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INTRODUCCIÓN En este informe hablaremos sobre la penicilina como antibiótico de los más importantes ante cualquier tratamiento antibacteriano. La penicilina es uno de los fármacos más utilizados por el hombre en su combate contra en mundo microscópico de los gérmenes. En este trabajo trataremos el tema de la historia de este maravilloso antibiótico, así como sus propiedades químicas, los tipos que hay y también habrá una prueba de sensibilidad a la penicilina. QUE ES LA PENICILINA? La penicilina es un antibiótico que tiene su origen en un hongo denominado Penicillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latente. La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis. Es un antibiótico que se usa contra bacterias GRAM positivas (no es eficaz contra GRAM negativos) Por que actúa sobre un componente de su pared celular:”mureina”. A la penicilina producida comercialmente se la llama penicilina G (bencil penicilina), aunque el mismo hongo produce varios tipos más.

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La cepa de Penicillium notatum aislada por Fleming producía 2 mg de penicilina por cada litro de cultivo, posteriormente se encontró que otros Penicillium eran mejores productores de penicilina y se eligió a Penicillium chrysogenum como cepa productora de este antibiótico. PENICILLIUM NOTATUM Reino: Fungi Filo: Ascomycota Familia: Trichocomaceae Clase: Euascomycetes Orden: Eurotiales Género: Penicillium Especie: Penicillium notatum REINO: El Penicillum notatum pertenece al reino de los Fungi. PENICILLIUM CHRYSOGENUM Al igual que las muchas otras especies del género Penicillium , P. chrysogenum suele reproducirse formando cadenas secas de esporas (o conidios ) de conidióforos en forma de cepillo. Los conidios son típicamente transportados por corrientes de aire a nuevos sitios de colonización. En P. chrysogenum , los conidios son azules a azulverde, y el molde a veces emana un pigmento amarillo. Sin embargo, P. chrysogenum no puede identificarse basándose únicamente en el color. Se necesitan observaciones de la morfología y características microscópicas para confirmar su identidad y la secuenciación del ADN es esencial para distinguirla de especies estrechamente relacionadas como Penicillium rubens . La etapa sexual de P. chrysogenum fue descubierta en 2013 por el apareamiento de cultivos en la oscuridad en agar de avena suplementado con biotina , después de que los tipos de apareamiento de las cepas se habían determinado usando amplificación por PCR.

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DESCUBRIMIENTO La penicilina fue el primer antibiótico empleado en medicina y su descubrimiento es atribuido a Alexander Fleming, quien junto a otros científicos médicos obtuvieron el premio Nóbel de medicina en 1945, mención más que merecida tras semejante aporte. El descubrimiento de la penicilina ocurrió de una forma un tanto casual y fue relatada por el propio Fleming, quien en la mañana del 28 de septiembre de 1928 se encontraba estudiando cultivos de bacterias en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary, en Londres. Fleming se encontraba estudiando bacterias de estafilococo para entonces pero, luego de ausentarse casi por un mes de la ciudad de Londres, olvidó una placa de Petri en la que se contenían bacterias cerca de una ventana abierta. Al regresar a sus experimentos, se encontró con que su experimento se había estropeado pues las muestras se habían contaminado con una especie de moho que había entrado con el viento. La bendita curiosidad de Fleming hizo que el científico en lugar de tirar su experimento arruinado a la basura, colocase su placa de petri al microscopio. Lo que observó fue que no solo el moho había contaminado todo el contenido de la placa, sino que alrededor de éste, había un claro, una zona limpia en la que el moho había matado a las bacterias. Luego de identificar el moho como hongos de Penicillium, Fleming fue optimista acerca de los claros resultados: el Penicillium eliminaba las mortales bacterias Staphylococcus de una vez por todas.

