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NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Establece los requisitos de los estudios de estabilidad que deben efectuarse a los fármacos y medicamentos que se comercialicen en México. Objetivo:

Los estudios de estabilidad proporcionen evidencia documentada de como un fármaco varia con el tiempo y factores ambientales (luz o humedad y temperatura) Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida útil. Estabilidad. La capacidad de un fármaco o medicamento permanezca dentro de las especificaciones de calidad establecidos en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil. Estudios de estabilidad Caso general Tipo de estudio

Condiciones de Periodo mínimo almacenamiento 40°C +/- 2°C / 75% 3 meses HR a 30°C +/- 2°C / 65% 6 meses HR

Estabilidad acelerada Estabilidad condición intermedia Estabilidad a largo 25°C +/- 2°C / 60% 6 meses (opción 1) plazo HR 12 meses (opción 2) 30°C +/- 2°C / 65% HR 

Frecuencia análisis 0, 1 y 3 mese

de

0, 3 y 6 meses

0, 3 y 6 meses 0, 3, 6, 9, 12 meses

Fármaco nuevo  Selección de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del fármaco por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción  Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución  Parámetros a evaluar y metodología analítica Debe incluir los parámetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parámetros físicos, químicos, biológicos y microbiológicos Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.  Condiciones de estudio





Las condiciones de estudio y su duración deben ser suficientes para su almacenamiento, distribución y uso del fármaco a aplicar se utiliza el cuadro general. Fármaco conocido  Selección de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del fármaco por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción  Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución  Parámetros a evaluar y metodología analítica Debe incluir los parámetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parámetros físicos, químicos, biológicos y microbiológicos Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.  Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duración deben ser suficientes para su almacenamiento, distribución y uso del fármaco a aplicar se utiliza el cuadro general. Medicamento nuevo  Selección de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del fármaco por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción 

Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución



Parámetros a evaluar y metodología analítica Debe incluir los parámetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parámetros físicos, químicos, biológicos y microbiológicos Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.



Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duración deben ser suficientes para su almacenamiento, distribución y uso del fármaco a aplicar se utiliza el cuadro general.



Medicamento conocido



Selección de lotes.







Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del fármaco por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución Parámetros a evaluar y metodología analítica Debe incluir los parámetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parámetros físicos, químicos, biológicos y microbiológicos Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duración deben ser suficientes para su almacenamiento, distribución y uso del fármaco a aplicar se utiliza el cuadro general.

“Estabilidad” La estabilidad es un criterio básico que define la calidad de un medicamento. 

Aspectos interés y repercusiones potenciales de inestabilidad de los medicamentos.

ESTABILIDAD Química Física

ASPECTOS DE INTERÉS Disolución Fase sólida Fase sólida

Biofarmacéutica

Formas de dosificación

PLOBLEMA QUE PLANTEA Disminución de dosis Formación de degradación tóxicos Modificación de características organolépticas y/o mecánicas Modificación de la biodisponibilidad del fármaco

Estabilidad de medicamentos en disolución 

Aspectos cinéticos

Para el estudio de procesos de degradación de fármacos en disolución se utiliza frecuentemente la cinética química. En los procesos de degradación, la velocidad esta limitada por diferentes factores: reacciones químicas. La cinética química permite la aproximación racional al problema de las reacciones de degradación, los estudios se realizan en disolución diluida (sistema reproducible) A. Orden de reacción y molecularidad. Estudios cuantitativos de degradación de fármacos se dan diferentes situaciones o

Velocidad de degradación sea contante

o o

Proporcional a la concentración Dependiente de la concentración de varios reactivos

Como consecuencia para caracterizar un proceso degradativo, es conveniente conocer el orden reacción. Se utiliza si se trata de reacciones complejas o que transcurren en diferentes etapas. Molecularidad: Es el número de moléculas, átomos o iones que reaccionan en un proceso elemental. Orden de reacción y molecularidad son iguales sólo en reacciones elementales. o o

Proceso unimolecular, interviene una sola molécula. Proceso bimolecular intervienen dos moléculas.

