ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicame
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NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996). Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaría de Salud. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996). ERNESTO ENRIQUEZ RUBIO, Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, con fundamento en los artículos 39 de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4 de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo; 3 fracción XXIV, 13 Apartado A fracción I, 17 bis, 194, 194 Bis, 195, 197, 201, 210 al 214, 257 al 261 y demás aplicables de la Ley General de Salud; 3 fracción XI, 38 fracción II, 40 fracciones I, V, XI y XII; 41, 43, 47, 51 y 52 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización; 9, 10, 11, 15, 100, 102, 109, 111 y demás aplicables del Reglamento de Insumos para la Salud; 28 y 39 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, 2 literal C fracción II, y 34 del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud, y 3o. fracciones I y II del Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, me permito ordenar la publicación en el Diario Oficial de la Federación de la Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de Fármacos y Medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996). CONSIDERANDO Que con fecha 27 de noviembre de 2002, en cumplimiento con lo previsto en el artículo 46 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, la Dirección General de Medicamentos y Tecnologías para la Salud presentó al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, el anteproyecto de la presente Norma Oficial Mexicana. Que con fecha del 20 de agosto de 2003, en cumplimiento del acuerdo del Comité y de lo previsto en el artículo 47 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, se publicó en el Diario Oficial de la Federación el proyecto de la presente Norma Oficial Mexicana, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta días naturales posteriores a dicha publicación, los interesados presentarán sus comentarios al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario. Que con fecha previa, fueron publicadas en el Diario Oficial de la Federación, las respuestas a los comentarios recibidos por el mencionado Comité, en los términos del artículo 47 fracción III de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización. Que en atención a las anteriores consideraciones, contando con la aprobación del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, se expide la siguiente: NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005. ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996) PREFACIO En la elaboración de la presente Norma Oficial Mexicana participaron los siguientes organismos e instituciones:
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SECRETARIA DE SALUD Dirección General de Asuntos Jurídicos COMISION FEDERAL PARA LA PROTECCION CONTRA RIESGOS SANITARIOS Comisión de Autorización Sanitaria Comisión de Evidencia y Análisis de Riesgos Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO Facultad de Química INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Escuela Superior de Medicina Centro de Investigación y Estudios Avanzados CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA DE LA TRANSFORMACION Sección 89 COLEGIO NACIONAL DE QUIMICOS FARMACEUTICOS BIOLOGOS, MEXICO, A.C. COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION ASOCIACION FARMACEUTICA MEXICANA, A.C. PRODUCCION QUIMICO FARMACEUTICA, A.C. ASOCIACION MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACEUTICOS, A.C. ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACEUTICAS CENTRO A.F. DE ESTUDIOS TECNOLOGICOS, S.A. BAYER DE MEXICO, S.A. DE C.V. GRUPO ROCHE SYNTEX DE MEXICO, S.A. DE C.V. LABORATORIOS KENER, S.A. DE C.V. LABORATORIOS PISA, S.A. DE C.V. LABORATORIOS SILANES, S.A. DE C.V. MERCK SHARP AND DOHME DE MEXICO, S.A. DE C.V.
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SANOFI-SYNTHELABO DE MEXICO, S.A. DE C.V. NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. DE C.V. INDICE 0. Introducción 1.Objetivo 2.Campo de aplicación 3.Referencias 4.Definiciones, símbolos y abreviaturas 5.Fármaco nuevo 6.Fármaco conocido 7.Medicamento nuevo 8.Medicamento conocido 9.Consideraciones generales 10. Concordancia con normas internacionales 11. Bibliografía 12.Observancia de la Norma 13. Vigencia Apéndices 0. Introducción Esta Norma Oficial Mexicana se emite con el objeto de establecer los requisitos de los estudios de estabilidad que deben de efectuarse a los fármacos y medicamentos que se comercialicen en México. 1. Objetivo 1.1.El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida útil. 2. Campo de aplicación
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Esta Norma Oficial Mexicana es de observancia obligatoria en el territorio nacional para: Fábricas o Laboratorios de Materias Primas para Elaboración de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano y Fábricas o Laboratorios de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano. 3. Referencias 3.1.Norma Oficial Mexicana NOM-008-SCFI-1993, Sistema General de Unidades de Medida. 3.2.Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de Medicamentos. 3.3.Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos. 3.4. Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos. 4. Definiciones, símbolos y abreviaturas Para efectos de la presente Norma se entiende por: 4.1.Definiciones. 4.1.1.Calidad de un fármaco o de un medicamento. Cumplimiento de especificaciones establecidas que garantizan la identidad, pureza, potencia y cualquier otra propiedad química, física o biológica que asegure su aptitud de uso. 4.1.2.Condiciones de almacenamiento. Las que se indican en la etiqueta del medicamento o del fármaco. 4.1.3. Diseño de análisis completo. Diseño de un estudio de estabilidad que contempla el análisis de todos los parámetros a todas las condiciones establecidas en el protocolo. 4.1.4. Diseños de análisis reducidos 4.1.4.1. Diseño por categoría. Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en los factores de diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos. 4.1.4.2. Diseño factorial fraccionado. Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado. 4.1.5.Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el fármaco o el medicamento. 4.1.6.Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y no están en contacto directo con él. 4.1.7. Especificaciones de estabilidad.Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil. file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (4 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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4.1.8.Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es adecuado para su liberación. 4.1.9. Estabilidad.Es la capacidad de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil. 4.1.10. Estudios de estabilidad.Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene. 4.1.11. Estudios de estabilidad acelerada.Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento. 4.1.12. Estudios de estabilidad a largo plazo.Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del fármaco o del medicamento durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente. 4.1.13. Programa Anual de Estabilidad.Estudios diseñados para verificar la estabilidad del fármaco o del medicamento a partir de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo. 4.1.14. Fármaco.Toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. 4.1.15. Fármaco conocido. Al fármaco que ha sido utilizado previamente en el país. 4.1.16. Fármaco nuevo. Al fármaco que no ha sido utilizado previamente en el país. 4.1.17. Fecha de caducidad.Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento. 4.1.18. Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco o un aditivo se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado para su uso. 4.1.19. Forma Farmacéutica.Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que permita su administración. 4.1.20. Lote.A La cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad. 4.1.21. Lote de producción.Lote destinado para comercialización. 4.1.22. Lote Piloto.Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño. 4.1.23. Medicamento.Toda sustancia o mezcla de substancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. 