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• Alexander Nieves Tomayconza

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TP 4 Inmunopatología 1)Hipersensibilidad Tipo Ejemplo I Anafilaxia, (inmediat alergias, a) asma bronquial. Puede ser local o sistémica (alergia a penicilina).

II (mediada por Ac)

III(media da x IC)

Mecanismo inmunitario Contacta el antígeno con el receptor IgE del mastocito, en individuos previamente sensibilizados a éste. Mastoc, Bø (están en baja cantidad) y Eø se activan x enlace cruzado de receptores Fc de IgE de alta afinidad, por complemento (C3a-C5a), por citocinas de Mø, fármacos, estímulos físicos. Células T: perfil Th2 producen IL capaces de activar Eø, estimular células B a producir IgE. Se activarán vías de transducción que inician la desgranulación del mastocito y la síntesis de novo de mediadores 2arios. Las células que se reclutan amplifican y matienen la rta inflamatoria sin exposición adicional al antígeno desencadenante. DBT II, Ac dirigidos contra Ag de la superficie Miastenia celular o de la matriz extracelular. gravis, Fiebre Células que escaparon de reumática mecanismos de tolerancia. aguda, Anemia hemolítica, Eritroblastosis fetal.

LES, reacción de Arthus, enfermedad del suero

CI estimulan lesión tisular por inflamación en los tejidos en que se depositan. CI pueden ser in situ o circulantes. Ag puede ser exógeno o endógeno. *enf sistémica por IC: enfermedad del suero aguda. Se forman CI circulantes, se depositan en varios tejidos, y se produce inflamación en sitios de depósito. Para que los complejos abandonen la circulación y se depositen en las paredes de los vasos debe haber un aumento de la permeabilidad vascular. Ocurre cuando los IC se ligan a los receptores Fc o C3b y estimulan la liberación de citocinas y mediadores vasoactivos. Una vez depositados inician reacción

Lesiones patológicas 1:Rta inmediata: vasodilatación permeabilidad vascular, espasmo, secreciones glandulares, edema, congestión. 2) fase tardía. Inicia más tarde, sin exposición adicional al Ag. Infiltración de tejidos con Eø, Nø, Bø, mø y destrucción de tejido. Eø son los protagonistas esta fase, con su proteína básica mayor y proteína catiónica que daña el epitelio. Si es sistémica: shock vascular, edema extenso y dificultad respiratoria.

*Opsonización y fagocitosis mediada por C´y receptor Fc. Cuando los anticuerpos se depositan en la superficie de las células (transfusiones). *Inflamación mediada x C’ y receptor Fc. Anticuerpos en tejidos extracelulares, lesión es por inflamación (vasculitis). *disfunción mediada por Ac. Se altera la función sin lesión ni inflamación (miastenia gravis, enf de Graves). Los IC más grandes se eliminan más rápido x el SER. Los de menor tamaño circulan por más tiempo, porq se unen con menor avidez a las células fagocíticas. Si se sobrecarga el SER hay aumento y mayor probabilidad de depósito de CI. Habrá vasculitis aguda necrosante, con infiltrado de Nø. Forman un depósito eosinofílico (emborronado) denominado “necrosis fibrinoide”: necrosis+CI+C’+C plasmáticas. Por IF se ven depósitos granulares grumosos de IC y C’. al ME hay depósitos electrodensos en la m basal del glomérulo.

IV (celular)

inflamatoria aguda, por activación de la cascada del C´ y activación de Mø y Nø por sus receptores para Fc. El c’ activo estimula la migración de LPMN y monocitos. Leucocitos liberan sust proinflamatorias, proteasas. CI también estimulan agregación plaquetaria y activación del factor de hageman, habrá formación de microtrombos (posible isquemia). *Reacción de Arthus: area localizada de necrosis tisular a consecuencia de una vasculitis aguda por IC. Es retardada. Inicia por linfocitos T activados por antígenos. Patrón de respuesta inmunológica ante agentes microbianos. *puede darse citotoxicidad mediada por células TCD8.

*Hipersensibilidad retardada: x ej reacción de tuberculina. Células mononucleares alrededor de venas y vénulas. Hay aumento de la permeabilidad microvascular, con edema y escape de proteínas al intersticio. Luego de 2-3 semanas el infiltrado se sustituye por Mø, se transforman a células epitelioides, que se agregan, rodeadas de linfocitos formando un Granuloma.

Mastocitos se tiñen con Azul de Toluidina. Sus gránulos son metacromáticos; adquieren color distinto del colorante. Atopía: predisposición a desarrollar reacciones de hipersensibilidad inmediata localizadas ante alergenos. Rechazo de trasplante: Ej de rechazo de injerto de riñón. HLA es muy pleomórfico (dos individuos expresan distintos HLA).  Reacción mediada por células T (rechazo celular), es inducida por destrucción de células injertadas, o hipersensibilidad por activación de células TCD4.  Puede ser DIRECTA: cuando las células del receptor reconocen moléculas de CMH del donante, sobre la superficie de la CPA del injerto. Las CPA del injerto presentan CMH que el sistema inmune reconoce como extraño. Si se activa CD8 se estimula la citotoxicidad. Si se estimula CD4 se libera IFN gamma que estimula Mø.  Si es INDIRECTA: los linfocitos T del receptor reconocen Ag del injerto donado, luego de ser presentado por CPA del receptor. TCD4 penetran el injerto y reconocen los Ag exhibidos por las CPA: hay una respuesta de hipersensibilidad retardada. TCD 8 no actúan. El daño se da por citocinas e hipersensibilidad retardada. También se producirán Ac contra las células del injerto.  El rechazo humoral agudo manifiesta con vasculitis. Los ac se dirigen contra la vasculatura:  Rechazo HIPERAGUDO: ocurre en minutos, horas luego del trasplante. El órgano se vuelve rápidamente cianótico. Se depositan Ig y C´ en la pared del vaso. Al SE ME observan: trombos de fibrina y plaquetas, Nø en arteriolas, glomérulos y en capilares peritubulares. Habrá necrosis fibrinoide en paredes arteriales. (hacer cross match para evitarlo)  Rechazo AGUDO: tiempo luego del transplante, por interrupción de inmunosupresión. Hay lesiones tisulares, celulares y humorales. El rechazo celular se ve como infiltrados

