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Urticaria y angioedema Clive E. H. Grattan

Sinónimos ! Urticaria: habones, ronchas ! Angioedema: edema de Quincke

Puntos clave ! La urticaria se caracteriza por tumefacciones transitorias de la piel o de las mucosas debidas a la fuga de plasma. Las tumefacciones dérmicas superficiales son los habones y las profundas de la piel o de las mucosas se denominan angioedema. Los habones son de forma característica pruriginosos y rosados o pálidos en el centro, mientras que el angioedema es a menudo doloroso, está peor definido y no muestra cambios de color. ! Hay varios patrones reconocibles de urticaria y diferentes causas. Entre estas últimas se encuentran la alergia, la autoinmunidad, los fármacos, los seudoalérgenos de la dieta y las infecciones. Muchos casos siguen sin tener ninguna explicación («idiopáticos») incluso después de una evaluación amplia. La deficiencia del inhibidor de la fracción esterasa de C1 debe considerarse como una causa del angioedema recurrente sin habones. ! El diagnóstico se basa principalmente en la anamnesis y la exploración clínica. La determinación de la causa y de los desencadenantes, así como la exclusión de otros diagnósticos, puede exigir más estudios, como pruebas sanguíneas, provocaciones físicas y dietéticas, pruebas cutáneas y biopsia cutánea. ! La urticaria es un trastorno frecuente que puede causar molestias considerables y durar años, pero los síntomas asociados pueden aliviarse a menudo con un tratamiento adecuado.

INTRODUCCIÓN La urticaria es una razón frecuente por la que los pacientes acuden al médico de asistencia primaria, las salas de urgencias, los dermatólogos y los alergólogos. Se caracteriza por la rapidez de su fluctuación. Como regla, cada habón no dura más de 24 h, pero todo el episodio suele durar mucho más. En casi todos los patrones clínicos de urticaria, los habones pueden acompañarse de angioedema, pero la aparición de un angioedema aislado (sin habones) tiene un especial significado porque algunos de estos pacientes tendrán una deficiencia del inhibidor de la fracción esterasa de C1 (C1 inh). Este último es un trastorno infrecuente que a menudo se hereda y puede resultar mortal sin tratamiento. La vasculitis urticarial es una enfermedad sistémica definida por la lesión de los vasos sanguíneos pequeños (v. capítulo 9), pero puede presentarse en ocasiones con habones o angioedema que, sin la confirmación de una duración mayor de 24 h (por exploraciones seriadas de lesiones marcadas) o una biopsia, son indistinguibles de otros patrones de urticaria. Aunque la urticaria pocas veces progresa a la anafilaxia, a menudo es una manifestación de aquella. Un buen tratamiento de la urticaria depende de un conocimiento profundo de sus causas, factores desencadenantes y agravantes, además de los tratamientos farmacológicos más adecuados.

Definición de urticaria Urticaria se utiliza a menudo como término descriptivo de la formación de habones en la piel, y al angioedema se le ve como una entidad separada. Sin embargo, hay una aceptación creciente de que el término «urticaria» es más adecuado para definir una enfermedad en la que la presentación clínica está determinada por la profundidad de la tumefacción. De este modo, la urticaria puede presentarse con habones, angioedema o ambos. De manera análoga, el término «angioedema» puede utilizarse para describir un signo físico o un subgrupo clínico distinto de la urticaria caracterizado por tumefacciones profundas sin habones.

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Los habones son tumefacciones pruriginosas, rosadas o pálidas de la porción superficial de la dermis que pueden tener un enrojecimiento alrededor al principio (fig. 6.1). Las lesiones pueden tener algunos milímetros de diámetro o ser tan grandes como una mano, y el número puede variar desde pocas a muchas. La característica principal de los habones es que cada lesión puede surgir y desaparecer rápidamente, por definición, generalmente en menos de 24 h. Las tumefacciones del angioedema son más profundas en la dermis y en el tejido subcutáneo o submucoso. Pueden afectar también a la boca y, en pocos casos, al intestino. Las zonas de afectación tienden a ser de color normal o rosa pálido y dolorosas en lugar de rojas y pruriginosas, mayores y peor definidas que los habones y a menudo duran de 2 a 3 días (fig. 6.2).

EPIDEMIOLOGÍA Las estimaciones de la aparición a lo largo de la vida de la urticaria van desde menos del 1 hasta el 30% en la población general, dependiendo de la edad y del método de muestreo. La verdadera cifra se encuentra probablemente entre el 1 y el 5%1. La prevalencia de los tipos específicos de urticaria, por ejemplo, de urticaria crónica idiopática o de urticaria por frío, será menor. No hay publicaciones fiables sobre la variación racial, pero una estimación de la prevalencia en China fue apreciablemente mayor que en estudios europeos, de un 23%1. La urticaria es una enfermedad mundial y puede presentarse a cualquier edad. La máxima incidencia depende de la causa. La proporción de casos debidos a diferentes causas se relaciona probablemente con la frecuencia de las exposiciones ambientales, como las infecciones y los alérgenos, en diferentes países, pero no disponemos de estimaciones. También es a menudo difícil demostrar una causa y efecto, y por ello puede «culparse» inapropiadamente de la urticaria a un trastorno subyacente. En general, la urticaria es más frecuente en las mujeres, con una relación mujer:hombre de alrededor de 2:1 en la urticaria crónica, pero la relación varía con las diferentes urticarias físicas. Por ejemplo, las mujeres superan a los hombres en el dermografismo y la urticaria por frío, pero los hombres sufren más urticaria retardada por presión2. El angioedema hereditario tiene un patrón de herencia autosómico dominante y aparece en alrededor de 1:50.000 sujetos.

PATOGENIA Mastocitos Distribución y diversidad El mastocito es la principal célula efectora de la urticaria. Los mastocitos se distribuyen ampliamente a lo largo del cuerpo, pero varían en cuanto a su fenotipo y respuesta al estímulo. Esto puede explicar por qué las manifestaciones sistémicas, como las que se observan en la anafilaxia, no acompañan a la activación de los mastocitos cutáneos en la urticaria. La mayoría de los mastocitos de la piel y de la submucosa intestinal contienen las proteasas neutras triptasa y quimasa (MCTC), mientras que los de la mucosa intestinal, la pared alveolar y la mucosa nasal contienen solo triptasa (MCT). Los dos tipos expresan, sin embargo, receptores de afinidad alta para la IgE (FcεRI) y son por tanto capaces de participar en las reacciones alérgicas dependientes de la IgE3. Hay pruebas conflictivas sobre el número de mastocitos cutáneos en la urticaria crónica, pero hay acuerdo en que es más probable que se desgranulen en respuesta a ciertos estímulos, como la inyección intradérmica de codeína, y en este sentido pueden ser más «proclives a liberarse». Se sabe poco sobre los efectos beneficiosos de los mastocitos, pero hay algunas pruebas de que pueden estar implicados en la respuesta inmunitaria innata a la infección, la cicatrización de las heridas y el sistema neuroendocrino. Recientemente se ha demostrado que ayudan a dar comienzo a la formación de la matriz extracelular y a la angiogenia necesarias para el desarrollo del neurofibroma.

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Fig. 6.2 Angioedema. La tumefacción es más profunda que la de los habones y puede afectar a las superficies mucosas. Obsérvense la tumefacción de los labios y de la región periorbitaria, y la falta de eritema.

Fig. 6.1 Habones. Los habones pueden ser pequeños o grandes (A), así como anulares (B), pero siempre conservan su palidez central y su eritema periférico clásicos. C. En ocasiones se observan placas edematosas más uniformes. B, por cortesía

Urticaria y angioedema

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de Julie V Schaffer, MD.

Fig. 6.3 Estímulos que desgranulan el mastocito. Estímulos inmunitarios y no inmunitarios pueden conducir a la liberación de mediadores. El factor de célula progenitora también se conoce como ligando de KIT.

Existen varios estímulos desgranuladores inmunitarios reconocidos que actúan a través del receptor para la IgE, como los anticuerpos anti-IgE y anti-FcεRI (fig. 6.3). Estímulos no inmunitarios, como los opiáceos, la anafilotoxina C5a, el factor de célula progenitora y algunos neuropéptidos (p. ej., sustancia P), pueden provocar la desgranulación del mastocito al unirse a receptores específicos, independiente del FcεRI (v. fig. 6.3).

Mediadores proinflamatorios

Estímulos desgranuladores

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El entrecruzamiento de dos o más FcεRI adyacentes situados sobre la membrana del mastocito iniciará una cadena de pasos que precisa energía y que conducirá a la fusión de los gránulos de almacenamiento con la membrana celular y a la exteriorización de su contenido. A esto se le conoce como desgranulación. Las reacciones de hipersensibilidad inmediatas clásicas implican la unión de IgE específica unida al receptor al alérgeno.

Los gránulos del mastocito contienen mediadores preformados de la inflamación, entre los que destaca la histamina (fig. 6.4). Se ha demostrado una amplia variedad de citocinas en los mastocitos humanos de diferentes tejidos, como el factor de necrosis tumoral ! (TNF-!), las interleucinas (IL) 3, 4, 5, 6, 8 y 13, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Su síntesis y secreción aumentan tras el estímulo del FcεRI. El TNF-! se expresa de forma constitutiva en los mastocitos cutáneos humanos en reposo. Las prostaglandinas y los leucotrienos sintetizados a partir del ácido araquidónico derivan de los fosfolípidos de la membrana celular. Los eicosanoides proinflamatorios más importantes son la prostaglandina (PG) D2 y los leucotrienos (LT) C4, D4 y E4 (sustancia de liberación lenta de la anafilaxia). La PGE2 tiene efectos inhibidores sobre la desgranulación inmunitaria del mastocito y puede tener por tanto una función protectora en la urticaria.

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Fig. 6.4 Mediadores liberados por la desgranulación del mastocito dérmico humano. De los mastocitos se liberan tanto mediadores proinflamatorios preformados como recién sintetizados.

Vasos sanguíneos La histamina y otros mediadores proinflamatorios liberados en la desgranulación se unen a receptores situados en la vénulas poscapilares de la piel, lo que lleva a la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad a la proteínas plasmáticas grandes, incluidas la albúmina y las inmunoglobulinas. Además, la histamina, el TNF-! y la IL-8 aumentan la expresión de moléculas de adhesión situadas en las células endoteliales, lo que promueve la migración de las células inflamatorias circulantes desde la sangre a la lesión urticarial.

