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• Fernando Orellana

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Desarrollo neurológico J. Mancini, M. Milh, M.-O. Livet, B. Chabrol El desarrollo del sistema nervioso central se rige por la acción conjunta de factores genéticos y ambientales. Dentro de este proceso continuo pueden identificarse varias etapas. Muy al principio, el tejido nervioso se diferencia a partir del ectodermo. Luego constituye el tubo neural, que se cierra secundariamente. Más adelante se segmenta, con desarrollo considerable de la extremidad cefálica, que adopta varias curvaturas. La proliferación de las neuronas a partir de la pared ventricular y su migración son previas a todas las reacciones que posibilitan la organización cortical y la creación de redes neuronales. Las conexiones sinápticas, que de entrada sobreabundan, se limitan en cantidad y se vuelven más específicas por efecto de la experiencia, lo cual destaca la función esencial del ambiente. Como consecuencia de este proceso de desarrollo, en el examen neurológico se registran modificaciones espectaculares. Pero aun al margen de cualquier valoración técnica, el solo hecho de observar la evolución psicomotora de los niños pequeños causa admiración. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Desarrollo; Sistema nervioso central; Niño; Ambiente; Factores genéticos

Plan ¶ Introducción

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¶ Desarrollo del sistema nervioso central Principales etapas del desarrollo Función de los factores ambientales

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¶ Repercusión del desarrollo neurológico sobre la motricidad: parámetros del examen neurológico En el recién nacido En el lactante En el niño

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¶ Conclusión

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Principales etapas del desarrollo Embriogénesis

■ Introducción El desarrollo neurológico es el resultado de una interacción permanente entre la información genética y los factores ambientales. Se han hecho grandes progresos en cuanto al conocimiento de los genes del desarrollo. Su expresión determina una estructura de base del sistema nervioso que se modela por la acción del ambiente. Los genes intervienen en las diferentes etapas del desarrollo: formación del tubo neural, proliferación de las neuronas, luego migración, diferenciación, interacciones neurona-glía, estabilización sináptica, etc. Una vez que se han formado las estructuras del sistema nervioso central (SNC), el desarrollo neuronal comprende procesos regresivos, con una «poda» de las conexiones y una eliminación de las células sobrantes. La actividad de los circuitos neuronales controla su organización. Aun en el adulto, el ambiente sigue modulando la organización neuronal, lo que determina la plasticidad del sistema nervioso. Durante los dos primeros años, el cerebro crece de manera espectacular. Al 4.° año de vida, la maduración consigue las principales características del cerebro adulto. Pediatría

■ Desarrollo del sistema nervioso central

Inducción neural (Fig. 1) En el ser humano, la inducción neural empieza hacia el 18.° día de gestación, durante el estadio de gastrulación definido por la formación de las tres hojas embrionarias: el ectodermo en la superficie y el mesodermo y el endodermo, que se disponen hacia la parte interior. La placa neural, diferenciada a partir del ectodermo dorsal, se transforma en tubo neural por influencia de señales provenientes de una estructura mesodérmica subyacente y transitoria: la notocorda o centro organizador. Se han aislado varias proteínas secretadas por el mesodermo axial (noggin, folistatina, cordina, etc.), que actúan, según se ha demostrado, inhibiendo un factor de inducción epidérmico. El modelo actual de inducción neural es, pues, el del «estado neural por defecto»: la competencia neural se obtiene por inhibición del destino epidérmico primitivo del ectodermo [1]. Cierre del tubo neural (o neurulación) Empieza el 22.° día en una zona que corresponde a la parte medial de la región cervical, y progresa hacia adelante y atrás. El tubo neural da nacimiento al cerebro y a la médula espinal. Las células situadas en los bordes de la placa, y luego en los márgenes del canal, se han separado del tubo para formar las crestas neurales, que dan origen al sistema nervioso periférico y autónomo, las células de la piamadre y la aracnoides, los melanocitos y algunos elementos del esqueleto craneofacial. Las principales malformaciones por anomalías de formación del tubo neural son: anencefalias, encefaloceles y mielomeningoceles o espina bífida [2].

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Figura 2. Esquemas que muestran la división de las vesículas cerebrales primarias y las curvaturas del encéfalo. 1. Vesícula cerebral media (mesencéfalo); 2. vesícula cerebral anterior (prosencéfalo); 3. vesícula cerebral posterior (rombencéfalo); 4. médula; 5. diencéfalo; 6. telencéfalo; 7. metencéfalo; 8. mielencéfalo.

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• el diencéfalo (del que provendrán las vesículas ópticas, el tálamo y el hipotálamo). Por su parte, el rombencéfalo se divide en: • metencéfalo; • mielencéfalo. El tubo neural sigue organizándose bajo la influencia de una serie de señales inductivas provenientes del mesodermo, y luego del propio tubo neural, algunas de cuyas regiones manifiestan propiedades «de organización». Se han identificado numerosos genes de desarrollo homólogos de los ya descubiertos en Drosophila. Los mecanismos del control génico de la organización espacial del SNC aparecen notablemente conservados durante la evolución [3]. La mayoría de los genes de desarrollo poseen «dominios» particulares que codifican factores de transcripción, los cuales tienen la capacidad de fijarse sobre otros genes y modificarlos.

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Figura 1. Formación del tubo neural (A a D). A la izquierda, vista externa del embrión (3.a semana). A la derecha, sección correspondiente a la parte mediana de la futura médula espinal. 1. Placa neural; 2. ectodermo; 3. notocorda; 4. surco neural; 5. somita; 6. tubo neural; 7. cresta neural; 8. cerebro; 9. médula espinal.

Para recordar

Se han identificado numerosos genes de desarrollo homólogos de los ya descubiertos en Drosophila. Los mecanismos del control génico de la organización espacial del SNC se conservan notablemente a lo largo de la evolución.

