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• Karim Roberto

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La célula como unidad de salud y enfermedad La patogenia de la enfermedad se entiende mejor en un contexto de estructura y funciones normales de la célula y del conocimiento del modo en el que esta puede alterarse.

Genoma ADN no codificante El genoma humano codifica unas 20.000 proteínas, aunque las secuencias implicadas en la codificación de sus genes apenas alcanzan el 1,5% del total de 3.200 millones de pares de bases de ADN. Hasta el 80% del ADN restante es funcional solo por el hecho de que puede unirse a las proteínas o regular la expresión génica. Las principales clases de secuencias codificantes no proteínicas comprenden las siguientes: • Regiones promotoras e intensificadoras que aportan lugares de unión para factores de transcripción. • Lugares de unión para factores que mantienen estructuras cromatinicas de orden superior. • ARN reguladores no codificantes. Más del 60% del genoma se transcribe en ARN que nunca se traduce a proteínas, pero que sí regula la expresión génica (p. Ej., micro-ARN [miarn] y ARN no codificantes largos). • Elementos genéticos móviles (p. Ej., transposones). Un tercio del genoma está constituido por «genes saltarines», implicados en la regulación génica y la organización de la cromatina. • Regiones estructurales especiales del ADN (p. Ej., telómeros [ extremos del cromosoma] y centrómeros [ «anclajes» del cromosoma]). Todo par de personas comparte más del 99,5% de sus secuencias deadn, por lo que la variación interpersonal, incluyendo la sensibilidad ante la enfermedad y las respuestas a los estímulos ambientales, queda codificada en menos del 0,5% del total deladn celular {15 millones de pares de bases). Las dos formas más comunes de variación del ADN son las siguientes: •

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Polimorfismos de nucleótido único (PNU): variantes de posiciones de un único nucleótido identificadas mediante secuenciación del genoma. Su número es de unos 6 millones y están presentes en todo el genoma, en exones, intrones y regiones intergénicas. Apenas el 1 o/o de ellos se localiza en regiones codificantes. Los PNU localizados en regiones no codificantes pueden afectar a la expresión génica influyendo en los elementos reguladores. Incluso los PNU «neutros» (sin efecto sobre la función o la expresión génica) son marcadores útiles cuando son coheredados con un gen asociado a enfermedad como consecuencia de la proximidad física (desequilibrio de ligamiento). En la mayoría de los casos, cualquier PNU tiene repercusiones relativamente escasas sobre la enfermedad; no obstante, combinaciones de PNU pueden predecir el riesgo de trastornos multigénicos complejos (p. Ej., hipertensión). Variaciones en el número de copias (VNC): estas variaciones se manifiestan con números diferentes de secuencias repetidas de ADN, de hasta millones de pares de bases de longitud. Aproximadamente la mitad de las VNC afectan a secuencias codificantes, por lo que pueden ser responsables de buena parte de la diversidad fenotípica humana.

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Epigenética: engloba los cambios hereditarios de la expresión génica no causados por variación primaria en la secuencia de ADN y es, asimismo, importante para la generación de diversidad genética

Organización de las histonas Aunque todas las células tienen el mismo material genético, las diferenciadas terrninalrnente presentan estructuras y funciones distintas, determinadas por programas de expresión génica específicos de cada linaje regidos por factores epigenéticos: •

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Histonas y factores modificadores de histonas. Los nucleosomas son segmentos de 147 pares de bases que rodean un núcleo de histonas. Los complejos ADN-histona se unen mediante enlazadores de ADN y se compactan para formar la cromatina. Esta presenta dos formas básicas: 1) heterocromatina, citoquirnicamente densa y transcripcionalrnente inactiva, y 2) eucromatina, citoquírnicarnente dispersa y transcripcionalrnente activa. Las histonas son estructuras dinámicas: • Los complejos remodeladores de cromatina recolocan los nucleosomas en el ADN, exponiendo u ocultando los elementos reguladores de los genes, corno los promotores. Los complejos escritores de cromatina introducen modificaciones químicas (marcas) en los aminoácidos, corno metilación, acetilación o fosforilación. Los genes transcritos activamente presentan marcas de histonas que hacen que el ADN sea accesible a las ARN polirnerasas. En cambio, los inactivos tienen marcas de histonas que favorecen la compactación del ADN en heterocrornatina. Los borradores de cromatina eliminan las marcas de histonas, en tanto que los lectores de cromatina enlazan determinadas marcas, regulando así la expresión génica. La acetilación de histonas tiende a incrementar la transcripción, mientras que la metilación y la fosforilación pueden aumentarla o reducirla. Metilación del ADN. Es característico que niveles altos de metilación del ADN en los elementos reguladores génicos causen silenciamiento transcripcional. Los factores organizadores de la cromatina son proteínas unidas a regiones no codificantes que controlan la formación de gran alcance de bucles de ADN, para regular las relaciones espaciales entre potenciadores y promotores génicos.