4.1.24. Medicamento conocido.Es un medicamento que cuenta con registro en el país. file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (5 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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4.1.25. Medicamento nuevo.Al medicamento que no ha sido registrado previamente en el país. 4.1.26. Método analítico indicativo de estabilidad.Método analítico cuantitativo para un fármaco o un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos de degradación. 4.1.27. Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 3 de la Clasificación de Modificaciones. 4.1.28. Modificación menor.A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 1 de la Clasificación de Modificaciones. 4.1.29. Modificación moderada.A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 2 de la clasificación de Modificaciones. 4.1.30. Periodo de caducidad.Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas. 4.1.31. Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que la Secretaría de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible. 4.1.32. Protocolo de estabilidad.Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación, características del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales de envase. 4.1.33. Periodo de reanálisis.Es el tiempo durante el cual un fármaco o un aditivo permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas. 4.1.34. Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto. 4.1.35. Validación.Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos. 4.1.36. Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización. 4.1.37. Zona climática.Area geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen anualmente. Los Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la Zona Climática II. 4.2.Símbolos y Abreviaturas. ± más menos % por ciento ºC grados centígrados file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (6 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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HR humedad relativa 5. Fármaco nuevo 5.1.Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción. 5.2.Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 5.3.Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. 5.4.Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes: 5.4.1. Caso general: Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad acelerada
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad a condición intermedia**
30°C ± 2°C/65% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad a largo plazo*
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
30°C ± 2°C/65% ± 5% HR *Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 5.4.1.1.Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro del medicamento, y continuar el estudio hasta 12 meses. 5.4.1.2. En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad establecidas. 5.4.1.3. La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el
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segundo año y después anualmente. 5.4.2.Fármacos para almacenarse bajo condiciones de refrigeración: Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad acelerada
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad
5°C ± 3°C
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
a largo plazo
5.4.2.1.Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, el periodo de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo plazo. 5.4.3.Fármacos para almacenarse bajo condiciones de congelación: Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad a largo plazo
-20°C ± 5°C
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
5.4.3.1. Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso. 6. Fármaco conocido 6.1.Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo de acuerdo a alguna de las dos opciones siguientes: Opción 1:En al menos dos lotes de producción fabricados por la misma ruta de síntesis y bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4, y someter un tercer lote de producción una vez que ésta sea continúa. Opción 2:Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de síntesis, bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4. En esta opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo. 6.2.Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 6.3.Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.
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6.4.Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes: 6.4.1.Caso general: Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad acelerada
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR
3 meses
0, 1 y 3 meses
Estabilidad a condición intermedia **
30°C ± 2°C/65% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad a largo plazo*
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR
6 meses (opción 1)
0, 3 y 6 meses
12 meses (opción 2)
0, 3, 6, 9 y 12 meses
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 6.4.1.1.Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 3 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro, y continuar el estudio hasta 12 meses. 6.4.1.2.En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad. 6.4.1.3.La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente después del periodo de reanálisis propuesto. 6.4.2.Fármacos sensibles a la temperatura. Aplicar las condiciones indicadas en 5.4.2 y 5.4.3, según aplique. 7. Medicamento nuevo 7.1.Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor tamaño. Cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo. 7.2.Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución. 7.3.Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros y file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (9 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. 7.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro. 7.5.Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar las condiciones siguientes: 7.5.1.Caso general: Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
acelerada Estabilidad a condición intermedia**
Estabilidad a largo plazo* 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.1.1.Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5%, y ocurren cambios significativos durante el estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo el estudio a condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. el estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio al momento de solicitar el registro y continuarlo hasta 12 meses. 7.5.1.2.Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada a: ● 5 por ciento de variación de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos. ● Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación ● Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique. ● Cuando se excedan los límites de especificación de disolución para 12 unidades de dosificación, cuando aplique.
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Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades físicas. 7.5.2.Medicamentos contenidos en envases permeables y semipermeables. 7.5.2.1.Para parenterales de gran y pequeño volumen y preparaciones líquidas para aplicación oftálmica, ótica y nasal envasados en bolsas de plástico, contenedores de plástico semi-rígidos, ampolletas de plástico, frascos ámpula y frascos de plástico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad, seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio
Condiciones de
Periodo Mínimo
Frecuencia de
Almacenamiento
Análisis
Estabilidad acelerada
40°C ± 2°C/no más de 25% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad a condición intermedia**
30°C ± 2°C/35% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad
25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
a largo plazo* *Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/ 35% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.3.Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas, los cuales proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua, seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio
Condiciones de
Periodo Mínimo
Frecuencia de
Almacenamiento
Análisis
Estabilidad acelerada 40°C ± 2°C/ humedad ambiente o 75% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad a 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o condición intermedia** 65% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
Estabilidad
25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o
a largo plazo* 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR *Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.3.1.En el caso de que exista una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad a largo plazo.
