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LOS PRIONES Presentado por: Miguel Zúñiga David García V.

¿Que son los priones? En términos generales, los priones son proteínas generadas por el organismo que se encuentran en la membrana de las células nerviosas y que no originan enfermedad alguna. Sin embargo, cuando estas proteínas cambian de configuración pueden provocar enfermedades, como la encefalopatía espongiforme bovina.

Historia La primera descripción de una encefalopatía de tipo espongiforme se remonta al siglo XVIII, y hace referencia a la tembladera del carnero ("scrapie" ). Las ovejas y cabras afectadas mostraban temblores y fuertes pruritos. El análisis post-mortem del cerebro reveló espongiosis, es decir, la presencia de vacuolas ópticamente vacías en el tejido nervioso.

A principios de los años 1920, Creutzfeldt y Jakob describieron los primeros casos de una encefalopatía subaguda espongiforme humana, que posteriormente recibió el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD ) en honor a sus descubridores. Casi 20 años después, dos investigadores de la Escuela Veterinaria de Toulouse, demostraron que scrapie era una enfermedad transmisible. Pero su hallazgo permaneció largo tiempo en el olvido.

• En 1957 fue el pediatra americano C. Gajdusek quien recuperó los resultados de J. Cuillé y P.L. Chelle, tras percatarse de las similitudes clínicas y neuropatológicas entre scrapie y el kuru, endémica enfermedad humana que en esa época estudiaba en Nueva Guinea. El equipo de Gajdusek comenzó a inocular tejido cerebral de pacientes muertos de kuru, por vía intracerebral, a chimpancés. Así, lograron comprobar que efectivamente, tal como esperaban, el kuru era transmisible.

• El agente patógeno, el prión, no fue caracterizado hasta 1982, por Stanley Prusiner, quien demostró que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico. • En 1997 le fue otorgado el Premio Nóbel de Fisiología y Medicina. Prusiner sometió a los priones a distintos tratamientos para alterar a las proteínas intentando alterar su capacidad infecciosa. Estos estudios indicaron que los priones eran partículas patógenas de naturaleza proteica y sin ácido nucleico. Prusiner consiguió, más adelante, infectar con el prión de la tembladera a ratones, consiguiendo un modo para reproducirlos, obtenerlos y estudiarlos posteriormente más a fondo.

Kurt Wothrich en diciembre de 2000 fue noticia

al demostrar que las proteínas de los priones del ser humano, los bóvidos y el cerdo eran semejantes en su estructura química.

Estructura • En la estructura van alternándose sucesivamente segmentos helicoidales (en verde), laminares, (en amarillo) y planos (en azul). • En los priones patógenos esta estructura se altera ocasionando la enfermedad. Las letras N y C designan los respectivos extremos de la cadena: N (nitrógeno), el extremo N-terminal (con un grupo amino libre); C (carbono), el extremo Cterminal (con un grupo carboxilo libre).

Propiedades Físicas Químicas y Biológicas Algosas Propiedades Físicas y Químicas de los Agentes Infecciosos no Convencionales : Resistencia a : Formaldehído EDTA Proteasas ( Tripsina, pepsina ) Nucleasas (Riboancleasas A y III, Desoxiríbonocleasa I) Calor( 80 =C) Radiación ultravioleta ( 2540 A ) Invisibles al microscopio electrónico.

Propiedades Biológicas: Largo periodo de incubación (meses, años, décadas} No producen respuesta inflamatoria Patología crónica progresiva Fatal en todos los casos Carecen de estructuras visibles al microscopio electrónico No antigénicos Carecen de cuerpos de inclusión Presencia de ácido nucleico no demostrada.