Sangre

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Autoanticuerpos Se han detectado autoanticuerpos IgG funcionales que liberan histamina (y otros mediadores) de los mastocitos y los basófilos en el suero del 30-50% de los pacientes con urticaria crónica «ordinaria» usando análisis de laboratorio4. La mayoría de estos autoanticuerpos se unen a la subunidad ! extracelular del FcεRI. Los que reconocen el dominio !2 compiten con la IgE por el lugar de unión, mientras que los autoanticuerpos no competitivos dirigidos contra el dominio !1 terminal pueden unirse al receptor en presencia de IgE (fig. 6.5). Aproximadamente el 10% de los sueros de pacientes con urticaria crónica contienen autoanticuerpos funcionales dirigidos contra la porción Fc de la propia IgE (v. fig. 6.3). La unión de los autoanticuerpos a los mastocitos puede iniciar la activación del complemento y generar la anafilotoxina C5a, lo que a su vez facilita o aumenta la desgranulación5. Puede haber otros factores activadores del mastocito en los sueros de la urticaria: se ha descrito un «factor específico del mastocito» diferente a la IgG, aunque sigue sin conocerse su identidad6. Actualmente no hay pruebas de que las citocinas caracterizadas provoquen la desgranulación del mastocito en la urticaria. Se cree que la patogenia de la vasculitis urticarial (v. capítulo 9) tiene relación con inmunocomplejos circulantes, aunque no se ha identificado el antígeno excepto en las hepatitis víricas B y C.

Leucocitos La importancia de los leucocitos de la sangre periférica en la patogenia de la urticaria se está haciendo más patente. Los basófilos sanguíneos en la urticaria ordinaria crónica responden menos in vitro al estímulo inmunitario con anti-IgE, posiblemente por la desensibilización, y estas células están en un número reducido7. A estos pacientes se les puede clasificar en respondedores y no respondedores en función de la liberación de histamina por sus basófilos en respuesta a la anti-IgE. El fenotipo funcional parece permanecer estable durante el curso de la enfermedad activa, pero después, durante la remisión de la enfermedad, los basófilos se hacen más reactivos a la anti-IgE8. La expresión del regulador negativo SHIP (fosfatasa del inositol con dominio homólogo al dominio 2 de la src) aumenta en los basófilos de los que no responden a la anti-IgE9, aunque se desconoce la significación de esto en la patogenia de la urticaria crónica.

Fig. 6.5 Autoanticuerpos liberadores de histamina se unen a la subunidad extracelular ! del receptor de afinidad alta para la IgE (FcεRI). Los autoanticuerpos dirigidos contra el dominio !1 terminal son capaces de unirse al receptor en presencia de IgE y, por tanto, no son competitivos, mientras que los que reconocen el dominio !2 compiten con la IgE por el lugar de unión.

Están surgiendo pruebas de que se reclutan basófilos en los habones urticariales y de que pueden sostener la respuesta inflamatoria liberando histamina y otros mediadores, como en la fase tardía de las reacciones de hipersensibilidad inmediatas. El número de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos es normal en la sangre periférica, pero estas células están a menudo presentes en las muestras de biopsia de los habones espontáneos. Los eosinófilos pueden contribuir a la persistencia de los habones generando LTC4, LTD4 y LTE4 y liberando proteínas tóxicas del gránulo, como la proteína mayor básica (MBP), que pueden liberar histamina de los basófilos. No se ha aclarado la función de los neutrófilos y de los linfocitos en la urticaria.

Nervios La sustancia P y otros neuropéptidos liberan histamina de los mastocitos in vitro y pueden inducir una reacción de habón y eritema en la piel humana cuando se inyectan por vía intradérmica. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) causó una mayor reacción de habón en los que tenían urticaria crónica que otros neuropéptidos probados en la piel10, pero es incierta aún la relevancia de esto en la urticaria.

Mecanismos de formación de la urticaria Urticaria dependiente de mastocitos Los posibles mecanismos de la urticaria dependiente del mastocito están incluidos en la tabla 6.1. El entrecruzamiento de la porción Fab de la IgE específica en los mastocitos mediante el alérgeno percutáneo o circulante (v. fig. 6.3) es sin duda responsable en algunos casos de la urticaria aguda o episódica, pero probablemente nunca sea la causa de la urticaria crónica continua. Ejemplos de esto serían la urticaria de contacto por el látex de la goma y la urticaria aguda por alimentos, incluidos frutos secos, pescado y fruta. Sin embargo, la mayoría de los casos de urticaria aguda no se relacionan con la exposición a los alérgenos. A la IgE se la ha implicado en la patogenia del dermografismo sintomático, la urticaria por frío y la urticaria solar, pero se desconoce el mecanismo que hace a los mastocitos cutáneos más sensibles a la estimulación física11. Se ha propuesto que el estímulo físico en estos pacientes induce un neoantígeno que reacciona con el anticuerpo IgE específico unido a los mastocitos. Un mecanismo más, como la liberación de neuropéptidos, podría iniciar o potenciar la activación del mastocito. Usando la microscopia electrónica se han demostrado conglomerados

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ETIOLOGÍAS Y MECANISMOS PATOLÓGICOS DE LAS LESIONES URTICARIALES IDIOPÁTICA INMUNITARIA t t t t

Autoinmunitaria (autoanticuerpos contra FcεRI o IgE) Dependiente de IgE (alérgica) Inmunocomplejos (vasculítica) Dependiente de cinina y del complemento (deficiencia de inhibidor de fracción esterasa de C1) NO INMUNITARIA

t Sustancias liberadoras directas sobre el mastocito (p. ej., opiáceos) t Estímulos vasoactivos (p. ej., picaduras de ortiga) t Ácido acetilsalicílico, otros antiinflamatorios no esteroideos, seudoalérgenos de la dieta t Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina

Tabla 6.1 Etiologías y mecanismos patológicos de las lesiones urticariales. A menudo es difícil conocer la patogenia exacta de casos individuales de urticaria, y muchos casos siguen siendo idiopáticos después de la evaluación. Véanse las figuras 6.3 y 6.6.

localizados de plaquetas en la urticaria por frío, y la liberación de mediadores plaquetarios, como el factor de activación de las plaquetas (PAF) y el factor IV, podrían contribuir a la urticaria. La urticaria colinérgica se produce en respuesta a la estimulación de la inervación simpática colinérgica de las glándulas sudoríparas. Se desconoce cómo la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas conduce a la activación mastocitaria y a la liberación de histamina. Un grupo de investigadores ha demostrado alergia al sudor. Se ha propuesto que los habones inducidos por la presión pueden deberse a una reacción de fase tardía, pero nunca se ha identificado ningún antígeno. El acontecimiento iniciador de los habones urticariales espontáneos no está claro, pero puede tener relación con la fuga de plasma debida a factores locales como el calor o la presión, lo que permite la extravasación de autoanticuerpos, y lleva a la desgranulación del mastocito y a la consiguiente respuesta urticarial. Como no pueden detectarse autoanticuerpos funcionales en alrededor del 40% de los sueros de pacientes con urticaria crónica con las pruebas disponibles actualmente, podrían operar otros mecanismos en la urticaria «sin autoanticuerpos», que no obstante tenga una presentación clínica parecida12. Se han demostrado concentraciones plasmáticas aumentadas de los fragmentos 1 + 2 (F 1 + 2) de la protrombina y del dímero D (una medida de la fibrinólisis) en la urticaria crónica13 y se relacionan con la gravedad de la enfermedad, pero la contribución de las alteraciones de la coagulación a la patogenia siguen sin estar claras. Una hipótesis popular es que seudoalérgenos farmacológicos y de la dieta podrían causar la urticaria a través de la diversión del metabolismo del ácido araquidónico desde la formación de prostaglandinas a la de leucotrienos. No está claro cómo esto llevaría a la urticaria, pero se sabe que las inyecciones intradérmicas de LTC4, LTD4 y LTE4 producen habones por una acción directa sobre los vasos sanguíneos pequeños. Hay algunas pruebas procedentes de estudios en mastocitos peritoneales de rata de que la PGD2 y la PGE2 tienen efectos inhibidores sobre la desgranulación inmunitaria del mastocito14, de modo que una reducción en su formación podrían facilitarla. El ácido acetilsalicílico podría agravar la urticaria en hasta el 30% de los pacientes con enfermedad crónica15, y, aunque algunos estudios clínicos de evitación de seudoalérgenos de la dieta han dado lugar a resultados alentadores, la proporción de respondedores completos confirmada por reprovocaciones es pequeña 16. La alergia al ácido acetilsalicílico como causa de urticaria es mucho menos frecuente, y la proporción de pacientes con urticaria debida solo a seudoalérgenos es probablemente baja. Entender la urticaria «idiopática» sigue siendo un desafío importante. Desde una perspectiva clínica, debe considerarse un problema multifactorial, y buscar los factores agravantes es tan importante como buscar las causas.

Urticaria independiente de mastocitos

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Existen varias circunstancias reconocidas en las que el angioedema o los habones se deben a mecanismos en que no intervienen los mastocitos. Es necesario considerarlas de forma especial porque su diagnóstico, tratamiento y pronóstico son diferentes. Por ejemplo, las prostaglandinas están implicadas en la patogenia de algunos patrones de urticaria de contacto no inmunitaria (p. ej., al ácido sórbico), y estas últimas pueden

suprimirse con antiinflamatorios no esteroideos (AINE)17. En los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS; v. más adelante), los pacientes presentan a menudo lesiones urticariales. La mejora significativa que se produce con la administración de anakinra, que es el antagonista del receptor de la IL-118, rilonacept (IL-1 TRAP), una proteína de fusión que contiene el dominio extracelular del receptor de la IL-1 (que se une a la IL-1)19, o el canakinumab, un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1"20, apunta al papel del inflamasoma de la criopirina y su producción de IL-1".