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Aunque, al poco tiempo, nuestro héroe perdió un poco la confianza al cuestionarse acerca de cuán posible era utilizar este hongo como antibiótico en realidad y cuán seguro era para el cuerpo humano, sus numerosas investigaciones, pruebas y ensayos clínicos le dieron la seguridad necesaria para desarrollar y completar el descubrimiento. En este punto, mucho tuvieron que ver sus colegas universitarios, entre ellos, Sir Howard Florey y Ernst Chain, ambos de la Universidad de Oxford y con quienes comparte el Nobel. Finalmente, luego de que los colegas de Fleming demostraran que la penicilina podía utilizarse perfectamente en los humanos como un antibiótico, se probó por primera vez en humanos. Orvan Hess y Bumstead Juan fueron las primeras personas en utilizar la penicilina como antibiótico y los resultados fueron un completo éxito. Desde entonces, los antibióticos de penicilinas han salvado una enorme cantidad de vidas en el mundo entero.

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ESTRUCTURA QUÍMICA Las penicilinas constituyen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias. A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre los años 1942 y 1945. La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico.

El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.

Estructura química de la penicilina G

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TIPOS DE PENICILINA Clasificación de las Penicilinas39 Naturales Resistentes Antiestafilocócicas Gram negativas al ácido Penicilina Penicilina V Meticilina Isoxazolilopenici Temocilina G linas: (bencil) Nafcilina Penicilina Feneticilina  Cloxacilina G  Dicloxacilina Procaína  Flucloxacilin a  Oxacilina Penicilina Propicilina G benzatina Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenici linas Ticarcilina Carbenicilina: Mecilinam Amoxicili Ampicilina: na Pivmecilinam Hetacilin  Becampic Apalcilina  Carfecilina a ilina  Carindacilina  Metampic ilina  Pivampici lina  Talampici lina Azlocilina Mezlocilina Espicilina Ciclacilina

Núcleo común

Bencilpenicili na

Amoxicili na

Flucloxacilina

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Una aminopenicilin a

La bencilpenicilina, conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por intravenosa, intratecal o intramuscular, porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. La bencilpenicilina procaína, también conocida como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. También es utilizada para las infecciones locales que son greaves. La fenoximetilpenicilina, también llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa.

Penicilinas semisintéticas Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado. Se dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negativas). Resistentes a β-lactamasas

Estructura química de la meticilina.

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Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de βlactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos. 

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico.  Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina. Aminopenicilinas Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.

Estructura química de la ampicilina. 

La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes. El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el riñón. SANTACRUZ-BOLIVIA

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La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga, lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad. En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis. La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.

Antipseudomónicas Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas. Carboxipenicilinas

Estructura química de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina.

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Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B. fragilis. 

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La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las βlactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina. Amidinopenicilinas Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina. 

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El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos. Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica. El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.55 SANTACRUZ-BOLIVIA

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.

FABRICACIÓN INDUSTRIAL DE LA PENICILINA Cepas, medios de mantenimiento e inóculos Normalmente la cepa de producción es mantenida como esporos, liofilizados o en nitrógeno líquido. Otra alternativa es mantener el desarrollo vegetativo en N2 líquido o congelado a -70 °C. Antes de comenzar un proceso a partir de un cultivo, el operador debe realizar una exhaustiva evaluación que asegure el mantenimiento de las características de la cepa, lo cual implica determinar el grado de esporulación, la productividad y características morfológicas, lo que incluye ensayos en agitadores y en fermentadores de laboratorio. Muchos son los factores que se asocian en la síntesis de antibióticos, tales como esporulación, velocidad de crecimiento y niveles de intermediarios, todos los cuales son regulados de una manera compleja por muchos genes

