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Uveítis: etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento M. Álvarez-Mon Sotoa*, F. Albarrána, M. Gorroñob y A. Pérez Gómeza Servicios de aEnfermedades del Sistema Inmune-Reumatología y bOftalmología. Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: - Uveítis - Etiopatogenia - Diagnóstico - Tratamiento

Resumen Concepto. Las uveítis constituyen un síndrome caracterizado por la afectación inflamatoria de la capa vascular ocular situada entre la esclera y la retina en el globo ocular. Se clasifican por diferentes criterios que incluyen la topografía de la lesión uveal, la patocronia y la etiología del proceso. Etiopatogenia. Las uveítis se deben a etiologías infecciosas o a procesos de patogenia mediada por el sistema inmunitario sin evidencia de desencadenante microbiológico. Estas uveítis que se consideran autoinmunes pueden cursar con manifestaciones clínicas extraoculares de la enfermedad asociada o estar ausentes. Diagnóstico y tratamiento. Las uveítis son procesos que requieren una adecuada valoración oftalmológica y sistémica con un empleo racional de recursos y pruebas complementarias. El tratamiento se plantea en base a la etiología o a la patogenia de la enfermedad. Requiere una estrategia de control local ocular del proceso inflamatorio y según proceda la administración sistémica de antiinfecciosos o inmunosupresores.

Keywords:

Abstract

- Uveítis

Uveítis: etiopathogeny, diagnosis and treatment

- Etiopathogeny - Diagnosis - Treatment

Concept. Uveítis is a syndrome characterized by inflammatory involvement of the ocular vascular layer between the sclera and the retina in the eyeball. They are classified by different criteria that include the topography of the uveal lesion, the pathogenesis and the etiology of the process. Etiopathogeny. Uveítis is due to infectious etiologies or processes of pathogenesis mediated by the immune system without evidence of microbiological trigger. These uveítis that are considered autoimmune may occur with extraocular clinical manifestations of the associated disease or be absent. Diagnosis and treatment. Uveítis are processes that require an adequate ophthalmological and systemic evaluation with a rational use of resources and complementary tests. Treatment is based on the etiology or pathogenesis of the disease. It requires a local ocular control strategy of the inflammatory process and as appropriate the systemic administration of anti-infectives or immunosuppressants.

Concepto Las uveítis constituyen un síndrome caracterizado por la afectación inflamatoria de la capa vascular ocular situada en*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

tre la esclera y la retina en el globo ocular. La etiología y la patogenia de estos procesos son diversas, así como la extensión, localización y patrón celular de la lesión uveal provocada. Esta heterogeneidad clínica y patológica determina que el grupo de entidades nosológicas que se incluyen en este síndrome sea muy amplio. Por lo tanto, se han establecido diferentes criterios de clasificación que permiten su agrupaMedicine. 2017;12(28):1645-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

ción para favorecer el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes1. Un criterio básico de clasificación es el de la localización de la afectación inflamatoria de la úvea (tabla 1). Las uveítis anteriores se caracterizan por la afectación del iris y el cuerpo ciliar proximal. Por detrás de este nivel las afectaciones inflamatorias uveales se denominan uveítis posteriores y la lesión coroidea suele cursar con compromiso retiniano, cuya expresión clínica puede ser la principal manifestación de la enfermedad. Las denominadas intermedias afectan al territorio uveal entre ambas localizaciones y se asocian a lesión inflamatoria vítrea. Las panuveítis se caracterizan por el compromiso inflamatorio generalizado de la úvea. La clasificación etiopatogénica esencial de las uveítis las agrupa en dos grandes categorías, las de etiología infecciosa y las de patogenia mediada por el sistema inmunitario sin evidencia de desencadenante microbiológico identificado. Además, las uveítis se presentan o evolucionan con manifestaciones clínicas extraoculares concomitantes o ausentes. La patocronia de la expresión clínica de las uveítis también tiene una gran relevancia en el proceso diagnóstico y terapéutico de las uveítis y se clasifican, de acuerdo a este criterio, en agudas, crónicas y recidivantes. Las agudas se suelen presentar de forma brusca y duración menor a 12 semanas. Las crónicas persisten de forma prologada durante meses o años si no se instaura el adecuado tratamiento. Las recidivantes se caracterizan por presentar periodos de ausencia de actividad inflamatoria y/o manifestaciones clínicas durante al menos tres meses, con posterior recurrencia de afectación ocular. La patocronia de las uveítis está relacionada con su etiopatogenia y es un elemento relevante para la toma de decisiones terapéuticas. Otro criterio de clasificación de las uveítis procede de la morfología de los precipitados queráticos que las divide en granulomatosas que son gruesos formados por células epitelioides e histiocitos, y si son pequeños formados por linfocitos, células plasmáticas y pigmento se denominan no granulomatosas. El carácter unilateral o bilateral de la afectación uveal también es un criterio clínico relevante de significado diagnóstico.

