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• Carla Ximena Fernández

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Teórico 1 y 2: Introducción a la química medicinal Esta es la definición que la IUPAC publica en 1998: (Lee la Diapo) QUÍMICA MEDICINAL es una disciplina basada en la química, que involucra también aspectos de las ciencias biológicas, médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo, la interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de la RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR) ¿Qué hace la QM? Estudia la REA o SAR Aquí surgen algunas definiciones: REA: es la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica de una serie de compuestos. Esa REA se trata de definir en base a una serie de compuestos que por ahí un único comp tenga un perfil de actividad (tiene una palabrita que le es propia). La idea es que si uno descubre cuales son los elementos qcos que dan act a un comp podría tener una seria de compuestos que tengan esa misma act xq tienen contenido ese resto qco responsable de la act. • Xenobiótico: todo compuesto extraño al organismo. Todo PA que yo administre es siempre un Xenobiótico! Nuestro cuerpo no vino genéticamente preparado para consumir fármacos. Todo PA en principio es toxico o extraño, como con cualquier sust extraña el cuerpo que va a tratar de hacer? Eliminarla! A que apunta el diseño? Trata de que cuando se elimina el metabolito, este haya permanecido lo suficiente dentro del org para ejercer la acción deseada. Si el compuesto es hidrófilo será eliminado más fácilmente y si es poco hidrófilo necesitara más etapas metabólicas para poder aumentar la hidrofilia y ser eliminado • Metabolito: es todo intermedio o producto resultante del metabolismo • En química medicinal el término metabolismo se refiere a la biotransformación de xenobióticos y particularmente drogas Un profármaco es una droga que se transforma en el PA luego del primer paso hepático xej. Se debe tener en cuenta el metabolismo xq un fco puede ser activo In vitro y no In vivo xq el primer paso hepático lo destruye La QM busca desarrollar el mejor PA posible, es decir una molécula que fue optimizada. En otras materias verán como de ese PA se llega al medicamento (Tecnia) En el desarrollo de un fco debo conocer la REA, para asegurarme que el efecto farmacológico no haya sido una casualidad. Se busca selectividad, potencia y baja toxicidad. No hay pautas concretas para lograr esto! Muchos medicamentos que se comercializan se siguen farmacomodulando para lograr el fármaco óptimo Primeras etapas de la QM, estas Lead…(algo) tienen que ver con el primer compuesto que uno encuentra en una serie de compuestos que tiene un perfil de actividad biológica que le es propio. Aquí empieza la historia de la QM, a partir de un Lead compound o cabeza de serie, cuya estructura química es conocida y definida y su perfil de acción es singular. ¿Cómo hago para encontrar el cabeza de serie? Observar la REA para tratar de rescatar el esqueleto de la molécula.

Lead discovery: es el proceso de identificación de nuevas entidades químicas activas, las cuales luego de subsiguientes modificaciones podrán ser transformadas en nuevos principios activos. ¿Cómo hago para generar nuevos cabeza de serie? Lead generation: es el término que se aplica a las estrategias desarrolladas para identificar compuestos que posean una actividad biológica deseada, pero aún no optimizada en cuanto a la toxicidad, potencia y selectividad. Una vez encontrado el cabeza de serie viene una etapa posterior que es la optimización Lead optimization: es la modificación química de un compuesto biológicamente activo que cumple todos los requerimientos estereoelectrónicos, fisicoquímicos, farmacocinéticas y toxicológicos para su uso clínico Cuando se pasa de un compuesto activo In vitro a uno activo In vivo se denomina Prototipo, a veces pasa a ser un PA y otras sigue siendo modificado. Ensayos In vitro: Farmacodinamia Una vez que veo que hay efecto, paso a un animal de experimentación. Ensayos In vivo: Farmacocinética Hasta 1970 la mayoría de los PA se descubrieron por casualidad y luego eran mejorados siguiendo química orgánica Luego de 1970 cambió el paradigma. Hubo un gran avance en las ciencias biológicas, haciendo posible demostrar químicamente como ciertas moléculas impactaban en la acción de receptores y Ez y permitiendo explicar la acción de muchos fármacos y sus efectos adversos. Entonces comienza una racionalidad en el diseño de un PA: hay determinadas interacciones R-L que dan una respuesta biológica! Esto marca un antes y un después Estrategias para descubrir u optimizar nuevos fármacos (del libro, no de la IUPAC) a) Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos b) Cribado sistemático y al azar de familias en determinados ensayos biológicos/bioquímicos c) Mejora de fármacos existentes d) Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología A veces pasa que optimizando una molécula se descubre un cabeza de serie! La mayoría de los fármacos nuevos vienen del diseño racional La difenhidramina se empezó a usar en el 50´ cuando aún no existía este concepto. Esto no implica que no se pueda explicar el efecto racionalmente Uno toma como ejemplos la flia de los antihistamínicos, porque de la modulación de un compuesto que no se estaba estudiando como antiH: el Piperoxan, que luego termina siendo el Lead compound de antiH1 y la cimetidina que es un desarrollo típico de los 80´de antiH2 El desarrollo racional seria buscar una estructura modificada de la histamina para conseguir un antagonista, esta es la historia de la cimetidina ¿xq todos los antihistamínicos no tienen nada que ver con la histamina? Xq no vienen de ningún diseño racional. Se estaba estudiando otra flia de compuestos relacionados con el receptor adrenérgico. Se encuentra que el Piperoxan tiene un efecto supresor de la alergia en un estudio casual y se empieza a relacionar ese efecto con una acción antihistamínica. Se modifica la molécula y se generan la mayoría de los antiH1 que hoy conocemos. Las empresas siguen lanzando al mercado otros antiH1, donde la racionalidad está en ver que le modifico a la difenhidramina para que no provoque sueño. No tiene que ver con que la difenhidramina vino de la histamina! La racionalidad aquí está en disminuir los efectos no deseados

