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• Alfredo Plácito Bravo

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Contenido

LIBRO 1 I

I

1

NOVEDADES CLÍNICAS Y JURÍDICAS DEL MALTRATO INFANTIL

LIBRO 2 49

INFECCIÓN POR EL V I H Y SIDA

LIBRO 3 IZZI

109

MICOSIS EN N I Ñ O S

LIBRO 4 I

I

177

LA G L Á N D U L A TIROIDES Y SUS ALTERACIONES EN LA INFANCIA Y LA ADOLESCENCIA

LIBRO 5 I

I 281

EL M A N E J O TERAPÉUTICO DEL DOLOR, LA FIEBRE Y LA I N F L A M A C I Ó N EN PEDIATRÍA

LIBRO 6 I

I 329

A N E M I A S EN PEDIATRÍA

LIBRO 7 I

1381

EXANTEMAS INFECCIOSOS

LIBRO 8 |

|493

I

1559

INMUNIZACIONES

LIBRO 9 PARÁMETROS PRÁCTICOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL A S M A EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

LIBRO 10 I

1647

OTITIS M E D I A A G U D A

LIBRO 11 •

695

ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN N I Ñ O S

Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 45

El síndrome del niño maltratado es un fenómeno médico social que tiene entre sus formas más comunes: a. Síndrome de Münchausen y maltrato étnico. b. Maltrato físico y abuso sexual. c. Síndrome del niño sacudido y abuso fetal. d. Los niños en la guerra y los niños en la frontera. e. Maltrato étnico y privación emocional. El síndrome de Münchausen se caracteriza por: a. Una enfermedad real en el niño de muy difícil diagnóstico. b. Una enfermedad evidente del perpetrador del síndrome. c. Una enfermedad ficticia en el niño creada por su agresor. d. Un padecimiento agudo. e. Una enfermedad del niño provocada por la madre. En a. b. c. d e.

el síndrome de Münchausen el principal perpetrador del daño al menor es: El padre. El abuelo. El hermano, La madre, Un tío.

Dos características comunes del síndrome de Münchausen son: a. Madre con nivel intelectual alto y con conocimientos del área médica. b. c. d. e.

Padre profesionista y sobreprotector. Niño hiperactivo y con déficit de atención. Niño desnutrido y madre despreocupada. Padre agresivo y madre pasiva.

Los Derechos de los Niños aprobados por la Asamblea de las Naciones Unidas el 20 de noviembre de 1989 son: a. 10. b. 15. c. 22. d. 19. e. 54. México signó los acuerdos de la Asamblea de las Naciones Unidas sobre los Derechos de los Niños en: a. 1989. b. 1990. c. 1991. d. 1994. e. 1999.

Novedades clínicas y jurídicos del maItroto i n f a n t i l

El síndrome del niño sacudido es: a. Una forma leve de maltrato físico. b. Una entidad propia de niños escolares. c. Una lesión grave con evidencia física externa. d. Una entidad propia de lactantes. e. Una forma de maltrato emocional. Una característica común del síndrome del niño sacudido es: a. b. c. d. e

La presencia de fracturas de fémur. Lesiones cutáneas en cara. Hemorragias retinianas. Trauma abdominal profundo, Sin lesión neurológica.

El ritualismo satánico es una forma grave de maltrato al menor que se expresa como: a. Maltrato emocional. b. Maltrato físico. c. Abuso sexual. d. Privación social. e. Abuso sexual, maltrato físico, maltrato emocional. jTjp

En el ritualismo satánico se han descrito fenómenos sociales relacionados con: a. Bajo nivel socioeconómico. b. c. d. e.

Narcotráfico. Desintegración familiar. Sexualidad prematura. Analfabetismo.

Introducción

E

videntemente el problema de la violencia contra los niños, niñas y adolescentes es una realidad mundial y por tal motivo, ha sido considerado como un problema en salud pública. En México, el problema se ha abordado con diferentes enfoques y por tal razón, existen organizaciones gubernamentales (OG) y no gubernamentales (ONG) cuyo quehacer ha intentado atacar esta patología bajo criterios diversos; en base a ello esta condición nosológica se ha considerado como un flagelo médico-social de la humanidad. Dentro de lo grave de esta patología, en nuestro medio ha habido en las dos últimas décadas una enorme apertura social para su atención, discusión y solución y por ende, ello ha propiciado un avance en el conocimiento de la entidad. " Casi de manera simultánea se ha logrado un mejor tratamiento jurídico de cada caso, en parte por la aparición de un buen número de Leyes y Tratados Internacionales que afortunadamente han sido adoptados por diferentes instancias del Gobierno mexicano, tales como el desarrollo de Leyes Constitucionales y Normas específicas que permiten la protección individual y el respeto de los derechos de los niños, niñas y adolescentes. 1

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en el fenómeno, así como las diversas expresiones clínicas que pueden ocurrir en esta patología. -' En términos generales, un menor puede ser víctima de una agresión intencional de dos maneras a saber: a) Agresión física. b) Agresión emocional. En ambas situaciones las variantes clínicas son diversas y pueden ocurrir de manera aislada o bien en combinaciones variables tal y como se presentan en el cuadro 1. 12

Cuadro 1

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Formas d e maltrato

1. Conocidas a) Maltrato físico b) Abuso sexual c) Privación emocional d) Niños de la calle o en la calle 2. Poco conocidas a) Síndrome de Munchausen b) Abuso fetal c) Niños en la guerra d) Niños de la frontera e) Maltrato étnico f) Víctimas de ritualismo

Consideraciones médicas pediátricas En la actualidad, la atención integral que existe para esta patología se ha diversificado en virtud de que los protagonistas son de varias especialidades. Así, hablando de niños o adolescentes participan fundamentalmente los pediatras, los profesionales de la Salud Mental (psiquiatras y psicólogos), de Trabajo Social, del Área Jurídica, entre otros. Todos y cada uno de ellos informa las expresiones clínicas del problema, las características del entorno social donde el fenómeno ocurre, las acciones legales que involucran al agresor, a la víctima y a su familia, etc. desde su enfoque muy particular. Ante tal situación, todos los profesionales que atienden o se interrelacionan de una u otra manera con este grupo etario de la población, necesitan estar al corriente sobre los diversos factores que participan

En todas las formas de maltrato a los niños existen dos condiciones que siempre se deben tener presentes, para evitar una falla en el diagnóstico y por ende, en el manejo integral de cada caso. En primer lugar tenemos la expresión clínica de la víctima. En algunos casos ésta es "visible"'y por lo tanto, puede ser relativamente fácil sospechar su existencia. Ejemplo: un menor con lesiones físicas de una gravedad poco habitual, de localización difícil de explicar, con una consecuencia grave, etc. En otros casos la expresión es "invisible" refiriéndonos en estos casos a una posible inexistencia de causa-efecto. Ejemplo: un niño con talla baja, con desnutrición grave o bien con sobrepeso u obeso.

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En segundo lugar tenemos el comportamiento del agresor. Esta situación también se divide en dos rubros:

Evidentemente el problema de la violencia contra los niños, niñas y adolescentes es una realidad mundial y por tal motivo, ha sido considerado como un problema en salud pública.

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

a)

Para poder desarrollar en eslos pacientes un trabajo integral, es imperativo contar con una definición que contenga todos los elementos que pueden estar involucrados en este fenómeno.

El agresor tiene un comportamiento "activo". Este accionar en un momento dado puede ser demostrado por otras personas pero en ocasiones, una minoría, ellos aceptan este comportamiento; por ejemplo: el daño es causado por la madre, la madrastra o cualquier otro miembro de la familia. El agresor manifiesta un comportamiento "pasivo". Es decir, en estos casos habitualmente uno de los miembros de la familia conoce el hecho y sin embargo no hace nada por impedirlo; por ejemplo: la madre o el padre del menor, permite que su pareja, la abuela u otro familiar dañen al niño. No impiden esta acción porque temen perder ciertas canonjías económicas, sociales o personales.

b)

Para poder desarrollar en estos pacientes un trabajo integral, es imperativo contar con una definición que contenga todos los elementos que pueden estar involucrados en este fenómeno. Evidentemente la literatura nacional y la extranjera contienen un buen número; sin embargo, no es posible adoptar en forma absoluta alguna de ellas pues habitualmente ninguna contiene el total de factores que se consideran indispensables para tal fin. En la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP-UNAM) se ha desarrollado una definición que permite integrar una serie de requisitos indispensables del menor, del agresor y del ambiente para de esta manera brindar a la comunidad médica que se enfrenta a este problema, la posibilidad de considerar mejor el complejo fenómeno del maltrato a los niños, niñas y adolescentes. 16

En el cuadro 2 se presenta la definición que se emplea en CAINM-INP-UNAM.

Cuadro 2

Definición de maltrato a un niño

Toda agresión u omisión intencional, dentro o fuera del hogar, contra un menor(es), antes o después de nacer y que afecte su integridad bio-psico-social, realizada habitual u ocasionalmente por una persona, institución o sociedad, en función a su superioridad física y / o intelectual.

conocimiento de esta patología se van encontrando situaciones clínicas que merecen mayor atención y por ende difusión para que se establezcan los diagnósticos precisos y de esta manera el daño que sufra el menor no sea tan grave, hecho que desgraciadamente en algunas ocasiones lo puede llevar a la muerte. Cuando la detección y su atención integral se efectúan a tiempo, es factible evitar en un buen número de casos, su repetición y por supuesto un daño mayor. Las familias de las víctimas y en algunos casos los agresores, frecuentemente se ven beneficiados con esta labor ya que al establecer en ellos un tratamiento específico, tanto en la esfera de la salud mental como en la jurídica probablemente se resuelvan parcial o totalmente, una serie de eventos inmersos en esta problemática. De acuerdo con la premisa inicial, nos parece de sumo interés presentar en esta publicación los aspectos clínicos mas característicos de tres formas del maltrato infantil que aunque poco frecuentes, pueden causar graves lesiones físicas y emocionales e inclusive la muerte de estos pacientes. Su elección es consecuencia de la dificultad que se tuvo en CAINM-INP-UNAM para establecer el diagnóstico y un tratamiento integral: a)

El síndrome del niño sacudido (shaken baby syndrome). b) El síndrome de Münchausen en niños. c) Las víctimas de ritualismo. La característica en común de estas variantes del maltrato infantil radica fundamentalmente en lo bizarro de su cuadro clínico; por lo tanto, para sospechar estas formas se requiere un enorme grado de suspicacia por parte del médico que se enfrenta a estos pacientes. También, es muy frecuente que otros profesionales de la salud intervengan en la atención médica, quirúrgica o médico-quirúrgica de estos menores. Y como en algunos casos ellos no conocen esta patología, precisar el diagnóstico es fundamental para intentar resolver los aspectos emocionales, legales y sociales que se encuentran inmersos en estas formas del maltrato infantil.

* Perea MA, Loredo AA, Tre¡o HJ, et al. El maltrato al menor: propuesta de una definición integral. Bol Med Hosp Infant Mex 2001;58:251-8.

Consideraciones jurídicas Desde la perspectiva de la expresión clínica de esta patología, existe en la literatura nacional y extranjera un sinnúmero de trabajos que permiten al médico precisar con relativa facilidad, la entidad. - - Sin embargo, conforme se avanza en el 5

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22

Conforme se conocen mejor las diversas facetas que están involucradas en el fenómeno del maltrato a los niños, niñas y adolescentes mayor es la intención de proporcionarles un mejor cuidado, pro-

I

Introducción

tección y respeto de sus vidas y de sus derechos como seres humanos. ' Aunque la protección legal de las víctimas con esta patología médico-social es bastante efectiva en países francamente desarrollados, es bastante deficiente en los que no pertenecen a este grupo. En México se han hecho intentos muy loables para poder alcanzar niveles óptimos de atención jurídica; sin embargo, la aplicación de artículos constitucionales, leyes y normas se encuentran obstaculizados por ignorancia, corrupción e impunidad de quienes las deben ejercer. Es del conocimiento general entre quienes enfrentan este problema, que la acción legal en estos casos es un "cuello de botella" durante el accionar que intenta brindar al menor, a su familia y en muchos ca6 1

sos al agresor, la mejor opción para resolver el problema, o por lo menos para que éste no siga ocurriendo. Ante esta realidad, nos parece pertinente hacer llegar a la comunidad pediátrica el resultado de un análisis exhaustivo sobre cual es el abordaje internacional que permite la protección y el respeto de los derechos de los menores y de los adolescentes, cuál es nuestra realidad nacional en función a leyes y cuál es la dificultad que habitualmente impide una solución ideal o por lo menos satisfactoria. Finalmente, queremos precisar un algoritmo del manejo jurídico que pueda ser aplicado en cada caso, independientemente de la expresión clínica de cada paciente. —

Introducción Entre las urgencias que el pediatra enfrenta todos los días se encuentran las lesiones físicas en los niños, algunas de las cuales ponen en peligro su vida. En México los accidentes ocupan desde hace algunos años el primer lugar como causa de morbimortalidad infantil, siendo los traumatismos craneoencefálicos la causa principal de la muerte

las que destaca por su impacto visual el maltrato físico (MF). Esta forma puede ser causa de invalidez y muerte de la víctima en 10-20% de los casos tal y como ocurre con una variante del MF, denominado por Caffey como síndrome del niño sacudido (SNS) (The shaken baby syndrome) y en donde la tercera parte de los menores fallecen. 5

6

Son las complicaciones del traumatismo craneal las que frecuentemente obligan a hospitalizar al niño, generalmente expresadas por una crisis convulsiva, una alteración del estado de alerta, la presencia de hipertensión intracraneal o por el riesgo de una muerte inminente. En este contexto, el médico en un servicio de urgencias o inclusive en su consultorio debe recordar que aproximadamente 10% de las lesiones craneales en menores de cinco años de edad, son el resultado de actos violentos e intencionales hacia ellos, situación que ocasiona la muerte de uno de cada 1000 niños víctimas de la violencia.

Los informes de esta forma de maltrato resaltan algunos aspectos clínicos interesantes como la corta edad de la víctima, la presencia de un hematoma subdural, de hemorragias retinianas, fracturas costales y en ocasiones afección de la columna cervical. ' En México existen algunas publicaciones sobre el tema. En una se hace referencia a la existencia de situaciones neurológicas graves sin una razón etiológica clara y en donde el cuadro clínico sugiere la posibilidad de esta entidad nosológica. En otra se describe el síndrome de una manera monográfica y se expresa la experiencia en cuatro casos. Finalmente, una realizada por los autores, quienes informan el caso de un niño con SNS y en el que no se pudo definir al agresor. "

En el campo de la violencia infantil es necesario tener presente que no toda lesión craneoencefálica podrá ser evidente a la exploración física inicial. En estos casos la manifestación de sufrimiento del sistema nervioso central es lo que orienta al médico tratante a buscar una patología específica que explique claramente el cuadro clínico. Sobre esta singular condición clínica, Weston ha señalado que la ausencia de lesiones externas en la cabeza no excluye daño interno de gravedad extrema como es la presencia de un hematoma cerebral.

En la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP-UNAM) en los últimos 12 meses se han diagnosticado seis casos de esta forma de maltrato, cuyo comportamiento clínico se presenta en el cuadro 3. Ante esta novedosa expresión del maltrato físico en los niños, es indispensable poner en alerta a la comunidad pediátrica sobre su existencia en virtud del riesgo potencial para causar invalidez severa o la muerte del menor agredido.

Ante estos hechos, son la experiencia y la acuciosidad del clínico lo que permiten apoyar la noción de que la etiología del daño neurológico puede ser la consecuencia de una agresión intencional, es decir una expresión de maltrato infantil. Esta patología médico-social reconocida entre los médicos como el síndrome del niño maltratado (SNM), tiene diferentes expresiones clínicas entre

Tener presente esta entidad clínica le permite al médico establecer un diagnóstico temprano e iniciar su tratamiento en forma oportuna; de no ser así, las posibilidades de sobrevivir o disminuir las secuelas son menores. " Así mismo, hay que considerar que el diagnóstico preciso permitirá la protección del menor, en el caso de que haya sobrevivido, pues de lo contrario el niño regresaría al

del menor.

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Ante esta novedosa expresión del maltrato físico en los niños, es indispensable poner en alerta a la comunidad pediátrica sobre su existencia en virtud del riesgo potencial para causar involidez severa o la muerte del menor agredido.

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

Cuadro 3

Características clínicas en 6 casos de síndrome de niño sacudido

Edad

Sexo

SNC

Lesión o c u l a r

2a

F

Hematoma

Hemorragia

Lesión

subdural

retiniana

cortical

bilateral

grave

Comentorios

3a

M

Hematoma subdural

4m

M

Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa

Hemorragia retiniana bilateral

Amaurosis bilateral

4m

F

Hematoma subdural

Hemorragia vitrea bilateral

Encefalopatía difusa y pérdida

Trastornos del lenguaje

de la agudeza visual. Fx costal

5m

M

Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa

Hemorragia subhialaidea y vitrea bilateral

Pérdida de la agudeza visual. Fx costales

3m

F

Hemorragia subaracnoidea

Hemorragia de retina bilateral

Pérdida de la agudeza visual

SNC: Sistema nervioso central. Fx: Fractura

lo mas importante es el desarrollo de diversos tipos de hemorragia intracraneal que ocurre como consecuencia de la ruptura de los vasos sanguíneos que cruzan la corteza cerebral en su trayecto hacia los lagos venosos y que al ser fraccionados brusca y severamente originan un hematoma subdural.

ambiente hostil en donde seguramente será víctima de otras agresiones. Un beneficio adicional pero en este caso para el agresor, es que al lograr salvar la vida del pequeño se pudiera modificar favorablemente su condición legal y de esta manera intentar establecer su rehabilitación.

Antecedentes históricos 5

Desde 1971 en que Guthkelch reportó los efectos que tienen los movimientos de aceleración y desaceleración de la anatomía vascular cerebral de un niño pequeño que es sacudido en forma violenta, han aparecido publicaciones que puntualizan las consecuencias patológicas y la expresión clínica que tiene esta entidad. Lo más importante es el desarrollo de diversos tipos de hemorragia intracraneal que ocurre como consecuencia de la ruptura de los vasos sanguíneos que cruzan la corteza cerebral en su trayecto hacia los lagos venosos y que al ser fraccionados brusca y severamente originan un hematoma subdural. Así mismo, el fenómeno se observa en la retina y ello ocasiona el desarrollo de diversos tipos de hemorragias en ese sitio así como en el

humor vitreo, condición que evidentemente repercute en la función e integridad estructural del sitio afectado. - En 1974, Caffey describió que el sacudir la cabeza de un niño en forma repetida mientras se le mantiene tomado por los brazos o por el tórax se le puede provocar hemorragia en el SNC. También precisó algunas características de este fenómeno y acuñó el término de SNS. 8

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Por otra parte Duhaime, Hadley, Barlow, Mins y col. establecieron que niños de hasta de cinco años de edad cuando son lanzados contra su cuna, cama o cualquier otra superficie y se golpean la cabeza, pueden desarrollar las lesiones típicas de esta entidad, sugiriendo que los movimientos de latigazo y de impacto sobre una base firme permiten la posibilidad de una complicación semejante a la provocada por sacudidas, adicionando al síndrome el concepto de impacto y latigazo. 7

Otros autores señalan la asociación de sacudidas como causa de eventos hemorrágicos en otros tejidos o sitios de la economía." Al respecto, Kivlin describe el desarrollo de hemorragias retinianas por sacudimiento cuya gravedad y localización son frecuentemente muy específicas. - Hann adiciona al conocimiento de las manifestaciones oculares de este síndrome las diversas expresiones inmediatas y tardías que son provocadas por la afección 8 9

El síndrome del niño sacudido. Una farma grave de m a l t r a t o físico ol me

hemorrágica cerebral centro-occipital y que incluyen sangrados retiñíanos, vitreos, maculares y lesión del nervio óptico, detallando con precisión su comportamiento y pronóstico. Otros datos que habrán de investigarse en este síndrome son equimosis y/o fracturas costales y humerales que ocurren como consecuencia de la presión ejercida en los sitios donde se sujeta al niño.

Epidemiología Actualmente se reportan en los Estados Unidos de América de 750 a 3750 casos nuevos de SNS por año,' con una incidencia de 24.6 por 100 000, cifras que de acuerdo con algunos autores podrían ser coincidentes en Latinoamérica debido a sus características sociales. 0

Otras manifestaciones Aunque la presenda de lesiones neuro-oftalmológicas son la característica principal del síndrome, éstas pueden acompañarse del cortejo clínico del maltrato infantil, fundamentalmente físico. Así mismo, el daño en la columna cervical debe ser intencionadamente buscado. 16

El ambiente Para que se desencadene el SNS se requiere que un adulto agresor (alguno de los padres, una cuidadora, etc.) tenga alguna de las siguientes características: la falta del control de sus impulsos y de esta manera sacudir al niño durante una crisis de ansiedad, violencia y desesperación a veces para tranquilizarlo y en otras como una forma directa de agresión.

1112

Definición El SNS es reconocido como el maltrato cerebral y ocular producido a través de un mecanismo de aceleración y desaceleración craneal, por las sacudidas enérgicas a un menor, todo esto sin dejar huella externa de trauma craneal y ocular. 6

Diagnóstico En principio se requiere de la acuciosidad clínica para sospechar esta entidad; es decir, que ante un niño de corta edad con manifestaciones neurológicas y oftalmológicas graves sin causa aparente, se tiene la obligación de considerar esta forma de maltrato infantil. 10

La revisión del fondo de ojo es fundamental pues la presencia de una hemorragia retiniana y/o vitrea puede ser el punto de partida para establecer el diagnóstico nosológico. 19

Cuadro clínico La expresión clínica del SNS es variable; debe ser considerado en todos los niños menores de 3-5 años con manifestaciones neurológicas graves sin causa aparente y particularmente cuando existe la sospecha de maltrato infantil. En el sistema nervioso central, el hematoma subdural es la forma más común de lesión asociada a un niño víctima de sacudimiento, aunque el sangrado puede extenderse al parénquima cerebral y al sistema ventricular. En la esfera visual, la presencia de una hemorragia retiniana frecuentemente bilateral, se produce hasta en 85% de los casos aunque sólo se detecta en 15% de ellos por los médicos de primer contacto. En el sitio donde es sujetado el pequeño durante la maniobra de sacudimiento como los brazos y el tórax, frecuentemente se encuentran fracturas en arcos costales o del húmero.

Así mismo, es fundamental identificar lesiones en los sitios en donde se sujetó bruscamente al pequeño. Para apoyar el diagnóstico se requiere de los siguientes estudios de laboratorio: a) Biometría hemática completa. Pruebas de función hemorragípara. Pruebas de función hepática*. Amilasa sérica*. Examen general de orina*, por su asociación con trauma visceral profundo. Estudios de gabinete: Radiografías de tórax, cuello y huesos largos. Ultrasonido transfontanelar, si es factible. Tomografía axial computarizada de cráneo. Resonancia magnética de cráneo.

Pronóstico La evolución del padecimiento en una tercera parte de los niños es hacia la recuperación física total, otra

La evolución del padecimiento en una tercera parte de los niños es hacia la recuperación física total, otra tercera parte muestra secuelas graves como pérdida de la visión, epilepsia o daño neurològico de gravedad variable, y el tercio restante mueren a consecuencia de las lesiones.

Novedades clínicas y ¡urídícas del m a l t r a t o i n f a n t i l

tercera parte muestra secuelas graves como pérdida de la visión, epilepsia o daño neurológico de gravedad variable, y el tercio restante mueren a consecuencia de las lesiones. Los factores de peso para establecer el pronóstico son: el estado de alerta al momento del diagnóstico, cuando el niño llega en estado de coma la posibilidad de muerte asciende hasta 70%; la ausencia de respuesta pupilar señala la posibilidad de que el niño tenga una lesión ocular grave. Finalmente, el diagnóstico temprano de la entidad se ha asociado a un pronóstico más favorable para la vida. 20

ó

d)

e)

M

D

Conclusiones El conocimiento de esta patología permite hacer las siguientes precisiones: a) El SNS ocurre en niños menores de cinco años y particularmente en menores de dos años. b)

Entre más pequeño es el niño, las posibilidades de sufrir una lesión grave se incremen-

g)

h)

tan en virtud de que son más susceptibles de ser sacudidos violentamente; así mismo su estructura anatómica favorece el desarrollo de una complicación neurovascular. El SNS es una forma grave de maltrato físico y la ausencia de lesiones craneales o en el resto del cuerpo no excluyen la existencia del compromiso neurológico u oftalmológico. La revisión del fondo de ojo es fundamental y los hallazgos deben ser confirmados por un oftalmólogo. Recordar que la tercera parte de los casos pueden fallecer. Otra tercera parte pueden quedar con secuelas neurológicas graves. Las sacudidas a un niño, como una forma de "entretenimiento" deben ser evitadas puesto que pueden causar lesiones neurológicas u oftalmológicas similares al SNS. La existencia de factores de violencia familiar y de negligencia hacia el menor apoya esta posibilidad diagnóstica. Todo niño con lesión neurológica grave de causa "accidental" o de causa no clara pudo haber sido víctima de esta entidad. _ 16

Introducción Cuando nos referimos al Síndrome del niño maltratado (SNM), queda muy claro la existencia de una verdadera intencionalidad de dañarlo de cualquier forma. De esta manera se puede hablar de maltrato físico, abuso sexual, negligencia emocional y social, etc. Por otra parte, se puede observar una situación opuesta cuando un niño aparentemente bien tratado y bien cuidado, probablemente sea una víctima de una forma especial de malos tratos. Esta situación acontece en el llamado Síndrome de 15

Münchausen por poder (SMp), trastorno ficticio descrito por diversos autores y donde el fenómeno es habitualmente provocado por alguno de los progenitores.

también modifica las muestras para los exámenes de laboratorio. La existencia de exámenes de laboratorio con resultados anormales, induce en el médico la necesidad imperiosa de estudiar exhaustivamente al menor que con relativa frecuencia también es sometido a intervenciones quirúrgicas, y por supuesto a numerosos internamientos en diversos centros hospitalarios. " - 7

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En esta variante del síndrome es frecuente que el agresor obtenga una ganancia física, económica o emocional como puede ser: retener a su pareja, ser el centro de atención dentro de círculos de profesionales o mantener un estado socioeconómico.

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Consideraciones generales

Epidemiología del síndrome Incidencia

El Síndrome de Münchausen (SM) es un trastorno de la personalidad que fue inicialmente descrito en adultos; en estos casos se trata de una persona que sufre de diversos signos y síntomas atribuibles a una enfermedad que no puede demostrarse. En las primeras descripciones estas manifestaciones clínicas característicamente eran "poco creíbles y quizá fantasiosas" que simulaban alguna patología lo que obligaba a su estudio y tratamiento médico y/o quirúrgico intra o extrahospitalario por diversos profesionales. El término fue aplicado a estos pacientes por la similitud a las historias descritas por el barón de Münchausen quien narró leyendas "maravillosas y poco creíbles" en su época. 1117

Cuando un niño es la víctima de este problema del adulto, el fenómeno se conoce como SMp. En estos casos el cuadro clínico del menor es elaborado por alguno de los progenitores, habitualmente la madre, quién posteriormente se comprueba que es portadora de una alteración en su personalidad. Ante esta problemática, no sólo es capaz de inventar o modificar la expresión clínica de un niño,

Se tiene la creencia que en nuestro medio esta patología es una entidad rara. Sin embargo, esto no sucede así en países desarrollados donde se han informado varias series de casos de SMp; posiblemente ello se deba a una mayor sensibilidad y conocimiento del problema por parte del personal de salud. En el Reino Unido se estima una incidencia anual de 0.5 por cada 100 000 habitantes menores de 16 años. 2021

Frecuencia En menores de cinco años se presenta en 77% con una incidencia de 1.2 por cada 10 000 y en niños por debajo de un año es de 2.8 por cada 100 000. Esto señala el riesgo que tienen los niños que se encuentran abajo de los cinco años de ser víctimas de esta forma de maltrato. ' En México, los informes giran en tomo a la descripción de casos esporádicos y por lo tanto no se puede precisar una cifra real de esta variedad de 20 21

Síndrome de Münchausen por poder, trastorno ficticio descrito por diversos autores y donde el fenómeno es habitualmente provocado por alguno de los progenitores.

Novedodes clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

maltrato; quizá ello obedece a que este problema se conoce poco en el ámbito pediátrico. - 9

10

Morbimortalidad La mayoría de los trabajos publicados señalan a la madre como el principal agresor alcanzando airas hasta de 90%.

Por otra parte, se sabe que esta forma de agresión condiciona una alta morbi-letalidad que se incrementa entre más pequeño es el niño. Catalina y col. en un estudio de 35 casos de SMp informaron una mortalidad de 11.4%; por su parte Alexander y col. encontraron que en cinco familias con SMp había 18 niños y de ellos, 13 fueron víctimas de esta patología; cuatro fallecieron por apnea y paro respiratorio. - Meadow detectó 11 fallecimientos en 15 familias siendo el padre el responsable de este hecho. 23

Nivel socioeconómico

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Aunque aparentemente estas cifras parecen elevadas, es muy probable que quizá no reflejan el riego de mortalidad verdadero ya que la causa de muerte puede estar substituida por otras situaciones tales como: accidentes, el fenómeno de muerte súbita, entidades que en un momento pueden ser la consecuencia de esta forma de maltrato aunque de principio no lo parezcan.

Características del perpetrador

El estado socioeconómico medio-alto es un patrón que predomina en estas familias; esto explica como los niños son llevados a consulta con diversos especialistas médicos, la realización de estudios de laboratorio y gabinete, diversos tratamientos médicos e inclusive, gasto de hospitalizaciones repetidas.

Antecedente del síndrome de Münchausen Un antecedente de gran importancia es que el perpetrador haya sido víctima de SM en su infancia; esta situación se describe frecuentemente en las publicaciones del tópico. - - - . 7

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Características del menor Edad y género En estos pacientes el género no muestra una diferencia significativa. Sin embargo, la edad sí muestra una diferencia pues aunque cualquier grupo etario puede ser susceptible los lactantes son con mucho los más agredidos. 2

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Antecedente del problema en otros hermanos

La mayoría de los trabajos publicados señalan a la madre como el principal agresor alcanzando cifras hasta de 90%. Sin embargo, también se ha podido precisar que el padre puede ser agresor "pasivo" y de esta manera entender la coparticipación de ambos en el desarrollo de este síndrome. - "

Se ha informado que en aproximadamente la mitad de los casos otro hermano ha sufrido el mismo problema e inclusive, han llegado a fallecer por esta causa aproximadamente la cuarta parte. -

Edad del agresor

Coexistencia con otra forma de maltrato

Con respecto a este parámetro, no hay una edad específica en la que el perpetrador agreda al menor, pero se ha observado que habitualmente son adultos jóvenes. - - - - ' -

En este tipo de pacientes es muy importante que durante el interrogatorio y la exploración física se busque intencionadamente la consecuencia de cualquier forma de maltrato. Habitualmente las mas observadas son el maltrato físico y emocional, y con menor frecuencia el abuso sexual.

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Ocupación Se ha encontrado que la mayor parte de los agresores tienen un nivel profesional, que contrasta con el de su pareja quien habitualmente puede tener escolaridad básica. Probablemente, el contar con este nivel académico le permite mantener mayor control sobre el niño. Otro hecho que llama la atención es el que el perpetrador tiene conocimientos médicos suficientes para emplearlos en la elaboración de los supuestos padecimientos del niño. - - 1

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Papel de los prestadores de salud Es muy necesario señalar la participación que el personal de salud pueda tener en el desarrollo del SMp. Usualmente ello es consecuencia de que se puede desconocer en el ámbito pediátrico, la patología de referencia. Lo habitual es que el familiar ofrezca una versión de los hechos que evidentemente, en un principio, el médico tiene que aceptar. Sin embargo, los

I

Sindrome de Munchausen por poder: Una forma extrema de m a l t r a t o i n f a n t i l

datos aportados orientarán hacia un padecimiento raro pero que durante la exploración clínica no es factible establecer un diagnóstico claro. La presión de los padres con frecuencia obliga al médico a practicar una serie de procedimientos diagnósticos y esquemas terapéuticos que a la larga dañan más al niño y a la vez perpetúan el síndrome. 2628

Finalmente, se debe tener presente que el ambiente familiar juega un papel importante en el desarrollo de este trastorno. Frecuentemente existe disfunción familiar, alcoholismo, consumo de sustancias y antecedentes psiquiátricos. - 1 3 21

Síndrome de Münchausen en serie. En esta variante existe más de un niño víctima en el seno de la misma familia. - - 18

20

23

24

Aspectos psicológicos del síndrome Dentro de los trastornos mentales del adulto, existen estados clínicos similares al SM y con relativa frecuencia el médico los emplea indistintamente, en forma errónea. Ante este hecho, se hará una breve presentación de ellos para evitar tal confusión (Cuadro 4). 416

Cuadro 4

Semejanzas y diferencias entre simulación, síndrome de Münchausen e histeria

Variedades clínicas En el transcurso de la historia, la patología fue inicialmente estudiada en el adulto y posteriormente en el niño. Por lo tanto, el síndrome ha sido descrito de diversas formas y con fines de una mejor comprensión se presentan las que corresponden al adulto y las del niño.

Adultos

Simulación Histeria Síndrome de Münchausen

Producción de síntomas

Motivación pora la

de la enfermedad

producción de síntomas

Consciente Inconsciente Consciente

Consciente Inconsciente Inconsciente

* Adaptado de Eisendrath.

Síndrome de Münchausen puro. Es la forma clásica y en donde el propio individuo "elabora o fabrica" su enfermedad. Síndrome del Dr. Shopping. Esta variante ocurre cuando el adulto en su necesidad de satisfacer la demanda de atención médica, solicita más de una opinión médica. Ello implica la realización de estudios clínicos y de laboratorio y/o gabinete, rutinariamente innecesarios. 2

a) Simulación

1115

2

Se habla de simulación cuando la motivación y producción de síntomas se realiza en forma consciente. Por ejemplo, algunos jóvenes cubanos se provocaron ictericia para fingir enfermedad hepática y de esta manera evitar que fueran enrolados en el servicio militar.

29

b) Histeria Niños Síndrome de Polle. Es la circunstancia clínica en donde la madre es portadora del SM y provoca el síndrome por poderes en el hijo. Sin embargo, al ser un sinónimo de Münchausen por poderes no debe ser empleado de manera acostumbrada en virtud de que "Polle" es el nombre de un pueblo de Alema-

nia 2,19,26,27,30 Síndrome de Münchausen por poderes (by proxy). En esta variedad del síndrome el menor es la víctima de un adulto que sufre trastornos de la personalidad. Por este hecho, le fabrica estados de enfermedad inexistentes. - ' ' - ' Síndrome de Münchausen juvenil. En esta forma del síndrome, el niño mayor o el adolescente se "autoagrede" para simular una enfermedad o se "fabrica" algún padecimiento que motiva ser estudiado médicamente. 6

2

30

8 18 19

27 30

La motivación y producción de síntomas se hace de manera inconsciente porque el paciente se encuentra fuera de la realidad.