Deficiencia del inhibidor de fracción esterasa de C1

La deficiencia del C1 inh suele ser hereditaria, pero puede ser adquirida. Ahora se conocen tres tipos de angioedema hereditario (AEH) (v. fig. 6.18). Los tipos I y II se deben a mutaciones de un alelo del gen estructural del C1 inh, lo que reduce las concentraciones de C1 inh (85% de los casos; tipo I) o la función del C1 inh (15% de los casos; tipo II). Debido a que las mutaciones llevan a concentraciones de un 5-30% de lo normal (en lugar del 50% esperado) en los pacientes con AEH del tipo I, se cree que hay una transinhibición del alelo normal o un aumento del catabolismo del C1 inh. La deficiencia del C1 inh conduce a la pérdida de la inhibición del factor de Hageman (FXII), que da lugar a la generación de bradicinina por la acción de la calicreína sobre el cininógeno de masa molecular baja (fig. 6.6). La activación del componente C1 del complemento por enzimas proteolíticas, incluidas la plasmina y el FXIIa, lleva a concentraciones bajas de C4 en el suero, lo que es una característica casi constante entre y durante las crisis en los pacientes sin tratar. Hay que señalar que el AEH del tipo puede deberse a una mutación activadora de un alelo del gen que codifica el FXII, lo que aumenta la formación de bradicinina. Una posible explicación de la preponderancia de mujeres es el aumento de la transcripción de este gen por los estrógenos. Además, existe un asa de retroalimentación positiva entre la calicreína y el FXII. La deficiencia adquirida de C1 inh puede deberse a una activación persistente baja de C1q por anticuerpos antiidiotípicos (dirigidos contra una paraproteína) en pacientes con trastornos linfoproliferativos de linfocitos B y discrasias de plasmocitos, o con enfermedades autoinmunitarias del tejido conjuntivo. Esto lleva al consumo de C1 inh más concentraciones séricas bajas de C1q así como de C4 (adquirido, tipo I) o a la formación de autoanticuerpos inhibidores contra el C1 inh (adquirido, tipo II). La urticaria inducida por el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) se cree que es el resultado de la inhibición de la cininasa II endógena (también conocida como ECA), que lleva a la mayor producción de bradicinina a través de la inhibición de su metabolismo (v. fig. 6.6). Suele presentarse con angioedema, que es a menudo bucofacial y puede poner la vida en peligro.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Diversidad clínica Es importante distinguir la urticaria de las dermatosis urticariales, como las erupciones urticariales farmacológicas, la celulitis eosinófila y el penfigoide ampolloso. Cada habón de la urticaria es «hoy aquí, mañana ya se ha ido» (es decir, duran generalmente menos de 24 h), mientras que en las dermatosis urticariales cada lesión dura días o más. Aunque la vasculitis urticarial se incluye a menudo en las clasificaciones de la urticaria porque los habones se parecen a los de la urticaria, es en realidad una dermatosis urticarial. Las lesiones duran más de 24 h (como se determina rodeando con un círculo los habones y observándolos), y en el estudio histológico hay signos de vasculitis leucocitoclástica (v. capítulo 9). Los habones pueden ser pequeños o grandes, únicos o múltiples. En las urticarias físicas, el patrón de distribución y la forma pueden ser útiles para separar los diferentes tipos clínicos (v. «Urticarias físicas»). El angioedema puede fusionarse con los habones y hacerse difíciles de diferenciar, especialmente alrededor de los párpados. El angioedema puede ser además una manifestación de la anafilaxia, si afecta a la faringe. En este sentido, los habones, el angioedema y la anafilaxia forman parte de un espectro clínico.

Clasificación Debido a que a menudo se desconoce la causa en el momento en que se hace la primera consulta, la clasificación más práctica de la urticaria se apoya en características clínicas en lugar de en la etiología de grupos

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Urticaria y angioedema

Fig. 6.6 Función reguladora del inhibidor de la fracción esterasa de C1 sobre los sistemas fibrinolítico, de la coagulación, del complemento y de las cininas. Se cree que la urticaria inducida por el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) es el resultado de la inhibición de la cininasa endógena y de un aumento posterior de la bradicinina. El icatibant y la ecalantida han sido aprobados recientemente para el tratamiento urgente del angioedema hereditario (AEH). El icatibant, un decapéptido, es un antagonista específico del receptor para la bradicinina B2. La ecalantida, una proteína recombinante de 60 aminoácidos, inhibe selectivamente la calicreína. *La forma activa del factor de Hageman (XII) es XIIa. **La calicreína se forma a partir de la precalicreína. † Masa molecular alta.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LA URTICARIA Y EL ANGIOEDEMA t t t t t t

Urticaria «ordinaria» (espontánea) (todas las urticarias no clasificadas antes) Urticarias físicas (inducibles) (v. tabla 6.3) Vasculitis urticarial (definida por vasculitis en la biopsia cutánea) Urticaria de contacto (inducida por penetración percutánea o mucosa) Angioedema sin habones Síndromes urticariales distintivos

Tabla 6.2 Clasificación clínica de la urticaria y el angioedema. Todos los patrones clínicos de la urticaria pueden ser agudos, episódicos o crónicos.

definidos de pacientes (tabla 6.2). La mayoría de las urticarias espontáneas se comportan de una forma ordinaria (es decir, habones fluctuantes que pueden acompañarse de angioedema) sea cual sea su causa o duración, a no ser que tengan un desencadenante físico predominante, tengan signos de vasculitis o se deban a un contacto exógeno. Si no puede definirse ninguna causa de una urticaria ordinaria (espontánea), se la puede llamar idiopática, pero el uso de esta etiqueta como prefijo automático de la urticaria crónica ya no es justificable dado que un número significativo de estos pacientes tendrá una enfermedad autoinmunitaria. Merece la pena separar el angioedema sin habones de otros patrones de urticaria, porque algunos de estos casos se deberán al AEH, la deficiencia adquirida de C1 inh o a reacciones a fármacos (p. ej., inhibidores de la ECA, AINE), y estas se tratan de forma diferente.

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Urticaria aguda frente a crónica Todas las urticarias son en principio agudas. Algunas se harán crónicas después de un período que suele definirse en 6 semanas o más. El término «urticaria crónica» solo debe aplicarse a la urticaria continua que se produce al menos dos veces a la semana sin tratamiento. A la urticaria que aparece con menor frecuencia a lo largo de un período largo es mejor llamarla episódica (o recurrente), porque esta presentación es más probable que tenga un desencadenante ambiental identificable. Las causas de la urticaria aguda que se presenta en las clínicas dermatológicas de urgencia en un estudio21 se muestran en la figura 6.7. La mayoría de estos pacientes se encuadran probablemente en la categoría ordinaria, porque las urticarias físicas y las vasculitis urticariales tienden a persistir más de 6 semanas y las urticarias de contacto no acudirán normalmente al hospital. La elevada frecuencia de infecciones víricas asociadas es notable, como lo es la ausencia de la alergia a los alimentos como causa. Los diferentes patrones clínicos de la urticaria crónica y sus causas (cuando se conocen) se muestran en la figura 6.8. Estos datos reflejan la experiencia de clínicas especializadas en la urticaria en departamentos de dermatología y pueden no representar la de otros médicos, como los médicos generales, los internistas, los pediatras y los alergólogos.

Fig. 6.7 Causas de urticaria aguda. Datos tomados de Zuberbier, 199621.

Urticaria «ordinaria» (espontánea) El trastorno puede debutar en cualquier edad. La urticaria aguda es frecuente en niños pequeños con dermatitis atópica, pero la urticaria crónica alcanza su máxima incidencia en la cuarta década. Aparecen múltiples habones pruriginosos de diferentes tamaños en cualquier lugar del cuerpo y después desaparecen en 2-24 h sin dejar señal; el angioedema dura más. La urticaria puede aparecer en cualquier momento, pero lo hace a menudo por la tarde o está presente al despertarse. La irritación tiende a ser más intensa por la noche y puede alterar o impedir el sueño. Esto complica, a su vez, el estrés de la enfermedad. Se ha demostrado un deterioro sustancial de las medidas de la calidad de vida, incluida la imagen propia, las relaciones sexuales y la interacción social22. Las mujeres pueden describir exacerbaciones premenstruales. Los síntomas generales de astenia, laxitud, sudoración y tiritona, indigestión o artralgias son frecuentes en las crisis intensas, pero la aparición de fiebre o artritis debe alertar al médico de otra explicación, como la vasculitis urticarial, el síndrome de Schnitzler o el síndrome periódico asociado a la criopirina (p. ej., síndrome de Muckle-Wells).

Asociaciones La urticaria crónica se ha asociado a la enfermedad tiroidea autoinmunitaria23 y a otras enfermedades autoinmunitarias, como el vitíligo, la diabetes insulinodependiente, la artritis reumatoide y la anemia

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CLASIFICACIÓN DE LAS URTICARIAS FÍSICAS URTICARIA DEBIDA A ESTÍMULOS MECÁNICOS Dermografismo t Inmediato t
4JNQMF t
4JOUPNÈUJDP t Retardado Urticaria retardada por presión Angioedema vibratorio t Hereditario t Adquirido URTICARIA DEBIDA A CAMBIOS DE TEMPERATURA Calor t Urticaria de contacto por calor Frío t Urticaria de contacto por frío t
1SJNBSJB t
4FDVOEBSJB
DSJPHMPCVMJOBT
DSJPmCSJOØHFOP

Fig. 6.8 Causas de urticaria crónica. La autoinmunitaria representa a aquellos pacientes con autoanticuerpos funcionales frente a FcεRI o a la porción Fc de la IgE.

perniciosa12. Los pacientes con autoanticuerpos liberadores de histamina demostrables tienen una asociación fuerte al HLA-DR4 y a su alelo asociado HLA-DQ824. Una revisión sistemática de estudios terapéuticos ha señalado una posible asociación entre la gastritis por Helicobacter pylori y la urticaria crónica al demostrar una mayor frecuencia de remisión de la urticaria cuando se erradicaba la infección que cuando no25. Las infecciones parasitarias, como la estrongiloidosis intestinal, son una causa infrecuente de urticaria en los países desarrollados, pero pueden ser un problema significativo allí donde son endémicas. En España se ha descrito la urticaria aguda debida a Anisakiasis simplex gástrico26. La posible asociación entre las infecciones dentales o la candidiasis digestiva y la urticaria crónica no se han sostenido en estudios epidemiológicos extensos. Aunque hay informes anecdóticos que ligan la urticaria a neoplasias malignas, no se halló ninguna asociación estadísticamente significativa en un estudio sueco extenso27.

Urticarias físicas (inducibles)

122

Las urticarias físicas representan un subgrupo diferente de urticarias que son inducidas por un estímulo físico exógeno en lugar de aparecer de forma espontánea. Como la urticaria colinérgica la desencadenan factores que producen sudoración (p. ej., un aumento de la temperatura corporal central, el estrés o los alimentos picantes), en lugar de un estímulo físico externo, a menudo se la clasifica separada de las otras urticarias inducibles; por comodidad las incluiremos aquí. Las urticarias físicas se clasifican por el estímulo predominante que desencadena los habones, el angioedema o la anafilaxia28 (tabla 6.3). Entre todas las urticarias, pueden influir en la calidad de vida de forma más acentuada sobre todo la urticaria retardada por presión y la urticaria colinérgica29. Aunque las lesiones de la mayoría de las urticarias físicas se producen a los pocos minutos de la provocación y se resuelven generalmente en menos de 2 h, algunas urticarias físicas (p. ej., urticaria retardada por presión, dermografismo tardío) se producen con un retraso de varias horas y persisten durante 24 h o más. Los habones suelen localizarse en la zona de la piel estimulada. Sin embargo, a veces es necesario que los estímulos físicos produzcan un efecto sistémico, por ejemplo, un aumento o reducción de la temperatura corporal central, para inducir la urticaria de un tipo reflejo. De este modo, el calentamiento generalizado del cuerpo puede inducir una urticaria colinérgica (que es frecuente), y el enfriamiento generalizado, una urticaria refleja por frío (que es infrecuente). Aquí pueden aparecer múltiples pequeños habones en áreas extensas del cuerpo. El angioedema puede verse en todas las urticarias físicas excepto en el dermografismo sintomático. El angioedema vibratorio se manifiesta con tumefacciones subcutáneas pero no habones. Además, pueden coexistir varias formas de urticarias físicas en el mismo paciente. Las combinaciones frecuentes son el dermografismo sintomático y la urticaria colinérgica; la urticaria por frío y la colinérgica; y la urticaria retardada por presión y el dermografismo tardío. La urticaria retardada por presión puede coexistir con la urticaria crónica. Algunas formas muy infrecuentes de urticaria física, como la urticaria familiar tardía por frío, no se tratarán en este capítulo.