Micro-ARN y ARN largo no codificante Los miarn son ARN cortos ( de 21 a 30 nucleótidos); no codifican proteínas, sino que están implicados en el silenciarniento postranscripcional de la expresión génica. La transcripción de miarn produce un miarn primario, fragmentado progresivamente por la enzima DICER, que se acaba asociando a un agregado rnultiproteínico llamado complejo de silenciarniento inducido por ARN. El ulterior emparejarniento de bases entre la cadena de miarn y su arnrn orienta al RISC, bien a la división del arnrn, bien a la represión de su traducción. ~ Los ARN de interferencia pequeños (parni) sintéticos son breves secuencías de ARN que pueden introducirse en las células, actuando de modo análogo a los miarn endógenos. Ello constituye la base de los experimentos de atenuación génica (knockdown) para estudiar la función de los genes; se está también investigando su uso para desarrollar compuestos terapéuticos que silencien genes patógenos.

El ARN largo no codificante (arnlnc) es entre 10 y 20 veces más abundante que el arnm y está implicado en la modulación de la expresión génica: •

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El arnlnc limita el acceso de la ARN polimerasa a genes codificantes específicos. El mejor ejemplo de ello afecta al XJST, transcrito a partir del cromosoma X y que desempeña un papel esencial en la inactivación fisiológica de este. El arnlnc puede facilitar la unión al factor de transcripción, favoreciendo la activación génica. El arnlnc puede facilitar la modificación de la cromatina o proporcionar un andamiaje para estabilizar su estructura.

Mantenimiento celular La viabilidad y la función celulares dependen de un conjunto de funciones de mantenimiento fundamentales (p. Ej., integridad de membranas, adquisición de nutrientes, comunicación, movimiento, renovación de moléculas senescentes, catabolismo molecular y producción de energía). A menudo, las actividades específicas se compartimentalizan en orgánulos intracelulares rodeados por membrana; los entornos intracelulares singulares (p. Ej., de ph bajo o con calcio elevado) facilitan el establecimiento de vías bioquimicas específicas, secuestran las enzimas potencialmente lesivas o reactivan los metabolitos. Membrana plasmática: protección y obtención de nutrientes La membrana plasmática y las de los orgánulos son bicapas fluidas de fosfolípidos anfipáticos con cabezas hidrófilas, enfrentadas al medio acuoso, y colas lipídicas hidrófobas, que interactúan para formar una barrera frente a la difusión pasiva. Los componentes de la membrana se distribuyen de modo heterogéneo y asimétrico: •

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El fosfatidilinositol de la hoja interna de la membrana sirve de soporte fosforilado para las proteínas intracelulares, mientras que los polifosfoínosítidos son hidrolízados por la fosfolipasa C para generar segundos mensajeros íntracelulares, como diacilglicerol y trifosfato de ínositol. La fosfatidilserina de la cara interna aporta carga negativa para las interacciones proteínicas, en tanto que, en la cara extracelular ( en células sujetas a muerte celular programada) es una señal de «cómeme» para los fagocitos. Los glucolípidos y la esfingomielina se expresan preferentemente en la cara extracelular; los primeros son importantes para las interacciones intercelulares y célula-matriz. • Ciertos componentes de la membrana se autoasocian, formando dominios aislados llamados «balsas lipídicas».

Las proteínas de membrana se relacionan con las membranas lipídicas mediante una de varias interacciones posibles: • • •

Las proteínas transmembrana tienen uno o más segmentos a-helicoidales relativamente hidrófobos que atraviesan la bicapa lipídica. Interacción por unión postraduccional a grupos prenilo (p. Ej., farnesilo) o ácidos grasos (p. Ej., ácido palmítico ), insertados en la membrana plasmática. La modificación postraduccional del glucosilfosfatidilinositol (GPI) favorece su fijación a la cara extracelular de la membrana.