El paciente con SM está consciente de la producción de síntomas en él o en la víctima e inconscientemente se provoca o le causa daño al menor.

c) Síndrome de Münchausen El paciente con SM está consciente de la producción de síntomas en él o en la víctima e inconscientemente se provoca o le causa daño al menor. - - - - 7

12

14

15

32

34

Perfil psicológico del perpetrador Q_

La importancia de conocer el perfil psicológico de estos enfermos permitirá al clínico realizar un diag-

I

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

nóstico oportuno, evitar su manipulación y conocer si los pacientes pueden ser sujetos de tratamiento psiquiátrico. Las características de su personalidad s o n : a) Baja autoestima. 1416

Se ha precisado que estas personas cuentan con una inteligencia superior, son manipuladoras y exageradamente preocupadas por el problema médico del menor.

b)

Poca tolerancia a la frustración.

c) d)

Rasgos depresivos. Distorsión en la percepción hacia sí mismo y a los demás familiares. e) Rasgos obsesivos-compulsivos. f) Comportamiento psicótico. g) Trastorno ficticio. h) Instinto filicida. De esta manera, se ha precisado que estas personas cuentan con una inteligencia superior, son manipuladoras y exageradamente preocupadas por el problema médico del menor. Así mismo, aparentan tener muy buen carácter y aceptan todo lo que se les indica.

Cuadro clínico No es posible establecer un cuadro clínico bien definido debido al pleomorfismo de las manifestaciones que los niños presentan. Sin embargo, una manera práctica de englobar las conocidas puede ser la siguiente: a) b) c) d)

Manifestaciones Manifestaciones Manifestaciones Manifestaciones

infecciosas. gastrointestinales. respiratorias. hematológicas.

La sobreprotección que le tienen al niño las hace muy demandantes y agresivas cuando no sa-

Neurológicas e intoxicaciones. Otras. En un intento por hacer mas práctico este conocimiento, brevemente se analizarán las situaciones más frecuentes. a) Dentro el capítulo de manifestaciones infecciosas destaca la presencia de fiebre como dato cardinal y aunque no en todos los casos su presencia obedece a un proceso infeccioso, en términos generales en un niño sin es-

tisfacen esta necesidad de atención. De esta m a n e ra ocultan el gran rechazo que le tienen al niño.

te problema, dicha etiología ocupa un porcentaje muy elevado.

Esta actitud frecuentemente engaña al médico, situación que lo convierte en un protagonista más, al indicar una serie de estudios con el fin de encontrar en el niño una enfermedad inexistente. ' Es indudable que existe un trastorno mental en el agresor, que de acuerdo al que pueda presentar definirá el pronóstico del menor.' ' ' Una condición poco estudiada pero que puede estar presente en el agresor es el " i m pulso filicida" o deseo de muerte. La existencia de este impulso, producto de la personalidad patológica descrito por F r e u d , - ensombrece el pronóstico de estos niños; prueba de ello es el alto porcentaje de fallecimientos reportados entre 20-40% y que puede ser debido a este hecho. '. -

Habitualmente la madre cuenta con un registro de la fecha, hora y temperaturas de cada día del menor. Sin embargo, en la exploración física no es posible demostrar la existencia de una patología infecciosa y los exámenes de laboratorio y gabinete tampoco lo apoyan. A pesar de ello, estos niños han sido sometidos a un sinnúmero de esquemas terapéuticos con antibióticos, debido a que el diagnóstico etiológico no ha sido establecido. Se han reportado pacientes en quienes el agresor les ha provocado una infección, ésta habitualmente es muy grave, llegando inclusive al desarrollo de sepsis. Lo interesante es que este tipo de infecciones son causadas por gérmenes poco comunes. Frecuentemente se ha descubierto a la madre, mediante el empleo de cámara oculta, provocando la infección. .

35 36

5

37

2

23

16

32

34

38

25

En el menor se han establecido las siguientes características: a) Es un producto de un embarazo no deseado o aceptado. 32

b) c) d)

e)

35

Es rechazado desde el nacimiento y tiene alto riesgo a ser gravemente dañado. Desarrollan baja autoestima y pérdida del control de sus impulsos. El niño mayor puede desarrollar trastornos de la personalidad que se expresan mediante conductas manipuladoras, que en ocasiones llegan a somatizar (fiebre, vómitos, cuadros diarreicos, etc.). Tienden a replicar el mismo comportamiento al ser padres de familia.

e) f)

39

b)

40

Es común que se describan cuadros respiratorios en lactantes. Pero cuando la madre insiste en la existencia de eventos graves en un menor de esta edad y que inclusive se llegan a descartar entidades como fibrosis quística, en ausencia de estudios radiográficos anormales, se debe sospechar la posibilidad diagnóstica de SMp. 41

c)

42

La aparente existencia de cuadros gastroenterales agudos o crónicos, frecuentemente acompañados de sangrado obligan al médico tratante a descartar un sinnúmero de patologías, siempre con resultados infructuosos. En estos casos se ha sorprendido a la madre co-

Sindrome de Munchausen por poder: Una forma exfremo de m a l t r a t a i n f a n t i l

locando sangre o algún colorante en las evacuaciones. Ante la insistencia de la madre de que su hijo es portador de algún trastorno hematológico y la historia de sangrados en diferentes sitios tales como: epistaxis, hematemesis, melena, otorragia, sangrado transvaginal, hematuria, etc., obligan al médico a practicar una serie de estudios de laboratorio y gabinete, con la consiguiente agresión al niño e incremento del gasto médico, cuyos resultados frecuentemente se encuentran dentro de la normalidad.

b)

43

d)

44

e)

En los casos de intoxicación sin ser yatrogénica o accidental, debe despertar la sospecha de un cuadro de SMp. Existe la descripción de sobredosis intencional con anticonvulsivantes, analgésicos, benzodiacepinas, barbitúricos, ansiolíticos, etc. De estos últimos destacan manifestaciones neurológicas tales como somnolencia, delirio, convulsiones y depresión respiratoria en un niño previamente s a n o . ' ' ' ' 20

f)

21

45

46

48

Cuadros clínicos diversos como diabetes mellitus, síndrome de Bartter, fibrosis quística, etc. probablemente son intencionalmente simulados por el agresor. 4950

Diagnóstico Poder demostrar que un niño es víctima de esta forma de maltrato constituye un reto diagnóstico. En este contexto, es necesario tener presente algunas situaciones que dificultan el establecimiento del mismo, tales como: a) el grupo médico desconoce exactamente la entidad, b) no se han precisado indicadores específicos que permitan el apoyo diagnóstico, c) la aparente sobreprotección del niño por los padres frecuentemente confunde al clínico y d) el tiempo estimado para fundamentar el diagnóstico es retardado.

d d)

El menor es llevado frecuentemente al médico o al hospital para recibir atención especializada. El perpetrador niega conocer la posible causa de la enfermedad del niño. Los signos y síntomas desaparecen cuando el niño es separado del posible perpetrador.

La revisión de 117 casos realizados por Rosenberg ha permitido conocer algunas características del SMp. Así mismo, Jones postuló ciertos indicadores que a la fecha son de gran utilidad diagnóstica (Cuadro 5). 18

19

Cuadro 5

Señales de alarma en relación con el síndrome de Munchausen

Enfermedades aparentemente persistentes o recurrentes 2. 3.

Discrepancia entre los datos clínicos aportados y la historia médica completa Existencia de un cuadro convulsivo que no responde al tratamiento habitual Signos y síntomas preocupantes que no pueden ser explicados por un médico experimentado quién señala "¡amas he visto un caso semejante"

5. Los signos y síntomas desaparecen en ausencia de la madre o del agresor 6. Antecedentes de hijos fallecidos sin causa explicable o por aparente "Síndrome de muerte súbita" Madre especialmente aprehensiva, al pendiente del hijo y no acepta su separación La madre muestra menos preocupación por la salud de su hijo que los médicos y en general por el personal de salud. Con ellos mantiene buena relación y suele alabar el interés mostrado en la atención del menor 9. Madres inteligentes y con conocimiento de medicina o enfermería 10. Los padres no están de acuerdo con el tratamiento del niño

17

2

Este retardo puede repercutir gravemente en el niño, ya que al estar indefenso de las agresiones realizadas por los padres y del personal de salud, quienes en su afán de integrar un diagnóstico y ofrecer un tratamiento específico lo someten a una serie de procedimientos riesgosos e innecesarios, en general los dañan en lugar de beneficiarlos.

Algoritmo de atención en el síndrome de Munchausen por poderes Al realizar el abordaje en estos niños, se deben tener en cuenta algunas recomendaciones con el objeto de lograr que estos niños y su familia puedan ser sujetos a un manejo integral. - Por lo anterior el grupo interdisciplinario de la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP) propone los siguientes lincamientos: 51

a)

Los siguientes eventos son una guía clave en la sospecha diagnóstica: a)

I

La enfermedad es fabricada por los padres o por otra persona adulta que se encuentre al cuidado del mismo.

b)

52

Frente a casos con alta sospecha de SMp se recomienda el abordaje por un grupo multidisciplinario experto en maltrato. La atención médica integral debe ser efectuada por un médico pediatra con amplio conocimientos en esta patología.

Frente a casos con alta sospecha áe SMp se recomienda el abordaje por un grupo multidisciplinario experto en maltrato.

o.

1

Novedades clínicos y jurídicas del m o l t r a t o i n f a n t i l

c)

d) e)

f)

g)

Es imprescindible la participación de profesionales en la Salud Mental en el diagnóstico y tratamiento a corto, mediano y largo plazo. La intervención de otros especialistas se establecerá si existe una verdadera justificación. Se sugiere al médico que maneje estos pacientes, proporcione únicamente información confirmada de la enfermedad en el niño. Esto evitaría alimentar padecimientos inexistentes. Se debe evitar la realización de procedimientos diagnósticos y quirúrgicos de alto riesgo si no existe una clara justificación. Enfatizar la importancia del seguimiento de cada caso confirmado y de la familia para evitar nuevas agresiones.

papel preponderante de los profesionales de la Salud mental y de Trabajo social en el manejo del SMp. Conjuntamente diseñarán esquemas de tratamiento dirigidos a los padres enfermos y a los niños afectados de este síndrome de la forma siguiente: a) Definir el tipo de trastorno mental presente en el agresor. b) Evaluar el daño o afección psicológica en el menor. d a)

Complicaciones b) En términos generales, se puede decir que las consecuencias de este tipo de agresión en menores víctimas de SMp, suelen tener un alto grado de morbi-letalidad. 53

El fenómeno se puede repetir hasta en la mitad de los casos comprobados durante el seguimiento. El resto fallecen o desaparecen. 21

c)

54

Los métodos utilizados que dañan gravemente al niño son el sofocamiento y/o envenenamiento condicionando secuelas irreversibles e incluso la muer(e.20,21,41

Precisar el estado mental de la pareja y de los demás integrantes de la familia. Esta acción es de suma importancia, ya que se podrá conocer si el agresor está o no en condiciones de recibir tratamiento psiquiátrico. Si es posible, el tratamiento deberá de ser vigilado y apoyado por un familiar para que se lleve a cabo. Cuando no es posible, se deben buscar alternativas de apoyo en otros familiares. Cuando la edad lo permita se deberá evaluar la esfera mental del niño y determinar la magnitud del daño. Si no existe alguna patología evidente es necesario mantener el seguimiento necesario para vigilar que posiblemente pueda desarrollar un cuadro de SM en un futuro. El tipo de personalidad de la pareja (actitud pasiva, baja autoestima, muy distante, etc.), con frecuencia favorece que el perpetrador ejerza control sobre la víctima. Por otro lado, si la familia muestra poco interés en el caso el pronóstico del niño se ensombrece.

En el cuadro 6 se presentan algunas condiciones que agravan y/o elevan la letalidad en el SMp.

Cuadro 6

Situación jurídica

Datos que señalan alto riesgo para el desarrollo de síndrome de Munchausen

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Historia de ahogo o envenenamiento en un menor La madre insiste en fabricar síntomas y signos a pesar de quedar claro el diagnóstico La presentación del cuadro sugestivo en un menor de cinco años Antecedente de muertes inexplicables o secuelos graves en otros hijos La madre no entiende lo que está ocurriendo y muestra poca disponibilidad para recibir ayuda En la madre puede existir el antecedente de sufrir SM

7.

Puede existir historia de consumo de sustancias, alcoholismo, delincuencia, etc.

La condición jurídica de niños violentados por un adulto bajo esta patología no está bien definida. Existen diversos obstáculos que no permiten ofrecer una protección legalmente efectiva. De ellos citaremos los siguientes: a) b)

c)

Los perpetradores muestran ser muy hábiles ante las autoridades. Frecuentemente aparentan tener una buena conducta y trato adecuado hacia sus hijos, ello dificulta efectuar una acción legal.

d)

El escaso conocimiento que el personal jurídico tiene sobre esta forma de maltrato limita una acción positiva.

Tratamiento Recalcar que estos pacientes deben ser atendidos integralmente por un grupo multidisciplinario en maltrato infantil como lo es C A I N M - I N P - U N A M . ^ El grupo médico debe contar con amplios conocimientos de esta forma de maltrato. Enfatizar el 2

Es muy difícil probar este tipo de maltrato infantil. Solo una minoría de casos con SMp presentan otra forma de abuso; de existir se facilita la intervención de la autoridad.

Síndrome de Munchausen por poder: Una forma extrema de m a l t r a t o i n f a n t i l

e)

La manipulación de los padres hacia el personal de salud, se ve perfectamente ejemplificado cuando llegan a ofrecerles obsequios. Con ello "mantienen" la enfermedad del niño. Mediante esta conducta tratan de no ser descubiertos y posteriormente sancionados.

Conclusiones La protección de estos niños debe ser médica y jurídica. Médicamente se intentará disminuir o evitar la agresión al menor estableciendo rápidamente el

diagnóstico. De esta manera no será sometido a procedimientos diagnósticos y esquemas médicos o quirúrgicos. Todos los médicos que atienden niños deben estar conscientes de la existencia de esta variedad de maltrato infantil. Es indispensable mantener el seguimiento del niño; ello permitirá detectar si el menor ha sido nuevamente dañado. El personal jurídico debe conocer y reconocer que esta forma de maltrato es una situación grave, la cual puede provocar la muerte del menor. Es imprescindible el establecimiento de medidas de protección realmente efectivas. - — 27

28

55

o-

M

Novedades clínicas y jurídicas del maltrato i n f a n t i l

Evolución del satanismo moderno En la segunda mitad de la década de los años ochenta, aparecieron algunas publicaciones señalando los aspectos clínicos y sociales más notables de esta expresión clínica del maltrato infantil, así como las consecuencias emocionales en adultos y niños sobrevivientes.

La historia del satanismo fue descrita por Cavendish en 1967 quien destaca ciertos aspectos importantes, a saber: la palabra Satán, que en hebreo significa "adversario" aparece por primera vez en el Viejo Testamento y posteriormente se traslada al griego como "diablo" que significa acusador. De este término se origina la palabra en inglés, "devil". En el cristianismo, el diablo desarrolla el papel de enemigo extremo de Dios y de la Humanidad. La gente pensaba que el diablo podría derrotar al Dios del Cristianismo y con ello regresar triunfante al Cielo. Por quedar bien con Satanás, sus devotos hacían ofrendas de sexo, dolor, sacrificios humanos y de animales con la esperanza de invocar a los poderes de la oscuridad y la energía de la vida. A través de la "misa negra" las comunidades buscan obtener el poder de Satanás y desprecian el misterio del ritual Cristiano y de esta manera, burlarse de la religión convencional. Así, el vino consagrado es la orina y/o el semen, los que son utilizados por sacerdotes que portan vestimentas obscenas y pasan velas negras alrededor de mujeres desnudas, las que habitualmente están postradas en un altar. Actualmente, existen diversos grupos que llevan a cabo dichas acciones entre las cuales destacan cierto grupos de música de rock (Heavy Metal), la Iglesia de Satán, el Templo de Juego, etc., los cuales tienen bastante influencia en personas aficionadas a estas actividades.

El problema a nivel mundial En este tema las investigaciones que más han llamado la atención son la de Jonker y col. con el suceso ocurrido en la villa holandesa de Oude Pekela, en 1987, donde 98 niños de cuatro a once años de edad fueron agredidos. En el estudio de Young y col. se describe un problema similar que involucró a 37 personas, de 18-47 años de edad y provenientes de diferentes regiones de los Estados Unidos. 20

6

a.

i

Un hecho interesante en ambos fenómenos es que los informes fueron tomados muy superficialmente por la policía y las autoridades (jueces). La credibilidad de las denuncias fue mínima pues los hallazgos físicos en las víctimas eran escasos o estaban ausentes. En la segunda mitad de la década de los años ochenta, aparecieron algunas publicaciones señalan-

do los aspectos clínicos y sociales más notables de esta expresión clínica del maltrato infantil, así como las consecuencias emocionales en adultos y niños sobrevivientes. " Finkelhor informó abuso ritual en 13% de niños víctimas de abuso sexual dentro de guarderías de los Estados Unidos. Casos de ritualismo y sacrificio de animales han sido también señalados en Canadá e Inglaterra. 20

25

19

9

Desde 1981 el FBI, a través del "Children FBI Behavioral Science Unit," participa en el estudio de esta temática en los Estados Unidos. Hasta el momento, se considera que en esta sociedad un número importante de esta forma de AS, son menores. 26

En 1989, la Sociedad Nacional para la Prevención de la Crueldad en Niños de la Gran Bretaña señaló que siete de los 66 Equipos para proteger al Menor de Maltrato existentes en Inglaterra y el País de Gales, se encuentran especialmente abocadas a esta problemática. Aunque numerosos profesionales, incluyendo a los de la salud, ven con escepticismo las actividades de culto, los acontecimientos ocurridos en Monte Carmelo, Waco, Texas, a principio de 1993, obliga a considerar el fenómeno con seriedad. En ese lugar, 38 niños que formaban parte de la Rama Davidiana, secta escindida en 1934 de la Iglesia Adventista del Séptimo Día, sufrieron de abuso físico y sexual. También 17 de ellos murieron calcinados en el episodio final de la secta. 20

En Georgetown, Guyana se establecieron fanáticos religiosos estadounidenses que pertenecían a la secta "El Templo del Pueblo" fundada en California por el reverendo J. Jones, de 42 años. Alrededor de 400 personas, incluyendo un número no precisado de niños, realizaban diversos eventos sexuales y rituales en varones, mujeres y menores. El descubrimiento de estos actos motivó un suicidio colectivo, a finales de 1978. 10

En Estados Unidos y Canadá se han efectuado diversas reuniones con el objeto de analizar cuales son los elementos básicos que permiten establecer un diagnóstico de certeza en estos casos y mantener una línea de tratamiento, lo más integral posible. También han participado estudiosos de Inglaterra y Holanda. Las conclusiones giran alrededor de que estos procesos deben ser atendidos y estudiados siguiendo el método científico, ya que el tópico es particularmente susceptible de ser influenciado y/o mal interpretado, tanto por los profesionales que participan en su atención y estudio (médicos, trabajadores sociales, psicólogos, abogados, etc.) como por los medios masivos de difusión y la población en general. 7

7

Ritualismo: una forma extrema de abuso sexuol en niños

De esta manera, en un futuro, los investigadores deben establecer y mantener un nivel muy profesional en la obtención de los datos y en el análisis de los mismos, así la información final será fidedigna la que a su vez debe ser manejada discretamente. De esta manera se trata de evitar un incremento de casos que no corresponden a esta entidad y un estado de psicosis colectiva.

Gran parte de la información clínica sobre el tema ha sido obtenida de los trabajos de Jonker y Jonker ' y de Young. Ésta se basa en versiones dadas por los niños, por sus padres y otros adultos después de que han ocurrido los eventos de Rn. La credibilidad de las mismas, requiere ser catalogada en función a su probabilidad, posibilidad o corroboración (Cuadro 7). 20

Características de los eventos

a) Imposibles de creer Cortar diversas partes del cuerpo y posteriormente unirlas, lesiones físicas severas sin que exista huella o cicatriz b) Posibles pero difíciles de demostrar Sacrificio humano, canibalismo, vampirismo c) Posibles y probables Pornografía infantil, ingeniosa manipulación de víctimas, sacrificio de animales d) Demostrables Corroboración médica de t r a u m a vaginal y / o anal, confesión del agresor

Cuadro clínico

9

Cuadro 7

6

Este orden se ha desarrollado en función a los datos obtenidos de versiones que los menores dieron cuando observaron a sus compañeros a través de un vídeo. Es probable que mediante dicho procedimiento hayan tenido mas confianza ya que frecuentemente éstas se ven retrasadas o modificadas por pena, miedo, confusión, etc. y por lo tanto, aceptaron su participación en alguna sesión de ritualismo. El estado de ánimo del menor así como la preparación del profesional encargado de establecer este diagnóstico juegan un papel muy importante en esta investigación (Cuadro 8). La otra parte del fenómeno que debe ser considerada es cómo y bajo qué circunstancias emocionales y físicas se encontraba el menor. Precisar y entender el evento propiciatorio que probablemente permitió involucrar a los niños en estas acciones, se torna imperativo. Se sabe que los factores mas conocidos son el engaño o la seducción, efectuarlo durante juegos, el empleo del alcohol y/o drogas utilizando refrescos, dulces, helados, principalmente. 20

Por los trabajos de Jonker y Jonker-Bakker actualmente se puede contar con los más diversos y relevantes datos clínicos que pueden ejemplificar el patrón de comportamiento en los niños víctimas de Rn. Algunas de las expresiones clínicas pueden ser de presentación inmediata y otras hacen su aparición posteriormente. Como es comprensible, las primeras son la consecuencia habitual de un estado de tensión emocional de cualquier índole y por lo tanto tienen poca especificidad. Las de presenta28

ción tardía señalan que la situación causal ha tenido

Cuadro 8

Descripción de acciones y la condición de los menores durante su participación en sesiones de ritualismo

Se encontraban desnudos y sentados en el suelo Fueron forzados a tocor los genitales de adultos así como a tener contacto genito-oral o sexual Caminaban en círculos ¡alodos por cinturones atados al pene Cuando estuvieron en una piscina les hundían la cabeza en el agua, eran enjabonados con shampoo de colores y fueron pintados en diferentes portes del cuerpo Mencionaron que había heces fecales en el agua así como orina y probablemente semen Fueron obligados a remover las excretas del agua y de los cuerpos de los adultos Los adultos y algunos menores estaban disfrazados de anímales En algunos casos, los menores fueron azotados con un cinturón, golpeados con los puños o piedras y / o encerrados en closets o cajas Cuando estaban en un templo se encontraban desnudos y sentados en una mesa donde fueron forzados a herir a niños pequeños, tanto blancos como negros La mayoría de las actividades las realizaron en la penumbra y sólo estaban alumbrados con velas

Cuadro 9

Trastornos emocionales en el menor víctima de ritualismo satánico

M a n i f e s t a c i o n e s tempranos • • •

Dificultad para conciliar el sueño Pesadillas Caminar dormido

• •

Mojar la cama Masturbación

•

Comportamiento sexual inadecuado

M a n i f e s t a c i o n e s tardías • • • • • •

Aislamiento Comportamiento destructivo (juguetes) Ansiedad, nerviosismo Tortura a los animales Interés excesivo por el diablo Interés desmedido por el fuego

a.

i

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

Los objetos que más importaron a los niños cuando estuvieron en las sesiones de ritualismo fueron, en los varones: el empleado para causar tortura o violencia {cuchillo, máscaras o vestir como bruja).

mayor duración y ha condicionado un mayor impacto emocional en el menor (Cuadro 9). Los signos y síntomas existentes pueden tener una aparición temprana o tardía y presentan las siguientes características generales: a)

Giran alrededor de los eventos y objetos que los niños habitualmente observaron o recuerdan. Se hace hincapié en la agresión sexual del menor.

b) d

Se establecen las manifestaciones clínicas de los niños que llamaron más la atención a sus familiares. Los objetos que más impactaron a los niños cuando estuvieron en las sesiones de ritualismo fueron, en los varones: el empleado para causar tortura o violencia (cuchillo, máscaras o vestir como bruja). En las niñas: el empleo de velas o efectuarlo en una iglesia (Cuadro 10).

Cuadro 10

Objetos que a los niños les llamó más la atención durante las sesiones rituales

Objeto

Varones (%)

Mujeres (%)

Cruces

13 10 8 13 13 41 21 52 19 29

8 15 8 26 10 28 21

Velas Altares Iglesia Togas Máscaras Fuego Cuchillos Objetos de tortura Adulto vestido de animal Adulto vestido de bruja

26 8 26 8

10

Datos tomados y modificados de Jonker y Jonker B.^O

Cuadro 11

Datos clínicos observados por las familiares Varones (%)

a) Área géníto-anal Inflamación de genitales

o

_ J

en o o no a> o_

Inflamación del ano Lesiones en los glúteos Evacuación doloroso Micción doloroso b) Lesiones en piel Lesiones ampulosas Rasguños Magulladuras diversas

Aunque las manifestaciones clínicas sugeridas por Jonker y Jonker Bakker como enuresis, sudoración excesiva, dificultad para conciliar el sueño, hipersexualidad, comportamiento agresivo, aislamiento y ansiedad, son los mismos que puede presentar un niño como consecuencia de estrés o trauma emocional de una etiología diferente al Rn, su presencia siempre debe llevar a considerar la entidad que estamos presentando, en el diagnóstico diferencial. 20

7

Como en el Síndrome del niño maltratado (SNM) existen características bien conocidas con respecto al niño, al agresor y al detonante. En esta forma de maltrato también consideraremos aspectos característicos del menor y del perpetrador con la idea de precisar mejor las evidencias más claramente reportadas. Las características del menor se basan en los datos presentados por Leavitt quien las obtuvo de una muestra de 87 pacientes víctimas de AS desde la edad de los 12 años y con una duración mayor de un año. Así tenemos: 17

a) b)

En 39 menores existió la historia de haber estado sometidos a ciertas formas de Rn. El 67% de estos casos refieren haber sido víctimas de AS.

Se estableció que 26% de las víctimas de Rn fueron forzadas a la prostitución. d) Los pacientes con historia de Rn tienen altos niveles de síntomas disociativos al igual que los pacientes con personalidad múltiple. Los menores son advertidos de no mencionar nada a sus familiares o amigos so pena de que sus parientes puedan ser asesinados, su casa pueda ser incendiada o ellos sacrificados ante la mirada de todo el grupo. En relación al aspecto emocional de los niños, Jonker y col. consideran que no todos ellos quedan permanentemente dañados. Su aparente recuperación y el que mantengan una vida normal, depende del apoyo de sus familiares. Con ello se abriga la esperanza de que si se trabaja profesionalmente con ellos es factible evitar un daño más serio. 20

21 21 6 25 19

33 8 0 15 33

3 17

3 5 44

33

E

i

Mujeres (%)

Los datos clínicos que observaron los padres de niños víctimas de ritualismo se localizaron generalmente en la región génito-anal y en la piel. Destacan en las mujeres la lesión de genitales y la dificultad para la micción. El daño anal y la dificultad para evacuar predominaron en los varones (Cuadro 11).

Datos tomados y modificados de Jonker y Jonker B.2

n

9

20

Por supuesto, si estos niños no tienen un apoyo familiar y profesional adecuadamente orientado y sostenido, pueden nuevamente ser fáciles víctimas de situaciones similares; evidentemente ello puede ocurrir porque el fenómeno de Rn no está bien aceptado y quizá ni siquiera considerado

Ritualismo: una forma extrema de abuso sexual en niñas

entre los médicos, la policía, los jueces y el público en general. Beitchman y col. mencionan que de acuerdo a lo señalado en la literatura, es muy difícil separar los efectos directamente atribuibles al fenómeno de AS o los del estrés por la sicopatología que pudiera existir en el niño o en la familia disfuncional.

a)

Los adultos prefieren seguir pensando que los niños viven felices y protegidos en su comunidad. Por lo tanto, las historias sobre maltrato al menor son recibidas con escepticismo.

b)

Si el niño no cuenta la verdad sobre su historia o no describe la agresión a través de un interrogatorio convencional su versión se le puede revertir y con ello se incrementa el grado de incredulidad que existe sobre esta patología.

c)

Con cierta frecuencia, una incorrecta investigación y evaluación del problema son la consecuencia de un desconocimiento de esta forma extrema de AS en el menor. La respuesta del Jurado ante las versiones de un menor que probablemente ha sido víctima de Rn es de mayor credibilidad entre más pequeño es el niño, sobre todo si se compara con un adolescente o un adulto.

12

El mismo autor considera que la relación entre la edad en que el menor fue agredido y la gravedad de las manifestaciones expresadas es difícil de definir y en un momento cercano al evento pueden no estar presentes la totalidad de las mismas. A lo anterior, también se debe agregar la necesidad de determinar el tiempo que ha durado la agresión y el tipo de abuso. Es probable que entre más pequeño sea el niño menos consecuencias emocionales podrá expresar en su vida adulta. 8

También se debe tener presente que cuando la agresión proviene de un familiar los efectos emocionales inmediatos y a largo plazo son más graves que cuando el evento es realizado por un extraño. Los acciones características del agresor son: 9

17

a) b) d

d)

e) f)

d)

9

29

e)

Es muy frecuente que en esta forma de maltrato no se consideren algunos elementos socioculturales que pueden participar en la génesis del problema como: pobreza, desempleo, alcoholismo y/o drogadicción en algún miembro de la familia.

f)

Habitualmente en esta patología existe una gran pérdida de la credibilidad del evento, debido a la falsedad de los datos que integran la denuncia. En los casos de AS se refiere que existe hasta 10% de falsedad en la información legal. En las situaciones de Rn se describe de hasta 7 5 % .

18

Se considera que los perpetradores han sido del sexo masculino en casi 80% de los casos. Un familiar está involucrado en 63% de los casos descritos. Se ha establecido que individuos con un elevado nivel religioso, como suele observarse entre los fundamentalistas cristianos, son más receptivos al tema que las personas que no tiene esta característica religiosa. Los oficiales policíacos con mayor tendencia religiosa consideran que las actividades satánicas son de mayor riesgo para la sociedad por su actividad criminal, abuso sexual, suicidio en adolescentes, mutilación y consumo de drogas. Frecuentemente el agresor líder es un extranjero y se le denomina "master". Se han encontrado severas tendencias paranoicas y otros trastornos psiquiátricos en algunos adultos perpetradores de Rn.

30

g)

Con la información existente, se han podido precisar los diversos obstáculos que contribuyen a disminuir en un momento dado, la credibilidad de esta forma de maltrato entre la sociedad en general. Los aspectos más comunes son:

Es necesario considerar que los niños no poseen en general, el suficiente conocimiento sobre Rn que les permita hacer falsas acusaciones. Sin embargo, existe un número indeterminado de menores que tienen alguna idea sobre satanismo y sobre violencia no religiosa, la muerte y actividades ilegales. 6

h)

Frecuentemente el sostén de la denuncia es muy endeble ya que habitualmente se basa en los aspectos emocionales de los pacientes y como la temática no es muy conocida, ello puede originar incredulidad o deficiencia en la investigación entre los médicos, la policía, los abogados y los jueces.

i)

Es muy común ignorar las circunstancias que rodean al menor al momento de la investigación. El tipo de preguntas, su intencionalidad, quien hace la entrevista, el número de las mismas, las condiciones del menor durante el interrogatorio (ejemplo: si se encuentra separado de la familia, cuanto tiempo, si ha comi-

Consideraciones generales para el diagnóstico

Es necesario considerar que los niños no poseen en general, el suficiente conocimiento sobre Rn que les permita hacer falsas acusaciones.

mi

I

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

do, si ha dormido, etc.) son elementos que deben ser vigilados y controlados estrechamente para evitar una falsa conclusión. Se debe insistir en que todas las evidencias de probables casos de Rn deben ser atendidos en una forma sistemática y juiciosa para evitar errores diagnósticos.

Siendo el ritualismo satánico una forma poco común pero extrema de abuso sexual en los niños es pertinente presentar los aspectos básicos de esta patología.

Conclusiones a)

c)

d)

0

La actividad de los diversos profesionales que participan en la atención de un caso debe ser ética. El accionar del Trabajador Social es básico y ello permite obtener la real información de cada caso y ayuda enormemente a los demás integrantes del grupo de trabajo. Probablemente la pornografía infantil es más frecuente que el ortodoxo abuso satánico.

Resumen

Debido al elevado nivel emocional y de religiosidad del tópico, existe una mayor posibilidad de que la información de un evento se disemine ampliamente generando una especie de profecía en ciertos grupos de la sociedad. Siempre se debe tener presente que en estos casos los alegatos pueden ser frecuentemente falsos. 18

b)

e)

En virtud de que los menores se encuentran confundidos y probablemente bajo el efecto de drogas, la obtención de datos debe ser hecha por profesionales enterados del tema, quizá en varias sesiones. Sin embargo, en un principio la versión de ellos como la de los adultos debe ser considerada como verdadera, Es muy importante comprender adecuadamente el vocabulario empleado por los niños. Hay que recordar que ellos pueden o pudieron estar influenciados por alcohol, drogas, miedo, etc. o bien por los medios masivos de difusión, tribunales, adultos que los rodean, etc.

Sin lugar a duda el fenómeno de maltrato al menor se ha convertido en un problema en salud pública a nivel mundial. Cada día se observan diferentes facetas del mismo lo que obliga al pediatra y a otros especialistas así como a profesionales paramédicos a mantener un conocimiento actualizado del tema en general para poder brindar a los menores un tratamiento integral. Siendo el ritualismo satánico una forma poco común pero extrema de abuso sexual en los niños es pertinente presentar los aspectos básicos de esta patología. Se insiste en que la naturaleza emocional del tema y el amarillismo que emplean los medios masivos de difusión son dos elementos que deben ser considerados en el entendimiento de un caso. La necesidad de abordar profesionalmente a cada paciente, a cada familia y a cada grupo humano es imperativo si no se quiere caer en un error diagnóstico y por lo tanto, no establecer un tratamiento integral. -

Ritualismo: una forma extrema de abuso sexual en niños

Introducción Como se mencionó en la introducción, el fenómeno de maltrato a niños, niñas y adolescentes actualmente se ha visto modificado en su concepción clínica como una consecuencia del avance que se ha logrado en el estudio y entendimiento de este problema. De esta manera, ahora podemos señalar la existencia de formas bien conocidas y poco conocidas del síndrome. Por supuesto, aunque algunas de ellas despierten una preferencia profesional o personal, todas y cada una merecen nuestra atención y conocimiento.

ésta se distorsione, y su difusión a través de los medios, genere en la población una verdadera psicosis colectiva. " 15

18

Consideraciones generales

13

4

Una expresión clínica que en los últimos años ha destacado y principalmente dentro del contexto del abuso sexual (AS), básicamente por su poca difusión y enorme complejidad tanto clínica como social, es el fenómeno de Ritualismo en los niños (Rn), entidad en la que muy frecuentemente la víctima infantil está sujeta a una gran diversidad de abusos, tanto sexuales como físicos y emocionales. 511

Importancia del tema El Rn es una faceta del maltrato a los niños que ha logrado llamar la atención en algunas comunidades de países que constituyen el "primer mundo" mas por la información generada en los medios masivos de difusión que por los profesionales inmersos en el problema. En vista de que en estos casos pueden estar involucradas numerosas víctimas y perpetradores y donde el AS frecuentemente está íntimamente relacionado con actividades de tipo casi religioso pero de naturaleza satánica y/o asociado a otras actividades de tortura, canibalismo, asesinato, narcotráfico etc., se ha considerado como el extremo más prosaico y severo del amplio espectro que significa el fenómeno de AS en niños. 1214

Por otro lado, el tema debe ser juiciosamente entendido y estudiado pues por su enorme contenido emocional y/o religioso existen grandes posibilidades de que se exagere la información obtenida o

Hay una enorme controversia para aceptar el término que mejor defina este problema. Actualmente se emplean las siguientes denominaciones: ritualismo, ritualismo satánico, crimen ritual o abuso ritual. La discrepancia existe porque aunque se acepta que en esta condición patológica habitualmente hay abuso del menor a través de aspectos religiosos e invocando a Satanás, existen las siguientes variantes: a) Aparentemente no todas las actividades ritualistas son espiritualmente motivadas. b) No todas las actividades ritualísticas espiritualmente motivadas, son satánicas. ó Numerosas actividades espirituales o religiosas, no se relacionan con Satanás, d) No todas las actividades rituales en niños, generan abuso o crimen. Sin embargo, y a pesar de esta discrepancia en este ensayo el fenómeno será considerado con Rn ya que el comportamiento ritual del agresor puede ser parte de una excesiva religiosidad la que en algunos casos puede ser la manifestación de un problema psicótico. En otros casos el agresor puede enganchar deliberadamente al menor mediante una actividad ritual y aprovecharse de ello para abusar sexualmente e inclusive explotarlo.