URTICARIA DEBIDA A SUDORACIÓN O ESTRÉS Urticaria colinérgica Urticaria adrenérgica Urticaria inducida por el ejercicio t Anafilaxia inducida por el ejercicio t Anafilaxia inducida por el alimento y el ejercicio URTICARIA SOLAR URTICARIA POR AGUA No se muestran las variantes infrecuentes para una mayor sencillez (v. texto).

Tabla 6.3 Clasificación de las urticarias físicas por el estímulo desencadenante.

Urticaria debida a estímulos mecánicos Dermografismo (literalmente «escribir en la piel») (sinónimo: urticaria facticia) Dermografismo inmediato

Este se divide en simple o sintomático. El dermografismo inmediato simple se produce en el ∼5% de las personas normales en respuesta a un frote moderado de la piel y puede considerarse una respuesta fisiológica exagerada. El dermografismo sintomático30 es la más frecuente de las urticarias físicas (fig. 6.9). Se manifiesta como habones lineales en lugares de frotado o fricción, como collares o puños de la ropa. Los habones aparecen después de un frotado suave de la piel en respuesta a una fuerza de separación. Los pacientes, con mayor frecuencia adultos jóvenes, se quejan a menudo de prurito antes de que aparezcan los habones y puede no asociarse al frotado. Empeora por la tarde y a menudo aparece en brotes. Las lesiones suelen resolverse en menos de 1 h. No hay afectación mucosa, pero se ha descrito la tumefacción vulvar durante las relaciones sexuales. El curso general es impredecible, pero suele haber una tendencia gradual a la mejoría en varios años. El dermografismo sintomático sigue en ocasiones a la sarna y a la alergia a la penicilina. No se asocia a ninguna enfermedad sistémica, la atopia, la alergia alimentaria ni la autoinmunidad.

Formas infrecuentes de dermografismo

Entre ellas están el dermografismo retardado, que aparece al menos 30 min después de un estímulo de frotado, el dermografismo rojo (en respuesta al roce, no al frotado, de la piel), el dermografismo localizado, el dermografismo colinérgico y el dermografismo asociado a la mastocitosis. La respuesta de blanqueo que se observa en pacientes con dermatitis atópica o de otros tipos, conocida como dermografismo blanco, no es una forma de urticaria.

Urticaria retardada por presión

La urticaria retardada por presión (URP) es importante porque puede interferir mucho en la calidad de vida; puede estar poco diagnosticada y su tratamiento es difícil31. La URP se caracteriza por la aparición de tumefacciones eritematosas profundas en las zonas sometidas a una presión mantenida de la piel, después de un retraso de 30 min a 12 h (fig. 6.10); a veces se parece al angioedema. Las tumefacciones son habitualmente pruriginosas, dolorosas o ambas, y pueden persistir varios días, al contrario de los habones espontáneos de la urticaria ordinaria. Las zonas afectadas con frecuencia son la cintura tras llevar ropa ajustada, por debajo del elástico del calcetín, los pies en el calzado apretado, las palmas tras un trabajo manual, las plantas después de caminar o subir escaleras y los genitales tras una relación sexual.

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Urticaria y angioedema

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Fig. 6.9 Dermografismo sintomático a los pocos minutos del frotado.

Fig. 6.10 Urticaria retardada por presión.

Por cortesía de Jean L Bolognia, MD.

Puede haber manifestaciones sistémicas como el malestar, síntomas seudogripales y artralgias. Si las tumefacciones aparecen sobre articulaciones, la restricción resultante del movimiento puede confundirse con la de una artritis. El pronóstico es variable, pero la duración media en diferentes series fue de 6-9 años. Hasta el 37% de los pacientes con urticaria crónica ordinaria que acuden a una clínica hospitalaria especializada tenían una URP asociada32. Por el contrario, casi todos los pacientes con URP tienen habones asociados espontáneos. Debido a su asociación y al comienzo tardío, los pacientes pueden no ser conscientes de ninguna relación con la presión a no ser que se les pregunte de forma específica.

Angioedema vibratorio

Es una forma muy infrecuente de urticaria en la que el estímulo vibratorio induce una tumefacción y eritema localizados en minutos, que dura 30 min. Los estímulos son la carrera, el frotado fuerte con una toalla y el uso de maquinas que vibran como cortacésped y motocicletas. La evitación de los estímulos vibratorios hace que los pacientes vivan una vida normal. El angioedema vibratorio puede ser adquirido o familiar. La forma adquirida es a menudo más leve y puede asociarse a otras urticarias físicas como la URP y el dermografismo sintomático inmediato. La forma familiar es de herencia dominante, y los estímulos vibratorios intensos pueden inducir un eritema generalizado y cefalea.

Urticaria debida a cambios de temperatura Exposición al calor

Urticaria de contacto por calor

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Esta es la forma más infrecuente de urticaria, donde, a los minutos del contacto con calor producido por cualquier fuente, aparecen prurito y habones en la zona de contacto, que duran hasta 1 h. Debe distinguirse de la urticaria colinérgica. Los pacientes pueden presentarse después de un contacto con agua caliente (p. ej., al lavar platos), pero también tras el contacto con calor radiante o luz solar. Se han producido síntomas generales de mareo, cefalea, náuseas y dolor abdominal cuando la urticaria es extensa. Hay una forma retardada incluso más infrecuente.

Exposición al frío

La urticaria por frío representa un grupo heterogéneo de trastornos en los que los habones aparecen a los pocos minutos de un recalentamiento tras la exposición al frío33.

Urticaria de contacto por frío primaria

La forma más frecuente es la urticaria de contacto por frío primaria; es responsable de al menos el 95% de los casos (fig. 6.11). Aunque la urticaria por frío puede seguir a infecciones respiratorias, picaduras o mordeduras de artrópodos y quizás la infección por el VIH, la causa de la mayoría de los casos sigue sin conocerse (idiopática). Puede producirse a cualquier edad, pero se observa con mayor frecuencia en adultos jóvenes. El prurito, la quemazón y los habones pueden aparecer en las zonas expuestas al frío minutos después de que vuelva a calentarse la piel. Es frecuente que la urticaria de contacto por frío primaria aparezca en un clima lluvioso y ventoso y después del contacto con objetos fríos, incluidos cubitos de hielo. Los pacientes relacionan a menudo los síntomas con

Fig. 6.11 Urticaria por frío. Habones aparecidos en el antebrazo después de la colocación de un cubito de hielo durante 10 min, seguida de un recalentamiento. Por cortesía de Thomas Schwarz, MD.

cambios de temperatura más que con la temperatura externa absoluta. Pueden surgir síntomas generales de enrojecimiento, cefalea, síncope y dolor abdominal si se afectan zonas amplias. Suelen evitarse los baños fríos y la natación ya que hay riesgo de anafilaxia. La duración media fue de 6-9 años en una serie, aunque la urticaria de contacto por frío primaria puede ser más transitoria si sigue a una infección vírica.

Urticaria de contacto por frío secundaria

Los casos debidos a anomalías séricas como la crioglobulinemia o la criofibrinogenemia son infrecuentes y se asocian a otras manifestaciones como el fenómeno de Raynaud o la púrpura. Los habones son habitualmente similares a los de la urticaria de contacto por frío primaria, pero pueden durar más. Hay que determinar la presencia de crioglobulinas circulantes o criofibrinógeno, y debe realizarse una electroforesis de proteínas séricas con inmunofijación. Hay que excluir causas subyacentes, como la hepatitis B o C, la enfermedad linfoproliferativa o la mononucleosis infecciosa.

Urticaria por frío refleja

En esta forma, el enfriamiento generalizado del cuerpo induce habones generalizados. Los pacientes con este trastorno pueden experimentar reacciones peligrosas para la vida debido a exposiciones como bucear en un lago helado. La prueba del cubito de hielo es negativa, pero poner al paciente en una sala fría a 4 °C puede reproducir las lesiones. Esto ya no se realiza, ya que puede producirse una anafilaxia mortal.

Urticaria familiar por frío

La urticaria familiar por frío, también denominada síndrome autoinflamatorio familiar por frío, pertenece al grupo de trastornos conocido como síndromes periódicos asociados a la criopirina. El paciente tiene

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Urticaria y angioedema

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Fig. 6.12 Urticaria colinérgica en el tronco después del ejercicio y la sudoración.

Fig. 6.13 Vasculitis urticarial. Las lesiones son como las de la urticaria ordinaria pero duran más y pueden dejar señal. Un hallazgo adicional es una zona donante de injerto cutáneo.

mutaciones en NLRP3, que codifica la proteína criopirina, y presenta pápulas urticariales inducidas por el frío.

Urticaria debida a otras exposiciones

Urticaria debida a sudoración o estrés

Prurito y habones a los pocos minutos de la exposición a ondas UV o visibles de radiación solar específicas de cada paciente.

Urticaria colinérgica

La urticaria colinérgica se caracteriza por múltiples habones papulosos transitorios de 2-3 mm de diámetro y rodeados de un enrojecimiento obvio. Aparece a los 15 min de estímulos inductores de la sudoración, como cualquier forma de ejercicio físico, baños calientes o estrés emocional brusco (fig. 6.12). Otros estímulos desencadenantes son pasar de una habitación fría a una caliente, beber alcohol y comer alimentos picantes. Es más frecuente en adultos jóvenes con una diátesis atópica y es inusual en el anciano. Después del estímulo adecuado, al prurito le sigue el desarrollo de pequeños habones monomorfos que se distribuyen de forma simétrica. Destacan más en la mitad superior del cuerpo, pero también pueden afectar a las piernas y los antebrazos e incluso generalizarse. Puede haber angioedema y manifestaciones sistémicas como mareo, cefalea, palpitaciones, dolor abdominal y sibilancias. Se han registrado volúmenes espiratorios forzados reducidos (sin síntomas respiratorios) con la espirometría. En los sujetos más afectados, la urticaria colinérgica puede producir una incapacidad personal y ocupacional acentuada. La urticaria por frío, el dermografismo sintomático o la urticaria por agua pueden asociarse a la urticaria colinérgica. Suele haber una tendencia gradual a la mejoría, pero el trastorno puede durar años. Entre las formas más infrecuentes están el prurito colinérgico, el eritema colinérgico (en el que máculas eritematosas pruriginosas, simétricas y pequeñas parecen persistentes, pero cada lesión dura en realidad hasta 1 h) y el dermografismo colinérgico. La urticaria colinérgica grave inducida por el ejercicio puede progresar a veces a la anafilaxia.