Propiedades Clásicas de los Agentes Infecciosos no Convención Filtrables con poros 25 nm o 100nm Periodo de adaptación a nuevos hospedadores Control genético de la susceptibilidad de algunas especies Existencia de distintas cepas

Métodos de Inactivación : Autoclave 121 °C Hipoclorito 0.5 - 5.0 *> Fenol 90 % Éter Acetona Permanganato potásico 0.002 M Urea 6 M 2 - Cloroetanol Cloroformo

¿Cómo se contagian las personas? Hoy sabemos que el agente infeccioso (el prión) se transmitió de las vacas a las personas (incluso se ha aislado) y que es necesaria una cantidad mínima de priones para que la infección tenga éxito. Se cree que el contagio fue a través de los alimentos, pero no está plenamente demostrado. De hecho, no se puede explicar con una sola razón el contagio de todos los que han enfermado. No tiene mayor incidencia en las personas que trabajan con los animales (ganaderos, veterinarios, carniceros). No se ha demostrado que la sangre sea una vía de contagio entre personas.

¿Cuándo se contagiaron personas por primera vez? En los años 90 comenzaron a aparecer personas con una enfermedad hasta entonces desconocida, que se denominó “variante de Creutzfeldt-Jakob” por su parecido con ella. En 1996 el Ministro de Sanidad Británico reconoció que había 10 enfermos con esta variante, y que podía tener relación con las vacas

Sintomatología La nueva enfermedad en humanos es una “variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob”. La antigua enfermedad de Creutzfeldt-Jakob afecta a una persona por millón y aparece de 55 a 65 años. •Empieza por síntomas de tipo nervioso, como dificultades para conciliar el sueño, problemas de la visión, descoordinación de movimientos, y produce la muerte en un año. •La nueva variante, relacionada con la enfermedad bovina, se diferencia en que puede manifestarse a menor edad, desde los 15 años, y en que los síntomas son más de naturaleza psiquiátrica (depresiones, demencia, etc.) •Desde que el individuo es infectado hasta que se manifiesta la enfermedad pueden pasar más de 6 años. Por ahora no existe ningún tratamiento.

Enfermedades producidas por los priones •Enfermedad de Kuru Enfermedad neurodegenerativa e infecciosa causada por un prión. La palabra kuru significa en lengua aborigen "temblor, con fiebre y frío", uno de los signos que manifiestan los afectados por dicha enfermedad. Su desarrollo es lento, y el período de incubación puede durar hasta 30 años. Una vez que se manifiestan sus síntomas resulta letal, y los pacientes fallecen en el plazo de un año. •Enfermedad de Gerstmann-Sträusler-Scheinker se trata de un mal rarísimo, que sólo afecta a un puñado de familias en todo el mundo. Por este motivo, se considera casi segura la herencia del gen responsable de producir el prión. De síntomas similares a la ECJ, su desarrollo es más lento (cursa entre 2 a 10 años). Es también fatal e incurable.

•Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Típicamente, los síntomas comienzan aproximadamente a la edad de 60 años y un 90% de los pacientes muere al cabo de un año. En las etapas iniciales de la enfermedad, los enfermos sufren fallos de memoria, cambios de comportamiento, falta de coordinación y perturbaciones visuales. A medida que progresa, el deterioro mental se hace más pronunciado y pueden darse movimientos involuntarios, ceguera, debilidad de las extremidades y coma, culminando sin excepción con la muerte del paciente.

Hay tres clases principales de la enfermedad de CreutzfeldtJakob (ECJ): •ECJ esporádica •ECJ hereditaria •ECJ adquirida •Insomnio Familiar Fatal El tálamo es la zona principalmente afectada con una severa gliosis y ausencia de aspecto espongiforme. No se ha detectado expresión de PrP a nivel inmunohistoquímico, debido a que se encuentra en baja concentración, aunque la PrP puede ser detectada mediante técnicas bioquímicas.

Tratamiento Aunque todavía no sabemos demasiado sobre como afectan los priones al cerebro, el hecho de conocer la estructura tridimensional de las partículas infectantes puede llevar al desarrollo de fármacos. No existe en la actualidad ningún tratamiento curativo, se han usado distintos fármacos para tratar a los pacientes, entre ellos: Amantidina, Vidarabina, Aciclovir, Interferón, Anfotericina B, etc.., con escasos resultados. La amfotericina, un antibiótico que frena la exocitosis retarda el desarrollo de las enfermedades por priones en el ratón. Desgraciadamente, parece tener poca efectividad en el hombre.

