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• Francy Fernanda Trujillo Vega

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TRATAMIENTO DE LA LEISHMANIASIS Y TRIPANOSOMIASIS La tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas) es una infección zoonótica causada por Trypanosoma cruzi y trasmitida por insectos triatómidos, que afecta desde Chile hasta México a cerca de 15 millones de personas y genera unos 200.000 casos nuevos por año. La forma crónica de la enfermedad es una causa importante de miocardiopatía, megaesófago, megacolon y muerte. La leishmaniasis es otra zoonosis causada por unas 20 especies de protozoarios intramacrófagos del género Leishmania y causa síndromes cutáneos, mucocutáneos, cutáneos difusos y viscerales, que se puede comportar como una infección oportunista asociada al SIDA. La toxoplasmosis, una zoonosis causada por el Toxoplasma gondii un protozoario intracelular estricto, puede ser transmitida por gatos, otros felinos y mamíferos; la infección produce síntomas en cerca del 10% de personas, pero en aquellas con mala respuesta inmunitaria se puede presentar una encefalitis o puede transmitirse a través de la placenta al feto y causar enfermedad congénita con coriorretinitis y encefalitis. Para el tratamiento de la leishmaniasis visceral se utilizan, además de los medicamentos que mencionaremos, la paromomicina y la anfotericina B. Para la leishmaniasis cutánea, la paromomicina, la anfotericina B, el metronidazol y algunos antimicóticos (fluconazol, itraconazol y ketoconazol). Los medicamentos más utilizados para el tratamiento de las leishmaniasis y la tripanosomiasis son el benznidazol (benzinidazol), el estibogluconato de sodio, la meglumina, la miltefosina, el nifurtimox y la pentamidina. NIFURTIMOX, BENZNIDAZOL (BENZINIDAZOL) Son análogos de nitrofuranos y nitroimidazoles, respectivamente, eficaces para el tratamiento de la tripanosomiasis americana. Tanto el nifurtimox como el benznidazol son activados por una nitrorreductasa mitocondrial dependiente de NADH, lo que lleva a la formación intracelular de aniones radicales nitro (superóxido, peróxido de hidrógeno) que lesionan las células, inactivan enzimas, dañan el DNA y destruyen los parásitos. Ambos tienen acción tripanocida contra las formas de tripomastigoto y amastigoto de T. cruzi, pero nifurtimox también es efectivo contra T. brucei; se administran por vía oral con adecuadas absorciones. Nifurtimox tiene vida media de eliminación de 3 horas, sufre rápida biotransformación y es excretado por riñón. Benznidazol tiene vida media de 12 horas y se recomienda administrar con alimentos para reducir los efectos gastrointestinales. Reacciones adversas Los niños toleran mejor que los adultos el tratamiento con cualquiera de los dos fármacos. Los efectos indeseables van desde reacciones de hipersensibilidad (con dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares y anafilaxia), náuseas, vómito, mialgias, debilidad. Se ha presentado neuropatía periférica con tratamientos prolongados y se han descrito alteraciones psíquicas (excitación, psicosis), parestesias, leucopenia, depresión de médula ósea con anemia y oligospermia. Usos Algunos autores consideran que se debe preferir el benznidazol al nifurtimox por ser mejor tolerado. Son los dos medicamentos considerados de elección para el tratamiento de la tripanosomiasis americana; el nifurtimox es eficaz tanto en la fase aguda, en la que hay rápida desaparición de la parasitemia y mejoría clínica, como en la etapa crónica, en la que la mejoría no es tan evidente, pero se puede lograr la cura parasitológica, aunque no siempre la reversión de las lesiones. El benznidazol es más útil en la fase aguda de la enfermedad. Se ha utilizado nifurtimox en combinación con eflornitina en el tratamiento de la enfermedad del sueño por T. brucei. SALES DE ANTIMONIO PENTAVALENTE Los antimoniales se introdujeron desde 1945 en el tratamiento de leishmaniasis y otras infecciones por protozoos. En la actualidad se utilizan el estibogluconato de sodio y la meglumina. Algunos estudios respaldan

la idea de que son profármacos, reducidos a la especie de Sb 3+ más tóxica que destruye amastigotos dentro de los fagolisosomas de los macrófagos, al parecer por acción de una enzima, la As 5+ reductasa. Se cree que los dos antimoniales interfieren en el sistema de oxidorreducción de tripanotiona. No tienen absorción oral y poseen una farmacocinética similar si se administran por vía intravenosa o intramuscular. Se distribuyen ampliamente, se concentran en macrófagos y tienen eliminación en dos fases por orina, la segunda les confiere una vida media de eliminación de 76 horas. Se acumulan durante el tratamiento. Reacciones adversas En general los esquemas con antimoniales, incluso a dosis altas, son bien tolerados y la mayoría de efectos tóxicos son reversibles. Incluyen dolor en el sitio de aplicación, incremento de enzimas hepáticas, pancreatitis, supresión de médula ósea (leucopenia, anemia y trombocitopenia), mialgias, artralgias, debilidad, exantemas. Además, se han detallado cambios electrocardiográficos con aplanamiento o inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT. Usos Los antimoniales son los medicamentos de primera línea en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea y mucocutánea, pero también han sido utilizados en la forma visceral. MILTEFOSINA Inicialmente diseñada como antineoplásico, demostró sus efectos antiprotozoarios en 1980 y fue aprobada como medicamento de elección por vía oral para el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Aún no está claro el mecanismo de acción, pero algunos estudios sugieren que puede alterar el metabolismo de lípidos, la señalización celular o la biosíntesis de glucosilfosfatidilinositol. Ha mostrado ser eficaz contra diferentes especies del género Leishmania como L. donovani, L. major, L. infantum, y contra las que causan enfermedad cutánea como L. mexicana, L. brasiliensis y L. panamensis con adecuadas tasas de curación. Además, ha mostrado actividad contra T. cruzi y T. brucei. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye ampliamente; tiene vida media de eliminación bastante prolongada. Se ha comunicado la aparición de vómito, diarrea, además, elevación de transaminasas hepáticas y la creatinina sérica, que vuelven a valores normales después de suspender el medicamento. Tiene potencial teratogénico y está contraindicada en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos contraceptivos eficaces hasta 5 meses después de terminar la terapia. PENTAMIDINA No se ha dilucidado su mecanismo de acción, pero se ha observado que interfiere con la síntesis de DNA, RNA, proteínas y fosfolípidos, a través de la inhibición de la fosforilación oxidativa y por interferencia con la incorporación de nucleótidos y ácidos nucléicos en el RNA y DNA. Recientemente se ha encontrado que inhibe la topoisomerasa II, además una S-adenosil-L-metionina descarboxilasa y una ATPasa de Ca 2+ y Mg2+. El espectro de acción de la pentamidina cubre una amplia gama de parásitos: Tripanosoma brucei gambiense (tripanosomiasis africana), Leishmania donovani y la mayoría de las especies de Leishmania causantes de la forma cutánea, y el hongo ascomiceto Pneumocystis jirovecii; sólo algunas cepas de Tripanosoma rhodesiense son sensibles. Se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa, se une un 70% a proteínas, no atraviesa la barrera hematoencefalica, lo que explica su ineficacia en tripanosomiasis en etapas tardías; cuenta con una vida media de eliminación que puede ser de semanas a meses. La inhalación de aerosoles de pentamidina se

utiliza en la profilaxis de neumonía por Pneumocystis jirovecii, lo que da como resultado una escasa absorción sistémica y una menor toxicidad. Reacciones adversas Produce frecuente e importante toxicidad. La administración parenteral se asocia con reacciones en el sitio de aplicación (abscesos estériles, necrosis. dolor, induración), deterioro de la función renal, hipotensión que a veces ha resultado fatal, confusión alucinaciones, rash, hipoglicemia, taquicardia, náuseas, anorexia, alteraciones del gusto, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Por vía inhalada se ha descrito fatiga, fiebre, discinesias, anorexia, tos, disnea, cefalea e infecciones de tracto respiratorio superior. Es nefrotóxica y hasta 25% de los pacientes que la reciben presentan algún grado de disfunción renal, con elevación de la creatinina. También se han reportado tromboflebitis y elevación de enzimas hepáticas. Precauciones y contraindicaciones Es un agente tóxico que debe ser administrado bajo supervisión médica. Se ha asociado con prolongación del intervalo QT, por lo que se debe evaluar esta condición previa al inicio de la terapia y de evitarse el uso concomitante de otros medicamentos que tengan el mismo efecto a nivel cardíaco. Debe emplearse con precaución en individuos con diabetes mellitus, enfermedad pancreática, desórdenes hematológicos. No se recomienda durante el embarazo ni en la lactancia. Interacciones La pentamidina es sustrato de CYP2C19 y debe evitarse el uso conjunto con artemeter, lumefantrina, nilotinib, pimozide, quetiapina, quinina y tioridazina. Usos Por vía parenteral es de elección para el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii y por vía inhalada para la prevención de ésta en pacientes de alto riesgo por su co-infección con VIH y un conteo de CD4 < 200/mm³. También en el manejo de la tripanosomiasis africana, leishmaniasis cutánea y meningoencefalitis amebiana. ANTIMALÁRICOS

Durante siglos, la humanidad ha tenido que doblegarse ante la morbilidad y muerte por la temible "fiebre de los pantanos", vieja enfermedad que, al parecer, se originó en África y ha acompañado al hombre en sus migraciones desde la prehistoria; a causa de los pantanos que circundaban a Roma, sus pobladores la padecieron y por ello (y por creer que se transmitía por el aire) su nombre se deriva del vocablo italiano mala aria que quiere decir "mala aire". En la actualidad unos 2.000 millones de personas en el mundo están expuestas a la malaria con especial riesgo en África, India, Asia Suroriental y América del Sur; se estima que aproximadamente 250 millones de personas se enferman y un millón de ellas muere en el mundo cada año; la malaria en América del Sur representa un problema de salud pública y pone a millones de personas en riesgo de enfermar o morir, y por ello nuestros médicos deben estar capacitados para prevenirla y curarla en cualquier forma y lugar que se presente; la prevalencia de las especies de Plasmodium ha variado, pero es cada vez más frecuente la presencia de P. falciparum, seguido muy de cerca de P. vivax, mientras el P. malarie es casi inexistente, con el agravante de que el P. falciparum se ha tornado resistente a varios medicamentos y una situación similar se viene reportando para P. vivax, lo que ha obligado a fortalecer la investigación de nuevos antimaláricos. En un futuro se espera que las nuevas pipelinas se hayan posicionado como una solución a este problema.

Para el entendimiento de algunos aspectos farmacológicos es necesario recordar que en el P. vivax, el esquizonte tisular primario, que se reproduce y libera sus merozoítos, también tiene la capacidad de quedar en un estado de latencia (hipnozoítos) en el hepatocito invadido; no ocurre así con el P. falciparum, el P. malarie, ni con P. knowlesi que, una vez liberados los merozoítos del parénquima hepático, salen a la sangre y mantienen un ciclo hemático. El ciclo eritrocítico es el que le da al paludismo sus característicos cuadros febriles: cada 24 horas para P. knowlesi, cada 48 horas en el caso de P. vivax y P. falciparum y cada 72 horas en el caso de P. malarie; la reactivación de los hipnozoítos en el hígado es la responsable de las recaídas por P. vivax y P. ovale.

Los antimaláricos se pueden clasificar según el estadio en que afectan al parásito, en su ciclo de vida:

Esquinzonticidas sanguineos

Actúan sobre las formas eritrocíticas responsables de los síntomas y por ello pueden producir cura clínica y eliminación de los parásitos en la sangre, en todas las clases de paludismo; como no actúan sobre las formas exoeritrocíticas, no producen cura radical de las recaídas en infecciones por P. vivax. Pertenecen a este grupo: amodiaquina, artemeter, artesunato, atovaquona, clindamicina, cloroquina, halofantrina, hidroxicloroquina, mefloquina y quinina; todos ellos son esquizonticidas de acción rápida. Como esquizonticidas de acción lenta están las tetraciclinas (doxiciclina), que fueron revisadas, junto con clindamicina y la asociación pirimetamina/sulfadoxina, en el tema de antimicrobianos.