intersticiales de células mononucleares. El rechazo humoral se asocia con vasculitis, es mediado por Ac contra donante. Toma la forma de vasculitis necrosante, con necrosis de células endoteliales, depósito de Ig, C´, fibrina y trombosis. Arteriolas se estrechan pudiendo producir infarto o atrofia.  Rechazo CRÓNICO: hay cambios vasculares (con fibrosis densa obliterativa de la íntima), fibrosis intersticial, atrofia tubular con pérdida del parénquima. Puede haber duplicación de la membrana basal del glomérulo. Se observan infiltrados mononucleares en el intersticio, células plasmáticas y EØ. Fármaco inmunosupresor: ciclosporina. Bloquea el gen del factor de transcripción de citocinas. Esteroides: bloquean inflamación. Susceptibilidad a infecciones oportunistas está aumentada. Transplante de células hematopoyéticas: El receptor es irradiado con dosis letales para destruir las células cancerosas, o para crear un lecho para el injerto. Puede haber EICH: las células transplantadas reconocen Ag del huésped, porque reconocen al receptor como ajeno.  EICH aguda: luego del trasplante de MO. Piel presenta exantema generalizado. Hígado: destrucción de los conductos biliares (da ictericia). En intestinos hay alteración de la mucosa y diarrea sanguinolenta. Los tejidos afectados no están intensamente infiltrados por linfocitos. Hay citotoxicidad directa por células TCD8 y citocinas liberadas por células T del donante. Los individuos son blanco de infecciones. Particularmente importante la infección por CMV (neumonitis).  EICH crónica: la lesión cutánea es extensa, con fibrosis de la dermis. Hay hepatopatía crónica, con ictericia. Se ve estenosis esofágica por daño a la mucosa GI. El sistema inmune se halla devastado por agotamiento (infecciones recurrentes, o autoinmunidad). EICH es prevenible deprimiendo las células del donante, pero así puede fallar el injerto. Las células T son necesarias para que prendan las células madre de la MO trasplantada y para el control de las células leucémicas (efecto injerto contra leucemia). Enfermedades autoinmunes: Son reacciones autoinmunes, que no son secundarias al daño de tejidos, y con ausencia de otra causa. Puede ser resultado de una lesión tisular producida por anticuerpos que reaccionan contra autoantígenos. La tolerancia central, se favorece por la proteína AIRE (regulador autoinmune) que estimula la presentación de antígenos propios en el timo. Se eliminarán las células autorreactivas. La tolerancia periférica: células T autorreactivas que escapan a la selección negativa aintratímica se eliminan por ANERGIA, ya que el Ag se presenta por células que no portan coestimuladores. Linfocitos anérgicos no pueden activarse más. Moléculas coestimulatorias se expresan levemente, o no lo hacen, en los tejidos normales. Anergia también afecta a las células B. La supresión periférica de autorreactividad puede estar mediada por citocinas (IL10, TGF beta). Factor de transcripción FOXP3 se requiere para el desarrollo y función de las células T reguladoras. Al reconocerse autoantígenos también puede activarse el sistema Fas-FasL. Algunos antígenos están escondidos del sistema inmune porque se encuentran en sitios de privilegio inmunológico como ojo, testículos, cerebro. Autoinmunidad: pérdida de tolerancia a lo propio. Puede haber desencadenantes ambientales, infecciones, que favorezcan la activación de linfocitos T autorreactivos. Genes de susceptibilidad: Fas, FoxP3, AIRE. Las infecciones pueden up regular la expresión de coestimulatorias, y causar una rotura de anergia clonal. Algunos microorganismos pueden expresar antígenos con igual secuencia de a.a. que los ag propios: mimetismo molecular. En el fenómeno de diseminación del epítopo, la respuesta inmunitaria disemina los antígenos que inicialmente no eran reconocidos. Lupus eritematoso sistémico 11 criterios de clasificación: Una persona debe presentar 4/11.

