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Dubón J., González N., Martínez A., Sifontes M., Zúniga C.

Patología del sistema nervioso Objetivo 1

Conceptos Atrofia cerebral. Reducción de masa cerebral con dilatación de las cavidades ventriculares. Las causas de la atrofia son varias, usualmente se da en enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Hidrocefalia. Es una dilatación de las cavidades ventriculares por acumulación del LCR. Puede ser congénita (por malformaciones) o adquirida (tumores, infecciones, etc.). La mayoría de los casos se dan por la obstrucción del flujo y la reabsorción del LCR, la sobreproducción es rara. En los niños, antes del cierre de las suturas craneales, hay un aumento del perímetro cefálico. En los adultos, donde el cráneo no se puede extender, hay un aumento de la presión intracraneana, lo que lleva a compresión del encéfalo. La hidrocefalea puede ser: Comunicante: la obstrucción se produce a lo largo de la vía subaracnoidea y se da el aumento de tamaño de todo el sistema ventricular. No comunicante: Bloqueo en cualquier localización a lo largo del sistema ventricular (en el acueducto o agujeros de Monro) Ex Vacuo: Se refiere a la dilatación del sistema ventricular con un aumento compensador del volumen de LCR secundario a la perdida de parénquima cerebral.

Edema Cerebral. El edema cerebral se puede dar por: Edema vasogénico: ocurre cuando la integridad de la BHE esta alterada y hay un aumento de la permeabilidad vascular, que permite la fuga de liquido al espacio intersticial; se observa en los accidentes cerebro-vasculares, traumas, tumores e infecciones. Hay vacuolación tisular con preferencia de la sustancia blanca. Edema citotóxico: es secundario a una alteración del transporte celular de líquido; se observa en la anoxia y trastornos toxico-metabólicos. Aumenta el líquido intracelular y afecta más a la sustancia gris. Edema intersticial: Se produce alrededor de los ventrículos laterales cuando hay un flujo anormal de fluido desde el LCR intraventricular a través del revestimiento ependimario hacia la sustancia blanca cuando hay aumento de la presión intracraneal.

Herniación. La herniación se da en el marco de la hipertensión intracraneana, que es cuando el LCR tiene una presión media mayor de los 200 mmH2O con el paciente acostado. Debido a que la bóveda craneana esta dividida por pliegues de duramadre (hoz y tentorio), la expansión del cerebro hace que se desplace en relación a estas estructuras.

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Las herniaciones pueden ser: Subfalcina: la circunvolución del cíngulo se hernia por debajo de la hoz del cerebro (afecta arteria cerebral anterior), se asocia con compresión de la arteria cerebral anterior. Transtentorial: el lóbulo temporal interno (uncus) pasa sobre el borde libre del tentorio (afecta arteria cerebral posterior y III par craneal). Cuando la herniación es muy grande, el pedúnculo cerebral contralateral se comprime, lo que causa una paresia ipsilateral al lado de la herniación. A esto se le llama Marca de Kernohan. Desgarra los vasos y produce hemorragias de Duret que son en el mesencéfalo y protuberancia y son lesiones lineales o en forma de llama que se producen en la línea media. Amigdalina: las amígdalas cerebelosas se hernian a través del agujero occipital. Comprime los centros vitales cardiacos y respiratorios y es fatal.

Figura. Principales herniaciones del cerebro: subfalcina, transtentorial y amigdalar.

Granuloma. Formación reactiva inflamatoria usualmente por infecciones bacterianas o parasitarias. Más común en la tuberculosis cerebral y la toxoplasmosis. Quistes. Usualmente asociados a la neurocisticercosis aunque pueden verse en ciertos tumores: quiste coloide del tercer ventrículo.

Alteraciones Microscópicas Astrocitos Gliosis. Es el indicador más importante de lesión del SNC. Se da la hipertrofia y la hiperplasia de los astocitos. El núcleo aumenta de tamaño y se vuelve vesicular, con nucléolo prominente y aumento del citoplasma. La proliferación de astrocitos de la capa granular del cerebelo se relaciona con la muerte de células de Purkinje y se denomina gliosis de Bergmann. Cuerpos amiláceos. Son unas estructuras redondeadas positivas para el PAS, con láminas concéntricas que varían de los 5 a 50 µm de diámetro y se localizan en la parte final de los astrocitos. Es un cambio degenerativo en el astrocito y se forman en las áreas corticales más comúnmente y corresponden a astrocitos degenerados en pacientes seniles.

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Oligodendrocitos Estrellas microgliales. Es una reacción tardía (de semanas o meses) de las lesiones axonales. Son grupos o racimos o “estrellas” de microglia alrededor de la lesión. Desmielinización. Alteración presente en la sustancia blanca en procesos infecciosos o tóxicos para las vainas de mielina. Se ve en las infecciones virales, en la avitaminosis, procesos autoinmunes, etc. Se caracteriza por: adivinen! La pérdida de mielina.

Microglia Bastones Microgliales. Microglia activada con el núcleo alargado. Se presenta casi exclusivamente en la substancia gris: las células microgliales aparecen en filas y con los núcleos elongados. Aparentemente esta forma de reacción se produce en la vecindad de neuronas necrosadas y se la encuentra especialmente en encefalitis. Neuronofagia. Fagocitosis de neuronas dañadas o necróticas usualmente por virus y es realizada por las células microgliales. Cuando estas células se agrupan forman nódulos o estrellas microgliales. Placas Seniles. Formaciones argiriformes presentes en algunas enfermedades degenerativas, ej.: enfermedad de Alzheimer. Usualmente acompañan a la degeneración neurofibrilar. Cuerpos de inclusión. Son formaciones o residuos usualmente restos de virus, toxinas y bacterias intracelulares y pueden ser intranucleares o intracitoplásmicos. Intranucleares en la encefalitis por virus del herpes (cuerpo de Cowdry) e intracitoplásmicos los cuerpos de Negri de la rabia o inclusiones en citoplasma y núcleo como en citomegalovirus. Espongiosis. Estado particular caracterizado por la presencia de vacuolas tanto en la sustancia blanca como en la gris. Sustrato anatómico de la encefalopatía espongiforme; ej. Enfermedad de las vacas locas.

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Malformaciones Congénitas del Sistema Nervioso Las siguientes malformaciones se dan por defectos en el tubo neural: Anencefalia: es una malformación del extremo anterior del tubo neural. Se da por la falta de cierre del neuroporo anterior y hay una ausencia de cerebro y de la bóveda craneal. Se da de 1 a 5 en cada 1000 nacidos vivos y ocurre a los 28 días de gestación. Encefalocele: Es un divertículo de tejido del SNC malformado que se extiende a través de un defecto en el cráneo. Se da mas en la región occipital o fosa anterior. Meningocele: Espina bífida en la cual solo hay extrusión meníngea. Espina Bífida: puede ser asintomático (espina bífida oculta) caracterizado por un parche de pelo en la región lumbar o una malformación grave con un segmento plano y desorganizado de medula espinal asociado con un saco meníngeo sobre el.

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Enfermedades Infecciosas Existen cuatro vías de principales de entrada de microorganismos en el SNC: 1. Diseminación hematógena; es la mas frecuente, los agentes infecciosos suelen entrar a través de la circulación arterial o por una diseminación venosa retrograda. 2. Implantación directa de microorganismos; ocurre casi siempre de forma traumática. 3. Extensión local; se produce secundariamente a una infección establecida en un seno (generalmente frontales o mastoideos), un diente infectado, cirugía de cráneo o columna con osteomielitis, una erosión ósea, y la propagación de la infección en el SNC. 4. A través del SNP; como es el caso de determinados virus, como la rabia y el herpes zóster.

Meningitis Aguda Conceptos. Meningitis: se refiere a un proceso inflamatorio de la leptomeninges y del LCR dentro del espacio subaracnoideo. Meningoencefalitis: inflamación de las meninges y el parénquima cerebral. Meningitis carcinomatosa (carcinomatosis meníngea); infiltración del espacio subaracnoideo por un carcinoma. Linfomatosis meníngea: infiltración por un linfoma. La meningitis infecciosa se clasifica, según las características del exudado inflamatorio en la exploración del LCR y la evolución clínica, de forma siguiente: 1. Meningitis aguda piógena, generalmente bacteriana. 2. Meningitis aséptica, generalmente vírica aguda. 3. Meningitis crónica, generalmente tuberculosa, por espiroquetas o criptococos.

Meningitis aguda piógena (bacteriana) Los microorganismos que producen la meningitis aguda piógena varían según la edad:

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Edad Microorganismo Neonatos Escherichia coli, estreptococos del grupo B Lactantes Haemophilus influenzae Adolescentes y Neisseria meningitidis adultos jóvenes Adultos mayores Streptococcus pneumonie, Listeria monocytogenes

Características del LCR. Una PL muestra un LCR turbio o francamente purulento, con una presión aumentada, con una cifra tan elevada como de 90,000 neutrófilos/mm3, una elevación de las proteínas y un contenido disminuido de glucosa. Morfología. Es evidente un exudado en las leptomenínges sobre la superficie del cerebro. Los vasos meníngeos están ingurgitados y son prominentes. Cuando la meningitis es fulminante, la inflamación se puede extender a los ventrículos, produciendo ventriculitis. Al examen microscópico, los neutrófilos llenan todo el espacio subaracnoideo en las zonas con mucha afectación, y se encuentran fundamentalmente alrededor de los vasos leptomeníngeos en los casos menos graves. En la meningitis fulminante, las células inflamatorias infiltran las paredes de las venas leptomeníngeas con una extensión potencial del infiltrado inflamatorio a la sustancia cerebral (cerebritis focal). La fibrosis leptomeníngea y la hidrocefalia pueden verse tras una meningitis piógena.