Formación de la placa ventral y de las motoneuronas Canalización de la parte posterior del tubo neural Sólo el sistema nervioso anterior se forma según este proceso de neuralización del ectodermo por efecto de la inducción mesodérmica. La formación de la parte más posterior del SNC más allá del neuroporo posterior, cerrado a nivel de la 2. a vértebra sacra, corresponde a un proceso diferente y más tardío, que tiene lugar entre la 4.a y la 7.a semana de gestación: la «canalización retrógrada». Las anomalías de formación de esta parte posterior del tubo neural dan origen a disrafias «ocultas»: lipomeningoceles, seno dérmico (con o sin quiste dermoide) y médula fija.

La notocorda desempeña un papel inductor para la formación de la parte ventral del tubo neural o placa ventral (floor plate), la cual hace otro tanto para la diferenciación de las futuras motoneuronas, que aparecen en posición ventrolateral a ambos lados de la placa ventral. Se han identificado algunas de las señales que participan en estas inducciones sucesivas, en particular la proteína Sonic Hedgehog, secretada primero por la notocorda y después por las células vecinas del ectodermo neural [4]. La inducción ventral condiciona a la vez la organización del cerebro anterior y de la cara; por eso las holoprosencefalias, que se originan por trastornos de esta inducción, suelen asociarse a malformaciones faciales. Son fenotípica y genéticamente heterogéneas. En algunas de ellas se han identificado mutaciones en el gen Sonic Hedgehog.

Organización del tubo neural (Fig. 2) Hacia el final de la 4.a semana, la parte anterior del tubo neural, que está muy desarrollada, se expande para formar tres vesículas primitivas: • prosencéfalo; • mesencéfalo; • rombencéfalo. El prosencéfalo se divide en: • las dos vesículas del telencéfalo;

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Desarrollo según el eje anteroposterior del rombencéfalo y de las crestas neurales asociadas Empieza por la segmentación transitoria del rombencéfalo, ya señalada en el siglo XIX, en ocho segmentos (rombómeros). En la década de 1980 se observó una expresión segmentaria de genes capaces de controlar la diferenciación de los rombómeros. Los mejor estudiados son los genes Hox, que ejercen un control transcripcional de otros genes, en especial de otros genes Hox y Pediatría

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Neurogénesis La formación del SNC supone la diferenciación y formación de numerosos tipos celulares. La disposición tiene una importancia crucial para la creación de la red de conexiones en que son la base de las funciones corticales. Se describen tres grandes etapas del desarrollo cortical: • proliferación celular en las zonas germinales; • migración neuronal; • organización neuronal en la corteza con creación de ramificaciones axónicas y dendríticas. Proliferación celular Las neuronas se forman durante la fase embrionaria; después, ya no se multiplican. La zona de proliferación principal es la ventricular, que bordea los ventrículos cerebrales, donde la matriz germinal proporciona: • el conjunto de las neuronas; • células macrogliales, astrocitos y oligodendrocitos. En la matriz germinal tiene lugar una intensa actividad proliferativa con dos picos: • el primero, entre la 8.aa y la 20.a semana: multiplicación neuronal máxima; • el segundo, asociado a la proliferación glial máxima, entre la 20.a y la 40.a semana, continúa después del nacimiento. El proceso de multiplicación se caracteriza por un fenómeno de vaivén celular (Fig. 3). Las células sintetizan el ácido desoxirribonucleico (ADN) cuando se encuentran hacia el exterior de la zona ventricular. Luego, para dividirse, se aproximan a la superficie ependimaria. Las células hijas vuelven hacia la profundidad de la zona ventricular para reanudar el ciclo de la mitosis. Antes de migrar, las células dejan de proliferar, se vuelven bipolares y se dirigen primero hacia la zona intermedia y, luego, hacia la placa cortical. Estas células posmitóticas son los neuroblastos y los glioblastos. Los neuroblastos no se dividen más, pero las células gliales conservan esa facultad. Las malformaciones por trastornos de la proliferación comprenden algunas macrocefalias, las hemimegalencefalias y algunas microcefalias. Un fallo de proliferación de los progenitores neuronales ocasiona una microcefalia congénita. Se han detectado mutaciones de algunos genes (5 ASPM, microcefalina, CDK5RAP2, CENPJ) [6]. Más recientemente se ha descubierto que algunas microcefalias malformativas estaban relacionadas con trastornos de la reparación del ADN. Migración neuronal Se llama así al conjunto de fenómenos que desplazan millones de células cerebrales desde su lugar de origen en las zonas germinales subependimarias hasta su sitio definitivo, en la corteza o en los núcleos grises. El período electivo de la migración neuronal se sitúa entre el 3. er y el 5.° mes de gestación, aunque empieza a las 8 semanas de amenorrea (SA). A la 24.a semana, la corteza humana cuenta con casi todas sus neuronas. La migración, principalmente radial, se produce Pediatría

Zona marginal

Hacia la placa cortical

Hacia la zona intermedia

Zona ventricular

también de genes que codifican moléculas de adherencia celular (cell adhesion molecules, CAM). A su vez, los genes de los complejos Hox están sometidos a diversas regulaciones, como la del ácido retinoico, morfógeno de reconocida importancia (riesgo teratógeno de su carencia y, sobre todo, riesgo del exceso de vitamina A). La segmentación del rombencéfalo también interviene en la morfogénesis cefálica [5]. Existe una correspondencia entre los rombómeros y los arcos branquiales. Cada unidad branquiorrombomérica está constituida por dos rombómeros consecutivos (del 2.° al 8.°), por los nervios craneales provenientes de ellos y por el arco branquial correspondiente. Los genes Hox expresados por cada rombómero se encuentran en las células de la cresta neural que de él derivan y que colonizan un arco branquial. En el ámbito clínico, los fallos en el desarrollo de estas unidades segmentarias definen los síndromes malformativos del 1.er al 4.° arco branquial.

Pared ventricular Figura 3. Figuración esquemática de la proliferación celular en la zona ventricular.