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Las proteínas de membrana periféricas pueden asociarse de forma no covalente a las auténticas proteínas transmembrana. Numerosas proteínas de la membrana plasmática actúan de forma conjunta como grandes complejos, ensamblados principalmente en el retículo endoplásmico rugoso (RER) o se forman por difusión lateral en la membrana plasmática. Este último caso es característico de muchos receptores que se dimerizan en presencia de ligandos para formar unidades de señalización funcionales.

Aunque lateralmente las membranas son fluidas, las proteínas de su ínterior en ocasiones quedan confinadas en domínios aislados. En consecuencia, las proteínas insertadas presentan diferentes solubilidades íntrínsecas en varios dominios lipídicos, acumulándose en diversas áreas (p. Ej., en balsas lipídicas). También es posible hallar distribuciones proteínicas no aleatorias mediante interacciones proteína-proteína íntercelulares (p. Ej., en las uniones herméticas) que establecen límites definidos. Esta estrategia se emplea para mantener la polaridad celular en las capas epiteliales. Los domínios de membrana aislados también se forman por interacción de proteínas con moléculas citoesqueléticas o matriz extracelular (MEC). La distribución no aleatoria de los lípidos y proteínas de membrana resultante es importante para las ínteracciones íntercelulares y célulamatriz, así como para las vías secretora y endocítica. Difusión pasiva a través de la membrana Las moléculas pequeñas no polares ( 02 y CO2) y las hidrófobas (moléculas esteroideas como el estradiol y la vitamina D) difunden con rapidez a través de las bicapas lipídicas a favor de sus gradientes de concentración. Las moléculas pequeñas polares (p. Ej., agua, etanol y urea) también atraviesan las membranas con relativa facilidad, aunque el transporte de grandes volúmenes de agua (p. Ej., en el epitelio tubular renal) requiere proteínas acuaporinas. Transportadores y canales Las moléculas polares > 75 Da (p. Ej., azúcares y nucleótidos) y todos los iones precisan transportadores proteínicos especializados para atravesar las membranas celulares (plasmática o de los orgánulos). Cada soluto tiene típicamente un transportador de alta especificidad (p. Ej., una proteína determinada transporta glucosa, pero no galactosa). •

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Las proteínas canal crean poros hidrófilos que, al abrirse, permiten el paso rápido de solutos (limitado por su tamaño y su carga). Los gradientes de concentración y/o eléctrico impulsan el movimiento del soluto. Es característico que a través de las membranas plasmáticas se establezca una diferencia de potencial, de forma que el interior tiene carga negativa en relación con el exterior. Las proteínas transportadoras se unen a su soluto específico y experimentan un cambio conformacional para transportar el ligando a través de la membrana. El transporte activo de ciertos solutos contra un gradiente de concentración puede, pues, ser efectuado por moléculas transportadoras (no canales), utilizando la energía liberada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina ( ATP) o por un gradiente iónico acoplado.

Dado que las membranas son plenamente permeables a las moléculas polares pequeñas, el agua las atraviesa siguiendo las correspondientes concentraciones de solutos. Por tanto, la presencia de una mayor cantidad de sal extracelular en relación con el citosol (hipertonía) provoca una salida neta de agua de las células, mientras que la hipotonía induce una entrada neta del agua hacia su interior. Dado que el citosol es rico en metabolitos cargados y en especies proteínicas que atraen cantidades elevadas de contraiones, tendentes a incrementar la osmolaridad intracelular, las células requieren un constante bombeo al exterior de iones inorgánicos (p. Ej., Na+ y el-) para evitar la sobrehidratación. El proceso es mediado por la actividad de la atpasa de sodio/potasio de membrana. Así pues, la pérdida de capacidad de generar energía (p. Ej., en una célula afectada por toxinas o isquemia) provoca hinchazón osmótica y, en última instancia, rotura celular. Mecanismos de transporte similares regulan el ph intracelular e intraorganular. La mayoría de las enzimas citosólicas tienen un ph óptimo (que las hace actuar mejor) de alrededor de 7,4, mientras que las enzimas lisosómicas son más eficaces con ph de 5 o menos. Captación en fase líquida y mediada por receptores La endocitosis permite la importación de macro moléculas > 1.000 Da: algunas de ellas son captadas por invaginaciones de la membrana plasmática llamadas cavéolas, en tanto que otras son internalizadas mediante vesículas pinocíticas, tras unirse a receptores específicos de la superficie celular. •