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Las técnicas genéticas se han utilizado de dos formas para el mejoramiento del proceso. En primer lugar el empleo de mutantes bloqueados ha permitido el conocimiento de las rutas biosintéticas y de apropiadas ténicas de selección. En segundo lugar, las técnicas de fusión de protoplastos y procesos parasexuales facilitaron la obtención de recombinantes con rendimientos superiores a los de las cepas originales y con expresiones estables. Además esto permitió la obtención de organismos productores de nuevos antibióticos. El empleo de técnicas de mejoramiento genético posibilitó entonces el aumento de rendimientos y la obtención de nuevas cepas que no producen pigmentos, lo cual ha sido de gran importancia en las etapas de extracción y purificación. Las etapas de desarrollo del inóculo se llevan a cabo a 25 °C en erlenmeyers y fermentadores agitados. Los medios empleados en estas etapas incluyen "corn steep liquor" como fuente de nitrógeno, glucosa o sacarosa 2% (p/v), carbonato de calcio 0.5 - 1% (p/v) como "buffer" y sales inorgánicas. Cuando la fuente de carbono empleada en la escala de producción es la lactosa, se la incluye a menudo en la etapa final con glucosa o sacarosa, de forma de inducir la Bgalactosidasa y permitir así una rápida iniciación del proceso en el fermentador de producción. Requerimientos nutricionales y específicos Además de glucosa y lactosa, Peiticillittm chrysogenum puede utilizar una gran variedad de fuentes de carbono y energía. Alternativamente se han usado sacarosa, almidón, dextrinas, melaza, aceites vegetales y animales, etanol y glicerol. Un medio de cultivo en sistema batch puede contener entre 30 y 40 g. 1-1 de lactosa, en tanto que si se emplea un cultivo con alimentación de fuente de carbono, se puede utilizar glucosa o melaza a una concentración final de 100 g 1-1 . En 1976 se demostró la importancia de un suministro continuo de amonio (por alimentación con (NH 4 )2 SO 4 ), que permitiese mantener niveles del mismo de aproximadamente 20 mM. Trabajando en cultivos alimentados y modificando la relación nitrógeno/carbono en la alimentación, se comprobó que cuando el cultivo estaba limitado en nitrógeno cesaba la producción de penicilina, la cual se restablecía al ser la fuente de carbono la limitante. SANTACRUZ-BOLIVIA

El requerimiento de grandes cantidades de NH4 + podría reflejar su necesidad para la síntesis de glutamato, el cual es requerido para producir valina y cisteína. Si se desea obtener un determinado tipo de penicilina, se debe incluir inicialmente, o bien por alimentación en los medios, una cantidad relativamente grande de precursor. El requerimiento teórico de fenilacetato sódico, es 0.47 g g-1 de penicilina G ácida, y de fenoxiacetato de sodio, 0.50 g g-1 de penicilina V ácida. Es aconsejable efectuar una alimentación continua de estos componentes para evitar la toxicidad de los mismos sobre la cepa y la hidroxilación por acción del organismo. Tecnología del proceso La producción de penicilina G o V es llevada a cabo por fermentación en medios líquidos, empleando reactores cuyo volumen oscila entre 40,000 y 500,000 1. Este proceso es aeróbico y en general se emplea una relación de 0,5 - 1,0 volúmenes de aire (volumen de líquido)-1 min1 . En una fermentación de penicilina típica, la mayoría de la masa celular es obtenida durante las primeras 40 horas de fermentación, a partir de un inóculo de 10% (v/v) de un cultivo vegetativo de 20 g 1-1 . Luego el crecimiento continúa a un valor mínimo de p, el cual se debe regular si se quiere mantener un qp elevado. Durante la fermentación se debe controlar si el suministro de oxígeno es el requerido para mantener el valor deseado de qp. Otro parámetro importante es la temperatura, y en este caso el diseño y operación del reactor es importante por el calor generado por el crecimiento y la agitación. Los agitadores utilizados son en general de tipo turbina. La potencia introducida al cultivo es del orden de 1 - 4 W 1-1 . Durante el proceso se controla la temperatura, caudal de aire, velocidad de agitación, pH y velocidad de agregado de nutrientes. La duración de la etapa de producción en el caso de operarse un sistema "batch" alimentado es del orden de las 200 h.