Hay que saber diferenciar cuando se descubren cosas nuevas por optimización de otro Lead compound Todas estas estrategias se siguen usando en el descubrimiento de Lead compounds Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos: • Muy fructífero • Medicina Popular • Descubrimiento casual de componentes naturales vegetales • Descubrimiento casual de componentes naturales marinos La mayoría de los fármacos derivan de un producto natural El grueso de los PA tiene que ver con productos de origen vegetal, algunos de origen microbiológico (bacterias y hongos) Queda todavía por explorar la flora y fauna marina ¿En que se basan las moléculas que abundan en las fuentes de origen natural? Para la farmacognosia, Droga es “materia prima de origen vegetal o animal con uno o más principios activos que no ha sufrido manipulación, salvo para su conservación” Xq ej: en el exudado de opio (látex de amapola) dentro de todos los alcaloides que tiene, son como 50, tiene morfina La droga, entonces es las hojas de la panta, la raíz de la mandrágora, la corteza de la cascara sagrada. Es la MP de origen vegetal o animal que puede tener uno o más PA Esta definición es bastante diferente a la de droga de abuso que por usar la terminología en inglés se confunde con PA. Deberíamos hablar de PA xq no es lo mismo que Droga como la acabamos de definir ni que drogas de abuso. Cuando se habla de ATB, un ATB per se es toda sustancia de origen natural que inhibe el crecimiento de otro ser vivo. Es un PA de origen natural. No confundir con otros Ag quimioterápicos que no son de origen natural, una penicilina tiene su origen en la naturaleza, mas allá de que yo la modifique para producir un medicamento xq como el penicillium la produce es demasiado inestable. No tiene nada que ver con un quimioterápico desarrollado en el laboratorio que inhiba el crecimiento de un ser vivo. Un ATB fue sacado de una droga, xq viene de una MP de origen vegetal o de un ser vivo de donde se aisló ese compuesto que tiene actividad inhibitoria del crecimiento de otro ser vivo. Un caso es el cloranfenicol, es un ATB pequeño que tiene pinta de molécula de síntesis. Hoy en día se produce por síntesis por conveniencia, esto no le quita el estatus de ATB Algo muy interesante es xq la mayoría de las drogas del reino vegetal permiten encontrar tantos PA? Así como nuestro cuerpo no vino diseñado para consumir fármacos, las plantas no vinieron para hacernos los fármacos a nosotros… Hay una teoría que tiene que ver con la evolución, los animales al poder desplazarnos nos encontramos en mejores condiciones para huir del peligro por eso los que vivimos en la superficie terrestre tenemos un metabolismo bastante simple construido en base a 5 tipos de biomoléculas. Las plantas no pueden moverse como los animales y han desarrollado un metabolismo secundario para poder adaptarse y sobrevivir al peligro. A partir de las mismas moléculas pueden elaborar moléculas que nuestro sistema metabólico es incapaz, xej la penicilina… Nosotros tmb podemos hacer un di péptido pero no tenemos la ruta metabólica para formar una Betalactama como el penicillium La búsqueda de nuevos PA no está muy avanzada, porque antes de la década del 80´ no había tecnología para hacerlo. (Diapo 13) En esta lista de compuestos de descubrimiento casual o accidental hay algunos de origen natural y otros de origen sintético: -Penicilina -Clordiazepóxido (Sternbach) -Fenolftaleína (laxante)