Figura. Meningitis piógena. Una gruesa capa de exudado supurativo cubre el tronco del encéfalo y el cerebelo, y engrosa las leptomenínges.

Meningitis aguda aséptica (viral) Este término se usa para referirse a la ausencia de microorganismos reconocibles en una enfermedad con irritación meníngea, fiebre, y alteraciones del nivel de conciencia de curso relativamente agudo. En alrededor del 70% de los casos se puede identificar un patógeno, la mayor parte de las veces enterovirus. Los ecovirus, coxsakievirus y la poliomielitis no paralitica son los responsables de hasta el 80% de los casos.

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Características del LCR. Hay una pleocitosis linfocítica, elevación moderada de las proteínas, contenido de glucosa casi normal. Morfología. No existen características macroscópicas características, excepto hinchazón cerebral. Microscópicamente no hay alteraciones o existe un infiltración meníngea de las leptomenínges por linfocitos.

Infecciones Agudas Focales Supuradas Abscesos cerebrales Los abscesos cerebrales pueden proceder de la implantación directa de microorganismos, de la extensión local de focos adyacentes (mastoiditis, sinusitis paranasales), o de una diseminación hematógena. Las situaciones predisponentes son la endocarditis aguda bacteriana, las cardiopatías congénitas cianóticas y la sepsis pulmonar crónica (vista en las bronquiectasias). Los estreptococos y los estafilococos son los responsables microorganismos que se encuentran con más frecuencia en los pacientes no inmunodeprimidos. Características del LCR. El LCR esta a una presión elevada; el número de leucocitos y el nivel de proteínas están aumentados, pero el azúcar es normal. Morfología. Los abscesos son lesiones bien definidas con una necrosis licuefactiva central, una cápsula fibrosa que las rodea y edema. Las regiones frecuentemente afectadas son, en orden de frecuencia, el lóbulo frontal, el lóbulo parietal y el cerebelo. Microscópicamente hay un exuberante tejido de granulación con neovascularización alrededor de la necrosis que es responsable de un marcado edema vasogénico. Fuera de la cápsula fibrosa hay una zona de gliosis reactiva con numerosos astrocitos gemistocíticos.

Empiema subdural La infección bacteriana y a veces la infección fúngica de los huesos del cráneo o de los senos paranasales se puede diseminar al espacio subdural y producir un empiema subdural. Los espacios aracnoideo y subaracnoideo no suelen verse afectados, pero los grandes empiemas subdurales pueden producir un efecto de masa. Además, puede tener lugar una tromboflebitis en las venas puente que cruzan el espacio subdural, lo que provoca una oclusión venosa y un infarto cerebral. El perfil del LCR es parecido al que se ve en los abscesos cerebrales, debido a que ambos son procesos parameníngeos.

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Abscesos extradurales Los abscesos extradurales, generalmente asociados con osteomielitis, a menudo proceden de un foco adyacente de infección, como una sinusitis o un procedimiento quirúrgico. Cuando el procesos se localiza en el espacio epidural de la ME, puede producir compresión medular.

Meningoencefalitis Bacterianas Crónicas Tuberculosis Características del LCR. Hay una moderada pleocitosis compuesta por células mononucleares; proteínas elevadas, a menudo en forma marcada, el contenido de glucosa suele estar algo reducido o ser normal. Morfología. Macroscópicamente el espacio subaracnoideo contiene un exudado fibrosos o gelatinoso, la mayor parte de las veces en la base del cerebro, que oblitera las cisternas y atrapa los pares craneales. Puede haber gránulos definidos dispersos por las leptomenínges. El patrón de afectación es una meningiencefalitis difusa. Microscópicamente, hay una mezcla de linfocitos células plasmáticas y macrófagos. En los casos floridos se ven granulomas bien definidos, a menudo con necrosis caseosa y células gigantes. Otra manifestación de la enfermedad es el desarrollo de una masa única parenquimatosa (o a veces múltiple) bien definida (tuberculoma), que se puede asociar con meningitis. Las lesiones inactivas se pueden calcificar. Complicaciones. Fibrosis aracnoidea, que puede producir hidrocefalia Endarteriris obliterante, que puede producir oclusión arterial e infarto cerebral Afectación de las raíces medulares

Meningoencefalitis Vírica Los rasgos histológicos más característicos de la encefalitis vírica son infiltrados perivasculares y parenquimatosos de células mononucleares, reacciones gliales (incluyendo la formación de nódulos microgliales) y neuronofagia.

Figura. Hallazgos característicos de la meningitis vírica, incluyendo rodetes perivasculares de linfocitos (A) y nódulos de microglia (B)

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Encefalitis vírica transmitida por artópodos Los Arbovirus mas importantes en el hemisferio accidental son el equino occidental y oriental, el venezolano, el St. Louis y La Crosse; en el resto del mundo, los arbovirus patogénicos incluyen el japonés B, Valle Murray, y en USA el virus West Nile. Características del LCR. Suele ser incoloro pero con un leve aumento de presión, e inicialmente existe una pleocitosis neutrofílica que posteriormente se convierte en linfocítica; el nivel de proteínas esta elevado, pero el contenido de glucosa es normal. Morfología. La histopatología es similar entre todos los arbovirus. Característicamente, hay una meningoencefalitis linfocítica (algunas veces con neutrófilos), con una tendencia a que las células inflamatorias se acumulen perivascularmente.

Virus herpes simple tipo 1 El HSV-1 produce una encefalitis que puede ocurrir en cualquier grupo de edad, pero que es más frecuente en niños y en adultos jóvenes. Sólo alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes de herpes previo. Morfología. Este encefalitis comienza en y afecta fundamentalmente a las regiones medial e inferior de los lóbulos temporales y a las circunvoluciones orbitarias de los lóbulos frontales. La infección es necrotizante y con frecuencia hemorrágica en las regiones más afectadas. Suele haber infiltrados perivasculares y se pueden encontrar cuerpos de inclusión virales intranucleares Cowdry de tipo A tanto en las neuronas como en la glía.

Figura. A, encefalitis herpética que muestra una extensa destrucción de los lóbulos frontales inferiores y temporales anteriores. B, proceso inflamatorio necrotizante característico de la encefalitis herpética aguda.

Virus herpes simple tipo 2 El HSV-2 infecta también al sistema nervioso y suele manifestarse en adultos como meningitis. Se produce una encefalitis generalizada y generalmente grave en hasta el 50% de los neonatos que nacen por vía vaginal de mujeres con infección genital primaria activa por HSV.

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Virus varicela zóster (herpes zóster) La afección manifiesta del SNC por el HZ es mucho más rara pero puede ser más grave. En los pacientes inmunodeprimidos, puede producir una encefalitis aguda con numerosas lesiones claramente circunscritas que se caracterizan por desmielinicación seguida de necrosis. Se pueden encontrar cuerpos de inclusión en la glía y en las neuronas.

Citomegalovirus Esta infección del sistema nervioso se produce en fetos y en pacientes inmunodeprimidos. El resultado de la infección intraútero es la necrosis periventricular que produce una importante destrucción cerebral seguida de microencefalia y calcificaciones periventriculaeres. El CMV es el patógeno oportunista más frecuente en los pacientes con SIDA. Morfología. En el paciente inmunodeprimido, el patrón más frecuente de afectación es el de encefalitis subaguda, que se puede asociar con células con inclusiones de CMV. Cualquier tipo de célula del SNC se puede infectar, aunque hay una tendencia a que el virus se localice especialmente en la regiones subependimarias paraventriculares del cerebro. Esto produce una ventriculoencefalitis hemorrágica necrotizante grave y una plexitis coroidea. El virus también puede atacar a la médula espinal más baja y a la raíces, produciendo una radiculoneuritis dolorosa.

Poliomielitis El poliovirus es un miembro del grupo de picornavirus dentro de los enterovirus. Morfología. Los casos agudos, muestran unos rodetes periventriculares de células mononucleares y neuronofagia de las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal. A veces se afectan los núcleos craneales motores. El examen post mórtem en los supervivientes de larga evolución de una poliomielitis sintomática muestra una pérdida de neuronas y una gliosis de larga evolución en las astas anteriores afectadas de la médula espinal, algo de inflamación residual, atrofia de las raíces espinales anteriores, y atrofia neurogénica de los músculos desnervados.

Rabia La rabia es una encefalitis transmitida a los humanos a través de la mordedura de un animal rabioso. Morfología. Macroscópicamente el cerebro muestra un intenso edema y congestión vascular. Microscópicamente hay una degeneración neuronal difusa y una reacción inflamatoria que es más importante en el romboencéfalo. Se pueden afectan también los ganglios basales y la médula espinal. Los cuerpos de Negri, el hallazgo patognomónico, son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas redondeadas u ovales, que se encuentran en las neuronas piramidales del hipocampo y en las células de Purkinje del cerebelo, logares que suelen carecer de inflamación.

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Figura. El hallazgo histológico diagnóstico de la rabia es el cuerpo eosinofílico de Negri, como se ve aquí en una célula de Purkinje (flechas).