Hay una enorme controversia para aceptar el término que mejor defina este problema. Actualmente se emplean las siguientes denominaciones: ritualismo, ritualismo satánico, crimen ritual o abuso ritual.

19

Es muy claro que en este tipo de maltrato existe la adoración de Satanás, a través de un ritualismo que involucra sexo y muerte mediante el empleo de tortura, incesto, perversión sexual, sacrificio de animales y en ocasiones de seres humanos. Por otro lado, es de trascendental importancia que para entender y manejar estos casos se debe tener presente que la información obtenida puede ser un reflejo de auténticas experiencias traumáticas, pueden corresponder a falsas convicciones o bien a declaraciones intencionalmente fabricadas. 14

18

Q_

1

Aspectos legales del maltrato infantil "La humanidad debe al niño lo mejor que pueda darle..." Declaración de los Derechos del Niño de 1924

Antecedentes Aunque el reconocimiento del niño y sus derechos en el entorno social de la humanidad tiene una historia reciente, en realidad y a pesar del escaso beneficio logrado, la población infantil ha sido motivo de preocupación de muchas personas, de instituciones y de sociedades. A Solón uno de los siete sabios de Grecia (640-558 a. C.) se le ha considerado el precursor de la protección de los niños. Este personaje instó la redacción de una Constitución que incluyó abolir la autorización al ciudadano para vender a su hijo, hija o hermano menor, a menos que la conducta de éstos lo justificara. Más adelante Trajano crea un primer Asilo para niños abandonados. En el año 318 d.C, Constantino el Grande prohibió bajo pena de muerte el asesinato de un pequeño. Desde entonces y hasta hace 150 años los avances a favor de los niños fueron más anecdóticos que reales. 1

Al final del siglo XIX se crea la Sociedad Inglesa para la Prevención de la Crueldad contra los Niños y desde entonces se han establecido en todo el mundo asociaciones internacionales que intentan preservar los derechos y la protección del menor. 2

La Declaración de los Derechos del Hombre y del Ciudadano formulada en 1789 en los albores de la Revolución Francesa, teniendo como precedente la BillofRights derivada de la Independencia de los Estados Unidos de América, menciona en su artículo IV: "la libertad consiste en poder hacer todo aquello que no perjudique a otro. Así, el ejercicio de los derechos naturales del hombre no tiene más límites que aquellos que aseguran a los demás miembros de la sociedad, el disfrutar de esos mismos derechos. Estos límites no pueden ser determinados más que por la ley y por lo tanto, ésta sólo prohibe los actos perjudiciales para la sociedad y garantiza el ejercicio de sus derechos pues de lo contrario, carecería de constitución". 3

El objetivo de esta declaración fue buscar la igualdad de todos ante la ley y el derecho a la libertad personal sin distinciones. En el artículo referido, se contempla el ejercicio de los derechos naturales y de la libertad del hombre que son determinados por la ley; sin embargo, no se vislumbran en forma específica los de la mujer, los del niño ni los del adolescente como integrantes de esa sociedad, con derechos propios a su edad y género. Es probable entonces cuestionar ¿acaso faltaba conciencia de la necesidad de estos grupos de ejercer sus derechos?

Marco jurídico del menor con maltrato a nivel internacional a

En 1924, después de la 1 . Guerra Mundial en la 5 . Asamblea de la Sociedad de Naciones se redacta la Declaración de Ginebra también conocida como la Carta de la Unión Internacional de Socorro de los Niños y que establece como deberes de la humanidad hacia los pequeños los siguientes preceptos: a

1.

Condiciones para un desarrollo físico y espiritual normal.

2.

Alimento al que carece de éste y cuidado del niño en condiciones de enfermedad. Ayuda a los minusválidos cerebrales, físicos y deformes. Asistencia y socorro del huérfano y del abandonado. Condiciones óptimas para subsistir y protección contra la explotación. Educación penetrada en un sentimiento de poner sus mejores cualidades al servicio de

3. 4. 5. 6.

sus hermanos.

En ¡924, después de la V. Guerra Mundial en la 5'. Asamblea de la Sociedad de Naciones se redacta la Declaración de Ginebra también conocida como la Carta de la Unión Internacional de Socorro de los Niños.

vedodes clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

(Año

En 1979 Internacional

ti, se inicia la elaboración ée la Convención de los Derechos de los Niños, la cual concluye el 20 de noviembre de 1989 y tiene como característica fundamental, haber sido reconocida y ratificada por casi todos los países del mando.

El 24 de octubre de 1945 mediante la Carta de San Francisco se crea La Organización de las Naciones Unidades (ONU), cuya importancia radicó que de ella emanaron el 11 de diciembre de 1947, el Fondo Internacional de Socorro de la Infancia (UNICEF), el 10 de octubre de 1948 la Declaración Universal de los Derechos Humanos y once años después, el 20 de noviembre de 1959, la Asamblea General de la O N U aprueba la Declaración Universal de los Derechos del Niño que señala la necesidad que tiene el niño por su falta de madurez física y mental, de ser protegido y cuidado desde su concepción hasta su completo desarrollo. La intención de este documento es la de proveer al niño de una infancia feliz, con el goce de los derechos y libertades que enuncia, instando a la sociedad y al estado a reconocerlos y ejercerlos mediante acciones y definiciones legales que se resumen en los siguientes diez puntos: 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9.

Igualdad sin distinción de raza, credo o nacionalidad. Protección especial para su desarrollo físico, mental, espiritual y social. Un nombre y una nacionalidad. Derecho a la salud, la alimentación, la vivienda y el recreo. Educación y cuidados especiales para el niño física y mentalmente disminuido o con impedimento social. Derecho a la comprensión y al amor por parte de sus padres y de la sociedad. Educación gratuita y disfrute del juego. Primero en recibir ayuda, protección y socorro en caso de desastre. Protección contra el abandono y explotación en el trabajo.

Formación de un espíritu de solidaridad, comprensión, amistad y justicia entre los pueblos. Más adelante en 1979 (Año Internacional del Niño), se inicia la elaboración de la Convención de los Derechos de los Niños, la cual concluye el 20 de noviembre de 1989 y tiene como característica fundamental, haber sido reconocida y ratificada por casi todos los países del mundo. Esta amplia aceptación ha servido para incrementar el protagonismo de los niños en las sociedades y actuar a favor del respeto a sus derechos.

el cumplimiento y respeto de cada uno de los derechos incluidos en el documento. Sirven como punto de referencia constante para la aplicación y verificación de los mismos. Sustento. a)

b)

ó

Fomento del respeto de la infancia. Ésta tiene el derecho a expresar sus puntos de vista, opiniones que deben ser tomadas en cuenta otorgándoles la importancia que merecen. Reitera la necesidad de respetar la "evolución de las facultades" de los niños, pero no les otorga el derecho de tomar decisiones por su cuenta al no contar con la edad suficiente para ello. Establece la evolución gradual que tiene el niño desde su dependencia total hasta llegar a la edad adulta, en que habrá de valerse por sí mismo.

d)

Indica la responsabilidad del infante de respetar los derechos de los demás, especialmente los de sus padres.

e)

Apoya el principio del no discriminar, incorporado a todos los instrumentos básicos de los derechos humanos.

f)

Obligación de los Estados a determinar quienes son los niños más vulnerables y desfavorecidos dentro de su territorio, y a tomar medidas apropiadas para garantizar el cumplimiento y la protección de sus derechos. Antes de ratificar la Convención y poco después de hacerlo, obliga a los Estados a armonizar su legislación nacional con las establecidas en el tratado, excepto en el caso de que las normas nacionales ofrezcan una protección superior. De esta forma, son una obligación de los Estados y una responsabilidad internacional que implica el informe de las acciones que cada país habrá de hacer en torno a su aplicación y cuya verificación estará a cargo del Comité de los Derechos de los Niños.

10.

4

Del contenido de esta Convención se resalta lo siguiente: a) b) ó d)

Principios Rectores: No a su discriminación (artículo 2). El interés superior del niño (artículo 3). Supervivencia y desarrollo del infante (artículo 6). Participación activa (artículo 12). Estos principios se establecieron para orientar

En el preámbulo y en los artículos 5,10 y 18, se menciona la función de la familia en la vida del niño, como el grupo fundamental de la sociedad y el entorno natural para su crecimiento y bienestar. En el marco de la Convención, los Estados están obligados a respetar la responsabilidad primordial de los padres en materia de atención y orientación para sus hijos, prestándoles asistencia material y programas de apoyo. Así mismo contempla evitar la separación del niño de su familia, a menos que ésta se considere necesaria para un interés superior del menor.

g)

Aspectos legales del m a l t r a t o infa

En conclusión, la Convención sobre los Derechos del Niño estipula en 41 de sus artículos, los derechos humanos de los niños menores de 18 años que han de ser respetados y protegidos. Exige que éstos sean aplicados a la luz de los principios rectores de la Convención. Los artículos 42 a 45 abarcan la obligación de los Estados de difundir los principios y las disposiciones de la Convención entre los adultos y los niños. Promover y ejercer su aplicación, además de verificar los progresos alcanzados y su responsabilidad de informarlos. Los artículos 46 a 54, incluyen el proceso de adhesión y de ratificación de los Estados, de la entrada en vigor de la Convención y la función del Secretario General de las Naciones Unidas como su depositario. 5

a)

b)

c)

d) e) 0

La Convención sobre Los Derechos del Niño ratificada por México el 21 de septiembre de 1990. La Convención sobre la Protección de Menores y la Cooperación en materia de Adopción Internacional que regula los procesos de adopción. La Convención sobre los Aspectos Civiles de la Sustracción Internacional de Menores, que protege a los niños de traslado o retención ilícita. La Convención Interamericana sobre Restitución Internacional de Menores. La Convención Interamericana sobre Obligaciones Alimenticias. La Convención sobre el Consentimiento para el Matrimonio, la edad mínima para contraerlo y registrarlo.

Los órganos internacionales que atienden los derechos humanos contribuyen a mejorar el respeto de los Derechos del Niño y entre éstos se encuentran:

Situación jurídica del menor

1. 2.

maltratado en México

3.

La Comisión de los Derechos Humanos. La Subcomisión de Prevención de Discriminaciones y protección a las Minorías. El Comité de los Derechos Humanos.

4.

El Comité de los Derechos Económicos, Sociales y Culturales. 5. El Comité para la Eliminación de la Discriminación Racial. 6. El Comité para la Eliminación de todas las formas de Discriminación contra la Mujer. 7. El Comité contra la Tortura. Todos estos grupos fueron establecidos para vigilar el ejercicio que los Estados comprometidos con la Organización de las Naciones Unidas, realizan de los tratados aceptados y ratificados en torno a los derechos humanos. En forma particular sobre la Convención del 20 de noviembre de 1989 y como lo establece la misma en su artículo 43, se ha creado un Comité de los Derechos de los Niños encargado de supervisar su ejercicio. Sobre el maltrato infantil, el artículo 19 de este documento dispone que "los estados participantes, adoptarán todas las medidas legislativas, administrativas, sociales y educativas apropiadas para proteger al niño contra toda forma de perjuicio o abuso físico o mental, descuido o trato negligente, malos tratos o explotación, incluido el abuso sexual, mientras el niño se encuentre bajo custodia de sus padres, de un representante legal o de cualquier otra persona que lo tenga a su cargo". Estas medidas en el ámbito internacional están contempladas en:

México como miembro de la Organización de las Naciones Unidas y de la Organización de Estados Americanos, ha adoptado medidas legislativas internacionales encaminadas a la protección de los derechos de la niñez. La Cámara de Senadores del Honorable Congreso de la Unión aprobó su filiación a este convenio internacional el 19 de junio de 1990, acuerdo publicado en el Diario Oficial de la Federación el 31 de julio del mismo año y con Decreto Promulgatorio del 25 de enero de 1991. 7

Adicionalmente, en nuestro país emerge de la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos el marco jurídico donde se fundamentan las conductas legales vinculadas con el maltrato a menores, la investigación de delitos y la administración de justicia. Leyes que se encuentran establecidas en el Código Civil y Código de Procedimientos Civiles así como en el Código Penal y el Código de Procedimientos Penales para el Distrito Federal y el resto de las entidades federativas. 8

Algunas otras leyes derivadas de las anteriores y que precisan la protección a menores son: 1. Ley de Asistencia y Prevención de la Violencia Familiar cuyas disposiciones permite a las víctimas de la violencia familiar mecanismos de protección, asesoría y conciliación. 2. Ley General de Educación, reguladora de la educación que imparte el Estado, sus organismos descentralizados y particulares autorizados.

México como miembro áe la Organización áe las Naciones Unidas y de la Organización de Estados Americanos, ka adoptado medidas legislativas internacionales encaminadas a la protección de los derechos de la niñez.

s del m a l t r a t o i n f a n t i l

3.

4.

5.

6.

7.

Ley Federal del Trabajo, que exige el respeto a la libertad y dignidad humana del trabajador y de los menores de edad. Ley General de Salud que reglamenta el derecho a la salud y establece las bases y modalidades para el acceso a estos servicios.

Agencia No. 49 Delegación Gustavo A. Madero Teléfono: 51 30 80 93 y 51 30 80 37 III.

Ley del Sistema Nacional de Asistencia Social derivada de la anterior y establece las bases, procedimientos y promoción de prestaciones de servicios de asistencia social. Estatuto Orgánico del Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia, que promueve la asistencia social y la interrelación de acciones entre instituciones públicas para el desarrollo integral de la familia.

Agencia No. 57 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 56 25 63 61 Agencia No. 58 Delegación Alvaro Obregón Teléfono: 56 25 95 52

Ley para el tratamiento de menores infractores, que reglamenta la protección de los derechos de los menores y procura la readaptación social en los casos cuya conducta se encuentre tipificada como delito en el código penal. Por lo que toca a la asistencia a niños que son

Agencia No. 59 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 55 26 21 94 y 55 26 24 94

víctimas de malos tratos, en nuestro país existen centros para su atención, entre los que podemos citar los siguientes:

Servidos que presta el Gobierno del Distrito Federal I.

d) Cursos y pláticas. II.

Agencia No. 69 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 52 42 6119 y 52 42 61 22 IV.

Centro de Atención a la Violencia Intrafamiliar (CAVÍ). Gabriel Hernández 56 planta baja, Delegación Cuauhtémoc. Teléfono: 53 45 52 48 y 53 45 52 49 Programas: a) Atención jurídica. b) Atención psicológica. c) Orientación e información.

V.

Unidades de Atención a la Violencia Familiar (UAVIF). Programas: a) Asesoría jurídica. b) Atención psicológica. c) Atención médica. d) Atención de trabajadores sociales.

Agencias de la Procuraduría General de Justicia del Distrito Federal especializadas en denuncias a maltrato a menores. Programas: a) Da trámites ante cualquier forma de maltrato. b) Recepción de denuncias las 24 horas. c) Orientación jurídica, familiar, laboral, penal, administrativa y social.

Fiscalía de Investigación de Delitos Sexuales. Gabriel Hernández 56 primer piso, Col. Doctores, Delegación Cuauhtémoc. Teléfono: 53-46 81-10 Agencia No. 46 Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 51 30 82 40 y 51 30 82 07 Agencia No. 47 Delegación Coyoacán Teléfono: 52 00 93 72 y 52 00 93 84 Agencia No. 48 Delegación Venustiano Carranza Teléfono: 51 33 77 86

Fiscalía de Asuntos de Menores e Incapaces. Gabriel Hernández 56 segundo piso, Col. Doctores, Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 53 46 86 94

UAVIF Alvaro Obregón Teléfono 55 93 83 44 UAVIF Azcapotzalco Teléfono 53 19 65 50 UAVIF Benito Juárez Teléfono: 55 90 48 17 UAVIF Cuajimalpa Morelos Teléfono: 58 12 25 21

I

Aspectos legales del m a l t r a t o i n f a n t i l

UAVIF Gustavo A. Madero Teléfono: 57 81 96 26

Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF). Xochicalco No. 1000 primer piso, Col. Portales, Delegación Benito Juárez. Teléfono: 56 04 67 00 Ext 4573 Programas:

UAVIF Iztacalco Teléfono 56 54 44 98 UAVIF Iztapalapa Teléfono 21 46 78 33

a) Apoyo psicológico. b) Investigaciones sociales. c) Canalizaciones a las diversas instancias.

UAVIF Magdalena Contreras Teléfono 56 81 27 34 III.

Centro Integral de Salud Mental (CISAME). Periférico Sur No. 2905, Col. San Jerónimo, Delegación Magdalena Contreras Teléfono: 55 95 81 39 y 55 95 81 15 Programas: a) Apoyo psicológico. b) Orientación e información.

IV.

Hospital Psiquiátrico Juan N. Navarro. San Buena Ventura 86, Col. Belisario Domínguez, Delegación Tlalpan Teléfono: 55 73 48 66 y 55 73 48 43 Programas: a) Apoyo psicológico. b) Orientación e información.

UAVIF Tlalpan Teléfono 55 13 98 35 UAVIF Venustiano Carranza Teléfono 55 52 56 92 UAVIF Xochimilco Teléfono 56 75 82 70 VI.

Centro de Terapia de Apoyo a Víctimas de Delitos Sexuales (CTA). Pestalozzi 1515, Colonia del Valle, Delegación Benito Juárez Teléfono: 56 25 96 33 y 56 25 96 32 Programas: a) Asesoría legal. b) Apoyo psicológico. ó Psicoterapia grupal, familiar y lúdica para adultos y adolescentes, d) Orientación familiar y sexual.

Servicios que prestan las Organizaciones No Gubernamentales I.

Otras Instituciones Gubernamentales I.

Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 55 15 67 37 y 55 75 54 61 Programas: a) Atención psicológica a víctimas. b) Cursos y talleres de prevención de violencia y abuso sexual. d Orientación legal.

Instituto Nacional de Pediatría Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado. Av. Insurgentes 3700-C, Colonia Cuicuilco, Delegación Coyoacán Teléfono: 56 06 00 02 Ext: 411 y 413 Programas: a) Investigación sobre maltrato infantil. b) Posgrado en Atención al Niño Maltratado para médicos especialistas con reconocimiento de la Universidad Nacional Autónoma de México. c) Cursos talleres dirigidos para diversos profesionales.

Asociación para el Desarrollo Integral de Personas Violadas A.C. (ADIVAC). Luis G. Vieyra 23-5, Col. San Miguel Chapultepec,

II.

Asociación Mexicana Contra la Violencia Hacia la Mujer A.C. (COVAC). Astrónomos 66, Col. Escanden, Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 52 76 00 85 y 55 15 17 56. Programas: a) Atención psicológica a víctimas. b) Orientación legal.

IV.

Instituto de Atención a la Violencia A.C. Nogal 289, Col. Santa María la Ribera, Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 55 47 53 50 y 55 47 61 27

d) Orientación e información sobre violencia infantil. II.

Prevención del Maltrato y Abuso al Niño (PREMAN)

O-

i

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l

Programas: a) Asistencia en casos de violencia familiar y sexual. b) Albergue y educación. V.

c) Atención a trabajadores sociales. Clínica para la Atención y Prevención de la Violencia (CAPREVI). Cerro del Agua 241, Col. Copilco Universidad, Delegación Coyoacán Teléfono: 56 59 04 66 (tardes) Programas: a) Asistencia en casos de violencia familiar y sexual. b) Asistencia psicológica y terapéutica.

tales, publicada en el Diario Oficial de la Federación y puesta en vigor a partir del 8 de Marzo del 2000, obliga al personal de salud a denunciar toda forma de maltrato de la que es víctima un menor. De tal manera, que lo anterior representa un avance muy importante en la búsqueda de soluciones a este grave problema, en el que el médico y particularmente el pediatra juegan un papel fundamental. 10

Aunque sabemos que sólo estamos contemplando la punta del iceberg, debemos de pugnar porque esta Norma sea conocida y ejecutada no solamente por el personal de salud, sino por toda aquella persona que de una u otra manera tenga conocimiento o contacto con niños víctimas de violencia.

La Norma Oficial Mexicana

Propuestas

contra la Violencia Familiar

1.

Mención aparte merece el desarrollo de la Norma Oficial Mexicana contra la Violencia Familiar, que representa el esfuerzo conjunto de muchos profesionales del área social, jurídica y de la salud, tanto de organizaciones de gobierno como de organismos no gubernamentales. El trabajo desarrollado por ellos alcanzó la meta de crear un instrumento legal que permite desde el año 2000, reconocer los mecanismos de detección, atención y registro de los casos de violencia familiar. Los niños, niñas y adolescentes son maltratados en su mayoría en el seno de la misma familia. Este maltrato puede o no dejar lesiones, y precisamente son las lesiones a las que se enfrenta el personal médico de manera rutinaria, aunque de forma tardía. Estamos convencidos de que toda lesión en un niño como consecuencia de maltrato debe ser denunciado a la autoridad competente, de esta manera nuestra experiencia señala que cuando se realiza dicha acción, la reincidencia de maltrato disminuye. 8

11

2.

3.

4.

12

Ejercicio de la Norma Oficial Mexicana sobre Violencia Familiar, para la detección, atención y registro de los casos de maltrato infantil en el seno de la familia. Capacitación de los servidores públicos de los sectores social, jurídico y de salud que intervienen en el bienestar del niño, haciendo de su conocimiento las características clínicas y sociales del maltrato intencional a los pequeños. Resaltando la existencia de formas poco comunes y de difícil reconocimiento, como el síndrome del niño sacudido, el abuso sexual por tocamientos, el síndrome de Munchausen, etcétera. 1316

5.

Supervisión y Regulación por las Autoridades hacia los hogares sustitutos que albergan a menores maltratados.

6.

Tomar en cuenta la opinión del menor agredido, en razón de su edad y condiciones físicas, mentales y legales para decidir su ubicación final después del análisis del caso. «

9

La Norma Oficial Mexicana NOM-190SSA1-1999. Prestación de los Servicios de Salud. Criterios para la Atención Médica de la Violencia Familiar, elaborada mediante la participación de Instituciones gubernamentales y no gubernamen-

Sensibilización de la sociedad sobre la realidad del fenómeno del maltrato infantil en México y en el mundo. Participación de los Organismos Gubernamentales y No Gubernamentales en el análisis del problema.

17

Referencias

INTRODUCCIÓN

15. Loredo-Abdalá A, Martín-Martín V. Desnutrición y obesidad: dos polos de nutrición inadecuada vigentes en el si-

1. McMenemy MC. WHO recognises child abuse as a major problem. Lancet 1999; 353: 1340. 2. Loredo-Abdalá A, Baéz-Medina V, Perea-Martínez A, Tre-

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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 45

El síndrome del niño sacudido tiene a. Hemorragia retiniana, hemorragia b. Hemorragia retiniana, hemorragia c. Hemorragia retiniana, hemorragia d. Hemorragia retiniana, hemorragia e. Hemorragia retiniana, hemorragia

la siguiente tríada característica: cerebral y fractura de fémur. cerebral y lesiones cutáneas. cerebral y fractura costal. cerebral y hematuria. cerebral y peso bajo.

La frecuencia de hemorragia retiniana en el síndrome del niño sacudido es de: a. 10%. b. 25%. c. 20%. d. 30%. e. 80%. El factor predictivo de muerte más importante en el síndrome del niño sacudido es: a. Hemorragia cerebral. b. Hemorragia retiniana. c. Fractura de fémur. d. Estado comatoso al ingreso. e. Convulsiones. Las secuelas más importantes del síndrome del niño sacudido son: a. Mal rendimiento escolar y problemas de atención. b. Déficit en la marcha y convulsiones. c. Amaurosis y retraso mental. d. Amaurosis e hipoacusia. e. Hipoacusia y convulsiones. El documento legal que obliga al registro y notificación de los casos de violencia contra niños es: a. La Constitución Política de México. b. c. d. e.

El Reglamento de Salud. La Ley Federal de Salud. La Norma Oficial Mexicana respectiva. El juramento hipocrático.

El artículo 19 de los Derechos de los Niños se relaciona con el derecho a ser protegido contra: a. El abuso sexual. b. El maltrato étnico. c. La explotación laboral. d. Las situaciones bélicas. e. El maltrato infantil de cualquier forma. El a. b. c.

maltrato por ritualismo satánico es: Una forma mixta, grave y extrema de maltrato infantil. Un fenómeno médico de difícil diagnóstico. Un delito de carácter religioso.

d. Una forma de maltrato emocional. e. Una forma evidente de maltrato infantil.

Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i

JT;}

El síndrome de Munchausen se caracteriza por ser: a. Una enfermedad ficticia creada por una madre enferma. b. Un padecimiento físico. c. Una forma común de maltrato. d. Una enfermedad de nivel socioeconómico alto. e. Un cuadro clínico característico. El a. b. c. d. e.

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a. b. c. d. e.

i

síndrome de Polle se caracteriza por la presencia del síndrome de Munchausen en: La madre y en el padre. El padre y en el hijo. La madre y en una hermana. La madre y en el niño. El niño y un hermano. '

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considerar l a posibilidad d e síndrome d e Munchausen es:

Antecedente de muerte súbita en varios hijos. Madre indiferente. Padre exageradamente preocupado. Desintegración familiar. Inasistencia de la madre a las consultas.

I

ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C.

Presidente: Dr. Arturo Loredo Abdalá Vicepresidente: Dr. Miguel Briones Zubiría Secretario General: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería Tesorero: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber Miembro Ex-Oficio: Dr. José Alberto García Aranda Director del Boletín: Dr. Lázaro Benavides Vázquez Editor Adjunto: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia Coordinador Editorial: Dr. Luis Velásquez Jones

Dr. José Luis A r r e d o n d o G a r c í a Dra. M a r í a Estrella Flores Collins

Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación.

Autores

Dr. José Luis Arredondo García Infectólogo Pediatra, Jefe de la Unidad de Apoyo a la Investigación Clínica, Instituto Nacional de Pediatría Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría Miembro de la Academia Nacional de Medicina Dra. María Estrella Flores Collins Médica Investigadora Maestra en Ciencias, Instituto Nacional de Perinatologia

Una edición de:

Intersistemas, S . A . de C . V . Lomas de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax: (5255) 55403764 [email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikataiogo.com

PAC® Pediatría 3

Primera Edición

2004 Copyright® 2004 Intersistemas, SA de CV. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, S.A de CV PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, S.A. de C.V.

En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.

ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 674 5 Libro 2 Impreso en México

Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones Diseño de portada: L.D.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: L.D.G. Marcela Solís Mendoza

Presentación

E

l Programa de Actualización Continua (PAO en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños.

Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría.

Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA

I

Contenido

55 57

AUTOEVALUACIÓN I N I C I A L INTRODUCCIÓN

59

ANTECEDENTES HISTÓRICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS

61

EPIDEMIOLOGÍA

65

ASPECTOS SOCIALES

67

CLASIFICACIÓN

69

CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS

71

M E C A N I S M O S DE T R A N S M I S I Ó N

75

PATOGENIA V I R A L E I N M U N O P A T O G E N I A

79

DIAGNÓSTICO

85

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

89

COMPLICACIONES

91

TRATAMIENTO

95

PREVENCIÓN

97

C O M P R O M I S O S Y CONCLUSIONES

99

REFERENCIAS

103

AUTOEVALUACIÓN FINAL

105

RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN INICIAL

105

RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN FINAL

en o o -o o>

o.

i

Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 105

El virus de la inmunodeficiencia humana corresponde a la familia de los: a) Lentiviridae b) Herpesviridae c) Paramixovirus d) Citomegalovirus e) Retroviridae ¿Cuántas personas se estimaba a finales del año 2001 vivían con el VIH? a) 2000 b) Ninguna ó 10 000 d) 100 000 e) 40 millones ¿Qué porcentaje de niños nacidos de madres positivas estarán infectados con el VIH? a) 10% b) 50% ó 15 a 3 0 % d) 2% e) Ninguno de los anteriores ¿Cuál es la región del mundo más gravemente afectada por el VIH/SIDA? a) América Latina y el Caribe b) Europa Oriental y Asia Central ó Oriente Medio y África del Norte d) África subsahariana e) Países de ingresos altos ¿Cuáles son los principales aspectos socioeconómicos que afectan a los enfermos con VIH/SIDA? a) b) c) d) e)

La estabilidad social El costo y la carencia de medicamentos Deserción escolar Falta de difusión de medidas preventivas Todas las anteriores

De acuerdo con los CDC de Atlanta, ¿cómo se clasifica en niños la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana? a) De acuerdo a la edad y al sexo b) En sintomáticos moderados y graves c) En cuatro categorías: N, A, B y C d) En asintomáticos y sintomáticos leves e) En c y/o b y d

¿Cuáles son los mecanismos de transmisión materno-fetal identificados actualmente? a) Transmisión vertical b) Por transfusión sanguínea ó A través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado de contacto sangre y líquidos corporales. d) Por amamantamiento e) c y d ¿Cuáles son los factores de riesgo para la transmisión de madre a hijo? a) b) ó d) e) 0

Demográficos y conductuales Clínicos e inmunitarios Virales Obstétricos Alimentación al seno materno Todas las anteriores

¿Cuáles son los procesos que se presentan en la enfermedad por el VIH? a) Inmunodeficiencia, autoinmunidad y disfunción del sistema nervioso b) Destruye las células del sistema inmune ú Transmisión vertical d) Ninguna de las anteriores e) Todas las anteriores ¿Cuándo debe iniciarse el diagnóstico en niños? a) Al momento de nacer b) Con la identificación de la infección en las mujeres antes y durante el embarazo c) Al mes de nacido d) A los seis meses de edad e) Ninguna de las anteriores

Introducción

E

l síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), identificado hacia 1981 en los Estados Unidos. El SIDA es la forma avanzada de la infección con el VIH, la cual debilita el sistema inmune y hace a las personas infectadas susceptibles de padecer otras infecciones e incluso cáncer. Han pasado veinte años desde la primera prueba clínica con la cual se notificó el SIDA; desde entonces, es la enfermedad más devastadora que ¡amas haya enfrentado el hombre, más de 60 millones de personas se han infectado con el virus y el SIDA es la cuarta causa de mortalidad en todo el mundo (la principal causa en África subsahariana).

La epidemia de infección por el VIH-1 se ha convertido en un problema de salud pública mundial que tiene múltiples repercusiones psicológicas, sociales, éticas, económicas y políticas que rebasan los intereses de la salud; se suma a esto el gran impacto sobre la salud y la supervivencia materna e infantil, ya que el grupo de hombres entre 25 y 44 años de edad es el más afectado, ya que son un riesgo potencial para las mujeres en edad fértil. Se ha estimado que 12 millones de mujeres y 1.1 millones de niños han quedado infectados por el V I H , alrededor de 500 000 lactantes quedan infectados cada año en todo el mundo y cada día ocurren 1 600 nuevos casos. _

B síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana.

Antecedentes históricos y epidemiológicos

D

os años posteriores a la notificación del SIDA en adultos, se describió la aparición de un síndrome con las mismas características en lactantes y niños. A finales de la década de 1980, se ignoraba el número real de casos pediátricos de SIDA y de niños infectados por el VIH. Se realizó una forma indirecta de determinar esta cifra a través de analizar el patrón de transmisión de ese virus en adultos heterosexuales y específicamente en mujeres en edad reproductiva. Para tal efecto, se identificaron dos patrones de transmisión; en el primero, donde el SIDA 1

2

es una enfermedad de los hombres jóvenes homosexuales y bisexuales, se integraron países de América del Norte, Europa Occidental, América del Sur, Australia y Nueva Zelandia, observando que en éstos, existe una gran diferencia en la razón de casos hombre/mujer, aproximadamente 8:1. En este grupo, los niños tienen menos posibilidades de infectarse y la transmisión perinatal ocurre en mujeres que pertenecen a grupos de alto riesgo (toxicómanas que se inyectan por vía intravenosa, mujeres nacidas en regiones donde existe transmisión heterosexual y aquellas que han recibido transfusión sanguínea). En el patrón dos, se incluían las regiones de África Central, Oriental y Occidental y el Caribe. En éstas, el contacto heterosexual con una persona infectada es la forma predominante de transmisión. La razón hombre/mujer de casos de SIDA era de 1.5:1. Las mujeres contraen la infección por contacto con hombres heterosexuales o bisexuales infectados. En este patrón, la transfusión sanguínea es el segundo factor de riesgo, sobre todo en mujeres. - También se señaló la importancia de las inyecciones "médicas" en la transmisión por medio de agujas contaminadas. - En este grupo, la transmisión perinatal es un problema importante, 35% de los casos ocurrieron en niños - y entre 80 y 100% de todos los niños con SIDA tuvieron madres seropositivas. 3

5

4

6

7

8

La razón de casos de SIDA por sexo permitió dividir la transmisión de SIDA en mujeres en nuestro país en tres periodos: a)

Ausencia de transmisión en mujeres; en 1983 los primeros 17 casos fueron en hombres.

b)

c)

Baja transmisión en mujeres; entre 1984 a 1987 la razón varió de 25 a 14 casos en hombres por cada caso en mujeres. Transmisión intermedia en mujeres a partir de 1988; la razón de casos fue de 6 a 5 en masculinos por cada caso en el sexo femenino. Para esa fecha, se esperaba que la predicción de la tendencia mostrara un incremento en los casos en mujeres más acelerada y que la proporción rebasara el 20%. 9

Con respecto a la transmisión del VIH-1 en la leche materna, ésta fue notificada en sus estudios por primera vez por Zieglel y colaboradores en 1985. 10

Hasta entonces y debido a las elevadas tasas de mortalidad infantil ocasionada por infecciones diarreicas y respiratorias, no se había definido el efecto general del VIH en la población infantil. Hacia la primera semana de abril de 1990 se habían notificado en el contexto mundial 237 110 casos de SIDA y México continuaba en el tercer lugar en el continente americano (después de Estados Unidos y Brasil) y el undécimo en el mundo. Sin embargo, hacia mediados de la década de 1990 se consideraba que la mortalidad infantil se vería incrementada en 3 0 % debido a los casos pediátricos de SIDA, como consecuencia directa de la transmisión perinatal, y que los avances alcanzados en las últimas décadas en disminuir la morbimortalidad infantil en los países en desarrollo se verían severamente afectados por esta enfermedad. 9

11

La relación de casos acumulados de SIDA en 1990 por sexo fue de 6:1 casos en hombres por cada caso en mujeres, al igual que en el año anterior. La distribución porcentual de los casos por edad indicó que 64.9% se presentó en la población de 25 a 44 años, 13.5% en jóvenes, 13.6% en adultos entre 45 y 64 años, 4.2% en niños y el resto en mayores de 65 años. Durante el mes de marzo de ese año, se notificaron tres casos nuevos de SIDA en niños con un total acumulado de 174 casos de los cuales 64.4% fueron por transmisión sanguínea (postransfusionales y hemofílicos), 30.2% por transmisión perinatal y 5.2% por abuso sexual. _ 9

Epidemiología

Cuadro 1

E

l Programa de la Organización de las Naciones Unidas para la prevención del SIDA (ONUSIDA) estimaba a finales de 1997 que en todo el mundo habían 30.6 millones de personas viviendo con el virus; a finales del año 2001, se estima que había 40 millones de personas viviendo con el VIH. La mayoría de las nuevas infecciones se producen en adultos jóvenes, siendo particularmente vulnerables las mujeres jóvenes. ' Alrededor de 2.7 millones de esos 40 millones de personas son menores de 15 años; en el 2001, 800 000 niños contrajeron el VIH y 580 000 murieron de SIDA (Cuadro 1 y Fig. 1).