-Edulcorante artificiales (ciclamato, aspartame, sacarina) -Fenacetina (antipirético) -LSD (alucinógeno) -Dicumarol (anticoagulante) -Meperidina (analgésico) -Sildenafil -Píldora del día después

Teórico 2: Habíamos visto la clasificación que tiene que ver con el hallazgo de PA a partir de comp de origen natural (es la fuente de donde han surgido mayor cantidad de PA) y a partir de hallazgos casuales en comp de síntesis química. El otro gran grupo de estrategias para hallar nuevos PA o mejorar los existentes se llama screening. Hoy en día se habla de screening sistemático, dentro del cual se hay tres estrategias diferentes:  Evaluar muchos comp y pocas actividades biológicas  Evaluar pocos comp y muchas actividades biológicas  Evaluar muchos comp y muchas actividades biológicas Un screening es un conj de ensayos biológicos sobre una serie de compuestos que permiten explorar un determinado perfil farmacológico. Los PA puede ser de origen natural, sintético o semisintético Por ej la S! de esteroides es semisintético, se parte de un derivado esteroideo y se lo modifica… nadie agarra CoenzimaA y hace una S! desde cero La penicilina, tal como la produce el penicillium no se puede administrar. Entonces uno hace modificaciones para poder usarla como fármaco. Las metodologías de screening usan:  Modelos animales  Órganos / tejidos aislados  Ensayo bioquímico sobre enzimas y receptores Cada vez se usan menos animales de experimentación y más kits que expresan una Ez o un tejido donde abunda un determinado receptor, para tratar de llegar al modelo animal adecuado y utilizar el menos número de animales posible. Uno está tratando de determinar la REA, entonces elegir un buen modelo animal sería fundamental. El screening de sustancias asienta las bases de la QM. Erlich, a fines del siglo XIX a través de observaciones donde los colorantes inhibían el crecimiento de algunos cultivos, propone modificar estos colorantes con el fin de matar los microorganismos. Él está pensando en la REA, donde propone que las propiedades que tienen algunos colorantes de interaccionar con la MP se podrían usar para intervenir en el ciclo bacteriano. Desarrolla colorantes incoloros mediante el reemplazo de un grupo azo por un grupo amida, que más tarde se reemplaza por un grupo sulfonamida dando origen a un grupo de Ag quimioterápicos que se utilizan hoy en día. Las sulfonamidas son anti metabolitos, compiten con el PABA necesario para la S! del ácido fólico que es esencial en las células. En ese momento todos los químicos comienzan a sintetizar sus sulfonamidas y precursores de sulfonamidas para proponerlas como Ag en el tratamiento quimioterápico.