Enfermedades Parasitarias del SNC Enfermedades parasitarias del SNC Protozoos Metazoos Malaria Cisticercosis Toxoplasmosis Equinococosis Amebiasis Tripanosomiasis

Neurocisticercosis T. solium es el cestodo responsable de esta enfermedad, y se transmite al ser humano cuando este accidentalmente ingiere los huevos en el alimento o agua contaminada con heces humanas, las larvas rompen los huevos, penetran en la pared abdominal, se diseminan por vía hematógena y se enquistan en muchos órganos. Morfología. Pueden encontrarse cisticercos en cualquier órgano, pero las localizaciones más frecuentes incluyen el cerebro, los músculos, la piel y el corazón. Los síntomas cerebrales dependen de la localización precisa de los quistes, que incluyen las meninges, la sustancia gris y blanca el acueducto de Silvio y los agujeros ventriculares. Los quistes son ovoides y blancos a opalescentes, excediendo rara vez de 1.5 cm. Cuando los quistes degeneran hay inflamación, seguida de cicatrización focal y calcificaciones que pueden ser visibles en una radiografía.

Neurosida Hasta el 60% de los pacientes con SIDA desarrollan una disfunción neurológica durante la evolución de su enfermedad, en algunos domina el cuadro clínico hasta su muerte. En los primeros 15 años tras el conocimiento de la enfermedad, se demostraron cambios neuropatológicos en el examen post mortem en hasta el 80-90% de los casos. En los últimos años, con la introducción de fármacos antirretrovirales muy activos, estos números han caído. Las meningitis asépticas por VIH se produce entre 1 y 2 semanas tras la seroconversión en alrededor del 10% de los pacientes, los anticuerpos frente al VIH se pueden demostrar, y el virus se puede aislar del LCR. Los pocos estudios neuropatológicos de las fases precoces y

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agudas o asintomáticas de la invasión por VIH del sistema nervioso han mostrado una meningitis linfocítica leve, inflamación perivascular y algunas veces perdida de mielina en ambos hemisferios.

Meningoencefalitis por VIH (encefalitis subaguda) Los pacientes afectados con este trastorno neurológico se pueden manifestar clínicamente como una demencia conocida como complejo SIDA- demencia (CSD). La demencia comienza insidiosamente, con enlentecimiento mental, perdida de memoria y alteraciones del comportamiento como apatía y depresión. También puede haber alteraciones motoras, ataxia, incontinencia urinaria y rectal y convulsiones. Morfología. Los cerebros de las personas con encefalitis por VIH con o sin demencia muestran hallazgos comparables. Macroscópicamente: las meninges están claras, y hay algo de dilatación ventricular con ensanchamiento de los surcos pero con un grosor cortical normal. Microscópicamente: hay una reacción inflamatoria crónica con infiltrados ampliamente distribuidos de nódulos microgliales, algunas veces con focos asociados de necrosis tisular y gliosis reactiva. Estos cambios ocurren especialmente en la sustancia blanca subcortical, el diencéfalo y el tronco. Un componente importante del nódulo microgial es la célula multinucleada gigante derivada de los macrófagos.

Mielopatía vacuolar Este trastorno de la medula espinal se ve en alrededor de entre el 20 y el 30% de los pacientes con VIH. Los hallazgos histopatológicos se parecen a los de la degeneración combinada subaguda, aunque los niveles séricos de vitamina B 12 son normales. La patogénesis de la lesión es desconocida, no parece ser causada directamente por el VIH, y el virus no esta presente en las lesiones.

Miopatía y neuropatía periférica asociada con el SIDA La miopatía inflamatoria ha sido el trastorno del músculo esquelético que se ha descrito asociado con más frecuencia a los pacientes con infección por el VIH. La enfermedad se caracteriza por un inicio subagudo de debilidad proximal, algunas veces de dolor, y una elevación de la CPK sérica. Microscópicamente: necrosis de las fibras musculares y fagocitosis, infiltración intersticial con macrófagos VIH- positivos y en algunos casos, cuerpos citoplásmicos y bastones de nemalina. Los síndromes clínicos de neuropatía periférica que se describen con más frecuencia son la polineuropatía aguda y crónica inflamatoria desmielinizante, la polineuropatía distal simétrica, la polirradiculopatia, la mononeuritis múltiple y rara vez, la neuropatía sensitiva debida a ganglioneuronitis. Los hallazgos histopatológicos en la mayor parte de estos casos son: desmielinización segmentaria, degeneración axonal, y una inflamación endoneural y epineural por células mononuclerares.

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SIDA en niños La enfermedad neurológica era mas frecuente en niños con SIDA congénito, afectando al 1530% de los niños nacidos de madres seropositivas, la incidencia de esta enfermedad ha disminuido mucho con la introducción de la terapia múltiple antirretroviral. Las manifestaciones clínicas de la disfunción neurológica son evidentes en los primeros años de vida, e incluyen microcefalia y retraso mental y del desarrollo motor con espasticidad de los miembros. La alteración morfológica mas frecuente es la calcificación de los vasos grandes y pequeños y del parénquima en los ganglios y en la sustancia blanca profunda. Hay también una perdida de mielina hemisférica o un retraso de la mielinización, se observan también células gigantes multinucleadas y nódulos microgliales en muchos casos. El VIH esta presente en el tejido cerebral. Las infecciones oportunistas del SNC, incluyendo la toxoplasmosis, la infección por CMV, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la meningitis criptococica son relativamente raras en lactantes y en niños con SIDA en comparación con los adultos.

Enfermedades Espongiformes Transmisibles (Enfermedad por Priones) Este grupo de enfermedades influye: Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ) Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheiker (GSS) Insomnio familiar fatal Kuru Todas estas enfermedades están asociadas con formas anormales de proteínas especificas, llamadas proteínas priónicas (PrP), que son tanto infecciosas como transmisibles. Se caracterizan principalmente por cambios espongiformes producidos por vacuolas intracelulares en neuronas y glía. La mayor parte de estos pacientes desarrollan una demencia progresiva. La presentación clínica mas frecuente es la ECJ. La forma esporádica se produce con un incidencia anual de alrededor de 1 caso por cada 1,000,000 de habitantes, y representa alrededor del 90% de los casos de ECJ, la forma familiar y las formas transmisibles constituyen el resto. Patogenia. La enfermedad se produce cuando la proteína priónica sufre un cambio conformacional de su isoforma normal que contiene una hélice α (PrP c) a una isoforma anormal en lamina plegada β, generalmente llamada bien PrPsc (por el scrapie) o PrPres (por resistente a proteasa). Asociada con el cambio conformacional, la proteína priónica adquiere una resistencia relativa a la digestión con proteasas, como la proteinasa K. El cambio conformacional que produce la PrP sc puede ocurrir espontáneamente en un proporción extremadamente baja (lo que provocaría los cacos esporádicos) o en un proporción mas alta si están presentes varias mutaciones en la PrP c como ocurre en las formas familiares de ECJ y en el GSS y el insomnio familiar fatal. La PrP sc independientemente de los medios por los que se origine, facilita después, de forma cooperativa, una transformación comparable de otras moléculas de PrP c. La naturaleza infecciosa de las

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moléculas de PrPsc procede de su capacidad de alterar la integridad de los componentes celulares normales a través de cambios conformacionales. Morfología. La progresión de la demencia en la ECJ suele ser tan rápida que hay una escasa o nula evidencia de atrofia cerebral. En el examen microscópico, el hallazgo patognomónico es una transformación espongiforme de la corteza cerebral, y con frecuencia de la estructuras profundas de la sustancia gris (caudado, putamen), esto consiste en un proceso multifocal que da lugar a la formación de vacuolas microscópicas pequeñas, aparentemente vacías, de distintos tamaños dentro del neuropilo y algunas veces en el pericarion de las neuronas. En los casos avanzados, hay una perdida neuronal importante, una gliosis reactiva, y algunas veces una expansión de las zonas vacuoladas en espacios de tipo quísticos (“estado espongioso”). No existe infiltrado inflamatorio. Las placas de kuru son depósitos extracelulares de una proteína anormal agregada, son positivas para el rojo Congo y también PAS-positiva y se observan en el cerebelo en los casos de GSS, están presente en un número importante en la corteza cerebral en los casos de la ECJ variante. El todas las formas de enfermedades por priones, la tinción inmunohistoquimica demuestra la presencia de PrP sc resistente a proteinasa-κ en el tejido.

Enfermedad de Creutsfeldt-Jakob La ECJ es una enfermedad rara pero bien caracterizada que se manifiesta clínicamente como una demencia rápidamente progresiva. Es fundamentalmente esporádica (alrededor del 85% de los casos), con una incidencia anual en todo el mundo de alrededor de 1 caso por millón. La enfermedad tiene un pico de incidencia en la séptima década. Existen casos bien establecidos de trasmisión iatrogenica, fundamentalmente por trasplante de cornea, implantación profunda de electrodos, y preparaciones contaminadas de hormona de crecimiento humana. El cuadro clínico suele ser típico: con unos sutiles cambios iniciales en la memoria y en el comportamiento, seguidos de una demencia rápidamente progresiva, a menudo con contracciones musculares involuntarias con las estimulaciones bruscas (mioclonias del susto). En una minoría de paciente existen signos de disfunción cerebelosa, que generalmente se manifiesta como ataxia. La enfermedad es fatal, como una media de duración de solo 7 meses, aunque algunos pacientes an sobrevivido varios anos. Estos casos muestran una extensa atrofia de la sustancia gris afectada.