TABLA 1

Clasificación topográfica de las uveítis Denominación Anterior

Afectación anatómica preferente Cámara anterior

Principales entidades Iritis Iridociclitis Ciclitis anterior

Intermedia

Vítreo

Pars planitis Vitritis Ciclitis posterior

Posterior

Coroides con o sin daño retiniano asociado o incluso preferente

Coroiditis focal, multifocal o difusa Coriorretinitis Retinitis Retinocoroiditis Neurorretinitis

Panuveítis

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Cámara anterior, vítreo y retina o coroides

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Epidemiología La epidemiología de las uveítis es variable entre diferentes regiones del mundo, en nuestro entorno se estima una prevalencia de unos 38-140 casos por 100.000 habitantes2,3. Su aparición suele predominar en edades medias hacia la cuarta década. Se observan algunas diferencias de incidencia de algunas formas de las uveítis en hombres con respecto a las mujeres. Las formas asociadas a HLA B27+, a enfermedad de Behçet y a la de Fuchs son de predominio masculino y, por el contrario, la retinocoroidopatía Birdshot, la artritis idiopática juvenil y la esclerosis múltiple tienen mayor incidencia en la mujer. La uveítis anterior aguda es la uveítis más frecuente. Suelen ser idiopáticas y entre las formas secundarias destacan las asociadas a espondiloartritis. Las intermedias son las uveítis más infrecuentes y suelen ser de patogenia inmunológica y debe señalarse su especial vinculación con la sarcoidosis y la esclerosis múltiple. También se han descrito etiologías infecciosas como la enfermedad de Lyme, la enfermedad de Whipple y el virus de Epstein-Barr. Las uveítis posteriores son la segunda forma más frecuente y su etiología más habitual es la toxoplasmosis. Entre las infecciosas deben señalarse también las de tuberculosis, sífilis y las víricas por Epstein-Barr, y entre las de patogenia inmunológica el lupus eritematoso sistémico (LES). En las panuveítis que constituyen el tercer grupo más frecuente debe destacarse la relevancia de las enfermedades de patogenia por el sistema inmunitario como la enfermedad de Behcet y la sarcoidosis.

Etiología y formas específicas de uveítis La etiología de las uveítis puede ser muy diversa y la patogenia suele ser mediada por el sistema inmunitario/inflamatorio4-7. Desde una perspectiva de manejo clínico se establecen dos grandes categorías, las de etiología infecciosa y las de patogenia inmunológica sin agente microbiológico desencadenante demostrado (tablas 2 y 3). En estas, y de acuerdo con las técnicas analíticas de estudio del sistema inmunitario, se puede llegar a detectar en algunas entidades o en ciertos enfermos evidencia biológica de autorreactividad frente a componentes celulares y/o moleculares de la úvea o uveítis autoinmunes en sentido estricto. Las uveítis de patogenia mediada por el sistema inmunitario sin etiología infecciosa se pueden categorizar además en base a que se asocien o no con manifestaciones clínicas extraoculares inflamatorias La afectación ocular puede ser previa, posterior o concomitante con la de otros órganos o sistemas, y conformar un componente de una enfermedad definida sistémica, y se suelen denominar como uveítis secundarias. Las que no se encuadran dentro de una entidad nosológica reconocida son las que se suelen denominar primarias o idiopáticas. Debe señalarse que existen cuadros oculares no inflamatorios que simulan a las manifestaciones clínicas de las uveítis o síndromes mascarada.

UVEÍTIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO TABLA 2

Clasificación etiopatogénica de las uveítis Clasificación etiopatogénica básica Infecciosas

Agentes etiológicos y formas clínicas Parásitos: toxoplasma, toxocara, acanthamoeba, Pneumocystis jiroveccii Virus: citomegalovirus, herpes simple, herpes zoster, virus de Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana, rubeola Bacterias: tuberculosis, sífilis, lepra, enfermedad de Lyme, enfermedad por arañazo de gato, enfermedad de Whipple Hongos: aspergillosis, candidiasis, blastomicosis, histoplasmosis

Patogenia inmunológica sin evidencia de causa infecciosa

Con expresión clínica extraocular: espondiloartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis y enfermedad de Behçet y de Kawasaki, síndrome de Vogt-KoyanagiHarada, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, policondritis recidivante, artritis idiopática juvenil, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, nefritis tubulointersticial Sin expresión clínica extraocular: formas clínicas específicas o definidas. Ciclitis heterocrómica de Fuchs, crisis glaucomatociclíticas, uveítis facogénica, pars planitis, retinocoroidopatía de Birdshot, epiteliopatía pigmentaria placoide aguda multifocal, coroidopatía serpinginosa, coroiditis multifocal con panuveítis, coroidopatía punctata interna, oftalmía simpática Formas clínicas no específicas. Vasculitis retiniana Retinitis. Coroiditis. Retinocoroiditis. Papiloflebitis

Síndrome mascarada

Neoplásica: linfoma, leucemia, retinoblastoma, metástasis No neoplásica: enfermedad venooclusiva, retinosis pigmentaria, cuerpo extraño intraocular, desprendimiento de retina

Uveítis infecciosas El desarrollo de las uveítis infecciosas puede producirse por diversos mecanismos. El más frecuente es justo aquel en el que el germen causal penetra en la úvea en el curso de una diseminación hematógena en forma de bacteriemia, funguemia, parasitemia o viremia, con daño inmediato o posterior del tejido uveal. También se puede producir por mecanismos indirectos mediados por el sistema inmunitario por respuesta directa al germen o a sus productos localizado en la úvea o de forma indirecta o cruzada con presencia del microorganismo a distancia. También se producen uveítis infecciosas por paso directo local del germen como las provocadas por heridas traumáticas o quirúrgicas. La incidencia de las diferentes posibles etiologías infecciosas de las uveítis depende de distintas variables que incluyen el área geográfica, la edad, el estado inmunitario del paciente, etc. Entre las más frecuentes debe, destacarse las de origen parasitario que, por el contrario, son causas minoritarias en otras localizaciones. Toxoplasma gondii, cuyo origen puede ser congénito, es la causa más común de uveítis posterior en todas las edades. Por prolongados periodos de tiempo la parasitosis puede permanecer localizada y asintomática hasta entrar en fases activas que cursan con una lesión primaria de coriorretinitis blanco-amarillenta de bordes poco definidos que puede acompañarse de las características afectaciones satélites. Además provoca otras lesiones a lo largo de su evolución, incluyendo vitritis, vasculitis retiniana, edema macular quístico, etc. Las parasitaciones por Toxocara canis o cati son una causa muy infrecuente de uveítis en Europa, y también puede cursar de forma asintomática. Se caracteriza por el desarrollo de un