Estimaciones mundiales a fines c Niños menores de 15 años

Niños que viven con el VIH/SIDA Nuevas infecciones por el VIH en 2 0 0 1 Defunciones por causo del VIH/SIDA en 2 0 0 1

2.7 millones 800 000 580 000

Fuente: ONUSIDA, Diciembre del 2001.

12 14

del SIDA y aproximadamente 50% de las nuevas infecciones se producen en los jóvenes. 13

La prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas que en 1990 acudieron a dispensarios prenatales en Sudáfrica era inferior a 1% (casi un decenio después del diagnóstico del primer caso de infección por el VIH en ese país en 1982). No obstante, un decenio más tarde, el país está experimentando una de las epidemias con crecimiento más rápido en el mundo, con una prevalencia entre las mujeres embarazadas de 24.5% a finales del 2000. -

Aproximadamente de 1 000 a 2 000 niños nacen cada año infectados con el VIH. A medida que nacen más niños VIH positivos en los países más afectados, las tasas de mortalidad de niños pequeños también aumentan. Entre 15 y 30% de los niños nacidos de madres positivas al VIH estarán infectados con el virus. En las Bahamas 60% de las defunciones de niños menores de cinco años son debidas al SIDA, mientras que en Zimbabwe esa cifra es de 70%. Más de 10 millones de niños han perdido sus madres o ambos progenitores a causa

12

12

Personas que viven con el VIH/SIDA vs.

15

Los lugares con una prevalencia baja presentan dificultades especiales. Estamos presenciando

Total

40 millones

Adultos . i

,

M

e

n

Nuevas infecciones por el V I H e n 2 0 0 1

o

r

Defunciones causadas por el SIDA en 2 0 0 1

37.2 r r ' b i o s

;

Mujeres

e

s d e 15'años

'

Total Adultos Mujeres

V

17:6 millones •>•">

i' i ;

Menores de 15;años Total

2 . 7 millones 5 millones 4.3 millones

/

1.8 m i t o n e s ,-'

800 000 3 millones

i

Adulfos

2.4 millones

V

Mujeres Menores de 15 años

1.1 millones 580 000

Fuente: ONUSIDA

Figura 1.

14

Resumen mundial de la epidemia de VIH/SIDA, diciembre de 2 0 0 1

A finales del año 2001, se estima que había 40 millones de personas viviendo con el VIH.

Infección por el VIH y SIDA

Epidemias que emergen rápidamente en países que anteriormente presentaban tasas de infección por el VIH relativamente bajas.

epidemias que emergen rápidamente en países que anteriormente presentaban tasas de infección por el VIH relativamente bajas, una prueba de que la epidemia puede surgir veloz e inesperadamente y de que no hay ninguna sociedad inmune. En Indonesia, donde hasta hace muy poco las tasas eran insignificantes, la prevalencia ha aumentado de forma significativa entre las mujeres sexoservidoras en tres ciudades situadas en extremos opuestos del archipiélago indonesio. En el año 2000, la prevalencia del VIH entre las mujeres que trabajaban en salones de masajes en la capital, Yakarta, se había incrementado a 18%. 12

responsable de las tres cuartas partes de las infecciones por el VIH y están aumentando las infecciones transmitidas sexualmente. Estonia: de 12 infecciones reportadas en 1999 se han incrementado a 1112 en los nueve primeros meses del 2001, relacionados con el consumo de drogas intravenosas. En estos países, la transmisión en general se está dando por estos dos fenómenos, la inyección de drogas y la vía sexual; con esto, también se ha visto que la razón varón/mujer entre los casos, se está acortando, de 4:1 a 2:1, lo que nos permite identificar que las mujeres jóvenes están cada vez más expuestas al riesgo de contraer la infección por el VIH y de ser las transmisoras durante sus embarazos.

Europa Oriental y Asía Central

Asía y el Pacífico

En esta región la incidencia está aumentando más rápidamente que en cualquier otra del mundo. Para el 2001 se estima que se produjeron 250 000 nuevas infecciones, de forma tal que el número de personas con el VIH alcanzó la cifra de un millón' (Fig. 2).

Hasta finales de la década de 1980, ningún país de la región presentaba una epidemia importante; en 1999 Camboya, Myanmar y Tailandia reunieron datos sobre epidemias nacionales significativas. Los comportamientos que conllevan el mayor riesgo de infección en Asia y el Pacífico son las relaciones sexuales sin protección entre profesionales del sexo y sus clientes.

2

Federación de Rusia: el incremento pasó de 10993 para fines de 1998 a más de 129 000 en junio del 2001. Ucrania: prevalencia en adultos de 1°/o, la tasa más alta de la región; el consumo de drogas es

En el 2001 se notificaron 1.07 millones de nuevas infecciones en adultos y niños con un total

Fuente: ONUSIDA

Figura 2.

Numero estimado de casos nuevos de infección por el VIH en adultos y niños en 2 0 0 1

Epidemiología

de 7.1 millones de personas viviendo con el V I H / SIDA. Como en otras regiones, entre adultos y jóvenes, los principales mecanismos de transmisión registrados son la transfusión sanguínea, ya que las personas venden su sangre a centros de recolección que no siguen los procedimientos básicos de seguridad para la donación de sangre; en otras zonas debido al consumo de drogas intravenosas y los transmitidos heterosexualmente. 12

En los estados indios de Maharashtra, Andhra Pradesh y Tamil Nadu (cada uno de ellos por lo menos cuenta con 55 millones de habitantes) han registrado tasas de prevalencia del VIH de más de 2% entre las mujeres embarazadas en uno o dos centros centinela y de más de 10% entre los pacientes con infecciones de transmisión sexual. '

Oriente Medio y Africa del Norte En esta región los sistemas de vigilancia epidemiológica son insuficientes; se estima que en 2001, 80 000 personas adquirieron la infección, con lo que el número de ellas que viven con el VIH alcanza la cifra de 440 000. Los mecanismos de transmisión no se han analizado de forma sistemática, por lo que la respuesta a la enfermedad no está basada en una comprensión clara del problema o en el conocimiento de los grupos de alto riesgo. 1

12 15

En Camboya, los esfuerzos concertados redujeron la prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas en cerca de una tercera parte desde 1997, pasando a ser de 2.3% al final del 2000. 12

África subsahariana

En Australia, Canadá y los Estados Unidos de América, así como en países de Europa Occidental, el aumento en las prácticas sexuales peligrosas está provocando mayores tasas de infecciones de transmisión sexual

Países de ingresos altos En el 2001 en estos países, más de 75 000 personas contrajeron el VIH; en ellos también se cierne la amenaza de desarrollar una epidemia más importante. Actualmente viven en esos países (América del Norte, algunas partes de Europa y Australia) 1.5 millones de personas con el VIH/SIDA. ' 12 14

Es la región más gravemente afectada por el V I H / SIDA en el mundo. A finales de 1999 hubo 16 países que notificaron una prevalencia general del VIH en adultos de más de 10%. En el 2001, la enfermedad le quitó la vida a 2.3 millones de africanos. Los 3.4 millones de nuevas infecciones por el VIH estimadas en África subsahariana significan que actualmente existen 28.1 millones de africanos con el virus. 12

En los dispensarios prenatales se pone de manifiesto que algunas partes de África austral han alcanzado el nivel de Botswana, con tasas de prevalencia entre las mujeres embarazadas superiores a 30%. El Ministerio de Salud sudafricano reportó prevalencia de 24.5% del VIH entre las mujeres embarazadas que durante 2001 acudieron a dispensarios prenatales. 12

12

En la parte oriental, en las zonas urbanas, principalmente en Uganda, la prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas ha descendido sin interrupción durante ocho años, de 29.5% en 1992 a 11.25% en el 2000.

En Australia, Canadá y los Estados Unidos de América, así como en países de Europa Occidental, el aumento en las prácticas sexuales peligrosas está provocando mayores tasas de infecciones de transmisión sexual y niveles más elevados de incidencia del VIH entre los varones que tienen relaciones homosexuales. En estos países se ha detectado que el VIH se está desplazando hacia las comunidades más pobres y más desfavorecidas, y de entre ellas, las mujeres son quienes están particularmente expuestas a infectarse. En los Estados Unidos, los adultos jóvenes de minorías étnicas (afroamericanos e hispanoamericanos) y las mujeres de estos grupos presentan tasas de infección por el VIH más altas y a edades más tempranas. Una tercera parte de los nuevos diagnósticos seropositivos se produjeron entre mujeres, tanto en consumidoras de drogas como por coito heterosexual. En Canadá, las mujeres representaron 24% de las nuevas infecciones por el VIH en el 2001, en comparación con 8.5% de 1995. 1214

12

En algunas regiones se realizó un estudio donde se mostró que del total de las mujeres embarazadas sólo 80% se realizaban la prueba de VIH y de éstas, 80% acudían por su resultado; de las que fueron positivas menos de 50% regresaron para iniciar tratamiento preventivo de transmisión materno-infantil.

América Latina y el Caribe Esta es una región que frecuentemente está sufriendo epidemias; en ella existen actualmente 1.8 millones de adultos y niños que viven con el VIH,

1

Infección por el VIH y SIDA

con Brasil, México y el Caribe como los principales países o zonas afectados. El Caribe es la segunda región más afectada en el mundo. ' Haití es el país más afectado de la región; las estimaciones nacionales son que alrededor de 10% de los adultos de las áreas urbanas y 4% de los de las áreas rurales están afectados. En las Bahamas las tasas de prevalencia en adultos están por encima de 4%.

México ocupa el lugar 31 en cuanto al número total de casos notificados mundialmente, el tercero en el continente americano; ocupa la posición 69 con respecto a la tasa de incidencia acumulada en el ámbito mundial, así como la posición 29 en América Latina y el Caribe y la 11 para toda América, por lo que se le considera como uno de los países de incidencia muy baja.

Guyana está también gravemente afectada; en 1996, 7.1% de las embarazadas sometidas a pruebas de detección del VIH estaban infectadas. En Jamaica la prevalencia en 1231 embarazadas examinadas en 1998 fue de 1.5%; en la República Dominicana donde probablemente se tiene la mejor información, las tasas en embarazadas han mostrado una tendencia al aumento y se han duplicado en seis años; en 1997 la prevalencia nacional media en embarazadas fue de 1.7%.

Para 1997, con un total de 440 437 muertes, con tasa de 4.6 por 1000 habitantes, 4200 casos correspondieron a SIDA con una tasa de 4.4 por 100 000 habitantes. Cerca de 70% de las mujeres embarazadas por el VIH se encuentran entre los 15 y 44 años de edad y la vía sexual es la forma más común de contagio; en el estudio realizado en el Instituto Nacional de Perinatología de enero de 1994 a diciembre de 1996, se analizaron 19 casos de embarazadas; la vía de contagio fue sexual en 16 de ellas. Sólo una de las pacientes cursó con cuadro clínico de SIDA, el resto era portadora del V I H .

12

México ocupa el lugar 31 en cuanto al número total de casos notificados mundialmente, el tercero en el continente americano.

16

16

Las tasas nacionales relativamente bajas en los países de América del Sur y Central ocultan la realidad de que esta epidemia se ha instalado entre grupos de personas específicos. En esta región la transmisión es fundamentalmente heterosexual; las relaciones sexuales peligrosas y el cambio de pareja frecuente entre los jóvenes son los factores más importantes de la epidemia. En algunas islas del Caribe, el fenómeno de mujeres jóvenes que tienen relaciones con varones mayores es particularmente destacado; la tasa entre las muchachas de 15 a 19 años es hasta cinco veces más elevada que la de los muchachos del mismo grupo de edad. 12

12

17

Desde el punto de vista geográfico, en nuestro país existen dos patrones polares, uno urbano, en las grandes ciudades y en la frontera norte, en donde todavía se encuentra un gran porcentaje de casos en hombres y periodos de duplicación más largos (18 meses) y el otro rural, con mayor proporción de casos en mujeres y periodos de duplicación más rápidos (ocho meses), principalmente del centro y sur del país. En todos los estados se han reportado casos y se ha observado que el Distrito Federal, el Estado de México y Jalisco concentran 55% del total de casos acumulados. _ 17

Aspectos sociales

L

a epidemia de VIH/SIDA pone en peligro el bienestar individual y social, el progreso del desarrollo y la estabilidad social. Tiene una profunda repercusión en el crecimiento, los ingresos y la pobreza. Las personas de todos los niveles de ingresos son vulnerables al VIH/SIDA, no respeta fronteras sociales ni étnicas, el impacto económico es severo en todos, pero los pobres lo sufren más. Las empresas tanto públicas como privadas se enfrentan con costos más elevados en la capacitación, los seguros, las prestaciones, el ausentismo laboral y la enfermedad. En las zonas gravemente afectadas, las familias se enfrentan a la situación reduciendo su consumo de alimentos y otros gastos básicos, y por lo general venden bienes para pagar los costos de la asistencia y los sepelios. Las familias con un paciente con VIH/SIDA desembolsan anualmente 20 veces más en atención de salud que los hogares sin ningún paciente con SIDA. En casi todas partes, las cargas suplementarias de la atención y el trabajo doméstico en torno a un paciente con VIH/SIDA, recaen sobre la mujer, en particular en las jóvenes. Las familias sacan a las niñas de la escuela para que cuiden de sus hermanitos o de su propia madre enferma, o asuman otras responsabilidades familiares con lo que descuidan su educación o la dejan por completo. 12

En Guatemala, los estudios han puesto de manifiesto que más de un tercio de los niños huérfanos por el VIH/SIDA abandonan la escuela. En los niveles socioeconómicos más pobres, las medidas preventivas no se difunden tanto como es necesario, agregando a esto, el hecho de que entre este grupo poblacional pueden existir otros factores de riesgo que aumenten la posibilidad de contraer la enfermedad. 12

Una respuesta satisfactoria al SIDA requiere mantener los servicios públicos esenciales, como la educación, la salud, la seguridad, la justicia y las instituciones de gobierno. Significa que se deben tener determinados los grupos de población (mujeres y niños) que corren mayor riesgo de infectarse y reunir la voluntad política para protegerlos contra la epidemia. Al mismo tiempo es vital hacer desaparecer el estigma y la culpa que tan a menudo acompañan a los grupos vulnerables y aumentar el conocimiento y la comprensión de la epidemia por estos mismos grupos. 12

En algunos países, los tratamientos antirretrovirales se proporcionan gratuitamente, otros están intentando utilizar medicamentos similares a través de sus sistemas de salud pública; sin embargo, intentar salvar el obstáculo de los precios elevados es esencial pero no suficiente _

Las personas de todos los niveles de ingresos son vulnerables al VIH/SIDA, no respeta fronteras sociales ni étnicas, el impacto económico es severo en todos, pero los pobres lo sufren más.

Clasificación

L

os Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y otros organismos han normado la clasificación conforme se ha ido adquiriendo experiencia a lo largo de los años; a partir de 1994 se utiliza la versión donde se divide en cuatro categorías (Cuadro 2). 19

Categoría N: Asintomáticos

atribuidas a la infección por el VIH. Ejemplos de las condiciones incluidas en la categoría B pero no limitadas a ella son las siguientes: a) Anemia «8 g/dU, neutropenia «1 000/mm ) o trombocitopenia «100 000/mm ) que persisten por >30 días. b) Meningitis bacteriana, neumonía o sepsis (episodio único). 3

3

c) d)

Niños que no tienen signos o síntomas considerados ser resultado de infección por el VIH o quienes únicamente presentan una de las condiciones listadas en la categoría A.

Categoría A:

e) f) g) h)

i)

Síntomatología leve j) Niños con dos o más de las siguientes condiciones pero ninguna de las condiciones listadas en las categorías B y C. a) Linfadenopatía (>0.5 cm y más de dos sitios: bilateral = un sitio). b) c)

Hepatomegalia. Esplenomegalia.

d) e) f)

Dermatitis. Parotiditis. Infecciones del aparato respiratorio alto recurrentes o persistentes, sinusitis u otitis media.

k) I) m) n)

Candidiasis orofaríngea (aftas) que persisten >2 meses en los niños con edades >6 meses. Cardiomiopatía. Infección por citomegalovirus con inicio antes de un mes de edad. Diarrea, recurrente o crónica. Hepatitis. Estomatitis por virus del herpes simple (HSV), recurrente (más de dos episodios dentro de un año). Bronquitis por virus del herpes simple, neumonitis o esofagitis con inicio antes del mes de edad. Herpes zoster al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma. Leiomiosarcoma. Neumonía intersticial linfoide (LIP) o hyperplasia compleja linfoide pulmonar, Nefropatía. Nocardiosis.

o) p)

Fiebre durante o más de un mes. Toxoplasmosis con inicio antes del mes de edad.

q)

Varicela diseminada.

Categoría C: Categoría B: Sintomatologia moderada Niños que tienen condiciones sintomáticas, otras de aquellas listadas para las categorías A o C, que son

Síntomatología grave Niños que tienen alguna condición listada en la clasificación de vigilancia desde 1987 definida para síndrome de inmunodeficiencia adquirida, con la excepción de la neumonía intersticial linfoide. ™

Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) Y otros organismos han normado la clasificación conforme se ha ¡do adquiriendo experiencia a lo largo de los años.

Cuadro 2

Sistema de Clasificación Pediátrica para Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia H u m a n a , CDC, 1 9 9 4

Categoría N: Asintomáticos A: Sintomáticos

Criterios Niños sin signos o síntomas o quienes presentan una de las condiciones de la categoría A. Con dos o más de las siguientes condiciones pero ninguna de las categorías B y C. • Linfadenopatía (> 0.5 cm y más de dos sitios), hepotomegalia, esplenomegalia, dermatitis, parotiditis, infecciones del aparato respiratorio alto recurrentes o persistentes, sinusitis u otitis media.

B: Sintomarología moderada Niños con condiciones sintomáticas diferentes a las de las categorías A o C atribuidas a la infección por el VIH. • Anemia (menor a 8 g/dL), neutropenia ( < 1 0 0 0 / m m ) o trombocitopenia ( < 1 0 0 0 0 0 / m m ) que persisten por 30 días o más. Meningitis bacteriana, neumonía o sepsis (episodio único). Candidiasis orofaríngea (aftas) que persisten dos meses o más en los niños con edades de más de seis meses. Cardiomiopatía. Infección por citomegalovirus con inicio antes de un mes de edad. Diarrea recurrente o crónica. Hepatitis. 3

3

Estomatitis por virus del herpes simple (HSV), recurrente (más de dos episodios dentro de un año). Bronquitis por virus del herpes simple, neumonítis o esofagitis con inicio antes de un mes de edad. Herpes zoster al menos dos episodios distintos o más de un d e r m a t o m a . Leiomiosarcoma. Neumonía intersticial linfoide (LIP) o hiperplasia compleja linfoíde pulmonar. Nefropatía. Nocardiosis.

G Sintomatologia grave

Fiebre durante o más de un mes. Toxoplasmosis con inicio antes del mes de edad. Varicela diseminada. Niños con alguna condición listada en la clasificación de vigilancia de 1 9 8 7 , con excepción de la neumonía intersticial linfoide. • Infección bacteriana grave, múltiple o recurrente; septicemia, n e u m o n í a , meningitis, en hueso o en articulaciones, absceso de un órgano interno o cavidad del cuerpo (excluyendo otitis media, piel superficial, abscesos de mucosas o infecciones relacionadas a catéteres). Candidiasis esofágica o pulmonar (bronquio, tráquea, pulmones). Coccidiodomicosis diseminada. Críptococosís extrapulmonar. Criptosporidiasis o isosporidiasis con diarrea que persiste por más de un mes. Enfermedad por citomegalovirus con inicio de síntomas a edad mayor de un mes. Encefalopatía. Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar. Sarcoma de Kaposi. Linfoma primario en cerebro. Linfoma de Burkitt, inmunoblástico o linfoma de células grandes, de células B o de fenotipo inmunológico desconocido. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Mycobacterium tuberculosis diseminado o extrapulmonar, micobacterias de otras especies no identificadas diseminadas, complejo Mycobacterium avium o M.kansasii.

Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001.

Características del virus

E

l agente etlológico del SIDA es el VIH, un lentivirus que pertenece a la familia Retroviridae. El virus mide aproximadamente 120 nm de diámetro y como superficie tiene una envoltura bilipídica que contiene las glucoproteínas virales gp41 y gp120. Dos hebras idénticas le sirven al virus de genoma; éstas se encuentran recluidas en la cápside viral ¡unto con la transcriptasa reversa y la proteína viral. La cápside contiene dos copias de una cadena de RNA y unas moléculas de la enzima transcriptasa reversa codificada a partir del gen pol, que consisten en una DNA polimerasa que incorpora nucleósidos dentro del DNA celular utilizando como base el RNA viral. De esta enzima transcriptasa reversa dependen para replicarse dentro de las células del huésped. El otro retrovirus humano patógeno importante el VHLT-1 se asocia a linfoma, en tanto que el VIH carece de oncogenicidad. Los genomas del VIH contienen genes para tres proteínas estructurales básicas y al menos otras cinco proteínas reguladores; gag codifica para un grupo de antígenos proteínicos, pol lo hace para la polimerasa y env para la proteína de la cubierta externa. La mayor variabilidad de las cepas del VIH tiene lugar en la cubierta viral. Toda vez que la actividad neutralizante se encuentra en los anticuerpos dirigidos contra la cubierta, esta variabilidad presenta trastornos para el desarrollo de la vacuna. Para integrarse al DNA linfocitario necesita que exista una replicación celular muy activa (pasar de provirus latente a virus infectante), requiere que la célula del hospedero reaccione con otros antígenos, mitógenos o citocinas como el factor de necrosis tumoral o genes de otros virus. Al infectar una célula susceptible, posterior a los eventos de fusión y penetración, el virus se des-

nuda eliminando su envoltura y deposita su genoma viral de RNA en el citoplasma de la célula huésped. La transcriptasa reversa viral, codificada por el gen pol, se activa y produce DNA viral de doble cadena utilizando el RNA como molde. De tal forma se genera un complejo de preintegración, compuesto por el DNA viral de doble cadena asociado a tres proteínas virales p17 (matriz viral), vpr (una proteína accesoria) y p32 (la integrasa viral). Por medio de un proceso que requiere adenin trifosfato (ATP), el complejo de preintegración se transloca al núcleo de la célula huésped, en donde p32 cataliza la integración del DNA viral al genoma cromosomal de la célula en sitios aleatorios. Se produce, entonces, lo que se define como un provirus del VIH-1. EL VIH-1 forma productos genéticos que se han considerado como factores de virulencia (proteínas tat, reí/ y nefi, responsables de la replicación viral. El gen env codifica para la formación de las glucoproteínas de la envoltura; la mayor proteína viral externa del VIH es la gp120 (sitio de unión para la molécula CD4 de la membrana del linfocito T); propicia la infección de estas células e interfiere con la proliferación clonal de las líneas linfocitarias T y B y la respuesta inmunológica de memoria. Los linfocitos CD8+ son responsables de la destrucción de los linfocitos infectados, también poseen un efecto citopático directo del VIH sobre las células CD4+. Los recién nacidos y los niños infectados cursan con hipergammaglobulinemia y altos niveles de anticuerpos anti-VIH; lo que refleja activación de CD4+ inicial de los linfocitos B y la respuesta inmune humoral así como un desbalance de la supresión de linfocitos T sobre la síntesis de anticuerpos. m

El VIH-1 formo productos genéticos que se han considerado como factores de virulencia [proteínas tat, rev y nef j, responsables de la replicación viral.

Mecanismos de transmisión

L

a transmisión del VIH de madre a hijo se da desde una embarazada infectada hacia su feto durante la gestación (in útero) o durante el trabajo de parto; desde una madre hacia su bebe lactante por medio de la alimentación al seno materno (postparto). Los niños pueden contraer el SIDA por transfusión de sangre o hemoderivados contaminados; hasta 30% de los niños infectados pueden contagiarse de esa m a n e r a . Otra forma de transmisión del virus en los países en desarrollo son las inyecciones "médicas" con jeringas o agujas contaminadas. 20

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3031

que tal vez aumenta en la inflamación de las membranas placentarias que incrementaría la presencia de linfocitos maternos infectados en la placenta y el líquido amniótico o por transmisión materno-fetal. La infección de un niño se clasifica como in útero cuando al obtener una muestra durante las primeras 48 horas después del nacimiento resulta positivo mediante cultivo o reacción en cadena de polimerasa, e intraparto si una muestra obtenida durante la primera semana de vida resulta negativa, pero positiva después de ese periodo. Con esta definición, se estima que la proporción de infecciones que ocurren in útero es de alrededor de 25 a 4 0 % entre niños que no reciben alimentación al seno materno 36,37 s realizado y documentado estudios donde la infección intrauterina afectó selectivamente a un gemelo monocigótico y no al otro. 19

e

Transmisión vertical La transmisión vertical del VIH ocurre a través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado del contacto con la sangre y los líquidos corporales contaminados. Se ha comprobado que puede ocurrir en el puerperio por medio de la leche materna infectada. Las madres infectadas por el VIH producen anticuerpos de IgG que se transfieren al feto a través de la placenta, lo que permite detectarlos en la sangre del cordón umbilical al realizar el ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la prueba de inmunoelectrotransferencia de Western Blot. Aproximadamente 25% de los lactantes seropositivos en el momento de nacer seguirán teniendo anticuerpos maternos después de cumplir un año, pero es posible que la detección de anticuerpos contra el VIH realizada sólo con la prueba de ELISA no permita identificar a un porcentaje similar de los que tienen el SIDA. Debido a que los recién nacidos no son completamente ¡nmunocompetentes, su respuesta contra el VIH mediada por anticuerpos es menos eficiente. 32

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Transmisión intrauterina

n a n

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El aislamiento del virus de líquido amniótico apoya la probabilidad de infección in útero; otro dato es que niños infectados ya tienen el VIH detectable en la sangre periférica en el momento del parto indicando que la infecdón ocurrió unos días antes del parto.

Transmisión durante e! parto El virus se ha aislado de secreciones del cuello del útero - lo que indica que éstas son una fuente de infección. La transmisión de infecciones por esa vía se observa para otras enfermedades causadas por agentes como el virus citomegálico y el virus del herpes simple. 39

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La transmisión materno-fetal de sangre durante el trabajo de parto o por contacto de la piel, mucosas y secreciones maternas infectadas y fetales lábiles a la infección durante el parto produce el proceso infeccioso en los recién nacidos. 34

Existen estudios que pueden probar lo anterior, entre otros, los realizados post-aborto con datos de infección por el VIH, y el porcentaje relativamente pequeño (25 a 40%) de niños infectados con datos de esta infección en el momento del nacimiento sugieren que más infecciones ocurren durante el periodo intraparto. 34

El periodo exacto en que el VIH infecta al feto se desconoce con precisión; sin embargo, se ha detectado en tejidos fetales a las 15 y 20 semanas de gestación. La transmisión transplacentaria es el mecanismo más probable de la transmisión in útero, lo 3435

Transmisión por medio de leche materna Los lactantes que escapan a la infección in útero o durante el trabajo de parto aún pueden infectarse

La transmisión vertical del VIH ocurre a través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado del contacto con la sangre y los líquidos corporales contaminados.

Infección por el VIH y SIDA

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a partir del amamantamiento. La leche materna y la fracción celular de calostro contienen concentraciones elevadas del V I H . Se han comprobado diversos casos de transmisión del VIH a través de la leche materna infectada. " La tasa de lactantes no infectados en el momento de nacer que se infectan por alimentación al seno materno se estima en 12 a 14%. Aproximadamente 29% de los lactantes amamantados de mujeres que muestran seroconversion después del parto, contraen infección por el V I H . 41

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El mecanismo más probable ée transmisión por alimentación al seno materno es la exposición frecuente y prolongada ée la boca y el tubo digestivo de los lactantes a la leche materna, pero se desconoce la unidad real de infección.

El VIH se ha encontrado en la leche materna de mujeres con infección; el mecanismo más probable de transmisión por alimentación al seno materno es la exposición frecuente y prolongada de la boca y el tubo digestivo de los lactantes a la leche materna, pero se desconoce la unidad real de infección. Entre los estudios que aseveran esto se encuentran los realizados en niños alimentados al seno materno hijos de mujeres que quedaron infectadas después del parto por transmisión de sangre. 46

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Leroy y col. en 1998, publicaron los resultados de un metaanálisis realizado acerca de la transmisión tardía por alimentación al seno materno después de los 2.5 meses de edad. Los datos fueron analizados de nueve estudios, cinco en mujeres que proporcionaban dicho tipo de alimentación, cuatro en mujeres que no lo hacían y que vivían en áreas industrializadas. La incidencia fue de alrededor de 3.2 infecciones por 100 personas-año de amamantamiento.

Clínicos e inmunitarios Entre los factores clínicos se incluye la anemia materna y en países no industrializados las concentraciones maternas bajas de vitamina A. 50

51

La gravedad de la enfermedad materna se mide por criterios clínicos (SIDA) o inmunitarios (depleción de linfocitos CD4+), importante factor de riesgo para la transmisión entre mujeres que no reciben Z D V " aún cuando el grado de inmunosupresión relacionada con la transmisión ha diferido en distintos estudios. 5 2

5 4

Viróles En diversos estudios clínicos y observacionales se ha demostrado una fuerte correlación entre la carga viral durante el embarazo o en el momento del parto, según se mide por el número de copias de RNA del VIH en el plasma o el suero, y el riesgo de transmisión; las mujeres con cifras altas de RNA transmiten el VIH a sus hijos. La disminución de la carga viral con ZDV en el decremento de la transmisión todavía no es clara; el estudio PACTG 076 reveló que la concentración del RNA del VIH en el momento del parto sólo podría explicar un 11% estimado del efecto de la ZDV sobre la reducción del riesgo de transmisión mientras que en otro estudio realizado en Bangkok se encontró que alrededor de 8 0 % del efecto de la ZDV podría explicarse por este factor. 55

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Los factores vinculados con transmisión perinatal del VIH incluye variables demográficas, conductuales, clínicas, inmunitarias, virales y obstétricas.

La razón de las diferencias entre los resultados puede ser que éstos hayan dependido de una disminución mayor de la carga viral materna en el estudio tailandés, o de que la cronología de las mediciones de la carga viral no permitió una valoración exacta de los decrementos del estudio 076. También es necesario recordar que en el estudio 076 se incluyó profilaxis a los lactantes, lo que podría haber contribuido de manera sustancial en el régimen del tratamiento a la disminución general del riesgo de transmisión en comparación con el decremento de la carga viral materna; en el estudio tailandés no se dio profilaxis a los lactantes.

Demográficas y conductuales

Obstétricos

Las variables de raza, grupo étnico, paridad y edad materna no se han relacionado en general, con el aumento del riesgo de transmisión perinatal; sin embargo, sí se ha obtenido correlación positiva con las conductas como el coito frecuente y sin protección con múltiples parejas, tabaquismo y consumo de drogas ilícitas. . - -

El estudio de cohorte francés mostró varios factores obstétricos que aumentaron el riesgo de transmisión, la infección cérvico-vaginal, los procedimientos con penetración corporal como la amniocentesis y el líquido teñido con meconio, el aumento en el tiempo transcurrido durante la ruptura de membranas y el parto. - -

Factores de riesgo para la transmisión de madre a hijo

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Mecanismos de t r a n s m i s i ó n

La función de la placenta como factor transmisor o en la reducción del mismo aún no se ha explicado claramente; algunos estudios informan que la corioamnionitis está relacionada con el aumento del riesgo. - En otros, se ha valorado anatomo-patológicamente la interacción entre la ruptura prematura de membranas y la corioamnionitis; en las mujeres cuya ruptura de membranas duró más de cuatro horas tuvieron un riesgo de 3 8 % de transmisión en comparación con sólo 6% de quienes no tuvieron datos anatomo-patológicos de ambas patologías. 58

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En las regiones no latinas de América y Europa se realizó un metaanálisis con datos provenientes de 8 533 pares de madres lactantes (15 estudios), en las que se cuantificó CD4 materno, observando que la cesárea electiva mostró un efecto protector sobre la reducción del riesgo de transmisión perinatal del V I H . ' 50

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En diversos estudios se ha comprobado que entre las mujeres que no recibieron tratamiento antirretroviral y a quienes se realizó cesárea electiva tuvieron un riesgo de transmisión de 10%, en contraste con las mujeres bajo tratamiento antirretroviral (ZDV) en quienes el riesgo de transmisión después de cesárea fue de 2% en comparación con 7% para otros métodos de parto.

Alimentación al seno materno Existen estudios que han dilucidado los aspectos biológicos de la transmisión del VIH por amaman-

tamiento. En estudios de laboratorio, se ha informado que las cifras bajas de vitamina A se relacionaron con el aumento de la carga viral en la leche materna. En otro estudio con respecto al VIH proviral en la leche materna se reporta la presencia del VIH en la leche materna con base en la PCR del DNA a los 15 días postparto, relacionándolo de manera importante con el aumento en el riesgo de la transmisión. Aquí se hace énfasis en que la IgA secretora en la leche materna y más tarde la IgM se correlacionaron con el decremento en el riesgo de la transmisión; sin embargo, también se ha notificado que ni el antígeno p24 en la leche materna ni la duración de la alimentación al seno se relacionaron con el riesgo de transmisión. 63

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Entre otros factores que se señalan como importantes tenemos el contenido celular de la leche materna en comparación con el calostro, lo que influye en el riesgo, si el virus sin células o el relacionado con éstas es más importante en la transmisión. Las condiciones del lactante también se señalan como importantes, como la alcalinidad gástrica relativa durante los primeros días de vida, la prematurez y el perfil inmunogenético que puede regular el riesgo de infección. Si el lactante recibió sólo amamantamiento o sustitutos de leche materna o alimentación mixta, incluso leche materna u otros alimentos o complementos líquidos que podrían inducir cambios inflamatorios que predisponen a los lactantes a transmisión. m

Las condiciones del lactante también se señalan como importantes, como la alcalinidad gástrica relativa durante los primeros días de vida, la prematurez y el perfil inmunogenético que puede regular el riesgo de infección.

Patogenia viral e inmunopatogenia

L

a transmisión vertical del VIH-1 de mujeres infectadas a sus hijos es el modo primario de infección pediátrica. Entre 10 a 20% de los lactantes tienen un progreso muy rápido de la enfermedad, en promedio, a los cuatros años de edad mueren por complicaciones relacionadas con el SIDA. La supervivencia media de 80 a 9 0 % restante de los niños infectados es de aproximadamente de nueve a diez años de edad. En la mayoría de los niños con infección vertical, que no reciben tratamiento, aparecen en sus primeros años de vida síntomas y signos afines con el VIH-1 ó con reducción de células T CD4. El VIH destruye las células del sistema inmune, por lo que puede afectar cualquiera de los órganos y sistemas; el virus ataca por medio de tres procesos de enfermedad: inmunodeficiencia, autoinmunidad y disfunción del sistema nervioso. La inmunodeficiencia es la condición por la cual la respuesta inmune del cuerpo está dañada, debilitada o no funciona adecuadamente. La autoinmunidad es la condición por la cual el sistema inmune produce anticuerpos que trabajan contra las células, los anticuerpos son proteínas específicas producidas en respuesta a la exposición a un antígeno.