Enfermedad de Creutsfeldt-Jakob variante (ECJv) Estos nuevos casos son diferentes de los típicos ejemplos de ECJ en varios aspectos: la enfermedad afecta a adultos jóvenes, se producían importantes trastornos del comportamiento en fases iniciales de la enfermedad y el síndrome neurológico progresaba más lentamente que en otras formas de ECJ. Los hallazgos neuropatológicos y las características moleculares de estos nuevos casos eran similares a los de ECJ, lo que sugería una estrecha relación entre ambos. Anatomopatológicamente, la ECJv se caracterizan por la presencia de extensas placas corticales con un halo de cambio espongiforme que las rodea. Varias líneas de evidencia han relacionado la ECJv con la encefalopatía espongiforme bovina y han provocado un problema de salud pública grave.

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Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheiker (GSS) Es una enfermedad hereditaria con mutaciones del gen PRNP que típicamente comienza con una ataxia cerebelosa crónica, seguida de una demencia progresiva. El curso clínico suele ser más lento que el de la ECJ, con una progresión hasta el fallecimiento en varios años. Además de los rasgos anatomopatológicos de encefalopatía espongiforme, el síndrome de GSS suele tener con frecuencia numerosas placas de PrP sc así como ovillos neurofibrilares.

Insomnio familiar Debe su nombre, en parte, a las alteraciones del sueño que caracteriza sus fases iniciales. En el curso de la enfermedad, que típicamente dura menos de 3 años, los pacientes desarrollan otros síntomas neurológicos, como ataxia, disfunción autonómica, estupor y finalmente coma. Morfología. El insomnio familiar fatal no muestra una histología espongiforme. En su lugar, la alteración más marcada es un perdida neuronal y una gliosis reactiva en los núcleos anterior ventral y dorsomedial del tálamo, la perdida neuronal también es importante en los núcleos olivares inferiores. Objetivo 4

Traumatismos Lesiones Paranquimatosas Concusión La concusión es un síndrome clínico de alteración de la conciencia secundario a un traumatismo craneal que se produce por un cambio en el impulso de la cabeza (movimiento de cabeza parado por la superficie rígida). El cuadro neurológico característico incluye una disfunción neurológica temporal instantánea, incluyendo perdida de conciencia, parada respiratoria temporal y perdida de reflejos. Aunque la recuperación neurológica es completa, a veces persiste la amnesia. Los síndromes neuropsiquiatricos pos conmoción son bien conocidos. La patogénesis de la alteración brusca de la actividad nerviosa no se conoce, pero se producen alteraciones fisiológicas y bioquímicas, como despolarización debida a flujos de aminoácidos excitadores a través de las membranas celulares, depleción del adenosin trifosfato mitocrondial (ATP) y alteraciones de la permeabilidad vascular. Los pacientes que mueren tras un síndrome posconcunsión pueden mostrar evidencias de una lesión parenquimatosa directa, pero en otros no existe evidencia de daño.

Lesión parenquimatosa directa Las contusiones o laceraciones son lesiones parenquimatosas directas del cerebro, bien mediante la transmisión de energía cinética al cerebro y formación de hematomas análogos a lo que se ve en los tejidos blancos (contusión), o por penetración de un objeto o rotura de un tejido (laceración). Al igual que ocurre en otros órganos, un golpe de la superficie del cerebro,

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transmitido a través del cráneo, lleva a un rápido desplazamiento tisular, la rotura de canales vasculares con la posterior hemorragia, la lesión tisular y el edema. Las crestas de las circunvoluciones son la parte más sensibles, mientras que la corteza cerebral de los surcos es menos vulnerable. Las localizaciones mas frecuentes donde se producen las contusiones se corresponden con los sitios mas frecuentes de impacto directo y con las regiones del cerebro que están por debajo de una superficie del cráneo rugosa e irregular, como los lóbulos frontales en las circunvoluciones orbitarias y los lóbulos temporales. Las contusiones son menos frecuentes sobre los lóbulos occipitales, el tronco y el cerebro, a no ser que se encuentren cerca de los lugares de fractura del cráneo (contusiones de fracturas). Un paciente que sufre un traumatismo craneoencefálico puede desarrollar una lesión cerebral en el punto de contacto (una lesión de golpe), o un lesión en la superficie cerebral diametralmente opuesta a el (una lesión de contragolpe). Tanto las lesiones de golpe como las de contragolpe son contusiones. Dado que el aspecto macroscópico y microscópico es indistinguible, la distinción entre ambas se basa en la identificación forense del punto de impacto y de circunstancia de accidente. En general si la cabeza esta inmóvil en el momento del traumatismo, solo se encuentra una lesión por golpe. Cuando la cabeza esta en movimiento puede haber lesión por golpe en la zona del impacto y también lesiones por contragolpe. Mientras la lesión por golpe esta producida por una fuerza de impacto directo entre el cerebro y el cráneo en el lugar del impacto, la contusión por contragolpe se cree que se debe al golpe del cerebro contra la superficie interna contraria del cráneo después de una desaceleración brusca. Morfología. Las contusiones, cuando se ven en un corte trasversal, tienen forma de cuña, con la parte mas ancha de la base en la superficie y centrada en el punto de impacto. El aspecto histológico de las contusiones es independiente del tipo de traumatismo. En las faces más precoces hay una evidencia de edema y hemorragia, que suele ser pericapilar. Durante las siguientes horas, la extravasación de sangre se extiende por el tejido afecto, a lo largo del ancho de la corteza cerebral, y en la sustancia blanca y el espacio subaracnoideo. La evidencia morfológica de la lesión en el cuerpo celular neuronal (picnosis del núcleo, eosinofilia del citoplasma, desintegración de la célula) tarda unas 24 horas en aparecer, aunque la lesión cerebral funcional se pueda producir antes. La hinchazón axonal se produce en la vecindad de las neuronas dañadas o a gran distancia de las mismas. La respuesta inflamatoria al tejido lesionado sigue su curso habitual, con la aparición de neurotrofilos seguidos de macrófagos. Las lesiones traumáticas antiguas de la superficie del cerebro tiene un aspecto macroscópico característico: tienen aspectos de parches marrón amarillentos deprimidos y retraídos que afecta a las crestas de las circunvoluciones localizadas en las zonas de las lesiones por contragolpe (corteza frontal inferior, polos temporal y occipital). El termino placa amarilla se aplica a esta lesiones, como las que se ven en las superficie frontal inferior del cerebro, pueden ser focos responsables de crisis comiciales. Zonas hemorrágicas más extensas de traumatismo cerebrales dan lugar a lesiones cavitadas mas grandes, que pueden parecer infartos antiguos. En los lugares de contusiones antiguas predomina la gliosis y los macrófagos residuales cargados de hemosiderina. Los impactos bruscos que producen una hiperextensión violenta posterior o lateral del cuello (como el que se produce en los peatones que son golpeados por detrás por un vehículo), pueden

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romper el puente del bulbo o el bulbo de la medula espinal cervical, lo que ocasiona la muerte instantánea.

Figura. Hematoma epidural que cubre una Proción de la duramadre. Se ven pequeñas contusiones múltiples en el lóbulo temporal.

Objetivo 5

Lesión Vascular Traumática La lesión vascular es un componente frecuente del traumatismo del SNC, y es consecuencia de un traumatismo directo y de una rotura de la pared de los vasos, lo que provoca hemorragia. Dependiendo de la posición anatómica del vaso roto, la hemorragia se producirá en distintos compartimentos: epidural, subdural, subaracnoideo e intraparentquimatoso.

Figura. Hematoma epidural (izquierda) en el que la rotura de una arteria meníngea, generalmente asociada con una fractura de cráneo, lleva a una acumulación de sangre arterial entre la duramadre y el cráneo. En un hematoma subdural (derecha), el daño de las venas que hacen de puente entre el cerebro y el seno sagital superior lleva a un acumulo de sangre entre la duramadre y la aracnoides.

Hematoma epidural El espacio epidural es un espacio potencial, ya que la duramadre esta estrechamente pegada a la superficie interna del cráneo y fusionada con el periostio. Los vasos que discurren por la duramadre, el mas importante la arteria meníngea media, es vulnerable a las lesiones,

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especialmente las fracturas craneales. Los traumatismos craneales, en la región temporal, pueden llevar a una laceración de esta arteria si la fractura se produce a lo largo del vaso. Una vez que se ha roto el vaso, la acumulación de sangre por la presión arterial puede producir la separación de la duramadre de la superficie interna del cráneo.

Hematoma subdural El espacio entre la superficie de la duramadre y la superficie externa de la aracnoides también es un espacio potencial. Las venas puente que viajan entre la superficie de las convexidades de los hemisferios cerebrales a través del espacio subaracnoideo y del espacio subdural para vaciarse con los vasos durales en el seno sagital superior. Estos vasos son especialmente sensibles a la rotura en su trayecto a través del espacio subdural, son el origen del sangrado en la mayor parte de las hemorragias subdurales. Morfología. El hematoma subdural agudo aparece como una colección de coágulos frescos a lo largo del contorno de la superficie cerebral, sin extensión en la profundidad de los surcos. El cerebro esta aplanado y el espacio subaracnoideo libre, es un sangrado auto limitado; la rotura y la organización del hematoma tiene lugar al mismo tiempo, esta se suele producir con la siguiente secuencia: Lisis del coagulo (alrededor de 1 semana) Crecimiento de fibroblastos de la superficie subdural en el hematoma (2 semanas) Desarrollo precoz de tejido conectivo hialinizado (1 a 3 meses) Una característica macroscópica de un hematoma organizado es que la lesión esta firmemente unida por tejido fibroso solo a la superficie interna de la duramadre y no esta adherida a la aracnoides, que no contribuye a su formación. La lesión puede finalmente retraerse conforme madura el tejido de granulación, hasta que puede ser solo una capa de tejido conectivo reactivo (membranas subdurales). En estos hematomas es frecuente la aparición de múltiples episodios de resangrado (hematomas subdurales crónicos)

Figura. A, hematoma subdural grande en fase de organización pegado a la duramadre. B, sección coronal del cerebro que muestra la compresión del hemisferio subyacente al hematoma.