granuloma blanquecino periférico único o múltiple y es causa de desprendimiento de retina y de endoftalmitis crónica. Las infecciones bacterianas son una etiología poco frecuente de uveítis. Mycobacterium tuberculosis puede afectar a cualquier área de la úvea e incluso cursar con panuveítis. Es causa de uveítis anteriores crónicas y con marcada tendencia al desarrollo de sinequias y de intermedias con vitritis con exudados (snow-balls o agregados celulares blanco-amarillentos en el vítreo en forma de bolas de nieve localizados en la región media e inferior) e infiltrados (snow-banks o acumulaciones inflamatorias exudativas localizadas en la pars plana inferior en forma de banco de nieve) en la pars plana. Es característica la uveítis posterior con nódulos blanco-amarillentos múltiples en coroides (tuberculomas), masas subrretinianas (granulomas coroideos), vasculitis retiniana o periféricas oclusivas con neovasos (enfermedad de Eales) y/o lesiones tipo serpinginosas. Las infecciones por Treponema pallidum pueden provocar múltiples lesiones oculares, incluyendo uveítis anteriores, retinitis, coriorretinopatía placoide posterior, vasculitis retiniana, granulomas coroideos, vitritis, etc. y por esta heterogeneidad se le denomina la «gran imitadora». En la enfermedad de Whipple por infección por Tropheryma whipeli la afectación uveal incluye desde la uveítis anterior con nódulos de iris a la vitritis y a las retinocoroiditis y papilitis. Las rickettsiosis son causa de uveítis anterior aguda y crónica, vitritis y/o vasculitis retiniana. Entre las etiologías víricas destacan las producidas por los de la familia del virus herpes que son causa de queratouveítis, uveítis anteriores aisladas y recurrentes y del síndrome de necrosis retiniana aguda. Este síndrome cursa con lesiones placoides multifocales necrotizantes retinianas que respetan la mácula, arteritis oclusivas, vitreítis y uveítis anterior. Cursa con papilitis y frecuente desprendimiento de retina. En pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida la retinitis por citomegalovirus es especialmente relevante. Debe señalarse que las uveítis de etiología infecciosa pueden producirse por una solución de continuidad del globo ocular. Esta lesión puede ser secundaria a traumatismos penetrantes, úlceras corneales, procesos degenerativos córneo esclerales, tumores o por cirugía intraocular, con entrada y crecimiento, produciéndose una panoftalmitis.

Uveítis de patogenia inmunológica En nuestro medio, la mayoría de las uveítis son de patogenia inmunológica, sin evidencia de etiología infecciosa y en algunos casos con demostración de respuesta autorreactiva linfocitaria específica o que reúnen criterios de enfermedad autoinmune. Sin embargo, las manifestaciones clínicas pueden ser similares en ambos tipos de procesos e incluso con las de origen infeccioso. Dentro de la uveítis de patogenia inmunitaria se identifican las que tienen manifestaciones clínicas extraoculares o aquellas otras en las que solo se detecta la afectación inflamatoria uveal. Existen algunas formas de características anatomoclínicas muy definidas que se identifican como entidades precisas por su relevancia etiopatogénica, clínica y/o pronóstica8-10. Entre Medicine. 2017;12(28):1645-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V) TABLA 3

TABLA 4

Frecuencia de las etiologías de las uveítis según la topografía de la inflamación

Vasculitis retiniana Flebitis

Tipo de uveítis Anterior

Etiopatogenias más frecuentes

Patogenia inmunitaria: enfermedad de Birdshot, enfermedad de Eales, pars planitis

1. Idiopática HLA B27 negativa (28-42%), positiva (7-29%)

Secundarias: enfermedad de Behcet, sarcoidosis, esclerosis múltiple

2. Espondiloartropatía 4-42% 3. Queratouveítis herpética (1-22%)

Arteritis

4. Síndrome de Fuchs (2-7%) Intermedia

3. Esclerosis múltiple (0-5%) Posterior

1. Toxoplasma (30-60%)

Exudados algodonosos

Patogenia inmunitaria: vasculitis y enfermedades autoinmunes sistémicas

Angeítis en escarcha

Toxoplasma, VIH, virus herpes, virus de EpsteinBarr, PI, EITD

2. Idiopática (19-33%)

Panuveítis

Enfermedades autoinmunes sistémicas

3. Sarcoidosis (1-11%)

Isquemia retiniana

4. Enfermedad de Behcet (0-4%)

Oclusión de la arteria retiniana

1. Idiopática (9-51%)

Infecciosas: toxoplasmosis, ricketias Patogenia inmunitaria: enfermedades autoinmunes sistémicas

2. Sarcoidosis 80-20%) 3. Enfermedad de Behcet (17-37%)

Necrosis retiniana aguda, IRVAN Patogenia inmunitaria: vasculitis y enfermedades autoinmunes sistémicas

1. idiopática (69-100%) 2. Sarcoidosis (0-16%)