Esquizonticidas titulares Actúan sobre las formas exoeritrocíticas del parásito y se utilizan en la profilaxis causal, para prevenir la invasión de las células, para producir la cura radical y evitar las recaídas: primaquina, pirimetamina y con menor actividad, clindamicina y tetraciclinas.

La cura clínica se refiere entonces al alivio de los síntomas por la eliminación de las formas eritrocíticas, lo que se logra con esquizonticidas sanguíneos, en los cinco tipos de paludismo; en los casos de paludismo por P. vivax o P. ovale, se requiere además la cura radical, mediante eliminación del parásito en todas sus formas, incluyendo su forma tisular exoeritrocítica, lo que se logra añadiendo al tratamiento un esquizonticida tisular. La quimioprofilaxis se puede referir a la completa prevención de la infección (profilaxis causal) o a la mera supresión de la parasitemia para la prevención de los síntomas (profilaxis clínica); la primera, poco utilizada, se hace con esquizonticidas tisulares, mientras que la segunda se hace con esquizonticidas sanguíneos.

El tratamiento del paludismo depende de la prevalencia y los patrones de resistencia del país y sus regiones. Requiere en todos los casos de un esquizonticida sanguíneo y, en infecciones por P. vivax o P. ovale, de un esquizonticida tisular:

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Paludismo por P. falciparum no resistente; en las pocas zonas donde todavía es sensible a la cloroquina, este es el medicamento de elección; en las formas severas o complicadas se puede utilizar la quinina.

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Paludismo por P. falciparum resistente: para la malaria no complicada, en áreas endémicas donde hay cloroquino-resistencia, la OMS recomienda la asociación de sales de artemisina (artemeter/ lumefantrina o artesunato/ mefloquina, pero se han utilizado también pirimetamina/ sulfadoxina o amodiaquina); si se sospecha resistencia a estos fármacos o la respuesta es inadecuada, se recomienda quinina más doxiciclina. La halofantrina asociada, es otro medicamento útil para el tratamiento del P. falciparum.

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Paludismo por P, vivax, P, malarie, P. ovale, P. knowlesi: la cloroquina es el medicamento de elección, aunque en algunos países de África y Asia se ha reportado resistencia por parte del P. vivax; en las infecciones por P. vivax y P. ovale, se debe hacer además cura radical con primaquina. Es fundamental reconocer que ningún antipalúdico individual es eficaz contra las etapas hepáticas y también las eritrocíticas del ciclo vital que pueden coexistir en el mismo paciente, por lo que se hace necesario utilizar más de un fármaco para conseguir la eliminación completa de la enfermedad.

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Profilaxis clínica: se ha dificultado en la medida que en la mayor parte del mundo hay P. falciparum resistente a la cloroquina y a otros fármacos, por lo que la absoluta protección no puede ser garantizada y otras medidas preventivas no farmacológicas deben ser aprovechadas, como ropa adecuada, repelentes, insecticidas, mosquiteros, etc. Los viajeros a zonas palúdicas deben avisar inmediatamente aparezca fiebre después de la primera semana y aún varios meses después de la exposición, así hayan tomado profilácticos; la OMS considera que la quimioprofilaxis se debe reservar para mujeres embarazadas y viajeros de alto riesgo, pero no debe hacerse a toda la población. La profilaxis se hace de acuerdo con las condiciones epidemiológicas de la zona, debe iniciarse al menos una semana antes de la exposición y durar al menos cuatro semanas después del regreso de la zona. Si el riesgo de infección es alto, pero la incidencia de P. falciparum resistente es baja, la profilaxis clínica se puede hacer con cloroquina; si el riesgo es bajo pero la incidencia de P. falciparum resistente es alta, con cloroquina + proguanil o mefloquina; si hay alto riesgo de infección por cepas multirresistentes se debe hacer con mefloquina, doxiciclina o atovacuona + proguanil; en zonas donde hay P. vivax debe agregarse primaquina a estos regímenes. Debe tenerse en cuenta que ningún antipalúdico tiene la capacidad de eliminar los esporozoítos, por lo cual es imposible evitar la infección. Los fármacos solo pueden evitar la aparición del paludismo sintomático causado por formas eritrocíticas asexuales. En el embarazo, el paludismo es sumamente grave y cloroquina y la quinina; durante el segundo y el tercer trimestre, algunos consideran al artemeter o al artesunato como medicamentos de elección, aunque también se pude utilizar la mefloquina; se deben evitar la lumefantrina, atovaquona, doxiciclina y primaquina durante todo el embarazo y, durante el primer trimestre de la gestación, los derivados de la artemisinina, la asociación pirimetamina/ sulfadoxina y la mefloquina. Aunque lo recomendable es que las mujeres embarazadas no viajen a zonas de riesgo, en caso de que ello no pueda evitarse, la profilaxis clínica se puede hacer con cloroquina, donde no hay resistencia, o con mefloquina, pero sólo a partir del segundo trimestre de embarazo. Para la madre lactante que requiere quimioprofilaxis se contraindican la mefloquina, la doxiciclina y la atovaquona. Al final de este tema se presentan los diferentes esquemas de tratamiento de la malaria.

CLOROQUINA, HIDROXICLOROQUINA

La cloroquina, una de las más reconocidas 4-amihoquinolinas, se sintetizó para el tratamiento de la malaria durante la Segunda Guerra Mundial. Después apareció la hidroxicloroquina, con una variación de la molécula original, que resultó menos toxica a dosis altas, por lo cual se prefiere en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Se han propuesto varias teorías para explicar el mecanismo de acción de las quinolinas. La cloroquina y otras quinolinas se concentran en las vacuolas digestivas muy ácidas del Plasmodium susceptible, donde se une al hem y elevan el pH, resultando en inhibición del crecimiento del pará- sito; se unen e inhiben la DNA y RNA polimerasa; interfieren con el metabolismo y utilización de la hemoglobina por parte del parásito; pueden conducir a agregados de ferriprotoporfirina IX que causa daño a la membrana.

Su espectro de actividad comprende las formas eritrocíticas secundarias (esquizonticida sanguíneo) de P. malarie, ovale, knowlesi y vivax y de algunas pocas cepas de P. falciparium; alcanzan altas concentraciones en los eritrocitos parasitados, pero los niveles son muy bajos en los esquizontes del P. falciparum resistente; no tienen actividad contra las formas hepáticas de P. vivax ni P. ovale, ni contra los gametocitos de P. falciparum. La cloroquina también tiene actividad contra Entamoeba histolytica, especialmente en su ubicación tisular en el hígado, y contra la Giardia lamblia.

La resistencia de las formas de P. falciparum a las quinolinas, en especial a cloroquina es frecuente en casi todo el mundo. Resulta de mutaciones en un gen polimórfico pfcrt que codifica un transporta- dor ubicado en la membrana de la vacuola digestiva, que es el sitio de la degradación de la hemoglobina, donde actúa la cloroquina.

La cloroquina y sus análogos exhiben otras propiedades como la de inhibir la quimiotaxis de polimorfo nucleares, macrófagos y eosinófilos y la de inhibir los efectos de las prostaglandinas; estos medicamentos han demostrado actividad antiinflamatoria y parecen tener un efecto inmunosupresor útil en el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias (ver capítulo 10).

Se absorben bien y con rapidez en el tubo digestivo, se trasportan 55%-60% unidas a proteínas y se fijan en tejidos ricos en melanina como hígado, bazo, riñón y pulmón, aunque también lo hacen en encéfalo y médula espinal. Vía CYP2D6 y 3A4 sufren metabolismo que las lleva a transformarse en metabolitos activos. Debido a la unión extensa a los tejidos se necesita una dosis de carga para lograr concentraciones plasmáticas eficaces, pero cuando la cloroquina se administra parenteralmente debe hacerse lentamente, para evitar que se concentre y pueda causar grave toxicidad. Después de 5 horas de su ingesta se alcanzan concentraciones máximas. La vida media de eliminación es de 3 a 5 días y finalmente es excretada por el riñón.

Reacciones adversas

Los dos medicamentos, a dosis antipalúdicas, generalmente son bien tolerados y los efectos indeseables que producen son pasajeros y leves: cefalea, náuseas, vómito, prurito, urticaria, rash; con mucha menor

frecuencia, y sobre todo en tratamientos prolongados y a dosis mayores con cloroquina o hidroxicloroquina (en el lupus o la artritis), se pueden presentar efectos más severos y serios: agitación, confusión, depresión, psicosis, convulsiones, neuropatía periférica, miopatías, cambios pigmentarios de la piel, encanecimiento y alopecia, ototoxicidad y disturbios visuales leves o daños severos por queratopatía, retinopatía, lesión macular o atrofia del nervio óptico que pueden ser reversibles si el medicamento se suspende a tiempo; por vía intravenosa la cloroquina puede ocasionar depresión cardíaca, cardiomiopatía, cambios del ECG (prolongación de intervalos QRS y QT), hipotensión y vasodilatación graves; la hidroxicloroquina parece asociarse con menor incidencia de retinopatía que la cloroquina.

Precauciones y contraindicaciones

En tratamientos prolongados con cloroquina deben hacerse exámenes oftálmicos periódicos, vigilarse la aparición de problemas neurológicos y hacer un buen control hemático; y debe usarse con precaución en pacientes con daño hepático o renal, daño neurológico o epilepsia, miastenia gravis (puede agravarse), deficiencia de G6FD (riesgo de hemólisis), o psoriasis (se puede exacerbar). Estos medicamentos pueden producir malformaciones en tratamientos prolongados; las sobredosis son extremadamente peligrosas y pueden ocasionar hipotensión, arritmias cardíacas, convulsiones, coma y muerte; además del tratamiento de sostén y el carbón activado se pueden utilizar adrenalina, diazepam y bicarbonato de sodio para el manejo de las complicaciones. No existen estudios clínicos adecuados que valoren el uso de cloroquina durante el embarazo; en estudios de animales en reproducción se halló acumulación del fármaco en tejidos oculares que se mantuvo durante varios meses, sin embargo en gestantes la malaria puede ser más grave que en no embarazadas y cloroquina puede ser considerada si la especie de P. vivax o P. ovale son sensibles, y debe vigilarse estrechamente hasta finalizar la gestación. No se recomiendan en el período de lactancia. Debe evitarse el uso conjunto con artemeter, lumefantrina y mefloquina.

Interacciones

Debe evitarse el uso concomitante con agalsidasa alfa, artemeter, agentes que prolonguen el intervalo QT, hidroxicloroquina, ivabradine, lumefantrina, mefloquina y promazina.

Usos La cloroquina es el medicamento de elección para la cura clínica del paludismo no complicado por P. vivar, malarie, knowlesi, ovale o falciparum no resistente, en el caso del paludismo por P. vivax, debe complementarse con primaquina, para una cura radical; también es de elección para la profilaxis clínica del paludismo donde no haya resistencia del P. falciparum. La cloroquina o la hidroxicloroquina se utilizan también en el manejo de algunas enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, colitis ulcerativa, arteritis de células gigantes, neumonía intersticial en niños, en algunos trastornos dermatológicos como el lupus eritematoso discoide, la porfiria cutánea tardía, liquen plano, dermatomiositis, eritema nudoso, eritema multiforme recurrente y en erupciones cutáneas por sensibilidad a la luz. La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento del absceso hepático amebiano.

MEFLOQUINA

La mefloquina fue desarrollada desde 1963 con el fin de crear nuevos medicamentos capaces de enfrentar el crecimiento de la resistencia a los antimaláricos. Es un esquizonticida sanguíneo efectivo, carece de actividad en las formas tisulares de P. vivax y sobre los gametocitos de P. falciparum, cuyo mecanismo de acción se da porque se asocia a la hemozoína eritrocítica y actúa de manera similar a la cloroquina y la quinina. La característica más singular es su capacidad de inhibir el desarrollo de P. falciparum resistente a fármacos, pero es útil sobre las demás especies.

Su absorción oral es muy buena, tiene unión o proteínas superior al 98%, es ampliamente distribuida en el organismo y tiene vida media larga, superior a los 20 días, lo que puede aumentar su toxicidad; sufre metabolismo hepático vía CYP 3A4 y su eliminación es principalmente por vía biliar y por las heces.