La disfunción del sistema nervioso se produce por una incapacidad del niño para regular las funciones de su organismo y contener las infecciones a que se ve expuesto. En dos estudios prospectivos de cohortes se valoró, en el primero a 200 lactantes que tuvieron infección vertical; la edad promedio de inicio fue de 5.2 meses, la probabilidad de permanecer asintomático fue de 19.0% (IC 95%, 14 a 25) a un año y de 6.1% (IC 95%, 2.6 a 11.7) a los cinco años; en el segundo, se presentaron los signos y síntomas que definen al SIDA en alrededor de 23 y 4 0 % de los lactantes infectados entre uno y cuatro años de edad, respectivamente. 65

Está demostrado un riesgo aumentado de transmisión vertical entre aquellas embarazadas que presentan ruptura prematura de membranas y el tiempo de trabajo de parto. - Esto mismo se asegura cuando se proporciona tratamiento antirretroviral antes del parto, observándose una reducción notoria de las tasas de transmisión vertical del VIH-1 y se incrementa si se realiza cesárea. 53

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Características de los virus transmitidos Las comparaciones de los virus maternos con los de los lactantes, obtenidos en etapas tempranas de la infección vertical por el VIH, han mostrado diferencias genotípicas y fenotípicas que sugieren la transmisión selectiva o de la amplificación postransmisión de una cepa viral única. Se ha descrito también la habilidad de distintas cepas virales para infectar diferentes células de la línea hematopoyética (tropismo celular). Todas las cepas del VIH-1 infectan de manera primaria a los linfocitos T CD4 y se replican en linfocitos T CD4 activados; casi todos los virus que se aislan de manera directa a partir de individuos con infección por el VIH-1 también infectan macrófagos y se replican bien en los mismos (M-trópicos); otros infectan líneas de células T inmortalizadas y se replican en las mismas CT-trópicos). Casi todas las cepas del VIH-1 aisladas a partir de personas durante la infección primaria son M-trópicos, independientemente de la vía de exposición.

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En la mayoría de los lactantes, el DNA del VIH-1 no se detecta en los linfocitos de sangre periférica en el momento del nacimiento, se hace después de varios días de vida, lo que puede sugerir que la mayor parte de las infecciones verticales se producen durante el parto. En los países no industrializados, hasta 15% de los lactantes parece adquirir la infección después del parto, es decir, por alimentación al seno materno.

Viremía temprana y cinética de la replicarían viral En las semanas posteriores a la infección en adultos o en niños, se pueden observar aumentos rápidos de la carga plasmática del VIH-1; en el transcurso de estas primeras semanas encontramos números de copias de RNA del VIH-1 en el plasma de 10 a 10 por mililitro de p l a s m a . 5

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Infección por el VIH y SIDA

En los laclantes, las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 permanecen altas durante los primeros das años de vida.

En pacientes con infección primaria del adulto, las concentraciones plasmáticas máximas del RNA del VIH-1 disminuyen con rapidez hacia 100 a 1 000 veces en el transcurso de uno a dos meses después del inicio de los síntomas. Este decremento se observa incluso en ausencia de tratamiento antirretroviral y se cree que se origina por contención por las respuestas inmunitarias de los huéspedes " o por el agotamiento de células huésped permisivas. De 6 a 12 meses posteriores a la infección primaria la concentración plasmática de RNA del VIH-1 permanece estable y e s predictiva de manera independiente de la tasa de progresión subsiguiente de la enfermedad. 72

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las efectoras (células asesinas naturales NK y células TCD4 y CD8 en recién nacidos); contrastando con esto, las respuestas efectoras como la producción de atocinas (interferón e interleucina 4), proliferación y citotoxicidad parecen estar disminuidas en lactantes.

Células asesinas

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En los lactantes, las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 permanecen altas durante los primeros dos años de vida " ' y las concentraciones plasmáticas medias de RNA del VIH-1 no disminuyen a menos de 10 copias/mL de plasma hasta el tercer año de vida. 69

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Las células asesinas o NK son linfocitos importantes en la fase temprana de infecciones primarias por herpesvirus; en infección por el VIH se detectan en fetos hacia las seis semanas de gestación; hacia la mitad del embarazo, su número iguala a los que se encuentran en adultos. La capacidad de las NK neonatales para matar directamente a las células infectadas por el VIH-1 parece ser similar a la obtenida en adultos. 79

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Entre los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento prolongado de las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 en la infección vertical temprana está la cinética de replicación viral, el tamaño del fondo común de células huésped que es permisivo a la replicación viral y las respuestas inmunitarias deficientes específicas para virus.

Respuestas de linfocitos T citotóxicos específicos para el virus de la inmunodefíciencía humana-1 en lactantes

Factores del huésped La edad en el momento de la infección parece ser determinante importante del resultado del proceso de la enfermedad. La infección en un momento en el cual el sistema inmunitario es deficiente para afrontar la magnitud de la infección mediante respuestas eficaces específicas para el virus también podría explicar el control disminuido manifiesto durante la lactancia y en etapas tempranas de la infancia. 77

Tienen importancia los linfocitos T citotóxicos específicos en la eliminación de la infección viral aguda y la supresión de la replicación viral en infecciones crónicas; se cree que actúan en sinergia con otras respuestas inmunitarias específicas para virus o inespecíficas. En adultos con infección por el VIH-1 se han detectado linfocitos T citotóxicos específicos para ese virus poco después de la infección . y parece que perduran durante toda la evolución de la infección. En lactantes la producción de linfocitos T citotóxicos es tardía, se detectan con poca frecuencia en menores de seis meses de edad. 73

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Inmunidad celular A las deficiencias anteriores, se suma la inmunidad mediada por células que reviste una especial importancia para el control de patógenos intracelulares; la infección grave en los lactantes y recién nacidos sugiere una capacidad reducida para generar respuesta inmunitaria eficaz mediada por células. En diversos estudios se han reportado concentraciones adecuadas para el adulto de células presentadoras de antígenos (macrófagos y células dendríticas) y de célu78

o.

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Inmunidad humoral: anticuerpos neutralizantes Los anticuerpos neutralizantes evitan la infección productiva de células por virus plasmáticos. Su participación depende del grado al cual los virus libres de células contribuyen a la diseminación viral; se

Patogenia viral e i n m u n o p a t o g e n i o

generan anticuerpos de alta afinidad y hay replicación viral en sitios a los cuales los anticuerpos tienen poco acceso. La evolución de una respuesta inmunitaria humoral neutralizante en adultos después de una

infección por el VIH-1 está siendo estudiada aún de forma muy elemental. En los lactantes que tienen infección vertical se ha demostrado la presencia de estos anticuerpos neutralizantes y se han correlacionado con un mejor estadio clínico. m

Diagnóstico

E

l diagnóstico de infección por el VIH en niños debe iniciarse con la identificación de la infección en las mujeres antes y durante cada embarazo mediante pruebas de detección. Conocer el estado de las embarazadas nos dará la razón de lactantes expuestos al virus. La probabilidad de transmisión del VIH de la mujer embarazada a su hijo está determinada por el estadio de la infección de la madre, las cuentas de CD4+, la infección aguda durante la gestación, las infecciones concomitantes, la realización de procedimientos invasivos y la administración de tratamiento antiviral durante el embarazo y al recién nacido después del parto. No es fácil el diagnóstico temprano de los lactantes debido al paso transplacentario de anticuerpos IgG maternos contra el virus, que se han encontrado en lactantes hasta de 18 meses de vida extrauterina.

Pruebas de laboratorio para el diagnóstico Serologia: Pruebas sanguíneas La primera prueba realizada para el diagnóstico del VIH se desarrolló hacia 1985, la prueba de ensayo de ELISA para la detección de anticuerpos en sangre. Los resultados positivos son nuevamente estudiados con un estudio de Western Blot o inmunofluorescencia (IFA) para su confirmación.

Valoraciones virològica; para el diagnóstico de infección por el VIH Reacción de polimerasa proviral en cadena del VIH

La reacción de polimerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para detectar la presencia de ácidos nucleicos virales en los pacientes que tengan resultados falsos negativos en las pruebas de ELISA y Western Blot; es el método virológico preferido para el diagnóstico de infección por el VIH durante la niñez.

Otros estudios La prueba de RNA en plasma también puede ser útil para el diagnóstico de infección perinatal y puede demostrar ser más sensible que la PCR de DNA para el diagnóstico temprano de infección por el VIH en niños expuestos a ésta. El cultivo del VIH tiene una sensibilidad parecida al PCR de RNA para el diagnóstico de infección; sin embargo, el cultivo es más complejo y costoso de realizar y los resultados no están disponibles antes de dos a cuatro semanas después. La utilización del antígeno p24 como única prueba no es recomendable debido a los frecuentes resultados falsos positivos. 81

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Se recomienda realizar la prueba inicial durante las primeras 48 horas de nacido ya que aproximadamente 4 0 % de los niños infectados pueden ser identificados en este momento. No es recomendable realizar la prueba de sangre de cordón umbilical por la contaminación que pudiera existir de sangre materna. Los niños que tienen una prueba virológica positiva antes o durante las 48 horas son considerados portadores de una infección temprana (intrauterina), mientras que los niños que tienen resultados negativos durante la primera semana de vida y pruebas subsecuentes positivas se consideran infecciones tardías (intraparto). Realizar la prueba a los 14 días puede ser ventajoso para una detección temprana de los niños expuestos a la infección por el V I H . 18

En personas infectadas por retrovirus, el RNA de filamento único se transcribe en DNA de doble filamento (o provirus) y después se integra en el genoma de la célula huésped, de modo que el VIH puede detectarse como provirus integrado mediante la amplificación de una secuencia viral específica en una región gag del genoma. Es un potente recurso para amplificar regiones específicas de DNA o RNA.

Algunos investigadores han propuesto que los niños que tienen infección temprana presentan una más rápida progresión de la enfermedad que aquellos con infección tardía y por lo tanto deben recibir tratamiento más agresivo. El diagnóstico en lactantes menores de 18 meses de edad depende de las valoraciones virológicas ya que las serológicas carecen de sensibilidad y especificidad adecuadas en la diferenciación de 19

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La reacción ttmerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para detectar la presencia de ácidos nucleicos virales en los pacientes que tengan resultados falsos negativos en las pruebas de ELISA y Western Slot.

Infección por el VIH y SIDA

Un lactante tuvo exposición perínatal al VIH y se encuentra infectado si tiene dos resultados positivos de valoraciones virológicas para el VIH a partir de sangre del lactante en dos momentos distintos.

anticuerpos derivados de la madre. Estas valoraciones virológicas son útiles en la confirmación de pacientes con enfermedad avanzada con producción inadecuada de anticuerpos específicos. Cuando no se proporciona alimentación al seno materno, los lactantes expuestos al VIH se diagnostican hacia los tres a seis meses de edad, y en muchos casos durante las primeras seis semanas de edad. En los lactantes de más de 18 meses de edad que adquieren la infección postnatal el diagnóstico se realiza por medio de estudio serológico sin necesidad de valoración virológica. Los niños con prueba virológica inicial negativa deben ser estudiados nuevamente al mes o dos meses de edad. Con la utilización de ZDV para reducir la transmisión perinatal, la mayoría de los neonatos expuestos recibirán seis semanas de quimioprofilaxis antirretroviral. Sin embargo, sabemos que la terapia profiláctica puede afectar los valores predictivos de la prueba virológica del VIH en los neonatos; la monoterapia con ZDV no retrasa la detección del VIH en cultivo y no ha afectado la sensibilidad y los valores predictivos de los estudios virológicos. 85

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Los niños expuestos al VIH que han tenido resultados negativos repetidamente al nacimiento y al primero y segundo mes de edad, deben ser estudiados nuevamente entre los tres y seis meses de edad. La infección por el VIH se diagnostica con dos pruebas virológicas positivas para el VIH realizadas en muestras sanguíneas separadas.

Parámetros para el diagnóstico temprano del VIH en lactantes a)

b)

c)

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La infección puede ser razonablemente negada en los siguientes casos: a)

En niños con dos o más pruebas virológicas negativas, dos de las cuales deben ser al mes de edad y una de ellas más o menos a los cuatro meses de edad. Dos o más pruebas de anticuerpos para IgG negativas a los seis meses de edad con un intervalo de al menos un mes entre las pruebas puede ser utilizado para excluir la infección por el VIH entre los niños sin evidencia clínica de la infección.

e)

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b)

c)

La infección debe ser excluida definitivamente si los anticuerpos IgG son negativos en ausencia de hipogammaglobulinemia a los 18 meses de edad y si los niños no presentan estudios positivos o síntomas de la infección.

D

Un lactante tuvo exposición perinatal al VIH y se encuentra infectado si tiene dos resultados positivos de valoraciones virológicas para el VIH a partir de sangre del lactante en dos momentos distintos (no debe utilizarse sangre de cordón umbilical por la probable contaminación con la sangre materna). Los métodos de virología diagnóstica aceptables incluyen dos cultivos del VIH o dos valoraciones de PCR de DNA del VIH o dos valoraciones PCR de RNA del VIH o una combinación que incluya dos de los tres métodos. Las valoraciones virológicas deben realizarse antes de que el lactante cumpla 48 horas de nacido, entre uno y dos meses de edad y entre tres y seis meses de edad. Efectuar pruebas virológicas adicionales a las dos semanas de edad; si se confirma un resultado positivo, se justifica cambio en la monoterapia profiláctica con ZDV. Un niño se considera no infectado si las determinaciones virológicas resultan negativas constantemente hasta más de los cuatro meses de edad y si no está alimentado al seno materno. Debe realizarse una prueba virológica pasado el mes de edad y una última pasados los cuatro meses de edad. Cuando no se presenta la hipogammaglobulinemia, dos o más pruebas de anticuerpos IgG específicos para el VIH con resultados negativos, efectuados después de los seis meses de edad, con un intervalo de un mes con la valoración previa, también excluye al menor de la infección. En niños de 18 meses de edad o más que tengan estudios serológicos de IgG específicos para el VIH con resultados negativos, sin hipogammaglobulinemia, sin síntomas clásicos de enfermedad y con resultados en las valoraciones virológicas se excluyen de la infección.

Diagnóstico

Parámetros inmunológicos en niños Los clínicos que evalúen la cuenta de células T CD4+ deben considerar la edad de los niños como una variable. Los valores de la cuenta y el porcentaje de células T CD4+ en niños sanos que no están infectados con el VIH son considerablemente mayores que aquellos observados en adultos no infectados y que descienden lentamente a los valores de los adultos como a los seis meses de e d a d . - En los cuadros 2 y 3 se muestran los sistemas de clasificación desarrollados para establecer el estadio inmunológico y clínico que incluyen definiciones de inmunosupresión. 88

Cuadro 3

89

La cuenta en términos absolutos de células T CD4+ identifica un nivel específico de inmunosupresión, el cual cambia con la edad, mientras que el porcentaje de células T CD4+ que define cada categoría inmunológica no varía, por lo que, éste puede ser un mejor marcador que identifique la progresión de la enfermedad en los niños. Tanto en niños como en adultos infectados, el número de células T CD4+ disminuye de acuerdo con la progresión de la infección por el VIH; un paciente con cuenta baja de estas células tiene un peor pronóstico (Cuadro 4). Debido a que el conocimiento del estado inmunológico es muy importante para proveer atención oportuna y adecuada a los niños infectados con el VIH, la valoración de la cuenta de células T CD4+ debe ser obtenida a la mayor brevedad después de que el estudio virológico ha resultado positivo y evaluado cada tres meses. 90

91

Sistema de Clasificación Pediátrica del VIH basado en edad específica, células T C D 4 + y porcentaje 12 meses

Categoría inmune Categoría 1: No supresión Categoría 2: Supresión moderada Categoría 3: Supresión grave

1-5 años (%)

No./mm

> 1 500

>25

750-1 499 1 000

>25

> 500

>25

15-24

500-999

15-24

200-499

15-24

< 1 5

1 000 000

24

* Información del Instituto Nacional de Salud del Niño y del Ensayo Clínico de Desarrollo Humano. 1 Media de 5.J años. ** Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero congelado. "* Media de edad 3.4 años. Fuente: Mofenson LM, Korelitz J, Meyes WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type I (VIH!) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long term mortality risk in HIV - 1 infected children. J Infect Dis 1997;175:1029-1038.

Cuadro 6

Asociación de línea basal de número de copias de RNA y porcentaje de células T CD4 + con el riesgo a largo plazo de muerte para niños infectados con el V I H * Muertes

Línea bosal de copias/mL de VIH R N A * * / Línea basal de porcentaje de células T C D 4 +

No.Ptes.***

1

No.

(%)

24

15 15

15 63

36

32 29

36 81

< 1 0 0 ooc > 15% < 15% > 100001 > 15% < 15%

103

Información del Instituto Nacional de Salud del Niño y del Ensayo Clínico de Desarrollo Humano. 1 Media de 5.1 años. ** Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero congelado. *** Media de edad 3.4 años. Fuente: Mofenson LM, Korelitz J, Meyes WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (VIH - 1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long term mortality risk in HIV-1 infected children. J Infect Dis 1997;175:1029-1038.

Diagnóstico

les >100 000 copias/mL) en niños también están asociados con el alto riesgo de progresión de la enfermedad y con la mortalidad, particularmente si el porcentaje de células T CD4+ es menor de 15% (Cuadros 5 y 6).

Cuadro 7

Hallazgos semejantes se han informado en estudios del protocolo PACTG 152 correlacionando la información basal virológica con el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte durante el seguimiento del estudio (Cuadro 7). _

Asociación de línea basal de quartiles de RNA por edad al ingreso a riesgo para progresión de la enfermedad o muerte durante el estudio; seguimiento entre niños infectados que reciben tratamiento antirretroviral* Progresión de la enfermedad o muerte

Edad de ingreso a riesgo Quartiles de RNA (copias/mL) < 3 0 meses** < 1 0 0 0 - 1 5 0 000 150 001 - 500 000 500 001 - 1 7 0 0 0 0 0 > 1 700 000 > 30 meses*** < 1 0 0 0 - 1 5 000 15 0 0 1 - 5 0 0 0 0 50 001 - 150 000 > 150 000

No. Ptes.

No.

(%)

79 66 76 81

9 13 29 42

11 20 38 52

66 54

0 7 13 22

0 13 16 34

1

80 64

" Información del Protocolo 152 Ensayo Clínico de SIDA Pediátrico. 1 Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero. ** Media de edad 1.1 años. * * * Media de edad 7.3 años. Fuente: Palumbo PE, Raskino C, Fiscus S, et al. Disease progresson in HIV - infected infants and children: predictive value of quantitative plasma HIV RNA and CD4 lymphocyte count. JAMA 1998;279:756-761.

Manifestaciones clínicas

L

as complicaciones de las infecciones y neoplasias relacionadas con el VIH afectan prácticamente todos los órganos. La cifra de linfocitos CD4 proporciona información pronostica muy importante. Algunas de las infecciones se presentan con cualquier cifra de linfocitos CD4, otras lo hacen rara vez y otras cuando esta cuenta de linfocitos CD4 disminuye por debajo de un determinado valor.

Síntomas y signos Muchas personas con infección por el VIH permanecen asintomáticas durante años, incluso sin tratamiento, con un tiempo aproximado promedio de diez años entre la exposición y el desarrollo del SIDA. Una vez que aparecen los síntomas, estos suelen ser variados e inespecíficos. Como prácticamente todos los síntomas pueden presentarse en otras enfermedades, la combinación entre ellos resulta más sugerente de la infección por el VIH que cualquier otro síntoma por sí solo. El examen físico incluso, puede ser normal.

Molestias sistémicas En pacientes con infección por el VIH la fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso constituyen síntomas comunes y pueden presentarse en ausencia de una infección oportunista complicante. Sin embargo, los pacientes con fiebre persistente sin síntomas de localización deben examinarse y evaluarse cuidadosamente con una radiografía de tórax (la neumonía por Pneumocystis puede presentarse sin síntomas respiratorios). Infección bacteriana si la fiebre resulta mayor de 38.5 °C, antígeno sérico criptococócico y hemocultivos para micobacterias. Deben considerarse las radiografías o la TC de los senos paranasals para evaluar una sinusitis oculta. Si estos estudios resultan anormales, el paciente debe observarse de cerca. Los antipiréticos son útiles debido a que los infectados por el VIH presentan una propensión a las fiebres altas y a la deshidratación subsecuente. Generalmente los antiinflamatorios no esteroides tienen más eficacia que la aspirina o el acetaminofén para aliviar el dolor.

La pérdida de peso constituye una complicación particularmente difícil de la infección de larga duración por el VIH. De manera típica, los pacientes presentan una pérdida desproporcionada de la masa muscular, con pérdida menos sustancial o conservación de los depósitos grasos. El mecanismo de la pérdida de peso asociada con el VIH no se comprende por completo, pero al parecer es multifactorial. Se sabe que el factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta en los pacientes con SIDA y en infecciones secundarias como la neumonía por Pneumocystis. El TNF disminuye la actividad de la lipoproteína lipasa y de la síntesis de ácidos grasos, al tiempo que promueve el desdoblamiento de las grasas. Los enfermos de SIDA también presentan un incremento de las concentraciones de a-interferón y de otras citocinas, así como sus efectos combinados sobre la pérdida de peso. Los pacientes con SIDA manifiestan con frecuencia síntomas de anorexia, náuseas y vómito, todos ellos contribuyen a la pérdida de peso al disminuir la ingestión calórica. En algunos casos, estos síntomas son secundarios a una infección específica como la hepatitis viral. Sin embargo, en otros la evaluación de los síntomas no aporta una patogenia específica y se asumen debidos a un efecto primario del VIH. La malabsorción también participa en la disminución de la ingesta calórica. En estos casos es posible la presencia de diarrea debido a agentes bacterianos, virales o parasitarios. Muchos pacientes con SIDA presentan incremento en la tasa metabólica, el cual acentúa la disminución de la ingesta calórica. Este aumento de la velocidad se ha demostrado incluso entre las personas asintomáticas infectadas por el VIH, pero se acelera con el desarrollo de la enfermedad y las infecciones secundarias. Los pacientes con SIDA con infecciones secundarias también presentan disminución de la síntesis proteica, la cual hace difícil la conservación de la masa muscular. Los pacientes con náusea algunas veces se deben a una candidiasis esofágica. Estos deben de tratarse de manera empírica con un antimicótico por vía oral.

Muchos personas con infección por el VIH permanecen asinlomálicas durante años, incluso sin tratamiento, con un tiempo aproximado promedio de diez años entre lo exposición y el desarrollo del SIDA.

Infección por el VIH y SIDA

Enfermedad senopulmonar Neumonía por Pneumocystis La por representa oportunista y ée

neumonía Pneumocystis la infección más común afecta a 75% los pacientes.

La neumonía por Pneumocystis representa la Infección oportunista más común y afecta a 75% de los pacientes. Es posible que se dificulte el diagnóstico debido a la inespecifidad de los síntomas de fiebre, tos y respiración más lenta. Además, la intensidad de los síntomas va desde fiebre sin síntomas respiratorios hasta tos o disnea leve o insuficiencia respiratoria franca. La hipoxemia puede ser grave, con una PO2 menor de 60 mm Hg. Se considera a la radiografía como la piedra angular del diagnóstico. Los infiltrados difusos o perihiliares son los más característicos, pero sólo se encuentran en dos tercios de los pacientes con neumonía por Pneumocystis; las radiografías normales de tórax se observan en 5 a 10% de los enfermos y el resto presenta infiltrados atípicos. Éstos se presentan comúnmente entre los pacientes con neumonía por Pneumocystis, quienes se encuentran bajo administración profiláctica con aerosoles de pentamidina. Con la neumonía por Pneumocystis los grandes derrames pleurales resultan poco frecuentes; su presencia sugiere neumonía bacteriana, otras infecciones como tuberculosis o sarcoma de Kaposi pleural. El diagnóstico definitivo suele obtenerse en 50 a 8 0 % de pacientes con la tinción de WrightGiemsa del esputo inducido. Las inducciones de esputo se realizan mediante la administración de inhalaciones de solución salina al 3% mediante un nebulizador ultrasónico. Los pacientes no deben ingerir alimento ni utilizar pasta de dientes o enjuague bucal al menos durante las ocho horas previas al procedimiento, ya que éstos pueden interferir con la interpretación de la prueba. El procedimiento siguiente para atender casos con esputo negativo, pero todavía bajo sospecha de presentar una neumonía por Pneumocystis corresponde al lavado broncoalveolar. Esta técnica establece el diagnóstico en 95% de los casos. Para atender pacientes con síntomas sugerentes de neumonía por Pneumocystis, pero con radiografías de tórax negativas o atípicas y exámenes de esputo negativos, hay otras pruebas diagnósticas con información adicional para decidir la procedencia del lavado broncoalveolar. El aumento de la deshidrogenasa láctica se presenta en 95% de los casos de neumonía por Pneumocystis, pero la especificidad de este hallazgo en el mejor de los casos resulta de 75%. La elevación de LDH sérica también se observa en linfomas, histoplasmosis diseminada y

tratamiento prolongado con zidovudina. En casos con una concentración de deshidrogenasa láctica del suero de 220 unidades/L o menos y velocidad de sedimentación eritrocitaria menor de 50 mm/hora resulta poco probable una neumonía y deben vigilarse clínicamente. Además, una cifra de CD4 superior a 250 células/mL durante los dos meses anteriores a la evaluación de los síntomas respiratorios hace improbable el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis; sólo 1 a 5% de los casos aparece con una cifra de CD4 de esta magnitud. En pacientes infectados por el VIH con antecedentes de neumonía por Pneumocystis es frecuente el desarrollo de neumotorax, en especial si recibieron tratamiento con pentamidina en aerosol. Toda vez que dichos enfermos pueden tener un neumotorax como el síntoma de presentación de la neumonía por Pneumocystis recidivante, los pacientes sin terapéutica para una neumonía por Pneumocystis en los tres meses precedentes suelen necesitar una evaluación para detectar este microorganismo. Al inicio, los neumotorax en las personas infectadas por el VIH se tratan de la misma manera que en los demás. Por desgracia, recidivan frecuentemente una vez que se realiza el pinzamiento o retiro de la sonda torácica de drenaje. Otras enfermedades infecciosas p u l m o n a r e s Otras causas infecciosas de la enfermedad pulmonar en pacientes con SIDA incluyen las neumonías bacterianas, micobacterianas y virales. Se ha encontrado un aumento de la frecuencia de neumonía neumocócica con septicemia, así como neumonía por Haemophilus influenzae. Pseudomonas aeruginosa constituye un patógeno respiratorio importante en la enfermedad avanzada. La frecuencia de la infección por Mycobacterium tuberculosis se ha incrementado de manera importante en las áreas metropolitanas, debido tanto a la infección por el VIH como a la presencia de indigentes. Se estima que la tuberculosis se presenta en 4% de las personas con SIDA. Se considera que se debe sobre todo a la reactivación de una infección anterior; los infiltrados atípicos y la enfermedad diseminada acontecen más comúnmente en los huéspedes inmunocompetentes. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos es una alteración importante en varias zonas metropolitanas. Un factor importante de riesgo lo constituye el incumplimiento del paciente con el tratamiento antituberculoso prescrito. Para realizar la diferenciación entre Mycobacterium tuberculosis y las micobacterias atípicas se requiere el cultivo de especímenes de esputo. Si el

Manifestaciones clínicas

cultivo del esputo produce bacilos acidorresistentes, la identificación definitiva de éstos llega a necesitar varias semanas. En enfermos de SIDA se obtiene con frecuencia el aislado de citomegalovirus del líquido del lavado broncoalveolar, pero no establece un diagnóstico definitivo. El diagnóstico de la neumonía por citomegalovirus requiere biopsia. Enfermedades pulmonares no infecciosas Las causas no infecciosas de la enfermedad pulmonar incluyen sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin y neumonitis intersticial. En pacientes con un sarcoma de Kaposi conocido, la afección pulmonar complica la evolución en aproximadamente un tercio de los casos. El linfoma no Hodgkin suele afectar el pulmón como el único sitio de la enfermedad, pero comúnmente también afecta otros órganos, en especial encéfalo, hígado y vías gastrointestinales. En las radiografías del tórax ambos procesos pueden mostrar afección parenquimatosa nodular o difusa, derrames pleurales y adenopatía mediastínica. La neumonitis intersticial inespecífica logra imitar la neumonía por Pneumocystis. La afección pulmonar por el VIH quizá resulte en una neumonitis intersticial linfocítica demostrada en las biopsias pulmonares. No está claro si el patrón histopatológico representa la infección directa por el VIH o constituye una respuesta autoinmunitaria a

la infección. Presenta una evolución variable. Es clásico que estos pacientes acudan al médico luego de varios meses de tos y disnea leves; las radiografías de tórax muestran infiltrados intersticiales. En lugar de ésta, los tejidos demuestran inflamación intersticial, la cual va desde una infiltración linfocitaria intensa (consistente con una neumonitis intersticial linfoide) hasta una inflamación mononuclear leve. En algunos casos suelen ser útiles los corticosteroides. Sinusitis La sinusitis crónica puede representar un hecho frustante en los pacientes con SIDA. Los síntomas de la sinusitis crónica incluyen congestión de los senos paranasals y rinorrea, cefalea y fiebre. En algunos pacientes es posible demostrar la enfermedad en las radiografías o en las TC de senos paranasals en ausencia de síntomas importantes. El cuadro clínico de los niños infectados con el VIH difiere de los adultos infectados en muchas formas. Primero, la enfermedad progresa mucho más rápidamente en los niños; segundo, los niños tienen mayores cargas virales que las generalmente vistas en adultos; tercero, los niños tienen una infección bacteriana invasiva recurrente más a menudo y finalmente infecciones oportunistas presentes como enfermedades primarias con un curso más agresivo debido a la falta de inmunidad primaria. • 92

tas causas no infecciosas ée la enfermedad pulmonar incluyen sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin y neumonitis intersticial.

Complicaciones

L

as complicaciones musculosqueléticas son comunes durante el curso de la infección por el VIH no tratada y pueden aparecer en cualquier estadio o fase de la enfermedad. Estos síntomas son las primeras manifestaciones de una infección por el VIH. El VIH ligado a fenómenos autoinmunes incluyen lupus eritematoso sistémico caracterizado por artralgias, citopenias, eritema facial, proteinuria y enfermedad renal. En niños, las manifestaciones son escasas; existen reportes de miopatías asociadas con la infección por el VIH generalmente atribuidas a desnutrición, inmovilización prolongada, agentes antirretrovirales, infecciones bacterianas principalmente por Staphylococcus aureus así como lupus eritematoso sistémico con enfermedad renal. 93

En el Hospital de Infectología "Dr. Daniel Méndez Hernández" del Centro Médico La Raza, del Instituto Mexicano del Seguro Social, se realizó un estudio con 51 niños dividido en dos grupos; el grupo 1 incluyó 26 niños (15 hombres y 11 mujeres) infectados con VIH/SIDA y el grupo 2 incluyó 25 niños (14 niños y 11 niñas) sin infección por el VIH, nacidos de madres seropositivas. El diagnóstico fue realizado utilizando la prueba de ELISA así como una prueba confirmatoria de Western Blot. En los menores de dos años de edad, se evaluó el antígeno p24, la reacción de polimerasa en cadena y cultivos virales. Las manifestaciones reumatológicas fueron identificadas en cinco (19.2%) de los 26 niños del

grupo 1. Estos niños fueron clasificados en la categoría C3 de los CDC (sintomáticos graves con supresión ¡nmunológica severa). No se encontraron manifestaciones en los pacientes del grupo 2. Dos de los cinco del grupo 1 presentaron síndrome de Raynaud bifásico y uno de ellos también presentó lesiones vasculares necróticas del primer dedo de la mano izquierda así como de la mucosa bucal, donde aparecieron lesiones herpéticas. Uno de estos casos tuvo un incremento de la inmunoglobulina sérica M (IgM) y la inmunoglobulina A (IgA) y positiva para anticuerpos antinucleares (dilución 1:64). Esta paciente murió en menos de un año como resultado de neumonía. Otro caso presentó artralgias de moderada intensidad de ambas rodillas con una excelente respuesta a la aspirina. Uno más tuvo artritis séptica del tobillo izquierdo con cultivo positivo para Salmonella enterítidis del líquido sinovial con pobre respuesta al tratamiento con sulfametoxazol en dosis de 20 mg/kg por día seguido de cloramfenicol 50 mg/kg por día por seis semanas, requiriendo artrotomía y finalmente desarrolló osteomielitis. Durante el seguimiento, el paciente murió debido a criptococosis cerebral. Otro paciente más presentó vasculitis predominando en las porciones distales de los dedos de ambas manos. Ninguno de los pacientes con infección por el VIH presentó factor reumatoide positivo, dos tuvieron anticuerpos antinucleares y 12 presentaron anticuerpos anticardiolipina. 94

Las complkadones musculosqueléticas son comunes durante el curso de la infección por el W no tratada y pueden aparecer en cualquier estadio o fase de la enfermedad.

Tratamiento

Aspectos generales a)

Adherencia al tratamiento. Es muy importante así como saber cuando o no iniciar el tratamiento. La terapia antirretroviral es más efectiva en aquellos pacientes que siguen el tratamiento y que no presentan resistencia a la medicación.

b)

Niños infectados con el VIH con síntomas clínicos o inmunológicos de infección. La terapia antirretroviral ha proporcionado grandes beneficios clínicos a los niños infectados con síntomas clínicos o inmunológicos de infección por el VIH. Los ensayos clínicos de monoterapia con ZDV, didanosina (ddl), lamivudina (3TC) o estavudina (d4T) han demostrado mejoría en el desarrollo neurológico, en el crecimiento y en el estado inmunológi95-100 ot s ensayos clínicos en niños sintomáticos a quienes se ha administrado terapia combinada tanto con ZDV y 3TC o ZDV y ddl ha demostrado ser clínica e ¡nmunológicamente superior a la monoterapia inicial. c

o

ro

c)

Niños asintomáticos infectados con el VIH. Cuándo iniciar la terapia en niños asintomáticos o niños mayores con funciones inmunes normales es incierto; sin embargo, se sabe que el control de la replicación viral es pobre en niños infectados perinatalmente, como se ha demostrado por los altos niveles de VIH RNA observados durante los primeros uno a dos años de edad posteriores a la infección perinatal. El inicio de la terapia antirretroviral durante este periodo temprano de replicación viral puede teóricamente preservar la función inmune, disminuir la diseminación viral, disminuir el estado de carga viral y tener mejores resultados clínicos.

d)

Niños infectados con el VIH con síntomas clínicos o inmunológicos de infección. La terapia antirretroviral se recomienda para todos los niños infectados con el VIH con síntomas clínicos de infección o evidencia de supresión inmunológica independientemente de la edad y de la carga viral. La terapia antirretroviral en pacientes sintomáticos hace más lenta la progresión de la enfermedad inmunológica y reduce la mortalidad.' 00

e)

Niños infectados con el VIH menores de 12 meses asintomáticos. La terapia antirre-

troviral debe ser iniciada en todos los niños infectados con el VIH con edad menor a 12 meses de edad tan pronto como sea confirmado el diagnóstico, independientemente del estado inmunológico o clínico y de la carga viral. Estos niños menores de 12 meses de edad son considerados de alto riesgo para la progresión de la enfermedad y el valor predictivo y los parámetros inmunológicos y virológicos para identificar a los menores que desarrollarán una enfermedad rápida son menores que para los niños de más edad. La identificación de la enfermedad durante los primeros meses de vida permite a los clínicos iniciar una terapia antirretroviral o intensificar aquella terapia utilizada como quimioprofilaxis de la transmisión perinatal durante las fases iniciales de la infección primaria. Niños infectados con el VIH de 12 y más meses de edad asintomáticos. Dos son las recomendaciones del grupo de trabajo de los CDC en niños mayores de un año de edad. La primera es iniciar el tratamiento en todos los niños infectados con el VIH sin importar la edad o el estado sintomático que asegure: 1) el tratamiento de niños infectados tan temprano como sea posible en el curso de la enfermedad y, 2) intervención antes del inicio del deterioro inmunológico. Los factores a ser considerados en la decisión incluyen: 1) altos niveles o incremento de ellos de RNA VIH, 2) rápida declinación de la cuenta de las células T CD4+ o valores indicativos de moderada inmunosupresión y 3) desarrollo de síntomas clínicos. Los niveles de RNA VIH para niños menores indicativos de incremento de riesgo para el progreso de la enfermedad no están bien definidos. Sin tomar en cuenta la edad del menor, los niveles mayores de 100 000 copias/mL es un alto riesgo para mortalidad, y la terapia antirretroviral debe iniciarse inmediatamente. En niños mayores de 30 meses de edad, el riesgo de progreso de la enfermedad o muerte a los dos años de seguimiento es muy bajo cuando los niveles de RNA VIH son < 15 000 copias/mL, pero el riesgo se incrementa a 13% más por arriba de estos niveles.