Zona marginal

Superficie externa

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Placa cortical

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Zona subventricular Zona ventricular

1 Pared ventricular

Figura 4. A la izquierda, representación esquemática de un corte de la pared de un hemisferio cerebral. A la derecha, representación de una neurona en migración, relacionada con su guía glial. 1. Célula glial radial; 2. prolongación conductora de la neurona; 3. neurona en migración; 4. núcleo; 5. prolongación radial de una célula glial; 6. «estela» de citoplasma de la neurona.

gracias al contacto entre las células migratorias y las fibras gliales radiales, a lo largo de las cuales aquéllas se desplazan como sobre una guía [7] (Fig. 4). Algunas células gliales ventriculares extienden estas prolongaciones gliales en dirección radial a través del espesor del parénquima en desarrollo hasta la zona marginal bordeada por la meninge. Esta migración radial tiene varias características. Las células que se han retirado primero del ciclo de proliferación, que también son las primeras en migrar, ocupan las capas más profundas de la corteza. Las células más superficiales se generan al final y, por tanto, van más allá que las depositadas por las oleadas migratorias precedentes (construcción en inside out). El momento en que las

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células neuronales se han generado (o se han vuelto posmitóticas) determina su futura capa cortical y, por tanto, su forma y su sistema de conexión. No se conocen bien los factores de señalización de este proceso. Las guías gliales rigen la organización en columna de la corteza, puesto que un mismo haz de fibras guía a varias generaciones de neuroblastos provenientes de la misma región de la zona germinativa y destinados a la misma columna vertical. El carácter radial supone que la mayoría de las células nacidas en una región de la zona ventricular se encuentren, tras la migración, en un mismo territorio cortical. Ello ha dado origen al concepto de «protocarta cerebral» o especificación cortical a partir de la zona germinativa. Una migración tangencial modula esta organización cortical. De hecho, las diferentes neuronas de la neocorteza tienen distintos orígenes: las neuronas glutamatérgicas se originan en la zona germinativa del telencéfalo dorsal y clásicamente migran siguiendo la glía radial. Las neuronas GABAérgicas (interneuronas) provenientes del telencéfalo ventral migran primero tangencialmente. Los procesos de migración son complejos y no están del todo aclarados [8]. Las malformaciones corticales por anomalías de migración son las lisencefalias, paquigirias, heterotopias en bandas y subependimarias, y las heterotopias locales. Se han asimilado a ellas algunas esquizencefalias. Estas anomalías de migración obedecen a numerosas causas: tóxicas (alcohol, cocaína), enfermedades metabólicas, enfermedades genéticas, etc. Se han descubierto varios genes involucrados en estos procesos complejos. Hasta ahora se han clonado más de 30 genes involucrados en la migración y la diferenciación neuronal. En la lisencefalia de tipo 1 pueden intervenir mutaciones de cinco genes diferentes. El primero que se identificó fue el gen LIS 1 [9], pero también es posible que intervengan TUBA1A, DCX, RELN, ARX, etc. ARX participaría sobre todo en la migración tangencial de las neuronas GABAérgicas [10] . Las mutaciones de otro gen, el de la filamina A, provocan heterotopias nodulares [11].

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Para recordar

La migración neuronal corresponde al conjunto de los fenómenos que desplazan millones de células cerebrales desde su lugar de origen en las zonas germinales subependimarias hasta su sitio definitivo a nivel de la corteza o los núcleos grises centrales, entre el 3.er y 5.° mes de gestación.

Diferenciación de las comisuras El cuerpo calloso es la comisura interhemisférica principal. Sus primeras fibras aparecen hacia la 10.a semana, guiadas por la placa comisural. El desarrollo se efectúa de adelante atrás. Al principio dicho desarrollo es sobreabundante, pero después se produce una regresión axónica considerable: durante el último mes in utero y el primer mes de vida extrauterina se elimina un 70% de los axones. La mielinización empieza a la 8.a semana posnatal. La agenesia del cuerpo calloso es una malformación cerebral relativamente frecuente, con expresión clínica muy variable.

laterales. Esta laminación, que empieza hacia la 25.a semana, se halla determinada por la migración radial y tiene un significado fisiológico: cada capa se caracteriza por neuronas que han adquirido una morfología, conexiones y neurotransmisores determinados. Plegamiento El aumento progresivo de la superficie cortical produce un fenómeno de plegamiento, con formación de cisuras y circunvoluciones. La cisura de Silvio aparece hacia la 16.a semana. El surco de Rolando, hacia la 20.a semana. A partir de la 28.a semana se observan los surcos secundarios. Los terciarios sólo se organizan después del nacimiento. Diferenciación neuronal y formación de los circuitos neuronales Las células nerviosas inmaduras emiten prolongaciones. Una de ellas se convierte en el axón, mientras que las otras configuran las dendritas. La sinaptogénesis se realiza por intermedio de las ramificaciones dendríticas y axónicas que determinan la polaridad celular de las neuronas. Mediante las conexiones sinápticas, varios billones de neuronas pueden comunicarse entre sí. Las primeras sinapsis se desarrollan a partir de la 23.a semana de gestación. Las dendritas que permanecen cerca del cuerpo celular reciben numerosas aferencias. «La explosión dendrítica» se produce hacia la 32.a semana, con aparición de las espinas dendríticas, sitios de los contactos sinápticos. Durante los 3 primeros meses de vida las ramificaciones dendríticas se duplican, aproximadamente. Todavía no se conocen bien los mecanismos que dirigen el crecimiento del axón, a menudo a larga distancia (fenómeno de «guía»), que le permiten reconocer los blancos con los que ha de establecer un contacto sináptico. Se atribuye una función importante al cono de crecimiento del axón, cuyos receptores captan los índices moleculares del medio extracelular, que pueden atraerlo o rechazarlo. Las regiones diana secretan moléculas de guía. Otras moléculas participan en la inducción de la sinaptogénesis [12]. La maduración funcional de los circuitos neuronales se controla por los neurotransmisores. Éstos aparecen muy pronto en el transcurso del desarrollo. Al principio cumplen una función trófica, después desempeñan un papel fundamental en la formación de los circuitos neuronales y, más adelante, en su funcionamiento. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro en desarrollo. Interviene a nivel del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). El otro neurotransmisor, el GABA (ácido c-aminobutírico), que es inhibidor en el cerebro adulto, también actúa como excitador durante el desarrollo [13].