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Endocitosis mediada por cavéolas. Las cavéolas ( «pequeñas cuevas») son invaginaciones de la membrana plasmática sin revestimiento asociadas a moléculas unidas a GPI, proteínas de unión a monofosfato de adenosina cíclico (ampc), cinasas de la familia SRC y receptor de folato. La internalización de las cavéolas unidas a cualquier molécula y a líquido extracelular asociado se denomina potocitosis, literalmente, «sorbo celular». Aunque las cavéolas liberan algunas moléculas al citosol (p. Ej., folato ), también regulan la transducción de señal transmembrana y/o ¡j la adhesión celular, internalizando receptores e integrinas. • La pinocitosis ( «bebida celular») es un proceso en fase líquida en el que la ¡¡'l membrana plasmática se invagina hasta separarse de la membrana hacia el interior celular, formando una vesícula citoplásmica. Las vesículas endocitadas pueden regresar a la membrana para una nueva ingestión. La pinocitosis y la endocitosis mediada por receptores ( v. Más adelante) comienzan en una región especializada de la membrana plasmática llamada fosita revestida por clatrina, que se invagina hasta formar una vesícula revestida por clatrina. Atrapada en ella quedan una porción del medio extracelular y macromoléculas unidas a receptores ( v. Más adelante). A continuación, las vesículas pierden su revestimiento y se fusionan con estructuras intracelulares ácidas denominadas endosomas iniciales, en los que el contenido es parcialmente procesado antes de pasar a los lisosomas. • La endocitosis mediada por receptores es el principal mecanismo de captación de ciertas macromoléculas ( transferrina y lipoproteínas de baja densidad [LDL]). Tras unirse a los receptores localizados en las fositas revestidas por clatrina, la LDL y la transferrina son endocitadas en las vesículas. En medios ácidos, la LDL y la transferrina liberan su carga (colesterol y hierro, respectivamente), que pasa al citoplasma. Los receptores de LDL y transferrina son resistentes a la degradación, lo que les permite reciclarse y volver a la

membrana plasmática. Los defectos en la captación mediada por receptores o el procesamiento de la LDL son responsables de la hipercolesterolemia familiar. La exportación celular de grandes moléculas desde las células se llama exocitosis. Las proteínas sintetizadas y empaquetadas en el RER y el aparato de Golgi se concentran en las vesículas secretoras, que después se funden con la membrana plasmática para expulsar su contenido. La transcitosis, movimiento de las vesículas endocitadas entre los compartimentos apical y basolateral de las células, permite el transporte de grandes cantidades de proteínas intactas a través de las barreras epiteliales (p. Ej., los anticuerpos ingeridos con la leche materna a través de los epitelios intestinales) o el desplazamiento rápido de grandes volúmenes de soluto. Interacciones intercelulares y citoesqueleto La forma y polaridad celulares, el tráfico intercelular y la motilidad dependen de las proteínas del citoesqueleto intracelular: •

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Microfilamentos de actina: son fibrillas de 5 a 9 nm de diámetro formadas a partir de la actina globular (G-actina), la proteína citosólica más abundante; los monómeros de G-actina se polimerizan no covalentemente para generar filamentos largos (F-actina), que forman hélices bicatenarias de polaridad definida; se añaden ( o pierden) subunidades globulares nuevas en el extremo «positivo» de la cadena. En las células no musculares, las proteínas unidas a actina la organizan en haces y redes que controlan la forma y el movimiento celulares. En las musculares, se produce contracción, por acción de la miosina regida por ATP, que se desliza sobre los filamentos de actina. Filamentos intermedios: son una familia extensa y heterogénea de fibrillas de 10 nm de diámetro, con patrones de expresión característicos específicos de células y tejidos. Láminas A, B y C: láminas nucleares de todas las células. Vimentina: células mesenquimatosas (fibroblastos, endotelio). Desmina: células musculares; forman el andamiaje sobre el cual se contraen la actina y la miosina. Neurofilamentos: axones de neuronas; aportan fuerza y rigidez. Proteína ácida fibrilar de la glía: células gliales que rodean las neuronas. Citoqueratinas: hay al menos 30 variedades distintas, de tipo ácido ( tipo I) y neutro/básico (tipo II).