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Actualmente la extracción con solventes es la base para la separación y purificación de la penicilina. El primer paso consiste en separar el micelio del medio de cultivo empleando un filtro rotatorio a vacío tipo cilíndrico. El filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor a 0 4 °C con el objeto de disminuir la degradación enzimática y química durante las etapas de extracción posteriores. Las penicilinas G y V son ácidos fuertes (pKa entre 2.5 - 3.1). Las formas ácidas son solubles en muchos solventes orgánicos y se pueden extraer con un alto rendimiento en acetato de amilo o de butilo a pH 2.5 - 3.0. La extracción se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en extractores centrífugos en etapas múltiples, a temperaturas de 0 - 3 °C. Otra posibilidad es el empleo de mezcladores estáticos o decantadores, los cuales tienen en menor costo de inversión. Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en medio ácido con una cinética de primer orden a una velocidad proporcional a la temperatura y recíproca con respecto al pH. Esto hace que la vida media en condiciones de eficiente extracción en medio ácido sea muy reducida. Sin embargo como la forma V en tales condiciones es más estable que la G, si el objetivo es obtener 6-amino penicilánico (6-APA) la producción de penicilina V es más aconsejable. La extracción de penicilina se puede realizar en una o más etapas sucesivas, con una acidificación del caldo filtrado con H2 SO 4 o H 3 PO4 al 10% P/V y con el agregado de un agente surfactante (0,003 - 0,1% P/P, en el solvente), realizándose la extracción y concentración en extractores centrífugos. Dependiendo de las especificaciones de uso final, el solvente conteniendo penicilina se puede tratar con carbón para separar pigmentos y otras impurezas. Esta etapa actualmente no se realiza debido a las bajas impurezas de los caldos y a los altos rendimientos obtenidos. La cristalización se puede realizar desde la fase acuosa si se desea, siendo los valores críticos las concentraciones de sodio o potasio, la temperatura, la concentración de penicilina y el pH. En caso de hacerse la cristalización a partir de un solvente se requiere también un exceso de Na + o K+, siendo los cristales recuperados en un filtro rotatorio a vacío. Estos cristales son lavados y presecados con un solvente volátil que también separa impurezas coloreadas. El secado definitivo se puede realizar con aire caliente, vacío o calor radiante. SANTACRUZ-BOLIVIA

La penicilina cristalina G o V así obtenida puede ser empleada como tal o como intermediario que es convertido a 6-APA para obtener nuevas penicilinas semisintéticas, cuidando en todos los casos que los productos deberán tener un grado farmacéutico. El ácido 6-APA puede ser obtenido por vía enzimática (penicilin acilasa) o química. Esquema de la producción de penicilina

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Envasado de la penicilina La penicilina puede estar envasado en capsulas CÁPSULAS DE GELATINA RÍGIDA Una cápsula es una forma farmacéutica sólida en la cual el principio activo ya sea sólido o líquido, se encuentra contenido en un micro recipiente comestible, de forma cilíndrica y redondeada en los extremos o bien en forma esférica. El material con el cual se fabrican generalmente las cápsulas es gelatina y otros excipientes que la hacen más o menos rígida. Existen cápsulas rígidas y cápsulas blandas, las primeras constan de tapa y cuerpo y las segundas se encuentran constituidas por una sola pieza sellada. En la Industria Farmacéutica las cápsulas son manejadas con números que van desde 000 hasta 5, de acuerdo a su tamaño: Números y tamaños de cápsula NÚMERO TAMAÑO 000