1) Exantema Malar (eritema en alas de mariposa) 2) Exantema Discoide (placas eritematosas elevadas con descamación queratósica y taponamiento folicular) 3) Fotosensibilidad (exantema cutáneo por exposición a la luz UV) 4) Úlceras orales (no dolorosas) 5) Artritis (dolor a la palpación, edema, derrame) 6) Serositis (pleuritis, pericarditis) 7) Trastorno renal 8) Trastorno neurológico 9) Trastorno hematológico 10) Trastorno inmunológico 11) Anticuerpo Antinuclear (evaluable por IF). Hay anticuerpos no específicos de órgano, y contra la superficie de células sanguíneas. ANA: son en su mayoría (60%) anti doble cadena, antihistona (50-70%), Ac anti Smith (20-30% contra el antígeno de Smith, proteínas de ribonucleoproteinas). Anticuerpos anti doble cadena y el antígeno de Smith: diagnóstico de LES. Anticuerpos antifosfolípidos: en 40-50% de pacientes con lupus. Son dirigidos contra proteínas plasmáticas, cuando forman complejos con fosfolípidos. Habrá complicaciones de hipercoagulabilidad (trombosis, abortos espontáneos, isquemia focal cerebral u ocular). Factores predisponentes:  Genéticos: 20% de concordancia entre gemelos, HLA DQ relacionado con producción de Ac anti ADN dc, anti Smith y anti fosfolípidos. 6% presenta déficit congénito de componentes del complemento.  Ambientales: fármacos (sme símil lupus), luz UV (exacerba la inmunogenicidad del ADN).  Inmunológicos: se producen autoanticuerpos (++contra el núcleo). Muchas lesiones viscerales están mediadas por IC (hipersensibilidad de tipo III). Autoanticuerpos contra hematíes, leucocitos, plaquetas, opsonizan las células favoreciendo su fagocitosis y lisis. Las células de LE son leucocitos fagocíticos que han ingerido el núcleo desnaturalizado de la célula lesionada.  Hormonales: se exacerba en embarazo y menstruación. Más frecuente en mujeres de edad fértil. La clínica es variable. Las lesiones son resultado de depósito de CI en vasos sanguíneos, riñón, tejido conectivo y piel. Se produce vasculitis necrotizante aguda, con depósitos fibrinoides en las paredes de los vasos. Riñón: Hay depósito de CI en estructuras renales. Anticuerpos antifosfolípido inducen procesos trombóticos en vasculatura glomerular y extraglomerular. Patrones morfológicos: Anomalías mínimas o no detectables Glomerulonefritis Mesangial Lúpica (10-25%)

infrecuente, en menos del 5% de biopsias renales.

hay proliferación de células mesangiales, con ausencia de afectación de la pared capilar del vaso. Hematuria leve y proteinuria transitoria. Hay depósitos mesangiales de Ig y C´. inmunocomplejos filtrados se acumulan en el mesangio. Glomerulonefritis afecta menos del 50% de los glomérulos. Hay edema y proliferación de proliferativa local células mesangiales y endoteliales. Infiltrado con Nø, depósitos (20-35%) fibrinoides y trombos intracapilares. Proteinuria. Glomerulonefritis Hay proliferación de células endoteliales, mesangiales, epiteliales. Se proliferativa observa necrosis fibrinoide, infiltración leucocitaria, muerte celular y difusa (35-60%) trombos hialinos. Hay fibrina en el espacio de Bowman formando SEMILUNAS. Hematuria, proteinuria (sme nefrótico). Glomerulonefritis Engrosamiento difuso de las paredes capilares.

membranosa (1015%) En todos hay depósito de IC en el glomérulo. En las glomerulonefritis proliferativas los depósitos subendoteliales pueden confluir causando un egrosamiento homogéneo de la pared capilar en forma de ASA DE ALAMBRE. En intersticio y túbulos hay depósitos granulares compuestos de Ig y complemento (enfermedad tubular por IC). Piel: C y el C’ se depositan en la unión dermoepidérmica. Se produce eritema en alas de mariposa, en extremidades y tronco. Pte tiene urticaria, ampollas, lesiones maculo papulosas, ulceraciones. La luz solar estimula o induce el eritema. Se produce una degeneración licuefactiva de la capa basal de la epidermis, con edema en la unión dérmica. Articulaciones: sinovitis no erosiva, con pequeña deformidad. Exudado de neutrófilos y ifbrina. SNC: oclusión no inflamatoria de los vasos por proliferación de la íntima, resulta del daño al endotelio por los anticuerpos antifosfoslípido. Serosas: inflamación puede ser aguda, subaguda, crónica. En la aguda, la superficie está cubierta por un infiltrado fibrinoso. Se engrosan, opacan y recubren por tejido fibrinoso causando obliteración. Sistema cardiovascular: habrá pericarditis, miocarditis con infiltración inespecífica de mononucleares. Anomalías valvulares frecuentes. Válvulas mitral y aórtica engrosadas asociado con disfunción. Endocarditis de Libman Sacks (verrucosa no bacteriana). Son precipitados de fibrina, formando vegetaciones irregulares de 1-3 mm sobre la superficie de las válvulas. Bazo: poco agrandado, cápsula agrandada, hiperplasia folicular. Presencia de IgM e IgG en la médula. Engrosamiento y fibrosis perivascular de las arterias centrales (lesiones en capas de cebolla). Pulmones: pleuritis y derrames pleurales. Menos frecuente lesión alveolar. Hígado: vasculitis aguda en los tractos portales del hígado acompañada de infiltrados linfoides (triaditis portal inespecífica) Se encotrarán ANA en 100% de los ptes pero también están presentes en otras enf autoinmunitarias. Para dx de LES: Ac contra ADNdc y contra Ag de Smith. La formación aumentada de IC e hiperactivación del C´ producen hipocomplementemia. Causa de muerte más frecuente: insuficiencia renal, infecciones recurrentes, insuf cardíaca. Lupus eritematoso discoide crónico: manifestaciones cutáneas simil LES, con raras manifestaciones sitémicas. 5-10% evolucionan a manifestaciones sitémicas. Presenta CI en la unión dermoepidérmica. Lupus eritematoso cutáneo subagudo: exantema cutáneo diseminado. Asociado con anticuerpos SS A y genotipo HLA DR3. Intermedio entre LES y el discoide crónico. Lupus eritematoso inducido por fármacos: x ej hidrolazina (para HTA), isoniazida, D penicilamina, se asocian con desarrollo de ANA, con sintomatología de lupus. Puden afectarse muchos órganos: +++ SNC y riñones. Frecuentes Ac anti histona. +++ riesgo ptes con alelo HLA DR4, luego de hidrolazina. Sme de Sjögren Enf crónica, caracterizada por ojos secos y boca seca, por destrucción inmunológica de las glándulas lagrimales y salivales.