Los filamentos intermedios presentan una forma polimerizada predominante y no se reorganizan activamente, corno la actina. Son fibras robustas que soportan tensión mecánica y constituyen las principales proteínas estructurales de la piel y el pelo. Las láminas nucleares mantienen la morfología y regulan la transcripción nuclear. •

Microtúbulos: son fibrillas de 25 nm de grosor, compuestas por dímeros polimerizados no covalentemente de tubulina a y b. Los microtúbulos son tubos huecos, en cambio dinámico y con polaridad definida. Sus extremos se designan como «+» o «-». El extremo «-» encaja en un centro organizador de microtúbulos (COM, o centrosoma) próximo al núcleo asociado a centríolos emparejados, mientras que el «+» se alarga o se retrae, añadiendo o eliminando dímeros de tubulina. Los microtúbulos hacen las veces de cables de conexión sobre los que

«caminan» las proteinas motoras para desplazar las vesículas y orgánulos por las células: las cinesinas son proteínas motoras destinadas al transporte anterógrado ( de - a + ), mientras que las dineínas se encargan del transporte retrógrado (de + a - ). Los microtúbulos también participan en la separación de cromátidas hermanas durante la mitosis y se han adaptado para formar cilios móviles (p. Ej., en el epitelio bronquial) o flagelos (en espermatozoides).

Interacciones intercelulares. Las células interactúan y se comunican por medio de complejos de unión: •

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Las uniones oclusivas ( uniones herméticas) sellan células adyacentes entre sí, creando una barrera continua que limita el movimiento paracelular (entre células) de iones y otras moléculas. Las uniones están formadas por múltiples proteínas transmembrana, como ocludina, claudina, zonulina y catenina. Además de ser una barrera altamente resistente al movimiento de los solutos, esta zona señala el límite entre los dominios apical y basolateral, ayudando a mantener la polaridad celular. Las uniones herméticas son estructuras dinámicas que se disocian y reforman según sea necesario, a fin de facilitar la proliferación epitelial o la migración de células inflamatorias Las uniones de anclaje (desmosomas) unen mecánicamente las células (y sus citoesqueletos intracelulares) a otras células o a la MEC Los desmosomas puntiformes ( máculas adherentes) son pequeñas adherencias, similares a remaches, presentes entre las células; las estructuras parecidas unidas a la MEC se denominan hemidesmosomas, mientras que los dominios de adherencias intercelulares anchos se llaman desmosomas en cinturón. Los desmosomas están formados por asociación homotípica de glucoproteínas transmembrana llamadas cadherinas. En los desmosomas puntiformes, las cadherinas están unidas a filamentos intermedios intracelulares para distribuir las fuerzas extracelulares entre múltiples células. En cambio, en los desmosomas en cinturón están asociados a microfilamentos de actina intracelulares, que pueden determinar la forma y la motilidad. • En los hemidesmosomas, las proteínas de conexión transmembrana, denominadas integrinas, se unen a filamentos intermedios intracelulares y, en consecuencia, vinculan funcionalmente el citoesqueleto a la MEC. Los complejos de adhesión focal son grandes complejos macromoleculares ( > 100 proteínas) localizados en los hemidesmosomas e incluyen proteínas que generan señales intracelulares cuando las células están expuestas a fuerzas mecánicas (p. Ej., el endotelio en el torrente circulatorio o los miocitos cardíacos en un corazón con insuficiencia). Las uniones comunicantes (uniones en hendidura) median el paso de señales químicas o eléctricas entre las células. Estas uniones son estructuras planas y densas, constituidas por poros de 1,5-2 nm (llamados conexones), formadas por hexámeros de proteínas transmembrana denominadas conexinas. La permeabilidad de las uniones comunicantes es reducida por el ph ácido o el aumento del calcio intracelular y su función es esencial en la comunicación intercelular. En los miocitos cardíacos, el calcio que fluye de célula a célula a

través de las uniones comunicantes permite que el miocardio actúe corno un sincitio funcional.