28.0 mm

00

23.5 mm

0

21.2 mm

1

19.2 mm

2

18.0 mm

3

16.0 mm

4

14.0 mm

5

10.5 mm

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Ventajas y desventajas. VENTAJAS: Mayor biodisponibilidad Tienen adecuadas características organolépticas Tienen menos problemas para poderse deglutir En algunos casos, la presencia de la gelatina disminuye la irritación que algunos fármacos producen; además tarda menos tiempo en contacto con la mucosa, por lo tanto la irritación es menor. DESVENTAJAS: Variación en el peso de la cápsula, por lo tanto hay variación en la dosis. Es sensible a variaciones de temperatura y humedad, a mayor humedad las cápsulas se reblandecen, se deforman e incluso se rompen, algo similar ocurre con el aumento de la temperatura. Exigen condiciones óptimas de almacenamiento (20 a 25ºC y 40% de humedad relativa). La gelatina puede ser incompatible con algunos fármacos como los aldehídos. Componentes de la cápsula Las cápsulas de gelatina rígida están constituidas por: GELATINA: Esta es una proteína de origen animal que se obtiene principalmente de los huesos, así como de la piel del cerdo (este tipo de gelatina es clara y plástica) COLORANTE Y SABORIZANTE: Se emplea la etil vainillina CONSERVADOR: Se utiliza el SO2, y el EDTA para evitar la oxidación. También el ácido fumárico, para evitar que la gelatina reaccione con los aldehídos (reacción de Shift). SANTACRUZ-BOLIVIA

TENSOACTIVO: El lauril sulfato de sodio es muy empleado Métodos de llenado El llenado de la cápsula no es en masa, es a volumen. Para el llenado de cápsulas rígidas generalmente se emplean cuatro métodos: MANUAL: Todo el proceso se hace con solamente la manipulación directa del operario, desde el destapado hasta el pulido.

SEMIMANUAL: El destapado se hace con ayuda de un sistema que permite el retiro de las tapas de todas las cápsulas al mismo tiempo. Esto se hace gracias a que la matriz en donde se colocan las cápsulas se separa en dos, quedando las tapas en una mitad y el cuerpo de las cápsulas en la otra. Se procede al llenado de forma manual. Con una placa con pernos se asienta le granulado para asegurar el correcto llenado de las cápsulas. El tapado se hace de nuevo acoplando la otra mitad de la matriz. SANTACRUZ-BOLIVIA

SEMIAUTOMÁTICO: El llenado se hace con un sistema que desplaza las hemicápsulas inferiores bajo una tolva para que se llenen con el polvo. Además de que el tapado y destapado se llevan a cabo como en la forma semimanual. El pulido se hace de forma manual.

AUTOMÁTICO: Como su nombre lo indica, todos y cada uno de los procesos se llevan a cabo por diferentes sistemas.Los cuatro métodos constan de cuatro pasos fundamentales cada uno: DESTAPADO LLENADO TAPADO PULIDO SANTACRUZ-BOLIVIA

Se destapa la cápsula, se llena por acción de la gravedad, se tapa, se pule o limpia. Solo que aquí se presenta el problema de que la mayoría de los polvos no permiten el llenado completo de la cápsula, ya que estos quedan en la parte alta del cuello de a misma, lo cual se evita empleando deslizantes para evitar la variación de la dosificación.

Operaciones complementarias ELABORACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE GELATINA: Para esta operación se usan charolas de acero inoxidable de área grande pero de muy pequeña profundidad. La solución de gelatina se prepara de la forma siguiente: En ella se pone a baño maría la solución previamente preparada de gelatina y se mantiene con agitación constante, teniendo la precaución de que no sea muy fuerte ya que esto produciría espuma. ELABORACIÓN DE LAS CAPSULAS DE GELATINA RÍGIDA Se sumergen los pernos, que se encuentran en una plancha de acero, lentamente y se suben de igual forma para que queden cubiertos de gelatina. Se deja enfriar la solución de gelatina para obtener las cápsulas. Se puede recurrir al uso de vaselina en los pernos para que no se adhiera la gelatina a ellos. Se retiran las hemicápsulas formadas recortando los bordes para dejarlos lisos y parejos.