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Enfermedades Vasculares Cerebrales Hemorragia Intracraneal no Traumática Hemorragia intracraneal (intraparenquimotosa) La hemorragia intraparenquimatosa espontanea (no traumática) se produce con mas frecuencia a partir de la edad media de la vida, con un pico de incidencia a los 60 años. La mayor parte se deben a la rotura de un vaso pequeño intraparenquimatoso. La hipertensión es la causa subyacente más frecuente de hemorragia cerebral parenquimatosa primaria, representando más del 50% de hemorragias clínicamente significativas. A su vez, la hemorragia cerebral representa alrededor del 15% de las muertes entre los pacientes con hipertensión crónica. Las paredes arteriolares afectadas por el cambio hialino producido por la hipertensión son probablemente más débiles que los vasos normales y por lo tanto más vulnerables a la rotura. La hipertensión crónica, en algunos casos, de asocia con el desarrollo de aneurismas pequeños, llamados microaneurismas de Charcot-Bouchard que pueden ser el sitio de la rotura, estos se producen la mayor parte, en los ganglios basales, en vasos de menos de 300 micrómetros de diámetro. Además de la hipertensión, hay otros factores sistémicos o locales que pueden producir o contribuir a la hemorragia no traumática, entre los que se encuentran los trastornos sistémicos de la coagulación, la cirugía cardiaca abierta, las neoplasias, la angiopatia amiloidea, las vasculitis, los aneurismas fusiformes y las malformaciones vasculares. Morfología. La hemorragia hipertensiva intraparenquimatosa se puede producir en el putamen (50-60 %), tálamo, puente, hemisferios cerebelosos (rara vez) y otras regiones del cerebro. Cuando la hemorragia se produce en los ganglios basales y el tálamo, se conoce como hemorragia ganglionica para distinguirla de la que se produce en los hemisferios cerebrales, que se llaman hemorragias lobares. Las hemorragias agudas de cualquier tipo se caracterizan por la extravasación de sangre con compresión del parénquima adyacente. Las hemorragias antiguas muestran una zona de destrucción cavitaria del cerebro con un halo de decoloración marronea. En el examen microscópico, las lesiones precoces consisten en un núcleo central que muestra cambios anoxicos neuronales y gliales así como edema. Finalmente, el edema se resuelve, aparecen macrófagos cargados de lípidos y pigmento y se ve una proliferación de astrocitos reactivos en la periferia. Los acontecimientos celulares siguen la misma evolución que se observa tras un infarto cerebral. Las hemorragias lobares se pueden producir en el marco de una diátesis hemorrágica, neoplasias, abuso de drogas, vasculitis infecciosa y no infecciosa, y angiopatia cerebral amiloidotica.

Hemorragia subaracnoidea A causa mas frecuente de hemorragia subaracnoidea aguada clínicamente significativa es la rotura de un aneurisma sacular “en fresa” (el aneurisma congénito, es el tipo mas frecuente de aneurisma intracraneal). La hemorragia subaracnoidea puede ser consecuencia también de la extensión de un hematoma traumático, la rotura de una hemorragia intracerebral hipertensiva en el sistema ventricular, una malformación vascular, alteraciones hematológicas y tumores. Hay

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un riesgo aumentado de aneurismas saculares entre los pacientes con determinados trastornos hereditarios (como la enfermedad renal poliquistica autosomica dominante, el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular (4), la neurofibromatosis tipo I y el síndrome de Marfan) y con displasia fibromuscular de las arterias extracraneales y coartación de la aorta. El consumo de tabaco y la hipertensión son factores de riesgo. Aunque a veces de denominan congénitos, no esta presentes desde el nacimiento, sino que se desarrollan a lo largo del tiempo.

Figura. Localizaciones frecuentes de aneurismas saculares (enfresa) en el polígono de Willis.

Morfología. Un aneurisma sacular intacto es un saco de paredes delgadas en un punto de ramificación arterial a lo largo del polígono de Willis o un vaso grande más lejos. Los aneurismas saculares miden entre unos pocos milímetros y 2 o 3 cm de diámetro y tienen una superficie brillante y roja, y una pared fina y translucida. En la pared o en la luz del aneurisma se pueden ver placas ateromatosas, calcificaciones u oclusiones tromboticas. La decoloración marronacea del cerebro adyacente y de las meninges es evidencia de una hemorragia previa. El cuello del aneurisma puede ser ancho o estrecho. La rotura se suele producir en la punta del saco con extravasación de la sangre en el espacio subaracnoideo, la sustancia del cerebro o en ambos. La rotura de un aneurisma con hemorragia súbaracnoidea clínicamente significativa es mas frecuente en la quinta década de la vida, es ligeramente más habitual en mujeres. La rotura se puede producir en cualquier momento, pero alrededor de un tercio de los casos de produce con aumentos agudos de la presión intracraneal, como con la defecación o el orgasmo. Objetivo 6

Enfermedades Degenerativas Enfermedades Degenerativas que Afectan a la Corteza Cerebral Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es generalmente la causa más frecuente de demencia en el anciano. Clínicamente se manifiesta como una afectación insidiosa de las funciones intelectuales superiores, con alteraciones del humor y del comportamiento. Más tarde, la

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desorientación progresiva, la perdida de la memoria y la afasia indican una afectación cortical grave y finalmente, en 5 a 10 años, el paciente está muy discapacitado mudo e inmóvil. La mayor parte de los casos son esporádicos, aunque al menos entre el 5 y el 10% son familiares. Morfología. El examen morfológico del cerebro muestra un grado variable de atrofia cortical con un ensanchamiento de los surcos cerebrales que es más pronunciado en los lóbulos frontal, temporal y parietal. Las principales alteraciones microscópicas de la enfermedad de Alzheimer son las placas neuríticas (seniles), los ovillos neurofibrilares la angiopatía amiloidea. El diagnostico de la enfermedad d Alzheimer se basa en la combinación de las características y anatomopatológicas. Las placas neuríticas son colecciones esféricas focales de prolongaciones neuríticas tortuosas y dilatadas, que se tiñen con plata (neuritas distróficas). Las placas neuríticas tienen un tamaño de 20 a 200 μm de diámetro; en su periferia hay células de la microglia y astrocitos reactivos. Las neuritas distróficas contienen filamentos helicoidales pareados así como vesículas sinápticas y mitocondrias anormales. El núcleo amiloideo, que se puede teñir con rojo Congo, contiene varias proteínas anormales. El componente dominante de la placa del núcleo es Aβ, un péptido derivado mediante un procedimiento específico desde una molécula más grande, la proteína precursora del amiloide (APP). La tinción inmunohistoquimica para Aβ demuestra la existencia, en algunos pacientes, de depósitos de péptido amiloideo en las lesiones que carecen de una reacción neurítica alrededor. Estas lesiones, denominadas placas difusas, se encuentran en las porciones superficiales de la corteza cerebral así como en los ganglios basales y en la corteza cerebelosa. Las placas difusas parecen representar una fase inicial del desarrollo de las placas. Los ovillos neurofibrilares son haces de filamentos en el citoplasma de las neuronas que desplazan o rodean al núcleo. En las neuronas piramidales, suelen tener una forma de «llama» alargada; en las células redondas las fibras alrededor del núcleo adquieren un contorno redondeado (ovillos «globosos»). Los ovillos neurofibrilares son visibles como estructuras fibrilares basófilas con H&E pero que se demuestran muy bien con tinción de plata (Bielschowsky). Se encuentran generalmente es las neuronas corticales, especialmente en el cortex entorrinal, así como en otras localizaciones como las células piramidales del hipocampo, la amígdala, el cerebro anterior basal, y los núcleos del rafe. Los ovillos no son específicos de la enfermedad de Alzheimer, encontrándose también en otras enfermedades. Los filamentos helicoidales pareados se ven también en las neuritas distróficas que forman la parte externa de las placas neuríticas y en los axones que van a través de la sustancia gris afectada como hilos de neurópilo. La angiopatía amiloidea cerebral (AAC) es un acompañante casi fijo de la enfermedad de Alzheimer; no obstante, se puede encontrar también en el cerebro de las personas que no tienen enfermedad de Alzheimer. El amiloide vascular es predominantemente Aβ 40, al igual que ocurre cuando la AAC se produce sin la EA. La degeneración granulovacuolar es la formación de pequeñas vacuolas citoplasmáticas intraneuronales (de alrededor de 5 μm de diámetro), que contiene cada una de ellas un gránulo argirofilico. Mientras esto se produce en el envejecimiento normal, se ve en mayor cantidad en el hipocampo y en el bulbo olfatorio en la enfermedad de Alzheimer. Los cuerpos de Hirano, que se ven especialmente en la enfermedad de Alzheimer son cuerpos eosinofílicos alargados y cristalinos que consisten en grupos paracristalinos de filamentos arrosariados, cuyo componente

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principal es la actina. Se encuentra con más frecuencia en las células piramidales del hipocampo.

Figura. Enfermedad de Alzheimer con atrofia cortical más evidente en la derecha, donde se han extirpado las meninges.