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7.5.3.2.Para contenedores menores o igual a 1 mL, una pérdida de agua de más de 5% del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, es aceptable si se justifica. 7.5.4.Para medicamentos a almacenarse en condiciones de refrigeración, seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio
Condiciones de
Periodo Mínimo
Frecuencia de
Almacenamiento
Análisis
Estabilidad acelerada
25°C ± 2°C/60% ± 5% HR
6 meses
0, 3 y 6 meses
Estabilidad
5°C ± 3°C
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
A largo plazo
7.5.5.Para medicamentos a almacenarse en condiciones de congelación seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio
Condiciones de
Periodo Mínimo
Frecuencia de
Almacenamiento
Análisis 12 meses
Estabilidad a largo plazo
0, 3, 6, 9 y 12 meses
-20 ± 5°C
7.5.5.1.Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso. 8. Medicamento conocido 8.1.Selección de lotes. Ver numeral 7.1. 8.2. Sistema contenedor-cierre. Ver numeral 7.2. 8.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. Ver numeral 7.3. 8.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro. 8.5.Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar cualquiera de las condiciones siguientes: 8.5.1.Caso general:
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
Tipo de Estudio
Condiciones de Almacenamiento
Periodo Mínimo
Frecuencia de Análisis
Estabilidad acelerada
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR
3 meses
0, 1 y 3 meses
Estabilidad a condición intermedia**
30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR
6 meses
0, 3, y 6 meses
Estabilidad
25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o
12 meses
0, 3, 6, 9 y 12 meses
a largo plazo*
30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 8.5.1.1.Cambios significativos. Ver numerales 7.5.1.1 y 7.5.1.2. 8.5.2.Casos particulares. Ver numerales 7.5.2, 7.5.3, 7.5.4 y 7.5.5. Para estos casos, el periodo mínimo del estudio de estabilidad acelerada es de 3 meses y la frecuencia de análisis es 0, 1 y 3 meses. 9. Consideraciones generales 9.1. El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas para las características mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación. PRUEBAS PARA SOLIDOS Tableta y
Cápsula
Gragea
Polvo para
Polvo para
reconstituir de
reconstituir de
uso oral
uso parenteral
Polvo de uso Polvo para tópico
inhalación
Apariencia
2
2
2
2
2
2
Color
2
2
2
2
2
2
Olor
2
2
2
NA
NA
NA
Ensayo
2
2
2
2
2
2
NA
2
NA
NA
NA
NA
Desintegración
2
2
NA
NA
NA
NA
Disolución
2
2
NA
NA
NA
NA
Dureza
2
NA
NA
NA
NA
NA
Humedad
2
2
2
2
2
2
pH
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
Resuspendibilidad
NA
NA
2
2
NA
NA
Tiempo de reconstitución
NA
NA
2
2
NA
NA
Contenido de Conservadores
NA
NA
2
2
2
2
Límite microbiano (inicio y final)
NA
2
2
NA
2
2
Esterilidad/Pirógenos o endotoxinas bacterianas
NA
NA
NA
2
NA
NA
(inicial y final) 1. Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido 2. Cuando aplique 3 Cuando la disolución no es requerida 4 Sólo para tableta Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se deberán realizar las pruebas correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones de uso indicados en la etiqueta. PRUEBAS PARA SEMISOLIDOS Supositorio y óvulo
Gel, crema y ungüento tópico
Gel, crema y ungüento ótico u oftálmico
2
2
2
Color
2
2
2
Olor
2
2
2
Ensayo
2
2
2
pH
NA
2
2
Material Particulado
NA
NA
2
2
2
2
NA
2
2
2
2
2
NA
NA
2
2
2
NA
Apariencia (incluyendo consistencia)
Pérdida de peso Viscosidad Contenido de conservadores Esterilidad (inicial y final) Límite microbiano (inicio y final) 1 Cuando aplique
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable PRUEBAS PARA LIQUIDOS Solución Solución, Emulsión oral, tópica oftálmica, oral y tópica y ótica y parenteral Nasal
Emulsión parenteral
Suspensión oral, tópica, y nasal
Suspensión oftálmica y parenteral
Apariencia
2
2
2
2
2
2
Color
2
2
2
2
2
2
Olor
2
2
2
2
2
2
Claridad de la solución
2
2
NA
NA
NA
NA
pH
2
2
2
2
2
2
Ensayo
2
2
2
2
2
2
Contenido de conservadores
2
2
2
2
2
2
2
NA
2
NA
2
NA
NA
2
NA
2
NA
2
NA
2
NA
2
NA
2
2
2
2
2
2
2
Resuspendibilidad
NA
NA
NA
NA
2
2
Volumen de sedimentación
NA
NA
NA
NA
2
2
(Inicio y final) Límite microbiano (inicio y final) Esterilidad (inicial y final) Pirógenos o endotoxinas bacterianas (inicial y final) Pérdida de peso
1 Cuando aplique. 2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable. 3 Cuando sea de uso parenteral. 4 Sólo para medicamentos multidosis.