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ALMACENAMIENTO DE LAS CÁPSULAS: Se deben tener en cuenta los fenómenos de humedad y temperatura al almacenarlas: La humedad debe estar entre 40 y 42%. A una humedad relativa menor la cápsula se deseca y se vuelve quebradiza; si la humedad relativa es mayor la cápsula se hidrata y reblandece, deformándose. Envasado en botellas de vidrio Se utiliza el vidrio 2 por ser resistente a acidos Vidrio tipo II: Vidrio de composición sódico-cálcico que ha sufrido un proceso de neutralización superficial con anhídrico sulfuroso (SO2). Se obtiene sometiéndolo a la acción de una atmósfera de SO2 y O2 a temperatura elevada. En estas condiciones el SO2 se oxida, pasando a SO3, y reacciona con los iones alcalinas superficiales para dar SO4Na2. Esta queda como una capa fina de polvo blanco que se retira por un simple lavado antes de usar el recipiente. Por el empobrecimiento en sodio se produce un cambio de la estructura microcristalina, tomando un aspecto bastante similar al de la sílice vitrosa. Tiene una buena resistencia hidrolítica, con la condición de o usarlo con soluciones con un pH superior a 7 u 8. Se destina a contener polvos liofilizados, soluciones oleosos o soluciones acuosas con un pH menor a 7. Características tecnológicas y ensayos de control Diseño del envase: Son preferibles siempre los envases de formas redondeadas, sin ángulos pronunciados ni formas difíciles. A medida que pasa de la forma redondeada a formas irregulares, aumenta hasta un 45% la cantidad de vidrio a emplear, con la consecuencia de mayor peso y mayor costo. Resistencia mecánica El vidrio tiene propiedades mecánicas que se asemejan a los sólidos cristalinos. No es por lo tanto dúctil, ni maneable. SANTACRUZ-BOLIVIA

No sufre deformación permanente por acción de un esfuerzo, sino que alcanzado el límite de resistencia se produce su fractura. La rotura se produce siempre por un esfuerzo de tracción no por compresión. Resistencia a la presión interna: Es una determinación que nos permite medir de cierta manera la resistencia mecánica de los envases. En este ensayo se manifiesta la influencia de todas aquellos defectos peligrosos que pudieran tener los envases, tales como repartición deficiente del vidrio, calcinaciones, cachaduras, golpes, etc. Se realiza aplicando una presión creciente gradual a un envase lleno de agua. Se evalua si los envases soportan una cierta presión fijada como valor mínimo y cual es el porcentaje de rotura a presiones progresivamente mayores. Los valores de comparación dependen del uso destinado al envase. Resistencia térmica: Dada la importancia de esta propiedad, su determinación ha constituido uno de los métodos de control más utilizados por los fabricantes de vidrio. El procedimento consiste, en líneas generales, en calentar los envases sumergidos en un baño a temperatura especificada y transferirlos luego a un baño frío. De acuerdo con los resultados obtenidos, puedo inferir la calidad del envase, en cuanto a su posibilidad de soportar variaciones térmicas. Respecto a esta resistencia, debemos señalar que la rotura no se produce por el cambio brusco de temperatura en si, sino por el esfuerzo mecánico de tracción provocado por el salto térmico. En la resistencia térmica influyen los siguientes parametros: Coeficiente de dilatación Homogeneidad del vidrio Grado de recocido SANTACRUZ-BOLIVIA

Mecanismo de acción La penicilina G es un antibiótico beta-lactámico de acción principalmente bactericida. Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión a determinadas proteínas de la pared celular. Estas proteínas de unión son responsables de varios pasos diferentes en la síntesis de la pared celular y se encuentran en cantidades de varios cientos a varios miles de moléculas por célula bacteriana. La actividad intrinisica de la penicilina G, así como las otras penicilinas contra un organismo particular depende de su capacidad para obtener acceso a la pared de la célula y poder formar estas proteínas. Como todos los antibióticos beta-lactámicos, la capacidad de la penicilina G para interferir con la síntesis de la pared es la que conduce en última instancia a la lisis celular, lisis que está mediada por enzimas autolíticos de la pared celular (es decir, autolisinas). Muchos organismos son susceptibles a la penicilina G. Entre los gérmenes aerobios gram positivos se encuentran la mayoría de los estreptococos incluyendo los enterococos, muchas cepas de estafilococo aureus, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis. Las Listeria monocytogenes y S. epidermidis son resistentes a a la penicilina G así como las bacterias gram-negativas. La penicilina G tambien es activa frente a N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Pasteurella multocida, y Streptobacillus moniliformis (causante de la fiebre por mordedura de rata). Con el tiempo, se ha reducido la sensibilidad de los gonococos a la penicilina.