Se da por infiltración linfocitaria, y fibrosis de las glándulas. 75% de los ptes presenta factor reumatoideo. 50-80% presenta ANA. 90% presenta anticuerpos contra SS A (Ro) y SS B (La), ambos antígenos ribonucleoproteicos. Son marcadores serológicos de la enfermedad. Ptes con alto título de Ac contra SS A tienen un comienzo más precoz de la enfermedad, mayor duración y manifestaciones extraglandulares (vasculitis cutánea, nefritis). Células TCD 4 inician el síndrome en respuesta al auto antígeno α fodrina, del citoesqueleto. Virus de hepatitis C y EBV pueden ser causales también. En glándulas salivales mayores y menores hay una infiltración linfocitaria periductal y perivascular. Luego el infiltrado se expande y pueden verse centros germinales. Puede haber hiperplasia del revestimiento ductal, atrofia de los acinos con fibrosis y hialinización (también puede haber cambio graso). La arquitectura lobular se preserva. El epitelio corneal se inflama. La mucosa oral puede atrofiarse con fisuras. Hay sequedad y formación de costras nasales. En todos los casos hay posibilidad de ulceración. En 25% de los casos hay afectaciones extraglandulares, en riñón, pulmones, piel, SNC, músculos. Es más frecuente en ptes con altos títulos de Ac contra SS A. Es frecuente en mujeres de 50-60 años. Hay queratoconjuntivitis, xerostomía y Sme de Mikulicz: agrandamiento de las gdas salivales y lagrimales por cualquier causa. Se realiza una Biopsia labial. La activación policlonal de células B es un posible escenario para que surja una población de células B monoclonal neoplásica (linfoma de la zona marginal). Esclerosis sistémica (esclerodermia) Enfermedad crónica, de etiología desconocida. Se acumula anormalmente tejido fibroso en piel y muchos órganos. Confinada a la piel por muchos años. En afectación visceral hay muerte por insuficiencia renal, cardíaca, pulmonar, o mala absorción intestinal. Mayor incidencia en mujeres de 50-60 años.  Esclerodermia difusa: afectación diseminada de piel con progresión rápida y afectación visceral precoz.  Esclerodermia limitada: en cara, antebrazos, dedos. Afectación visceral ocurre más tarde. Puede deberse a una combinación de respuestas inmunitarias anormales y daño vascular, como resultado de la acumulación local de factores de crecimiento que estimulan a fibroblastos a producir colágeno. Las células TCD4 responden a un antígeno que se acumula en piel y liberan citocinas que reclutan y activan células inflamatorias (mø y Mø). En última instancia los fibroblastos están estimulados y producirán colágeno. A nivel microvascular habrá una proliferación de la íntima en el 100% de arterias digitales. También hay destrucción capilar con extravasación. Casi todos los ptes tienen ANA que reaccionan con Ag intranucleares: uno anti Topoisomerasa (en ptes con esclerósis sitémica difusa) y otro anti Centrómero (en esclerosis sistémica limitada). Es rara la detección de ambos Ac en el mismo pte. Piel: atrofia esclerótica difusa, que comienza en regiones distales de extremidades superiores y se extiende proximalmente. Hay edema e infiltrados vasculares con células TCD4, degeneración de colágeno (eosinofilia). La lámina basal de capilares y pequeñas arterias está engrosada (oclusión parcial). En etapas más tardías hay fibrosis progresiva de la dermis, que se fija a las estructuras subcutáneas. La epidermis se ve adelgazada, con pérdida de las huellas dactilares. Dedos adoptarán “mano en garra”, con movimientos limitados. La pérdida del riego sanguíneo lleva a posibles ulceraciones cutáneas. Tracto alimentario: 90% de ptes. Hay sustitución por colágeno fibroso en las musculas a cualquier nivel del intestiono (+++en esófago: en los 2/3 inferiores se produce la “rigidez en manguera”). Puede haber reflujo gástrico por falla del esfínter esofágico inferior causando Esófago de Barret. También habrá sme de mala absorción por perdida de vellosidades y microvellosidades.

Sist músculo esqueæético: inflamación en la sinovia, que luego se sigue de fibrosis. Puede haber miositis inflamatoria (10% de los ptes). Riñones: se engrosa la íntima y luego hay proliferación concéntrica. Sin cambios glomerulares específicos. Pulmones: se manifiesta con hipertensión pulmonar y fibrosis intersticial. Vasoespasmos secundarios a la disfunción endotelial vascular pulmonar. Corazón: pericarditis con derrame, fibrosis miocárdica y engrosamiento de las arteriolas miocárdicas. Entonces: hay cambios cutáneos, fenómeno de Raynaud, Disfagia, Malabsorción, Fibrosis pulmonar y miocárdica, leve proteinuria, Hipertensión maligna (insuficiencia renal mortal). Sme de Crest: Calcinosis (calcificaciones subcutáneas), Reynaud, Esófago disfuncional, eSclerodactilia, Teleangiectasias (vasos pequeños en la sup de la mano, como arañitas). Crest aparece frecuentemente en esclerodermia localizada. Miopatías inflamatorias Dermat omiositi s

Polimios itis Miositis de cuerpos de inclusió n

Piel y músculo esquelético afectado. Asociado a neoplasias malignas viscerales y patologías extramusculares. En la patogenia actúa primariamente la inmunidad humoral. Se ven infiltrados inflamatorios en el tejido conectivo. Los capilares son las células diana, produciendo isquemia y posterior necrosis. Se atrofian las fibras de la periferia de los fascículos (dx). Hay disminución de la cantidad de capilares intramusculares. Erupción violácea en párpados superiores y edema periorbitario. Erupción eritematosa (lesiones de GROTTON). Inflamación muscular es bilateral y simétrica. Sin afección cutánea. La respuesta inmune es mayormente celular. No hay lesión vascular. Fibras están necróticas y hay infiltrados inflamatorios de linfocitos en el endomisio. Comienza en múculos distales de manera asimétrica. Rta inmune es mayormente celular. Hay vacuolas con gránulos eosinófilos dentro de los miocitos (dx). Infiltrado inflamatorio de linfocitos en el endomisio.