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Para recordar

Los neurotransmisores cumplen una función esencial en la formación de los circuitos neuronales y, después, en su funcionamiento. El glutamato, principal neurotransmisor excitador del cerebro en desarrollo, interviene sobre el receptor NMDA. El otro neurotransmisor, el GABA, que es inhibidor en el cerebro del adulto, también es excitador durante el desarrollo.

Organización cortical Comprende la configuración laminar de la corteza en seis capas, la formación de circuitos neuronales, la muerte neuronal programada o apoptosis y la estabilización selectiva de las sinapsis. Organización laminar de la corteza en seis capas Las diferentes capas se identifican con base en criterios morfológicos y se numeran de VI a I desde los ventrículos

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Muerte neuronal programada o apoptosis La apoptosis es un proceso esencial de la morfogénesis. Se produce cuando toda una población neuronal se conecta con su diana para adecuar la magnitud de las aferencias a la diana. Durante el desarrollo mueren el 10-80% de las neuronas, según las regiones. La muerte neuronal programada obedece a una determinación genética, pero también está regulada por elementos funcionales como el tamaño y la actividad de la diana. Pediatría

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Los factores neurotróficos que intervienen en todas las etapas de la neurogénesis (proliferación, diferenciación, axogénesis, etc.) están involucrados en particular en la supervivencia neuronal.

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Para recordar

La muerte neuronal programada o apoptosis es un proceso esencial de la morfogénesis.

Estabilización selectiva de las sinapsis Depende de las interacciones con el ambiente y de la actividad de la red. Se eliminan numerosas ramificaciones dendríticas precoces y, por tanto, muchos contactos sinápticos que al principio sobreabundaban. Hace unos veinte años, Changeux denominó a este proceso «estabilización selectiva de las sinapsis», suponiendo que dependería de una interacción funcional entre las neuronas pre y postsinápticas al iniciarse la actividad nerviosa [14]. La formación de las sinapsis empieza hacia la 2.a mitad del embarazo, culmina en los dos primeros años de vida y termina hacia la adolescencia [15].

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Para recordar

La estabilización selectiva de las sinapsis depende de la actividad de la red y de las interacciones con el ambiente. Los períodos críticos o sensibles son aquéllos en que las aferencias sensoriales desempeñan un papel determinante para la diferenciación funcional de la corteza.

la mayor parte de su mielina relativamente temprano y rápido, entre la 30.a semana in utero y las 8 primeras semanas de vida extrauterina. En cambio, la mielinización de los hemisferios cerebrales, que se realiza de atrás adelante, de manera mucho más lenta y tardía, es esencialmente posnatal, y continúa hasta cerca del 15.° año de vida. Sin embargo, lo tardío de la mielinización de algunas estructuras no impide su función (por ejemplo, las vías auditivas, que son funcionales y maduras desde muy temprano, sólo se mielinizan entre el primer y segundo año de vida).

Función de los factores ambientales Efecto de las estimulaciones del ambiente sobre el modelado cerebral Algunas estimulaciones del ambiente son imprescindibles para el desarrollo cerebral. Durante la ontogénesis, el tejido nervioso se modela bajo la acción conjunta del programa genético y los factores ambientales. Períodos críticos o sensibles Son etapas durante las cuales las aferencias sensoriales cumplen una función determinante en la diferenciación funcional de la corteza (estudios de Hubel y Wiesel en la corteza del gato pequeño [18] ). En el ser humano, los períodos críticos parecen variar según las funciones y los subsistemas considerados y, sin duda, duran más que en el animal. Corresponderían a una etapa de inervación y conectividad máximas durante la cual los contactos sinápticos todavía serían lábiles. La selección de algunas formas de organización neuronal a expensas de otras, a causa de la estimulación recibida por el ambiente, explicaría las diferencias en el aprendizaje y la memorización de las diversas formas de informaciones. Por ejemplo, la discriminación de las sonoridades entre diversas lenguas extranjeras, posible en el lactante muy pequeño, se perdería hacia el año de edad como consecuencia del impacto de la lengua materna [19].

Papel de los factores nutricionales [20, 21] Gliogénesis y proliferación glial Una vez terminada la migración neuronal, las guías radiales se transforman en astrocitos. Por otra parte, tras la fase de neuronogénesis, la zona germinativa produce precursores gliales que después migran hacia las capas corticales. Los astrocitos, además de servir de guía, estimulan el crecimiento neurítico, participan en la transferencia de metabolitos desde los vasos hacia las neuronas e intervienen en la regulación del potasio extracelular, la secreción de sustancias tróficas para las neuronas, la fagocitosis de restos celulares y la formación de la barrera hematomeníngea. Algunos astrocitos conservarían un potencial neuronogenético en el cerebro adulto [16].

Mielinización La mielina, que representa un 25% del peso del cerebro adulto, aumenta la velocidad de la conducción nerviosa. Se sintetiza en el SNC por los oligodendrocitos, y en el sistema nervioso periférico por las células de Schwann. Aquéllos y éstas tienen en común la capacidad de sintetizar una cantidad considerable de membrana, que se enrolla alrededor de los axones y, después de compactarse, forma la vaina de mielina (estructura multilaminar proteolipídica). Las señales axónicas son imprescindibles en todas las etapas de la mielinización, en el sistema nervioso periférico y también en el central. La mielinización progresa en un orden definido (estudios de Yakovlev y Lecours [17]), desde la parte caudal hacia la extremidad rostral. Primero se mielinizan los nervios periféricos (el ciático, desde la 12. a semana in utero), después la médula espinal, el tronco cerebral, el cerebelo, el diencéfalo y la corteza, etc. El tronco cerebral, el cerebelo y los núcleos grises adquieren Pediatría