Infecciosas: tuberculosis, VIH

Oclusión venosa retiniana

Infecciosas: tuberculosis Patogenia inmunitaria: enfermedad de Behcet, sarcoidosis

estos procesos debe señalarse a las vasculitis retinianas primarias, flebitis y/o arteritis, con afectación central o periférica que incluyen formas inespecíficas, las más frecuentes, y otras se identifican como entidades clínicas definidas (tabla 4). Estas incluyen a la enfermedad de Eales que combina vasculitis venosa oclusiva y neovascularización retiniana periférica que es idiopática o secundaria a tuberculosis y a enfermedades no infecciosas como sarcoidosis y la anemia de células falciformes. Otra entidad es la enfermedad de Birdshot o coriorretinopatía «en perdigonada», asociada a HLA A29 con múltiples lesiones coriorretinianas hipopigmentadas de predominio yuxtapapilar con vasculitis angiográfica crónica de polo posterior. El síndrome de vasculitis retiniana, aneurismas y neurorretinitis (IRVAN) es de etiología generalmente desconocida, pero que también se puede asociar a sarcoidosis. Las uveítis intermedias cursan con vitreítis anterior y de su base a nivel de cuerpo ciliar y pars plana. Las formas idiopáticas que típicamente se presentan en niños y/o adolescentes, asociando exudados blanquecinos en la pars plana inferior (snow-balls y snow-banks) con muy poca vitreítis se denominan pars planitis benigna. Existen formas asociadas a sarcoidosis y esclerosis múltiple y otras de etiología infecciosa (tabla 5). La iridociclitis heterocrómica de Fuchs, generalmente monolateral, cursa con precipitados queráticos, sin formación de sinequias y con heterocromía o hipocromía del iris. Generalmente es idiopática, pero también puede tener etiología tuberculosa o vírica y se han descrito formas secundarias a sarcoidosis y a alteraciones del sistema nervioso autónomo. El síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) se caracteriza por una panuveítis granulomatosa bilateral con desprendimientos exudativos múltiples retinianos y afectación sistémica. Puede cursar con afectación neurológica focal, cefalea y/o meningitis (40-90%) y sordera neurosensorial de frecuencias altas (30-75%). La epiteliopatía placoide posterior multifocal aguda se incluye en los síndromes de puntos blancos que afecta siempre de manera bilateral, aguda, en forma de múltiples placas 1648

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EITD: enfermedad inflamatoria del tubo digestivo; IRVAN: vasculitis retiniana idiopática aneurismas y neurorretinitis; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

amarillentas multifocales y, al mismo tiempo, confluentes en el área de la mácula. Se han descrito casos asociados a manifestaciones neurológicas vasculares o inflamatorias (meningitis y/o encefalitis). La coroidopatía o coroiditis serpiginosa es una inflamación coriocapilar y del epitelio pigmentario bilateral de inicio peripapilar con progresión hacia la región macular en forma serpenteante o a través de pseudópodos progresivamente crecientes. La mayoría son idiopáticas, pero hay formas secundarias a tuberculosis y a otros agentes infecciosos. La epitelitis pigmentaria retiniana aguda o enfermedad de Krill es una inflamación aguda y autolimitada del epitelio pigmentario de la retina exclusivamente del área foveal. Se desarrollan lesiones hiperpigmentadas foveales con patrón de panal de abejas con halo angiográfico hiperfluorescente perilesional. TABLA 5

Formas secundarias de uveítis intermedia Etiología infecciosa Enfermedad de Lyme Tuberculosis Sífilis Bartonella henselae Toxoplasmosis Toxocariasis VIH Infección por HTLV-1 Virus de Epstein-Barr Patogenia inmunitaria con manifestaciones clínicas extraoculares Esclerosis múltiple Sarcoidosis Enfermedad de Behçet Enfermedad inflamatoria intestinal VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. HTLV-1: Virus linfotrópico de células T humano tipo I.

UVEÍTIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

La neurorretinopatía macular aguda se caracteriza por una inflamación de la retina externa perifoveal con lesiones rojizas-marronáceas múltiples, bien delimitadas y parcialmente confluentes, ubicadas en forma de cuñas alrededor de la fóvea. La coroiditis multifocal con panuveítis cursa con lesiones coriorretinianas múltiples (50-350 mm) bilaterales, redondeadas u ovaladas, aisladas, agrupadas o en tractos (estrías de Schlegel), y localizadas en polo posterior, retina media y periférica con vitreítis. Por el contrario, en la coriorretinopatía inflamatoria multifocal existe ausencia de celularidad en cámara anterior y vítreo. El síndrome de múltiples manchas blancas evanescentes (evanescente white dots síndrome o mewds) se caracteriza por la aparición transitoria de manchas blancas en retina media y polo posterior con alteraciones del campo visual. Se observan lesiones granulares en la región macular y polo posterior. Una forma especial por su mecanismo de aparición es la oftalmopatía simpática, que es una panuveítis granulomatosa bilateral secundaria a cirugía o a heridas penetrantes oculares. También se detectan uveítis sin identificación de germen causal en ojos traumatizados o con cuerpos extraños, y la alteración se atribuye al daño mecánico de los tejidos oculares con inflamación secundaria, especialmente del cristalino. En relación con las grandes clasificaciones de las uveítis y su etiopatogenia, debe destacarse que las granulomatosas suelen ser de etiología infecciosa, como toxoplasmosis, tuberculosis, sífilis, virus herpes simple, virus de la varicela zóster, lepra y enfermedad de Lyme, pero también de patogenia inmunitaria sin evidencia de un agente microbiológico causal como la sarcoidosis, VKH, la poliangeítis granulomatosa o granulomatosis de Wegener, la esclerosis múltiple y la oftalmia simpática, entre otras. De forma similar, las no granulomatosas incluyen formas infecciosas como las secundarias a virus de la varicela zoster y sífilis, y otras no microbiológicas como la ciclitis heterocrómica de Fuchs. En relación con la afectación de uno o ambos ojos debe señalarse que las uveítis unilaterales suelen ser por toxoplasmosis, toxocara, sarcoidosis, enfermedad de Behcet, poscirugía y por cuerpo extraño intraocular.

