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• César Pacheco

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INTRODUCCIÓN Los receptores nucleares (RNs) son factores de transcripción (FT) activados por ligando, que modulan la expresión de diferentes genes implicados en la diferenciación, apoptosis, crecimiento, el metabolismo, entre otros. (1,2) Por lo tanto proporcionan un enlace directo entre las moléculas de señalización que controlan estos procesos y las respuestas transcripcionales. (3) La superfamilia de receptores nucleares incluye a los receptores de hormonas tiroideas y esteroideas, retinoides, vitamina D y ciertos metabolitos, así como receptores “huérfanos” con ligando desconocido. (4) De acuerdo a las características de sus ligandos, los RNs se subdividen en seis grupos, dentro de los cuales sobresalen por su relevancia en la homeostasis, el primer grupo de receptores para hormonas tiroideas y el tercer grupo integrado por receptores para las hormonas esteroideas. (2, 5,6) Los receptores nucleares forman una superfamilia de proteínas relacionadas filogenéticamente, con 48 genes en el genoma completo del humano (7). Esta diversidad se ha organizado en una nomenclatura basada en la filogenia de la forma NR xyz, donde x es la subfamilia, y es el grupo y z el gen. La estructura de los RNs está conformada por dominios conservados denominados A, B, C, D, E y F, partiendo del extremo N–terminal al C–terminal. La región A/B comprende el primer dominio de activación transcripcional, es altamente variable y contiene al menos una región de transactivación constitucionalmente activa (AF–1), posteriormente se encuentra la región C que presenta el dominio de unión al ADN (DBD) que contiene notablemente la caja P, una secuencia corta responsable de la especificidad de unión a ADN en secuencias que típicamente contienen el motivo AGGTCA, y está involucrado en la dimerización de receptores nucleares. (8). La región D además de contener una secuencia de localización nuclear (NLS), actúa como una estructura “bisagra” entre la regio C y E involucrada en los cambios conformacionales de los RNs. La región E contiene el dominio de unión al ligando (LBD) y un segundo dominio de función de activación transcripcional (AF–2) el dominio E es responsable de muchas funciones, en su

mayoría inducidas por ligandos, en particular la función de transactivación de AF-2, una interfaz de dimerización fuerte, otra NLS y, a menudo, una función de represión. Los receptores nucleares pueden o no contener un dominio final en el extremo C del dominio E (1, 8) Algunos RNs presentan una región F relacionada con la modulación de su actividad, en donde cuya secuencia es extremadamente variable y cuya estructura y función son desconocidas (8,9) Los receptores nucleares actúan clásicamente en tres pasos, represión, desrepresión y activación de la transcripción. La represión es característica del receptor apo-nuclear, que recluta un complejo corepresor con actividad de histona desacetilasa (HDAC). La desrepresión se produce después de la unión del ligando, que disocia este complejo y recluta un primer complejo coactivador, con actividad de histona acetiltransferasa (HAT), que produce la descondensación de la cromatina, que se considera necesaria pero no suficiente para la activación del gen diana. En el tercer paso, el complejo HAT se disocia y se ensambla un segundo complejo coactivador (TRAP / DRIP / ARC), que es capaz de establecer contacto con la maquinaria de transcripción basal y, por lo tanto, da como resultado la activación de la transcripción del gen diana. (3) Ahora bien, los receptores de hormonas tiroideas ( TR, nomenclatura según lo acordado

por

el Subcomité NC-IUPHAR sobre

Receptores

de

Hormonas

Nucleares)(4) son receptores hormonales nucleares de la familia NR1A, con diversas funciones que regulan el metabolismo de los macronutrientes, la cognición y la homeostasis cardiovascular. Los TR son activados por la tiroxina ( T 4 ) y la hormona tiroidea (triyodotironina). Una vez activado por un ligando, el receptor actúa como un factor de transcripción ya sea como un monómero, homodímero o heterodímero con miembros de la familia del receptor X de retinoides. El NH-3 se ha descrito como un antagonista en TRs con modesta selectividad para TRβ (5)

RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA-α / NR1A1 La hormona tiroidea ejerce su acción a través de los receptores nucleares alfa (TRα1) y beta (TRβ1yTRβ2), codificados en los genes THRA y THRB. El receptor de hormona tiroidea alfa (TR-alfa) también conocido como NR1A1 (de sus siglas en inglés "nuclear receptor subfamily 1, group A, member 1") se expresa predominantemente en los tejidos óseo, gastrointestinal, en los músculos cardiacos o esqueléticos y en el sistema nervioso central. El gen de TRα codifica cinco productos proteínicos (TRα1, TRα2, TRα3 y los productos truncados DTRα1 y DTRα2) de los cuales solamente TRα1 une T3 (triyodotironina), pero la isoforma truncada no une DNA. Las propiedades regulatorias bimodales de los TRs son reguladas a su vez, por interacciones proteína-proteína en forma de homo- o heterodímeros en asociación con receptores retinoides, estrogénicos u otros receptores nucleares, o con la maquinaria de transcripción basal. Los receptores de hormona tiroidea, tanto en su forma no ligada (aporreceptor) como en su forma ligada, se une a secuencias hexaméricas conocidas como elementos de respuesta a T3 localizados en los elementos regulatorios de los genes blanco. La T3 regula la expresión de sus genes blanco positiva o negativamente a través de los receptores tiroideos (TRs) nucleares. Por ejemplo, en fetos humanos de tercer trimestre la disminución en los niveles de hormonas tiroideas que se observa en la restricción de crecimiento intrauterino, se correlaciona con una disminución en los niveles de RNAm y expresión de proteínas de los receptores α1, α2, β1 y β2 tanto en la corteza cerebral como en las células de Purkinje del cerebelo cuando se compara con cerebros sanos. Las funciones de las hormonas tiroideas a través de los receptores tiroideos en el desarrollo del sistema nervioso, abarcan prácticamente todas las regiones del mismo. A continuación se mencionan algunos ejemplos de dichas funciones:  CEREBELO: Se ha descrito que TRα1 es responsable del desarrollo dendrítico de las células de Purkinje que depende de la acción de hormona

tiroidea.32 Este efecto puede ser suprimido por tóxicos ambientales como 1,2,5,6,9,10-alpha-hexabromocyclododecano (HBCD), al disociar a TRα1 del TRE, pero sin disociar al coactivador SRC-1 ni reclutar a cosupresores como NCoR ni SMRT.  OIDO: Se ha demostrado la participación tanto de las isoformas α como de las β en el desarrollo del oído en particular mediante su efecto simultáneo dentro de las células pilosas externas. La regulación por una parte del gen del canal de potasio Kcnq4 depende de TRα1 en tanto que la expresión del gen de la proteína motora prestina Slc26a5 es regulada por las isoformas β. Una mutación en la región carboxilo terminal del receptor TRα1 produce una proteína con incapacidad para unir hormona tiroidea y con otras alteraciones de transactivación así como con una fuerte actividad dominante negativa. Esta mutación da como consecuencia una disminución en la utilización de glucosa en todas las regiones del cerebro de ratones heterócigos, así como una reducción en la expresión cerebelosa del gen 1 relacionado a sinaptotagmina (Srg1), un gen regulado positivamente por hormona tiroidea en la formación y función de las sinapsis. RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA-β / NR1A2 El receptor beta de la hormona tiroidea (TR beta, THRB; NR1A2) es un miembro de la superfamilia del receptor de la hormona nuclear. Los ligandos para TR beta son las hormonas tiroideas, que existen en dos formas: T4 (3,5,3 ', 5'tetraiodo-L-tirona) y T3 (3,5,3'-tri-yodo-L- tironina). TR beta desempeña funciones críticas en la diferenciación, el crecimiento, el metabolismo y la fisiología de una amplia variedad de tejidos. Los socios principales de las TR son los Receptores Retinoides X (RXR), que mejoran considerablemente su capacidad para unirse a secuencias específicas de ADN y contribuyen a la especificidad de la TR. ( R&D Systems, 2018)

La proteína codificada por este gen es un receptor de hormonas nucleares para la triyodotironina. Es uno de los varios receptores para la hormona tiroidea, y se ha demostrado que media las actividades biológicas de la hormona tiroidea. Los estudios precisos en ratones sugieren que los diferentes receptores, si bien tienen cierto grado de redundancia, pueden mediar diferentes funciones de la hormona tiroidea. Se sabe que las mutaciones en este gen son una causa de resistencia generalizada a la hormona tiroidea (GTHR, por sus siglas en inglés), un síndrome caracterizado por bocio y altos niveles de hormona tiroidea circulante (T3-T4), con hormona estimulante de la tiroides normal o ligeramente elevada (TSH). Se han observado varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma proteína para este gen.