La identificación de la enfermedad durante los primeros meses de vida permite a los clínicos iniciar una terapia antirretroviral o intensificar agüella terapia utilizada como quimioprofílaxis de la transmisión perinatal durante las fases ¡nidales de la infección primario.

Infección por el VIH y S I D A

La monoterapia con las drogas antirretrovirales disponibles no es recomendada para tratar la infección por el VIH.

g)

Elección de un tratamiento antirretroviral. La terapia combinada está recomendada para todos los niños, desde recién nacidos hasta adolescentes. Cuando se compara ésta con la monoterapia encontramos ventajas: 1) respuesta virológica e inmunológica, 2) resultados en una mayor y más sostenida respuesta inmunológica y virológica y 3) retardado desarrollo de las mutaciones virales que confieren resistencia al tratamiento a ser utilizado. La monoterapia con las drogas antirretrovirales disponibles no es recomendada para tratar la infección por el VIH. La utilización de ZDV como único agente es apropiada mientras se determina el estado de la enfermedad durante los primeros seis meses de vida para prevenir la transmisión perinatal. Los niños a los que se confirma el diagnóstico se les deben cambiar el régimen de tratamiento a una combinación estándar (Cuadro 8).

Cuadro 8

La terapia antirretroviral agresiva con al menos tres drogas se recomienda para tratamiento inicial de niños infectados porque provee de la mejor oportunidad para preservar la función inmune y retrasar la progresión de la enfermedad (Cuadro 9). La meta de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la replicación viral preferentemente a niveles que no puedan ser detectados por el mayor tiempo posible mientras que se preserva o se restaura la función inmune y se minimiza la toxicidad de las drogas. De acuerdo con los resultados obtenidos de ensayos clínicos realizados en niños y adultos con infección por el VIH el régimen antirretroviral más recomendado para terapia inicial es una combinación de una de las combinaciones de NRTI con uno de los inhibidores de proteasa; éstos han demostrado que pueden llevar a niveles indetectables la cuenta de RNA VIH en una gran proporción de niños infectados. .™-"*" 94

Regímenes antirretrovirales recomendados para terapia inicial en niños con infección por el VIH

Fuertemente recomendados Evidencia de beneficios clínicos y/o supresión sostenida de replicación del VIH en adultos y / o niños: 1. Un inhibidor de proteasa altamente activo (nelfinavir o ritonavir) más dos inhibidores nucléosidos de la transcriptasa reversa. a) Las combinaciones duales recomendadas con las que se tienen mayores datos de su utilización en niños y que están disponibles-. ZDV y ddl, ZDV y lamivudina (3TC) y stavudina (D4T) y ddl. 2. Para niños que no pueden tragar las cápsulas los inhibidores no nucléosidos de transcriptasa reversa (NNRTI) efavirez (Sustiva T M ) * * más dos NRTIs o efavirenz (Sustiva TM) más nefinavir y un NRTI. Recomendados como alternativas Evidencia de supresión de replicación del VIH, pero donde la durabilidad puede ser menor en adultos y/o niños y lo evidencia de eficacia no puede pesar más que las consecuencias adversas (toxicidad, interacciones de la droga, costo) y la experiencia en niños es limitada.• NVP y dos NRTIs. • ABC en combinación con ZDV y 3TC. • Lopinavir/ritonavir con dos NRTIs o un NRTI y NNRTI. • IDV o SQV cápsulas de gel suave con dos NRTIs para niños que no tragan cápsulas. Ofrecidos en circunstancias especiales Evidencia de supresión virológica que es menos durable que los fuertemente recomendados y los alternativas, lo información es preliminar o no concluyente paro su utilización como terapia iniciol pero puede ser razonablemente ofrecida en circunstancias especiales: • Dos NRTIs. • APV en combinación con dos NRTIs o ABC. No recomendados Evidencia contraria a su utilización porque puede ocurrir traslape de toxicidad, o su utilización puede ser virológicamente indeseable. • Cualquier monoterapio. • d4T y ZDV. • ddC* u d d l . • ddC*yd4T. • ddC* y 3TC. * ddC no está disponible comerciaImente en preparación líquida; ZDV y ddC es menos preferido para su utilización en combinación con PI. ++ EFV está generalmente disponible en capsulas. No existe información acerca de la dosis apropiada de EFV en niños menores de tres años de edad. Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents ¡n Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001.

Tratamiento

Cuadro 9

Indicaciones para el inicio de terapia antirretroviral en niños con infección por el VIH

• Sintomatología clínica asociada con infección por el VIH (categorías clínicas A, B o C). • Evidencia de inmunosupresión, indicada por el número absoluto de células T C D 4 + o su porcentaje (categoría i n m u n e 2 ó 3). • Edad < 12 meses - independiente del estado clínico, inmunológico o virológico. • Para niños asintomáticos de un año de edad o más, con estado inmunitario normal, se pueden considerar dos opciones: 1. Iniciar terapia - independientemente de la edad o el estado sintomática. 2. Diferir el tratamiento en los casos en los cuales el riesgo de progresión de la enfermedad clínica es bajo y otros factores (dependiendo de la durabilidad de la respuesta, seguridad y adherencia) que favorezcan posponer el tratamiento. En tales casos, el proveedor de la atención médica debe monitorear regularmente el estado virológico, inmunológico y clínico. Los factores que d e b e n considerarse para i n i c i a r terapia incluyen: a) Altos o incremento en el número de copias de VIH RNA. b) Rápida declinación del número de células T C D 4 + o el porcentaje a valores aproximados a aquellos indicados para inmunosupresión moderada (categoría inmunológica 2). c) Desarrollo de síntomas clínicos. Fuente: Guidelines for the Use or Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001.

Los estudios también han demostrado que la

dos NRTI. Éstos han mostrados beneficios clínicos o

terapia con combinaciones de drogas que incluyan un inhibidor de proteasa son más efectivos que aquellos que tienen dos drogas NRTI para la reducción de la carga viral. Aún más, la combinación de dos drogas NRTI con un inhibidor de proteasa fue significativamente más efectiva que la utilización de sólo un NRTI y un inhibidor de proteasa.

virológicos en niños, pero no reducen la carga viral tanto como es deseado. La formulación líquida de amprenavir no debe ser utilizada en niños menores de tres años debido a su alto contenido de propilen glicol y vitamina E.

97

Un segundo régimen muy recomendado para terapia inicial incluye efavirenz (Sustiva) un inhibidor no nucleósido de transcriptasa reversa. En un ensayo clínico, el efavirenz en combinación con uno o dos NRTI y un inhibidor de proteasa -nelfinavir- redujo la carga viral a menos de 400 copias/mL en 76% de los niños tratados y a menos de 50 copias/mL en 63%; el régimen fue bien tolerado y la respuesta virológica sostenida por 48 semanas. La desventaja de este régimen es la posible resistencia a los medicamentos que pueden hacer, limitando las futuras opciones terapéuticas. 98

Los tratamientos alternativos recomendados para terapia inicial incluyen la combinación de nevirapine con dos NRTI y el régimen de triple núcleosidos análogos de abacavir (ABC), ZDV y 3TC. Otros regímenes alternativos incluyen: 1) la formulación de inhibidores de proteasa de lopinavir/ritonavir (Kaletra) en combinación con dos NRTI o un NRTI y un NNRTI; 2) gel suave de saquinavir en combinación con dos NRTI, y 3) indinavir en combinación con dos NRTI. Los regímenes recomendados en circunstancias especiales incluyen: 1) combinación de dos NRTI, 2) combinación de inhibidor de proteasa amprenavir con ABC, 3) combinación de amprenavir con

Los tratamientos que no se recomiendan incluyen drogas únicas y algunas combinaciones de NRTI, debido a su antagonismo farmacológico o su potencial de incrementar la toxicidad.

Drogas antirretrovirales disponibles Existen 15 drogas antirretrovirales aprobadas para utilizarlas en adultos y adolescentes infectados con el VIH; once de éstas, están aprobadas para su utilización en niños. Estas drogas caen dentro de tres grandes grupos: NRTI, NNRTI e inhibidores de proteasa.

NRTI. Inhibidores nucléosidos análogos de transcriptasa reversa Fue la primera clase de drogas antirretrovirales disponibles para el tratamiento de infección por el VIH. Estas drogas incluyen ZDV, ddl, 3TC, d4T, zalcitabine (ddC) y ABC. Todas con excepción del ddC están disponibles en fórmulas líquidas. Existen mezclas de estas drogas, ZDV/3TC (Combivir) y ZDV/3TC/ABC CTrizivir). Están aprobadas para proporcionarlas a ado-

í o s tratamientos que no se recomiendan incluyen drogas únicas y algunas combinaciones de NRTI, debido a su antagonismo farmacológico o su potencial de incrementar la toxicidad.

Infección por el VIH y SIDA

Cuadro 10

Consideraciones para cambior la terapia antirretroviral para niños infectados por el VIH

Consideraciones virológicas* • • •

Respuesta virológica menor a la esperada después de 8 a 12 semanas de terapia. No supresión de VIH RNA a niveles no detectables después de 4 a 6 meses de terapia antirretroviral. Detección repetida de VIH RNA en niños quienes inicialmente respondieron a la terapia antirretroviral con niveles no detectables.

•

Incremento reproducible del número de copias de VIH RNA entre niños que han tenido una respuesta sustancial de VIH RNA pero continúan con bajos niveles de VIH RNA detectables.

Consideraciones

inmunológicas

• •

Cambios en la clasificación inmunológica. Para niños con porcentajes de células T C D 4 + < 1 5 % , persistente declinación de cinco percentiles o más en el porcentaje d e células T C D 4 + . • Un decremento rápido y sustancial en la cuenta absoluta de células T C D 4 + Consideraciones clínicas •

Deterioro progresivo en el desarrollo neurología).

• •

Deterioro del crecimiento con persistente declinación en el peso y talla aún con adecuado soporte nutricional sin explicación. Progresión de la enfermedad definido como avance de una categoría pediátrica clínica a otra.

Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National institutes of Health. December 14, 2001.

Es saber

importante

distinguir

cuando

es necesario combiar la

terapia

debido a fallas en

el medicamento,

toxicidad o secundarias

reacciones indeseables.

lescentes y adultos pero no recomendadas para niños menores de 12 años ya que la dosis no es apropiada. La combinación de estas drogas ha mostrado producir respuestas virológicas, clínicas e inmunológicas superiores a las mostradas con terapias únicas

NNRTf. Inhibidores no-nucléosidos análogos de transcriptasa reversa Existen tres aprobados para el tratamiento de la infección por el VIH, nevirapine, efavirenz y delavirdine. Nevirapine tiene una formulación líquida, aprobada para el tratamiento de niños mayores de dos meses de edad. La presentación en cápsulas de efavirenz está aprobada para niños mayores de tres años de edad. Delavirdine está únicamente disponible en tabletas y no está aprobada para proporcionarla a niños. Estas drogas reducen rápidamente la carga viral; sin embargo, pueden ocasionar resistencia al tratamiento tan rápido como se inicia la monoterapia o en combinación que no suprima la replicación viral y produzca resistencia cruzada entre drogas.

Inhibidores de proteasas

o.

i

Los inhibidores de proteasa cuentan con formulaciones apropiadas para niños que no pueden tomar aún las cápsulas o pildoras incluyendo nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir), amprenavir (Agenerase) y lopinavir/ritonavir (Kaletra).

Cuando cambiar el tratamiento antirretroviral Las siguientes tres razones garantizan el cambio en la terapia antirretroviral: 1. Falla en el régimen con evidencia de progresión de la enfermedad basados en parámetros clínicos, virológicos o inmunológicos. 2. Toxicidad o intolerancia a cualquiera de los regímenes. 3. Información de un nuevo medicamento con resultados superiores al que se está proporcionando actualmente (Cuadro 10).

Resistencia probada a la terapia Es importante saber distinguir cuando es necesario cambiar la terapia debido a fallas en el medicamento, toxicidad o reacciones secundarias indeseables. La resistencia viral a la droga es importante, pero no la única razón para que un medicamento no proporcione los resultados esperados. El objetivo de un tratamiento antirretroviral es reducir en plasma el RNA VIH por debajo de los niveles de detección de la prueba más sensible « 5 0 copias/mL). —

Prevención

E

l control de la infección perinatal depende de medidas eficaces para prevenir la transmisión del VIH a las mujeres. En las poblaciones con baja prevalencia donde el VIH no es todavía un riesgo para la población en general, el éxito de la prevención se podrá hacer posible en los grupos más vulnerables que adopten comportamientos sexuales más seguros; con esto se previene tanto el VIH/SIDA en mujeres en edad reproductiva como la enfermedad perinatal y pediátrica.' 2

13

Los niños y niñas en edad escolar, los/las adolescentes y los adultos jóvenes son grupos prioritarios; proporcionarles a ellos información correcta y aptitudes para la vida es un requisito para el éxito de cualquier respuesta al SIDA. Es necesario adoptar medidas especiales para incluir la educación sobre aptitudes para la vida relacionadas con el VIH en los programas escolares y para ampliar la educación a los jóvenes vulnerables que se encuentran en instituciones o no van a la escuela, o están sin trabajo. 12

Bases patogénicas para la prevención de transmisión perinatal del VIH El conocimiento de la patogenia de la transmisión nos permite enfocar la prevención en cuatro grandes rubros: 1.

2.

Es necesario promover y ampliar el acceso de los jóvenes a servicios confidenciales de pruebas de detección del VIH y de asesoramiento para sus necesidades de salud sexual y reproductiva, utilización de condón y atención que incluya tratamiento de enfermedades de transmisión sexual. Prestar atención a la prevención entre las mujeres, ya que el número de casos de VIH/SIDA reportados en la población entre 13 y 24 años de edad constituye un indicador de las tendencias generales de incidencia del VIH; este grupo de edad ha iniciado vida sexual activa y con conductas de alto riesgo; de estos casos, el 47% correspondió a mujeres.' Es necesario plantear la necesidad de establecer en todas los casos de embarazadas infectadas por el VIH, la resolución obstétrica por vía cesárea. Esta acción quirúrgica no previene totalmente la infección, sin embargo, si la puede disminuir.

3.

4

En los recién nacidos de madres infectadas, la recomendación generalizada para la prevención de la transmisión por alimentación al seno materno es evitar en estos niños la exposición extra de riesgo con la suspensión de este tipo de alimentación.

4.

Reducción de la carga viral. El decremento de la carga viral por medio de tratamiento antirretroviral es eficaz para disminuir el riesgo de transmisión Reducción de la exposición del feto durante el trabajo de parto. El tratamiento breve con ZDV antes del nacimiento ha demostrado (aproximadamente a las 36 semanas de gestación) una disminución de 5 0 % del riesgo de transmisión en un grupo de mujeres que no estaban alimentando al seno materno, de 29% para prevenir in útero pero de 6 1 % intraparto y que la cesárea electiva reduce la transmisión. La desinfección vaginal durante el trabajo de parto y la limpieza de los recién nacidos no ha demostrado una reducción general del riesgo. Disminución del riesgo de infección si hay exposición. Cuando un lactante ha sido expuesto al VIH durante el trabajo de parto y el parto, se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral administrado durante la exposición o después de la misma reduce la infección en algunos casos o la bloquea. Reducción de la exposición postparto al VIH. Los lactantes recién nacidos de madres infectadas que no adquieren la infección durante el proceso del nacimiento, están expuestos a adquirirlo a través de la leche materna. En un metaanálisis realizado muestra que la incidencia de infección en estos niños es de alrededor de 3.2 infecciones por 100 años-niño de alimentación al seno materno entre niños de 2.5 meses de edad. ™

Compromisos y conclusiones

Los países integrados en la Asamblea General de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA celebrada en junio del 2001 se comprometieron a perseguir una serie de múltiples metas de referencia relativas a la prevención, asistencia, apoyo y tratamiento así como a la reducción del impacto y a los niños huérfanos y en situación vulnerable por causa de la enfermedad. Entre estas metas para la prevención en niños:

c)

d)

1

a)

Reducir el número de lactantes infectados por el VIH en 20% para el 2005 y para el 2010 en 50%.

b)

Para 2003, desarrollar estrategias nacionales para fortalecer los sistemas de atención de salud y abordar los factores que afectan el suministro de medicamentos relacionados con el VIH, incluidas la accesibilidad financiera y la fijación de precios de esos medicamentos. Realizar los esfuerzos necesarios para asegurar las normas de calidad más altas posibles en el tratamiento del VIH/SIDA, incluida la terapia antirretrovírica proporcionada en forma cuidadosa y vigilada para reducir el riesgo de desarrollo de farmacorresistentes.

e)

Para 2003 elaborar y para 2005, poner en práctica estrategias nacionales para proporcionar un entorno de apoyo a los niños huérfanos y a las niñas y niños infectados y afectados por el VIH/SIDA. Establecer para el 2003 estrategias que comiencen a abordar los factores que hacen a las mujeres y a los niños y niñas particularmente vulnerables a la infección por el VIH, entre ellos el subdesarrollo, la falta de seguridad económica, la pobreza, la falta de potenciación del papel de la mujer, la falta de educación, la exclusión social, el analfabetismo, la discriminación, la falta de información y/o de productos básicos para protegerse y todo tipo de explotación sexual. En virtud de que la enfermedad es más allá de un hecho clínico, las acciones de prevención, de tratamiento y de planeación de la salud, necesita tomarse en cuenta los valores, actitudes y creencias de la población que la padece, individual y colectivamente. •

Para 2003 elaborar y para 2005, poner en práctica estrategias nacionales para proporcionar un entorno de apoyo a los niños huérfanos y a las niñas y niños infectados y afectados por el VIH/SIDA,

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1874-1881.

Autoevaluación final Ver respuestas en la página 105

El a) b) ó d) e)

virus de la inmunodeficiencia humana corresponde a la familia de los: Lentiviridae Herpesviridae Paramixovirus Citomegalovirus Retroviridae

¿Cuántas personas se estimaba a finales del año 2001 vivían con el VIH? a) 2 000 b) Ninguna ó 10 000 d) 100 000 e) 40 millones ¿Qué porcentaje de niños nacidos de madres positivas estarán infectados con el VIH? a) 10% b) 50%

ó 15 a 3 0 % d) 2% e) Ninguno de los anteriores De acuerdo con los CDC de Atlanta, ¿cómo se clasifica en niños la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana? a) De acuerdo a la edad y al sexo b) En sintomáticos moderados y graves c) En cuatro categorías: N, A, B y C d) En asintomáticos y sintomáticos leves e) en c y/o b y d ¿Cómo se presentan las concentraciones plasmáticas de RNA de VIH-1 en los lactantes? a) b) ó d) e)

No disminuyen hacia el tercer año de vida Altas durante los primeros dos años de vida No aumentan hasta que se presenta la enfermedad a yb byc

¿Cuáles son los factores del huésped que lo hacen susceptible a la enfermedad por el VIH? a) Inmunidad celular b) Células asesina o NK y respuesta de linfocitos citotóxicos específicos d Inmunidad humoral o anticuerpos neutralizantes d) Ninguna de las anteriores e) Todas las anteriores

Infección por el VIH y SIDA

i

¿Cuándo debe iniciarse el diagnóstico en niños? a) Al momento de nacer b) Con la identificación de la enfermedad en las mujeres antes y durante cada embarazo c) Al mes de edad d) A los seis meses de edad e) Ninguna de las anteriores.

l


tv

№ 1

Forma cutánea superficial. A l g u n o s a u t o r e s l a c o n s i d e r a n u n a v a r i e d a d d e l a fija y l a d e n o m i n a n superficial d e r m o - e p i d é r m i c a o escrufulosa; está constituida p o r placas eritemato-escamosas, violáceas y p r u r i g i n o s a s ( F i g . 5). S e l o c a l i z a n e n c a r a , r e a l m e n t e l a p l a c a n o s e m a n t i e n e fija s i n o q u e s e d i s e m i n a h a s ta afectar los linfáticos. La m a y o r p a r t e de los casos s o n h i p o é r g i c o s o a n é r g i c o s , c o n t r a r i o a los fijos q u e tienen buena respuesta al antígeno intradérmico. 2 6

2 6

2 7

Puede presentarse de dos maneras: la forma a g u d a consiste en la aparición brusca de lesiones nodulares o gomosas, frecuentemente acompañadas de fiebre u otros síntomas generales. La f o r m a crónica se caracteriza p o r la presencia de placas infiltradas o v e r r u g o s a s en diferentes s e g m e n t o s del c u e r p o q u e s e ulceran d e f o r m a p r á c t i c a m e n t e inevitable y p u e d e n aparecer sucesivamente en lapsos variables. Se observan en pacientes alcohólicos crónicos, en pacientes c o n tratamiento i n m u n o s u p r e s o r y , r e c i e n t e m e n t e , e n p a c i e n t e s c o n S I D A e n los q u e p r e d o m i n a n las ú l c e r a s d o l o r o s a s . 2 1

Extracutáneas. A f e c t a n p r i n c i p a l m e n t e h u e sos y articulaciones, la d i s e m i n a c i ó n es e x c e p c i o n a l , ocurre en i n m u n o c o m p r o m e t i d o s y se a c o m p a ñ a de fiebre, mal estado general y pérdida de peso, Puede surgir f u n g e m i a y se ha observado afección del sistema nervioso central, p u l m o n e s , mucosas, aparato genitourinario, tubo digestivo, hígado, páncreas, m i o c a r d i o y senos paranasales. P u e d e n ser debidas a ingestión o inhalación del h o n g o o estar asociadas a formas cutáneas diseminadas. 2 3

Diagnóstico Histología A u n q u e la histopatología no es patognomónica de la enfermedad permite, en variadas ocasiones, sospechar el diagnóstico; es un estudio de bajo costo, se realiza en corto t i e m p o . Bajo el m i c r o s c o pio, la micosis a d q u i e r e especificidad c u a n d o se identifica al h o n g o causal c o n sus características morfológicas. 2 4

El aspecto histológico de la esporotricosis cutánea primaria es una c o m b i n a c i ó n de reacciones g r a n u l o m a t o s a y piógena, se asocian c o m ú n m e n t e a alteraciones epidérmicas c o m o hiperplasia seudoepiteliomatosa y ulceración, y con frecuencia hay microabscesos de polimorfonucleares intraepidérmicos. 2 4

2 7

2 6

En 1963 Lurie clasificó diversos patrones granulomatosos en: esporotricósico, tuberculoide y cuerpo extraño. Reacción granulomatosa. S e c o m p o n e d e masas de histiocitos epitelioides q u e tienden a for-

Micosis subcutáneas

mar zonas concéntricas. El área central consta de neutrófilos o material necrótico rodeado de infiltrado de neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos. Reacción tuberculide. Esta área en ocasiones se fusiona dentro de la zona de células epitelioides mezcladas con fibroblastos, linfocitos y células de Langerhans. En algunos casos puede observarse un cuadro histológico de granuloma o cuerpo extraño sin ninguna demostración de componente piógeno. En las lesiones de esporotricosis crónica, la hiperplasia pseudoepiteliomatosa puede ser tan extensa que se asemeje a una neoplasia. Así pues, la demostración del hongo en corte tisular es muy difícil. El método de la diastasa o la aplicación de pruebas inmunológicas son de utilidad en este sentido. Cuando se logra observar al hongo, se muestran células levaduroides de 3 a 5 micrómetros de diámetro, redondas y en gemación múltiple. Los microorganismos se tiñen grampositivo y se colorean de manera irregular. El cuerpo asteroide aparece solo en 4 0 % de los casos, en comparación con lo hallado en el estudio de 50 casos, en el laboratorio de dermatología del Centro Dermatológico Pascua, donde encontraron 46°/o. El cuerpo asteroide se considera característico de esporotricosis, pero también se ha encontrado en otras micosis. Consta de un cuerpo redondo u oval, levaduriforme, de 3 a 5 micrómetros de diámetro, su aspecto radiante es consecuencia de los rayos de sustancia eosinófila que posee hasta de 10 micrómetros de grosor y en la actualidad se le considera un complejo antígeno-anticuerpo. Recientemente se ha demostrado que el componente central reacciona inmunohistoquímicamente con el anticuerpo antiSporothrix schenckii, no siendo así en las espículas radiales. La presencia de cuerpos asteroides es más común en lesiones secundarias que en primarias. - 27 31

21

31

22

Serología

tivos de S. schenckii (esporotricina metabólica); fue utilizada por primera vez en 1947 por GonzálezOchoa con aplicación similar a la anterior. Lavalle y Padilla la reportan como un método rápido y seguro para el diagnóstico, siendo positiva en 95% de los casos de esporotricosis cutánea. - 21

22

26

Pruebas de aglutinación y de inmunodifusión Han sido recomendadas para el diagnóstico y pronóstico. La prueba de aglutinación de células de levadura y la aglutinación de partículas de látex se consideran las más sensibles para todas las formas de esporotricosis considerándose específicas hasta en 100%. La prueba de inmunodifusión se emplea para el diagnóstico de las formas extracutáneas de la enfermedad, ya que sólo es positiva en 50% de las formas cutáneas. - - 26

5

21

26

El cuerpo asteroide se considera característico de esporotricosis, pero también se ha encontrado en otras micosis.

27

Examen directo En general resulta negativo. Se pueden encontrar levaduras o cuerpos asteroides que se observan mejor en solución salina con una gota de formol al 10%. Se puede elaborar un frotis y teñirlo con PAS y Grocott, reportándose positividad de 50 a 70%. < Otras tinciones útiles son la metenamina de Gomori, el ácido peryódico de Schiff o tinción con anticuerpos fluorescentes. 20

21

17

26

Cultivo Es una prueba fácil, segura y definitiva. El hongo crece bien en tres a cinco días en gelosa de Sabouraud sola o con antibióticos, o agar sangre, incubándose a 25 a 3 0 ° C - - Su identificación se confirma por el crecimiento a 35°C y la conversión a levadura. Existe gran variedad en la pigmentación de las colonias, en ocasiones las colonias permanecen blancas o modifican su coloración por pases sucesivos. 2 0

2 2

2 6

17

22

Existen dos tipos de esporotricina. La primera consiste en células de levaduras aglomeradas y muertas por calor con una dilución de 1:1000 (esporotricina celular constituida). Se aplica en la cara anterior del antebrazo, la reacción de 5 mm de induración, al cabo de 24 a 48 horas se considera positiva. Esta prueba es útil sólo para determinar la exposición al hongo, pero no tiene valor para el diagnóstico de enfermedad activa. - 21

27

28

El segundo tipo está constituido por un polisacando que se extrae de la fase micelial de los cul-

Tratamiento Yoduro de potasio (Kl). Es la terapia de elección. Su mecanismo de acción se desconoce, pero se ha sugerido que debe contribuir a la proteólisis y la depuración de residuos creados por las enzimas proteolíticas. Otra teoría postula que estimula la mieloperoxidasa u otro halógeno para poner en marcha el poder de oxidorreducción de los leucocitos. Otra es el efecto directo que pueda ejercer el yodo sobre los hongos. 20

27

o.

M i c o s i s en n i ñ o s

Itraconazot. Se han comunicado buenos resultados a dosis de 100-200 mg/día por vía oral.

Se prepara una solución de 20 g de Kl en

Terbinafina. Particularmente ha sido utilizada

300 mL de agua en un frasco oscuro. La dosis pa-

en niños con dosis que van de 125 a 250 mg/kg/

ra niños es de 1-3 g al día (aproximadamente 30

día, y representa una buena opción terapéutica,

a 40 gotas), iniciándose con 0.5 g, tres veces al

aunque las tasas de curación no son más satisfacto-

día, haciendo incrementos paulatinos de cinco go-

rias que con itraconazol. -

25

26

tas por semana hasta alcanzar 40-50 (10 gotas =

Calor local. Mac Kinnon, Watanabe y Lavalle

0.5 g). En los lactantes mayores se da de 1 a 3 g

han empleado este método utilizando baños calien-

diarios cada ocho horas, en preescolares 1.5 g y

tes a 45 °C durante 15 a 20 minutos tres veces al

escolares 2 g. En todos se da en tres tomas al día.

día.

21,22,25,26,30,32 p

be la reproducción del hongo en el tejido; de igual

o r

p t e Cabezas y col. reco-

su

ar

;

26

Sugiriéndose que la aplicación de calor inhi-

miendan una sola dosis al día, con lo que obtuvie-

manera se ha considerado la posibilidad de que in-

ron los mismos resultados en comparación con el

cremente la circulación local para facilitar la función

esquema tradicional de tres veces al día, además

fagocitaria por parte de nuestro sistema inmune.

de que facilita el cumplimiento del tratamiento; se

Se recomienda en casos muy limitados, o bien en

administra durante tres meses como promedio,

mujeres embarazadas, las cuales al término del

pero es aconsejable continuar dos meses más pa29

ra evitar recidivas. El efecto secundario indesea-

27

mismo deberán continuar con tratamiento sistéj 20,21,25,26,31,32

m ca

do más frecuente es la gastritis, por lo que debe

Esporotricina. Mucho se ha discutido acerca

ingerirse con leche; otros efectos menos frecuen-

del empleo de esta intradermorreacción como

tes son: rinitis, sabor metálico, bronquitis, exante-

terapia, ya que es posible la sensibilización inmuno-

5

26

ma, urticaria y eritema nudoso. - -

30

lógica.

26

Itraconazol. Se han comunicado buenos resultados a dosis de 100-200 mg/día por vía oral; Kauffman y col.

25

refieren tasas de curación de

90-100%, en las formas linfocutáneas, tomándose

Mícetoma

durante tres a seis meses, por lo cual algunos autores lo reportan como tratamiento de elección en

Definición

estos casos, quizá su único inconveniente es su al17

24

22

25

26

29

to c o s t o . ' ' - ' - '

30

También llamado pie de madura o maduromicosis.

Anfotericina B. Se utiliza en casos de esporo-

Se define como un síndrome anatomoclínico, infla-

tricosis linfocutánea recidivante, sistémica o anérgica,

matorio, crónico, que depende de la inoculación

a dosis progresiva de 0.5 a 3 g al día por vía intrave-

traumática de hongos o Actinomicetos aerobios y

nosa. No se considera de elección por el tiempo que

se denomina Eumicetoma o Actinomicetoma; pue-

24

26

debe de utilizarse y por sus efectos tóxicos. - -

de afectar piel, tejido celular subcutáneo, huesos y

27

Trimetoprim sulfametoxazol. Es otra alterna-

17

20

34

visceras. - - -

36

tiva de manejo y se recomienda a dosis de cuatro tabletas al día durante tres a cuatro meses y en niños a 8 mg/kg/día.

26

Por su parte, Lavalle

21

utilizado con buenos resultados al combinarlo con

Descrito por primera vez hace siglos en Atharva Ve-

Kl, en aquellos casos donde no había respuesta

da en India, posteriormente en 1842 se observó en

adecuada al Kl como monoterapia.

Madras, en la región de Madura en India, cuatro

Griseofulvina. Se utiliza a dosis de 10-15 mg/

años después Colebrook le asignó el nombre de

kg/día durante cuatro a seis meses; sin embargo,

"pie de madura". En 1860, Vandyke Cárter acuñó

no es de elección ya que existen fracasos terapéu-

el término micetoma, constatándose la presencia de

ticos, además de que el tiempo de administración

granos negros con el consiguiente cultivo de un

es prolongado lo que, agregado a sus efectos se-

hongo. En 1905, Brump señaló la posibilidad de va-

21

cundarios, lo hacen un fármaco poco práctico. -

rios agentes micóticos y, en 1928 Langeron descri-

26

Ketoconazol. Su eficacia se ha evidenciado so-

bió casos producidos por Actinomyces y Nocardia.

lo en forma aislada a dosis elevadas (400-800 m g /

La separación en eumicetomas y actinomicetomas

32

fue sugerida por Pinoy en 1913, luego por Chal-

Fluconazol. Es otra alternativa, sin embargo,

mers y Archivald en 1916 y, más recientemente, por

22

26

día), lo que acentuará sus efectos secundarios. - -

Cu

Historia

lo ha

sólo se reportan tasa de curación de 70%, además de que únicamente se recomienda en caso de no 25

26

poder administrarse Kl o itraconazol. - -

33

Lavalle en 1961. En 1912 Cicero estudió por primera vez casos de micetoma en México. En 1945 González-Ochoa

Micosis subcutáneos

demostró que Actinomyces mexicanus y Nocardia brasiliensis son la misma especie. En 1947, Latapí trató con sulfonas a un paciente con diagnóstico de lepra lepromatosa nodular y micetoma, observando una mejoría notable de ambas enfermedades, por lo que propuso su empleo en actinomicetomas. Actualmente, se siguen aportando datos sobre el micetoma, siendo relevantes los estudios realizados por Mahgoub, Mariat y Ravisse. - 26

20

34

Epidemiología

El lugar de mayor prevalencia mundial es Sudán con 300 a 400 casos por año. Los países y regiones endémicos son India, México, Centroamérica y Sudamérica, la región del Mediterráneo; en Europa y Estados Unidos los casos son esporádicos. En nuestro país predomina en el centro, norte y noroeste de la República donde prevalece el clima tropical húmedo con precipitación pluvial de 600 a 2000 mm. El estado con más casos reportados es Morelos, siguiendo Guerrero y Vera.20,26,34,35 |_ especie identificada hasta en 97.8% son los Actinomicetos, de los cuales Nocardia provoca 8 6 % de los casos (71 % por N. brasiliensis). - ' - El segundo lugar es ocupado por Actinomadura madurae con 10%. Se distribuye en dos regiones: centro-occidental y centro-meridional; predominando en el sur de Guanajuato, norte de Michoacán, parte de Jalisco y Querétaro, sur de Puebla, norte de Oaxaca y Guerrero. Predomina en mujeres y se observa en alturas de entre 1500 y 2000 m sobre el nivel del mar, en zonas secas. cruz

El micetoma se presenta en todo el mundo, se distribuye de acuerdo a condiciones geográficas y ecológicas, principalmente sobre una banda transversal que sigue el Trópico de Cáncer entre los 14 y 33° de latitud norte, principalmente en Asia y África. En 1963 se describió la siguiente frecuencia a nivel mundial: N. brasiliensis: 32%, Madurella mycetomatis: 19%, Actinomadura pelletierí 9%, A. madurae 8%, Streptomyces somaliensis 7%, Leptosphaeria senegalensis. 5% y Monosporíum apiospermun: 3%. 21

26

El micetoma es la micosis subcutánea más frecuente en México (65%); aunque no representa un problema de salud pública, sí puede generar invalidez del miembro afectado y cuando su localización es torácica o craneal, provoca severas complicaciones, incluso la muerte. Hay predominio en el sexo masculino con proporción de 4 : 1 ; existen algunas observaciones clínicas que indican que esta incidencia en el sexo masculino se debe a una influencia hormonal, ya que el micetoma se exacerba en mujeres embarazadas, y existen escasos reportes de niños. Trabajos de Méndez-Tovar y col. y actualmente Ramírez-Tamayo y col. han establecido la relación entre la disminución de testosterona y dehidrotestosterona con el micetoma ocasionado por N. brasiliensis.

a

20 26 35 36

El micetoma es la micosis subcutánea más frecuente en México (65%); aunque no representa un problema ée salué pública, sí puede generar invalidez del miembro afectado.