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La penicilina G es extremadamente activa contra bacterias gram-positivas anaerobias incluyendo el Clostridium perfringens, C. tetani C, y los géneros Peptococcus y Peptostreptococcus. Los B. fragilis son generalmente resistentes debido a la acción de la beta-lactamasa. La penicilina G tiene buena actividad frente a las espiroquetas, especialmente Treponema pallidum, y es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de Treponema pertenue (pian), T. carateum (la pinta), T. pallidum (bejel, también conocido como la sífilis endémica), Neisseria meningitidis, Actinomyces israelii (actinomicosis), y Pasteurella multocida.

CONTROL DE CALIDAD REQUERIMIENTOS BÁSICOS PARA CONTROL DE CALIDAD 1.Muestreo aprobado por el departamento de CC 2.Métodos de análisis validado 3.Registros 4.Revisión y producción de la documentación de producción 5.Investigaciones de las fallas para todas las desviaciones 6.Ingredientes que cumplan con la autorización de comercialización 7.Ingredientes que tengan la pureza requerida 8.Envases adecuados 9.Etiquetado correcto 10.Liberación de los lotes por la persona autorizada 11.Muestras de retención de las materias primas y de los productos

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CONTROLES DE RUTINA FARMACÉUTICOS Aspecto Se trata de realizar una descripción cualitativa sobre el producto, tanto si es materia prima como producto acabado o intermedio. Se comprueban distintas características del producto como pueden ser: apariencia (sólido, líquido, suspensión…), color, forma, tamaño, etc. Identificación Los ensayos de identificación deben establecer la identidad del producto analizado y ser capaces de discriminar entre compuestos parecidos o de estructura relacionada que pueden formar parte de la muestra. Este ensayo debe ser lo más específico posible. La falta de especificidad de un método de identificación puede ser resuelta mediante combinación de varios métodos Ensayo de contenido Consiste en una determinación cuantitativa del producto, para establecer su grado de pureza o bien para determinar el contenido de uno o más componentes Sustancias relacionadas Bajo este nombre se recogen posibles impurezas que puede contener una muestra, tanto derivadas de la degradación de algunos de los componentes de la muestra como del proceso de producción Propiedades físico-químicas Las propiedades a determinar varían en función de la naturaleza del producto. En preparados líquidos pH, acidez,…en sólidos tamaño de partícula, dureza, etc. Ensayo de disolución Es una medida como el producto es liberado del producto farmacéutico. Es una prueba muy importante en control de calidad de preparados sólidos ya que da una aproximación del comportamiento del medicamento en el cuerpo

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Ensayo de uniformidad de unidades de dosificación Es una medida de homogeneidad del producto Ensayos biológicos Este tipo de ensayos se realizan utilizando organismos microbiológicos para evaluar determinadas propiedades del fármaco. Se suelen realizar para muestras líquidas de las cuales debe evaluarse su esterilidad o su carga microbiológica, o bien para antibióticos y vacunas para determinar su efectividad Métodos instrumentales Cromatografía de líquidos de alta eficiencia Aplicación en: ensayos de contenido, caracterización de impurezas (acoplada con espectroscopia de masas), determinación de impurezas y ensayos de estabilidad Cromatografía de gases Aplicación en: ensayos de contenido, caracterización de impurezas (acoplada con espectroscopia de masas), determinación de impurezas y determinación de impurezas orgánicas volátiles (solventes residuales) Espectrofotometría UV-Visible Aplicación en: ensayos de contenido, ensayos de disolución y determinación de impurezas Espectrofotometría en el infrarrojo Aplicación en: ensayos de identificación Espectroscopia en el infrarrojo cercano Aplicación en: ensayos en proceso Espectrofotometría de absorción/ de emisión atómica Aplicación en: ensayos de contenido de metales (Na, Li, K) y determinación de impurezas metálicas (Fe, Al,…) SANTACRUZ-BOLIVIA