Enfermedad mixta del T conectivo Altos títulos de anticuerpos anti RNP que contienen RPN U1. Escasa nefropatía. Manifiesta con artritis, edema de manos, Raynaud, motilidad esofágica anormal, miositis, anemia,leucopenia, fiebre, linfadenopatía e hpergammaglobulinemia. Presenta características mixtas de LES, polimiositis, artritis reumatoidea, esclerosis sistémica. Deficiencias inmunitarias Agammaglobuli nemia Ligada al X

Hay insuficiencia de precursores de células B (pro B y pre B), para madurar a células B. hay una mutación de la BTK, que es necesaria para traducir señales de maduración. Pre B no recibe señales de maduración, y permanece

(Bruton)

Inmuno deficiencia variable común Déficit aislado de IgA Sme de Di George

Inmunodeficien cia combinada grave

Wiskott Aldrich: inmuno deficiencia con trombosis y edema Deficiencias genéticas del complemento

en ese estadío. Gen BTK: en el brazo largo del cromosoma X. la enfermedad se hace evidente pasados los 6 meses de vida, al agotarse las IgG maternas. Susceptibilidad a infecciones bacterianas recurrentes, ya que no pueden opsonizarse y ser eliminadas. Hay infecciones víricas, falta de IgA lleva a giardiasis. En general la inmunidad T está intacta y pueden controlarse las infecciones víricas, fúngicas. Entonces: ausencia de células B, células pre B en niveles normales. Centros germinales son rudimentarios. Hay ausencia total de células plasmáticas y las reacciones T son normales. Puede haber paradójicamente dos enf autoinmunes: artritis y dermatomiositis. No se conoce la patogenia. Hipogammaglobulinemia que ocasionalmente puede afectar solo a IgG. Hay recuento normal de células B pero no pueden diferenciarse a plasmocitos. Infecciones piógenas recurrentes. Afecta ambos sexos por igual. Las áreas de células B se encuentran hiperplásicas. Hay riesgo de neoplasia linfoide. Frecuente 1/600, congénita. O bien adquirida con toxo, sarampión. Infecciones pulmonares, diarreas, alergias, autoinmunidad. 40% de los ptes produce Ac contra IgA. Déficit de células T por desarrollo insuficiente de la 3era y 4ta bolsa faríngea. Hay pérdida variable de inmunidad celular, por falta de timo. También hay tetania, por falta de paratiroides y defectos congénitos del corazón y grandes vasos. Hay malas defensas contra infecciones fúngicas y víricas. Las células plasmáticas están presentes en número normal, pero las zonas T de los órganos linfoides están vacías. IgG está normal o disminuida, dependiendo del déficit T. Falta el gen T BOX que favorece el desarrollo del arco bronquial. Hay defecto inmunitario humoral y celular. Susceptibilidad a infecciones graves y recurrentes. Urgente el trasplante de MO. La forma más habitual es la ligada al X (50-60%), por una mutación de la subunidad común de la cadena gamma de los receptores de citocinas.* Casos de herencia autosómica recesiva es por carencia de la enzima adenosina deaminasa (ADA) y se acumulan desoxiadesinas y derivados, tóxicos para linfocitos inmaduros. Jak 3 es una cinasa intracelular, que traduce señales desde el receptor gamma. Si muta es igual a *. Puede haber mutaciones en la expresión de CMH, y no se activan apropiadamente los linfocitos (sme del linfocito desnudo). Enf recesiva ligada al X. el timo es morfológicamente normal, pero hay una disminución progresiva secundaria de linfocitos T, con pérdida variable de inmunidad celular. Pacientes no generan Ac anti Ag polisacarídicos. Hay baja IgM en el suero, IgG normal, IgA y IgE aumentadas. Proteina Wasp Mutada: mantiene la integridad del citoesqueleto y traducción de la señal.  C2, la más frecuente. Se afecta la vía clásica. Aumento de enf autoinmunes.  C3: de vía clásica y alterna. Produce infecciones piógenas serias y recurrentes.  C5-C9: susceptibilidad aumentada a infecciones recurrentes por Neisserias.  Déficit del inhibidor de C1: angioedema hereditario.  Puede también haber ausencia de proteínas reguladoras del complemento.

