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QUIMICA INORGANICA PARA QUIMICA MEDICINAL Muchos metales juegan un papel importante en los sistemas vivos, ya que se unen e interactúan con moléculas biológicas como proteínas y ADN, y tienen afinidad por moléculas cruciales para la vida, como oxígeno, O2 u óxido nítrico, NO. Así, la evolución natural incorporó metales a funciones esenciales para la vida. Sabemos que el transporte de oxígeno y electrones se realiza respectivamente por hierro de hemoglobina y citocromos, que el zinc desempeña una importante función estructural, y que los minerales que contienen calcio son componentes de los huesos. Si la naturaleza utiliza metales en los sistemas biológicos, surge la pregunta: ¿sería posible emplearlos como medicamentos? Aunque el esclarecimiento de los mecanismos de acción de los metales en el cuerpo es relativamente reciente, su uso en la medicina se ha practicado durante aproximadamente 5000 años. De hecho, los egipcios usaban cobre para esterilizar el agua 3000 años antes de Cristo, y el oro se empleó en la fabricación de drogas en Arabia y China hace 3.500 años, más debido a la naturaleza preciosa del metal que sus propiedades medicinales, porque se creía que un metal noble debe traer beneficios al cuerpo. Los medicamentos que contienen hierro se utilizaron en Egipto 1500 años antes de Cristo y ya en el siglo XVI el médico suizo Theophrastus Paracelsus (14931541, Figura 1) desarrolló y utilizó medicamentos a base de mercurio. Sin embargo, sólo en los últimos cien años las propiedades medicinales de los compuestos inorgánicos han comenzado a investigarse racionalmente, con el uso de compuestos de oro en el tratamiento de la tuberculosis, el tratamiento antimonial de la leishmaniosis y compuestos a base de arsénico para el tratamiento de la sífilis. La Química Inorgánica Medicinal en su forma actual tuvo su origen en las obras de Paul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1908 (Figura 2) y Alfred Werner, Premio Nobel de Química en 1913, el primero en ser conferido a un químico inorgánico (Figura 3). Ehrlich fue el fundador de la quimioterapia e introdujo las primeras ideas sobre las relaciones estructura-actividad y el concepto índice terapéutico. También utilizó complejos metálicos, especialmente complejos de arsénico, en la preparación de fármacos para el tratamiento de la sífilis. Es interesante notar que los primeros estudios relacionados con la estructura con la actividad fueron realizados por Ehrlich para estos compuestos de arsénico inorgánico. Werner es considerado el padre de la Química de Coordinación para el desarrollo de su teoría para explicar la estructura y la conexión química en complejos metálicos. La importancia del descubrimiento de "propiedades antitumorales cisplatinos Sin embargo, a pesar de la gran importancia de las obras de Ehrlich y Werner, la Química Medicinal se dedicó principalmente al estudio de compuestos orgánicos y productos naturales hasta el descubrimiento, realizado por el físico Barnett Rosemberg (Figura 4) en 1965, propiedades antitumorales de cis[(diaminodichloro)platinum(II)], cis[Pt(NH3)2Cl2], el llamado "cisplatino". El compuesto, que se conocía desde finales del siglo XIX, es un arquetipo de droga inorgánica, ya que no contiene un solo átomo de carbono. Las investigaciones sobre el cisplatino son quizás el mayor éxito de la Química Inorgánica Medicinal, ya que desde el uso clínico del compuesto en 1978, el número de muertes masculinas por tumor testicular disminuyó en aproximadamente un 80%.

Desde entonces, ha habido un gran interés en los complejos metálicos como posibles agentes terapéuticos, y una nueva era de búsqueda de compuestos metálicos con propiedades farmacológicas, investigación de mecanismos de acción e intentos de mejorar la Actividad. El interés por las aplicaciones de la Química Inorgánica en Medicina sigue creciendo, con la búsqueda de nuevos objetivos y nuevas oportunidades de intervención de la Coordinación Química en Química Medicinal. Aplicações da Química Inorgânica em Medicina En este sentido, podemos subdividir las aplicaciones de Química Inorgánica en Medicina en dos categorías: la de los compuestos orgánicos que actúan a través de la coordinación de metales libres o vinculados a proteínas dentro del cuerpo, y la de los fármacos o compuestos utilizados en diagnósticos, que ya contienen metales, como antitumorales de platino, antimoniales utilizados contra la leishmania, antiartcíticos que contienen oro o compuestos metálicos utilizados en diagnósticos para la detección y la toma de imágenes. Los compuestos orgánicos se pueden utilizar como agentes quelantes para el tratamiento del exceso de iones metálicos, ya sea debido a la intoxicación por metales exógenos (como la intoxicación por plomo), o por defectos metabólicos que conducen al exceso de metales endógenos, como la enfermedad de Wilson (exceso de cobre) o la talasemia (exceso de hierro). El tratamiento consiste en la administración de agentes orgánicos quelantes, que deben cumplir requisitos adecuados para la especificidad, la farmacocinética y el metabolismo. Las metaloproteínas son objetivos interesantes para los fármacos orgánicos, que pueden coordinarse con metales en el sitio activo, inhibiendo la acción enzimática. Una estrategia en el diseño de nuevos fármacos es el desarrollo de análogos de sustratos, que se unen competitivamente al metal en el sitio activo. Esta estrategia se ha utilizado en el