Uveítis en enfermedades de patogenia inmunitaria con afectación extraocular Como se ha descrito previamente, las uveítis de patogenia mediada por el sistema inmunitario pueden constituir una manifestación de enfermedades consideradas y definidas como sistémicas o con afectación y expresión preferente en otros órganos y aparatos. El desarrollo de uveítis puede constituir una complicación grave del proceso por la potencial gravedad de la morbilidad provocada al paciente. La afectación uveal es una posible manifestación de diferentes enfermedades del grupo de las denominadas vasculitis. Entre las caracterizadas por la elevación de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA+) se incluye la granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener que cursa con uveítis anterior con posible hipopión, intermedias y posteriores con retinitis oclusivas y exudados algodonosos.

También es causa de conjuntivitis, epiescleritis y queratitis. Otra de las vasculitis ANCA+, la poliangeítis microscópica es causa de vasculitis retinianas hemorrágicas y/o exudados algodonosos retinianos y uveítis anterior aguda. Un patrón similar lo puede cursar la vasculitis de Churg Strauss. La vasculitis necrotizante sistémica panarteritis nodosa es causa de uveítis posterior con vasculitis retiniana y de formas anteriores agudas. La arteritis de células gigantes de Horton es causa de amaurosis fúgax por afectación de retina, coroides y/o nervio óptico; se reconoce como una relevante etiología de la neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA) y de uveítis anterior, intermedia, posterior y/o panuveítis, con posible edema macular cistoideo crónico. Entre el grupo de vasculitis con afectación ocular destaca por la relevancia epidemiológica y clínica la enfermedad de Behcet. Es causa de uveítis anterior unilateral hiperaguda con hipopión, que puede ser la manifestación inicial de la enfermedad, y de panuveítis no granulomatosa crónica recidivante. Entre sus manifestaciones se incluyen las vitreítis, la vasculitis retiniana oclusiva necrotizante que afecta a las venas y las papilitis y/o papiloflebitis. Otra entidad encuadrada entre las vasculitis es el síndrome de Cogan, que se caracteriza por el desarrollo de queratitis estromal, pero también se asocia a uveítis anterior, papilitis y edema macular. Entre las denominadas enfermedades autoinmunes sistémicas, el LES cursa con queratoconjuntivitis seca, uveítis anterior y posterior con vasculitis retiniana oclusiva (arterial y venosa), coroiditis y desprendimiento de retina seroso múltiple y/o multifocal. Además es causa de epiescleritis y escleritis y neuropatía óptica isquémica o autoinmune. Debe señalarse la posible toxicidad macular por antipalúdicos. En el síndrome anticardiolipina se puede observar el desarrollo de oclusión venosa retiniana con hemorragias y de la arterial retiniana. La dermatomiositis es causa de vasculitis retiniana y uveítis anterior, lo que comparte con la policondritis recidivante que además cursa con escleritis y pseudotumor inflamatorio orbitario. En enfermedades autoinmunes de predominio musculoesquelético articular destaca por su alta prevalencia la artritis reumatoide, que es causa de uveítis anterior aguda, siempre asociada a escleritis colindante (esclerouveítis), así como de queratitis ulcerativa periférica o queratitis aguda asociada a la escleritis (escleroqueratitis) y escleritis aislada. Entre las espondiloartritis, la espondilitis anquilopoyética es causa de uveítis anterior aguda y recurrente sinequiante, con intensidad moderada o severa, y afectación bilateral asimétrica y asincrónica. La artritis reactiva se asocia a uveítis anterior no granulomatosa y la psoriásica a formas bilaterales crónicas. La enfermedad inflamatoria intestinal es causa de distintas afectaciones oculares como epiescleritis y escleritis y uveítis. Su manifestación más común es la uveítis anterior aguda crónica recidivante no granulomatosa leve. Otras manifestaciones son infiltrados coroideos, uveítis intermedia, vasculitis retinianas oclusivas arteriales y/o venosas, desprendimientos de retina serosos, edema macular quístico. El síndrome de nefritis tubulointersticial y uveítis se caracteriza por presentar uveítis anterior aguda bilateral sinequiante y con menos frecuencia panuveítis recidivante con edema macular quístico, catarata y sinequias posteriores. Medicine. 2017;12(28):1645-53