18

TR-β se expresa ampliamente en muchos sistemas fisiológicos (sistema nervioso central (SNC), endocrino, metabólico, gastrointestinal, reproductor y cardiopulmonar) con niveles particularmente altos en el cerebro, hipotálamo, glándula pituitaria, riñón, tejido adiposo marrón, glándula prepucial y corazón. La disfunción de TR-β se asocia con resistencia generalizada a la hormona tiroidea (RTH) además de la enfermedad de Grave y rasgos psicológicos como baja inteligencia. 19

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA α y β: Triyodotironina: la triyodotironina (T3) es una hormona tiroidea. Juega un papel importante en el control corporal del metabolismo (los muchos procesos que controlas el ritmo de actividad en las células y tejidos). 10

Sobetirome: es un fármaco sintético que tiene una estructura química distinta de la hormona tiroidea T3, pero que es capaz de unirse a los receptores de hormona tiroidea y desencadenar el mismo tipo de respuestas en las células.

11

KB 141: todavía no está en stock, tal vez disponible más adelante a través de síntesis personalizada. Por razones de costo-efectividad son necesitadas menos de un gramo. 12

Tiroxina (T4): la T4 (tiroxina) es la principal hormona producida por la glándula tiroides. Se puede hacer un examen de laboratorio para medir la cantidad de T4 libre en su sangre. 13

Triyodotironina inversa (rt3): es una de las hormonas producidas por la glándula tiroides, la molécula de triyodotironina inversa es un ejemplo de lo que se conoce como un isómero de triyodotironina, que significa que es una molécula que contiene todos los mismos átomos como triyodotironina pero tiene esos átomos dispuestos en una estructura diferente. 14

Tiratricol: Lipolítico. Aumenta el metabolismo de los lípidos al inhibir la fosfodiesterasa del adipocito.15

Dextrotiroxina: Isómero dextrógiro de tiroxina. Antiguamente se empleó como tratamiento de hipercolesterolemias. 16

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA α y β:

NH-3: es un antagonista del receptor de la hormona tiroidea (TR) que inhibe la unión de las hormonas tiroideas a su receptor y que inhibe el reclutamiento del cofactor. 17

CONCLUSIÓN Para finalizar, se destaca la importancia de los receptores nucleares hormonales, puesto que están involucrados directamente en el desarrollo y funcionamiento de las estructuras a nivel orgánico garantizando así la integra regulación de procesos tales como el metabolismo de macronutrientes, cognición y la homeostasis cardiovascular, tan solo en el caso de los RN tiroideos. Sumado a esto se tiene que los receptores nucleares se unen a moléculas pequeñas que pueden modificarse fácilmente mediante el diseño del fármaco y las funciones de control asociadas con las principales enfermedades (p. Ej., Cáncer, osteoporosis y diabetes), lo cual los hace objetivos farmacológicos prometedores. Por otra parte se promueve la investigación, teniendo en cuenta que aún se desconocen los ligandos para los receptores huérfanos y la búsqueda de nuevas vías de señalización.

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(2019).

¿Qué

es

la

triyodotironina

inversa?

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Antagonist

NH3

in

Rats.

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systems,

2018

Human

TR

beta

1/NR1A2

Antibody

https://www.rndsystems.com/products/human-trbeta1-nr1a2-antibodyh3825a_pp-h3825a-00 19. Weinberger C, Thompson CC, Ong ES, Lebo R, Gruol DJ y Evans RM (0) El gen c-erb-A codifica un receptor de hormona tiroidea. Naturaleza68 641-6

RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS

ARRÁZOLA PATERNINA LAURA GONZÁLES VEGA JAIME LUNA DE AVILA MAURA MONTES VILLADIEGO LINA PACHECHO BOHÓRQUEZ CÉSAR

DOCENTE DRA. NERLIS PÁJARO, PhD.

ASIGNATURA FARMACOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE SUCRE FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD DEPRATAMENTO DE MEDICINA V SEMESTRE 2019