Efectos perjudiciales de las carencias Malnutrición proteinocalórica. Desde el punto de vista anatómico, la malnutrición crónica resulta nefasta sobre todo durante la segunda parte del embarazo y los primeros años de vida. Causa efectos permanentes en la mielinización, el desarrollo dendrítico y de las sinapsis, el metabolismo energético y el metabolismo de los neurotransmisores. El cerebelo se afectaría más por su proliferación celular tardía, sobre todo a nivel de las neuronas de la capa de los granos [22]. Cuanto más precoz es la malnutrición, más profundos son los trastornos que produce. Así mismo, una desnutrición crónica es más temible que una desnutrición aguda. Se puede obtener una recuperación, sobre todo si se asocia a la nutrición adecuada un programa educativo destinado a compensar la falta de estimulaciones del ambiente [23]. Papel de los ácidos grasos esenciales (AGE). Los AGE son precursores de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, componentes principales de la estructura lipídica de todas las membranas celulares, en especial en el cerebro y la retina. Condicionan el buen funcionamiento de las membranas a nivel de las sinapsis. En experimentación animal se ha observado que la reducción del contenido de ácidos grasos de cadena larga en el cerebro ralentiza el desarrollo celular, disminuye los aprendizajes y provoca diversos trastornos funcionales. Varios estudios han demostrado la importancia de los AGE en el ser humano y el efecto positivo que ejercen los suplementos de AGE sobre el funcionamiento cerebral y visual [24]. Papel de los micronutrientes [25]. • Hierro: teniendo en cuenta que el hierro participa en numerosos sistemas enzimáticos, en particular a nivel cerebral, se comprende que su carencia en el ser humano sea potencialmente peligrosa. Según la Organización Mundial de la Salud

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(OMS), la carencia de hierro es el déficit más extendido en todo el mundo, y amenaza especialmente a las mujeres y a los niños pequeños [26]. Yodo: en los países subdesarrollados se sigue observando el «cretinismo endémico», situación grave causada por un déficit de yodo intrauterino. El cuadro clínico de las formas graves comprende crecimiento retardado, hipotiroidismo, retraso mental, sordomudez, diplejía espástica y estrabismo. El compromiso neurológico tiene lugar durante el desarrollo intrauterino [27]. Zinc: en la mujer embarazada se suele observar una disminución de la tasa de zinc, lo cual favorece el efecto teratógeno de los medicamentos y el alcohol (defectos de cierre del tubo neural). Suministrando un suplemento de zinc se conseguiría disminuir el bajo peso de nacimiento, las anomalías del parto y los riesgos de toxemia. Magnesio: interviene en múltiples reacciones enzimáticas. Su administración a la mujer embarazada ejercería un efecto protector del feto. En la rata se ha observado que, al ser antagonista del receptor NMDA, el magnesio puede bloquear la entrada de calcio en la neurona y evitar los trastornos de la cascada excitotóxica. Vitamina B9 (ácido fólico, folatos): la carencia de folatos es la más frecuente de las carencias vitamínicas en los países desarrollados (5-25% de las mujeres). Los folatos, cofactores involucrados en la síntesis del ADN y del ácido ribonucleico (ARN), posibilitan las reacciones de metilación y son necesarios para el buen desarrollo del feto. Los defectos de cierre del tubo neural tienen un origen multifactorial (poligenismo, medio socioeconómico bajo), pero se ha demostrado que la carencia de folatos se cuenta entre los factores incriminados. Desde 1980 se proponen suplementos polivitamínicos preventivos. Vitamina E: este antioxidante desempeña una función importante en el mantenimiento de la integridad y estabilidad de las membranas. El suplemento de vitamina E parece útil para prevenir las hemorragias intraventriculares del período perinatal.

de hipoxia como consecuencia de la secreción de epinefrina por las suprarrenales, quelación de los iones de calcio y disminución de los factores neurotróficos. Entre las anomalías observadas durante el embarazo y el período perinatal se advierte un alto porcentaje de abortos espontáneos, prematuridad, crecimiento intrauterino retardado y, también, alteraciones del SNC (microcefalia, esquicencefalia) y trastornos del comportamiento, con alternancia de letargia e hiperexcitabilidad, alteraciones del sueño y de la alimentación [29]. • Medicamentos: los psicofármacos más a menudo incriminados son los antiepilépticos (AE). El riesgo de malformación se duplica cuando una mujer prosigue un tratamiento AE clásico durante el embarazo. Se recomienda evitar las politerapias y las altas dosis de AE [30].

Factores psicológicos y sociales Antes del nacimiento Pueden incidir sobre el desarrollo algunos factores que, como el estrés materno, participan modificando los parámetros hormonales, en especial la corticotropina (ACTH). En el animal se han observado perturbaciones en el ámbito cognitivo (repercusión sobre el hipocampo [31]). Aunque parece muy probable que, en el niño, el estrés prenatal ejerza un efecto perjudicial, resulta muy difícil comprobarlo a causa de las numerosas variables [32]. Durante los primeros días de vida Numerosas experimentaciones animales han demostrado que el hecho de separar las crías de la madre en el momento del nacimiento repercute profunda y, por lo general, definitivamente, sobre el desarrollo del animal. Así mismo, para desarrollarse, el pequeño ser humano necesita mantener una relación privilegiada con el adulto que lo cuida. Los estudios científicos han señalado ampliamente la importancia crucial de las interacciones precoces, y Brazelton ha puesto bien de manifiesto el comportamiento social del recién nacido [33].