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En la sarcoidosis es frecuente el desarrollo de uveítis anterior granulomatosa con afectación del iris (nódulos de Busacca), en borde pupilar (nódulos de Koeppe) y en el ángulo camerular. También es causa de vitritis con snow-balls, snowbanks e infiltrados vítreos típicamente en «collar de perlas». La sarcoidosis también es causa de vasculitis tipo periflebitis con envainamientos perivenosos sectoriales en «gotas de cera» y a veces hemorragias. Otras posibles presentaciones incluyen macroaneurismas, lesiones coriorretinianas amarillentas periféricas (nódulos de Dalen-Fuchs). Entre las diferentes complicaciones visuales y oculares de la esclerosis múltiple se incluyen las uveítis, cuya forma más frecuente es la intermedia y la periflebilitis. Es causa de uveítis anterior aguda y formas crónicas, unilaterales o bilaterales con posible patrón granulomatoso.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de las uveítis son variadas, con predominio de mayor o menor afectación de la visión. La expresión en síntomas y signos se relaciona con la localización del proceso inflamatorio. La uveítis anterior generalmente es aguda, cursa con dolor ocular, fotofobia, visión borrosa (las conjuntivitis no producen visión borrosa mantenida) y epifora. En la exploración física se suele apreciar hiperemia conjuntival superficial y profunda o periquerática de color violáceo que no cede con la instilación de vasoconstrictores, como ocurre en la conjuntival superficial. La córnea puede aparecer deslustrada, con miosis y, en algunos casos, deformada. Cursa con depósitos puntiformes en la cara posterior de la córnea (precipitados queráticos), cuyo número y tamaño dependen del grado de inflamación, clasificados en granulomatosos y no granulomatosos. En la cámara anterior, el humor acuoso puede perder su transparencia con mayor o menor opacidad por la presencia de células inflamatorias y proteínas de alto peso molecular. Se pueden producir adherencias del borde pupilar y la cara anterior del cristalino o sinequias posteriores. Las parciales, que al dilatar la pupila deforman su borde dando el aspecto de pupila en forma de trébol y las extensas que comprometen todo el borde pupilar con seclusión pupilar. Esta afectación puede entorpecer o interrumpir el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la anterior, y su acumulación empuja el iris hacia delante, originando su deformidad en bombé o iris en tomate, cuya complicación mayor es el glaucoma secundario por oclusión del seno camerular. En la forma granulomatosa de uveítis anterior el comienzo es insidioso, con escasas molestias y dolor ocasional. La visión es borrosa en grado variable, al igual que la inyección periquerática. La tendencia a las sinequias pupilares es mayor y se presenta una infiltración inflamatoria del iris. Puede haber hipopión igual que en las no granulomatosas. La uveítis posterior suele cursar con compromiso visual variable, dependiendo del compromiso retinal y vítreo que generalmente se produce. El compromiso de la visión puede ser agudo, subagudo o crónico y progresivo. Puede cursar con afectación anterior y panuveítis. Es causa de complicaciones 1650

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como el edema macular quístico, la neovascularización y el desprendimiento de retina. En el examen oftalmoscópico, las lesiones coroideas aparecen como placas blanquecinas, generalmente con edema en la retina suprayacente, al lado de las cuales se pueden ver otras lesiones de bordes pigmentados, sin edema y que son la evidencia de procesos antiguos cicatrizados que dan la característica de enfermedad inflamatoria recidivante. La visión estará alterada según el compromiso del área papilomacular. La vitreítis también influye en la pérdida de visión y puede ser tan importante la opacidad del vítreo que impide la visualización de la retina. Las uveítis no granulomatosas son habitualmente anteriores de intensidad variable, y puede llegar a ser tan notable como para producir acumulaciones de células blancas en la zona inferior de la cámara anterior, formando un depósito de aspecto purulento, pero aséptico, que se denomina hipopión. Las uveítis granulomatosas son habitualmente posteriores, aunque se pueden encontrar en cualquier parte de la úvea. Una uveítis diagnosticada como no granulomatosa en los inicios del cuadro clínico puede evolucionar a la forma granulomatosa y, por este motivo, algunos autores prefieren no usar esta clasificación.

Diagnóstico El patrón y tipo de uveítis establecido por la exploración oftalmológica en algunos casos puede conseguir la identificación de la etiología del proceso. Sin embargo, en una elevada proporción de los pacientes es esencial realizar una anamnesis completa y una exploración física general, con el establecimiento de un diagnóstico preciso o de sospecha que orienta la realización de pruebas complementarias de tipo analítico, de imagen o de otro ámbito. Esta estrategia permite establecer la existencia de posibles manifestaciones clínicas extraoculares que identifiquen y detecten la enfermedad causante de la uveítis e incluso su etiología y, además, y no menos relevante, la presencia de procesos que contraindiquen opciones terapéuticas que pueda proceder instaurar. Este proceso diagnóstico no supone un indiscriminado empleo de medios diagnósticos, sino la utilización racional y eficiente de pruebas fundamentadas en el razonamiento clínico sobre los hallazgos encontrados en el paciente8,11,12. En el proceso diagnóstico de las uveítis es clave establecer la patocronia del proceso (agudo, crónico o recurrente), localización uní o bilateral y la topografía de la afectación ocular: anterior, intermedia, posterior o panuveítis, el carácter granulomatoso de la lesión, la detección en la anamnesis y la exploración física de las manifestaciones clínicas extraoculares y la epidemiología del enfermo. El diagnóstico de la uveítis exige una valoración por el especialista en oftalmología que establece la localización de la lesión uveal, la afectación ocular unilateral o bilateral, su carácter granulomatoso o no granulomatoso y la patocronia (aguda, crónica, recurrente) y la presencia de otras manifestaciones oculares. Además, como se ha referido previamente, es preciso realizar también una valoración clínica y la búsqueda sistemática de signos de enfermedades o manifestaciones extraoculares por el profesional cualificado para efec-

UVEÍTIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

tuarlo. Hacer encuestas sistemáticas es orientativo pero no sustituye la actuación profesional del especialista clínico. La colaboración entre profesionales debe permitir el establecimiento de una presunción diagnóstica del tipo de uveítis que padece el enfermo y de su posible etiopatogenia. Las pruebas complementarias se deben solicitar de acuerdo con las posibilidades diagnósticas deducidas del razonamiento clínico y a las opciones terapéuticas que se establezcan. La realización sistemática de baterías de pruebas complementarias analíticas y de imagen carece de eficacia y eficiencia médica, y supone un derroche económico injustificado. Las etiologías y las posibles asociaciones clínicas de las uveítis son múltiples y su diagnóstico deber ser consecuencia de una eficiente colaboración médica y de un planteamiento racional y aplicado al caso específico del paciente en función de los síntomas y signos referidos y encontrados. Se debe señalar que, como se ha citado previamente, en algunos procesos el diagnóstico se establece por la exploración oftalmológica. Esto incluye la toxoplasmosis con foco de coriorretinitis activo adyacente a una cicatriz coriorretiniana pigmentada, la visualización de parásitos oculares. El diagnóstico de una uveítis de etiología infecciosa se fundamenta en las manifestaciones clínicas locales y sistémicas y en la detección del germen por técnicas microbiológicas, incluyendo las serológicas moleculares a nivel local ocular y/o extraocular. Los estudios de exudado conjuntival y de humor vítreo pueden estar indicados en distintos cuadros de uveítis. Entre estos se incluyen las sospechas de infección por Chlamydia, virus de la varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Toxoplasma gondii y Toxocara spp. En relación con los estudios microbiológicos, son relevantes los relacionados con la infección por Mycobacterium tuberculosis. Este agente es causa de diversas formas de uveítis, y la existencia de infección previa o latente en alguna localización del organismo es un elemento relevante para la prevención de su reactivación por el empleo de corticoides y/o inmunosupresores. La prueba diagnóstica de la tuberculina y las técnicas de interferon gamma release assays detectan la respuesta inmunitaria frente al germen, pero no distinguen las formas latentes de la enfermedad tuberculosa activa. La sospecha de tuberculosis activa requiere realizar esfuerzos y procedimientos diagnósticos como técnicas de tinción como Ziehl-Neelsen, cultivos en medios de micobacterias o pruebas de detección molecular de ácidos nucleicos de M. tuberculosis y pruebas de imagen o biopsia. El diagnóstico de uveítis tuberculosa es complejo y debe presumirse frecuentemente por hallazgos oculares sugestivos (granulomas coroideos, sinequias posteriores, vasculitis en retina, coroiditis serpiginosa) en combinación con manifestaciones sistémicas (estudios directos de tinción para ácido-alcohol resistencia o cultivos microbianos). La detección molecular del ADN del germen supone una ayuda relevante. En los cuadros de coriorretinitis está justificado solicitar de forma rutinaria serología para Toxoplasma gondii. La negatividad de la serología (IgM e IgG) frente a este agente prácticamente descarta el diagnóstico de toxoplasmosis. Desde una perspectiva aplicada no solo al diagnóstico etiológico sino al inicio del tratamiento esteroideo o inmunosupresor, debe señalarse que a todo paciente se le debe

realizar la prueba de la tuberculina o técnicas de liberación de interferón gamma y de la sífilis (no treponémicas —RPR o VDRL— y treponémicas). En la detección de tuberculosis también se incluye la radiografía de tórax. En relación con las uveítis de patogenia inmunológica y en la práctica habitual no está indicado realizar pruebas serológicas autoinmunes o estudios celulares o moleculares que no estén justificados por los hallazgos clínicos, preferentemente extraoculares y ocasionalmente los oftalmológicos. Se puede considerar que la detección de anticuerpos antinucleares pudiera realizarse de forma rutinaria en las uveítis no anteriores. En relación con la tipificación HLA debe tenerse en cuenta que no es un criterio diagnóstico necesario, pero puede ser orientativo en casos muy precisos. El HLA B 27 perfila un subgrupo de las uveítis anteriores recurrentes, además de las asociadas a espondilitis, el HLA B51 se asocia a enfermedad de Behcet y el HLA A29 a la enfermedad de Birdshot. Debe señalarse que el paciente con uveítis, y en especial las formas crónicas o recurrentes, exigen una reevaluación periódica del cuadro oftalmológico y general. Las uveítis pueden constituir la primera manifestación de una enfermedad que presente manifestaciones extraoculares o sistémicas posteriormente en la patocronia del proceso. Asimismo, los tratamientos sistémicos requieren una cuidadosa valoración clínica y analítica del desarrollo de potenciales efectos secundarios.

Tratamiento El tratamiento de las uveítis, como en general en la práctica de la medicina, debe fundamentarse en el adecuado diagnóstico del proceso y, en la manera de lo posible, de la identificación del mecanismo etiopatogénico responsable de la inflamación. Para instaurar un tratamiento inmunosupresor es esencial descartar el origen infeccioso del proceso, así como el traumático. En las de causa microbiana se debe prescribir el agente infeccioso pertinente. Con carácter general, se puede establecer que el tratamiento de las uveítis anteriores se fundamente en el empleo tópico con corticoides y ciclopléjico-midriáticos. La administración peribulbar o sistémica de corticoides se reduce a casos ocasionales. En las formas recurrentes de patogenia inmunológica es necesario con frecuencia el empleo de inmunosupresores sistémicos y en especial salazopirina o metotrexato9,10,13-17. Las uveítis posteriores, intermedias y panuveítis se tratan con corticoides sistémicos. La dependencia de estos fármacos o la resistencia o gravedad requiere el empleo de inmunosupresores. En las intermedias unilaterales se pueden emplear corticoides perioculares o intraoculares. Los colirios de corticoides se administrarán de forma intensiva al inicio (cada 1-2 horas) y durante el tiempo suficiente para el control de la enfermedad (no menos de 6 semanas). Si no se produce una respuesta en la uveítis anterior en unos 7 días se debe replantear el diagnóstico. Entre los efectos secundarios se incluyen el desarrollo de catarata, hipertensión ocular y glaucoma. Medicine. 2017;12(28):1645-53

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

de las uveítis, preferentemente posteriores. La gravedad de la enfermedad determina que las dosis sean altas y el fármaco empleado es prednisona, comenzando el tratamiento con dosis de 1 mg/kg de peso/día. La administración suele ser en forma de dosis matutina, pero al inicio se puede fraccionar cada 8 horas. En general, se tiende a reducir las dosis para conseguir su retirada en unos 6 meses. Se debe prevenir el desarrollo de efectos secundarios óseos con la suplementación de vita-