HIV La inmunosupresión es causada por: 1. Destrucción de linfocitos TCD4. Es intensa desde el comienzo, no se nota porque hay intensa proliferación de células no infectadas. Hay disminución de linfo T CD4 por lisis directa de la célula infectada, pérdida de precursores tímicos CD4, Apoptosis y Formación de sincicios (Gp 120 de CD 4 infectada puede unirse también a un no infectado, formando células gigantes) 2. Alteración de la función de los linfo TCD4. Hay un desequilibrio hacia un perfil Th2, alteración de las respuestas de memoria, disminuye la capacidad proliferativa de los linfocitos infectados y hay defectos en los sistemas de traducción de señales. 3. Infección de monocitos y Mø. Mø presentan receptor CD4 y se infectan por interacción gp120 o bien por fagocitosis del virus. Se altera la función. Mø y mø almacenan el virus y son vehículos para el ingreso a distintos órganos. Las células foliculares dendríticas también son reservorios para HIV. La infección se hace productiva al activarse el LT en respuesta a un antígeno. Nunca hay una verdadera latencia. En SNC el daño se produce porque los Mø liberan TNF α, NO, PAF, que lesionan las neuronas por incremento del Ca+ intracelular. Neoplasias asociadas al HIV: Sarcoma de Kaposi, Linfoma no Hodgkin, cáncer invasivo de cuello uterino, linfoma primario de cerebro. Morfología:  Ganglios linfáticos: presentan hiperplasia folicular, y partículas de HIV en las prolongaciones de las células dendríticas. En etapas más avanzadas hay involución folicular, folículos hialinizados y ganglios atróficos y pequeños.  SNC: encefalitis y demencia. Se afectan sustancia gris y ganglios basales. Hay infiltrados perivasculares de mononucleares, y nódulos microgliales. Amiloidosis El amiloide es una sustancia proteinácea patológica entre las células de los diversos tejidos y órganos del cuerpo. Aparece como sustancia extracelular amorfa, eosinofílica, hialina, que invade y produce atrofia por presión de las células adyacentes. TINCIÓN CON ROJO CONGO, produce birrefringencia verde en el miscroscopio de luz polarizada. Proteínas presentan una conformación característica en láminas plegadas β cruzadas. 95% del material amiloide son fibrillas de proteínas. 5% son componente P y otras glucoproteínas. Fibrilla insoluble Proteína AL

Proteína AA Proteína ATTR Proteína Abeta 2 microglobuli na Proteína Abeta

Precursor soluble y enfermedades asociadas Surge del mal plegamiento de las cadenas ligeras de Ig, al haber proteólisis anormal de linfocitos B y células plasmáticas. Produce discrasias del inmunocito, y está asociada a mieloma múltiple y a otras proliferaciones monoclonales de células B. Surge del mal plegamiento de la proteína SAA, en inflamaciones crónicas. En amiloidosis familiar. Surge del mal pegamiento de la transtirretina. Surge del mal plegamiento de beta 2 microglobulina. Asociada a hemodiálisis (en insuficiencia renal crónica) Se acumula APP, en la enfermedad de Alzehimer.

El plegamiento anormal de las proteínas, hace que se depositen como fibrillas en los tejidos extracelulares y alteran la función normal. Las proteínas mal plegadas a menudo son inestables y se asocian, depositándose como fibrillas en los tejidos.

Macroscópicamente, los órganos afectados están agrandados y firmes, con apariencia cérea. Si el depósito es muy grande, al pincelar la superficie de corte con yodo, se vuelve amarillento y si se le agraga ácido sulfúrico: violeta. Tinción ROJO CONGO: en luz ordinaria se ve rojo rosado, y en luz polarizada: birrefringencia verde. Riñón: puede darse un estrechamiento vascular inducido por el depósito de amiloide en las paredes arteriales y arteriolares. Se afectan los glomérulos (depósitos en la matriz mesangial), T peritubular intersticial, arterias, arteriolas. Bazo: esplenomegalia. Depósito puede estar limitado a los folículos esplénicos, produciendo gránulos como tapioca (Bazo en Sagú). Todo el folículo tiende a sustituirse. Si el amiloide respeta los folículos y afecta las paredes de los senos esplénicos y tejido conectivo de la pulpa roja se llama bazo cardáceo (fusión de los depósitos). Hígado: amiloide en los espacios de Disse. Deformidad, atrofia por presión: producen la desaparición de los hepatocitos. Corazón: depósitos como acumulaciones focales subendocárdicas y dentro del miocardio entre las fibras musculares. Si se expanden los depósitos habrá atrofia por presión de las fibras miocárdicas, puede dañarse también el sistema de conducción. Biopsia: renal, rectal, gingival, grasa abdominal. Vasculitis: Inflamación de las paredes de los vasos, en cualquier contexto clínico. Produce fiebre, mialgias, artralgias, malestar general. O bien isquemia tisular. Pueden deberse a la infección de las paredes de los vasos, o a autoinmunidad (o reacción cruzada). Patogenia de vasculitis no infecciosa: depósito de CI, Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), Ac contra células endoteliales. Arteritis de células gigantes (temporal)

La forma más común de vasculitis sistémica en adultos. Inflamación aguda y crónica de arterias de gran a pequeño calibre. Afecta arterias temporales, vertebrales, oftálmicas y aorta. Puede causar aneurisma de la aorta torácica. Se reduce la luz, con posible trombosis. En la media se produce un infiltrado mononuclear con células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño y de tipo Langhans. Es una reacción inmunológica contra componentes de la pared arterial. Biopsia de 3 cm de arterias (puede dar -) Arteritis de Trastornos oculares, debilitamiento del pulso. Vasculitis y engrosamiento fibrosos Takayasu de la aorta. Común en mujeres de más de 40 años. Hay engrosamiento irregular de aorta y ramas, con arrugamiento de la íntima. A nivel micro se ve un infiltrado mononuclear de la adventicia. Se observa PAM baja, pulsos débiles en extremidades superiores, frialdad y entumecimiento de los dedos. Anomalías oculares, hipertensión y defectos neurológicos. Poliarteriti Vasculitis sistémica de pequeño a mediano calibre. No arteriolas, ni capilares, ni s nodosa vénulas. Afecta vasos renales y viscerales, no circulación pulmonar. Se observa infiltración transmural de la pared arterial, con neutrófilos, eosinófilos, acompañados de necrosis fibrinoide. Luego será sustituido por engrosamiento fibroso de la pared vascular. Pueden coexistir la inflamación aguda con la crónica en un mismo vaso. No hay glomerulonefritis porque no afecta vasos de bajo calibre. Granuloma Vasculitis necrotizante, caracterizada por 1) granulomas necrotizantes del tracto tosis de respiratorio, 2)vasculitis necrotizante de vasos de calibre pequeño o medio y 3) Wegener glomerulitis necrotizante focal. Se manifiesta básicamente en el tracto respiratorio: produce granulomas y lesiones ulceradas en la nariz, paladar, faringe, rodeadas de granulomas necrotizantes y vasculitis.