Patogenia. La patogenia de la enfermedad de Alzheimer así como las relaciones fisiopatológicas y temporales entre los distintos cambios morfológicos descritos están siendo estudiados de forma exhaustiva. Sigue siendo un desacuerdo en lo que respecta a lo que mejor correlaciona con la demencia en la enfermedad de Alzheimer. El número de ovillos neurofibrilares se correlaciona mejor con el grado de demencia de lo que hace el número de placas neuríticas. Características clínicas. La progresión de la enfermedad de Alzheimer es lenta pero implacable. Los síntomas iniciales son olvidos y otras alteraciones de la memoria; con la progresión de la enfermedad se producen otros síntomas, como déficit del lenguaje, pérdida de las capacidades matemáticas y pérdidas de las habilidades motoras aprendidas. En las fases finales de la enfermedad, los pacientes tienen incontinencia, están mudos y son incapaces de caminar.

Enfermedades degenerativas de los ganglios basales y del tronco Enfermedad de Parkinson El parkinsonismo es un síndrome clínico que se caracteriza por una disminución de la expresión facial, una postura inclinada, lentitud de movimientos voluntarios, una marcha festínate (pasos acelerados y progresivamente acortados), rigidez y temblor en «paso de cuentas de rosario». Este tipo de trastorno motor se ve en distintas patologías que tienen en común un daño del sistema dopaminérgico nigroestriado. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP), se hace en pacientes con un parkinsonismo progresivo en ausencia de una etiología toxica o de otra causa desconocida. Existen formas familiares autosómicas dominates y autosómicas recesivas. Además del trastorno del movimiento, hay otros cambios peor caracterizados en la función mental, que pueden incluir demencia, en un grupo de pacientes con EP. Morfología. En el examen anatomopatológico, los hallazgos macroscópicos típicos son la palidez de la sustancia negra y del locus ceruleus. En el examen microscópico, hay pérdida de las neuronas

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catecolaminérgicas pigmentadas con gliosis. Los cuerpos de Lewy se pueden ver en algunas de las neuronas residuales. Hay inclusiones únicas o múltiples, citoplásmicas, eosinofílicas, redondeadas o alargadas, que con frecuencia tienen un núcleo denso rodeado de un halo pálido. Ultra estructuralmente, los cuerpos de Lewy están compuestos de filamentos finos, densamente empaquetados en el núcleo pero más laxos en el anillo. Estos filamentos están compuestos de αsinucleína; en los cuerpos de Lewy hay también antígeno de los neurofilamentos, parkina y ubicuitina. Los cuerpos de Lewy se ven también en las células colinérgicas del núcleo basal de Meynert, que está vacio de neuronas (especialmente en los pacientes con una función mental anormal), así como en otros núcleos del tronco. Patogenia. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra se proyectan al estriado, y su degeneración se asocia en la enfermedad de Parkinson con una reducción del contenido dopaminérgico estriado. La gravedad del síndrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina, que puede, al menos en parte, corregirse con tratamiento sustitutivo con L- DOPA (el precursor inmediato de la dopamina). No obstante, el tratamiento no revierte los cambios morfológicos o para la enfermedad, y con la progresión el tratamiento farmacológico tiende a ser menos eficaz y los síntomas más difíciles de manejar. Características clínicas. Alrededor de entre el 10 y el 15% de los pacientes con EP desarrollan demencia, con una incidencia mayor según aumenta la edad. Los rasgos característicos de este trastorno tienen un curso fluctuante, con alucinaciones e importantes signos frontales. Mientras que muchas personas afectadas tienen una evidencia patológica de la enfermedad de Alzheimer, la demencia se atribuye en otros casos a una diseminación difusa de los cuerpos de Lewy; especialmente en la corteza cerebral pero afectando también a las neuronas de la amígdala y del tronco del encéfalo. Se puede encontrar una patología similar, con esta distribución de cuerpos corticales, en personas con síntomas de demencia como su principal queja –este trastorno se conoce como demencia con cuerpos de Lewy (DCL)-. La relación entre la DCL y la EP con el posterior desarrollo de demencia está pendiente de clasificarse.

Enfermedad de Huntington (Corea) La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se caracteriza clínicamente por un trastorno progresivo del movimiento y por una demencia, e histológicamente por una degeneración de las neuronas estriadas. El trastorno coreico del movimiento consiste en movimientos espasmódicos, hipercinéticos y algunas veces distónicos que afectan a todas las partes del cuerpo; los pacientes pueden desarrollar posteriormente parkinsonismo con bradicinecia y rigidez. La enfermedad es inexorablemente progresiva, con una evolución media de alrededor de 15 años hasta el fallecimiento. Morfología. En el examen macroscópico, el cerebro es pequeño y muestra una atrofia marcada del núcleo caudado y menos marcada del putamen. El globo pálido puede estar atrofiado secundariamente, y los ventrículos laterales y el tercer ventrículo están dilatados. La atrofia se ve también con frecuencia en el lóbulo frontal, menos a menudo en el parietal, y en ocasiones en toda la corteza.

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En el examen microscópico, hay una pérdida importante de neuronas estriadas; los cambios más importantes se encuentran en el núcleo del caudado, especialmente en la cola y en las porciones más cercanas al ventrículo. El núcleo acumbens es la estructura mejor preservada. Las neuronas espinosas de tamaño medio que usan GABA como neurotransmisor, junto con encefalina, dinorfina y sustancia P, están especialmente afectadas. Hay dos poblaciones de neuronas que están relativamente preservadas en esta enfermedad: las neuronas diaforasa positivas que contienen sintetasa del oxido nítrico y las neuronas grandes colinesterasa positivas; ambas parece que sirven como interneuronas locales. Hay también una gliosis fibrilar que es más extensa que la relación habitual a la perdida neuronal. Existe una relación directa entre el grado de degeneración en el estriado y la gravedad de los síntomas clínicos. Patogenia. La significación funcional de la pérdida de las neuronas espinosas medias del estriado es la disregulación del circuito de los ganglios basales que modula la salida motora. La pérdida de la salida estriada inhibitoria a la porción externa del globo pálido produce un aumento de la entrada inhibitoria al núcleo subtálamico. Esta inhibición del núcleo subtálamico le impide ejercer sus efectos reguladores sobre la actividad motora y por tanto provoca coreoatetosis. La base estructural de los cambios cognitivos asociados con la enfermedad sigue sin estar clara, aunque hay evidencia de que existe también una pérdida neuronal de la corteza cerebral. Características clínicas. La edad de inicio es con más frecuencia entre la cuarte y la quinta décadas y está en relación con la longitud de la repetición CAG en el gen de la EH. Los síntomas motores normalmente preceden al trastorno cognitivo. El trastorno del movimiento de la EH es coreiforme, con movimientos en sacudidas involuntarios de todas las partes del cuerpo; son típicos os movimientos de retorcimiento de las extremidades. Los síntomas precoces de una disfunción cortical superior son pérdidas de la memoria y del pensamiento y trastornos afectivos, pero existe una progresión a una demencia grave. Dada la capacidad de detección sistémica de las mutaciones causales y la naturaleza devastadora de la enfermedad, la EH es con frecuencia un punto de discusión en los temas éticos del diagnostico genético. Objetivo 7

Tumores del Sistema Nervioso Central Hay cuatro clases fundamentales de tumores cerebrales: Gliomas Tumores neuronales Neoplasias pobremente diferenciadas Meningiomas

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Tumores Intrínsecos Gliomas Los gliomas derivados de las células de la glía, incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas y ependimomas.

Astrocitoma Se reconocen varias categorías de tumores derivados de los astrocitos, incluyendo astrocitoma fibrilar, glioblastoma, astrocitoma pilocítico y xantoastrocitoma pleomórfico, así como algunos raros. Tienen unos rasgos histológicos, de distribución en el cerebro, grupos de edad y curso clínico característicos. a) Astrocitomas fibrilares (difusos) y glioblastomas: Representan alrededor del 80% de los tumores primarios cerebrales del adulto. Generalmente se encuentran en los hemisferios cerebrales, se pueden ver también en el cerebelo, el tronco o la medula espinal, con más frecuencia entre la cuarta y sexta década de la vida. Los signos y síntomas más frecuentes de presentación son convulsiones, cefaleas y déficit neurológicos relacionados con el lugar anatómico de afectación. Morfología. Entre los astrocitomas fibrilares difusos, los tumores pueden ser bien diferenciados (astrocitoma) o menos diferenciado (alto grado), desde un astrocitoma anaplásico hasta un glioblastoma. El aspecto macroscópico del astrocitoma fibrilar difuso es el de un tumor mal definido, gris e infiltrativo, que se extiende y distorsiona el cerebro invadido. Estos tumores tienen un tamaño que va desde unos pocos centímetros hasta lesiones enormes que sustituyen a todo el hemisferio. La superficie de corte del tumor es firme o blanda y gelatinosa; se puede ver degeneración quística. En el glioblastoma es característica la variación en el aspecto macroscópico del tumor entre unas regiones y otras. Algunas zonas son firmes y blancas, otras blandas y amarillas (como consecuencia de la necrosis tisular), e incluso otras muestran regiones de degeneración quística y hemorragia. En el examen microscópico, los astrocitomas fibrilares bien diferenciados se caracteriza por un aumento leve o moderado en el número de los núcleos de las células gliales, variable pleomorfismo nuclear, y terminaciones astrociticas GFAP positivas y finas de aspecto de fieltro que proporcionan al fondo un aspecto fibrilar. Los astrocitomas anaplásicos muestran regiones que tienen una mayor densidad celular y un mayor pleomorfismo nuclear que los astrocitomas fibrilares bien diferenciados; a menudo se observan células mitóticamente activas. El termino astrocitoma gemistocítico se usa en tumores en los que el astrocito anaplásico predominante muestra un cuerpo celular muy eosinofílico del que salen muchas terminaciones robustas. El glioblastoma (llamado previamente glioblastoma multiforme) tiene un aspecto similar al astrocitoma anaplásico con otros rasgos añadidos de necrosis y proliferación vascular o endotelial, teniendo cada uno de ellos un aspecto estereotipado. La necrosis en el glioblastoma, a menudo con un patrón en serpentina, se produce en zonas de hipercelularidad con células tumorales muy malignas apiñadas a lo largo de los bordes de las regiones necróticas,