Polarimetría Aplicación en: determinación de pureza óptica y determinación de excesos enantioméricos Métodos de análisis térmico Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Termogravimetría (TG) Electroforesis Capilar Tendencia reemplazar a la Cromatografía de Líquidos de alta eficiencia

LAS APLICACIONES DE LA PENICILINA Diversas culturas antiguas se dieron cuenta de que, al aplicar algunas plantas y mohos, tierra caliente y hasta pedazos de pan florecido en las heridas, podían reducir las infecciones. Pero, por supuesto, sin la precisión científica, estos métodos eran claramente insuficientes, y de ahí que celebremos la labor de personas como Alexander Fleming: el primer fármaco basado en la penicilina que distribuyó la industria farmacéutica era muy eficaz para el tratamiento y e incluso la prevención de la sífilis, por lo que arrinconó al salvarsán de Ehrlich, la meningitis, el tétanos, la gonorrea, la sepsis infantil, la neumonía y la gangrena, además de la mayoría de las infecciones que provocan las heridas, y de hecho, en el año 1944 se producía tanta penicilina como para tratar a todos los heridos occidentales en las batallas de la Segunda Guerra Mundial. Y hay que decir que esta sustancia también es de aplicación veterinaria: perros, gatos, conejos, aves, erizos, hurones, tortugas o serpientes, por ejemplo, pueden ser tratados con ella. SANTACRUZ-BOLIVIA

En la década de los setenta aparecieron las penicilinas sintéticas, que permiten un mayor número de fórmulas y, a día de hoy, los principales antibióticos primarios siguen siendo penicilinas como la cloxacilina o la amoxicilina, aunque contamos con la alternativa de las cefalosporinas, cuyo principio es idéntico pero se origina en un hongo distinto, son más estables y cuentan con un espectro de acción de mayor amplitud. Otros antibióticos sintéticos son las tetraciclinas, las quinolonas y algunos más pero, por lo general, no son tan eficaces como los anteriores y ocasionan más efectos secundarios. En 1900, las primeras causas de fallecimiento eran enfermedades infecciosas; en el presente, gracias a la penicilina, ninguna de ellas lo es Junto con las vacunas, la gran mejora en la higiene y otros avances, el desarrollo de las penicilinas es el responsables del aumento espectacular de la esperanza de vida de la población en Occidente, que se mantenía por debajo de los cincuenta años, con una media mundial de treinta y uno, entre otras cosas porque, si en 1900 las tres primeras causas de fallecimiento en los países eran enfermedades infecciosas como la neumonía, la tuberculosis y la diarrea o la gastroenteritis, en el presente ninguna de ellas lo es. No por nada la aplicación de la penicilina es considerada por muchos científicos el logro más importante de la medicina en el siglo pasado, y todo gracias al empeño científico de personas como el tímido Alexander Fleming, el recluta 606.

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MATERIA: MICROBIOLOGIA INDUSTRIAL DOCENTE: ING. ORLANDO PEDRAZA INTEGRANTES: ANGELA MARIA LIMPIAS CUELLAR DANIELA VILCA OLMOS LAURA DANIELA FLORES TORRES MARIA NEISA GARNICA MAMANI LILY TERRAZAS YAÑEZ ROMMY PEREZ CHUVE PAULA VICTORIA PHILCO RUIZ DARLIN GARCIA MURGA

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