Reacciones adversas

Puede producir fenómenos leves y pasajeros como náuseas, vómito, mareo, debilidad, decaimiento, dolor abdominal, diarrea, insomnio, rash y prurito; los efectos sobre el sistema nervioso central son leves pero frecuentes: escalofríos, discinesias, fatiga, fiebre, vértigo, cefalea, ansiedad, insomnio, ataxia, tremor, tinitus, alteraciones de la audición. Los más relevantes están asociados con el riesgo potencial de causar efectos adversos psiquiátricos y neurológicos permanentes, y han reportado casos de ataques de pánico, neuropatía, disturbios visuales, depresión; a veces se produce el llamado "síndrome neurológico postmalárico" (SNPM) caracterizado por ansiedad, paranoia, depresión, confusión, alucinaciones, agitación, psicosis y convulsiones; otros efectos indeseables poco frecuentes pueden ser prurito, urticaria, anafilaxia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, caída del cabello, mialgias, disfunción hepática, neutropenia, trombocitopenia, arritmias, hipotensión y bloqueo AV.

Precauciones y contraindicaciones

Se debe repetir la dosis completa cuando surja vómito en la primera hora. Pese a que se encontraron efectos teratógenos en animales, la experiencia clínica no ha mostrado efectos teratógenos ni embriotóxicos en humanos, y se sugiere utilizar solo cuando sea estrictamente necesario y sea la única opción de tratamiento disponible, al igual que en la mujer lactante. Se recomienda precaución en pacientes que requieran estado de alerta o manejan vehículos o maquinaria, hasta por 3 semanas después del tratamiento; está contraindicada en pacientes con antecedente de convulsiones, depresión, trastorno afectivo bipolar y otros desórdenes neuropsiquiátricos severos como psicosis, y debe descontinuarse su uso si aparecen síntomas de este tipo; debe evitarse en pacientes con disfunción hepática, renal o desórdenes de la conducción AV.

Interacciones

El uso concurrente con ketoconazol puede incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT y con propranolol de paro cardíaco. Los medicamentos que son inhibidores CYP3A4 elevan las concentraciones de mefloquina y su toxicidad (tabla 1.1, capítulo 1).

Usos Debe reservarse para la prevención y tratamiento del paludismo causado por P. falciparum y P. vivax resistentes a fármacos. Es mejor considerar la opción de utilizarla combinada con un derivado de la artemisina.

QUININA El empleo de la quinina debe remontarse a más de 350 años en América del Sur. En 1633 un monje describió el uso de la corteza del árbol cinchona para el tratamiento de las fiebres tercianas en Perú, y la llevó a Europa. En 1820, Peletier y Ca- ventou aislaron la quinina de la cinchona.

La quinina ejerce sus efectos sobre los esquizontes sanguíneos; ha resultado útil en el tratamien- to de la enfermedad grave por cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. Se propone que deprime la captación hidratos; se intercala con el DNA parasitario y lleva a disrupción en la replicación y la transcripción. Se absorbe rápido y de forma completa en el estómago y duodeno, logrando biodisponibilidad del 76% al 88%. Se distribuye ampliamente unida a proteínas hasta un 92%, sufre metabolismo hepático vía CYP3A4 y forma metabolitos menos activos que la molécula original. Tiene vida media de eliminación de 10 a 13 horas y se excreta por orina. La farmacocinética puede variar en pacientes con malaria severa con reducción del volumen de distribución y el aclaramiento renal, lo que eleva las. concentraciones en sangre.

Reacciones adversas A nivel cardiovascular se asocia con fibrilación auricular, bloqueo AV, bradicardia, paro cardíaco, dolor precordial, hipotensión, prolongación de intervalo QT y síncope; el uso intravenoso se asocia con mayor frecuencia a arritmias. En SNC con afasia, ataxia, escalofríos, confusión, coma, convulsiones, vértigo. En piel con rash, dermatitis, necrosis acral, síndrome de Stevens-Johnson. También con hipoglicemia, dolor abdominal, anorexia, vómito, agranulocitosis, anemia aplásica, hemólisis, hemorragias, coagulopatías, hipoprotrombinemia, trombocitopenia, hepatitis, mialgias, debilidad, ceguera, visión borrosa, alteraciones en la percepción de colores, reducción del campo visual, diplopía, nictalopía, neuritis óptica, tinitus, nefritis intersticial, hemoglobinuria, fiebre de las aguas negras (con hemólisis y falla renal grave).

Precauciones y contraindicaciones

Debe usarse con sumo cuidado en pacientes con des- órdenes cardíacos, en la miastenia gravis, porque puede causar severa depresión respiratoria, y en pacientes con deficiencia de G6FD. Está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad, con fiebre hemoglobinúrica y en pacientes con neuritis óptica, tinitus o historia de discrasias sanguíneas. Por vía IV debe administrarse lentamente por infusión continua, vigilando la aparición de cardiotoxicidad y la glicemia.

En el embarazo la quinina sensibiliza el útero a la oxitocina y puede producir aborto y, a dosis altas, efectos teratógenos (hipoplasia del nervio óptico o auditivo), sin embargo, a las dosis terapéuticas usadas en malaria generalmente es considerada segura, así que se debe evaluar muy bien la necesidad de utilizarla para casos graves.

Interacciones

Debe evitarse el uso concomitante con antiácidos, artemeter, halofantrina, lumefantrina, macrólidos, mefloquina, bloqueantes neuromusculares, rifampicina y ritonavir.

Usos

Tradicionalmente se ha considerado tratamiento de elección para la infección por P. falciparum grave y resistente a fármacos, pero ha venido siendo desplazada por la artemisina en combinaciones. Sin embargo, la presentación parenteral suele ser muy útil para dar una dosis de carga que puede salvar la vida del paciente, y tan pronto sea posible se continúa en forma oral, generalmente asociada a tetraciclinas, clindamicina o pirimetaminal sulfadoxina. Se ha utilizado en el tratamiento de la babesiosis. No se acepta su uso para el tratamiento de calambres nocturnos en las pantorrillas.

DERIVADOS DE LA ARTEMISINA

La artemisina es un endoperóxido derivado del qing hao (Artemisa annua) también llamada ajenjo dulce o annua, a la cual en China se le han atribuido propiedades medicinales desde el año 340 a.C. Ge Hong utilizaba un té con esta planta como remedio para los accesos de fiebre y en 1596 Li Shizhen lo recomendaba para el manejo de los síntomas del paludismo. Pero fue para 1972 que científicos chinos identificaron el principal componente antimalárico (qinghaosu) conocido como artemisina. En la actualidad se utilizan tres derivados de la artemisina que muestran mejor efectividad y biodisponibilidad: dihidroartemisina, artemeter y artesunato.

La actividad de la artemisina se debe a rupturas moleculares del hem-hierro que se produce en el interior de la microvacuola digestiva del parásito a medida que digiere la hemoglobina. También, la forma activada genera radicales libres que alquilan y oxidan las proteínas y lípidos en los eritrocitos parasitados. Los derivados de artemisina son antipalúdicos de acción muy rápida, que llevan a la destrucción del parásito y la resolución de los síntomas con más rapidez que cualquier otro fármaco. Son útiles para el manejo de la malaria grave por P. falciparum, especialmente las resistentes a fármacos, y las formas eritrocitarias de P. vivax. Además, tienen actividad gametocida que lleva a reducción de la transmisión de la enfermedad. Las artemisinas no muestran resistencia cruzada importante con otros fármacos, pero ya hay evidencias de la aparición de cepas de P. falciparum con aumento de la tolerancia, lo que se expresa en tiempos más prolongados para eliminar el parásito, Expertos de la OMS recomiendan siempre utilizar los derivados de artemisina en tratamiento combinado con otros antimaláricos, para incrementar la efectividad de la terapia y evitar el surgimiento de resistencia. Se encuentran formas semisintéticas de artemisina para administración oral (dihidroartemisina,

artemeter, artesunato), intramuscular (artemeter, artesunato), intravenoso (artesunato) y rectal (artesunato). Por vía oral alcanza biodisponibilidad cercana al 30%, se transportan unidas a proteínas entre 47% y 76%. Artesunato es un profármaco que se hidroliza a dihidroartemisina, la cual tiene metabolismo hepático vía enzimas CYP, pero no tiene interacciones de importancia. La vida media de eliminación es de 0,22 a 2 horas.

Reacciones adversas

Se ha reportado hipotensión, ansiedad, discinesia, cefalea, cansancio, "palabras arrastradas", angioedema, eritema, rash, hipoglicemia, anorexia, diarrea, sabor metálico, algunos casos de anemia, hemólisis, neutropenia, incremento enzimas hepáticas, ataxia, hiperreflexia, disnea y reacciones de hipersensibilidad. Puede prolongar el intervalo QT y asociarse a arritmias (más artemeter que artesunato). Precauciones y contraindicaciones En animales de experimentación se ha observado aumento de letalidad embrionaria o malformaciones, sin embargo, estudios hechos en mujeres que recibieron artemisina en el primer trimestre del embarazo no han demostrado efectos sobre el desarrollo del feto ni en los recién nacidos. Aun así, se recomienda no administrarla en el primer trimestre del embarazo, ni en niños que pesen menos de 5 kg.

Usos Dada su rápida y efectiva actividad, incluso contra parásitos multirresistentes, se recomienda para tratar el paludismo grave por P. falciparum, siempre asociadas a otros fármacos. Múltiples estudios en Åfrica, Asia y Sur América demuestran su efectividad combinadas con otros antipalúdicos. No se recomiendan para quimioprofilaxis por su corta vida media. El artesunato intravenoso se ha aprobado para el tratamiento del paludismo grave.

Cuando se administra un derivado de la artemisina con un medicamento apropiado de acción prolongada, se asegura una actividad antimalárica sostenida. La mayoría de esquemas incorporan artemeter lumefantrina, artesunato/mefloquina, artesunato amodiaquina y artesunato/pirimetamina + sulfado- xina. La asociación con lumefantrina ha resultado la combinación más eficaz y más utilizada en muchos países, debido a su amplio volumen de distribución y vida media de eliminación de 4 a 5 días; su absorción mejora con comidas grasas. La asociación no se recomienda durante el embarazo. En otros países se emplean asociaciones de derivados de la artemisina con amodiaquina o con piperaquina.

HALOFANTRINA Parece formar un complejo con la ferriprotoporfirina IX (al igual que otros antipalúdicos como quinina, cloroquina y mefloquina), por lo que daña la membrana y produce lisis del parásito; fue introducida en los años 80 por su utilidad en el tratamiento del paludismo producido por P. falciparum resistente. La absorción oral es lenta y poco predecible, pero alcanza adecuada concentración en plasma; tiene vida media larga y produce, metabolitos activos que se eliminan por las heces; los alimentos, sobre todo las grasas, incrementan la absorción y la toxicidad. Se reportan dolor abdominal y diarrea como los más frecuentes efectos indeseables; otros como cefalea, náuseas, vómito, son indiferenciables de los producidos por la misma enfermedad, así como ciertas anormalidades hematológicas y bioquímicas como la hemólisis; en relación con la dosis prolonga el intervalo QT y puede producir arritmias ventriculares graves, por lo que se contraindica en pacientes que

tengan prolongado el QT o que tengan arritmias o enfermedades cardíacas. No se recomienda durante el embarazo ni durante la lactancia, ni su uso concomitante con fármacos que prolonguen el QT o causen alteraciones en la conducción AV.

Es alternativa de otros fármacos, como la quinina y la mefloquina, en el tratamiento del paludismo por P. falciparum o P. vivax resistentes a cloroquina, combinada con otros medicamentos.

PIRIMETAMINA I SULFADOXINA La combinación de una diaminopiridina, la pirimetamina, con una sulfonamida ha resultado ser esquizonticida sanguíneo contra varias especies de Plasmodium. Durante muchos años fue trata- miento de elección para el manejo de paludismo por P. falciparum no complicado, pero la resistencia ha crecido y hoy no se recomienda para manejo de rutina. Por su mecanismo de acción, la actividad esquizonticida de la pirimetamina/ sulfadoxina es más lenta que la de cloroquina y quinina, y por lo tanto la cura clínica no sobreviene tan rápidamente, como con éstos. También es activa contra el Toxoplasma gondii.