B. Reacciones de orden cero Reacciones en la que la velocidad es independiente de la concentración de los reactivos. Factor limitante es diferente a la concentración. A

Productos de degradación

C. Reacciones de primer orden. La velocidad resulta proporcional a la concentración de reactivo. A disuelto

Productos de degradación

D. Semivida de degradación. Con l fin de comparar la estabilidad de un fármaco El tiempo requerido para que la concentración se reduzca a la mitad del valor original C = C0/2 Las expresiones de semivida en términos de constante de velocidad (K) difieren en función de la cinética a la que se ajuste la reacción. E. Periodo de validez El tiempo necesario para que se degrade el 10% del principio activo contenido en una forma d dosificación. El % representa un límite de degradación razonable y es útil en el establecimiento de la calidad. El principio activo sigue una cinética de primer orden. Parámetros independientes de la concentración inicial: semivida y periodo de validez. F. Reacciones de segundo orden

Si la velocidad de reacción depende de la concentración d dos especies reaccionantes, la reacción s de segundo orden. A+ B

Productos d reacción (Velocidad de concentración proporcional a la primera potencia de 2 reactivos)

2A

Productos de reacción (La segunda potencia de concentración d un reactivo único) G. Orden de reacción aparente

Una reacción puede comportarse como si fuese de orden inferior, aunque sea de 1er. 2do.orden Suspensión de principio activo se degrada únicamente en disolución. A Sólido

A Disuelto

Productos de degradación.

Aunque la reacción de degradación sigue siendo cinética de 1er orden, mientras haya sólido habrá cinética d orden cero “reacción de pseudoorden cero” Las reacciones de 2do orden pueden comportarse como reacciones de 1er orden “pseudo primer orden” A+B

Productos de reacción

H. Determinaciones del orden de reacción El método mas directo consiste en determinar la cantidad d fármaco degradado a distintos tiempos y sustituir los datos obtenidos en la forma integrada de la correspondientes ecuaciones de orden cero, uno o dos. Procedimiento alternativo, la cual calcula la semivida de degradación. La semivida de degradación se determina concentraciones iniciales. De fármaco. I.

experimentalmente

con

diferentes

Procesos reversibles.

Para algunos fármacos la reacción de degradación es un proceso reversible, el tratamiento cinético es diferente. Factores que afecta a la estabilidad de fármacos en disolución Los principales factores pueden ser 

Temperatura

Reacción química

A+B

P

Cierta fracción de la población A y B pose la suficiente energía para alcanzar un estado inactivado “estado de transición” en el que la probabilidad de que las

moléculas colisiones y reaccionen para formar o romper enlaces químicos. P, es muy elevada. La velocidad de reacción es proporcional encuentran en un estado de transición.

la concentración de las especies que se

Energía de inactivación: La cantidad de energía necesaria para llevar todas las moléculas de 1 mol de sustancia a una temperatura determinada, al estado de transición encima de la barrera de activación. “Si la energía de activación es independiente de la temperatura. Si la energía de activación es pequeña, la reacción será rápida, mientras que si es elevada la reacción será lenta. 

pH

El pH del medio puede hacer variar de forma considerable la velocidad de reacción, la catálisis se produce por presencia de hidrogeniones, la velocidad será mayor a pH bajos y viceversa. Cuando un fármaco se degrada por un proceso de hidrolisis, las posibilidades de reacción de hidrolisis no catalizada por acido o bases: a. Hidrolisis no catalizada (constante de velocidad K0) A + H2O Productos de degradación b. Hidrolisis con catálisis ácida (constante de velocidad KH+) A + H3O Productos de degradación c. Hidrolisis con catálisis básica (constantes de velocidad KOH-) A + OH Productos de degradación El perfil pH-constante de degradación de otros principios activos puede ser más complejo, como el obtenido de la hidrolisis con catálisis ácido-base especifica del mecilinan. La principal utilidad práctica de los perfiles de pH estabilidad es el conocimiento de pH de máxima estabilidad del principio activo. 

Fuerza iónica y sales

La semisuma del producto de la concentración de los diferentes iones presentes multiplicados por la segunda potencia de su carga. La fuerza iónica del medio puede modificarse por la incorporación a la disolución de un electrolito como el cloruro sódico. Puede modificar la velocidad de reacción de descomposición disolución.

de un fármaco en

A+B

[AB´]

Productos de degradación

[AB´] = complejo de transición La preparación de una solución a un pH conocido exige el empleo de disoluciones (soluciones tampón) reguladoras que mantengan dicho valor de pH. 

Composición del medio de disolución

El fármaco se degrada por hidrolisis, su estabilización pasa por un disolvente no acuoso.  Metanol  Glicerina  Polietilenglicol El cambio de disolvente reduce la hidrolisis y se explica con la constante dieléctrica. 