Maquinaria biosintética: retículo endoplásmico y aparato de Golgi •

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RER: los ribosornas unidos a la membrana del RER traducen el arnrn en proteínas, que se extruyen a la luz del RE o se integran en su membrana. El proceso está dirigido mediante secuencias señal en los extremos N-terrninal de las proteínas nacientes. Cuando las proteínas carecen de dicha secuencia, la traducción se registra en ribosornas libres del citosol, quedando la gran mayoría de estas proteínas en el citoplasma. Las proteínas insertadas en el RE se pliegan y forman complejos de polipéptidos (oligomerización). Por otra parte, se forman enlaces disulfuro, añadiéndose oligosacáridos unidos a N (restos glucídicos unidos a residuos de asparagina). Las moléculas chaperonas retienen las proteínas en el RE hasta que estas modificaciones se completan y se logra la configuración idónea. Cuando una proteína no se pliega o se oligorneriza adecuadamente, es retenida y degradada en el RE. El exceso de proteínas mal plegadas, que supera la capacidad del RE de degradarlas y eliminarlas, produce respuesta de estrés del RE, también llamada respuesta a proteínas no plegadas (RPNP), causante de muerte celular por apoptosis REL: en la mayoría de las células, el REL es relativamente escaso y se localiza principalmente en la zona de transición desde el RER para transportar vesículas que se desplazan al aparato de Golgi (v. Más adelante). Sin embargo, en células que sintetizan hormonas esteroideas (p. Ej., en gónadas o suprarrenales) o que catabolizan moléculas liposolubles (p. Ej., en el hígado), el REL es abundante. En realidad, la exposición repetida a compuestos metabolizados por el REL (p. Ej., en el catabolismo del fenobarbital por el sistema del citocromo P-450) puede inducir hiperplasia reactiva del REL. Este también secuestra el calcio celular, y su posterior liberación del REL al citosol media numerosas respuestas a señales extracelulares (incluidas las de muerte celular apoptósica). En las células musculares, un REL especializado llamado retículo sarcoplásmico es el responsable de la liberación y secuestro cíclicos de iones calcio que regulan la contracción y relajación musculares, respectivamente. Aparato de Golgi. Desde el RER, las proteínas y lípidos destinados a otros orgánulos o a la secreción extracelular son transportados al aparato de Golgi. Este orgánulo consta de cisternas apiladas que progresivamente modifican las proteínas, según un patrón ordenado, de su configuración cis (cerca del RE) a la trans (cerca de la membrana plasmática); las macromoléculas atraviesan las diversas cisternas en vesículas rodeadas de membrana. A medida que las moléculas pasan de la configuración cis a la trans, los oligosacáridos unidos a N, originalmente añadidos a las proteínas en el RE, son recortados y modificados en un proceso escalonado. Asimismo, se agregan oligosacáridos unidos a O (restos glucídicos unidos a serina o treonina). Parte de esta glucosilación es importante para dirigir las moléculas a los lisosomas (a través del receptor de manosa-6-fosfato [M6P]); otros aductos de la glucosilación son importantes para las interacciones intercelulares o célula-matriz, o para eliminar células senescentes. La red Golgi cis recicla las proteínas devolviéndolas al RE, mientras que la red Golgi

trans ordena las proteínas y los lípidos, y los dirige a otros orgánulos (incluida la membrana plasmática) o a vesículas secretoras destinadas a la liberación extracelular.

Eliminación de deshechos: lisosomas y proteosomas

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Los lisosomas son orgánulos rodeados por membrana que contienen hidrolasas ácidas, como proteasas, nucleasas, lipasas, glucosidasas, fosfatasas y sulfatasas. Muchas de estas son proteínas modificadas por M6P, sobre las que actúan los lisosomas mediante unión a los receptores M6P en las vesículas de la red trans Golgi. Otras macromoléculas destinadas a los lisosomas llegan a ellos a través de tres vías:

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El material internalizado por pinocitosis en fase líquida o endocitosis mediada por receptores pasa por varios endosomas en su ruta hacia los lisosomas. El endosoma inicial es el primer compartimento ácido encontrado, mientras que las enzimas proteolíticas solo comienzan un proceso de digestión significativo en el endosoma final. Los endosomas finales maduran, constituyéndose en lisosomas. Durante la maduración, el orgánulo se torna cada vez más ácido.