El mecanismo de acción resulta de la inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa, llevando a la inhibición de la síntesis de ácido tetrahidrofólico. La sulfadoxina sinergiza el efecto inhibiendo la dihidropteroato sintasa al ocupar el lugar del PABA en la síntesis de ácido fólico, de tal forma que se impide de manera escalonada dicha sintesis.

El medicamento es bien absorbido por vía oral, tiene amplia distribución, incluso a LCR, se transporta unido a proteínas un 80%, sufre metabolismo hepatico y tiene vida media de eliminación larga, de 80 a 95 horas, que le permite ser administrada en una sola dosis. Se asocia a las mismas reacciones adversas que las sulfonamidas, pero teniendo en cuenta que la pirimetamina puede producir arritmias, anorexia, glositis atrófica, leucopenia, anemia megaloblástica, pancitopenia, hematuria y anafilaxia. En el embarazo, dado que el paludismo constituye un grave riesgo para la madre y el feto, los beneficios del tratamiento pueden ser mayores que los riesgos; por ello, en paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina puede utilizarse después del primer trimestre de embarazo; se recomienda administrar ácido folínico para contrarrestar el efecto antifolato.

PROGUANILO El proguanilo es un fármaco derivado de la biguanida, sintetizado desde 1945, que se ha utilizado para el tratamiento causado por P. vivax y P. falciparum sensibles al fármaco. El mecanismo de acción lo ejerce por inhibición selectiva de la dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa bifuncional de los plasmodios sensibles, e inhibe la síntesis de DNA. Su acción es como esquizonticida sanguíneo de las especies de Plasmodium. Se absorbe de manera lenta y adecuada en el tracto gastrointestinal, sufre metabolismo vía la familia CYP2C y es excretado principalmente por orina. Dosis altas pueden producir vómito, diarrea, hematuria. Ha resultado seguro en el embarazo.

ATOVAQUONA

Alternativa en el tratamiento de infecciones por Pneumocystis jiroveci, P. falciparum resistente y T. gondii; Es esquizonticida sanguíneo relacionado con alta tasa de recaídas cuando se utiliza solo, razón por la cual se recomienda asociarla al proguanilo. Es pobremente absorbida por vía oral, aunque su absorción aumenta con las comidas; se excreta inalterada por las heces. Puede producir erupciones cutáneas, cefalea, fiebre, insomnio, náuseas, diarrea, dolor epigástrico y vómito; ocasionalmente puede elevar las enzimas hepáticas y producir hiponatremia, anemia, neutropenia u otros disturbios hematológicos.

DOXICICLINA Y CLINDAMICINA Se revisan en el tema de antibacterianos. Los dos fármacos son esquizonticidas sanguíneos de acción prolongada, cuyo mecanismo de acción obedece a la inhibición de la traducción de proteína en el plásmido del parásito, llevando a la muerte de la progenie. Su mecanismo de acción es lento y por eso siempre deben acompañar el tratamiento antipalúdico de otros medicamentos como la quinina o el artesunato, y solo se pueden utilizar para tratar el paludismo por P. falciparum no complicado o grave. No sirven para eliminar la infección en la fase hepática. PRIMAQUINA Descubierta durante la Segunda Guerra Mundial como resultado de la búsqueda de antimaláricos derivados de 8-aminoquinolina que, a diferencia de los demás fármacos, ejerce su acción sobre las etapas hísticas exoeritrocitarias de los plasmodios en el hígado (esquizonticida tisular) para evitar y curar recaídas de la enfermedad por P. vivax y P. ovale. La primaquina puede causar hemólisis que en su momento llevó al descubrimiento de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD), la cual es infrecuente en Latinoamérica con excepción de afrodescendientes. La necesidad de encontrar fármacos alternativos que no causen este efecto ha llevado a experimentar con otras 8aminoquinolinas. La tafenoquina es útil para tratar las formas hepáticas de P. vivax y algunas formas sanguíneas de P. falciparum resistentes (aún no disponible). No está aclarado, pero se plantea que la primaquina puede convertirse en intermediarios electrofilicos que actúan como mediadores de la oxidorreducción, que debería generar especies de oxígeno reactivo que lesionan el parásito al interferir con el transporte de electrones en la mitocondria del parásito. Actúa contra las etapas hepáticas primaria y latente de P. vivax y P. ovale y contra los gametocitos de P. falciparum y otros Plasmodium.

Su absorción es rápida en el tracto gastrointestinal, se distribuye ampliamente en todos los tejidos, se metaboliza en el hígado vía CYP3A4, tiene vida media de eliminación de 3,7 a 9,6 horas y se excreta en la orina. Reacciones adversas La primaquina es bien tolerada, pero puede producir náuseas, vómito, dolor abdominal, rara vez con arritmias y con alguna frecuencia ictericia; en personas con deficiencia de G6PD se puede presentar anemia hemolítica; menos frecuente es la leucopenia, agranulocitosis o metahemoglobinemia en personas con deficiencia de NADH metahemoglobino reductasa. En el embarazo debe evitarse y se debe aplazar la cura radical hasta después del parto, haciendo a la paciente tan solo la cura clínica. Debe evitarse su uso concomitante con artemeter, lumefantrina, mefloquina y pimozida. Usos La primaquina es ampliamente utilizada para la cura radical del paludismo por P. vivax o P. ovale, junto con cloroquina u otro fármaco que produzca la cura clínica; también se utiliza, aunque menos frecuentemente, para la quimioprofilaxis en viajeros que regresan de zonas endémicas para P. vivar, por su efecto gametocida interrumpe la cadena de transmisión de todos los tipos de Plasmodium, por lo que se utiliza para prevenir la transmisión de la malaria en zonas de elevada prevalencia. Ha tenido buenos resultados como alternativa en el trata- miento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii. PLANTAS MEDICINALES Los productos naturales o los metabolitos secundarios producidos por las plantas son la base de un número

de medicamentos de uso clínico e incluso, estos metabolitos han sido también la base para el desarrollo de nuevos medicamentos sintéticos o semisintéticos. Dado que en las últimas décadas se ha incrementado el consumo de las plantas medicinales, sin prescripción por parte de un profesional de la salud calificado, es importante brindar a dichos profesionales una visión actualizada sobre diversos aspectos relacionados con los productos naturales, tales como el análisis de los diferentes escenarios donde se comercializan, la reglamentación que ha expedido el gobierno sobre registros de productos fitoterapéuticos, el listado de plantas medicinales aceptadas oficialmente en Colombia, diferentes modalidades de mercadeo en otros países, reglamentación en nuestro país de suplementos dietarios (nutracéuticos) y algunos aspectos sobre interacciones, toxicidad y contraindicaciones. Es, por lo tanto, un enfoque muy general y no pretende ser un tratado exhaustivo de etnobotánica o etnofarmacología. La etnobotánica se refiere al estudio de la interacción entre el hombre y la vegetación, los usos de las plantas en una etnia como alimento, colorantes o en la industria, etc. La etnofarmacologia es el estudio interdisciplinario y científico de sustancias naturales, de origen vegetal, animal o mineral, que se usan con fines terapéuticos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce y estimula el valor de las plantas medicinales la atención primaria de millones de personas y estima que el 80% de la población mundial usa la medicina alternativa y tradicional para el cuidado primario de su salud. En la actualidad muchos de los fármacos sintéticos y de origen biológico y biotecnológico han desplazado a las plantas; aun así, en los últimos 35 años aproximadamente el 70% de los medicamentos empleados en el tratamiento del cáncer y las enfermedades infecciosas son de origen natural. A pesar de que la literatura científica seria y confiable sobre la eficacia y seguridad de las plantas empleadas de manera empírica con fines medicinales es escasa, en los últimos cinco años se han publicado diversos estudios evaluando primordialmente los productos empleados por la medicina tradicional china y la medicina ayurvédica india. Sin embargo, existe todavía una gran cantidad de información comercia sin validación científica sobre el uso de las plantas medicinales. A pesar de su uso cada vez más frecuente existe todavía confusión y dudas en torno a muchos aspectos de las plantas medicinales, como su eficacia, toxicidad, calidad farmacéutica, características do su comercialización, legislación vigente, aplicabilidad real y aspectos éticos relacionados con su formulación. La OMS considera que este auge en el uso de plantas como recurso terapéutico-especialmente en el primer nivel de atención en salud- ha traído también consecuencias negativas en los usuarios por la mala calidad de los cultivos, inadecuados, prácticas de recolección, incorrecta identificación de la especie, exagerado consumismo con uso en indicaciones no aprobadas ni sustentadas científicamente y gran la ausencia de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) en algunos fabricantes de medicamentos herbarios especie, exagerado consumismo con uso en indicaciones no aprobadas ni sustentadas científicamente. También es importante mencionar que en la mayoría de los productos empleados como fitote perforatum L, Panax ginseng C.A.Mey, Valeriana officinalis L.) y por lo tanto se usan como producto terapéuticos, no ha sido posible identificar el principio activo (por ejemplo, Ginkgo biloba L., Hypericum multicomponente, lo cual les impone dificultades en términos de seguridad y eficacia. A continuación, se analizará cada uno de estos aspectos

EFICACIA Y TOXICIDAD El uso terapéutico de plantas no es medicina alternativa, homeopática o un recurso utilizable para tratar “males menores”. Por ser plantas medicinales deben tener utilidad terapéutica (por eso se llaman productos fitoterapéuticos); en consecuencia, poseen uno o varios principios activos que son sustancias químicas generadas durante el metabolismo intermediario de la planta, que tienen actividad farmacológica y, por ende, toxicológica. Existe un difundido concepto popular de que las plantas carecen de los potentes efectos adversos de los productos sintéticos; éste es un concepto erróneo puesto que, es necesario insistir, las sustancias vegetales biológicamente activas, con eficacia terapéutica, también pueden poseer, por extensión

efectos tóxicos. De hecho, en los productos vegetales se han encontrado potentísimos venenos conocidos ampliamente por diferentes culturas, como la cicuta, el curare, la estricnina, las sustancias cianogénicas, la fisostigmina, la psilocibina y la muscarina. Incluso existen plantas que se han utilizado como medicinales y son tóxicas, tienen interacciones con otros medicamentos o contraindicaciones a dosis “terapéuticas”. USO Y COMERCIALIZACIÓN No debe haber objeciones al uso tradicional de plantas en la medicina popular, como resultado del conocimiento empírico y anónimo, del folclor, de usos muchas veces milenarios y culturales, practicados en todo el mundo y buscando un fin humanitario. Estas prácticas se realizan con las plantas o partes de ellas, en su forma natural o se procesan en los hogares para obtener bebidas, infusiones, compresas, cataplasmas, etc. La situación cambia cuando se procesan farmacéuticamente para obtener tinturas, extractos, jarabes, lociones, soluciones, cápsulas, etc., con lo cual se incrementa la concentración de los principios activos y se aumentan el riesgo de toxicidad, las interacciones, etc., o bien los fabricantes los preparan diluidos y se obtienen tan bajas concentraciones que ya no hay eficacia. La mayoría de estos productos son de venta libre en nuestro país y, por carecer de prescripción médica, hay vigilancia sobre el paciente en relación con la eficacia y seguridad. Algunos productos se comercializan para tratar desde “males menores" hasta el cáncer y el SIDA; tal forma de comercialización en nuestro país se realiza a través de los medios de comunicación; estas prácticas deben ser rechazadas porque la inmensa mayoría de estos medicamentos no ha sido sometida a evaluación científica, ni cumple otros requisitos como veremos más adelante. Existen también los productos farmacéuticos obtenidos de plantas, que se venden como medicamentos a través de tiendas naturistas, farmacias o droguerías, los cuales han obtenido su respectivo registro sanitario legal. Muchos de estos medicamentos fitoterapéuticos son el resultado de la investigación universitaria y de la tecnología de laboratorios farmacéuticos que han hecho las investigaciones preclínicas y clínicas adecuadas. Se calcula que nuestro país tiene más de 6.000 plantas con potencialidades medicinales, lo que ha llevado a estructurar una política estatal que pretende establecer desarrollos empresariales del sector público y privado para aprovechar un apreciable conocimiento científico (taxonómico, etnobotánico, fitoquímico y farmacológico) que existe en nuestro país gracias al aporte investigativo de nuestras universidades. En efecto, el Ministerio del Medio Ambiente, el Instituto Humboldt, varias ONGs y universidades declaran como objetivo específico "consolidar, integrar y actualizar el conocimiento básico y aplicado sobre flora medicinal colombiana, dentro de un marco de conservación, uso y aprovechamiento sostenible, y fomentar alternativas productivas y el comercio sostenible de plantas medicinales...” (Rivera BA, 2006).