Toxicidad de algunos sustratos [28]

Durante los primeros años

Vitamina A (retinol). Teniendo en cuenta que el ácido retinoico, derivado activo de la vitamina A, interviene en el desarrollo embrionario, se comprenden mejor los trastornos provocados por el exceso de esta vitamina (microcefalia, hidrocefalia, retraso mental, cardiopatía, anomalías de los miembros). La administración de productos con ácido retinoico a las mujeres fértiles está estrictamente contraindicada. Metales pesados. Algunos metales pesados (Pb, Hg, As) de uso frecuente en la industria se acumulan y persisten en el ambiente, contaminándolo. El plomo y el mercurio se acumulan en el SNC. Alcohol y drogas. • Síndrome alcohólico fetal: es la asociación de un síndrome dismórfico con microcefalia, facies particular, crecimiento intrauterino retardado y deficiencia intelectual. Se observan, con frecuencia inhabitual, algunas malformaciones del SNC: anencefalia, mielomeningocele, displasia del cerebelo y agenesia del cuerpo calloso. La patogenia del síndrome alcohólico fetal no está del todo aclarada. El etanol ejercería una acción teratógena directa al inhibir la replicación del ARN y los sistemas de transcripción citoplásmica, lo que desorganiza la estructura cerebral y, sobre todo, las migraciones celulares. Desde el punto de vista histológico se han observado nódulos de neuronas heterotópicas por exceso de migración en la capa molecular o en las leptomeninges. • Cocaína: puesto que en las madres que se drogan durante el embarazo se intrincan múltiples factores, resulta difícil conocer la actividad tóxica de la cocaína sobre el SNC humano en desarrollo. Sin embargo, la toxicidad de la cocaína está claramente demostrada en el animal, y en ella intervienen diversos mecanismos: alteración de los canales de sodio, hiperglucemia y posterior vasoconstricción con riesgo

La carencia afectiva sigue provocando efectos graves en el niño, sobre todo si éste la sufre durante los 3 primeros años de vida. Las descripciones clásicas se refieren a niños institucionalizados (el hospitalismo descrito por Spitz). Actualmente se siguen observando cuadros de ese tipo en algunos orfelinatos [34]. Los niños que luego pasan a vivir en un medio favorable necesitan largos años de buenas condiciones afectivas para recuperar un desarrollo y un nivel de eficiencia normales, con la condición de que hayan sido adoptados antes de los 6 meses de edad [35, 36] . También existen factores como el nivel de educación materna, los recursos económicos de la familia y la profesión del padre, que correlacionan con el cociente intelectual de los niños. El desarrollo intelectual insuficiente tiene múltiples explicaciones: cultura marginal, falta de disponibilidad materna, pobreza de la estimulación y de los intercambios verbales, falta de proyectos para el niño.

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■ Repercusión del desarrollo neurológico sobre la motricidad: parámetros del examen neurológico El desarrollo del SNC determina unas modificaciones espectaculares en el plano clínico. Sólo se referirán aquí las modificaciones de la expresión motora. Gracias a la ecografía, actualmente se tiene acceso a numerosos parámetros del período intrauterino. A partir de la 8.a SA, cuando aparece la motricidad espontánea en el embrión, se va constituyendo un repertorio motor muy rico. Pediatría

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En el recién nacido Actividad motora espontánea Varía considerablemente según el estado del recién nacido: durante el sueño se perciben sobresaltos y pequeños movimientos de las extremidades. Durante la fase despierta, la actividad motora consiste en movimientos de flexión-extensión a nivel de los miembros, sobre todo de carácter alternativo, de velocidad e intensidad medias. También se advierten movimientos espontáneos de rotación lateral de la cabeza. Cabe señalar que durante el llanto puede producirse un temblor de alta frecuencia y baja amplitud (tremulaciones), con menos significado patológico cuanto menor sea el niño. Los diferentes movimientos observados en el recién nacido pueden agruparse según los siguientes patrones: movimientos de progresión, movimientos simétricos, sobresaltos, movimientos relacionados con actividades reflejas, movimientos faciales y movimientos atetoides [37]. Estudio del repertorio motor Más recientemente, varios autores han insistido sobre el valor pronóstico del repertorio motor espontáneo. Mediante el registro en vídeo espontáneo del recién nacido, y luego el del lactante, se pueden analizar y cuantificar sus movimientos. La motricidad anómala o, más aún, la ausencia de movimientos armoniosos, suelen ser indicios de anomalías neurológicas [38].

Estudio del tono activo Es la parte más importante de la exploración neurológica del recién nacido, ya que la motricidad, la postura y diferentes actividades motoras del recién nacido dependen del tono activo. Funciones de enderezamiento Sirven para evaluar el tono axial del recién nacido. • Enderezamiento de la cabeza. C Estudio de los músculos flexores del cuello (maniobra de «tracción a sentado»): el examinador coge por las muñecas al niño, que se encuentra en decúbito dorsal, y levanta levemente su torso del plano de la cama. Lo normal es que la cabeza se mantenga durante un breve momento en el eje del tronco, participando activamente en el movimiento, para luego caer hacia atrás. C Estudio de los músculos extensores: se estudia su contracción llevando al recién nacido a la posición de sentado. Tras un período de latencia con la cabeza muy flexionada, el niño es capaz de enderezarla y mantenerla un instante en el eje del tronco. • Enderezamiento de los miembros inferiores. El recién nacido, puesto en posición vertical, se apoya activamente, extendiendo las piernas sobre los muslos; esta reacción tónica se extiende a todo el cuerpo siguiendo una vía ascendente. • Enderezamiento global (continuación del reflejo precedente). La extensión de los miembros inferiores, de la pelvis, luego la del tronco y, por último, la del cuello, hacen que el recién nacido se mantenga por unos instantes en posición erguida y estable. Reflejos arcaicos No son reflejos propiamente dichos, sino respuestas motoras que, tras una determinada incitación, se reproducen de manera automática e idéntica: la calidad de la respuesta contribuye a confirmar la integridad neurológica del niño, al menos a nivel subcortical. No se describen en este artículo. Reflejos posturales El estudio del tono postural activo se realiza imprimiendo al cuerpo un cambio brusco de su posición en el espacio. La respuesta observada evoluciona en el tiempo: del nacimiento al 7.° mes se observan reacciones en flexión. En la maniobra de «tirar a sentado» se advierte una flexión de los miembros Pediatría

inferiores que se vuelve cada vez más activa hasta el 6.° mes. Al practicar la suspensión ventral el tronco queda relativamente recto y los miembros se hallan flexionados; existen breves esfuerzos destinados a enderezar la cabeza. Cuanto mayor es el niño, más evidente es la respuesta.