OTRAS FORMAS FARMACEUTICAS
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
Aerosol para inhalación
Spray nasal: solución o suspensión
Aerosol tópico
Transdérmicos
Implantes de aplicación subcutánea, dispositivos vaginales e intrauterinos que liberan fármaco
2
2
2
2
2
NA
2
NA
NA
NA
Ensayo
2
2
2
2
2
Contenido de agua
2
NA
2
NA
NA
Contenido de conservadores
2
2
2
NA
NA
Adhesividad
NA
NA
NA
2
NA
Velocidad de liberación
NA
NA
NA
2
2
Ensayo para cosolventes
NA
NA
2
NA
NA
Pérdida de peso
2
2
2
2
NA
Tamaño de partícula
2
2
2
NA
NA
Límite microbiano (inicial y final)
2
2
2
2
2
Esterilidad (inicial y final)
NA
NA
NA
NA
2
Apariencia pH
1. Cuando aplique 2. Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable 9.2. Para fármacos y medicamentos, debe vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Cuando no exista en ninguno de los casos anteriores debe evaluarse que los productos de degradación no representan un riesgo en la seguridad del fármaco o medicamento. 9.3.Si existen otros parámetros físicos, químicos o biológicos del medicamento no mencionados en esta norma que se vean afectados durante el estudio de estabilidad, se deben de determinar de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.4.Para las formas farmacéuticas no incluidas en esta norma, las pruebas físicas, fisicoquímicas, químicas, microbiológicas y biológicas que se deben efectuar durante un estudio de estabilidad son aquellas que sean indicativas de estabilidad y que estén incluidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.5.En el caso de medicamentos en los que el fabricante indique que para su administración pueden o deben ser mezclados con otro medicamento u otra sustancia, se debe llevar a cabo el estudio de estabilidad de la mezcla obtenida, de acuerdo a las condiciones de conservación indicadas en la etiqueta. 9.6.Tratándose de productos biológicos, además de los parámetros en la forma farmacéutica descrita, se requiere de evaluar su potencia como actividad biológica, de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.7.Si los estudios de estabilidad presentados para la obtención del registro, bajo las condiciones establecidas en este documento son satisfactorios, se otorgará una vida útil tentativa de 24 meses. 9.7.1. Cuando por las características del fármaco o del medicamento se requieran condiciones diferentes a las indicadas en los numerales 5.4, 6.4, 7.5 y 8.5, para llevar a cabo el estudio de estabilidad, se deberán sustentar técnicamente y concertar previamente el protocolo con la autoridad sanitaria. 9.8. La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe continuar hasta cubrir el periodo de caducidad otorgado en el registro del medicamento. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año y cada 6 meses el segundo año reportar los resultados a la autoridad sanitaria. 9.9.Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo plazo. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente a partir de éste hasta un máximo de 5 años. 9.10.Programa anual de estabilidades. Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de producción, debe implementarse un programa anual para los medicamentos registrados y comercializados para monitorear las características de estabilidad. Someter un lote de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique. 9.11.En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis reducido si se justifica. 9.12.Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco, se deben presentar al menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del fármaco. 9.13.Para medicamentos de importación el periodo de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en México; las excepciones deben ser concertadas y evaluadas con la Secretaría de Salud. 9.14.Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del medicamento. 9.15.Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un periodo no mayor a los 30 días después del análisis. El fármaco o aditivo puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las especificaciones establecidas. file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (17 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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Esto no aplica para antibióticos. 9.16. Estudios de estabilidad para modificaciones a las condiciones de registro. 9.16.1.Los cambios contemplados en esta norma son: 9.16.1.1.Componentes o composición de la formulación. 9.16.1.2.Tamaño de lote. 9.16.1.3. Fabricación. 9.16.1.3.1.Equipo. 9.16.1.3.2.Proceso. 9.16.1.4.Cambios en el fármaco. 9.16.1.5.Sistema contenedor-cierre. 9.16.2.Realizar el estudio de estabilidad correspondiente, de acuerdo a lo indicado en el apéndice A, y presentar los datos conjuntamente con la solicitud de modificación a las condiciones de registro. 9.17.Cuando un lote de fármaco o medicamento sea reprocesado o retrabajado, según sea el caso, se debe tener toda la información firmada por el responsable sanitario. Cuando el reproceso o retrabajo implique cambios significativos respecto al proceso original, se debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis adicional al tiempo máximo de la condición de estabilidad acelerada, que demuestre que no se modifican las especificaciones del producto. 9.18.Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación. 9.19.Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de estabilidad, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad. 9.20. Protocolo del estudio. Debe contener la siguiente información: 9.20.1.Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración. 9.20.2.En el caso de medicamentos, fabricante y grado técnico del (los) fármaco(s) y aditivos. 9.20.3.Tipo, tamaño y número de lotes. 9.20.4.Descripción sistema contenedor-cierre. 9.20.5.Condiciones del estudio. 9.20.6.Tiempos de muestreo y análisis. 9.20.7.Parámetros de prueba.
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
9.20.8.Especificaciones de estabilidad. 9.20.9.Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su validación, si procede. 9.20.10.Diseño reducido de análisis, cuando se justifique. 9.20.11.Nombre y firma del responsable sanitario. 9.21. Informe del Estudio. Debe contener la siguiente información: 9.21.1 Nombre del fabricante del (los) fármaco(s) y/o del medicamento. 9.21.2.Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración. 9.21.3.Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación. 9.21.4.Descripción del sistema contenedor-cierre. 9.21.5. Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del estudio. 9.21.6. Cromatogramas o espectrogramas representativos de los lotes montados en estabilidad al inicio y fin del estudio, si procede. 9.21.7.Conclusiones. 9.21.8.Propuesta del periodo de caducidad. 9.21.9. Nombre y firma del responsable sanitario. 9.22.Para medicamentos con fármacos nuevos, durante los estudios clínicos de fases I, II y III el fabricante debe demostrar la estabilidad del material clínico hasta el tiempo máximo de duración del estudio. 10. Concordancia con normas internacionales Esta norma no es equivalente a ninguna norma internacional o mexicana. 11. Bibliografía 11.1.Ley General de Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 28 de junio de 2005. 11.2. Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 1 de julio de 1992 y sus reformas y adiciones hasta el 19 de mayo de 1999. 11.3. Reglamento de Insumos para la Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 4 de febrero de 1988 y su reforma del 19 de septiembre de 2003. 11.4. Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 14 de enero de 1999.
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ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
11.5. Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.- México: Diario Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004. 11.6.Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, edición vigente, y sus Suplementos. 11.7.FDA/CDER Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft, June 1998) 11.8.ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003) 11.9.ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms (Nov. 1996) 11.10.ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Feb. 2002) 11.11.Canada/TPP Guidance for Industry: Stability Testing of Existing Drug Substances and Products (Sept. 1997 / Draft 02) 11.12.ICH5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. 11.13.SUPAC, Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro 1Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. 11.14.Drug Stability: Principles and Practices, Carstensen and Rhodes, Third Edition, USA 2000. 11.15.International Pharmaceutical Product Registration: Stability Data, Cartwright & Matthews, USA 1995. 11.16.ICH Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Feb. 2002) 11.17.ICH Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Feb. 2003) 11.18.ICH Q3C: Impurities Residual Solvents (Dec. 1997) 11.19.Guidance for Industry (FDA/CDER): 11.19.1.ANDAs: Impurities in Drug Products (Dec. 1998) 11.19.2.ANDAs: Impurities in Drug Substances (Nov. 1999) 11.20.Guidance for Industry (Canada/TPP): Identification, Qualification, and Control of related impurities in Existing Drugs (April 1999, Draft No. 4) 12. Observancia de la norma La vigilancia del cumplimiento de la presente norma corresponde a la Secretaría de Salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación que sean necesarias. 13. Vigencia Esta Norma Oficial Mexicana entrará en vigor a los 120 días naturales posteriores al de su publicación en el Diario Oficial de la Federación. file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (20 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
México, D.F., a 20 de octubre de 2005.- El Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, Ernesto Enríquez Rubio.- Rúbrica. APENDICES Apéndice A Normativo Modificaciones a las Condiciones de Registro Tipo de Modificación
Nivel 1
Nivel 2
Componentes o Composición de la Formulación
Un lote a largo plazo
Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Tamaño de Lote
Un lote a largo plazo
Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada, y a largo plazo
Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Equipo Un lote a largo plazo
Fabricación Proceso
Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada, y a largo plazo
Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Fármaco Sistema Contenedor-Cierre
Nivel 3
Un lote a largo plazo
Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
Tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo
*Estudios previos respecto a la estabilidad del medicamento, significa que existen datos de cinco años de experiencia comercial para medicamentos nuevos, o bien, tres años para medicamentos conocidos.