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produciendo un patrón histológico conocido como seudoempalizada. La proliferación vascular se caracteriza por acumular células vasculares apiladas que protruyen en la luz vascular; el criterio mínimo para este rasgo de un glioblastoma es una doble capa de células endoteliales. Cuando la proliferación de células vasculares es extrema, los acúmulos forman una estructura de tipo balón, el cuerpo glomeruloide. En la patología de llamada gliomatosis cerebri, múltiples regiones del cerebro, y en ocasiones todo el mismo, están infiltradas por astrocitos neoplásicos. En los astrocitomas fibrilares difusos, el esquema más reciente de la OMS separa estos tumores en astrocitomas bien diferenciados (grado II/IV), astrocitomas anaplásicos (grado III/IV) y glioblastoma (grado IV/IV). Dado que el rango de anaplasia celular y la presencia de otros rasgos histológicos de alto grado pueden ser extremadamente variables de una región a otra de la neoplasia, una única biopsia pequeña puede ser no representativa del tumor. Características clínicas. Los síntomas de presentación de un astrocitoma dependen en parte de la localización del tumor y de su velocidad de crecimiento. Los astrocitomas tienen una tendencia a ser más anaplásicos con el tiempo. Con los astrocitomas bien diferenciados, los síntomas pueden estar estáticos o progresar solo lentamente durante varios años, con una media de supervivencia superior a los 5 años. El pronóstico de los pacientes con un glioblastoma es muy malo. b) Astrocitoma pilocítico: Los astrocitomas pilocíticos se distinguen de otros tipos por su aspecto anatomopatológico y por su comportamiento relativamente benigno. Se producen típicamente en niños y en adultos jóvenes, y se suelen localizar en el cerebelo, pero pueden hacerlo en también en el suelo y las paredes del tercer ventrículo, los nervios ópticos, y en ocasiones en los hemisferios cerebrales. Morfología. En el examen macroscópico, el astrocitoma pilocítico suele ser quístico, con un nódulo mural en la pared del quiste; se es sólido, puede estar bien circunscrito o, con menos frecuencia, ser infiltrativo. En el examen microscópico, el tumor está compuesto por de células bipolares con terminaciones largas y delgadas de aspecto «piloso», que son GFAP-positivas; con frecuencia existen fibras de Rosenthal, cuerpos granulares eosinofílicos y microquistes. Se ve un aumento del número de vasos sanguíneos, la necrosis y las mitosis son raras. Al contrario de lo que ocurre con el astrocitoma fibrilar difuso de cualquier grado, el astrocitoma policítico tiene un borde infiltrativo estrecho que lo separa del cerebro adyacente. Estos tumores pueden tener un crecimiento muy lento, se consideran como un grado I/IV de la OMS, y, especialmente en el cerebelo, se pueden tratar con resección. La separación histológica de estos tumores de otros astrocitomas se apoya en los estudios genéticos; estos han mostrado que los astrocitomas pilocíticos rara vez tienen mutaciones del gen p53 u otros cambios encontrados en los astrocitomas fibrilares difusos.

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Figura. Astrocitoma pilocítico en el cerebelo con un nodulo de tumor en un quiste.

c) Xantoastrocitoma pleomórfico: Se trata de un tumor que se produce la mayor parte de las veces en una localización relativamente superficial del lóbulo temporal de niños y jóvenes adultos, generalmente con antecedentes de convulsiones. En la exploración microscópica, el tumor consiste en astrocitos neoplásicos, a veces abigarrados, que a veces están llenos de lípidos. El grado de atipia nuclear puede ser muy marcado, y puede sugerir un astrocitoma de de alto grado, pero la presencia de abundantes depósitos de reticulina y los infiltrados de células inflamatorias crónicas junto con la ausencia de necrosis y de actividad mitótica redirigirán al patólogo hacia el diagnóstico. Se trata de un tumor de bajo grado (grado II/IV de la OMS), con una supervivencia estimada del 80% a los cinco años. La necrosis y la actividad mitótica son marcadores de una forma mas anaplásica con una evolución más agresiva.

Oligodendroglioma Estos tumores constituyen entre el 5 y el 15% de los gliomas y son mas frecuentes en la cuarta y en la quinta décadas de la vida. Los pacientes pueden llevar varios años con sintomatología neurológica, a menudo con convulsiones. Las lesiones se encuentran en los hemisferios cerebrales, con predilección por la sustancia blanca. Morfología. En el examen macroscópico, los oligodendrogliomas son masas bien circunscritas, gelatinosas y grises, a menudo con quistes, hemorragias focales y calcificaciones. En el examen microscópico, los tumores están compuestos de laminas de células regulares con núcleos esféricos que contienen una cromatina finamente granular (similar a la de los oligodendrocitos normales) rodeada por un halo claro de citoplasma. La calcificación, presente en hasta el 90% de estos tumores, va desde focos microscópicos hasta depósitos masivos. Conforme el tumor infiltra la corteza cerebral, hay con frecuencia una formación de estructuras secundarias, especialmente con una satelitosis perineuronal. Los oligodendrogliomas se consideran lesiones grado II/IV de la OMS. Los oligodendrogliomas anaplásicos (grado III/IV de la OMS) se caracterizan por un aumento de la densidad celular, con anaplasia celular, aumento de la actividad mitótica y necrosis. Con frecuencia existen también en estas lesiones de alto grado una célula redondeada con GFAP citoplasmática y núcleos que se parecen a otros elementos del tumor. Estos microgemistociticos se diferencian de los astrocitomas gemistociticos porque carecen de abundantes terminaciones; los filamentos intermedios están restringidos a una pequeña parte del citoplasma.

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Características clínicas. En general, los pacientes con oligodendrogliomas tienen u mejor pronóstico que los pacientes con astrocitomas. Los pacientes con oligodendrogliomas anaplásicos tienen un peor pronóstico, aunque hay un subgrupo de tumores, como los definidos por alteraciones genéticas, que responden bien al tratamiento. Los términos oligoastrocitoma y oligoastrocitoma anaplásico se han empleado para designar a las neoplasias que consisten en regiones diferenciadas de olidendrogliomas y astrocitomas del grado correspondiente.

Ependimoma Los ependimomas aparecen con más frecuencia cerca del sistema ventricular recubierto por tejido ependimario, incluyendo el canal central de la medula espinal que a menudo esta obliterado. En las primeras 2 décadas de la vida, se producen típicamente cerca del cuarto ventrículo, y constituyen el 5 y el 10% de los tumores cerebrales primarios en este grupo. En adultos, la medula espinal es la localización más frecuente; los tumores de esta localización son especialmente frecuentes en el marco de la neurofibromatosis tipo 2. Morfología. En el cuarto ventrículo, los ependimomas son masas sólidas o papilares que se extienden desde el suelo del ventrículo. Aunque con frecuencia están mejor separados del tejido adyacente que los astrocitomas, su proximidad a los núcleos vitales del puente y del bulbo suele hacer que su extirpación completa sea imposible. En el examen microscópico, los ependimomas están compuestos de células con núcleos regulares redondeados u ovales con abundante cromatina granular. Las células tumorales pueden formar estructuras alargadas (rosetas, canales), que se parecen al canal ependimario primario; con más frecuencia existen seudorrosetas perivasculares en las que las células tumorales se colocan alrededor de los vasos con una zona intermedia que consiste en terminaciones ependimarias dirigidas hacia la pared del vaso. Mientras que la mayoría de los ependimomas están bien diferenciados y se comportan como lesiones de grado II/IV de la OMS, los ependimomas anaplásicos presentan un aumento de la densidad celular, índices mitóticos elevados, zonas de necrosis, y una diferenciación menos evidente. Estas lesiones son más agresivas (grado III/IV). Características clínicas. Los ependimomas de la fosa posterior se manifiestan con frecuencia con hidrocefalia secundaria a una obstrucción progresiva del cuarto ventrículo más que a la invasión del puente o del bulbo. El pronóstico es malo a pesar del lento crecimiento del tumor y de la falta habitual de evidencia histológica de anaplasia. Debido a la relación de los ependimomas con el sistema ventricular, la diseminación al LCR es un hecho frecuente. El pronóstico clínico de los ependimomas supratentoriales y medulares completamente resecados es mejor.

Neoplasias pobremente diferenciadas Meduloblastoma Este tumor se produce fundamentalmente en niños y exclusivamente en el cerebelo. Pueden expresarse marcadores neuronales y gliales, pero el tumor es con frecuencia muy indiferenciado.