20

Streptomyces somaliensis predomina en Somalia y Sudán, en regiones con precipitación pluvial de 50 a 250 mm; en nuestro país su frecuencia es rara y predominando en varones. A. pelletierí es frecuente en África occidental, en especial en zonas de 500 a 800 mm de precipitación pluvial. En México se ha referido en Nuevo León y Oaxaca. En la República Mexicana los eumicetos representan menos de 2% de los micetomas, se han aislado de granos negros Madurella mycetomatis, sobre todo en regiones semiáridas, M. grísea en regiones tropicales y un caso de Pyrenochaeta romero!. En los granos blancos las especies referidas son: Pseudalleschería boydii, Acremonium sp. y Fusarium 5 p . 17

26

Etiología

26

En 60% de los casos se presenta en campesinos que no usan zapatos o usan huaraches, con exposición a traumatismos. La edad promedio de presentación es entre 16 y 45 años, 11.5% se presenta antes de los 15 años. El tiempo de evolución es variable, en promedio de dos a tres años. El estado nutricional, la higiene y la salud general influyen en la incidencia, pero depende más de la exposición al suelo y de los hábitos, considerándose como una enfermedad ocupacional. Han sido aislados de la naturaleza de tierra, detritus vegetal, madera, plantas de las cuales las acacias (espinas) son mayormente referidas, no reportándose hasta el momento transmisión de hombre a hombre. 26

34

Se consideran 22 especies de Eumicetos u hongos verdaderos y nueve de Actinomicetos o bacterias filamentosas, pueden ser producidos por hongos de granos blancos, rojos o negros; se clasifican como se muestra en el cuadro 6 . - 20

26

34

Las especies de Madurella son mohos dematiáceos; éstos se identifican principalmente por su modo de conidiación. P. boidii puede causar pseudoalesqueriasis que es una infección sistémica que se establece en pacientes inmunocomprometidos. N. brasiliensis puede ser acidorresistente; éstos y otros Actinomicetos patógenos pueden diferenciarse por pruebas bioquímicas y análisis cromatográfico de los componentes de la pared celular. 17

Q_

Micosis en niños

Cuadro 6

Clasificación de los ogentes etiológicos del micetomo Granos blanco-

Nocardia

amarillentos

N.

asteroides

N.

carne

N.

brasiliensis

transvolensis

Nacardiopsis

Actinomicetomas

dossonvillei

Streptamyces S.

longado de interferón 8 e IL-10, pero hasta el momento su participación no es clara en la fisiopatogenia de la enfermedad. La mayor parte de los pacientes con micetoma tienen inmunidad celular efectiva; sin embargo, los pacientes con lesiones muy extensas o difíciles de tratar pueden ser portadores de alguna inmunodeficiencia celular. Por su parte, los actinomicetos y eumicetos inducen una respuesta inmune humoral, estos anticuerpos no tienen función protectora pero pueden ser utilizados en el diagnóstico.

somaliensis

poroguoyensis

Actinomadura

madurae

34

Granos rojos

A.

Granos blancos

Pseudalleschería

pelletierí boydii

Neotestudina

rosafii

Acremanium ñ.

kiliense

A. recifei Fusarium

moniliforme

F. solani Aspergillus

nidulans

Trichopyton

sp.

Cuando el microorganismo evade la respuesta inmune del huésped, se observa un crecimiento y proliferación de su citoesqueleto a expensas de hidratos de carbono, con la subsecuente formación de matriz extracelular y el desarrollo de exotoxinas, lo que tal vez origine la muerte de macrófagos. Después de varias semanas o meses de incubación, los microorganismos emiten filamentos y se aglomeran en colonias más o menos compactas llamadas "granos", los cuales pueden ser eliminados a través de un exudado por las fístulas. - - Por otra parte, se sabe que los granos no sólo son masas filamentosas, sino que éstas se unen por sustancias producidas por la simbiosis huésped-microorganismo. Estudios realizados por histoquímica en infecciones por A. madurae reconocen que dichas sustancias son mucopolisacáridos-ácido sulfatados. No se sabe cuál es la razón de dicha limitación del padecimiento ya sea al inicio del padecimiento o durante su evolución y se ha dado como hipótesis que dichas lesiones dependen de la inmunocompetencia del huésped y menor virulencia del microorganismo. - 17

Hyalopus Eumicetos Granos negros

Madurrella

mycetomatis

20

37

26

M.

grísea

Pyrenochaeta P.

romero!

mackinnonii

Pseudochaetasphaeronema Exophiata

jeanselmei

Cumiaría

lunata

C.

18

geniculoto

leptasphaeria L

larense

senegalensis

tompkinsii

Glenospora

clapieri

20

37

Cuadro clínico

El micetoma se desarrolla después de la inoculación traumática de material contaminado con alguno de los agentes etiológicos. Después de la penetración hay un crecimiento lento del microorganismo, se desencadena entonces una respuesta inmune no específica que, generalmente, destruye al organismo infectante, pero cuando esto no sucede la enfermedad continúa y se desarrolla. - -

Desde el punto de vista topográfico 70% de los casos se presenta en miembros inferiores, por ser una zona con mayor predisposición a traumatismos, refiriéndose que hasta 50% de los casos se reportan en pie, localizadas en la articulación tibio-tarsiana, planta y dedos, aunque con menor frecuencia se pueden llegar a localizar en piernas, rodillas, huecos poplíteos, muslos, caderas, nalgas y región perianal. El segundo sitio de localización con 15% es en espalda y nuca de cañeros y leñadores. El 10% restante se desarrolla en miembros superiores, afectando primordialmente manos, brazos y codos. También se han reportado en abdomen, cara anterior de tórax, escroto, vulva, cara y cráneo. -

La producción de atocinas se ha estudiado en actinomicetomas, encontrándose la presencia de respuesta inmune TH, y T H , con incremento pro-

Morfológicamente los micetomas cursan con aumento de volumen y deformación de la región; dichas lesiones son de aspecto nodular, pueden fis-

Plenodomus

avramii

Fisiopatogenia

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micosis subcutáneas

tulizarse y en ocasiones presentan un anillo carnoso, a m a m e l o n a d o o d e p r i m i d o ; d e las fístulas d r e n a un e x u d a d o filante y s e r o p u r u l e n t o , p u d i e n d o identificar a los " g r a n o s " (Fig. 6). Su e v o l u c i ó n es lenta, crónica, sin regresión e s p o n t á n e a , p u e d e avanzar hacia tejido celular s u b c u t á n e o , a p a r e c e n cicatrices retráctiles, fibrosas, h i p o o h i p e r p i g m e n t a d a s y p u e de rebasar aponeurosis, músculo, periostio y hueso, a s í c o m o v i s c e r a s . C u a n d o a f e c t a h u e s o las l e s i o n e s osteolíticas d e p e n d e n de la especie; g e n e r a l m e n t e , p u e d e n afectar huesos p e q u e ñ o s c o m o falanges, metatarsianos, huesos del carpo, rótulas, vértebras. De a c u e r d o al g r a d o de osteólisis se p u e d e c o n d i cionar invalidez del m i e m b r o afectado, c u a n d o afecta vértebras ocasionan paraplejía o bien cuadros de meningitis cuando invade cráneo, Otra forma de presentación aunque menor es la atípica, llamados m i n i m i c e t o m a s ; éstos son mic e t o m a s p e q u e ñ o s c o n u n a o d o s fístulas q u e no g e n e r a n a u m e n t o d e v o l u m e n , las l e s i o n e s ó s e a s s o n raras y se p r e s e n t a n en n i ñ o s y a d o l e s c e n t e s , el a g e n t e e t i o l ó g i c o i m p l i c a d o e s / V . brasiliensis. O t r o s casos atípicos s u m a m e n t e raros son aquellos q u e no f o r m a n fístulas o q u e se p r e s e n t a n de m a n e r a intraósea. 2 0

2 6

Sintomatología Al inicio el paciente refiere p o c o o n u l o dolor, se m a n i f i e s t a p r u r i t o c u a n d o las f í s t u l a s s e a b r e n . C u a n d o e l d o l o r a p a r e c e l o h a c e e n las f o r m a s c r ó nicas y c u a n d o existe osteólisis grave, o bien, coexisten infecciones agregadas. En nuestro m e d i o a m e n u d o l o h a c e n las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , e s t o origina dolor, pérdida de peso, anemia, febrícula y en ocasiones amiloidosis visceral. 2 0

2 6

Las l e s i o n e s n o t r a t a d a s p u e d e n persistir d u rante años, se e x t i e n d e n en p r o f u n d i d a d y hacia la periferia, su evolución es lenta pero progresiva, extendiéndose tanto en la superficie c o m o en planos p r o f u n d o s , tejidos subcutáneos, músculos, huesos, cabeza e incluso visceras c o m o el riñon. En padecimientos avanzados se ha reportado invasión a nervios, t e n d o n e s , vasos s a n g u í n e o s y linfáticos, s i e n d o e n e s t o s c a s o s las p o s i b i l i d a d e s d e r e c u p e r a c i ó n máS dÍfíCÍIeS.2.17.20,26,37,38

Diagnóstico Estudio directo. É s t e s e r e a l i z a a p a r t i r d e l o s g r a nos, ya q u e éstos albergan al agente infeccioso. Los g r a n u l o s hísticos p u e d e n alcanzar hasta dos m i l í m e t r o s de t a m a ñ o , s o n d u r o s y c o n t i e n e n hifas septadas entrelazadas, c o n u n a d i m e n s i ó n de 3 a

F i g u r a 6.

En la lesión del rnicetoma observamos aumento de volumen y deformación de la región, las lesiones son de aspecto nodular y pueden fistulizarse.

5 m i c r ó m e t r o s . En c o m p a r a c i ó n c o n los g r a n o s de la p e r i f e r i a las h i f a s se e n c u e n t r a n d e f o r m a d a s y alargadas. El a c t i n o m i c e t o m a está c o n f o r m a d o de elem e n t o s tisulares, bacilos g r a m p o s i t i v o s y cadenas o filamentos bacilares." El material obtenido p u e d e mezclarse con s o l u c i ó n salina i s o t ó n i c a (SSI) c o n u n a g o t a d e sedimento, p u e d e agregarse una gota de azul de lactofenol o h i d r ó x i d o de potasio 1 0 - 3 0 % o de lugol, presionando suavemente la preparación para observarla al microscopio. 3 4

5

Estudio histológico. H a s t a a h o r a e s e l m e j o r m é t o d o diagnóstico para la identificación del agente p u d i e n d o llegar incluso a identificar la e s p e c i e . Se caracteriza por la presencia de un g r a n u l o m a donde se observan polimorfonucleares, rodeados de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y fibroblastos. Los g r a n u l o s y g r a n o s se e n c u e n t r a n g e n e r a l m e n t e e n sitios d o n d e a b u n d a n los p o l i m o r f o n u cleares y, p o r sus características y c o l o r a c i ó n , es posible identificarlos c o m o h o n g o s o actinomicetom a s , l o q u e facilita s u d i f e r e n c i a c i ó n h i s t o l ó g i c a e n t r e l a s N o c a r d i a s : A. pelletieri, A. madurae y S. somaliensis. D e i g u a l m a n e r a , l o s g r a n o s p u e d e n t e ñ i r s e con h e m a t o x i l i n a y eosina. El c e n t r o del g r a n o del a c t i n o m i c e t o m a es d i s c r e t a m e n t e c o l o r e a d o y deso r g a n i z a d o ; en la periferia hay u n a fuerte basofília y una franja ancha eosinofílica. Los granos de e u m i cetoma presentan micelio grueso, blancos o negros, r o d e a d o s de un área basófila; el c e n t r o p u e d e ser fuertemente basófilo y desorganizado. 3 5

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3 9

Cuando el dolor aparece lo hace en las formas crónicas y cuando existe osteólisis grave, o bien, coexisten infecciones

agregadas.

Micosis en niños

El

tratamiento

de las siguientes condiciones: agente etiológico, avance de la infección y condiciones del paciente.

Cultivo. La toma de la muestra se realiza directamente de las fístulas, la secreción se coloca en tubos con SSI para lavar reiteradas veces los granos. En caso de no haber lesiones abiertas, se toma la muestra con jeringa, depositándose en un tubo estéril con SSI y se cultiva en agar Sabouraud simple y agar Sabouraud con antibióticos. Cuando se sospecha de actinomicetoma se cultiva en medio agar BHI o gelosa sangre incubando en aerobiosis y anaerobiosis a 37 °C Se observa un crecimiento lento de una a dos semanas. Si se sospecha de eumicetoma el inoculo se siembra en agar glucosa Sabouraud con y sin antibiótico y se incuba a 28 °C. La morfología macroscópica y microscópica de los hongos aislados permitirá la identificación de los agentes etiológicos; A. madurae y S. somaliensis pueden sembrarse en medio de Lowenstein-Jensen. 26

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Pruebas inmunológicas. A pesar de que se han investigado gran variedad de pruebas serológicas e intradermorreacciones, éstas carecen de importancia diagnóstica, ya que se requiere de gran cantidad de antígenos. Salinas-Carmona han estandarizado una prueba serológica-enzimática con una alta especificidad, principalmente para N. brasiliensis; se utiliza en casos donde es difícil encontrar granos, de igual manera, puede utilizarse como correlación clínico-terapéutica. 26

Datos de laboratorio. Son totalmente inespecíficos. Imagenología. Las radiografías son indispensables en casos de osteólisis, para indicar el grado de afección ósea; pueden observarse cambios en la densidad de los tejidos blandos, periostitis, osteoporosis y cavidades en el hueso (geodos). En ocasiones se requiere de estudios de resonancia magnética para identificar la extensión de la lesión a tejidos blandos. - 20

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En el afán de identificar un método diagnóstico, en épocas pasadas se realizaron estudios para determinar la respuesta a la intradermorreacción usando antígenos polisacáridos de N. brasiliensis; sin embargo, debido a las reacciones cruzadas con otras enfermedades, su utilidad ha sido limitada. En la actualidad pueden buscarse anticuerpos fijadores de complemento y precipitantes en suero con técnicas de inmunodifusión, pero estas pruebas están en investigación, así como las precipitinas intradérmicas. 20

Diagnóstico diferencial Debe realizarse de forma similar a como se procede con tuberculosis, osteomielitis, esporotricosis, actinomicosis, coccidioidomicosis, paracocidioidomi-

cosis, botriomicosis, orotricosis micetomatoide, hidrosoadenitis, furunculosis, cicatrices queloides y tumores del hueso y tejidos blandos. - 20

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Tratamiento El tratamiento depende de las siguientes condiciones: agente etiológico, avance de la infección y condiciones del paciente. Micetomas actinomicéticos. Se emplea (sobre todo para N. brasiliensis) un esquema a base de diaminodifenilsulfona (DDS) a dosis de 100-200 mg/kg/día, más trimetoprim-sulfametoxazol (TMP/ SMZ) a dosis de 80-160 mg, diariamente, por un tiempo de uno o dos años; dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis se disminuye en forma gradual. Otra sulfa que puede utilizarse es la sulfametoxipiridazina 500 mg/día; por tal motivo se deben tener controles hematológicos por los efectos de anemia megaloblástica.' - - Fergie y col. refieren alternativas de tratamiento para N. brasiliensis, con minociclina u ofloxacina por vía oral o amikacina más imipenem-cilastatina por vía parenteral. Se han realizado estudios in vitro que han demostrado eficacia de 100% de linezonid, una oxazolidinona, en el tratamiento de micetoma por N. brasiliensis, lo que puede ser otra alternativa de tratamiento. 7

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En los casos de micetoma por Nocardia que no responden a las sulfas se pueden emplear otros esquemas como estreptomicina 1 g/día más sulfonamidas durante un mes, luego la misma dosis cada tercer día, puede combinarse con clofazimina 100 mg/día, rifampicina 300 mg dos veces al día, isoniacida 300-600 mg/día o tetraciclinas 1 g/día durante períodos no menores de seis meses. 20

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Welsh y col. refieren un esquema a base de amikacina por vía intramuscular a dosis de 15 mg/ kg/día cada 24 horas por 15 a 21 días, con descansos por igual tiempo. Este tratamiento tiene resultados clínicos y microbiológicos eficaces, el inconveniente radica en los efectos tóxicos a nivel renal, por lo que puede indicarse como tratamiento inicial por dos o tres ciclos, seguido de un esquema con sulfonamidas. Por los efectos secundarios de amikacina, se ha intentado sustituir por netilmicina para disminuir los efectos adversos. - 20

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Otro esquema utilizado es amoxicilina más ácido clavulánico 500 mg cada ocho a 12 horas durante tres a seis meses, observándose que los pacientes con dicho esquema responden mejor cuando tienen el antecedente de haber cursado con otros esquemas previos, por lo que se recomienda en casos complicados con mala respuesta a la terapia convencional. 26

Micosis subcutáneas

Los micetomas ocasionados por A. madurae generalmente no responden a la terapia convencional, por lo que Mahgoub sugiere tratamiento combinado a base de estreptomicina más TMP/ SMZ o DDS, monitorizando la función ótica por los efectos de estreptomicina a este nivel, o bien fosfomicina a dosis de 500 mg diarios más TMP/SMZ o DDS. Díaz Sánchez reporta un caso de micetoma por A. madurae tratado con kanamicina más DDS y TMP/SMZ por tres ciclos, con resultados satisfactorios.

ceae; afectan piel y tejido celular subcutáneo, se caracteriza por nodulos, verrugosidades y atrofia. - 17

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La cirugía está contraindicada en los actinomicetomas ya que en la gran mayoría de los casos se continúa en el muñón a pesar del margen quirúrgico, o bien pueden dar diseminación hematógena o linfática. Micetomas eumicéticos. A la fecha, los mejores resultados se han obtenido con anfotericina B a dosis de 0.5-1.25 mg/kg cada tercer día, con sus consiguientes efectos tóxicos, por lo que la mayoría de estas lesiones terminan en tratamiento quirúrgico. 26

Casos de micetomas ocasionados por especies de Fusarium han mostrado resistencia a anfotericina B, por lo que se sugiere la combinación con fluocitosina o rifampicina. Un potencial terapéutico en estos casos resulta la combinación de anfotericina B con azitromicina. 38

En casos esporádicos de micetomas por dermatófitos (I rubrum, M. audouiniñ, el tratamiento es a base de griseofulvina; azoles sistémicos como ketoconazol 400 mg/día, itraconazol 300-400 mg/día o fluconazol; y terbinafina. La duración del tratamiento puede abarcar meses o incluso años, dependiendo de la respuesta terapéutica y los efectos adversos. 26

Historio El primer caso fue descrito en Sao Paulo, Brasil, en 1911 por Pedroso, en tejido biopsia de un paciente con sospecha de lepra, observando numerosas estructuras parasitarias, lográndose aislar al hongo, denominando al padecimiento como B/astomicosis negra. En 1915, Lañe y Mediar, en Boston realizan la primera publicación del caso de un paciente de Nueva Inglaterra con lesiones verrugosas en pie que trabajaba como estibador en barcos procedentes de Brasil. En 1922, Brump clasificó al hongo como Hormodendrum pedrosoi. En este mismo año Terra, Torres, Fonseca y Área Leao acuñaron el término de Cromob/astomicosis. A partir de entonces, le siguieron diversas publicaciones en diferentes partes del mundo.

Son los trabajadores descalzos del campo los que están mayormente expuestas, por lo que una buena medida preventiva es lavar apropiadamente las heridas y usar calzado.

En México, el primer caso fue comunicado en 1940 por Martínez-Báez en un paciente del Estado de Zacatecas y fue clasificado por González Ochoa como Fonsecaea pedrosoi. ' El segundo caso lo informó, en 1944, Latapí en un paciente del Estado de Sinaloa. En 1963 Lavalle realizó una revisión de la enfermedad al escribir el capítulo de Cromomicosis en la obra de Jadassohn, publicada en Alemania. En 1970 González Ochoa comunicó la curación del padecimiento con dosis altas de 5-fluorocitosina. En 1978, Lara recopiló 95 casos en México y, en 1980, Lavalle confirmó 126 casos en nuestro país. 20 26

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Epidemiología Prevención Son los trabajadores descalzos del campo los que están mayormente expuestos, por lo que una buena medida preventiva es lavar apropiadamente las heridas y usar calzado. Otra medida razonable se sustenta en la campaña que haga conciencia en el uso de zapatos cerrados (botas) a la gente que labora en el campo. - 17

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Cromoblastomkosis Definición

Su distribución es mundial, predomina en clima tropical y subtropical, 80%. El país que más casos reporta es Brasil, aunque la mayor proporción por habitante y por área es Costa Rica. Otros países donde se identifica son: Cuba, República Dominicana, Puerto Rico, Guatemala, Honduras, Venezuela, Colombia, Madagascar, Congo y, en forma aislada, al norte de Estados Unidos de América, Finlandia, Rusia y Japón. En nuestro país ocupa el tercer lugar entre las micosis subcutáneas con una tasa de incidencia de 6%, las zonas de mayor endemia son: la Huasteca, el sur de Veracruz, Puebla, Tabasco y Chiapas y, con menor frecuencia en la franja del Pacífico en Guerrero, Michoacán, Jalisco y Sinaloa. - No tiene predilección por razas, su mayor incidencia es en pacientes con edad que varía entre 30 y 60 años con 67%, siendo raro en menores de 20

Es una micosis subcutánea crónica, ocasionada por hongos pigmentados de los géneros Fonseca y Phialophora los cuales pertenecen a la familia Dematia-

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Micosis en niños

15 años. Predomina en el sexo masculino en una relación de 4:1, debido quizás a cuestiones ocupacionales; sin embargo, se ha considerado que son determinantes los factores hormonales los cuales influyen en la adaptación al hongo, tal como sucede en el micetoma. El medio ambiente donde prevalece es el rural, en personas dedicadas a labores del campo como los son leñadores y granjeros, en especial los que caminan descalzos o usan huaraches. No se han reportado casos con transmisión de persona a persona, ya que ésta lo hace a través de un reservoho en el suelo (maderas, plantas), generalmente por contacto traumático. - 20

Estos hongos se comportan como dimorfos; en su fase parasitaria se manifiestan como células fumagoides (estado intermedio entre hifas y levaduras). Este dimorfismo parece depender de la resisteacia relativa del huésped a la infección.

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Los hongos habitan, sobre todo, en lugares de climas húmedos y cálidos, el rango de temperatura está entre 20 y 25 °C y una precipitación pluvial promedio de 800 a 1500 mm por año.

Las formas aisladas, con mayor frecuencia, son: Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea compacta, P. verrucosa, Cladosporium carrionii, Wangiella dermatitidis, Fhinodadiella aquaspersa, Rinodadiella aquaspersa y Cladophialophora a/é//o/. Se han reportado dos casos aislados de cromoblastomicosis ocasionada por Exophiala spinifera y un caso condicionado por £ jeanselmei, hongos generalmente relacionados con micetoma y feohifomicosis. 26

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En México, la mayor parte de los casos son ocasionados por F. pedrosoi (95%). Arellano y col. comunicaron cuatro casos por C. carrionii y Bonifaz y col. dos por P. verrucosa. ' 26 37

Físiopatogenía

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F. pedrosoi predomina en zonas tropicales y húmedas de América. En México se observa más a menudo en Veracruz, Oaxaca, Chiapas, Hidalgo, Tabasco y Sinaloa. La zona endémica de mayor importancia es la Huasteca. De igual manera, se reporta una alta frecuencia en la población rural de Costa Rica, Colombia, Ecuador, Bolivia, Argentina, Cuba, Puerto Rico y República Dominicana. C. carrionii se encuentra en zonas áridas y semiáridas como los Estados de Lara, Falcón, Barquisimeto y Maracaibo en Venezuela. Otros países implicados son Australia, Madagascar y Sudáfrica. Y en nuestro país, el estado de Puebla. F. compacta se ha aislado con muy poca frecuencia en México al igual que en el mundo (menos de 12 casos reportados). P. verrucosa se encuentra en tierras bajas, al igual que F. pedrosoi. Hay sólo un reporte en México. Existen casos comunicados en Moscú, Finlandia y Japón. 20

Etiología Los agentes etiológicos están incluidos en el grupo de los hongos pigmentados o fuliginosos de la familia Dematiaceae. Viven como saprofitos en el suelo, vegetales y la madera, son hongos negros de bajo poder patógeno, termosensibles a 40-42 ° C 2 0

2 6

Los hongos dematiáceos entre sí son similares en su pigmentación, estructura antigénica, morfología y propiedades fisiológicas. Las colonias son compactas, de color marrón o negro, desarrollando una superficie aterciopelada arrugada. En los tejidos son iguales y producen células esféricas de 4 a 12 micrómetros de diámetro, denominadas corpúsculos de Mediar o escleróticos; éstos se dividen por septación transversa. Las células dentro de la costra superficial o los exudados pueden germinar en hifas septadas ramificadas. ' 17 41

Las esporas e hifas son inoculadas por traumatismo cutáneo. La lesión aparece en el sitio de la inoculación en forma de pápula que crece lentamente hasta formar lesiones nódulo-verrucosas, ocupan la linfa sin transponerla. A medida que pasa el tiempo la región se cubre por lesiones nodulares similares a una coliflor con abscesos costrosos y sobre la superficie verrucosa aparecen pequeñas ulceraciones o puntos negros de material hematopurulento. Sólo en casos esporádicos se reporta afección osteolítica o diseminación a sistema nervioso central. 17

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Estos hongos se comportan como dimorfos; en su fase parasitaria se manifiestan como células fumagoides (estado intermedio entre hifas y levaduras). Este dimorfismo parece depender de la resistencia relativa del huésped a la infección. Se ha sugerido que los leucocitos polimorfonucleares juegan un papel importante en los mecanismos de defensa del huésped contra el parásito. También se ha demostrado que la incubación de F. pedrosoi en suero, activa la vía alterna del complemento en su fracción C5a, anafilotoxina quimiotáctica que origina migración de neutrófilos, con destrucción subsecuente del hongo. Esto ha sido corroborado en aquellos pacientes con ¡nmunosupresión por glucocorticoides y azatioprina por trasplante de órganos. La infección natural, de igual manera, se puede encontrar en perros, gatos, caballos y batracios. 20

Cuadro clínico Se desconoce el período de incubación pero, generalmente dura varios meses. La lesión suele ser unilateral y asimétrica, de predominio en extremidades inferiores en 80%, principalmente la porción dorsal del pie, en ocasiones otras áreas expuestas como

micosis subcutáneos

m a n o s , antebrazos y brazos (18%). Rara vez se m a nifiesta en f o r m a d i s e m i n a d a (2%), c o n casos localizados a tórax, a b d o m e n , nalgas o c a b e z a . Se han c o m u n i c a d o algunos casos de diseminación a c e r e b r o , p e r o e s t o s e o b s e r v a s ó l o e n p a c i e n t e s sev e r a m e n t e i n m u n o s u p r i m i d o s , asociados a u n a esp e c i e n e u r o f í l i c a c o m o W. deimatitidis y C bantianum. 2 0

26

Al inicio la lesión es u n a p á p u l a o n o d u l o eritematoso, escamoso, bien delimitado, no pruriginoso, a v a n z a l e n t a m e n t e a tejidos v e c i n o s c o n a p a r i c i ó n de nuevas lesiones en el transcurso de meses a años, A l transcurrir u n año, s e p r e s e n t a n c o m o n o d u l o s eritematosos o del color de la piel, placas verrucosas con d e s c a m a c i ó n intensa o lesiones vegetantes y h ú medas. El t a m a ñ o es variable, desde algunos milímetros hasta varios c e n t í m e t r o s o c o n afección de un s e g m e n t o , h a y a c t i v i d a d d e los b o r d e s o p u e d e h a b e r atrofia central; y e n t o n c e s la piel se t o r n a a c r ó m i ca c o n aspecto de "piel de cigarrillo".

F i g u r a 7.

En lo cromoblostomícosis los lesiones dimórficas se pueden visualizar en forma de coliflor a formar cráteres o tener aspecto tumoral.

Las lesiones d i m ó r f i c a s p u e d e n t e n e r l a f o r m a de coliflor, f o r m a r cráteres o tener aspecto t u m o r a l (Fig. 7), o b i e n se p r e s e n t a n c o m o placas a p l a n a d a s y superficiales q u e s e m e j a n a la psoriasis. En 6 0 % de los casos h a y p r u r i t o y d o l o r a la p a l p a c i ó n ; c u a n d o las l e s i o n e s s e u l c e r a n y h a y i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a a g r e g a d a , a p a r e c e linfostasis c o n s e c u t i v a a fibrosis y, p o s t e r i o r m e n t e , elefantiasis. No afecta m ú s c u l o s ni huesos, sólo en casos excepcionales h a y periostitis, siendo poco c o m ú n la diseminación h e m a t ó g e n a y linfática. La e v o l u c i ó n es crónica, l e n t a m e n t e p r o g r e siva y a s i n t o m á t i c a , en su m a y o r í a d e t e c t a d a a los cinco años del inicio de la e n f e r m e d a d q u e es c u a n do el paciente a c u d e a c o n s u l t a . - 1 7

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4 3

Algunos autores sugieren una división en diversas f o r m a s clínicas: v e r r u g o s a o v e g e t a n t e ; t u moral; superficial o psoriasiforme y elefantiásica. 2 6

Diagnóstico Estudio micológico. L o s e l e m e n t o s d e b e n b u s c a r s e en pus, f r a g m e n t o s de tejido o p u n t o s negros, para lo cual se utiliza h i d r ó x i d o de potasio al 10 a 4 0 % , observándose cuerpos de M e d i a r o cuerpos escleróticos, q u e s o n estructuras esféricas de 4 a 10 mieras de diámetro, color m a r r ó n , pared gruesa, solos o agrupados; lo q u e es diagnóstico de la enfermedad, i n d e p e n d i e n t e m e n t e del agente etiológico. - 1 7

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c r o m o . C o n l a t i n c i ó n d e PAS, los C r o m o m i c e t o s p u e den verse fácilmente c o m o cuerpos escleróticos. 4 3

Cultivo. S e r e a l i z a e n S a b o u r a u d s i m p l e o con antibióticos (cloramfenicol y actinoide), a u n q u e crecen m á s rápido en agar papa y fructifica m e j o r en agar harina de maíz. Se desarrollan a 37 °C, el c r e c i m i e n t o es lento en siete a 12 días, o b s e r v á n d o se colonias de superficie vellosa o a l g o d o n o s a , de color n e g r o o ligeramente gris verdoso, verde oscuro o c a f é . Estudio radiológico de tórax y óseo. E s ú t i l para establecer invasión a este nivel. Pruebas inmunológicas. T i e n e n p o c a i m portancia, ya q u e el p r o c e s o es superficial y la forma parasitaria se observa con facilidad. Se han detectado anticuerpos precipitantes y fijadores de c o m p l e m e n t o en suero, pero estos pierden i m p o r tancia d e b i d o a q u e ios a n t í g e n o s e x t r a í d o s c r u z a n inmunológicamente con una variedad de hongos p a t ó g e n o s c o m o S. schenckii o Blastomyces dermatitides. C u a n d o s e e m p l e a e l a n t í g e n o e n f o r m a i n tradérmica, la determinación de hipersensibilidad retardada es variable, tanto en pacientes sanos com o e n f e r m o s , p o r l o q u e esta p r u e b a n o h a sido útil p a r a el d i a g n ó s t i c o . 2 0

4 3

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tos elementos deben buscarse en pus, fragmentos de tejido o puntos negros, para lo cual se utiliza hidróxido de potasio al W a 40%, observándose

cuerpos

de Mediar o cuerpos escleróticos.

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4 3

Histopatología. A l s e r t e ñ i d a s c o n h e m a t o x i l i na y eosina se o b s e r v a hiperplasia epitelial p s e u d o c a r cinomatosa, infiltrado c o m p u e s t o por macrófagos, l e v e m e n t e diferenciados, células gigantes tipo L a n g hans y tipo c u e r p o extraño, células tanto linfoides c o m o plasmáticas y la presencia de los c u e r p o s de

Diagnóstico diferencial D e b e establecerse c o n varias entidades a u n q u e , en M é x i c o , la m á s i m p o r t a n t e sería tuberculosis v e r r u g o s a . T a m b i é n p u e d e h a c e r s e c o n sífilis, l u p u s e r i t e m a t o s o , e n f e r m e d a d d e H a n s e n , m i c e t o m a , leish-

O-

i

maniasis cutánea localizada, esporotricosis y coccidioidomicosis. ' 26 43

Tratamiento El tratamiento para esta enfermedad ha constituido un verdadero problema, ya que aún no se cuenta con una terapia efectiva. Hay formas que mejoran inicialmente, pero aún con remisiones prolongadas, sobrevienen recaídas al suspender el tratamiento. Extirpación quirúrgica. Si el padecimiento está limitado o ha quedado circunscrito por efecto de algún tratamiento, lo más útil es la extirpación quirúrgica. Puede practicarse electrodesecación, crioterapia con nitrógeno líquido, criocirugía o radioterapia, solas o combinadas. El mejor método es la criocirugía. ' 20

26

20 26

Vitamina D. Presenta resultados inconstantes, a dosis de 600 000 Ul por semana, por vía oral o intramuscular durante cuatro a seis meses y después cada dos semanas por otros seis meses. Si no hay cambios después de su uso durante dos meses, debe suspenderse. Yoduro de potasio. Si se indica como tratamiento único, presenta poco efecto, por lo que se aconseja administrarlo con calciferol a dosis de 3 a 6 g al día. Se ha empleado durante períodos de meses hasta más de un a ñ o . ' 5-fluorocitosina. Es uno de los medicamentos que ha reportado mejores resultados. Se administra por vía oral a dosis de 100-150 mg/kg. 20

ra la máxima reducción de las lesiones y, posteriormente, ser tratadas por criocirugía. Saperconazol. Es un triazol fluorado que ha ofrecido los mejores resultados, aunque no se tiene conocimiento de estudios que sustenten esta terapia. Se maneja a dosis de 100 a 200 mg/día, con resolución de la mayoría de las lesiones; tiene el inconveniente de que aún no está disponible en el mercado mundial. 26

43

Fluconazol. Se han reportado éxitos en casos aislados con dosis de 200 a 400 mg/día. Terbinafina. Se emplea una dosis de 500 mg/día por seis meses, reportándose algunos casos con buenos resultados. Isoniacida, estreptomicina, tiabendazol y ketoconazol se han utilizado con resultados inconstantes. 26

2643

26

Calor local. Se emplea calor local a 42-45 °C en lesiones pequeñas y limitadas, por medio de compresas o bolsas especiales, por un período no menor a seis meses. ' 36 42

Prevención

26

20

Se recomienda el uso de calzado en campesinos, empleo de guantes cuando se manejan maderas, higiene adecuada y mejor alimentación. - ' 17

20

26

26

Rínosporidiosis

26

Anfotericina B. Se ha utilizado por vía intravenosa, intraarterial e intralesional. Los resultados, en general, son buenos, pero los efectos secundarios son importantes a nivel hepático y renal, así como la aparición de arteritis y necrosis, no pudiendo administrarse por tiempo prolongado, por lo que las reactivaciones son frecuentes. Para la aplicación local se utiliza una loción con 30 mg por mL, tres veces al día. Intralesional se aplica en una solución de procaína al 2% una vez por semana durante cinco meses. Por vía intravenosa se incrementa la dosis de 0.1 a 0.25 mg/kg/día con una dosis de mantenimiento de 1 mg/kg/día. Por vía intraarterial es eficaz en dosis crecientes de 5 a 50 mg según la tolerancia individual, con el riesgo de ocasionar necrosis distal.