Anafilaxia inducida por el ejercicio

Puede producirse sin los habones típicos de la urticaria colinérgica y parece ser un síndrome por sí misma34. La anafilaxia inducida por alimentos y ejercicio (AIAE) es un síndrome cada vez más reconocido35. En la AIAE, el angioedema o la anafilaxia aparecen a los pocos minutos del ejercicio si sigue a la ingestión previa de un alimento específico (p. ej., gliadina ! en el trigo), o a veces 4 h después de una comida copiosa. La AIAE puede deberse a la sensibilización del mastocito por una exposición anterior a un alérgeno o a un mecanismo desconocido. La anafilaxia inducida por el ejercicio se produce por el ejercicio, pero no por un incremento de la temperatura central inducido por otros medios capaz de provocar la urticaria colinérgica (p. ej., un baño caliente), y puede usarse esta distinción para diferenciar entre ambos trastornos.

Urticaria adrenérgica

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La urticaria adrenérgica puede distinguirse de la urticaria colinérgica por la presencia de piel vasoconstreñida blanqueada rodeando a pequeños habones rosados inducida por estrés brusco, a diferencia de los habones pálidos rodeados de un halo rosa. Las lesiones pueden reproducirse mediante las inyecciones intradérmicas de noradrenalina.

Urticaria solar

Urticaria por agua

En la urticaria por agua, el contacto con el agua a cualquier temperatura induce una erupción urticarial que parece una forma exigua de urticaria colinérgica. Las lesiones son más frecuentes en la parte superior del cuerpo y duran menos de 1 h. Hay que excluir otras urticarias físicas y el trastorno debe diferenciarse del prurito por agua.

Vasculitis urticarial La vasculitis urticarial es una entidad clínico-patológica en la que las lesiones cutáneas se parecen a la urticaria (pero duran más de 24 h) (fig. 6.13) y en el estudio histológico muestran signos de vasculitis leucocitoclástica (tabla 6.4; v. capítulo 9)37.

Urticaria de contacto La urticaria de contacto se define por la aparición de una urticaria en el lugar(es) de contacto con la piel o la mucosa, pero a veces la definición abarca el eritema de contacto e incluso la quemazón y escozor sin eritema17. La penetración percutánea o mucosa del urticante puede tener efectos a distancia, incluidas la urticaria aguda o incluso la anafilaxia. La urticaria de contacto puede ser más frecuente de lo que se ha referido, ya que los pacientes no acuden a menudo al hospital ni a clínicas terciarias porque el diagnóstico puede ser evidente para ellos. Se reconocen formas inmunitarias y no inmunitarias, dependiendo de si la urticaria de contacto se debe a la interacción del alérgeno con IgE específica o es independiente de ella. La urticaria de contacto alérgica puede verse en niños con dermatitis atópica que se sensibilizan a alérgenos ambientales, como una gramínea, animales y alimentos, o en personas portadoras de guantes que son alérgicas al látex. En los sujetos expuestos de forma repetida al látex a través de superficies mucosas (p. ej., sondaje urinario en pacientes con espina bífida), la urticaria de contacto alérgica puede complicarse con la anafilaxia. La urticaria de contacto no inmunitaria (es decir, no alérgica) se debe a los efectos directos de los urticantes sobre los vasos sanguíneos, como la exposición al ácido sórbico y al ácido benzoico en colirios y alimentos o al aldehído cinámico en cosméticos; puede estar mediada por la PGD2 y puede inhibirse con AINE. La microinyección percutánea de mediadores vasoactivos (p. ej., histamina, acetilcolina, serotonina) por picaduras de ortiga o el contacto con liberadores de histamina que desgranulan a los mastocitos (p. ej., dimetilsulfoxido, cloruro de cobalto) pueden llevar a la urticaria de contacto en minutos.

Síndrome de hipersensibilidad de contacto a alimentos El síndrome de la alergia bucal se presenta con prurito y tumefacción leve de la boca, la lengua y el paladar blando a los pocos minutos de comer frutas frescas como manzanas, peras, melocotones y fresas, pero

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Epidemiología

Tiende a afectar a mujeres de mediana edad

Características de las lesiones urticariales

> 24 h de duración; sensación dolorosa y quemante así como prurito; púrpura residual a medida que se resuelve

Lugares de afectación

A menudo en lugares de presión

Angioedema concurrente

Hasta 40% de los pacientes

Manifestaciones no cutáneas (% de pacientes afectados)*

Artralgias (50%): transitorias y migratorias Afectación digestiva (20%): dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea Enfermedad pulmonar obstructiva (20%) Renal (5-10%): proteinuria, hematuria Ocular (inusual): conjuntivitis, epiescleritis, uveítis Otras (inusual): fenómeno de Raynaud, lividez reticular, esplenomegalia, linfoadenopatía, HT intracraneal idiopática, afectación pericárdica o muscular

Trastornos asociados

Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Enfermedad del suero Crioglobulinemia Infecciones: virus de la hepatitis B o C, virus de Epstein-Barr En pocas ocasiones, urticaria solar o por frío, fármacos, hipergammaglobulinemia

Evaluación de laboratorio

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Curso de la enfermedad

3 años de media

Tratamiento (basado sobre todo en pequeñas series de casos y casos clínicos; v. tabla 9.9)

Antihistamínicos para el prurito asociado "*/&
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EF
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6

Urticaria y angioedema

VASCULITIS URTICARIAL

*Mayor incidencia y mayor gravedad en pacientes con hipocomplementemia. † Especialmente en vasculitis urticarial hipocomplementémica.

Tabla 6.4 Vasculitis urticarial. &O
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no frutas cocinadas. Suele aparecer en pacientes que sufren fiebre del heno y representa una reacción cruzada entre panalérgenos de pólenes de las gramíneas y el abedul con proteínas del polen. El angioedema y la anafilaxia son muy infrecuentes, afortunadamente. Recientemente se ha propuesto el término «síndrome de hipersensibilidad de contacto a alimentos» para incluir todas las formas de reacciones mucosas por contacto con el alimento, incluido el síndrome de la alergia bucal38.

Angioedema sin habones El angioedema recurrente sin habones es en muchos casos idiopático, pero es importante excluir una reacción a los fármacos y considerar la posibilidad de una deficiencia de C1 inh. Esta última puede ser hereditaria o adquirida (p. ej., trastornos linfoproliferativos de linfocitos B, discrasias de plasmocitos).

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Reacciones a fármacos Varios fármacos pueden producir angioedema sin habones. Los más frecuentes son los AINE39 y los inhibidores de la ECA40. La intolerancia al ácido acetilsalicílico puede debutar con angioedema solo, o con urticaria o anafilaxia; puede haber reacciones cruzadas con otros AINE. Puede pasarse por alto la relación causal entre los inhibidores de la ECA porque el angioedema aparezca 1 año después de empezar a tomar el medicamento. Por razones prácticas, los inhibidores de la ECA pueden suspenderse en favor de otros medicamentos antihipertensivos si aparece un angioedema sin habones. Los inhibidores de la ECA están contraindicados en pacientes con AEH y deficiencia adquirida de C1 inh.

Angioedema hereditario de tipos I y II (deficiencia heredada del inhibidor de fracción esterasa de C1) La probabilidad de una deficiencia heredada de C1 inh como causa de angioedema recurrente aumenta si hay antecedentes familiares, edema laríngeo previo o dolor abdominal cólico (que a veces se presenta como una urgencia quirúrgica). El traumatismo (emocional o físico) y los estrógenos pueden desencadenar las crisis. La duración habitual es de 48-72 h,

y los episodios se siguen a menudo de un período refractario. Algunas familias con AEH describen una erupción eritematosa transitoria prodrómica, pero no aparecen habones urticariales, y por eso el antecedente de habones recurrentes excluye claramente el trastorno.

Angioedema hereditario de tipo III El AEH de tipo III se refiere a sujetos con una mutación heterocigótica con ganancia de función del gen que codifica FXII (v. anteriormente). Comparados con los pacientes con una deficiencia heredada de C1 inh, la edad de comienzo es más tardía (habitualmente en la segunda década) y hay una mayor frecuencia de angioedema facial.

Síndromes urticariales distintivos Síndromes hereditarios con fiebre periódica (síndromes autoinflamatorios) Síndromes periódicos asociados a la criopirina

Ahora se sabe que los trastornos alélicos síndrome de Muckle-Wells, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (urticaria familiar por frío) y enfermedad inflamatoria multiorgánica de inicio neonatal (NOMID/ CINCA) se deben a mutaciones de NLRP3, que codifica la proteína criopirina41,42. Estos pacientes pueden presentar habones desde una edad muy temprana que pueden resultar muy resistentes a los antihistamínicos.

Otros síndromes

En la hiperinmunoglobulinemia D con síndrome con fiebre periódica (HIDS) y en el síndrome periódico asociado al receptor para TNF (TRAPS) pueden aparecer placas urticariales eritematosas y edematosas además del edema periorbitario. Las lesiones cutáneas en la fiebre mediterránea familiar son de aspecto más erisipeloide.

Síndrome de Schnitzler Schnitzler et al.43 describieron en 1974 una variante inusual de urticaria crónica caracterizada por habones no pruriginosos recurrentes más

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Urticaria y angioedema

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fiebres intermitentes, dolor óseo, artralgias o artritis, un aumento de la VSG y una gammapatía IgM monoclonal. La presentación clínica tiene muchas similitudes con el CAPS. Las muestras de biopsia cutánea suelen mostrar un infiltrado dérmico con predominio de neutrófilos, pero es infrecuente una vasculitis completamente desarrollada. Algunos médicos creen que es mejor considerar a estos pacientes como afectados de una variante de la vasculitis urticarial que simplemente precisa biopsias adicionales para demostrar una vasculitis leucocitoclástica completamente desarrollada. Se ha descrito que el síndrome de Schnitzler responde muy bien a la anakinra, y actualmente se está investigando el uso de rilonacept.

Fig. 6.14 Urticaria ordinaria: hallazgos histológicos. Infiltrado inflamatorio escaso, principalmente perivascular, y edema escaso dentro de la porción superficial y media de la dermis. Obsérvense varios neutrófilos y algunos eosinófilos (recuadro). Por cortesía de Lorenzo Cerroni, MD.

Angioedema episódico con eosinofilia Se ha descrito un síndrome con angioedema episódico con hipereosinofilia, aumento de peso y fiebre (síndrome de Gleich). La causa es incierta, pero se han encontrado concentraciones séricas altas de IL-544.

Síndrome de la fuga capilar sistémica También conocido como síndrome de Clarkson, este trastorno adquirido infrecuente se caracteriza por una exudación masiva de plasma de los vasos sanguíneos, lo que provoca una hipotensión que puede poner la vida en peligro análoga a la anafilaxia. Puede haber angioedema. Se asocia a una paraproteinemia IgG. Los medicamentos, en particular la IL-2, pueden producir también un síndrome de fuga capilar sistémica.