Presencia de tensoactivos

Tensoactivos presentes en una disolución de concentración superior a la mínima origina micelas que pueden modificar la hidrolisis de principios activos disueltos e interaccionan con las micelas. Mecanismos de degradación de fármacos Interés para prevenir inestabilidad 

Hidrolisis. Grupos éter, amidas y lactamas Proceso frecuentemente catalizada por hidrogeniones, (ctalisis ádica), o hidroxilos (catálisis básica) otras especies ácidas y bases .



Oxidación. Es u proceso de perdida de electrones por parte de la molécula, esta pérdida de electrones se con la participación de Oxigeno.

Reacciones de autoxidación. En grasa y aceites ocurre por radicales libres formados a partir de compuestos orgánicos por acción de luz, calor o metales. Algunos procesos de oxidación no implican, la participación de oxígeno, ejemplo la oxidación de morfina es un proceso de formación de radicales libres. 

Descomposición fotoquímica

Compuestos, tranquilizantes, histocortisona, perednisolona, ácido ascórbico, ácido fólico. Mecanismos de fotodegradación son complejos, la captación de luz de la molécula produce su activación, lo cual emite energía de frecuencia recibida. Fotolisis. Provoca la descomposición de las moléculas

A + (hv) [A´]

[A´] Productos de degradación

[A´] + A

2ª

Puede producirse la activación de un segundo componente B que absorba la luz de forma preferente. La reacción de fotosensibilización transcurre. B + (hv)

[B´]

[B´] + A

[A´] + B

También pude derivar de la formación de radicales libres como la clorpromazina. 

Polimerización

Proceso en el cual 2 o más moléculas de fármaco se unen para formar un complejo. Se produce durante el almacenamiento de disoluciones acuosas concentradas de aminopenicilinas. Ampicilina sódica El enlace reactivo β-lactama de la molécula de ampicilina se abre la cadena lateral de una segunda molécula formando un dímero o con polímeros. Sustancia poliméricas tiene la propiedad de formar antígenos animales provocan reacciones alérgicas. La dimerización aumenta la basicidad del grupo amino de cadena lateral en orden de penicilinas Ciclacilina < Ampicilina < Epicilina < amoxicilina Estabilización de fármacos en disolución Fármacos susceptibles de sufrir procesos de hidrolisis se realiza por diversos procedimientos 1. Formulación del fármaco en disoluciones de pH correspondiente al de máxima estabilidad, minimizan as catálisis ácidas y básicas. Existen limitaciones, la solubilidad, la acción terapéutica del principio activo y la compatibilidad fisiológica de pH. 2. Modificación de la constante dieléctrica del medio causa adición de disolventes no acuosos, alcohol, glicerina, polietilenglicol. 3. Disminución de la solubilidad de la molécula, se reduce el contacto con el agua. Método se ha empleado en la estabilización de la penicilina. 4. Protección del grupo susceptible a hidrolisis mediante la formación de complejos. 5. Tecnologia farmacéutica emplea complejos de ciclodextrinas en la mejora dela solubilidad del principio activo.

6. La formación de complejos de inclusión degradación

de ciclodextrinas es un proceso de

Oxidación. Precauciones    

Uso de gases N, CO2 Evitar contacto con los metales pesados (catalizan la reacción) Temperatura elevadas Antioxidantes (inhibidores de la oxidación)

Antioxidantes Se dividen en función del mecanismo de acción    

Reductores. Sustancias fácilmente oxidables se consumen a lo largo de la reacción. Bloqueadores. Sustancias bloquean la cadena sin ser consumida. Sinérgicos. Aumenta la efectividad de antioxidantes Quelantes. Moléculas que forman complejos con iones que actúan como catalizadores, proceso oxidativo impiden su acción.

Para evitar procesos de descomposición fotoinducida se utilizan envases de vidrio color ámbar, almacenamiento en condiciones de oscuridad. El uso de recubiertos de comprimidos con polímeros que absorben la luz UV. Estabilidad de fármacos en fase sólida Aspectos  

Alteraciones de carácter químico sufre el principio activo en la forma farmacéutica Cambios de naturaleza física Modificación de parámetros galénicos. I. Estabilidad física originan cambios en la biodisponibilidad del principio activo II. Estabilidad Biofarmacéutica

o

Factores que afectan a la estabilidad de fármacos en Fase Sólida I. Humedad. Teoría de la capa húmeda En comprimidos (ácido acetilsalicílico) durante el proceso se presenta la humedad residual la cual produce la descomposición de P.A. durate el periodo de almacenamiento. Por ellos se realizan procesos alternativos, por vía seca y el de compresión directa. Teoría de la capa húmeda