Fecha de Publicación: 4 de enero de 2006
ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 8 de marzo de 1996. Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaría de Salud.Dirección General de Asuntos Jurídicos.- Dirección de Legislación y Consulta.- Subdirección de Legislación. En la página 61, dice: file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (21 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
4.16 Medicamento. Toda sustancia o mezcla de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo, rehabilitatorio o de diagnóstico que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Cuando un producto contenga nutrimentos será considerado como medicamento, siempre que se trate de un preparado que contenga de manera individual o asociada: vitaminas, minerales, electrolitos, aminoácidos o ácidos grasos, en concentraciones superiores a las de los alimentos naturales y además se presenten en alguna forma farmacéutica definida y la indicación de uso contemple efectos terapéuticos, preventivos, rehabilitatorios o de diagnóstico. Debe decir: 4.16 Medicamento. Toda sustancia o mezcla de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Cuando un producto contenga nutrimentos será considerado como medicamento, siempre que se trate de un preparado que contenga de manera individual o asociada: vitaminas, minerales, electrolitos, aminoácidos o ácidos grasos, en concentraciones superiores a las de los alimentos naturales y además se presenten en alguna forma farmacéutica definida y la indicación de uso contemple efectos terapéuticos, preventivos o rehabilitatorios. Atentamente Sufragio Efectivo. No Reelección. México, D.F., a 18 de junio de 1996.- El Director de Legislación y Consulta, Justo Nava Negrete.- Rúbrica.
Fecha de Publicación: 8 de julio de 1996
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaría de Salud. FRANCISCO J. HIGUERA RAMIREZ, Director General de Control de Insumos para la Salud, por acuerdo del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, con fundamento en los artículos 39 de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 194 fracción III, 194 Bis, 195, 196, 197, 231, 232 y 233 de la Ley General de Salud; 38 fracción II, 40 fracciones I y XI, y 47 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización; 1130, 1133 y demás aplicables del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Control Sanitario de Actividades, Establecimientos, Productos y Servicios; 8o. fracción IV y 12 fracción I del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud, y INDICE PREFACIO 0. INTRODUCCION 1. OBJETIVO 2. CAMPO DE APLICACION 3. REFERENCIAS 4. DEFINICIONES, SIMBOLOS Y ABREVIATURAS 5. CONDICIONES ESPECIFICAS
file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (22 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
ACLARACION a la Norma Oficial Mexicana NOM
6. FARMACOS 7. MEDICAMENTOS 8. CONCORDANCIA CON NORMAS INTERNACIONALES 9. BIBLIOGRAFIA 10. OBSERVANCIA DE LA NORMA 11. VIGENCIA PREFACIO Intervinieron en la elaboración de esta norma oficial mexicana las siguientes instituciones y entidades. - SECRETARIA DE SALUD Dirección General de Control de Insumos para la Salud Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica Secretaría de Comercio y Fomento Industrial SECOFI Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos, México, A.C. Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. Producción Química Farmacéutica, A.C. Instituto Mexicano del Seguro Social Academia Nacional de Medicina Academia Nacional de Ciencias Farmacéuticas Centro de Investigación y Estudios Avanzados. IPN Universidad Autónoma Metropolitana Plantel Xochimilco Laboratorios Richardson Vicks, S.A. de C.V. Laboratorios Kener, S.A. de C.V. Productos Roche, S.A. de C.V. Laboratorios Pisa, S.A. de C.V. 0. Introducción Esta Norma se emite con el objeto de establecer los requisitos de los estudios de estabilidad que deben de efectuarse a los medicamentos nacionales o importados que se comercialicen en México de tal forma que se garantice la conservación de sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas y biológicas por un tiempo determinado y que tenían al momento de ser fabricados. 1. Objetivo. file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (23 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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Esta norma tiene por objeto establecer los requisitos para llevar a cabo y reportar los estudios de estabilidad de medicamentos. 1.1 El objetivo de los estudios de estabilidad, es proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas del medicamento, varían con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales tales como: temperatura, humedad y luz; y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad. El titular del registro es el responsable de la estabilidad del medicamento en el mercado bajo las condiciones de almacenamiento establecidas por él. 1.2 Todos los medicamentos que se encuentran en el mercado deben de tener fecha de caducidad y ésta no debe exceder a los 5 años de la fecha de fabricación. 2. Campo de aplicación. Esta norma es de observancia obligatoria en los establecimientos descritos en el título décimo segundo, capítulo VII, artículo 257 fracción I de la Ley General de Salud. 3. Referencias NOM-Z-55 Metrología vocabulario en términos fundamentales y generales. 4. Definiciones, símbolos y abreviaturas Para efectos de la presente norma se entiende por: 4.1 Condiciones de almacenamiento particulares. Las condiciones específicas y diferentes a las condiciones normales de almacenamiento, las cuales se indican en el marbete del medicamento. 4.2 Condiciones de almacenamiento normales. La conservación de los medicamentos en locales secos (no más de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre 15°°C y 30°C), al abrigo de la luz intensa y de olores extraños u otras formas de contaminación. 4.3 Estabilidad. Es la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. 4.4 Estudios de Estabilidad. Pruebas que se efectúan a un medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de límites especificados, bajo la influencia de diversos factores ambientales como temperatura, humedad y luz. 4.5 Estabilidad acelerada. Estudios diseñados para incrementar la velocidad de degradación química y/o biológica o el cambio físico de un medicamento, por medio del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento. 4.6 Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real). Son aquellos en los que se evalúan las características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo condiciones de almacenamiento normales o particulares. 4.7 Estudios de anaquel. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de producción almacenados, en las condiciones normales o particulares establecidas.