Calidad farmacéutica Además de que el producto de origen vegetal debe demostrar su eficacia e inocuidad, es fundamental que posea calidad farmacéutica, la cual va desde el control de la materia prima hasta la implementación de las BPM, que puedan responder adecuadamente por la estabilidad del producto, ausencia de contaminación, concentración adecuada y uniforme de sus principios activos, fecha de vencimiento, aseguramiento de la calidad y buenas prácticas farmacéuticas. Una materia prima de buena calidad depende de factores como el clima, luminosidad en una determinada época del año, características del suelo, variedad vegetal cultivada, tiempo de recolección, parte utilizada de la planta, factores de poscosecha (almacenamiento, desecado) y calidad de los solventes utilizados en la preparación de los extractos. Se ha demostrado, por ejemplo, que los

principios activos de una planta no son los mismos en calidad y cantidad, recolectados en diferentes pisos térmicos y épocas, antes o después de la floración, etc. Aspectos ambientales y genéticos determinan la alta complejidad de sus constituyentes, que son mucho más problemáticos de analizar y cuantificar que los medicamentos hechos a base de sustancias químicas puras. Por ejemplo, los fitoterapéuticos son mezclas de varios metabolitos secundarios muchos de ellos aún desconocidos, o no están registrados en farmacopeas, y sin compuestos de referencia para hacer análisis específicos.

Mejora mucho la confianza en un producto si se cumple la exigencia de la Sala Especializada de Productos Fitoterapéuticos y Productos Dietarios (SEPFD) del Instituto Nacional para la Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia, al solicitar que todos los productos herbarios, para su registro sanitario además de la seguridad y eficacia, deban ser estandarizados, es decir que cuantifiquen una o más sustancias químicas relacionadas con la actividad farmacológica y terapéutica, o bien que tengan uno o varios marcadores que son metabolitos secundarios; esto debe ser consistente y reproducible. De todas maneras, aún se requieren más acciones y más controles tendientes a mejorar la calidad de los fitoterapéuticos, como sería establecer perfiles cromatográficos para todos, estandarización con base en sus principios activos y editar la tan necesitada Farmacopea de Plantas Medicinales. USOS TRADICIONALES Y LEGISLACIÓN VIGENTE El Ministerio de Salud y Protección Social a través del decreto 1156 de 2018 reglamenta el régimen de registro sanitario de productos fitoterapéuticos. Clasifica los productos fitoterapéuticos en tres categorías: 

Preparaciones farmacéuticas con base en plantas medicinales (PFM).

 

Producto fitoterapéutico de uso tradicional (PFT). Producto fitoterapéutico de uso tradicional importado (PFTI).

Para el registro sanitario son diferentes las exigencias: para los primeros se exigen pruebas de toxicidad subaguda y crónica y pruebas de eficacia mediante estudios farmacológicos y clínicos; para los tradicionales -importados o no, se exige que estén incluidos en el Vademécum Colombiano de Plantas Medicinales, o que sean aprobados e incluidos por la Sala Especializada de Productos Fitoterapéuticos y Suplementos Dietarios del Invima en el Listado de Plantas Medicinales Aceptadas con Fines Terapéuticos (última actualización a 31/dic/ 2018). Se debe cumplir con los siguientes criterios para que un producto fitoterapéutico sea considerado como tradicional:

      

Uso permitido por cuatro o más décadas y con tradición escrita. Revisión bibliográfica que establezca el tiempo de uso, población, patologías, dosis y forma de preparación Uso sustentado históricamente mediante mínimo tres referencias documentales. De preferencia un solo uso terapéutico o varios relacionados. Sin antecedentes de toxicidad documentada por revisión bibliográfica. Para asociaciones de plantas, éstas deben tener el mismo uso. Si existen dudas sobre su seguridad, debe demostrar la inocuidad con estudios farmacológicos, toxicológicos y clínicos.

Cuando la evidencia de tradición sea oral y no escrita, se recurrirá a grupos indígenas o afroamericanos que hayan mantenido esas tradiciones históricas. Para los importados se exige, además, que el producto esté autorizado para su uso en el país de origen. Otras exigencias generales son las BPM, controles de calidad (físico-químicos, perfil cromatográfico, residuos de pesticidas, pruebas de estabilidad, etc.). El Decreto 1156 también define las características de los establecimientos distribuidores, expendedores y fabricantes de preparaciones farmacéuticas con base en recursos naturales. Expresa que la licencia sanitaria de funcionamiento es una autorización a un establecimiento para fabricar productos, previa verificación de las BPM o de las Normas Técnicas de Fabricación. Es decir, deja muy claro que estos productos deben ser fabricados en laboratorios que cumplan normas higiénicas adecuadas, control de calidad, áreas estériles, etc. y que en ellos sólo se podrán fabricar y vender los productos aprobados por el Invima, previo concepto de la Sala Especializada de Productos Fitoterapéuticos Suplementos Dietarios de la Comisión Revisora. No obstante estas medidas gubernamentales, todavía existe comercialización de productos sin control alguno, vendidos libremente, de formulación por supuestos herbolarios que no han tenido ninguna capacitación en estos campos de la terapéutica. Por fortuna también existen en nuestros campos, pueblos y ciudades, herbolarios que conservan la tradición oral del uso empírico de las plantas medicinales en su región y prestan una apreciable y valiosa ayuda en la atención primaria en salud y en el mantenimiento de toda una cultura etnobotánica y etnofarmacológica. Actualmente existe gran interés por el uso con fines medicinales de la marihuana (Cannabis sativa), especie vegetal a la que se le han atribuido múltiples propiedades terapéuticas y medicinales. Históricamente ha sido utilizada como medicamento y planta maestra en diversas tradiciones espirituales y culturales. Los primeros registros escritos sobre su uso medicinal se remontan al año 2737 AC en la medicina tradicional china. Los cogollos, o flores de la planta femenina, son los que concentran la mayor cantidad de compuestos con utilidad medicinal. Los principales son los cannabinoides (19tetrahidrocanabinol y canabidiol), los terpenoides y los flavonoides, producidos de manera natural por la planta. Los canabinoides ejercen su efecto uniéndose a receptores específicos de canabinoides acoplados a proteínas G (CBy CB2). A pesar de que la evidencia con relación al uso medicinal de la marihuana es incompleta (basada en un número limitado de estudios clínicos o en reportes de casos), se ha propuesto el uso de la marihuana en el tratamiento del dolor crónico, como antiemético en pacientes que reciben quimioterapia, antiespasmódico, ansiolítico y anticonvulsivante, entre otros. Con relación a la reglamentación actual en nuestro país para la producción y transformación de cannabis con fines medicinales y científicos, los Ministerios de Justicia, Agricultura y Salud expidieron la resolución 579 de 2017 con el fin de definir quiénes son considerados pequeños y medianos cultivadores, productores y comercializadores nacionales de cannabis medicinal (aquellos que cultiven 5.000 m² o menos) y quienes tienen derecho a asesoría técnica y a la compra de su producto por parte del transformador. La resolución 2892 de 2017 del Ministerio de Salud y Protección Social fija las normas técnicas que se deben cumplir (protocolo de seguridad, quiénes pueden ser directores técnicos, condiciones de transporte y cantidades empleadas para la transformación) asociadas a la licencia para la producción y fabricación de derivados de cannabis. Además, la resolución 2986 de 2018 del mismo ministerio fija las tarifas que deben pagar quienes realicen procesos de transformación de cannabis en productos para uso medicinal y científico. ASPECTOS ÉTICOS Una planta medicinal debe tener larga tradición histórica de uso empírico tradicional y haber demostrado eficacia e inocuidad con buena sustentación bibliográfica para que pueda ser comercializada; de lo contrario, para comercializarse con indicaciones terapéuticas definidas, tiene que haber pasado por todas las fases de la investigación farmacológica. No es ético utilizar una planta en seres humanos sin la investigación previa en

animales, para un uso tradicional empírico, no demostrado y sólo con referencias folclóricas, como lo han pretendido algunos fabricantes; menos si se le dan indicaciones nuevas al preparado como, por ejemplo, sus pretendidas virtudes para curar el cáncer, el SIDA y la dislipidemia, enfermedades que nuestros antepasados desconocían. En cuanto al médico, éste puede prescribir entre las aceptadas por el Ministerio de la Salud Invima--(tablas 18.1 18.2). Sin embargo, dado que esta prescripción está reglamentada en forma clara, cabe preguntar cuáles son las implicaciones de prescribir sustancias a base de productos naturales que:      

No están incluidas en el listado del Invima Ministerio de Salud. Se consideran ventajosamente sustituidas. No posean registro sanitario. Se vendan con indicaciones clínicas no aceptadas o se expendan como "fórmulas secretas” sin sus etiquetas debidamente diligenciadas. No están incluidas en el formulario de medicamentos de la institución donde labora el prescriptor. Están siendo fabricadas, importadas y vendidas sin el correspondiente registro sanitario.

Las respuestas a estos interrogantes serán aclaradas a su debido tiempo por las respectivas instancias judiciales. Pero, al margen de estas consecuencias, es conveniente formular algunas consideraciones de carácter ético: el artículo 12 de la ley 23 de 1981, que dictó las normas en materia de ética médica dice: "el médico solamente empleará medios diagnósticos o terapéuticos debidamente aceptados por las instituciones científicas legalmente reconocidas”. Además, el artículo 16 de la misma ley afirma que “la responsabilidad del médico por reacciones adversas, inmediatas a tardías, producidas por efecto del tratamiento, no irá más allá del riesgo previsto”. El decreto reglamentario 3380 de 1981 puntualiza: "el médico cumple la advertencia del riesgo previsto..., con el aviso que en forma prudente haga a su paciente o a sus familiares y allegados, con respecto a los efectos adversos que, en su concepto, dentro del campo de la práctica médica, pueden llegar a producirse como consecuencia del tratamiento o procedimiento médico". En el marco de la medicina alopática el médico es responsable (“riesgo previsto”) de los efectos adversos que puedan preverse a partir de los rasgos farmacológicos del medicamento prescrito; ¿dónde termina la responsabilidad del médico cuando formula productos naturales cuyo perfil de efectos deseables e indeseables no ha sido estudiado suficientemente? En este caso, ¿no tiene esta práctica la característica de "investigación terapéutica en humanos”, para la cual "el médico se atendrá a las disposiciones legales vigentes en el país y a las recomendaciones de la Asociación Médica Mundial”? En resumen, si bien el médico no debe obstinarse en desechar a priori la opción de terapéuticas alternativas, tampoco puede perder de vista las consecuencias ético-legales de la prescripción y, desconociendo elementales principios de experimentación clínica, asumir que los productos vegetales utilizados empíricamente con propósitos medicinales son inocuos por el simple hecho de ser naturales, y son eficaces sólo porque han perdurado dentro de la milenaria medicina popular herbaria. ¿QUÉ HACER? Es interesante anotar que el 80% de la población mundial utiliza productos vegetales en el tratamiento de sus enfermedades; este porcentaje es menor en el mundo occidental, pero tiende a incrementarse por la influencia comercial, cultural y migratoria de otras poblaciones. Unos pocos corresponden a productos que han tenido adecuada evaluación toxicológica y farmacológica; el problema estriba, como se anotó atrás, en los centenares que se venden y consumen sin los estudios o controles adecuados y basados en la simple charlatanería de inescrupulosos que ven aquí un jugoso negocio. Es imposible para cualquier país evaluar más de 500.000 especies vegetales que existen en este planeta, y