El agua que absorbe las partículas origina una capa líquida que se encuentra saturada de fármaco Modelo Leeson Matttocks La descomposición del fármaco solo tiene lugar en dicha capa, la degradación seguirá una cinética de pseudo orden cero. M= M0 – K0t II.

pH Principio activo estabilidad en función de pH Formas sólidas contienen compuestos de naturaleza ácida. Diferencias de valores obtenidos en disolución y en fase sólida

Estabilidad física y Biofarmacéutica El periodo de periodo de tiempo que transcurre desde la elaboración hasta la forma de dosificación por el paciente, esta puede ser modificada por sus características físicas, consecuentemente su biodisponibilidad la cual puede ser alterada Entre las características físicas susceptibles de ser modificada s se incluyen la apariencia, el contenido de humedad, la velocidad de disolución, el tiempo de disgregación, la resistencia a la fractura y la friabilidad. (Comprimidos). Esta modificaciones pueden alterar la liberación de P.A. y afectar la biodisponibilidad. La estabilidad biofarmacéutica de formas sólida orales es la velocidad de disolución del principio activo. El parámetro debe ser constante durante el periodo de validez de la forma de dosificación. La estabilidad de la velocidad de disolución de un fármaco en forma farmacéutica sólida puede verse influida por diversos factores:    

Procedimiento de elaboración Variables de la formulación (propiedades físico-químicas del P.A. y excipientes y las interacciones entre ellos) Condiciones de almacenamiento Envasado

Planificación de estudios de estabilidad Estudios de estabilidad en preformulación a. Estabilidad en disolución y en Fase sólida El objetivo es conocer os factores que pueden afectar al procedimiento:  Temperatura  Luz

 Humedad  Oxigeno  pH b. Compatibilidad con excipientes La elaboración hace uso de excipientes (interaccionan con el P.A.):  Lubricantes  Aglutinantes  Disgregantes Interacciones dependen del tamaño de partícula.(mayor fino es el polvo hay más posibilidad de que reaccionen entre sí) c. Estabilidad de polimorfos. Las diferencias de solubilidad pueden presentar los distintos polimorfos, lo importante es conocer cual es el más estable. Dos categorías: i. Enantiotrópicos. Los que se transforman de manera reversible en otro al variar condiciones de presión y temperatura. ii. Monotrópicos. Inestables a todas temperaturas y presiones. d. Estabilidad frente a las operaciones básicas La elaboración de cualquier forma de dosificación implica una serie de operaciones básicas para evitar la modificación del P.A. La esterilización son necesarios para asegurar la calidad , algunas pueden afectar a la estabilidad del P.A. La esterilización no debe comprender la estabilidad del P.A. (cuando se trate de procesos de esterilización por calor se debe de recurrir a procedimientos alternativos. Estabilidad de formas de dosificación A. Estudios a largo plazo. Se realizan en condiciones de temperatura y humedad denomidadas “condiciones ambientales” especificadas por autoridades. El objetivo es establecer el tiempo de caducidad de la formulación (periodo que mantiene las especificaciones establecidas) i.

Predicciones a partir de las cinéticas Los datos obtenidos en los estudios de estabilidad se deben realizar a partir de la cinética de estabilidad que siga el fármaco. Realizar consideraciones estadísticas tomando en cuenta la media poblacional de un determinado parámetro, por lo que es de interés considerar l tamaño de muestra a analizar y los tratamientos de los resultados servirán de indicador de calidad y para predecir la caducidad del medicamento.

B. Estudios acelerados. Para predecir la estabilidad de un principio activo en condiciones normales de temperatura y humedad, se realizan los estudios a temperaturas más elevadas

para reducir el tiempo de ensayo y obtener un número mayor de datos en un tiempo más reducido. Los objetivos de estabilidad acelerada:  Detección rápida de alteraciones en las formulaciones iniciales elaboradas por el mismo producto. Seleccionar las mejores.  Predicción de la capacidad, el tiempo en que permanece estable almacenado a determinadas condiciones de temperatura  El conocimiento rápido de a calidad del producto, no haya cambios inesperados en el almacenamiento.



Ecuación de Arrehenius. Consideraciones estadísticas Es la relación existente entre la constante de velocidad y la temperatura. El método sólo emplea valores de K estimados a partir de las cinéticas correspondientes a cada temperatura.