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4.8 Fármaco. Toda sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presenta en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. 4.9 Fecha de caducidad. Fecha que se indica en el material de envase primario y/o secundario y que determina el periodo de vida útil del medicamento. Se calcula a partir de la fecha de fabricación, y se toma en cuenta el periodo de caducidad. 4.10 Periodo de caducidad. Es el tiempo estimado durante el cual el lote de producto permanece dentro de las especificaciones si se conserva bajo condiciones de almacenamiento normales o particulares. Este periodo no debe exceder de 5 años. 4.11 Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que la Secretaría de Salud autoriza en base a los resultados de los estudios de estabilidad acelerada presentados en el paquete de registro del producto. 4.12 Forma Farmacéutica. Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que presentan características para su adecuada dosificación, conservación y administración. 4.13 Lote. Cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad. 4.14 Lote Piloto. Fabricación de un medicamento, por un procedimiento representativo y que simule aquel que será utilizado durante la producción rutinaria para comercialización. 4.15 Lote de producción. Lote destinado para los fines de comercialización. 4.16 Medicamento. Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo, rehabilitatorio o de diagnóstico, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Cuando un producto contenga nutrimentos será considerado como medicamento, siempre que se trate de un preparado que contenga de manera individual o asociada: vitaminas, minerales, electrolitos, aminoácidos o ácidos grasos, en concentraciones superiores a las de los alimentos naturales y además se presenten en alguna forma farmacéutica definida y la indicación de uso contemple efectos terapéuticos, preventivos, rehabilitatorios o de diagnóstico. 4.17 Método analítico indicativo de estabilidad. Método analítico cuantitativo basado en las características químicas estructurales o en las propiedades biológicas de cada fármaco de un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos de degradación, de manera que el fármaco pueda ser cuantificado con exactitud y precisión. 4.18 Protocolo de estabilidad. Conjunto de indicaciones relativas al manejo de las muestras, a las pruebas, métodos analíticos y condiciones del estudio de estabilidad (tiempo, temperaturas, humedad, luz, frecuencia de los análisis). 4.19 Envase primario. Recipiente o material que está en contacto con el medicamento. 4.20 Envase secundario. Material de empaque dentro del cual se coloca el envase primario. 4.21 Validación. Acción de probar que cualquier material, proceso, procedimiento, actividad, equipo o mecanismo empleado en la fabricación o control debe lograr los resultados para los cuales se destina.
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4.21.1 La validación de un método analítico debe de cumplir con las características de linearidad, exactitud, precisión, reproducibilidad y/o repetibilidad y especificidad. 4.21.1.1 Linearidad. La linearidad de un sistema o método analítico es su habilidad para asegurar que los resultados analíticos, los cuales pueden ser obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática bien definida, son proporcionales a la concentración de la sustancia dentro de un intervalo determinado. 4.21.1.2 Exactitud. La exactitud de un método analítico es la concordancia entre un valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia. Se expresa como el porcentaje de recobro obtenido del análisis de muestras a las que se les han adicionado cantidades conocidas de la sustancia. 4.21.1.3 Precisión. La precisión de un método analítico es el grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes muestreos de una muestra homogénea del producto. Usualmente se expresa en términos de Desviación Estándar o del Coeficiente de Variación. 4.21.1.4 Reproducibilidad. Es la precisión de un método analítico expresada como la concordancia entre determinaciones independientes realizadas bajo condiciones diferentes (diferentes analistas, en diferentes días, en el mismo y/o diferentes laboratorios utilizando el mismo y/o diferentes equipos). 4.21.1.5 Repetibilidad. Es la precisión de un método analítico expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas bajo las mismas condiciones (analista, tiempo, aparato, laboratorio). 4.21.1.6 Especificidad. Es la habilidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a otros componentes de la muestra. 4.22 Símbolos y Abreviaturas + más menos % por ciento °C grados centígrados 5. Condiciones específicas 5.1 Estudios de Estabilidad Acelerada. Para registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro. Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la formulación y el material de envase sometidos a registro, de acuerdo al siguiente cuadro: A.- Medicamentos con fármacos nuevos: Tiempo: 180 días Condiciones de almacenamiento: 40°C + 2°C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por ciento para formas farmacéuticas sólidas.
Análisis: 30, 60, 90 y 180 días.
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40°C + 2°C a humedad ambiente para formas farmacéuticas líquidas y semisólidas.
30, 60, 90 y 180 días.
30°C + 2°C a humedad ambiente para todas las formas farmacéuticas.
Inicial, 90 y 180 días.
B.- Medicamentos con fármacos conocidos: Tiempo: 90 días Condiciones de almacenamiento:
Análisis:
40°C + 2°C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por ciento para formas farmacéuticas sólidas.
30, 60 y 90 días.
40°C + 2°C a humedad ambiente para formas farmacéuticas líquidas y semisólidas.
30, 60 y 90 días.
30°C + 2°C a humedad ambiente para todas las formas farmacéuticas.
Inicial y 90 días.