ANATOMÍA PATOLÓGICA El aspecto histopatológico de la urticaria se caracteriza por un edema de la porción superior de la dermis con un infiltrado perivascular mixto leve de linfocitos, eosinófilos y algunos neutrófilos (fig. 6.14). Se ha descrito un patrón predominantemente neutrófilo en una minoría de los pacientes, pero esto no parece tener relevancia diagnóstica45. Las revisiones previas de muestras de biopsia realizadas en grandes series de pacientes con urticaria crónica han puesto de relieve un espectro de cambios, desde infiltrados linfocíticos leves con pocos neutrófilos a, en ocasiones, una vasculitis leucocitoclástica completamente desarrollada46, lo que subraya la posible confusión entre la urticaria crónica y la vasculitis urticarial. Las características de esta última son el daño celular endotelial, un infiltrado celular perivenular rico en neutrófilos y la leucocitoclasia. Puede observarse también algún grado de extravasación de eritrocitos y depósitos fibrinoides dentro y alrededor de los vasos sanguíneos.

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial de la urticaria incluye todos los trastornos dermatológicos con un componente urticarial, como las reacciones a picaduras de insectos (urticaria papulosa), la dermatosis neutrófila febril aguda (síndrome de Sweet), el penfigoide preampolloso (es decir, el penfigoide ampolloso urticarial), la dermatitis de contacto facial aguda (frente al angioedema), las reacciones urticariales a fármacos (p. ej., antibióticos) y la urticación que puede aparecer cuando se frotan las lesiones de urticaria pigmentada. En todos estos trastornos, el componente urticarial forma parte de un proceso inflamatorio más prolongado (o de la proliferación del mastocito en el caso de la mastocitosis) del que se produce en la urticaria y debe distinguirse fácilmente por la duración prolongada de cada lesión.

Diagnóstico

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Es esencial una anamnesis exhaustiva en todos los pacientes con urticaria. Debe cubrir la duración de la enfermedad, la frecuencia de las crisis, la duración de cada lesión, la enfermedad asociada, el tratamiento previo, las reacciones adversas conocidas, los antecedentes personales y familiares, las actividades laborales y de ocio y una evaluación de la repercusión de la enfermedad en la calidad de vida del paciente. Se ha visto que el uso de un cuestionario detallado junto con un recuento sanguíneo completo y la VSG es casi tan bueno como una evaluación diagnóstica completa47. Siempre debe realizarse una exploración física completa en busca de la forma y duración (rodeando con un círculo cada lesión) de los habones, el hematoma, la lividez reticular y signos de enfermedad sistémica, pero a menudo es normal. Las propias fotografías

del paciente pueden ser a menudo útiles porque es frecuente que la urticaria haya desaparecido en el momento de la consulta. El estudio debe, además, abordar las características específicas identificadas en la evaluación clínica, como se señala más adelante, y puede incluir las pruebas sanguíneas, la biopsia cutánea (obtenida en todos los pacientes con lesiones que duran más de 24 h), las provocaciones de las urticarias físicas, los aditivos alimentarios y los fármacos y, de modo infrecuente, las pruebas cutáneas para la alergia y la medida de los autoanticuerpos liberadores de histamina. La mayoría de los pacientes con urticaria sensible a los antihistamínicos no necesitan un estudio extenso. Se ofrece un algoritmo diagnóstico en la figura 6.15.

Urticaria aguda Las reacciones mediadas por IgE a alérgenos ambientales como causa de urticaria aguda y de urticaria de contacto pueden confirmarse con pruebas intraepidérmicas y pruebas radioalergoadsorbentes (RAST) séricas. Sus resultados deben interpretarse en el contexto clínico.

Urticaria crónica No es necesario ningún estudio sistemático en la mayoría de los pacientes con una enfermedad leve que responda a los antihistamínicos. Un perfil de cribado útil para los que no responden con una enfermedad más grave podría incluir un hemograma completo y diferencial de leucocitos (p. ej., para detectar la eosinofilia de la parasitosis intestinal) y una VSG (habitualmente normal en la urticaria crónica). La VSG puede estar elevada en la vasculitis urticarial y siempre está elevada en los síndromes periódicos asociados a la criopirina en los que los pacientes tienen además una concentración elevada de proteína C reactiva y de la proteína amiloide sérica A (SAA). Los autoanticuerpos contra el tiroides deben considerarse y se realizarán pruebas de la función tiroidea si está indicado por el cuadro clínico. La prevalencia de autoanticuerpos contra el tiroides es mayor en los pacientes con urticaria crónica que en los controles y puede ser un indicador de una urticaria autoinmunitaria. Las pruebas en busca de parásitos intestinales pueden considerarse en el marco clínico apropiado. Aunque el término urticaria «autoinmunitaria» cada vez se usa más en los pacientes con signos de autoanticuerpos séricos funcionales (v. fig. 6.3), aún falta acuerdo con respecto al establecimiento de tal diagnóstico debido a la falta de pruebas confirmatorias fiables, de fácil disposición o prácticas. La demostración de una respuesta de habón y eritema localizada a la inyección intradérmica de suero autógeno (la prueba cutánea con suero autógeno; ASST) proporciona una prueba útil de la presencia de factores funcionales en la sangre, pero no es una prueba específica de autoanticuerpos48 (fig. 6.16). Una prueba negativa tiene, sin embargo, muy buen valor predictivo negativo de la ausencia de anticuerpos funcionales49. En el futuro, guías reguladoras más estrictas sobre el manejo de los productos sanguíneos limitarán progresivamente esta prueba. Los inmunoanálisis para detección de anticuerpos anti-FcεRI y anti-IgE (comercializados) no se correlacionan necesariamente con los análisis liberadores de histamina en basófilos y mastocitos (a veces comercializados) porque se han detectado autoanticuerpos que no son funcionales así como funcionales mediante Western blot y ELISA. El solapamiento entre la ASST («autorreactividad»), los autoanticuerpos funcionales (detectados

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Urticarias físicas Se han propuesto estándares internacionales para el diagnóstico de las urticarias físicas y las definiciones de las pruebas de provocación28. El dermografismo sintomático puede estudiarse simplemente frotando la piel de la espalda ligeramente con el borde redondeado de una espátula de madera. Puede usarse un instrumento calibrado llamado dermografómetro, que es un estilete con un muelle cuya presión puede ajustarse en un valor predeterminado (36 g/mm2), para cuantificar la sensibilidad de la piel. La urticaria retardada por presión se confirma aplicando un peso de 2,5 kg en el muslo o en la espalda durante 20 min (usando una varilla con un diámetro de 1,5 cm) o un dermografómetro ajustado a 100 g/mm2 durante 70 s, lo que resulta en un habón palpable al cabo de entre 30 min y 8 h (habitualmente a las 6 h). Las pruebas de provocación de la urticaria colinérgica son el ejercicio hasta el punto de sudar en un ambiente cálido o la inmersión parcial en una bañera caliente a 42 °C durante 10 min. Una prueba del baño caliente positiva excluye la anafilaxia por ejercicio. La urticaria de contacto por frío se confirma con el desarrollo de habones en el lugar de aplicación de un cubito de hielo en una bolsa fina de polietileno o un guante durante 5 min (los sujetos más sensibles pueden reaccionar tras 30 s y el menos sensible necesita hasta 20 min de aplicación del hielo; v. fig. 6.11). Las fotopruebas confirman el diagnóstico de urticaria solar, con la aparición de habones a los pocos minutos de la exposición a radiación natural o artificial. El espectro de acción de las ondas de luz inductoras puede determinarse mediante monocromadores de banda estrecha. El diagnóstico de la urticaria por agua se realiza induciendo habones después de un baño o ducha a la temperatura corporal o bajo una gasa húmeda aplicada a temperatura corporal durante 20 min. La urticaria por calor localizada se confirma aplicando un cilindro caliente (incrementos de la temperatura de hasta 45 °C) en la piel durante entre 30 s y 5 min.

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Urticaria y angioedema

por análisis en basófilos o mastocitos) y el inmunoanálisis («inmunorreactividad») se ilustra en la figura 6.17. La prueba más sólida de una causa autoinmunitaria de la urticaria la proporciona la demostración de las tres características, pero muchos médicos aceptarían una ASST positiva y/o un análisis funcional positivo como prueba suficiente de autoinmunidad para guiar el tratamiento y el pronóstico.

Vasculitis urticarial Fig. 6.15 Abordaje diagnóstico de la urticaria crónica.

La biopsia de la piel lesionada es esencial y debe realizarse si las lesiones rodeadas con un círculo duran más de 24 h, con el fin de confirmar la presencia o ausencia de una vasculitis leucocitoclástica en el estudio histológico. La lesión biopsiada debe haber estado presente durante 12-24 h. La microscopia de inmunofluorescencia directa no suele ser informativa y no debe hacerse siempre. A los pacientes con vasculitis urticarial se les debe hacer un cribado completo de la vasculitis (v. tabla 6.4 y capítulo 9).

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Angioedema sin habones La detección de una concentración sérica baja de C4 es un estudio de cribado muy sensible, pero inespecífico, de los tipos I y II de AEH y de la deficiencia adquirida de C1 inh (la concentración es normal en el AEH del tipo III). La medida de la cantidad de C1 inh por análisis inmunoquímicos en el tipo I de AEH y de la función del C1 inh para detectar el tipo II de AEH debe realizarse si está indicado por la anamnesis y apoyado en una concentración sérica baja de C4. Las concentraciones séricas de C1q también están reducidas en la deficiencia adquirida de C1 inh (fig. 6.18).

TRATAMIENTO

Fig. 6.16 Prueba cutánea con suero autógeno (ASST). A los 30 min hay una respuesta de habón en la zona de inyección intradérmica de suero autógeno, QFSP
OP
FO
MB
EFM
DPOUSPM
DPO
TVFSP
mTJPMØHJDP
1BSB
RVF
MB
QSVFCB
TFB
QPTJUJWB
MB
respuesta de habón en la zona de inyección del suero debe tener un diámetro al menos 1,5 mm mayor que la zona del control. La ASST es una prueba de cribado razonablemente sensible y específica de autoanticuerpos funcionales detectados mediante la prueba de liberación en basófilos. También hay habones espontáneos en la zona de la punción venosa y por encima de la prueba con el suero.

A los pacientes se les debe dar consejo e información sobre los precipitantes frecuentes, los tratamientos y el pronóstico. Las lociones antipruriginosas y la evitación de los factores agravantes, incluidos los AINE, pueden ser suficientes en algunos, pero muchos precisarán intervenciones adicionales, como los medicamentos sistémicos. Estos pueden estratificarse en tratamientos de primera, segunda y tercera líneas (fig. 6.19). El tratamiento de la vasculitis urticarial (v. tabla 6.4) y de la deficiencia de C1 inh se consideran por separado porque su patogenia y respuesta al tratamiento son diferentes. Los pacientes deben entender que, aunque los corticoesteroides sistémicos pueden ser el único tratamiento que elimine completamente sus lesiones, su uso prolongado es inaceptable y que las combinaciones de otros tratamientos pueden casi siempre controlar los síntomas y mejorar significativamente la calidad de vida.