Los granulomas necrotizantes pueden confluir para formar nódulos radiográficamente visibles, que experimentan cavitación. Lesiones renales: en sus formas tempranas producen una proliferación focal aguda, y necrosis aguda en los glomérulos (glomerulonefritis necrotizante focal). En sus formas avanzadas: produce una necrosis difusa, con proliferación y formación de semilunas (glomerulonefritis con semilunas). Mujeres mayores de 50 se afectan más. Hay neumonitis persistente con infiltrados nodulares y cavitarios bilaterales, sinusitis crónica, ulceraciones mucosas de nasofaringe e indicios de enfermedad renal. Hay ANCA en 95% de ptes. Enf de Insuficiencia renal progresiva, que se desarrolla en días junto con una enfermedad Good pulmonar. pasture Se producen anticuerpos contra el colágeno IV en alvéolos y glomérulo (anticuerpos antimembrana basal glomerular). Puede desencadenarse por infección respiratoria tipo viral o por inhalación de solvente de hidrocarburos. Se produce un sangrado en los alvéolos, inflamación del glomérulo. Se eliminan los anticuerpos dañinos por plasmaféresis. Fiebre reumática Enfermedad inflamatoria aguda multisistémica, que ocurre tiempo después de una faringitis por Streptoccocus pyogenes A. Morfología:  Corazón: encontramos los cuerpos de Aschof, que son focos de colágeno rodeados por linfocitos T, células plasmáticas y Mø redondeados (llamados células de Anitsckow, patognomónicas de FR). Hay una pancarditis, con todas las capas del corazón afectadas. En el pericardio encontramos un exudado fibrinoso (pan con mantequilla), resuelve sin secuelas. En miocardio: cuerpos de Aschoff en tejido conectivo intersticial. Se produce necrosis fibrinoide en las cúspides o cuerdas tendinosas sobre las que se asientan vegetaciones (1-2 mm) a lo largo de las líneas de cierre y cuerdas tendinosas. Vegetaciones proceden de la precipitación de fibrina en sitios de erosión, relacionada con inflamación subyacente y degeneración del colágeno. El subendocardio se engrosa irregularmente (placas de Mc callum), particularmente la A. I. CARE (cardiopatía reumática crónica): se organiza la fibrosis subsiguiente a la inflamación. Se engrosan y retraccionan las valvas y las cuerdas tendinosas, causando una deformación permanente. Las valvas se obliteran. Los cuerpos de Aschoff se sustituyen por una cicatriz fibrosa. La mitral se afecta en 65-70%. La valvula aortica y la mitral se afectan en el 25% de los casos. La formación de puentes fibrosos a través de las comisuras valvulares y la calcificación produce la estenosis en “boca de pez” u ojal. Con la mitral estenosada, la auricula izquierda se dilata y puede albergar un trombo mural en la orejuela, produciéndose una congestión pulmonar con hipertrofia ventricular derecha. En la patogenia, la proteína M genera anticuerpos que promueven una reacción cruzada con antígenos glucoproteicos presentes en el corazón, articulaciones, etc. Los síntomas comienzan 23 semanas post infección. Hay ausencia de estreptococos en las lesiones. Las secuelas se vuelven crónicas si hay fibrosis progresiva. Criterios Criterios mayores Poliartritis migratriz de grandes articulaciones. Corea de sindenham

de Jones Criterios menores Artralgia. Fiebre

Carditis (pericarditis) Nódulos subcutáneos (son los cuerpos de Aschoff) Eritema marginado