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Morfología. En niños los meduloblastomas se localizan en la línea media del cerebelo, pero las localizaciones laterales se ven con más frecuencia en adultos. El rápido crecimiento puede ocluir el flujo del LCR, lo que produce hidrocefalia. El tumor suele ser bien circunscrito, es gris y friable, y se puede extender en la superficie de las hojas cerebelosas y afectar a las leptomeninges. En el examen microscópico, el meduloblastoma suele ser muy celular, con láminas de células anaplásicas. Las células tumorales individuales son pequeñas, con escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos que suelen estar alargados o tener una forma de media luna. Las mitosis son abundantes, y los marcadores de proliferación célular como Ki-67, se detectan en un gran porcentaje de células. La variante desmoplásica se caracteriza por zonas de respuesta estromal con depósitos de colágeno y de reticulina y nódulos de células de forma «islas pálidas», que tienen más neurópilo y carecen de depósitos de reticulina. La diseminación a través del LCR es una complicación frecuente, presentándose como masas nodulares en cualquier sitio del SNC, incluyendo metástasis en la cola de caballo que algunas veces se denomina metástasis «en gota» por su vía directa de diseminación a través del LCR. Se pueden encontrar tumores de similar histología y escaso grado de diferenciación en cualquier zona del sistema nervioso; mientras que la mayor parte se hallan en otras categorías especificas; estas lesiones son denominadas por algunos como tumores neuroectodermicos primitivos supratentoriales (PNET).

Figura. Sección sagital del cerebro que muestra un meduloblastoma destruyendo la línea media superior del cerebelo.

La alteración genética más frecuente es la pérdida del brazo corto del cromosoma 17. Se produce con frecuencia en el marco de un cromosoma anormal derivado de la duplicación del brazo largo del cromosoma 17 [isocromosoma 17q o i(17q)]. Características clínicas. El tumor es muy maligno, y el pronóstico en los pacientes no tratados es descorazonador; no obstante, se trata de un tumor extremadamente radiosensible. Con la escisión total y radiación, la supervivencia a 5 años puede ser de hasta un 75%.

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Tumores Extrínsecos Meningioma Los meningiomas son tumores predominantemente benignos de los adultos, generalmente unidos a la duramadre, que proceden de las células meningoteliales de la aracnoides. Los meningiomas se pueden encontrar por la superficie externa del cerebro así como dentro del sistema ventricular, donde proceden de las células estromales del plexo coroideo. Morfología. Los meningiomas suelen ser masas redondeadas con una base de en la duramadre bien definida, que comprimen el cerebro subyacente pero que se separan fácilmente de él. Puede observarse extensión hacia el hueso que lo recubre. La superficie de la masa suele estar encapsulada con u tejido fibrosos y delgado, y puede tener un aspecto polipoide. Otro patrón característico de crecimiento es la variante en placa, es la que el tumor se disemina en una forma de lámina a lo largo de la superficie de la duramadre. Las lesiones varían de firmes y fibrosas a finamente arenosas, o pueden presentar numerosas calcificaciones con cuerpos de psamoma. Los meningiomas se consideran como grado I/IV de la OMS, teniendo un riesgo relativamente bajo de recurrencia o de crecimiento agresivo. Se observan distintos tipos histológicos es estas lesiones de bajo grado, y no tienen significación pronostica. Entre estos se encuentran el sincitial, llamado apropiadamente así por los acúmulos de células que forman grupos estrechamente ligados sin membranas celulares visibles; el fibroblástico, con células alargadas y abundantes depósitos de colágeno entre ellas; el transicional, que comparte características de los tipos sincitial y fibroblástico; el psamomatoso, con numerosos cuerpos de psamoma, que forman aparentemente calcificaciones de nidos sincitiales de células meningoteliales; el secretor, con gotas intracitoplasmaticas PAS-positivas y luces intracelulares por microscopia electrónica, y el microquistico, con aspecto laxo y esponjoso. El meningioma óptico (grado II/IV de la OMS) es una lesión con un mayor grado de recidivas y un crecimiento local más agresivo que puede necesitar otro tratamiento además de la extirpación quirúrgica. Los criterios diagnósticos de esta categoría de meningioma necesitan bien un índice mitótico de cuatro o más mitosis por diez campos de gran aumento, o tres o más rasgos atípicos. El meningioma anaplásico (maligno) (grado III/IV de la OMS) es un tumor muy agresivo que tiene un aspecto macroscópico de sarcoma de alto grado, aunque suele haber un dato histológico que indique su origen meningotelial. Los índices mitóticos son con frecuencia muy elevados (> a 20 mitosis por 10 campos de gran aumento). El meningioma papilar (con células pleomórficas dispuestas alrededor de ejes fibrovasculares) y el meningioma rabdoide (con láminas de células tumorales con un citoplasma eosinofílico hialino que contiene filamentos intermedios) tienen una gran propensión a recidivar. Mientras que la mayor parte de los meningiomas se separan con facilidad del cerebro incluso si los desplazan, algunos tumores infiltran el cerebro. La presencia de invasión cerebral se asocia con un aumento del riesgo de recidiva pero no cambia el grado histológico de la lesión.

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La alteración genética más frecuente es la pérdida del cromosoma 22, especialmente del brazo largo (22q). Las deleciones incluyen la región 22q12 que contiene el gen NF2. De hecho, entre el 50 y el 60 de los meningiomas tienen mutaciones en el gen NF2.

Figura. Corte histológico de un meningioma.

Características clínicas. Los meningiomas suelen ser lesiones de crecimiento lento que se presentan bien con síntomas vagos y no localizados o bien con signos focales debido a la compresión del cerebro subyacente. Los lugares más frecuentes de afectación son la cara parasagital de la convexidad del cerebro, la duramadre sobre la convexidad lateral, el ala del esfenoides, el bulbo olfatorio, la silla turca y el agujero magno. Son infrecuentes en niños, y muestran un predominio moderado (3:2) en mujeres, aunque la proporción se convierte en 10:1 en los meningiomas espinales. Las lesiones suelen ser solitarias, y su presencia en múltiples sitios, sugiere un diagnóstico de neurofibromatosis tipo 2. Los tumores expresan con frecuencia receptores de progesterona, y se ha descrito un rápido crecimiento durante el embarazo.

Schwannoma Estos tumores benignos se producen en las células de Schwann derivadas de la cresta neural, y se asocian con la neurofibromatosis tipo 2. Los síntomas se deben a la compresión local del nervio afectado o a la compresión de las estructuras adyacentes (como el tronco del encéfalo o la médula espinal). Los schwannomas esporádicos se asocian con mutaciones del gen NF2 en el cromosoma 22. Morfología. Los schwannomas son masas bien delimitadas y encapsuladas que están unidas al nervio pero que se pueden separar de él. Los tumores forman masas firmes y grises, pero pueden tener también áreas quísticas y cambios xantomatosos. En el examen microscópico, los tumores muestran una mezcla de dos patrones de crecimiento. En el patrón Antoni A de crecimiento, células alargadas con terminaciones citoplasmáticas se disponen en fascículos en zonas de una celularidad moderada a alta con escaza matriz estromal; las «zonas libres de núcleos» de las prolongaciones que están entre las regiones de empalizada nuclear se llaman cuerpos de Verocay. En el patrón Antoni B, el tumor es menos densamente celular con una red laxa de células junto con microquistes y cambios mixoides. En ambas áreas, la citología de las células individuales es

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parecida, en forma de células alargadas y núcleos regulares ovales. Se pueden encontrar distintos cambios degenerativos en los schwannomas, incluyendo pleomorfismo nuclear, cambio xantomatoso y hialinización vascular. La transformación maligna es muy rara en los schwannomas, aunque la recidiva puede seguir a la extirpación completa.

Figura. Tumor que muestra áreas celulares (Antoni A), incluyendo cuerpos de Verocay (extremo de la derecha), así como regiones mixoides más laxas.

Características clínicas. Dentro de la calota craneal, la localización más frecuente de los schwannomas es el ángulo pontocerebeloso, donde están unidos a la rama vestibular del octavo par craneal. Los pacientes presentan con frecuencia tinnitus y pérdida de audición, y el tumor se suele conocer como neurinoma del acústico, aunque se debería llamar más correctamente schwannoma vestibular. Cuando son extradurales, los schwannomas se encuentran con más frecuencia asociados con grandes troncos nerviosos, donde las modalidades sensitiva y motora están entremezcladas.

Tumores con mayor frecuencia de metástasis del SNC Las lesiones metastásicas, especialmente carcinomas, representan alrededor de la cuarta parte a la mitad de los tumores intracraneales en los pacientes hospitalizados. Los cinco sitios más frecuentes de tumor primario son el pulmón, la mama, la piel (melanoma), el riñón y el tubo digestivo, representando entre todos el 80% de las metástasis. El hueso y las meninges son lugares frecuentes de afectación de enfermedad metastásica. Los tumores metastásicos se presentan clínicamente como lesiones en forma de masa, y pueden ser a veces la primera manifestación de cáncer. Morfología. En el examen macroscópico, las metástasis intraparenquimatosas son masas claramente delimitadas, a menudo en la unión entre la sustancia blanca y la sustancia gris, generalmente rodeadadas de una zona de edema. La frontera entre el tumor y el parénquima cerebral también está bien definida microscópicamente; el melanoma es un tumor que no siempre sigue esta regla. Los nódulos de tumor, a menudo con zonas centrales de necrosis, están rodeados de una gliosis reactiva. La carcinomatosis meníngea, con nódulos tumorales que protruyen en la superficie del cerebro, la médula espinal y las raíces nerviosas intradurales, se asocia fundamentalmente con el carcinoma de células pequeñas y con el adenocarcinoma de pulmón y con el carcinoma de mama.