aun evaluar las miles que tienen uso tradicional a causa, principalmente, del altísimo costo que implica hacer un estudio completo, desde la extracción hasta los ensayos clínicos. América Latina posee la mayor variedad de plantas del mundo, se calcula que tenemos algo más de 100.000 especies y de ellas al menos 30.000 con actividad biológica ¿Cómo investigarlas con la seriedad requerida? Para las de uso tradicional que se desean comercializar masivamente, la OMS tiene guías que exponen métodos de investigación preclinicos y clínicos abreviados y acelerados, que obvian la extensa metodología de los productos sintéticos. Por lo pronto, creemos que un gran avance seo ría la investigación concertada, organizada y liderada por universidades, orientando los esfuerzos en a las plantas más promisorias frente a factores como uso tradicional empírico, precios de medicamentos ya existentes, patología regional, patologías emergentes o reemergentes (SIDA, infecciones microbianas resistentes a la quimioterapia actual, toxoplasmosis, ZIKA, chikungunya), competitividad internacional, facilidades de cultivo, etc. Debe ser claro que la tradición etnobotánica y etnofarmacológica y los conocimientos empíricos heredados de nuestros antepasados no se pueden perder o despreciar irresponsablemente. Debemos combinar la farmacoterapia de los medicamentos sintéticos importados con el uso de los autóctonos, en una forma racional y ética, que sin duda contribuiría a abaratar los precios de los medicamentos. Diversos estudios etnofarmacológicos han evidenciado que en nuestro medio el uso medicinal de plantas es una práctica habitual. La investigación científica debe validar los múltiples usos que a veces se le dan a una misma especie vegetal –muchas veces en enfermedades no relacionadas-, identificar muy bien las especies vegetales y tratar de armonizar los usos que no siempre coinciden en diversos grupos étnicos, incluso en los que tienen un ancestro étnico o cultural común. Sólo unas pocas universidades apoyan este tipo de investigaciones y es mínimo el aprovechamiento económico que nuestro país hace de su enorme biodiversidad vegetal. CLASIFICACIÓN Fitofármacos Son sustancias bioactivas aisladas de plantas, químicamente caracterizadas, con eficacia y usos terapéuticos definidos. Algunos de los muchos ejemplos son: morfina, pseudoefedrina, digoxina, vincristina, quinina, atropina, teofilina, colchicina, ergonovina, tubocurarina, cafeína, algunas vitaminas, taxoides, nicotina, artemisina, capsaicina, galantamina. Debe recordarse que el núcleo esteroidal del ciclopentano perhidrofenantreno se obtiene de varias especies vegetales y es la materia prima para la producción semisintética de andrógenos, estrógenos, progestágenos, anticonceptivos hormonales, corticosteroides, etc. Extractos vegetales que cumplieron todos los requisitos. Exigidos por la SEPFD del Invima (evaluación toxicológica, farmacológica y clínica) para obtener su registro sanitario como medicamentos y que tienen indicación terapéutica bien documentada Corresponden a extractos estandarizados, dado que la estandarización garantiza que la composición cualitativa y cuantitativa sea homogénea entre los diferentes lotes producidos. Son ejemplos:

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Extracto hexánico de Serenoa repens, un antiandrógeno utilizado en la hipertrofia prostática benigna. Extracto de Ginkgo biloba, útil en las insuficiencias vasculares y coadyuvante en la enferme dad de Alzheimer y demencias multiinfarto. Extracto de Centella asiatica, con indicación de cicatrizante en uso tópico. Extracto estandarizado de Panax ginseng, estimulante del SNC. Extracto de Ruscus aculeatus, complejo de hesperidina usado en la insuficiencia venolinfática y hemorroides.

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Extracto estandarizado de valeriana y melissa, como sedante e hipnótico. Extracto estandarizado de hierba de San Juan (hypericum perforatum) para el tratamiento de las depresiones leves y moderadas.

En este mismo grupo se pueden considerar otros, que si bien no son extractos sí pertenecen a medicamentos de origen vegetal, como la ispagula, aloe, sen, psyllium, cáscara sagrada (laxantes), la capsaicina (oleoresina de cápsico, analgésico) y el esteviósido, un glicósido extraído de la Stevia rebaudiana Bert, planta originaria del Brasil, hoy en día cultivada en muchos países del mundo para extraer el principio activo utilizado como edulcorante natural, castaño de indias (Aesculus hippocastanum L., coadyuvante en la insuficiencia venosa), estandarizado por su contenido en aescina, Harpagofito (Harpagophytum precumbens, coadyuvante en las osteoartrosis) y estandarizado con harpagósido como marcador. Listado básico El Invima, a través de su SEPFD, actualiza periódicamente el “Listado de Plantas Medicinales aprobadas con fines terapéuticos" (última actualización a 31 de diciembre de 2018), el cual se reproduce en la tablas 18.1 y 18.2. Adicionalmente, el Ministerio de Salud publicó el Vademecum Colombiano de Plantas Medicinales, elaborado por el Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias de la Universidad Nacional de Colombia, que contiene una completa monografía de cada una de las especies del listado. El Decreto 1156 de 2018 define el producto fitoterapéutico como la preparación farmacéutica basada en plantas medicinales o asociaciones de éstas y que se usa con fines terapéuticos. Si se combinan con sustancias activas o productos químicos puros aislados, no se consideran preparados a base de recursos naturales; se tratan como medicamentos y tienen una reglamentación diferente. El decreto 337/1998 reglamenta el cultivo, material vegetal a utilizarse (debe estar clasificado por un herbario nacional acreditado), contaminantes, plaguicidas, criterios de recolección (para preservar la subsistencia de la especie vegetal), etc. Es de anotar que en los decretos reglamentarios, el Invima y el Ministerio de Salud y Protección Social siempre han insistido en el carácter de medicamentos de estos preparados, lo que corresponde a una sana decisión, pues clasificarlos -como algunos productores han pretendido en proyectos de ley-como suplementos alimenticios o medicinas alternativas para tratar "males menores”, es eludir la responsabilidad de los controles estatales sobre calidad farmacéutica y farmacológica, eficacia, seguridad de uso y balance riesgo/beneficio. Desde hace varios años poderosas trasnacionales intentaban registrar -con fines terapéuticos, productos tales como megadosis de vitaminas, cromo, estroncio, asociaciones de plantas con vitaminas, cartílago de tiburón, con varios antioxidantes (como licopeno, betacaroteno), etc. con el nombre de “nutracéutico, suplemento dietario, complemento alimenticio, producto de uso específico, etc."; dichas solicitudes fueron negadas repetidamente por la Comisión Revisora de Medicamentos del Invima, con el argumento de la carencia de estudios clínicos concluyentes sobre eficacia terapéutica y seguridad. Sin embargo, el decreto 3249 de 2006 (modificado en varios artículos por el decreto 3863 de 2008) los aceptó en calidad de suplementos dietarios, definidos como "producto cuyo propósito es adicionar la dieta normal y que es fuente concentrada de nutrientes y otras sustancias con efecto fisiológico o nutricional, que puede contener vitaminas, minerales, proteínas, aminoácidos, otros nutrientes y derivados de nutrientes, plantas, concentrados y extractos de plantas solas o en combinación". Para estos productos ya no se exigen los extensos estudios preclínicos y clínicos que sí necesitan los medicamentos, pues sólo deben hacer una “declaración de propiedades en salud”, que consiste en informar la existencia de relación entre sus componentes y una condición de salud. La resolución 3096 del 2007, del Ministerio de la Protección Social, reglamenta las declaraciones

nutricionales, la información en salud y nutricional de los suplementos dietarios, declaración de propiedades en salud que implica la relación entre los componentes del suplemento dietario y una condición de salud. Esta simple declaración suspendió la leyenda que antes se exigía y que era mucho más contundente para la correcta información del usuario, verídica y racional, y que expresaba: “este producto no sirve para el diagnóstico, tratamiento, cura o prevención de alguna enfermedad y no suple una alimentación equilibrada". La actual resolución solo se limita a prohibir “declaraciones que hagan suponer que una alimentación equilibrada a partir de alimentos ordinarios o comunes no puede suministrar cantidades suficientes de todos los elementos nutritivos”. Pero una cosa son las prohibiciones estatales y otras las impuestas por la fuerza del mercado. En resumen, debe tener claro el profesional de la salud lo que implica el carácter de medicamentos de las plantas medicinales, debido a que es necesario diferenciarlas de los suplementos dietarios, pues éstos no pueden tener indicaciones terapéuticas. Muchos otros países tienen listados de extractos de plantas previa investigación bibliográfica y evaluación científica, han sido oficializados por sus respectivos Ministerios de Salud, y que pueden ser formulados por médicos. El decreto 1156 de 2018 define las características que deben tener los productos fitoterapéuticos importados para conseguir Registro Sanitario, las cuales son básicamente similares a las exigidas para los nacionales, más la certificación de que el producto ha sido autorizado para su utilización en el país de origen. Extractos de plantas empleados en otros países Donde tienen su respectivo registro oficial, pero en Colombia se considera que aún les falta evidencia clínica de eficacia: 

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Ginseng (Panax ginseng) de uso milenario en la China y Corea, para tratar la fatiga, impotencia sexual, depresión, etc. Aquí se aceptó como coadyuvante en el tratamiento de estados de agotamiento físico o mental y astenia. Ajo (Allium sativum) al cual se acepta como hipotensor y como coadyuvante en el tratamiento de las hiperlipidemias, pero con otros efectos no aceptados, como el antilipémico, antiinfeccioso, antituberculoso, etc. Yohimbina, alcaloide extraído del Pausinystalia yohimbe, un árbol nativo del África Occidental, usado como afrodisíaco, lo cual no parece tener bases científicas, pues al menos en los ensayos clínicos preliminares no ha mostrado eficacia. Uña de Gato (Uncaria tomentosa) con múltiples propiedades como son antiinflamatorio, antioxidante, antimutagénico, antiviral, etc. Sólo la primera indicación se acepta en nuestro país, las demás no por carecer de evidencia de eficacia Chaparral (Larrea tridentata, L. divaricata) promovido extensamente como antioxidante o "barredor de radicales libres”, efectos terapéuticos

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Anamu (Petiveria alliacea L.) promovido como antiinflamatorio y antineoplásico, aceptado por la SEPFD del Invima únicamente como antiinflamatorio de la mucosa bucal

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Hojas de coca, yagé: no se niegan los valores culturales asociados al uso milenario de estas plantas, pero en nuestro país las preparaciones farmacéuticas con base en plantas medicinales no deben "contener en su formulación plantas conmetabolitos o principios activos clasificados como estupefaciente, psicotrópico o sustancia controlada, definidos por el Ministerio de Salud y Protección Social” (artículo 20 del decreto 1156 de 2018). Medicina Ayurvédica, Unani, Herbolaria China: medicinas tradicionales que combinan aspectos rituales, religiosos, filosóficos y, como las dos primeras, astrológicos, con el uso de plantas que le