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Fig. 6.17 Solapamiento entre una prueba cutánea con suero autógeno (ASST) positiva, el análisis de liberación de histamina (HRA) in vitro y el inmunoanálisis in vitro en el diagnóstico de la urticaria autoinmunitaria. La ASST será cada vez más difícil de realizar en el futuro, a medida que la normativa sobre productos sanguíneos se haga más restrictiva.

Urticaria y angioedema

6

Fig. 6.18 Algoritmo para el diagnóstico del angioedema. El angioedema episódico con hipereosinofilia, junto con aumento de peso y fiebre, se conoce como síndrome de Gleich.

Urticarias agudas, crónicas y físicas Tratamientos de primera línea

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Los antihistamínicos son la piedra angular del tratamiento en la mayoría de los pacientes con urticaria, aunque no todos los pacientes responderán y solo alrededor del 40% de los que acuden a clínicas de asistencia terciarias alcanzarán la remisión completa o casi completa con las dosis autorizadas. Los antihistamínicos reducen el prurito, aplanan los habones, acortan la duración del habón y reducen el número de habones,

incluso aunque no puedan eliminar la urticaria por completo. Resulta útil exponer los beneficios relativos a los pacientes que creen que en ellos «no han funcionado». Los antihistamínicos deben tomarse a diario, y la frecuencia dependerá de su semivida. En otras palabras, no deben tomarse solo cuando el paciente tenga síntomas. Como regla general, los antihistamínicos son seguros y tienen pocos efectos adversos significativos. Pueden agruparse en antihistamínicos de primera generación (clásicos), de segunda generación (no sedantes o mínimamente) y sus derivados y los antagonistas

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Adición de antagonistas H2 a antihistamínicos H1 tradicionales

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Urticaria y angioedema

procede a las dosis autorizadas. La desloratadina (un metabolito activo de la loratadina) y la levocetiricina (el enantiómero activo de la cetiricina) no ofrecen probablemente ventajas clínicas sobre los fármacos de los que proceden en las dosis equivalentes. Las interacciones farmacológicas con relevancia clínica son infrecuentes, pero la coadministración de mizolastina y eritromicina y ketoconazol sistémicos está contraindicada debido a la posibilidad de arritmias cardíacas. También hay que ser cauto con respecto a los inhibidores o sustratos del citocromo hepático P450 3A4, incluidas la cimetidina y la ciclosporina, que pueden usarse en la urticaria en circunstancias especiales. La adición de antagonistas H2 a los antihistamínicos H1 tradicionales puede ser útil en algunos pacientes con urticaria crónica, aunque las pruebas que apoyan la combinación de antihistamínicos H1 y H2 son escasas y no todos los autores recomiendan este abordaje. Los antihistamínicos H2 no tienen efecto sobre el prurito inducido por la histamina y no deben usarse en monoterapia. La ranitidina es preferible a la cimetidina porque, al contrario que esta, no interfiere con el metabolismo hepático de otros fármacos ni se une a los receptores para los andrógenos. La nizatidina y la famotidina tienen propiedades similares a la ranitidina, pero no se han evaluado en ensayos clínicos en la urticaria crónica y no pueden recomendarse de forma específica.

Tratamientos de segunda línea (intervenciones dirigidas) Los tratamientos de segunda línea pueden considerarse cuando la urticaria no responde bien a los antihistamínicos, pero carecemos de pruebas de buena calidad que apoyen su uso. Deben recetarse como tratamientos complementarios (a los antihistamínicos) en lugar de alternativos. La elección de los fármacos de segunda línea debe guiarse con indicaciones específicas, que se resumen en la tabla 6.6. Aquí, el tratamiento de la urticaria puede estar influido considerablemente por una evaluación clínica completa y por la experiencia del médico. Es inusual que los niños necesiten tratamientos de segunda línea, excepto el uso ocasional de la prednisolona para las exacerbaciones agudas muy intensas de la urticaria crónica. Los fármacos de segunda línea deben usarse con considerable atención en el embarazo y solo después de haber considerado cuidadosamente los riesgos frente a los posibles beneficios. Entre las intervenciones no farmacológicas se encuentran las dietas, la fototerapia y la desensibilización al frío. Fig. 6.19 Tratamiento de las urticarias ordinaria y física.

H2 (tabla 6.5). La combinación de fármacos de diferentes grupos puede conseguir un mejor control de los síntomas de urticaria.

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Antihistamínicos clásicos

Los antihistamínicos clásicos son problemáticos debido a la sedación, y los efectos adversos sedantes limitan a menudo la dosis. Sin embargo, combinados con un antihistamínico no sedante diurno, pueden tomarse por la noche si la urticaria afecta al sueño, aunque al día siguiente pueden interferir en tareas que exijan habilidad (p. ej., operar con máquinas y conducir) o reducir la capacidad de concentrarse en el trabajo o en la escuela. La clorfenamina se elige a menudo en mujeres embarazadas cuando los antihistamínicos son esenciales, porque tiene un registro prolongado de seguridad; sin embargo, no está autorizado para esta indicación y debe evitarse en el primer trimestre si es posible.

Antihistamínicos de segunda generación

Los antihistamínicos de segunda generación suelen tolerarse bien, y la mayoría de los pacientes precisan solo una dosis diaria (v. tabla 6.5). En la urticaria crónica hay probablemente poca distinción entre los antihistamínicos de segunda generación cuando se toman en las dosis autorizadas. Un artículo de consenso europeo ha recomendado aumentar la dosis diaria de antihistamínicos H1 de segunda generación hasta cuatro veces en la urticaria difícil50. Es posible que sus propiedades antialérgicas y antiinflamatorias adicionales puedan ejercer algún beneficio clínico a estas dosis mayores, pero no tenemos pruebas directas de esto y son dosis no autorizadas. La fexofenadina está aprobada para urticaria en dosis de 180 mg diarios. Es el metabolito activo de la terfenadina, pero no parece tener el potencial de producir arritmias ventriculares que tiene el fármaco del que

Tratamientos farmacológicos

La prednisona o prednisolona es eficaz en casi todas las presentaciones de la urticaria crónica, pero a menudo debe usarse en dosis razonablemente altas (30-50 mg diarios) para conseguir un buen control inicial de la enfermedad intensa. Debe considerarse sobre todo para el tratamiento a corto plazo de las «crisis» de urticaria y del angioedema intenso de la faringe, cuando a menudo una sola dosis o varias dosis diarias serán suficientes para restablecer el control con dosis plenas periódicas de antihistamínicos. El tratamiento regular con corticoesteroides orales debe evitarse debido a la duración habitualmente prolongada de la urticaria crónica y debido a sus efectos adversos predecibles (p. ej., hipertensión, aumento de peso, intolerancia a la glucosa, osteoporosis). El rebote es también un problema frecuente y a menudo no se modifica la evolución a largo plazo de la urticaria. La adrenalina por inyección subcutánea o intramuscular es el tratamiento de elección del shock anafiláctico o de las reacciones anafilactoides graves, ya se deban a alergia, seudoalergia o una urticaria física. La adrenalina puede ser también necesaria para el angioedema de la bucofaringe en la urticaria alérgica aguda y en el angioedema idiopático intensos, pero pocas veces es necesaria en la urticaria crónica y no es eficaz en el AEH. Dirigir una nube de adrenalina procedente del aerosol de un inhalador al angioedema mucoso puede ser útil en episodios leves, pero suele ser mejor administrar el fármaco por vía intramuscular o subcutánea, si es necesario. Entre los efectos adversos de la adrenalina están la taquicardia, la ansiedad y la cefalea. Debe usarse con precaución en los pacientes con hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y diabetes mellitus. Hay que evitar la administración conjunta de antidepresivos tricíclicos (incluida la doxepina) y β-bloqueantes. Para su tranquilidad, los pacientes que tienden a sufrir urticaria alérgica aguda y angioedema idiopático acentuados pueden llevar una pluma de adrenalina para autoadministración y deben conocer sus efectos adversos, interacciones farmacológicas y posible fenómeno de rebote.

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C A P Í T U LO

Urticaria y angioedema

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ANTIHISTAMÍNICOS PARA LA URTICARIA Clase

Ejemplos

Semivida plasmática (horas)

Dosis diaria en adulto*

Antihistamínicos H1 clásicos (sedantes)

Clorfenamina (1)

12-15

4 mg tres veces al día (hasta 12 mg por la noche)

Hidroxicina (1)

20

10-25 mg tres veces al día (hasta 75 mg por la noche)

Difenhidramina (2) Doxepina† (1) ‡

Antihistamínicos H1 de segunda generación

Antagonistas H2¶

10-25 mg por la noche

17

10-50 mg por la noche

Acrivastina (1)

2-4

8 mg tres veces al día

Cetiricina§ (1)

7-11

10 mg una vez al día

Loratadina (1)

8-11

10 mg una vez al día

||

/VFWPT
BOUJIJTUBNÓOJDPT
)1 de segunda generación

4

Mizolastina (1)

13

10 mg una vez al día

Desloratadina (1)

19-35

5 mg una vez al día

Fexofenadina (1)

17

180 mg una vez al día

Levocetiricina (1)

7-10

5 mg una vez al día

Rupatadina (1)

6

10 mg una vez al día

Cimetidina (1)

2

400 mg dos veces al día

Ranitidina (2)

2-3

150 mg dos veces al día

*Para ver los detalles sobre las dosis pediátricas deben consultarse los manuales de prescripción actuales. † Posee propiedades antihistamínicas H1 y H2 potentes. ‡ Solo disponible en EE. UU. en combinación con seudoefedrina para la rinitis alérgica estacional. § Metabolito activo de la hidroxicina. || No disponible en EE. UU. ¶ Usado en combinación con antagonistas H1.

Tabla 6.5 Antihistamínicos para la urticaria. 1VFEF
B×BEJSTF
VO
BOUJIJTUBNÓOJDP
DMÈTJDP
EF
BDDJØO
DPSUB
QPS
MB
OPDIF
B
VO
BOUJIJTUBNÓOJDP
EF
TFHVOEB
HFOFSBDJØO
diario, con o sin la adición de un antagonista H2 para obtener el máximo bloqueo antihistamínico. Clave para el apoyo basado en pruebas: 1) ensayo clínico prospectivo controlado; 2) estudio retrospectivo o series amplias de casos, y 3) series de casos pequeñas o casos clínicos individuales.

MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA URTICARIA CRÓNICA O FÍSICA Nombre genérico

Clase farmacológica

Vía

Dosis

Indicación especial/enfermedades asociadas

1SFEOJTPOB


Corticoesteroide

Oral

0,5 mg/kg/día

Exacerbaciones graves (solo días)

Adrenalina (2)

Simpaticomimético

Subcutánea, i.m. (autoadministrada)

300-500 #g

Angioedema idiopático o alérgico de la faringe/anafilaxia

Montelukast (3)

Antagonista de receptor para leucotrieno

Oral

10 mg/día

Urticaria sensible a ácido acetilsalicílico, ¿urticaria retardada por presión?