El material del envase primario de un medicamento con un fármaco fotosensible, debe proporcionar protección a la luz y para demostrar que el producto es estable: Evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o de luz artificial que semejen las condiciones naturales, durante un periodo de tres meses con análisis inicial y final. 5.1.1 Cuando un medicamento en particular no pueda cumplir con los requisitos de tiempo, humedad o temperatura descritas en el punto 5.1, se deben realizar estudios de estabilidad a largo plazo bajo las condiciones particulares y el tiempo en que se propone conservar y/o usar el producto. 5.2 Estudios de estabilidad a largo plazo. Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción a 30°C + 2°C o a las condiciones particulares, por un periodo mínimo igual al periodo de caducidad tentativo, para confirmarlo. Analizar cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y después anualmente. 5.3 Estudios de anaquel. El número de lotes que se deben analizar anualmente es el siguiente: Número de lotes fabricados por año
Número de lotes analizados por año
1 a 20
1
más de 20
2
5.4 Cuando un lote de medicamento sea reprocesado, se debe tener toda la información del reproceso firmada por el químico responsable. Cuando el reproceso implique cambios significativos respecto al proceso original, se debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis adicional a un tiempo y temperatura máximos que file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (27 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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demuestren que el reproceso no modifica las especificaciones del producto. 5.5 Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación. 5.6 Para justificar cualquier cambio en el tipo de material de envase primario se debe llevar a cabo un estudio de estabilidad. 5.7 En cualquier modificación significativa a la fórmula o al proceso de fabricación originales del medicamento registrado, el fabricante debe justificar los cambios, con un estudio de estabilidad como se indica en el inciso 5.1, de al menos dos lotes y con el cual se demuestre que el medicamento es tan estable como el original, asignándole la misma caducidad que el medicamento tenía antes de la modificación. 5.8 Los resultados de los estudios de estabilidad sólo serán admitidos en papel membretado del fabricante reconocido por la autoridad sanitaria y firmados por el químico responsable del laboratorio. 5.8.1 Para medicamentos importados, la información debe ser firmada por el profesional responsable del laboratorio fabricante y por el químico responsable del laboratorio titular del registro en México. 5.9 Todos los análisis que se llevan a cabo durante el estudio de estabilidad de cualquier medicamento, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad. 5.10 Los reportes de los estudios de estabilidad de medicamentos deben proporcionar la siguiente información: 5.10.1 Información general del medicamento: 5.10.1.1 Denominación distintiva o marca comercial. 5.10.1.2 Forma farmacéutica y concentración. 5.10.1.3 Proveedor del fármaco. 5.10.1.4 Fórmula cuantitativa unitaria y por tamaño del lote, incluyendo la variación justificada del ajuste de los aditivos. 5.10.2 Información general, especificaciones y métodos analíticos: 5.10.2.1 Límites de aceptación justificados para las características físicas, químicas, microbiológicas y biológicas, así como la presencia en su caso, de el o los productos de degradación en forma cualitativa y/o cuantitativa. 5.10.2.2 Metodología utilizada para cada parámetro medido. 5.10.2.3 Información de la linearidad, precisión, exactitud, reproducibilidad, repetibilidad y especificidad del método analítico indicativo de estabilidad. 5.10.3 Protocolo del estudio. 5.10.3.1 Descripción del estudio, incluyendo: 5.10.3.1.1 Número de lotes seleccionados
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5.10.3.1.2 Tiempos de muestreo 5.10.3.1.3 Para medicamentos que deben ser reconstituidos datos de estabilidad de la formulación tanto antes como después de la reconstitución. 5.10.3.2 Condiciones de almacenamiento. 5.10.4 Análisis de los datos y conclusiones. 5.10.4.1 Evaluación de los datos incluyendo cálculos, si procede. 5.10.4.2 Proposición de la fecha de caducidad y justificación. 5.10.4.3 En el caso de determinar la potencia por método químico, en productos biológicos, se debe demostrar su equivalencia con el método biológico. 5.10.5 Resumen general del procedimiento de manufactura de los lotes empleados en el estudio. 5.10.6 Bibliografía 6. Fármacos Para fines de registro de un medicamento con fármacos nuevos en México, el fabricante del medicamento debe presentar ante la Secretaría de Salud estudios de estabilidad acelerada y/o a largo plazo de tres lotes del (los) fármaco(s) efectuados por el fabricante de los mismos, utilizando métodos analíticos validados (véase 4.21). 6.1 Los estudios de estabilidad deben presentarse en papel membretado y firmados por el Químico responsable del fabricante del fármaco así como por el Químico responsable del laboratorio titular del registro del medicamento en México. 7. Medicamentos El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas para las características mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación. En el caso de sustancias relacionadas y/o productos de degradación, se determinarán únicamente si la monografía correspondiente así lo establece. 7.1 Tabletas y grageas. Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características organolépticas, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda. 7.2 Cápsulas y obleas. Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características organolépticas del contenido y de la cápsula u oblea, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda. 7.3 Emulsiones. Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características organolépticas, viscosidad; y cuando proceda: prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, límites microbianos, esterilidad y prueba de irritabilidad ocular o en piel, en análisis inicial y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe alguna interacción entre ellos, que afecte la estabilidad del producto.