diseño de fármacos para el tratamiento del SIDA y el cáncer, en los que se busca inhibir los sitios de metaloproteínas que contienen zinc. Otro ejemplo sería el de los fármacos utilizados como agentes antihipertensivos, y actuando coordinando el zinc presente en la estructura de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), implicada en la regulación de la presión arterial. La coordinación de los cationes metálicos puede alterar significativamente el perfil fisiológico de los fármacos. De hecho, la lipofilia se modifica por la combinación metal-drogas, el complejo puede ser más activo que el aglutinante libre, algunos efectos secundarios pueden disminuir por complejo, el mecanismo de acción puede implicar la unión a un metal in vivo, como en el caso de la unión a sitios de enzimas metálicas, y el complejo metálico puede ser un vehículo para activar el aglutinante como un agente citotóxico. Por último, la coordinación puede conducir a una reducción significativa en la resistencia celular, ya que los mecanismos de resistencia que reconocen un compuesto orgánico pueden no reconocerlo cuando se complejo a un catión de metal. Se pueden citar ejemplos interesantes de interacciones metal-drogas, como la aceptación celular de complejos de cobre de thiossemicarbazona, que se facilita en relación con la de los aglutinantes libres, debido a un aumento de la lipofilia, o el hecho de que los complejos de cobre y zinc de varios aglutinantes pueden exhibir una actividad similar a la de las enzimas superóxido dismutasa, importante en la eliminación de radicales libres de superóxido, que son agentes tóxicos que median la inflamación, el cáncer y el SIDA. O desenvolvimento da Química Inorgânica Medicinal: uma nova área da Química

Como reflejo del desarrollo de esta nueva área de Química Inorgánica, en 1994 apareció el primer número de la revista Metal-Based Drugs, que enumera, en sus áreas de interés, estudios de fármacos antitumorales basados en metales, como análogos de cisplatino y otros antimicrobianos, agentes antiartríticos (como complejos de oro), antihipertensivos (como complejos de hierro y ruther), antivirales, suplementos minerales, compuestos activos de bismuto contra la bacteria Helycobacter pylori, causando úlcera , y antiácidos (por ejemplo, Al, Na, Mg, Ca). La conferencia titulada "Iones metálicos en medicina: objetivos, diagnósticos y terapéuticos" (objetivos, diagnóstico a tera tuvo lugar en el campus del Instituto Nacional de Salud (NIH) en los Estados Unidos en junio de 2002. Investigadores y representantes de las industrias farmacéuticas participaron en ella. El enfoque de la conferencia fue la investigación básica, pero con una visión clara de las posibles aplicaciones de los metales en la medicina. Entre las diversas cuestiones señaladas como esenciales durante la conferencia, se puede mencionar el reto de controlar la reactividad de los metales para mejorar la especificidad con la reducción de la toxicidad. Sin embargo, este desafío no es exclusivo de los compuestos que contienen metales, ya que los compuestos orgánicos deben cumplir fundamentalmente los mismos requisitos. La mayor preocupación por parte de las industrias farmacéuticas con respecto a los medicamentos que contienen metales parecería ser la de la toxicidad, especialmente la de los metales no esenciales. Sin embargo, la dicotomía esencial frente a la tóxica ha sido reemplazada por el principio de dosis-respuesta, ya que los metales esenciales también pueden causar efectos nocivos cuando están en dosis altas. De hecho, Paracelso ya se había dado cuenta, en el siglo XVI, de que "todas las sustancias son venenos; lo que diferencia un medicamento de un veneno es la dosis". Química Inorgánica Medicinal es un área multidisciplinar que combina Química Orgánica e Inorgánica, Farmacología y Bioquímica. Como área reciente, ya presenta muchas aplicaciones pero pocos principios teóricos que afortunadamente han aumentado en los últimos tiempos, como que la dosis diferencia los efectos beneficiosos de los indeseables, que los efectos se deben no sólo al metal, sino a la entidad de encuadernación de metal y que la biodisponibilidad de un compuesto que contiene un metal es lo que determina su impacto bioquímico. Las contribuciones de Química Inorgánica a la Química Medicinal son muchas, ya que la Química Inorgánica puede aprovechar, para el desarrollo de nuevos fármacos y la expansión del arsenal terapéutico, de propiedades que son exclusivas de los iones metálicos, como sus características electrónicas y nucleares, sus múltiples estados de oxidación y su comportamiento en campos magnéticos. Tratamos de mostrar en este artículo la gran importancia de la Química Inorgánica tanto en Medicina como en la investigación relacionada con la Química Medicinal. Muchos de los llamados compuestos inorgánicos están actualmente en uso clínico: antitumorales de platino, antimoniales para el tratamiento de la leishmania, compuestos de bismuto para el tratamiento de trastornos gástricos, "anamynophine", un compuesto de oro utilizado contra la artritis, el "nitroprussiate", un complejo de hierro en uso en emergencias hipertensivas, y una variedad de compuestos inorgánicos utilizados diariamente en todo el mundo en el diagnóstico y como agentes de contraste. Se han realizado un gran número de estudios sobre cuestiones relacionadas con la Química Inorgánica Medicinal. Este Cuaderno Temático aborda algunos aspectos de esta área de creciente importancia.