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administran al paciente, por lo general asociando varias especies vegetales; se encuentran asociaciones a veces hasta de 20 o más especies vegetales diferentes. Como estas prácticas tienen un entorno cultural muy complejo, es difícil aceptar la eficacia y seguridad de estos preparados en un marco de medicina alopática como la nuestra. SITUACIÓN EN OTROS PAÍSES Creemos importante adicionar aquí aspectos generales de la reglamentación de medicamentos herbarios en varios países, editada por la OMS, para que el lector tenga una idea de lo complejo que es el manejo de este tema cuando se trata de hacer una reglamentación por parte de los gobiernos, pues no sólo es la seguridad y eficacia lo que se mide -habitualmente con criterios de la medicina occidental alopática, sino que también influyen valores tan trascendentales como los culturales de antiguas civilizaciones, como la Árabe, la China, la India, la Pakistaní, etc. España La Ley del Medicamento clasifica las plantas y sus mezclas -que se presenten con utilidad terapéutica, diagnóstica o preventiva-como medicamentos con el mismo régimen de las especialidades farmacéuticas. Las de uso tradicional que no hagan referencia a aspectos terapéuticos- se pueden vender libremente al público. Canadá Los medicamentos de origen natural son regulados como drogas, igual a los productos de síntesis, y deben estar de acuerdo con las leyes y requisitos de la Oficina de Drogas y Alimentos y Regulaciones. Se les exige BPM y se denominan Productos naturales para la salud Estados unidos Las plantas y otros productos botánicos, vitaminas y minerales se clasifican bajo la definición de suplemento dietético, y se pueden dispensar en formas farmacéuticas de cápsulas, tabletas, líquidos, etc. Los productos herbarios no pueden incluir en li la etiqueta y la promoción indicaciones terapéuticas, y debe figurar que éstos no han sido evaluados por la Food and Drug Administration (FDA) ni están destinados al diagnóstico, tratamiento, cura o prevención de ninguna enfermedad; la composición cualitativa y cuantitativa debe ser claramente expresada. Si un producto en esta categoría de suplemento dietético desea comercializarse con una indicación terapéutica, la FDA exige estudios preclínicos y clínicos controlados y no acepta evidencia bibliográfica de su eficacia. Estos productos no necesitan aprobación de la FDA antes de ser comercializados, por lo tanto, su eficacia y seguridad como agentes terapéuticos no está demostrada con estudios científicos.  Austria La legislación no distingue entre medicamentos obtenidos por síntesis de plantas o de sustancias naturales: necesitan prescripción médica y deben venderse sólo en farmacias. Sin embargo, unos pocos productos de origen natural, que han demostrado no poseer ningún riesgo, se pueden vender libremente en sitios diferentes a las farmacias Francia Posee un listado de más de 170 plantas aceptadas oficialmente por las entidades sanitarias, cuya inclusión se basa en una relación riesgo/beneficio óptimo, antecedentes históricos de uso tradicional amplio y uso bien establecido en la automedicación. Las plantas con indicación terapéutica directa, que deseen comercializarse, deben presentar estudios preclínicos y clínicos y son consideradas medicamentos. Alemania De los países desarrollados es quizás el que más consume productos herbarios, los cuales tienen la condición legal de medicamentos y se venden como productos de venta libre (OTC), aunque otros lo son bajo prescripción médica. Debido al gran número de productos en el mercado, las autoridades nombraron una

comisión multidisciplinaria (médicos, farmacólogos, farmacéuticos, toxicólogos) que evaluó los ingredientes activos de los diversos preparados. Se denominó la Comisión E y evaluó más de 300 plantas medicinales de las cuales se publicaron las Monografías que, en forma muy resumida, las divide en medicamentos herbarios aprobados (evidencia científica de eficacia) y no aprobados (sin evidencia de eficacia). Los conceptos de la Comisión E son fundamentales en el reconocimiento oficial de estos medicamentos por el Sistema Nacional de Salud. Sin embargo, se pueden vender productos con un concepto negativo de dicha Comisión, pero marcados como "... usados tradicionalmente ...” y, como es de esperar, muchos de ellos carecen de la suficiente documentación que pruebe su eficacia, seguridad y calidad farmacéutica. Italia Los productos herbarios que se venden con pretensiones terapéuticas, que tienen una actividad farmacológica o que podrían tener toxicidad, son considerados como medicamentos y sólo se pueden vender en farmacias. Holanda Los productos herbarios con indicaciones terapéuticas se clasifican como medicamentos, en la misma categoría que los de síntesis. Una gran mayoría tiene venta libre. China La medicina tradicional china (MTCh) tiene una historia más de 4.000 años y el uso de plantas siempre estuvo estrechamente relacionado con la cultura y la vida cotidiana del pueblo chino. La Constitución de la República Popular China expresa que la medicina moderna y la tradicional deben desarrollarse simultáneamente. Para 1995, según datos de la OMS, existían en la China 2.522 hospitales de medicina tradicional con 276.000 camas. Los hospitales generales tienen un departamento de MTCh. Los productos herbarios son considerados como medicamentos y requieren la presentación ante las autoridades sanitarias de una documentación para la aprobación de su registro y posterior mercadeo, la cual incluye seguridad y eficacia del producto, calidad farmacéutica y además se aprovechan los recursos tecnológicos y científicos de la ciencia moderna para evaluar y validar los productos tradicionales. India En 1993 una comisión de expertos del gobierno indio desarrolló las guías de seguridad y eficacia de las medicinas naturales. Propone que para la fabricación de un nuevo medicamento natural se deben tener los datos de seguridad y de la eficacia en la autorización para el mercadeo. Predomina el uso de la medicina Ayurvédica cuya complejidad sobrepasa los alcances de este capítulo. En la India se comercializan alrededor de 4.000 productos herbarios, solos o asociados. En algunos países, Gran Bretaña por ejemplo, el suministro de los medicamentos vegetales está bajo el control de un farmacéutico (profesional con título universitario) y pueden ser formulados por médicos o médicos naturistas. Pero esto sólo ocurre para un pequeño número -alrededor de 40 a 50 preparados, de los 500 o más que se pueden comprar sin restricciones. El problema se agrava si se adicionan los centenares de preparados con componentes vegetales aportados por las culturas asiáticas. América Latina La mayoría de los países aceptan las recomendaciones de la OMS y tienen un listado de plantas medicinales aceptadas como medicamentos oficialmente, con base en el uso tradicional; en muchos países, si no existe uso tradicional bien documentado es necesario presentar estudios preclínicos y clínicos para su aceptación. La legislación es muy variable y se reconoce la necesidad de armonizar las reglamentaciones. Unión Europea La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) creó una división y grupos de trabajo que han reglamentado

desde el cultivo y la recolección, hasta la selección de las plantas más útiles. Ha publicado monografías con plantas de amplio uso tradicional y reconoce que el uso de ellas no es una simple “práctica hogareña" sino importante herramienta en la terapéutica, fundamental en el desarrollo agroindustrial. A las preparaciones farmacéuticas con base en plantas medicinales se les exige las BPM, pruebas de calidad con base en monografías de la farmacopea europea; adicionalmente si son de uso tradicional, al menos 30 años de experiencia y certificación de seguridad y eficacia. Como puede observarse, no ha sido posible establecer normas internacionales que regulen el mercado y el uso terapéutico de las plantas medicinales; por fortuna existe consenso del desarrollo sostenible y de la necesidad de verificar la calidad y la seguridad mediante su evaluación del uso tradicional o la investigación preclínica y clínica. El ejemplo siguiente lo coloca la OMS para ilustrar las grandes dificultades en armonizar el comercio internacional y las acciones regulatorias pertinentes de las plantas medicinales: Allium sativum (garlico, ajo): como especia es de uso universal, pero como medicamento sus indicaciones son muy variadas, pues se usa en algunos países para bajar el colesterol y la presión arterial, en Europa se usa como especia, suplemento herbario, producto medicinal herbario, suplemento dietario. En EEUU sólo se vende como suplemento dietario, en Bangladesh es un “fitoprotector”, en Nepal un "alimento funcional” y en Brasil “agente fitoterapéutico”. En Colombia, la ley exige que todos los preparados vegetales que aquí se mencionan, cuando vayan a ser usados como fármacos deben ser elaborados bajo la supervisión de un Químico Farmacéutico. Esto puede garantizar la calidad que dan las buenas prácticas de manufactura, ya que la preparación de extractos implica conocimientos químicos adecuados. No se trata de que cualquier empírico coja una planta, le eche agua, la envase y la venda, pues de este modo ni siquiera se garantizan las concentraciones apropiadas de los principios activos. Accidentes letales se han producido

por consumo de plantas supuestamente medicinales, sin el adecuado control farmacéutico. Finalmente, es bueno recordar que cada planta es una fábrica de productos químicos, unos tóxicos, otros medicinales o con utilidad en la industria. Una sola especie que desaparezca del planeta es una pérdida lamentable no sólo por tratarse de un ser vivo, que tiene derecho a su propio espacio, sino también por las posibilidades de empleo en beneficio del hombre. Así como propugnamos por un uso racional de las plantas medicinales, basado en estudios científicos, igualmente debemos luchar contra la deforestación irracional que elimina especies que podrían eventualmente ser valiosas en la medicina o la industria. Diversas ONG y entidades gubernamentales en América Latina están trabajando por un uso sostenible en la comercialización de plantas medicinales, pues ya hay especies que se encuentran amenazadas por sobreexplotación. En nuestro subcontinente tampoco debemos abandonar la justa lucha contra la biopiratería y la apropiación ilegal de recursos genéticos.

INTERACCIONES El incremento en el uso de medicamentos herbarios ha producido un aumento en la probabilidad de interacciones que pueden complicar un procedimiento médico o el tratamiento con otros fármacos, dado que muchas veces los pacientes ingieren en forma simultánea medicamentos convencionales y herbarios. Los medicamentos herbarios pueden producir interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otras sustancias, pues son coincidentes en las mismas vías metabólicas, transportadores y receptores. Por ejemplo, gran cantidad de plantas son metabolizadas vía CYP450 y transportadas por la glicoproteína P, interactuando con el metabolismo, absorción y eliminación de otros fármacos. Muchas de las interacciones son

desconocidas, las plantas tienen múltiples componentes, la mayoría en concentraciones pequeñas, en ocasiones de estructura química no identificada, se pueden potenciar entre sí; además, muchas de las interacciones reportadas no son clínicamente relevantes, o no son concluyentes ni están bien documentadas, son reportes de pocos casos, con errores en la identificación de la especie botánica y su estandarización, mezclas de varias especies, etc. Otras, por el contrario, se conocen muy bien y se producen no solo con medicamentos de estrecho margen terapéutico (digoxina, teofilina, warfarina) sino con otros de amplio margen. El personal de la salud debe estar alerta con la vigilancia de los pacientes en relación también con el uso de medicamentos herbarios y otros medicamentos y sus interacciones. Existe la creencia errónea popular que las plantas medicinales son inocuas y de ahí la reluctancia de nuestras gentes a informar a su prescriptor el uso de tales productos. Las siguientes son algunas de las muchas interacciones que se han reportado en la literatura: 

Aloe vera, ruibarbo, cáscara sagrada, sen y otros laxantes con el uso crónico producen pérdida de potasio sérico y potencian los efectos tóxicos de fármacos cardiovasculares como los digitálicos, antiarrítmicos y otros, efecto que puede incrementarse si el paciente ingiere en forma simultánea tiazidas, corticosteroides, furosemida y fármacos que producen hipokalemia.

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Aloe vera (sábila), Zebrina pendula (panameña,zebra), Momordica charantia (archucha, balempírica para tratar la diabetes, aumentan hipoglicemia de algunos hipoglicemiantes, pues poseen principios activos hipoglicemiantes.

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Efedra (Ma-Huang) es una planta de origen chino, no registrada en nuestro país, pero muy promocionada como estimulante, cardiotónico, antiasmático, descongestionante, antiobesidad, etc. Los iMAO incrementan su efecto hipertensor, y con cafeína, teofilina y otros estimulantes se provoca excitación excesiva.

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Greifruta (Citrus paradise), denominada grapefruit en inglés y que algunos traducen como pomelo, pamplemusa o toronja, su jugo o la fruta inhiben la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450, aumentando las concentraciones sanguíneas de un numeroso grupo de medicamen tos (tabla 1.1, capítulo 1).

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Con gárlico -bulbos del Allium sativum (ajo) se han reportado varios casos de incremento del efecto anticoagulante de la warfarina, con producción de hemorragias, debido a que los principios activos de este producto vegetal tienen actividad fibrinolítica y antiagregante plaquetaria. Este mismo efecto se ha reportado para el Ginkgo biloba. Por el contrario, los extractos alcohólicos de varias plantas como la Verbena officinalis y pasifloras o incluso comestibles como el perejil, espinacas brócoli, té verde (Camellia sinensis), cuando se consumen en cantidades altas pueden interferir, por su contenido en vitamina K, con el efecto anticoagulante de la warfarina; este hecho explica las recomendaciones de rutina a los pacientes anticoagulados con warfarina. El Hipericum, la milenrama, muérdago y otros pueden disminuir los efectos anticoagulantes de la warfarina.

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El Hipericum induce el sistema enzimático CYP (1A2, 2C9, 3A4, 2E1 y 2C19) (tabla 1.1, capítulo 1) y la glicoproteína P. Las siguientes son interacciones reportadas con el Hipericum (Hierba de San Juan, St Johns Worth): crisis hipertensiva al usar con iMAO; "síndrome serotonínico" (sudoración, tremor, confusión mental, excitación exagerada, etc) con fluoxetina y los demás inhibidores de la recaptación de serotonina; incrementa el efecto de fármacos fotosensibilizantes (tetraciclinas, quinolonas, sulfas, piroxicam); prolonga el efecto hipnótico de los narcóticos; disminuye las concentraciones séricas de los inhibidores de calcineurina con el consecuente rechazo de transplante; falla en el tratamiento con antirretrovirales por disminución de sus niveles plasmáticos, lo mismo sucede con los anticonceptivos

hormonales; disminuye los niveles de teofilina y digoxina; con warfarina disminuye el tiempo de protrombina; reduce la concentración plasmática de estatinas lo cual puede llevar a aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares; mayor riesgo de hipoglicemia con agentes antidiabéticos.  