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Los orgánulos senescentes y los grandes complejos de proteínas desnaturalizadas penetran en los lisosomas por autofagia. Los orgánulos obsoletos son rodeados por una doble membrana derivada del RE, formando un autofagosoma que se fusiona con los lisosomas. Además de favorecer el recambio de las estructuras envejecidas y muertas, la autofagia preserva la viabilidad celular durante la disminución de nutrientes.

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La fagocitosis de microorganismos o grandes fragmentos de matriz o de residuos tiene lugar principalmente en fagocitos profesionales (macrófagos o neutrófilos). El material es englobado para formar un fagosoma que, a continuación, se fusiona con los lisosomas.

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Los proteosomas son complejos de proteasas con múltiples subunidades que degradan las proteínas citosólicas, incluidas las desnaturalizadas o mal plegadas, así como otras macromoléculas, la duración de cuyo ciclo vital debe ser regulada (p. Ej., factores de transcripción) (v. Fig. 1-8). Numerosas proteínas destinadas a ser destruidas por los proteosomas se unen covalentemente con una pequeña proteína llamada ubicuitina. Después, las proteínas poliubicuitinadas son dirigidas al «cilindro de la muerte» de los proteosomas, donde son transformadas en pequeños fragmentos (6-12 aminoácidos), ulteriormente degradados a sus componentes aminoácidos.

Metabolismo celular y función mitocondrial Las mitocondrias evolucionaron a partir de procariotas ancestrales, y es ese el motivo de que contengan su propio ADN (el 1% del ADN celular total), que codifica aproximadamente el 1 o/o del conjunto de las proteínas celulares y el 20% de las proteínas implicadas en la fosforilación oxidativa. La maquinaria de traducción mitocondrial es similar a la de las actuales bacterias. Las mitocondrias inician la síntesis de proteínas con la N-formilmetionina y son sensibles a los antibióticos antibacterianos. El óvulo aporta la gran mayoría de los orgánulos citoplásmicos al cigoto fecundado.

Así pues, el ADN mitocondrial es heredado por vía casi completamente materna. No obstante, dado que los constituyentes proteínicos de las mitocondrias proceden de genes tanto nucleares como mitocondriales, los trastornos de las mitocondrias pueden ser ligados al cromosoma X, autosómicos o heredados por vía materna. Las mitocondrias se renuevan constantemente, con semividas de entre 1 y 1 O días. Cada mitocondria tiene dos membranas separadas que rodean una matriz central en la que se hallan la mayoría de sus enzimas metabólicas (p. Ej., las implicadas en el ciclo del ácido cítrico). La membrana interna contiene las enzimas de la cadena respiratoria, plegadas en crestas. La membrana externa incluye proteínas porinas, que forman canales acuosos permeables a moléculas pequeñas (< 5.000 Da). Las de mayor tamaño (y algunas polares más pequeñas) requieren transportadores específicos. Entre estas membranas se sitúa el espacio intermembrana, en el que se produce la síntesis de ATP. La funciones mitocondriales son diversas

En cuanto a la reproducción humana, las mitocondrias se heredan por vía materna, sin embargo, como los constituyentes proteicos de la mitocondria derivan de la transcripción de los genes nucleares y mitocondriales, los transtornos en este orgánulo pueden ser ligados a X, autosómicos o de herencia materna. Las mitocondrias son necesarias para la Fosforilación oxidativa ya que aportan el material enzimático necesario para dicho proceso, obteniendo como resultado la generación de energía; Además de ser importantes en el metabolismo anabólico y regulación de la apoptosis. Generación de energía: Las mitocondrias contienen dos membranas distintas, una externa y otra interna, esta última hallada en forma de crestas, las cuales rodean a la matriz central, donde se localizan una gran parte de enzimas metabólicas. Entre las membranas se haya el espacio intermembrana, lugar de síntesis del ATP, cabe mencionar que en la membrana externa cuenta se encuentran proteínas insertadas llamadas Porinas (Proteínas en forma de barril) que permiten el paso de moléculas pequeñas (