TABLA 6

Tratamiento tópico Pico de acción

Duración de acción

Fármaco Cicloplejia Atropina

36 horas

Midriasis 30 min

Cicloplejia

Midriasis

1-2 semana

7-10 días

Homatropina

30-60 min

30-60 min

1-3 días

1-3 días

Escopolamina

60 min

20-30 min

5-7 días

3-7 días

Ciclopléjico

30-75 min

15-30 min

24 horas

24 horas

Tropicamida

20-35 min

30 min

10-40 min

4-6 horas

Fenilefrina

-

20-60 min

-

3-6 horas

Los midriáticos/ciclopléjicos pueden clasificarse por su potencia y duración de acción y consiguen un efecto analgésico al evitar el espasmo del músculo ciliar previniendo la formación de sinequias. La elección del agente depende de la gravedad, localización y duración de la inflamación. La atropina se indica en casos de dolor intenso y la homatropina o ciclopléjico en casos de uveítis de intensidad moderada. Se mantiene hasta que se consigue una reducción marcada de la inflamación (tabla 6). Los antiinflamatorios tópicos se prescriben como coadyuvantes en algunas formas de uveítis anteriores crónicas para reducir la dosis de corticoides y minimizar sus efectos adversos. Las preparaciones depot perioculares (acetónido de triamcinolona o acetato de metilprednisolona), además de en las uveítis intermedias, se utilizan en algunas posteriores. Los tratamientos intraoculares con corticoides se indican en uveítis posteriores de etiología no infecciosa de acuerdo con la respuesta clínica al tratamiento sistémico o cuando este presenta efectos secundarios o está contraindicado. El resto de los fármacos por esta vía no se pueden considerar de empleo rutinario. Los corticoides sistémicos se emplean para el control de la inflamación y evitar la progresión y las complicaciones

Uveítis anterior aguda Tratamiento tópico

mina D y calcio. En muchos casos, por la dependencia de más de 7,5-10 mg/día de prednisona, la pobre respuesta, la recidiva de la inflamación o la gravedad del caso es necesario añadir un inmunosupresor y en algunos casos hasta dos. Entre los inmunosupresores habitualmente empleados se incluye azatioprina en dosis de 1-3 mg/kg/día por vía oral fraccionado en dos tomas. Se debe controlar el desarrollo de efectos secundarios como hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales y mielosupresión. Existen casos de marcada predisposición para desarrollar neutropenia por deficiencia de tiopurina metiltransferasa. La acción terapéutica del fármaco se observa tras algunas semanas desde su inicio y debe

Uveítis posterior inmune no infecciosa

Corticoides sistémicos No respuesta Dependencia Gravedad Recidiva Adición de inmunosupresores de primer nivel; azatioprina, ciclosporina A, metotrexato No respuesta Recidiva Cambio a inmunosupresores de segundo nivel Micofelonato Asociaciones de azatioprina, ciclosporina A, metotrexato

Respuesta clínica

Sí

No No respuesta

Recidiva infrecuente

Infiltración periocular

Adición de agentes inmunomoduladores biológicos No respuesta

Cronicidad

Valorar inmunosupresores Metorexato

Corticoides sistémicos

Fig. 1. Algoritmo terapéutico de las uveítis anteriores.

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Cambio a inmunosupresores de tercer nivel Ciclofosfamida, clorambucil

Fig. 2. Algoritmo terapéutico de las uveítis posteriores.

UVEÍTIS: ETIOPATOGENIA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

mantenerse de forma prolongada hasta meses después de conseguir la remisión de la actividad inflamatoria. La ciclosporina A es otra opción. Se administra en dosis de 3-5 mg/kg/día repartidos en dos dosis diarias por vía oral: tras el control de la enfermedad se puede reducir a 2-3 mg/kg/día. La eficacia puede aparecer a los 7-15 días. Los efectos secundarios más relevantes son nefrotoxicidad, hipertensión arterial, hiperglucemia y toxicidad neurológica. Otro fármaco inmunosupresor empleado es el micofenolato mofetilo en dosis de 0,5-2 g/día por vía oral en dos tomas con potencial desarrollo de intolerancia digestiva. También se emplea metotrexato, ciclofosfamida y clorambucilo. En los fármacos inmunosupresores con o sin corticoides asociados se debe realizar un especial seguimiento del potencial desarrollo de infecciones. Otros fármacos empleados en el tratamiento de las uveítis de patogenia inmunológica son los agentes inmunomoduladores como los antifactor de necrosis tumoral. En caso de emplearse por fracaso de los previos se debe descartar la presencia de infecciones como la tuberculosis, incluso en su estado latente y la presencia de virus B y C de la hepatitis. De acuerdo con las pautas indicadas, se puede esquematizar el tratamiento de las uveítis anteriores y posteriores en un uso escalonado de fármacos de acuerdo con criterios de eficacia y eficiencia. El empleo se condiciona por el patrón de afectación inflamatoria de la enfermedad, su patocronia y la respuesta desarrollada a cada escalón terapéutico (figs. 1 y 2). Estos planteamientos terapéuticos deben matizarse y adaptarse a los requerimientos de las manifestaciones extraoculares y de la enfermedad asociada si la hubiese.

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10. rr ✔ 11. r ✔ 12. r ✔

Responsabilidades éticas

13. r ✔

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

14. r ✔

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

16. rr ✔ 17. rr ✔

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

15. r ✔

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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