En la actualidad se investiga sobre las características de los priones su estructura, patogenia, etc., y se ensaya con péptidos capaces de inhibir la conversión de los priones de formas normales a patológicas. Otra posibilidad terapéutica se desprende de los hallazgos antes descritos de que los animales que carecen del gen PrP se desarrollan y tienen una fisiología normal. Una terapia génica destinada a eliminar estos genes del cerebro de los enfermos o el desarrollo de fármacos que bloqueasen la expresión de los mismos, podrían acabar con la enfermedad, ya que se sabe que para que los priones puedan desarrollarse es necesario que exista una reserva de PrPc.

Clasificación de las enfermedades por priones en humanos Esporádicas

Adquiridas

Familiares

Enfermedades de Creutzfeldt Jacob

Kuru

Enfermedad de Creutzfeldt Jacob Familiar

Clásica: Variante de Haidenhain Variante de BrownellOppenheimer Panecefalopatica

Enfermedades de Creutzfeldt Jacob iatrogénica -Hormona de crecimiento -Gonatrofina -Transplante de cornea -Implantes de duramadre -Neurocirugía

Síndrome de Enfermedad de Gerstmann-SträuslerScheinker Insomnio Familiar fatal Enfermedades por priones atípicas

Avances en el campo •Los priones contra el Alzheimer Las proteínas que causan el "mal de las vacas locas" podrían proteger contra el mal de Alzheimer. Los investigadores descubrieron que, en condiciones de laboratorio, altos niveles de priones reducen la acumulación de proteínas beta amiloides, que se encuentran en el cerebro de las personas afectadas por el mal de Alzheimer.

Avanza la detección de priones en animales sin síntomas de encefalopatía • La única manera hoy en día de detectar a un individuo, sea vaca, oveja o persona, infectado con una encefalopatía espongiforme transmisible -como el mal de las vacas locas o su variante humana, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob- es analizar sus tejidos cuando los síntomas ya se han presentado o están a punto de hacerlo. Pero ese individuo puede contagiar la enfermedad desde mucho antes.

• El pasado junio un grupo británico presentó evidencias de que el tiempo de incubación de estas encefalopatías puede superar las cinco décadas. Además, hace dos años el contagio de tres pacientes con Creutzfeldt-Jakob se atribuyó a transfusiones de sangre de donantes obviamente asintomáticos. • Esto, junto a otros experimentos, sugiere que hay priones en cantidades relativamente altas en la sangre de individuos que están incubando esta enfermedad.

• La nueva técnica se basa en un método que amplifica los priones presentes en la muestra, y según sus creadores es varios millones de veces más sensible que las técnicas de detección de priones actualmente en uso. • Pero todavía está lejos de lograr detectar a todos los animales infectados asintomáticos.

• Para comprobar su potencial, los investigadores inyectaron en hámsteres material infectado, y analizaron su sangre y sus tejidos en diferentes momentos. • Los resultados revelaron que la técnica detecta los animales infectados con distinto éxito en función del tiempo transcurrido desde el contagio. • El máximo de sensibilidad (60%) se dió a los 40 días del contagio, unos 75 días antes de que los animales mostrasen síntomas. Pero había fases, como a los 80 días, en que no se detectaba ningún prión, lo que sorprendió a los científicos.

• La hipótesis, es que inmediatamente después del contagio los priones se replican en órganos periféricos, permitiendo que parte de ellos pasen a la sangre. • En una fase posterior, el prión pasa al cerebro y parece que la replicación periférica disminuye, llegando incluso a ser indetectable su presencia en sangre hasta que, de nuevo, la replicación y la cantidad de priones en el sistema nervioso central es tan grande que, probablemente, vuelven a aparecer en sangre. • Ahora el objetivo es probar la técnica en humanos.

Bibliografía
www.edu.aytolacoruna.es
http://news.bbc.co.uk/hi/spanish/news/
Medciclopedia 2007
Johnson RT, Gibbs J Jr. Creutzfeldt-jakob disease and relatedtransmisible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998;339:19942004.
Tyler KL. Risck of human exposure to bovine spongiform encephalopathy.BMJ 1995; 311:1420-1421.
Biomedia Rubes Editorial