Examen neuromotor complementario Motricidad liberada La motricidad liberada, según la descripción de Garnier, consiste en revelar una expresión motora diferente por fijación manual de la nuca [39]. Durante los 2 primeros meses de vida se producen desplazamientos descontrolados de la cabeza que provocan reacciones inevitables. La fijación de la cabeza facilita la realización de actividades que por lo común se observan en lactantes más grandes. Tras unos minutos durante los cuales se mantiene al recién nacido por la nuca y el abdomen sin dejar de solicitar su atención, se establece un estado de comunicación con el examinado. Luego se observa una disminución muy manifiesta del tono de reposo, con abertura de las manos. Por último aparecen unos movimientos espontáneos armoniosos y coordinados. En esta etapa, el recién nacido es capaz de llevar su mano hasta el objeto que le presenta el examinador. Desde el punto de vista práctico, la exploración de la motricidad liberada resulta útil para analizar actitudes asimétricas de los miembros superiores y del tronco. Desde el punto de vista teórico, las actividades motoras observadas son de origen cortical, y no subcortical, como la mayoría de las reacciones estereotipadas del recién nacido.

En el lactante Mediante la exploración del lactante se pueden evaluar los diferentes ámbitos de su desarrollo: motricidad, lenguaje, capacidades cognitivas, comunicación e interacciones sociales. Aquí sólo se expone la exploración neuromotora, en la que este enfoque «desarrollista» se asocia estrechamente con la búsqueda de signos neurológicos anómalos. Las grandes variaciones individuales del desarrollo del niño dificultan su apreciación. Es necesario conocerlas bien: sobre todo las variaciones cronológicas, pero también algunas «variantes» de la norma. El seguimiento de los prematuros nacidos antes de las 37 SA debe evaluarse según la edad corregida hasta los 2 años. A causa de las numerosas actividades motoras reflejas antes mencionadas, las lesiones cerebrales pre o perinatales pueden carecer de expresión clínica motora hasta los 4-6 meses.

Estudio de la motricidad Las primeras informaciones se obtienen observando la actitud y la motricidad espontánea del lactante. Hasta los 6 meses, la observación se practica con el niño en decúbito dorsal. La posición en reflejo tónico asimétrico del cuello es frecuente durante los 3 primeros meses, y lo es menos hasta el 6.° mes, cuando desaparece (es la llamada «posición de esgrimista», con el rostro vuelto hacia un miembro superior extendido y el otro miembro flexionado). La cabeza rechazada hacia atrás debe inducir a buscar una hipertonía patológica de los extensores del cuello. La gesticulación espontánea es el mejor indicador de la fuerza muscular. Debe ser frecuente, vigorosa y bilateral. En cambio, el reposo completo de los miembros sobre el plano de la cama indica una hipotonía, de la que conviene averiguar si está o no asociada a un déficit motor. Después de los 2 meses, la flexión mantenida de uno o ambos miembros superiores con el puño cerrado lleva a sospechar una hipertonía patológica. Más adelante se observa al lactante en posición sentada; después, se observa el modo de desplazamiento en el suelo y la marcha, la cual objetiva las deficiencias motoras mejor que el examen segmentario de los miembros inferiores. Se pueden proponer juguetes al niño, porque la situación de juego muestra bien sus capacidades de motricidad fina.

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Principales etapas del desarrollo En la práctica se escogen algunas edades para comprobar si las adquisiciones motoras se han efectuado normalmente, teniendo en cuenta que el desarrollo y la maduración del sistema motor combinan dos modalidades de progresión determinadas por la maduración anatómica (dirección descendente de la mielinización de las estructuras corticoespinales): cefalocaudal o descendente y proximodistal. Control postural El tono axial progresa en sentido cefalocaudal: sostén de la cabeza hacia las 4-6 semanas, comienzo de la posición sentada hacia los 5 meses, primero inclinada hacia adelante, con cifosis dorsal baja y apoyo anterior de los brazos, luego estación sentada estable con la espalda bien recta hacia los 8 meses y, por último, posición de pie con apoyo hacia los 9 meses. Locomoción Los primeros desplazamientos del niño se realizan por rotación en el plano horizontal, pasando del decúbito ventral al dorsal hacia los 5 meses, y del decúbito dorsal al ventral hacia los 6 meses. Después, la locomoción se construye progresivamente hasta llegar a la marcha, relacionada con el control postural, que progresa desde la cabeza hacia abajo. El niño empieza a rampar sobre el vientre hacia los 6 meses: avanza apoyándose sobre los miembros superiores flexionados, inicialmente sin ayuda de los miembros inferiores («como un soldado»). La marcha «a cuatro patas» empieza hacia los 8 meses, pero no todos los niños la utilizan. Los que prefieren desplazarse sobre las nalgas a menudo caminan tarde. A partir de los 9 meses se obtiene la bipedestación: el niño es capaz de mantenerse de pie y, luego, de desplazarse, siempre con apoyo. Después se suelta unos instantes y por fin, hacia el año de vida, da sus primeros pasos. Se admite que un niño empiece a caminar entre los 9 y los 18 meses. Motricidad fina Este término se refiere a la motricidad del miembro superior y a las habilidades de prensión y manipulación de objetos. La motricidad fina depende de la integridad y la sincronía del desarrollo de otros sistemas: el control postural, la percepción visual, con la que está íntimamente relacionada, y las capacidades cognitivas. Los movimientos de aproximación y manipulación pueden realizarse mediante el control de la cabeza y luego el del tronco, con relajación de los miembros superiores. La relajación progresiva permite que las manos avancen y se reúnan en la línea media hacia los 4 meses. Después, el desarrollo de la prensión progresa en sentido proximal hacia distal. La primera fase de orientación-aproximación comprende la identificación visual del objeto y la extensión del brazo en esa dirección (las informaciones son principalmente propioceptivas). Luego, cuando la mano aparece en el espacio visual ocupado por el blanco, se realiza la prensión bajo control visual, que progresa de la parte externa de la mano hacia su parte interna (pulgar). Al principio la pinza es cubitopalmar, después palmar y, por último, radial. La pinza «inferior» se efectúa primero con las caras laterales del pulgar y el índice y, después, hacia los 9-12 meses, se obtiene la «pinza fina» con los pulpejos de esos mismos dedos.