Durante la segunda guerra mundial, Jansen mediante la observación de esqueletos químicos propone una sistematización del screening. Se pasa del screening random a un screening dirigido. Surge el termino farmacóforo! El farmacóforo es el conj de átomos de una molécula esenciales para que esa molécula porte actividad. Avanzada la década del 80´ con el avance de las ciencias biológicas se introduce la tecnología genética o química combinatoria, en ese momento todas la multi tienen su planta de química combinatoria. A groso modo, se sintetizan 50 amidas en un mismo reactor y se prueba a ver si ese sobrenadante tiene actividad. Si la tiene, ahí se busca cual o cuales de esas amidas son las responsables. Conceptualmente, va en contra de toda lógica y si tenemos en cuenta que muchas veces la diferencia entre agonista y antagonista en un metilo, por ejemplo una Butilamida y una Propilamida, difícilmente podríamos ver un efecto neto Hoy en día se trata de reinsertar la química combinatoria, utilizando los sustratos + receptor target Entonces se forma el compuesto y como el receptor lo "toma" se desplaza el equilibrio de la reacción hacia la formación del producto. Obviamente que este método tiene sus bemoles xq no es fácil encontrar una proteína que se banque las condiciones de la reacción química para obtener el producto de interés, esto restringe bastante el espectro de compuestos s analizar. Tenemos tres métodos de estudio:  Cribado exhaustivo que evalúa muchas propiedades biológicas y pocas moléculas. xej las benzodiazepinas  Cribado aleatorio, tengo cientos de moléculas pero solo me interesan las que presentan una actividad biológica  Cribado combinado, es costosa. Permite ensayar muchas actividades biológicas en muchas moléculas. Muchas multi tienen este sistema El otro gran grupo de estrategias... No confundir la mejora que tiene que ver con una optimización de propiedades cinéticas, galénicas, etc como seria por ejemplo extender el tiempo de vida media con la mejora que da lugar a nuevos efectos. Un caso de esto último es la modulación de las sulfas para conseguir efecto diurético, una vez que la sulfa ya no tiene efecto antibacteriano y solo es diurético tengo un nuevo cabeza de serie. Lo importante de esto es que ustedes sepan cual es el farmacóforo del antibacteriano, del hipoglucemiantes y del diurético. Las tres son sulfas pero el farmacóforo es diferente. Tienen que saber marcar los 5 o 6 átomos que definen el farmacóforo Otro grupo de mejoras tiene que ver con los metabolitos, muchas veces pasa que cuando los fcos están en fase clínica se encuentra que nuestro org es capaz de producir un metabolito que es más activo que el PA. Entonces se puede comercializar el metabolito... pero para que sirve si el organismo se encarga de convertirlo? Esto es útil para extender la patente del producto! La Imipramina se comercializó como tal y cuando se iba a vencer la patente sacaron Desimipramina Una estrategia que hoy se impone es el estudio de estereoquimica. Esto comienza en la década del 60´ cuando el caso de la Talidomida cambia el paradigma para introducir la importancia de los centros quirales en una moléculas. Puede pasar que cuando separo los enantiómeros de una mezcla racémica veo dos efectos uno para el isómero S y otro para el isómero R. El ej es el propoxifeno: Analgésico + antitusivo. Esto permite al dueño de la patente extender la patente del PA o encontrar un nuevo Lead compound Cuando se ensaya un nuevo cabeza de serie se recomienda ensayar en simultáneo el intermediario de síntesis inmediato anterior. Este es el caso de AZT, un análogo de nuecléosido utilizado en terapia antirretroviral.

Otra estrategia de mejora de fármacos es el diseño racional, que surge xq se conoce la causa de la patología y se puede diseñar un fármaco que corrija la ruta metabólica que falla:  Aproximación bioquímica, necesito conocer las diferencias metabólicas entre la célula normal y la patológica. Si mi target está presente en ambas células voy a destruir células malignas como células normales = la terapia no sirve. En la terapia antirretroviral la mayoría delo diseños tienen que ver con inhibir a la transcriptasa reversa. Si se diseña algo contra un target común en ambas células se debe apuntar a las diferencia entre dichas moléculas, estamos llenos de proteasas! La proteasa del HIV es algo paradigmático debido a su similitud con la Renina, de hecho el diseño fue muy rápido gracias al conocimiento que había sobre nuestra Renina. Lo que explota el diseño del fco son las pequeñas diferencias entre nuestra Renina y la proteasa del HIV.  Modelado molecular Este aproximación bioquímica no esta desprovista del aporte de la modificación molecular , hoy en día la qca computacional tiene una zona de intersección con QM muy amplia xq el diseño racional se basa en empezar los diseños sobre estudios computacionales que permiten prácticamente recorrer a las proteínas por dentro (la mayoría de los target farmacológicos son proteínas xq son receptores o ligandos) y así ver que características tiene el sitio activo, el sitio alostérico, etc. Dentro de la modificación molecular tenemos dos situaciones: Aprox directa y Aprox indirecta. La aprox directa es el tipo de diseño que se realiza cuando disponemos de la estructura 3D de la proteína de interés, hoy en día la mayoría de las proteínas conocidas se han cristalizado dando lugar al conocimiento de la ubicación espacial de todos los átomos que la conforman. A partir de esta info que es como el zapato, no podemos imaginar cómo sería el pie que calza en ese zapato. Debemos tener en cuenta que NO vivimos en estado cristalino, desde el diseño hasta la etapa de interacción con el receptor puede haber diferencia y muchas. La aprox indirecta es cuando la proteína no está cristalizada. No se dispone de la estructura 3D de la molécula diana, entonces se la estima computacionalmente por superposición gráfica de ligandos selectivos para ella y de ahí se saca el FARMACÓFORO (“fragmento estructural esencial para la actividad y que por tanto debe estar presente en la molécula diseñada”). Sería similar a tener que imaginarse el zapato a partir de ver 20 pies que van en ese zapato y ver que tienen en común. Algunas definiciones importantes... Farmacoforo: conj de átomos responsable de la actividad Auxoforo: conj de átomos que hacen posible el arreglo espacial del farmacóforo Toxicoforo: conj de átomos responsable de la toxicidad