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7.4 Soluciones y suspensiones. Los parámetros a evaluar son la concentración del fármaco, características organolépticas, pH, límites microbianos, y cuando proceda: resuspendibilidad (en suspensiones), pérdida de peso (envase de plástico), prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, esterilidad, materia particulada y pruebas de irritabilidad ocular o en piel, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el tapón para determinar si existe alguna interacción, que afecte la estabilidad del producto. 7.5 Polvos y liofilizados. Los parámetros a evaluar son: concentración del fármaco, características organolépticas, humedad; y cuando proceda prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, esterilidad, éstas se deben llevar a cabo en análisis inicial y final. Si el producto es para reconstituir, se debe preparar de acuerdo a las instrucciones indicadas en la etiqueta y los parámetros a examinar durante el periodo de conservación recomendado son: Concentración del fármaco, características organolépticas y pH. 7.6 Aerosoles y nebulizadores. Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, dosis entregadas (mg/acción de la válvula), características organolépticas, tamaño de partícula (suspensiones). Se deben considerar las especificaciones para límites microbianos o la cuenta total de microorganismos aerobios, cocos gram positivos y estafilococos coagulasa positiva, cuando proceda. 7.7 Cremas, geles, pastas y ungüentos (pomadas). Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, características organolépticas, homogeneidad, penetrabilidad y/o viscosidad; y cuando proceda: pH, prueba de eficacia de conservadores y/o valoración de los mismos, tamaño de partícula, pérdida de peso (envase de plástico), esterilidad y prueba de irritabilidad ocular o en piel, límites microbianos; estas pruebas se deben de llevar a cabo en análisis inicial y final. 7.8 Supositorios y óvulos. Los parámetros a evaluar son: Concentración del fármaco, temperatura de fusión, características organolépticas, disolución y/o tiempo de licuefacción. 7.9 Si existen otros parámetros físicos, químicos o biológicos del medicamento no mencionados en esta norma que se vean afectados durante el estudio de estabilidad, se deben de determinar de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos, así como lo que marca la bibliografía internacional reconocida. 7.10 Para las formas farmacéuticas no incluidas en esta norma, las pruebas físicas, fisicoquímicas, químicas, microbiológicas y biológicas que se deben efectuar durante un estudio de estabilidad son, de las que incluya la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos las que resulten indicativas de estabilidad. En caso de no existir en ésta lo que marca la bibliografía internacional reconocida. 7.11 Para obtener un periodo de caducidad tentativo de 24 meses, se requiere de los datos analíticos de los estudios de estabilidad acelerada (véase 5.1), que demuestren que no hay cambios en los límites de especificaciones, definidos como: 7.11.1 Por ciento de pérdida de la potencia inicial, por abajo del límite inferior especificado en la monografía del producto. 7.11.2 Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación. 7.11.3 Cuando se excedan límites de pH. 7.11.4 Cuando se excedan los límites de especificaciones de disolución. 7.11.5 Cuando no cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades físicas. 7.11.6 Cuando se excedan los límites microbiológicos y biológicos. Estos datos deben ser confirmados con los file:///C|/Documents%20and%20Settings/israel/Desktop/nuevos%20pdfs%20nomssa/073ssa13.htm (30 de 32)11/13/2007 12:09:37 PM
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estudios de estabilidad a largo plazo (véase 5.2). 7.12 Los datos de estabilidad a largo plazo para confirmar el periodo de caducidad tentativo, deben ser enviados a la Secretaría de Salud por el titular del registro en un plazo no mayor a 6 meses, después de que los lotes utilizados para el registro, cumplan con este término. 7.13 La fecha de caducidad tentativa otorgada por la Secretaría de Salud puede ser ampliada por el tiempo solicitado por el fabricante cuando se justifique con la presentación de los datos de estabilidad de tres lotes de producción estudiados a largo plazo (véase el punto 5.2). 7.14 Para aquellos medicamentos en los cuales se desee ampliar el periodo de caducidad a 36 meses o que se encuentren en el mercado sin indicar fecha de caducidad, ésta se debe fijar con estudios de estabilidad de tres lotes bajo cualquiera de las siguientes condiciones: 7.14.1 Un año a temperatura de anaquel más tres meses a 40°C + 2°C con 75% de humedad relativa para sólidos y a 40°C + 2°C para líquidos y semisólidos. 7.14.2 Dos años a temperatura de anaquel más un año a 30° C + 2°C. 7.14.3 48 meses a las condiciones de anaquel. En cualquiera de los casos se debe confirmar el plazo de caducidad tentativa con estudios de estabilidad a largo plazo. 7.15 En el caso en que un medicamento se indique por el fabricante para ser utilizado adicionado de otro, como en el caso de parenterales, vitaminas, entre otros, la mezcla debe ser estudiada de acuerdo a lo indicado en el etiquetado, en cuanto a la estabilidad de los fármacos. 7.16 Tratándose de productos biológicos, además de los parámetros en la forma farmacéutica descrita, se requiere de evaluar su potencia como actividad biológica, de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. En caso de no existir en ésta, lo que marque la bibliografía internacional reconocida. 7.17 Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco, se deben presentar los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del fármaco. 7.18 Para medicamentos de importación el periodo de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en México; las excepciones deben ser concertadas y evaluadas con la Secretaría de Salud. 7.19 Para medicamentos con fármacos nuevos, durante los estudios clínicos de fases I, II, III, y IV se deben guardar muestras del material clínico y analizar al inicio y cuando menos una vez al tiempo máximo de duración del estudio. 8. Concordancia con normas internacionales Esta norma está parcialmente homologada con lo que se estableció en la Conferencia Internacional de Armonización (ICH): "Harmonisation of Stability Testing Requirements", abril 1992. 9. Bibliografía
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9.1 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. 9.2 Ley General de Salud. 9.3 Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Control Sanitario de Actividades, Establecimientos, Productos y Servicios. 9.4 NOM-Z-13 Guía para la redacción, estructuración y presentación de las Normas Oficiales Mexicanas. 9.5 "Guideline for Submitting documentation for the stability of human drugs and biologicals". Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration Department of Health and Human Services. (USA). February, 1987. 9.6 "The design of stability trials" The European Organization for Quality Control Section for Quality Control in Pharmaceutical and Cosmetic Industries. Zurich, april 1986. 9.7 "Harmonization of stability testing requirements" The Regulatory Affairs Journal, august 1992. 10. Observancia de la Norma La vigilancia del cumplimiento de la presente norma corresponde a la Secretaría de Salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación de la misma. 11. Vigencia Esta Norma Oficial Mexicana entrará en vigor con carácter de obligatoria, a partir del día siguiente a su publicación en el Diario Oficial de la Federación. Sufragio Efectivo. No Reelección. México, D.F., a 22 de noviembre de 1995.- El Director General, Francisco J. Higuera Ramírez.- Rúbrica.
Fecha de publicación: 8 de marzo de 1996
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