Desarrollo de las aptitudes motoras Hasta ahora se consideraba que el desarrollo era el reflejo o, más exactamente, un medio de valoración del fenómeno de maduración cerebral. Según Gesell, el desarrollo motor sería secuencial y seguiría un orden idéntico en todos los niños [40]. Algunos estudios recientes proponen un enfoque diferente, en el que destacan numerosos procesos de desarrollo más complejos que la simple instauración de las ejecuciones motoras. La postura (que constituye el anclaje de la actividad motora de desplazamiento) y el tono son los elementos básicos de la

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organización y la ejecución de las praxis. La evolución de la postura es, pues, un evento fundamental del desarrollo psicomotor, mediante el cual el niño conquista progresivamente la posición sentada y la bipedestación, libera la motricidad del hombro y la mano, orienta su cuerpo y empieza las interacciones con el ambiente. Los procesos posturales ya no deben considerarse reflejos, sino construcciones motoras sometidas a las condiciones del ambiente y a la percepción que el individuo tiene de ellas, lo que pone de relieve el vínculo entre postura y comportamiento sensoriomotor [41]. También se ha demostrado que las nuevas experiencias sensoriomotoras influyen sobre los procesos cognitivos que se utilizan en la ejecución de tareas precisas [42]. En el lactante existe una correlación entre el acceso al desplazamiento autónomo y la resolución de pruebas de búsqueda manual de objetos escondidos (actualmente se considera que la locomoción activa y autónoma es un importante organizador del desarrollo psicológico, en particular en el ámbito de la cognición espacial). En las pruebas de búsqueda de un objeto oculto, los lactantes que ya han adquirido el desplazamiento autónomo obtienen mejores rendimientos que los que se encuentran en el estadio prelocomotor (sin desplazamiento autónomo). Se han formulado diferentes hipótesis para explicar estos resultados. • Hipótesis de la maduración neurológica: el mejor rendimiento de los lactantes locomotores estaría relacionado con una maduración neurológica más avanzada. Esta hipótesis queda descartada porque algunos lactantes que no han adquirido una locomoción autónoma, pero que reciben una ayuda técnica de desplazamiento (andador), alcanzan rendimientos espaciales superiores a los de los bebés prelocomotores que no cuentan con ayuda técnica. • Hipótesis de la atención: ésta desempeñaría un papel esencial en la resolución de las pruebas de búsqueda de objetos escondidos; la atención visual se incrementaría más con la marcha a cuatro patas que al rampar. • Hipótesis del flujo visual: el lactante descubriría un objeto escondido mediante la integración de las informaciones provenientes del desplazamiento, propioceptivas y vestibulares. La adquisición de la marcha suele presentarse como la última etapa de un desarrollo posturomotor cefalocaudal. De hecho, cuando el niño adquiere la marcha, debe aprender no sólo a dominar la fuerza de gravedad, sino también a emplearla para optimizar el movimiento que conduce a la marcha y posibilitar, en todo momento, una adaptación óptima a las características del ambiente [43].

En el niño El desarrollo de la motricidad global y la motricidad fina prosigue después de los 2 años de edad, con un creciente dominio del espacio. El niño aprende a correr, a subir escaleras y, más tarde, a bajarlas. Hacia los 2 años controla los esfínteres. El desarrollo progresivo de las habilidades manuales y del grafismo le conduce a la escritura. A partir de los 3 años es capaz de copiar un redondel y, a partir de los 4 años, una cruz o un cuadrado. La capacidad de imitar un rombo, que supone una complejidad mayor, sólo aparece hacia los 6-7 años.

“

Para recordar

La evolución de la postura es un elemento fundamental del desarrollo psicomotor, que posibilita el acceso progresivo a la posición sentada y a la posición de pie, la liberación de la motricidad del hombro y de la mano, la orientación del cuerpo y la iniciación de las interacciones con el ambiente.

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Cuadro I. Examen neurológico del niño. Orientación semiológica basada en los resultados de la exploración física. Reflejos osteotendinosos

Signo de Babinski

Clonus

Tono

Motricidad

Síndrome piramidal

Vivos, difusos

+

+

Hipertonía de tipo espástico

Hemiparesia o hemiplejía, diplejía, tetraparesia o tetraplejía

Síndrome extrapiramidal

Variables

No

No

Hipertonía de tipo plástico, rueda dentada

Movimientos coreoatetósicos

Síndrome cerebeloso

Pendulares, normales o disminuidos

No

No

Hipotonía frecuente

Ataxia, disimetría

Compromiso muscular

A menudo disminuidos

No

No

Hipotonía

Déficit proximal (signo de Gowers), distal o global

Compromiso del asta anterior

Ausentes

No

No

Hipotonía, fasciculaciones

Déficit proximal

Neuropatía desmielinizante

Ausentes

No

No

Hipotonía moderada

Compromiso generalmente progresivo

La exploración neurológica se vuelve semejante a la del adulto. Las anomalías que pueden detectarse se exponen en el Cuadro I.

■ Conclusión En este artículo se han repasado los grandes rasgos de la construcción cerebral y las funciones intrincadas de los genes y de los factores ambientales. En paralelo al desarrollo cerebral, el comportamiento humano sufre modificaciones. Se ha descrito la evolución de la motricidad, subrayando las primeras etapas que conducen al lactante hasta la marcha y que, a finales del primer año de vida, posibilitan la prensión fina. Es necesario conocer las modificaciones que ocurren a lo largo del desarrollo para que la exploración neurológica sea adecuada a la edad del niño e idónea para la detección de posibles anomalías. .

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