Aumento de los reactantes de fase aguda Intervalo P-R prolongado

Cultivo faríngeo + para Estrepto grupo A, y ASTO+. Aparece en niños de 5-15 años, y en un 20% de adultos. La artritis es más común en mayores que en niños. Mejora espontáneamente. Hay daño cardíaco acumulativo, con las subsiguientes infecciones. Tiroiditis de Hashimoto Es más común en mujeres de 45-65 años. Hay una depleción progresiva de células epiteliales tiroideas, gradualmente reemplazadas por infiltrado mononuclear y fibrosis. Hay una sensibilización de las células T CD4 autorreactivas a antígenos tiroideos. Tirocitos mueren por: muerte celular mediada por TCD8, o mediada por citocinas, o mediada por Ac seguida de CCDA. Se observa: infiltrado inflamatorio mononuclear (linfocitos, células plasmáticas, centros germinales) y los folículos tiroideos están atróficos, recubiertos por células epiteliales denominadas células de Hurtle (eosinófilas y granulares). Viendo las células de Hurtle, más una población heterogénea de linfocitos: diagnóstico de Hashimoto. Hay aumento del Tejido conectivo intersticial y zonas de fibrosis. La fibrosis NO SE EXTIENDE MÁS ALLÁ DE LA CÁPSULA DE LA GLÁNDULA. Hay un agrandamiento difuso con hipotiroidismo. Puede comenzar como crisis tiroidea (hashitoxicosis) pero a largo plazo habrá hipotiroidismo. Enfermedad de Graves Hipertiroidismo endógeno, acompañado por exoftalmo y mixedema pretibial. Es común entre los 20-40 años en las mujeres mayormente. Asociado a HLA y CTLA4 (evita rta T contra autoantígenos). La patogenia está dada por la presencia en el suero de anticuerpos, sobre todo anti TSH: 1)Ig estimulante de la tiroides, con el consiguiente aumento de la liberación de hormonas tiroideas. Es un anticuerpo contra el receptor de TSH que estimula la proliferación del epitelio folicular tiroideo. 2)Ig estimulantes del crecimiento tiroideo. Actúan contra el receptor de TSH y estimulan la proliferación del epitelio folicular tiroideo. 3) Ig inhibidoras de la unión a TSH. Se unen al receptor pero también estimulan la célula. Lo que se rompió fue la tolerancia T: anticuerpos anti TSH. Oftalmopatía: aparece porque los fibroblastos orbitales expresan receptor de TSH y pueden ser diana del ataque autoinmune. Se estimula la proliferación de fibroblastos y la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (GAGs). Esas sustancias atraerán agua. Además del infiltrado mononuclear del espacio retro orbitario, hay edema y tumefacción de los músculos extraoculares, acumulación de GAGs y aumento del número de adipocitos (infiltración grasa). Hay simetría en el aumento de tamaño (por hiper plasia e hipertrofia). La cápsula se halla intacta, la glándula suave y blanda. A nivel microscópico se ve: un exceso de células, no hay fibrosis ni citotoxicidad, células epiteliales están más altas que lo habitual (a veces pueden amontonarse en la luz epitelial). El coloide es pálido, y hay un infiltrado linfoide. En corazón: hipertrofia. Ojo: edematoso. Posible dermopatía: la dermis se ve engrosada por depósito de GAGs e infiltración linfocitaria (esos linfo liberan citocinas que estimulan fibroblastos también). Artritis reumatoidea

Enf autoinmune. Afecta articulaciones de manera crónica causando una artritis progresiva, deformación articular y anquilosis. Afecta mujeres entre 20-40 años. Pacientes desarrollan Ac contra colágeno II y glucoproteína 39 del cartílago. VEB, pervovirus, borrelia, mycoplasma, son desencadenantes posibles de la enfermedad. 60% de los pacientes presentan factor reumatoideo (FR). Es un anticuerpo IgM contra la porción Fc de la IgG. Reconoce y se une a la IgG formando complejos inmunes que provocarían la inflamación de las articulaciones por medio de una reacción de hipersensibilidad de tipo III. FR no es patognomónico de artritis reumatoidea. Morfología: Articulaci ones

Piel

Vasos sanguíneo s

        

Edema, hiperplasia, engrosamiento de la membrana basal en la sinovial. Infiltrado inflamatorio perivascular de mononucleares. Aumento de la vascularización, por vasodilatación y angiogénesis. Neutrófilos en el líquido sinovial Grumos de fibrina en la sinovial, flotando como “granos de arroz” Destrucción de ligamentos y tendones. Anquilosis fibrosa y luego ósea. Erosiones yuxtaarticulares, quistes subcondrales y osteoporosis. M. sinovial forma PANNUS: masa de sinovial y estroma de sinovial formada por células inflamatorias, Tejido de Granulación y fibroblastos que crece sobre el cartílago articular y produce erosión. Con el tiempo forma anquilosis fibrosa que al final osifica (anquilosis ósea). Se afecta en el 25% de los pacientes. Aparecen nódulos reumatoides en zonas sometidas a presión, corazón, pulmón, bazo y aorta. Se observa centro necrótico con necrosis fibrinoide, rodeado de histiocitos, células plasmáticas, células epiteliales, linfocitos. Vasculitis en enfermedad erosiva grave, nódulos reumatoides y altos títulos de anticuerpos. Los riñones no se afectan. Se obstruyen segmentos de arterias pequeñas; vasos de nervios y arterias digitales: habrá neuropatía periférica, úlcera y gangrena.

La patogenia es autoinmunitaria, con mediadores inflamatorios que provocan la lesión tisular. Hay también una susceptibilidad genética,y también puede ser que haya antígenos artritogénicos. Primero se afectan las articulaciones pequeñas: estarán calientes, dolorosas (más a la mañana), hinchadas, rígidas. Puede tener un curso lento o rápido, con remisión. Puede haber destrucción de tendones, ligamentos, cápsula, causando deformidades características: ráfaga cubital, flexión hiperextensión de los dedos (cuello de cisne). En fin, las articulaciones quedan deformadas sin estabilidad. El líquido sinovial presentará neutrófilos, alto contenido proteico y bajo contenido de mucina. Mortalidad puede deberse a una complicación: amiloidosis, vasculitis sistémica, efectos iatrogénicos del TX. Espondiloartritis anquilosante Artropatía inflamatoria crónica de las articulaciones axiales (+++sacroilíacas). Síntomas aparecen 20-30 años. Los hombres se afectan más. 90% susceptibilidad HLA B27 puede predisponer a la activación de células T y anticuerpos que reaccionan con elementos articulares. Hay una sinovitis crónica con destrucción del cartílago articular y anquilosis ósea, particularmente en articulaciones sacroilíacas y apofisarias. Hay osificación en los lugares de insersión tendinoligamentosa, y grave inmovilidad vertebral. Dolor lumbar bajo que tiende a la cronicidad. 1/3 de los ptes se afectan otras articulaciones también. Puede haber fractura de columna, aortitis, amiloidosis.