Tiroxina (2)

Hormona tiroidea

Oral

50-150 #g/día

Enfermedad tiroidea autoinmunitaria

Colchicina (3)

Inhibidor del neutrófilo

Oral

0,5/0,6-1,5/1,8 mg/día*

Infiltrados neutrófilos en muestras de biopsias de lesiones o vasculitis urticarial

Sulfasalacina (3)

Aminosalicilatos

Oral

2-4 g/día

Urticaria retardada por presión

Tabla 6.6 Medicamentos de segunda línea para la urticaria crónica o física. Los detalles sobre la dosis, las interacciones farmacológicas y las contraindicaciones deben consultarse en los manuales actuales sobre prescripción. Las dosis señaladas representan solo las de las directrices. Clave para el apoyo basado en pruebas: 1) ensayo clínico prospectivo controlado; 2) estudio retrospectivo o serie grande de casos, y 3) serie de casos pequeña o casos clínicos individuales. *Disponible en dosis de 0,5 o 0,6 mg, dependiendo del país. i.m., intramuscular.

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La doxepina es un antidepresivo tricíclico con propiedades antihistamínicas H1 y H2 potentes. Aunque posee propiedades sedantes y anticolinérgicas significativas, puede resultar útil, en especial cuando se toma por la noche en pacientes adultos con urticaria crónica. El montelukast, un antagonista del receptor para los leucotrienos, puede ser beneficioso en la urticaria crónica sensible al ácido acetilsalicílico51, debido a la probable participación de los leucotrienos en su patogenia. También se ha usado el zafirlukast. Hay informes anecdóticos de respuestas en la urticaria crónica refractaria asociada a la urticaria retardada por presión, pero la experiencia clínica acumulada hasta la fecha ha sido menos alentadora. Los efectos adversos son infrecuentes, pero se han descrito la urticaria, el angioedema y la anafilaxia cuando se ha dado en otras indicaciones. Se ha referido que los complementos de tiroxina suprimen la urticaria crónica ordinaria en los pacientes con eutiroidismo bioquímico con aumento de las concentraciones de autoanticuerpos contra el tiroides. Aunque pueden alcanzarse éxitos ocasionales con este abordaje, los resultados son variables. La sulfasalacina puede ser útil en la urticaria crónica cuando predominan los síntomas de la urticaria retardada por presión (URP), siempre que

se tolere. De otro modo, estos pacientes requieren a menudo corticoesteroides sistémicos. El fármaco debe evitarse en pacientes con sensibilidad al ácido acetilsalicílico y deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD). Deben vigilarse mensualmente el hemograma completo y las enzimas hepáticas durante los primeros 3 meses, y después periódicamente durante el tratamiento. Se han descrito el síndrome de StevensJohnson, el síndrome nefrótico y la oligospermia. La dapsona puede considerarse en los pacientes con URP que son sensibles a los AINE. La colchicina puede ser beneficiosa en la urticaria crónica cuando en el estudio histológico se observan sobre todo infiltrados de neutrófilos («urticaria neutrófila») y también se usa en la vasculitis urticarial. Los posibles efectos adversos son las náuseas, los vómitos y el dolor abdominal. En el tratamiento prolongado se han descrito casos infrecuentes de neuritis periférica, miopatía, alopecia y mielosupresión. Los pacientes con hepatopatía o nefropatía que reciben colchicina deben evitar la glucoproteína P o los inhibidores fuertes del CYP3A4. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se han usado para tratar la URP con resultados conflictivos, pero pueden exacerbar la urticaria crónica.

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Tratamientos no farmacológicos

Numerosos artículos han aconsejado la exclusión de aditivos alimentarios y salicilatos naturales de la dieta. El elevado éxito obtenido en algunas series puede haberse debido en parte a la evolución natural a la remisión de la urticaria crónica, ya que menos del 20% de los pacientes que responden a dietas pobres en seudoalérgenos recidivan después de una provocación a doble ciego controlada con placebo con aditivos individuales52. Las dietas siguen siendo no obstante populares en los pacientes con urticaria crónica y siempre es interesante considerarlas cuando los antihistamínicos han fallado y los fármacos de segunda línea son inapropiados. Existe un acuerdo general en que la alergia a los alimentos como causa de urticaria crónica en el adulto es excepcional y en que no deben realizarse estudios en busca de reacciones de hipersensibilidad inmediata relevantes sin una fuerte sospecha en la anamnesis. La inducción de tolerancia mediante exposiciones graduadas repetidas y frecuentes al factor físico precipitante puede ser útil para la urticaria por frío, la urticaria solar y la urticaria de contacto por calor localizada. El esquema lleva tiempo, no se puede hacer tolerantes a todos los pacientes y son necesarias exposiciones diarias repetidas para mantener la tolerancia. Se ha usado el tratamiento con luz ultravioleta y la fotoquimioterapia (PUVA) en la urticaria crónica, pero los resultados descritos no han sido concluyentes. Un estudio retrospectivo señaló que la fototerapia con UVB de banda estrecha (NB-UVB) podría ser eficaz. Hay pruebas limitadas de que el PUVA y la NB-UVB sean útiles en el dermografismo muy sintomático a las dosis que se administran habitualmente en la psoriasis.

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Tratamientos de tercera línea El reconocimiento de que algunos pacientes con urticaria acentuada refractaria a los antihistamínicos tienen una causa autoinmunitaria ha abierto la opción de la inmunoterapia para algunos casos de urticaria crónica autoinmunitaria. La plasmaféresis se usó con éxito en algunos pacientes con urticaria crónica autoinmunitaria en un pequeño estudio abierto preliminar de eficacia, pero no se recomienda como monoterapia debido a su coste, su potencial morbilidad y la recaída temprana de la urticaria53. Las infusiones de IgIV (total de 2 g/kg en 5 días) fueron beneficiosas en la mayoría de los pacientes con urticaria crónica autoinmunitaria en otro pequeño estudio abierto, con remisiones que en algunos casos duraron al menos 3 años54. El coste y la posible morbilidad siguen siendo motivo de preocupación en este abordaje, que no dispone de estudios controlados. La ciclosporina (3-4 mg/kg/día) parece eliminar o beneficiar sustancialmente a alrededor de dos tercios de los pacientes con urticaria crónica autoinmunitaria refractaria a los antihistamínicos. Este beneficio se ha confirmado en un estudio a doble ciego de ciclosporina en dosis de 4 mg/ kg/día durante 4-8 semanas; no hubo efectos adversos graves (p. ej., insuficiencia renal)55. Sin embargo, solo el 25% de los respondedores permanecieron sin lesiones o casi sin ellas 4-5 meses después de suspender el tratamiento, y fueron frecuentes los efectos adversos sintomáticos (p. ej., digestivos). Además, el riesgo de mantener mucho tiempo con ciclosporina al paciente «imposible de desenganchar» es considerable, como el riesgo de rebote tras su suspensión. Aún no se han confirmado los protocolos terapéuticos óptimos. Otros tratamientos inmunodepresores, como el metotrexato, el micofenolato de mofetilo, la azatioprina y la ciclofosfamida, pueden ser útiles en

algunos pacientes con urticaria crónica acentuada, si falla la ciclosporina. Pueden verse respuestas al metotrexato en los pacientes con urticaria crónica dependiente de los esteroides con y sin signos de autoanticuerpos funcionales56. El omalizumab (anticuerpo monoclonal anti-IgE humanizado) se ha encontrado eficaz en algunos informes anecdóticos en las urticarias espontáneas e inducibles en dosis equivalentes a las usadas en el asma. Se ha demostrado su eficacia en la urticaria espontánea crónica en un estudio a doble ciego56a.

Vasculitis urticarial

C A P Í T U LO

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Urticaria y angioedema

Los esteroides anabolizantes, como el danazol, pueden ser útiles en la urticaria colinérgica acentuada, pero sus desventajas son los efectos adversos virilizantes y el peligro a largo plazo relacionado con la toxicidad hepática. Otros tratamientos farmacológicos descritos en la urticaria crónica son el ácido tranexámico, la heparina y la warfarina, pero carecemos de pruebas convincentes a favor de su uso y no hay situaciones específicas donde parezcan mejores que otros tratamientos.

Las opciones terapéuticas se señalan en las tablas 6.4 y 9.9.

Deficiencia del inhibidor de fracción esterasa de C1 El tratamiento de la deficiencia de C1 inh difiere del de otros tipos de angioedema. El concentrado de C1 debe administrarse en una urgencia, ya que puede salvar la vida. El plasma fresco congelado puede administrarse como alternativa al concentrado de C1 inh si no disponemos de él. Los antihistamínicos, los corticoesteroides y la adrenalina no son eficaces en los pacientes con deficiencia de C1 inh57. Para tratar una crisis aguda peligrosa para la vida, los pacientes con la forma adquirida de deficiencia de C1 inh requieren a menudo dosis mucho mayores de concentrado de C1 inh de las 20 unidades/kg recomendadas para el AEH. El concentrado de C1 inh también puede darse como profilaxis 1 h antes de una operación programada, especialmente cuando es necesaria la intubación o la extracción de dientes. Para intervenciones quirúrgicas menores puede ser eficaz el ácido tranexámico por vía oral (1 g cuatro veces al día en adultos o 500 mg cuatro veces al día en niños) durante 48 h antes y después de la intervención, o un aumento de las dosis establecidas de mantenimiento de ácido tranexámico o los esteroides anabolizantes. El tratamiento de mantenimiento solo es necesario en pacientes con angioedema sintomático recurrente o dolor abdominal relacionado. El danazol por vía oral es el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes, dado que el estanozolol es ahora difícil de obtener. Pueden producirse efectos adversos virilizantes incluso con las dosis bajas necesarias para el tratamiento de mantenimiento prolongado. Es esencial vigilar periódicamente la aparición de inflamación y adenomas hepáticos. El ácido tranexámico por vía oral (un inhibidor de la activación del plasminógeno en plasmina) puede usarse para el mantenimiento, pero está contraindicado si hay antecedentes de trombosis. El fabricante recomienda exploraciones oftalmológicas periódicas y pruebas de función hepática en el marco de una administración prolongada. También se ha recetado el ácido ε-aminocaproico en algunos pacientes. El icatibant, un antagonista específico del receptor para la bradicinina B2, y la ecalantida, un inhibidor de la calicreína, se han aprobado recientemente para el tratamiento urgente del AEH (v. fig. 6.6); ambos se administran en inyecciones subcutáneas. Como el AEH puede inducirse o exacerbarse con los estrógenos de los anticonceptivos orales o el tratamiento hormonal sustitutivo, deben evitarse si es posible.

PRONÓSTICO La mayoría de los pacientes con urticaria crónica pueden esperar una mejora con el tratamiento pero, probablemente, el pronóstico de una recuperación completa ha cambiado poco con respecto al mostrado por un estudio realizado hace 40 años, que identificó que el 50% de los pacientes que acudían a centros de referencia terciarios con urticaria sola estaban asintomáticos en 1 año, pero que el 20% con urticaria y angioedema continuaban teniendo síntomas 20 años después de su comienzo58.

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