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Camomila (Matricaria recutita), curuba (Passiflora mollissima), Passiflora incarnata, maracuyá, valeriana (Valeriana officinalis y otras especies) potencian el efecto sedante de las benzodiazepinas. Ginkgo biloba: combinado con aspirina o warfarina se han reportado hemorragias. Diversos estudios farmacocinéticos parecen demostra que el Ginkgo solo afecta de manera leve las diferentes isoformas del citocromo P450 o de la glicoproteína P, por ello muchas de las interacciones que se le atribuyen no parecen tener evidencia adecuada. Ginseng: dado que varios países producen este producto para fines comerciales, su origen y proceso de extracción puede producir una amplia variación en las respuestas. Reduce el tiempo de protrombina, los gingenósidos tienen efectos estrogénicos. El uso de Ginseng e hipoglicemiantes orales incrementa el riesgo de hipoglicemia. La hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad por acetaminofen puede potenciarse con el consumo de Kava o equinácea.

Los siguientes son otros de los muchos ejemplos de interacciones por grupos farmacológicos:   

Plantas hipotensoras (ajo, apio, enebro, badeo, uña de gato) pueden potenciar el efecto hipotensor de fármacos antihipertensivos. Plantas hipertensoras (efedra, mate, cefé, nuez de cola, tusilago) antagonizan la terapia antihipertensiva. Plantas diuréticas (ortiga, buchú, enebro) aumentan el riesgo de hipopotasemia y potencian los antihipertensivos.

Toxicidad En este caso el problema es similar al de las interacciones, dado que solo para una minoría de plantas está bien documentada su toxicidad. Se hace entonces necesario ejecutar programas de farmacovigilanExisten interacciones de plantas con efectos estrogénicos, hipolipemiantes, etc. Para interacciones más detalladas de las plantas medicinales aprobadas con fines terapéuticos en nuestro país, remitimos al lector al Vademecum Colombiano de Plantas Medicinales (Ministerio de la Protección Social. República de Colombia, 2008) y al "Listado de Plantas Medicinales aprobadas con fines terapéuticos". -cia y estudios de toxicidad, los cuales tienen varias limitaciones: son muchas las especies vegetales que aún no están estudiadas, los estudios son costosos y los que se hacen por los métodos clásicos in vivo, in vitro y -más recientes, análisis “in silico”, se consideran reduccionistas y no siempre son extrapolables al humano. Existe un creciente interés en los análisis “Ómicos” de plantas medicinales y recientemente se ha construido la base de datos ómica de medicina herbal (HMOD, http://herbalplant.ynau.edu.cn/), la cual ha catalogado la información genómica, metabolómica y transcriptómica de un gran número de plantas medicinales, incluyendo su función y aspectos farmacológicos importantes. Los estudios ómicos también son importantes en la detección de efectos nefrotóxicos, teratogénicos y genotóxicos inducidos por las plantas medicinales. Como ejemplos de toxicidad tenemos el Senecio formosus (árnica colombiana), que es hepatotóxica; Tussilago farfara (pata de asno), usada como expectorante, toxicidad hepática; Blighia sápida (bien-me-sabe) e Indigofera spicata (añil), teratógenas en animales de experimentación; Acorus calamus (cálamo aromático) y

Rumex hymenosepalus (arracachuelo, lengüevaca), carcinogénicas. La Oficina Sanitaria Panamericana (OPS) ha retirado productos en varios países debido a su toxicidad comprobada, con varios casos demostrados de muerte, entre los que tenemos: el chaparral (Larrea tridentata o L. mexicana) promovido para la limpieza de la sangre (sic), retardo del envejecimiento; productos basados en plantas que contienen alcaloides de la pirrolizidina, que inducen enfermedad hepática venoclusiva, toxicidad pulmonar y en el SNC; productos con efectos teratogénicos y genotóxicos entre los que tenemos la consuelda mayor o comfrey (Symphytum officinale), Senecio vulgaris y jacobaea, farfara (Tussilago farfara), camedrio (Te ucrium spp) y la borraja (Borago officinalis). La rubia e tinctorum radix posiblemente carcinógeno; inductores de daño renal como Stephania tetranra y Magnolia officinalis. Existe cierta evidencia de que las semillas de alfalfa pueden inducir la reactivación del lupus eritematoso sistémico y que el tratamiento prolongado con llantén (Plantago major) puede producir trastornos hepáticos, y que el perejil (Petroselinum crispum) es abortivo y teratogénico. Existen plantas medicinales que contienen altos niveles de glicósidos cianogénicos y pueden generar a dosis altas intoxicación por cianuro, como la Hidrangea opuloides (hortensia), Prunus amygdalus (almendros) y Sambucus nigra (sauco); asimismo pueden contener alcaloides tipo escopolamina y atropina; la solanina, que se ha aislado de solanáceas como Solanum pseudocapsicum (mirto) y Solanum nigrum (yerbamora), produce convulsiones, depresión respiratoria y vasomotora. La familia Aristolochiaceae contiene ácidos aristolóquicos con efectos nefrotóxicos, carcinogénicos y mutagénicos. Plantas de la familia Umbelliferae (perejil, apio), Retacea (bergamota) y otras, contienen furocumarinas, que son fototóxicas. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad inducidas por la manzanilla, árnica, llantén y matricaria, eritrodermias graves en niños asociadas con el uso de plantas productoras de latex del género Euphorbia. Los isoflavonoides de la alfalfa y el trébol pueden producir efectos estrogénico-antiandrogénico. Se ha reportado hiperaldosteronismo por la ingestión excesiva de regaliz. Se considera que puede existir una relación entre cáncer gástrico y uso de Pteridium aquilinum, pues se ha reportado alta incidencia de cáncer gástrico en personas que consumían leche contaminada con esta planta, una maleza común en los potreros donde pasta el ganado lechero. Se ha demostrado que el responsable de la actividad carcinogénica es el ptaquilósido, el cual altera la expresión de los genes asociados a la reparación del ADN.

La SEPFD del Invima ha retirado los siguientes productos del listado oficial de plantas medicinales “por cuanto están ventajosamente sustituidos. Su relación riesgo beneficio no es favorable": arroz de levadura roja (Monascus purpureus); Went, hipolipemiante; balsamina (Momordica charantia L.), hipoglicemiante; aristoloquia (Aristolochia anguicida Jacq, Aristolochia cordifolia), antipruriginoso; hojas de belladona (Atropa belladona L.), anticolinérgico. Además, otros productos vegetales que no son plantas medicinales se retiraron y más bien se reclasificaron como suplementos dietarios; por ejemplo: papaya, polen, zanahoria y salvado de trigo. También la SEPFD retiró múltiples asociaciones de plantas "teniendo en cuenta el alto número de especies presentes en la asociación y la falta de evidencia científica actualizada de seguridad y eficacia, tanto de la asociación como de las especies individuales”. Este auto se refiere por lo general a productos originados en países orientales. Entre los años 2006 - 2010, el proyecto multicéntrico retrospectivo de la Unión Europea denominado PlantLIBRA (Niveles de consumo, beneficio y evaluación de riesgo, http://www.eurofir.org/plantlibra/), que incluyó información de Brasil, evaluó la información con respecto a los casos humanos de efectos adversos asociados con el consumo de plantas como alimentos o suplementos dietarios. Se reportaron 75 casos de intoxicación asociados con el uso de plantas, de los cuales 57 (76%) se asociaron con el consumo de suplementos dietarios y 18 (4%) se asociaron con el consumo de la planta como alimento. Los efectos clínicos más frecuentes se evidenciaron, en su orden, a nivel del sistema nervioso central, sistema gastrointestinal, sistema cardiovascular, piel y mucosas, hígado, sistema respiratorio y el riñón. Las dos plantas que indujeron la mayor parte de los efectos adversos correspondieron a Valeriana officinalis L (Valeriana) y Camellia

sinensis (L.) Kuntze (té verde). Es importante indicar que a pesar de que el té verde es ampliamente consumido a nivel mundial y se considera como seguro, se ha reportado un gran número de efectos adversos asociados con hepatotoxicidad. Con la finalidad de reducir la toxicidad de los fitofármacos, estudios recientes han indicado que el uso de sistemas nanoestructurados para generar nanofitofármacos, podrían potenciar el efecto de los mismos, reduciendo la dosis requerida y las reacciones adversas. Se ha demostrado que los nanofitofármacos poseen ventajas, entre las que podemos mencionar: incremento de la actividad farmacológica, la estabilidad, la solubilidad y la biodisponibilidad. Actualmente se encuentran en evaluación preclínica formulaciones como nanocurcumina, nanohipericina, nanotaxol, nanosilimarina y nanoquercetina, entre otros. PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES Contraindicaciones adicionales y más completas las encontrará el lector en el listado de plantas medicinales aceptadas con fines terapéuticos, del Invima-Minsalud (tablas 18.1 y 18.2) y en el vademecum colombiano de plantas medicinales. A modo ilustrativo se dan algunos ejemplos: 

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La curuba (Passiflora mollissima), el maracuyá (Passiflora incarnata), pronto alivio (Lippia alba), valeriana (Valeriana scandens y officinale) y otras plantas que se usan como sedantes, debe tenerse precaución con su uso simultáneo con alcohol y otros depresores del SNC y en personas que requieran ánimo vigilante. Borraja (Borago officinalis) se contraindica por su potencialidad hepatotóxica; también en embarazo y lactancia, aún en uso tópico. Cáscara sagrada, ruibarbo, ispágula, liquen de Islandia, sauco (sambucus nigra), sen, que tienen la indicación de laxantes, no deben emplearse en enfermedades inflamatorias intestinales, como apendicitis y colitis, en obstrucciones intestinal o biliar, embarazo y lactancia (la mayoría tiene antraquinonas que se excretan parcialmente por la leche materna). Equinacea (Echinacea purpurea y otras especies), en esclerosis múltiple, colagenosis, HIV,tuberculosis. Efedra (Ma-Huang), en embarazo, trastornos psiquiátricos, hipertensos, hipertiroideos. Hipericum, ruda (Ruta graveolens) y hojas de brevo (Ficus carica) son algunos de los muchos ejemplos de plantas fotosensibilizantes y deben evitarse en períodos o sitios de alta luminosidad. Colecaballo (Equisetum bogotense), ruda (Ruta graveolens) son dos de los muchos ejemplos de plantas que se contraindican durante el embarazo por sus efectos abortivos. Yerbamora (Solanum nigrum) y borrachero (Brugmansia arborea), por su contenido en alcaloides antimuscarínicos tienen múltiples contraindicaciones. Eucalipto (Eucalyptus globulus), aceite y hojas, en inflamaciones u obstrucciones biliares e intestinales. Diente de león (Taraxacum oficinale) contraindicado en menores de 12 años y pacientes con desequilibrio hidroelectrolítico. Obstrucción de las vías biliares. Utilizar con precaución en caso de hipertensión o cardiopatía. El uso prolongado puede inducir la formación de oxalatos, no se recomienda el uso por periodos mayores a 30 días.

Las mujeres por lo general consumen suplementos dietarios de origen herbal o plantas medicinales durante el embarazo, pensando que su uso es más seguro que el de los fármacos; desafortunadamente existen reportes de teratogenicidad inducida por algunos de estos productos, por lo que se requiere de estudios clínicos que permitan definir la seguridad de su uso. Muchos fármacos están contraindicados en la embarazada; cualquier producto que obtenga registro sanitario debe presentar estudios de mutagénesis y teratogénesis, sin embargo, éste no es el caso de los suplementos dietarios y los fitofármacos; por lo tanto, su uso en la mujer embarazada o lactando, debería evitarse ante la falta de evidencia clínica con respecto a su seguridad.