Definición Es una micosis subcutánea condicionada por el hongo Rhinosporídium seeberi, generalmente afecta nariz, ojo, oído y laringe, las lesiones son poliposas, friables y vascularizadas. 26

44

26

20

Itraconazol. Borelli y Lavalle han reportado casos de curación total con este antimicótico; sin embargo, se sabe que no es efectivo para F. pedrosoi. La dosis es de 200 a 300 mg/día durante ocho a 24 meses. Ocasionalmente, se puede alcanzar cura clínica y micológica, pero puede ser utilizado pa-

Historia Fue descrita por primera vez por Seeber en 1896, en Buenos Aires, Argentina, en un paciente campesino de 19 años de edad, quien presentaba un pólipo nasal. Inicialmente, el agente etiológico se denominó como protozoario Cocadium seeberi. Tres años después se observó otro caso en la India, describiéndolo como un esporozoario Rhinosporídium kinealy. Y es hasta 1923, cuando Ashworth, lo reclasifica y lo nombra Rhinosporídium seeberi. La primera rínosporidiosis descrita en México fue en el año de 1950 por Mendiola y Cortés, reportándose hasta la fecha aproximadamente 20 casos. 26

Micosis subcutáneas

Epidemiología

ba de eliminar quirúrgicamente, excepcionalmente llega a generalizarse o alcanzar órganos internos. 4546

Es una enfermedad de aparición esporádica, común en zonas lacustres o ribereñas. Es definida como una micosis de características poliposas, con propensión a localizarse en la mucosa nasal. Se ha hipotetizado que la vía de ingreso a nuestro organismo son las mucosas de nariz y conjuntiva ocular, y a través de la piel, con laceraciones locales. Se ha reportado prácticamente en todos los grupos etáreos, pero la mayor incidencia se encuentra en la tercera y cuarta década de la vida, aunque quizá la mayor parte de las lesiones se hayan iniciado en la infancia. Predomina en el sexo masculino con una relación de 5:1 en comparación con la mujer y se inicia, generalmente, después de la pubertad. 45

26

46

44

Aparece en todo el mundo. Su mayor incidencia se observa en India y Ceilán. En América, la enfermedad se reporta al sur de Paraguay y norte de Argentina, Brasil, Colombia y Venezuela. En la República Mexicana se ha descrito en los Estados de Jalisco, Michoacán, Guanajuato, Veracruz, Morelos, Oaxaca, Yucatán y Distrito Federal. - - Algunos lo consideran una zoonosis, ya que también puede infectar a caballos, muías, peces de aguas estancadas y a los delfines del río Amazonas; no existen reportes de transmisión hombre a hombre. 26

45

46

26

47

Etiología Rhinosporidium seeberi es un hongo de clasificación incierta. Sin embargo, se ha clasificado dentro de la familia Coccidioidaceae, de la clase Phycomycetes. Emmons, por su parte, lo incluye como un probable Sychytrium, hongo acuático también clasificado como Chrytidial. Se trata de un hongo de muy difícil aislamiento en los medios usuales de cultivo de laboratorio, ya que no se desarrolla, como tampoco por inoculación experimental ya que no reproduce las lesiones. - 26

45

46

Fisiopatogenia Se desconocen datos precisos acerca de su patogenia; se sabe que se requiere de un contacto directo con las mucosas y factores de riesgo que predispongan a la invasión. La localización más frecuente es la mucosa del tabique del cornete inferior y del suelo de la cavidad nasal, llegando a formar grandes masas poliposas o vegetantes. - Una vez establecido el pólipo ocasiona trastornos mecánicos, por su ubicación anatómica. A veces produce hemorragias ligeras y exudados que, finalmente, determinan que se de26

44

Cuadro clínico Su forma de presentación, generalmente, es como una infección localizada y crónica, no dolorosa en las membranas de las mucosas. Se localiza, comúnmente, en la cavidad nasal en 70% y conjuntiva en 20%; de igual manera puede localizarse en la nasofaringe, laringe, árbol traqueobronquial, esófago y oído. Los síntomas más comunes son: sensación de cuerpo extraño, obstrucción nasal, epistaxis y rinorrea; cuando las lesiones crecen originan interferencias en la respiración y la deglución. Al examen físico, las lesiones pueden ser únicas o múltiples, pedunculadas o sésiles, son de un color entre brillante y oscuro, su característica es la de ser altamente vascularizadas y friables. Debido a la formación de una masa que puede pesar hasta 20 g, la lesión puede ser confundida clínicamente como una neoplasia. - - Otra zona de localización, aunque menos frecuente, son las lesiones que sobresalen del pene, vagina y recto. La autoinoculación puede producir infección cutánea. 26

44

Se ha hipotetizado que la vía de ingreso a nuestro organismo son las mucosas de nariz y conjuntiva ocular, y a través de la piel, con laceraciones locales.

47

44

Diagnóstico El diagnóstico de certeza se efectúa por cortes histológicos de la masa de pólipos, al observar los esporangios, que contienen en su interior numerosos endosporos, los cuales son visibles con la tinción de hematoxilina y eosina. - Además, aparece una respuesta inflamatoria crónica que acompaña al proceso infeccioso, conformada de linfocitos, células plasmáticas y/o eosinófilos. Cuando se rompen los quistes pueden ocasionar una respuesta inflamatoria aguda. El epitelio que cubre la lesión puede mostrar hiperplasia y también metaplasia escamosa. 45

46

La apariencia clínica de los quistes en la cavidad nasal se asemeja a los quistes mucosos de los papilomas de células cilindricas; sin embargo, estos quistes son intraepiteliales y contienen mucina y neutrófilos. Es de vital importancia señalar que los quistes de Rhinosporidium contienen endosporos cuando están bien preservados, pero puede constituir un diagnóstico de difícil determinación cuando existe necrosis. Por otra parte, es oportuno comentar que Rhinosporidium seeberi no crece en cultivos. - 26

44

47

Diagnóstico diferencial Se debe realizar con pólipos nasales y oculares, he mangiomas, neoplasias, condilomas y hemorroides. 26

1

Micosis en niños

Tratamiento El tratamiento más eficiente es la extracción quirúrgica de la lesión, por electrodesecación para evitar recidivas pero, aun así, la frecuencia de recurrencia es de 10%. Se debe utilizar anfotericina B intralesional como coadyuvante en el procedimiento quirúrgico.

Se ha utilizado neostibosan por vía intravenosa a dosis de 0.2 a 0.3 mg/día, sin sobrepasar 4 g, pero se han presentado efectos adversos. Otra alternativa utilizada es la diaminodifenilsulfona (DDS) con algunos buenos resultados a dosis de 100 a 200 mg/día. Sin embargo, hasta la fecha dichos antibióticos no han demostrado ser efectivos en el tratamiento. _ 26

47

Micosis oportunistas

Cuadro 7

Candidiasis

Especies de Candida patógenas para el hombre

C. albicans C.

Definición

C. Es la infección oportunista más frecuente originada por el género Candida; causa una gran variedad de cuadros clínicos y pueden presentar una evolución aguda, crónica o bien fulminante. ' 26 48

Historia Al pediatra francés Francois Valleix se le atribuye la primera descripción del algodoncillo en la boca en 1838, y es quien señala la limitación de las lesiones a la cavidad oral. Por su parte, Berg, en 1841, demostró el origen infectológico del algodoncillo al inocular a recién nacidos sanos con "membranas aftosas". Sin embargo, es hasta el año de 1923, cuando Berkhout, acuña el nombre de Candida albicans, como agente causal del algodoncillo. Se ha postulado que, a medida que aparecen y evolucionan los antibacterianos, la incidencia de casos de candidiasis, en sus diferentes formas clínicas, se ha visto incrementada en una forma sustancialmente considerable observándose casos de endocarditis, endoftalmitis, artritis, meningitis, peritonitis, etc. que en un principio no se presentaban. - 5

26

49

guillermondii kwsei

C.

parapsilasis

C.

tropicalis

C

kefyr

C.

lusitaniae

C.

stellatoideo

C.

glabrata

C.

viswanathii

cial a las mañanas, secreción de toxinas, de las cuales se describen un promedio de 50; de igual manera se han identificado complejos enzimáticos, de los cuales

Existe e

m

n el medio ambiente pf // ¿ ¡20 0me£

0

e

los más importantes son: queratinasa, peptidasas, he-

especies

molisinas, proteasas, hialuronidasas, entre otras; otra característica últimamente descrita es la capacidad de Candida de cambiar su estructura de una fase levadu

i,f r

Orofaríngea

La respuesta inmunológica del huésped ¡nmunoló-

Vulvovaginal

gicamente competente ante la infección por las es-

Gastrointestinal

pecies del género Candida se encuentra generada

Broncopulmonar

por la inmunidad mediada por células, de las cuales

Mucocutanen crónica

los linfocitos T juegan el papel más importante, ya que se ha demostrado una baja producción de anti-

.¡j!í!¡№!í

Intertrigos

cuerpos frente a antígenos glucoproteicos del hon-

Onicomicosis y paroniquias

go localizados en su pared. De ahí que la obtención

Perigenital

de títulos bajos de anticuerpos pueda ser secunda-

Pustulosis

ria a colonización endógena del tubo digestivo, por

Granulomas

lo que dichos niveles no pueden ser tomados como valor diagnóstico por su baja sensibilidad y especifi-

SISFÉMITA

Septicemia

cidad. Por otra parte, se ha observado que la IgA se-

Urosepsis

cretora tampoco es de gran valor protector.

Asociadas a catéteres Meningoencefalitis

Candidiasis ora!

Endocarditis candidiósica Durante las últimas tres décadas la tasa de incidenÁlérgicss

Candidídes

cia ha variado de 0 a 7 7 %

Eccema

observándose un incremento en forma sorprenden-

Asma

te llegando incluso a originar cuadros clínicos an-

54

de candidiasis oral

teriormente no descritos o referidos en forma espo57

rádica. La edad más frecuente de presentación es durante la etapa neonatal y de ella los primeros días de vida, ya que éste se coloniza durante su paso Cuadro 9

por el canal de parto y las manifestaciones clínicas

Colonización de la cavidad oral en niños normales

suelen aparecer durante los primeros tres días, de no ser así quizá la infección deje de presentarse,

NIVELES l í m i t e e n

toad OE IOS NMOS

por lo que algunos médicos han sugerido la profiRecién nacidos antes de los 7 días Niños de 1 semana a 18 meses Niños de más de 18 meses

16

laxis preparto con clotrimazol en mujeres embara-

4 0 . 6 - 54.2

44

zadas con candidiasis vaginal aguda.

3.4-36

6

7.1-31.7

La colonización de la cavidad oral en niños inmunológicamente competentes se realiza en forma progresiva como se demuestra en el cuadro 9. En condiciones normales se ha llegado a identificar en

ío edad más frecuente de

presentación

Sin embargo, la gravedad de la enfermedad que

un huésped normal hasta 300 a 500 unidades for-

puedan causar dependerá de diversos factores pre-

madoras de colonias (UFO por mililitro de saliva.

59

es durante la etapa

disponentes y de riesgo, destacando: edad, estado

Para que se genere el algodoncillo se requie-

neonatal y de ella

de inmunocompetencia y, en los últimos 30 años el

re de factores predisponentes y de riesgo para el

los primeros días de vida.

ámbito hospitalario, uso de antibacterianos de co-

hospedero, conjugados con la capacidad de virulen-

bertura amplia, fármacos citostáticos, esteroides,

cia y patogenicidad del microorganismo. Dentro de

procesos invasivos, catéteres intravasculares, enfer-

dichos factores en el huésped se encuentran las al-

medades o uso de fármacos ¡nmunosupresores. La

teraciones a nivel del pH, diabetes mellitus, abuso de

especie con mayor incidencia es Candida albicans

antibacterianos de cobertura amplia, esteroides ora-

y puede afectar a todos los órganos y sistemas del

les, inmunodeficiencias o ¡nmunosupresión primaria

organismo, por lo que consideramos conveniente,

o secundaria. Por parte de la levadura el factor consi-

para fines didácticos, clasificar los cuadros clínicos

derado con mayor valor es el de adhesión, estando

presentados en los niños de acuerdo al órgano o

implicadas en este papel las mañanas. Sin embar-

5 4

sistema afectado (Cuadro 8 ) . ~

5 6

60

Por otra parte, por

go, en los últimos años se han descrito las siguien-

el tipo de obra que se presenta, las candidiasis pro-

tes características moleculares de otro factor de ad-

fundas no serán abordadas en este capítulo.

hesión en las especies de Candida y en especial de

MÍ№FS NPAINIMUM

C . afbicans. l l a m a d a p r o f e i n a s a d e a s p a i l a t o l o c a l i ­ zada en la pared del hongo, la cual lúe ¡dentincada basándose en pruebas de transcripción de reacción en cadena de la polrmerasa (PCR); de igual m a n e ra, s e h a c o n s i d e r a d o c o m o u n o d e los f a c t o r e s m á s IMPORTANTES d e n t r o d e l a v i r u l e n c i a d e d i c h o p a t ó g e no la cual tiene su r e g u l a c i ó n a nivel del l o á i s gen é t i c o a ira v é s d e l S A P , de los c u a l e s los S a p A, 5 y 6 s o n l o s m á s i n v o l u c r a d o s e n t r e Candida y l a m u c o s a de Ja c a v i d a d ora). R e f i r i é n d o s e q u e la f u n d ó n de esta e n z i m a es favorecer a la l e v a d u r a la síntesis de n i t r ó g e n o , p o s t u l á n d o s e q u e éste d e g r a d a a la inmunoglobulina A secretora. 6 1

El m u g u e ) suelen iniciarse en la m u c o s a b u cal, encías y l e n g u a , c o n a f e c c i ó n , en raras o c a r i o nes, en fauces y paladar. Las características m o r f o l ó g i c a s d e las l e s i o n e s s u e l e n s e r p s e u d o m e m b r a n a s de color blanco cremosas con fondo eritematoso ( F i g . 3 y 9); e n s u i n t e r i o r p o r t e m o s e n c o n t r a r l e g a duras, micelios, células epiteliales, leucocitos, bacter i a s , q u e u i i r u y d e m t u s c e J u J a r e s ; e n las l e s i o n a s

FIGURO B.

ti alfifldondilí se tüíüriefiíD morfúl^imiricnlíí por lesiones pseíidorrienibianosos de d a r blanca aínnKas mn ÍDJido eíilsriialoso.

graves se p u e d e n o b s e r v a r lesiones ulcerativas y n e crosis de la m e m b r a n a de la m u c o s a ; al ser visualizad a s a l m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , los c o r t e s h i s t o l ó g i c o s , dichas lesiones se e n c u e n i r a n delimitadas a la m u cosa. £1 sitio de localización m á s f r e c u e n t e es la l e n g u a p o r lo q u e recibirá el n o m b r e de glositis, y c u a n d o se présenla a nivel de la t x x ¿ la llamaremos estomatitis, los s í n t o m a s p r e p o n d e r a n t e s s o n d o l o r y a r d o r . P o r lo anteriormente comentado debem o s d e t e n e r e n c u e n t a fas s i g u i e n t e s p r e m i s a s e n las m i c o s i s o r a l e s , p a r a s u m a n e j o i n t e g r a l : ^ 2

a)

3

5 7

En g e n e r a l p o d r á n ser d e t e c t a d o s u n o o m a s factores de riesgo o p r e d i s p o n e n t e s .

b)

t i d i a g n ó s t i c o l u n d a m e n tal m e n t e s e r á c l í n i c o y, en esporádicas ocasiones, niicrobiológico. c) El lialamienlo fannacolcgico deberá de con trolar la infección y evitar su d i s e m i n a c i ó n . D e a c u e r d o a l a e v o l u c i ó n d i n i c a , los p a t e n tes c o n candidiasis oral se clasifican de a c u e r d o a lo s e ñ a l a d o e n e l c u a d r o \0.~ > ¿Í

M

figura'

CAMI> se puede obsemí on la fologiulin los lesiones FIUEDAN itfendfra} rr NIVEL pHd'a.'Ol.

C u a d r o 10

(üriüidicr.i-j onil

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es de vital i m p o r t a n c i a Tener en a r e n t a a o t r o tipo de patologías infecciosas y no infecciosas, c u a n d o se sosp e c h a clínicamente de candidiasis oral ( C u a d r o 11).^ C u a n d o se considere necesario afinare! diagnóstico clínico, se d e b e r á de c o r r o b o r a r realizando e s t u d i o s e n fresco, los cuales d e b e r á n ser t o r n a d o s p o r r a s p a d o d e las l e s i o n e s y u t i l i z a r f i i d r ó x i d o d e potasio o bien teñir con G r a m , lo cual permitirá rastrar levaduras, fufas o p s e u d o h i f a s . En este tipo de patología, el cullivo deberá de limitarse en pa-

Afluda

CRÓNICA

Psíudoinembrariosa

QUEILIHI

AHÁFIOI .F|IPÍj

La a) b) c) d) e)

enfermedad de Graves es un enfermedad de tipo: Autoinmune Tumoral Hiperplasia benigna de la tiroides Inflamatoria crónica Neoplásica maligna

¿En cuál edad pediátrica tiene mayor incidencia el hipertiroidismo? a) Neonatos b) Lactantes menores c) Lactantes mayores d) Escolares e) Púberes

Como efectos colaterales las drogas antitiroideas pueden producir. a) b) ó d)

Aplasia medular Agranulocitosis y neutropenia Anemia hipocrómica Trombocitopenia

e) Monocítosis En la edad pediátrica a un nodulo hipofuncionante o frío se le considera un riesgo de malignidad de: a) b) ó d) e)

Menos de 5% 10-15% 40-50% 60-80% 100%

Anatomía, embriología e histología

Dr. Luis Miguel Dorantes Alvarez

L

a glándula tiroides es el derivado faríngeo que aparece primeramente en embriones somáticos jóvenes. Se inicia como un engrasamiento del endodermo en el piso de la faringe, sobre la línea media. Cerca del término de la cuarta semana, este engrosamiento forma un divertículo, situado entre la primera y segunda bolsas faríngeas. Casi desde su aparición el primordio tiroideo es una pequeña estructura bilobulada, unida a la cavidad bucal por un estrecho pedículo, llamado conducto tirogloso. Pronto pierde su conexión con el piso de la faringe al romperse y obliterarse el conducto por la mitad, pero su punto de origen permanece marcado por una depresión de la base de la lengua conocida como foramen cecum. Una vez liberado, el primordio tiroideo migra caudalmente a lo largo de una línea ventral con relación a la faringe. Para el inicio de la séptima semana, se encuentra cerca del nivel del primordio laríngeo. La mayor parte del tejido tiroideo está formando dos lóbulos que se extienden a ambos lados de la línea media, con sólo un istmo estrecho de tejido que los une. 1

2

Mientras tanto en la parte caudal de la cuarta bolsa faríngea se ha ido desarrollando un pequeño divertículo, conocido por algunos investigadores como una quinta bolsa faríngea, constituida por células que han emigrado de la cresta neural. Las células que forman esta bolsa se desplazan y quedan íntimamente asociadas a la glándula tiroides en desarrollo y van a constituir las llamadas células C donde se produce la calcitonina, hormona que interviene en forma importante en el metabolismo del calcio. 3

El epitelio tiroideo tiene, pues, un doble origen embriológico. Las células foliculares provienen del endodermo, mientras las parafoliculares o células C son neuroectodérmicas y forman parte del llamado sistema APUD. Los cambios histogénicos en la formación de la tiroides son comparativamente simples de seguir. El tejido del primordio está compuesto por células columnares grandes, mas o menos organizadas en forma radial alrededor de un lumen pequeño. Al proliferar estas células, progresivamente disminu-

H

yen de tamaño. Mientras la masa celular se expande, se organiza en cordones con mesénquima vascular entre ellos. Durante el tercer mes, estos cordones epiteliales se rompen para formar nidos celulares, los cuales están rodeados por tejido conectivo y vascular. En menor grado, cerca del final del tercer mes y mas marcadamente durante el cuarto mes, un material acidófilo, conocido como coloide, empieza a acumularse en el centro de los nidos celulares; cuando esto ocurre, se integra el característico folículo tiroideo con su masa central de coloide rodeado por un epitelio simple cuboidal. 4

La glándula tiroides ha sido comparada, por su forma, a una mariposa. Consiste en dos lóbulos conectados por una banda llamada itsmo; normalmente los lóbulos se encuentran colocados lateralmente contra la tráquea, con el istmo situado a nivel del segundo y tercer anillos cartilaginosos. Del borde superior del istmo parte habitualmente una prolongación larga y delgada, la pirámide de Laluette, que se dirige hacia arriba aplicándose contra la laringe. 1

La glándula tiroides ocupa la cara anterior del cuello en la unión del tercio inferior con sus dos tercios superiores, aproximadamente y situada por delante y a los lados de los conductos digestivo y respiratorio. En condiciones ordinarias, el cuerpo tiroideo mide de 6 a 7 cm de ancho por 3 cm de alto y su espesor es de 4 mm en su parte media y de 15 a 20 mm en las partes laterales. Su peso es de cerca de 20 g.s El cuerpo tiroideo posee una vascularización y una inervación muy abundantes. Las arterias son dos a cada lado superiores e inferiores, proporcionando un riego sanguíneo muy abundante con muchas anastomosis. Las venas forman un plexo notable en la superficie de la glándula; las tiroideas medias reciben sangre de la porción externa de los lóbulos y las inferiores descienden del istmo y de las porciones inferiores. La tiroides recibe algunos filetes nerviosos del laríngeo externo y del recurrente, pero la mayor parte de sus nervios proceden del simpático cervical; algunos se desprenden del mismo tronco a

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

diferentes alturas, aunque la mayoría proceden del ganglio cervical superior y del primero y segundo nervios cardiacos.

Las células foliculares llenen la capacidad de formar tiroglobulina desde la semana 29 de gestación, mientras que la capacidad para concentrar yodo y sintetizar tiroxina se desarrolla cerca déla I I semana. o

La tiroides está constituida por folículos que constituyen la unidad fundamental parenquimatosa de la glándula, tanto desde el punto de vista estructural como funcional. La arquitectura folicular es variada en cuanto a la forma de los folículos, los cuales pueden ser desde irregularmente redondeados hasta tubulares. El tamaño está relacionado con su localización dentro de la glándula; los periféricos son grandes y contienen abundante e intenso coloide; en el interior, los folículos son pequeños, tienen menos coloide y, a diferencia de los folículos periféricos, cuyas células son cuboidales, en éstos se forma un epitelio columnar bajo. 6

Las células foliculares tienen una polaridad definida; los ápices están dirigidos hacia el lumen del folículo y sus bases hacia la membrana basal. El citoplasma contiene numerosas inclusiones peque ñas y grandes de material coloide. El núcleo está situado hacia la base y se tiñe con hematoxilina. Las mitosis son poco frecuentes. Por medio de microscopía electrónica, se observa que la superficie apical está caracterizada por microvellosidades que se extienden hacia el lumen central; las células están separadas entre si por una membrana celular y entre ellas del espacio ¡nterfolicular por una membrana basal. Las otras inclusiones citoplasmáticas están constituidas por pequeñas vesículas adyacentes al ápex y por cuerpos densos de diferentes formas y tamaño, de naturaleza lisosomal. El retículo endoplásmico rugoso se extiende por el citoplasma; lo forman membranas que incluyen a los ribosomas. El citoplasma contiene mitocondrias diseminadas y un aparato de Golgi bien desarrollado, que generalmente está situado cerca del núcleo. El citoplasma aunque moderadamente basófilo, no es rico en ácido ribonucleico; esto es una evidencia circunstancial de que el epitelio folicular secreta proteínas en cantidad relativamente baja y en relación directa con los requerimientos diarios de hormonas tiroideas de un individuo normal. 1

Cuando hay una estimulación por tirotropina, se observan los siguientes cambios: las células foliculares aumentan su altura y el coloide folicular en volumen y capacidad de tinción; a nivel citoplasmá-

tico, lo mas obvio es la aparición de numerosas gotas de coloide. Las mitocondrias aumentan en número y longitud y si la estimulación persiste se rompen en pequeños bastones; el aparato de Golgi primero se alarga, luego se enrosca y subsecuentemente se fragmenta. Las células parafoliculares se encuentran en los folículos, dentro de los límites de la membrana basal, pero nunca en contacto con el coloide. Siempre están separadas del lumen por las células foliculares y característicamente nunca contienen gotas de coloide. 3

En estado fresco en el lumen de cada folículo se encuentra una substancia clara, líquida, homogénea y delgada llamada coloide. En especímenes bien fijados, el coloide llena por completo el lumen de cada folículo hasta el borde superior del epitelio. En preparaciones teñidas es intensamente cromófilo. Está constituido principalmente por una proteína llamada tiroglobulina cuyo peso molecular es de 600000, conteniendo además otras substancias, unas ribonucleoproteínas y otras de actividad proteolítica. 1

La ontogenia de la función tiroidea y su regulación en el feto humano están bastante bien definidas. ^ Las células foliculares tienen la capacidad de formar tiroglobulina desde la semana 29 de gestación, mientras que la capacidad para concentrar yodo y sintetizar tiroxina se desarrolla cerca de la 11 semana. El crecimiento y desarrollo temprano de la tiroides no son dependientes de TSH, ya que esta hormona se sintetiza y se secreta hasta después de la 10 semana; sin embargo una vez que esto sucede hay cambios rápidos en la función tanto pituitaria como tiroidea. Probablemente esto es consecuencia de la producción de TRH, las concentraciones séricas de TSH se elevan progresivamente hasta la semana 26, manteniendo posteriormente niveles más elevados que los de la madre. 2

7

a

a

Las funciones del eje hipófisis-tiroides fetal funciona en una forma prácticamente independiente de la de la mamá; el paso de TSH de la madre al feto es prácticamente nulo, sin embargo cierta cantidad de tiroxina materna puede pasar a la circulación fetal como se puede observar en niños con atirosis. 8

Biosíntesis de las hormonas tiroideas

Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez

Metabolismo del yodo El yodo es un elemento fundamental para la hormonogénesis tiroidea. Los requerimientos mínimos diarios de yodo elemental son de 50 a 60 ug/día. Su disponibilidad en el medio ambiente es muy variable, por lo que su consumo puede ir de 50 ug en áreas montañosas hasta varios miligramos en lugares de alto consumo de alimentos de origen marino. 1

Ingresa al organismo por vía oral como yodo orgánico o inorgánico y se absorbe casi completamente en el tracto intestinal, distribuyéndose por el torrente sanguíneo hacia diferentes tejidos blanco como tiroides, glándulas salivales, mucosa gástrica, plexo coroideo, piel, placenta, cuerpo ciliar, timo y glándulas mamarias. Estos órganos comparten un mecanismo transportador de yodo. La glándula tiroides es el gran reservorio de yodo que en su mayoría forma parte de los residuos de yodotirosinas y hormonas tiroideas; lo que reúne una cantidad de aproximadamente 800 ug, constituido por 9 0 % de yodo organificado.

bo por medio del transportador sodio-yodo (NIS) que se encuentra en la membrana basolateral de las células foliculares. El gen que determina el NIS se encuentra en el cromosoma 19p12 y codifica una glucoproteína de 643 aminoácidos. El NIS tiene 13 dominios transmembrana, el aminoterminal se encuentra en el espacio extracelular y el carboxiterminal en la superficie citoplasmática. El transportador lleva dos moléculas de sodio por cada ion de yodo que ingresa a la célula y es estimulado por TSH. 3

Este mecanismo tiene relación con el sistema Na-K-ATPasa, a través del cual se introducen dos moléculas de potasio y se eliminan tres moléculas de sodio.

Síntesis

2

La excreción de yodo se realiza principalmente a través de los ríñones, donde es filtrado por completo y se reabsorbe en forma pasiva. La reabsorción de yodo no está influenciada por el transporte de otros electrolitos a nivel tubular y es independiente de la concentración de yodo a nivel del plasma, pero si está en relación con la capacidad de filtración glomerular. Por las heces fecales se elimina 1% de todo el yodo corporal. Una mínima parte se elimina por los pulmones, piel y leche materna. Transporte de yodo hacia la célula folicular tiroidea. El yodo ingresa a las células tiroideas foliculares como yodo inorgánico. La necesidad de yodo para la síntesis de las hormonas tiroideas hace que sus requerimientos sean altos, por lo tanto hay un paso rápido de yodo por simple difusión, siempre y cuando la concentración plasmática sea alta, por lo que existe un mecanismo de transporte activo que permite el ingreso de yodo a la célula a pesar de que exista un gradiente negativo. Esto se lleva a ca-

de las hormonas tiroideas Los pasos requeridos para la hormonogénesis son los siguientes: a) Oxidación del yodo. b) Yodación de los residuos de tirosil en la tiroglobulina para formar las yodotirosinas y hormonas inactivas. 4

ó

Acoplamiento de las yodotirosinas en la tiroglobulina para formar las hormonas activas o yodotironinas T4 y T3. Organificación del yodo. Después que ha ingresado el yodo a la célula tiroidea es necesario que los iones yoduro sean oxidados y puedan ser capaces de unirse a los residuos de tirosina. La oxidación del yodo se realiza por la acción de la peroxidasa tiroidea (TPO) y la presencia de peróxido de hidrógeno. La TPO en el mayor antígeno microsomal, está ubicada en el citoplasma, adyacente a la membrana apical de la célula tiroidea, con el objeto de encontrarse cerca de la emergencia de la molécula de tiroglobulina desde el aparato de Golgi. 4

El yodo se oxida rápidamente e inmediatamente se une en forma orgánica con la molécula de tiroglobulina; este último proceso es denomina-

La oxidación del yodo se realiza por la acción de la peroxidasa tiroidea.

La g l á n d u l a tiroides y sus olterociones en la infancia y la adolescencia

do organificación y requiere de una molécula de oxígeno y de TPO. Al unirse el yodo orgánico a los residuos de tirosina forman las hormonas inactivas: monoyodotirosinas (MIT) y diyodotirosinas (DIT).

La TBG transporta 70% deT4yT3debido a su alta afinidad. Cada molécula tiene un sitio de unión que es compartido por T3, T4 y otras tlroninas.

La reacción de yodación orgánica es inhibida por el cianuro y por iones como el perclorato y el tiocianato. La catalización por el peróxido de hidrógeno puede ser inhibida por agentes antitiroideos y por altas concentraciones de yodo. Es importante mencionar que este proceso se realiza en el espacio entre la célula y el coloide. Dentro del citoplasma celular existen inhibidores de la organificación como el ácido ascórbico y el glutatión reducido. 4

Acoplamiento. Es el proceso por el cual dos moléculas de DIT o una de DIT y una de MIT se unen o acoplan para formar T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina). Este procedimiento requiere de la TPO. Este proceso ocurre dentro de la molécula de tiroglobulina, la cual es imprescindible para la síntesis de hormonas tiroideas. Almacenamiento de las hormonas tiroideas. La propiedad que tiene la glándula tiroides de poder almacenar grandes cantidades de yodo organificado en la tiroglobulina localizada en el coloide, protege al organismo contra la depleción de las hormonas tiroideas incluso por un tiempo tan extenso como 50 días. 1

Liberación de las hormonas tiroideas Una vez formadas las hormonas tiroideas permanecen unidas a la molécula de tiroglobulina en el coloide, de ahí, por medio de un proceso llamado endocitosis, la célula tiroidea utilizando los pseudópodos que posee en la superficie apical engloba pequeñas gotas de coloide, que forman vesículas proyectadas desde la membrana apical. Estas vesículas son unidas a los lisosomas del citoplasma celular, donde se efectúa la hidrólisis de la tiroglobulina. Esta proteólisis se realiza por medio de una catepsina, activada por el pH ácido de los lisosomas, liberando las hormonas activas, tiroxina y triyodotironina y las inactivas MIT y DIT de la tiroglobulina. Las hormonas libres en el citoplasma son rápidamente desyodadas por las desyodasas tipo 1 y 2; a partir de este mecanismo se forma T3 a partir de T4 y las MIT y DIT liberan moléculas de yodo que se reciclan para formar nuevamente hormonas tiroideas o se eliminan al torrente sanguíneo. 4

Transporte de las hormonas tiroideas. Una vez en la circulación 99% de las hormonas tiroideas se unen a proteínas llamadas proteínas transportadoras; sin embargo, pueden ser rápidamente liberadas para ingresar a las células. En orden de importancia, estas proteínas son: la globulina transportadora de tiroxina (TBG), la transtiretina (TTR) antes llamada prealbúmina y la albúmina. La unión de estas hormonas a las proteínas provee de una gran fuente de reserva y una protección contra cambios bruscos de la concentración de las hormonas tiroideas libres constituyendo un mecanismo de regulación hormonal. 2

La TBG es una glucoproteína con peso de 54 Kd y compuesta por 395 aminoácidos, sintetizada en el hígado; el gen que la codifica se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.2). 56

La TBG transporta 70% de T4 y T3 debido a su alta afinidad. Cada molécula tiene un sitio de unión que es compartido por T3, T4 y otras tironinas. Este sitio de unión tiene una afinidad 20 veces menor por T3 que por T4. Mutaciones en el gen de la TBG - pueden ocasionar deficiencia o incrementos de la proteína; también puede verse afectada si hay defectos en su depuración y drogas como la L-asparginasa inhiben su síntesis. La unión de T4 a TBG es inhibida por fenitoína, salicilatos, barbital, furosemida, diclofenaco y mitotane. 5

7

La transtiretina es una proteína sintetizada en el hígado, páncreas y plexo coroideo, y se encuentra formando un comple¡o con la vitamina A, distribuida en el plasma y líquido cefalorraquídeo, por lo que constituye un elemento importante para la distribución de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central. Cada molécula de TTR puede transportar una molécula de T4 y transporta aproximadamente 15% de las hormonas tiroideas. La disociación entre proteína y hormona es inmediata por la baja afinidad, lo que permite un fácil acceso a los tejidos blanco. Drogas como el barbital, salicilatos, penicilinas y bioflavonoides inhiben la unión de T4 a TTR. 8

La albúmina transporta entre 10 a 15% de las hormonas tiroideas, tiene una baja afinidad por ellas y el complejo es fácilmente disociable. Los cambios en los niveles de albúmina tienen poca repercusión en la concentración hormonal 4

Las lipoproteínas de alta densidad transportan entre 3 y 6% de T3 y T4. Hormonas tiroideas libres. Las hormonas tiroideas están libres en el plasma en una pequeña porción; se ha calculado que 0.02% a 0.03% de la T4 se encuentra libre, lo que constituye aproximadamente 1.55 ng/dL y que 0.2 a 0.3% de toda la

Biosíntesrs de las hormonas tiroi

T3 circula libre, siendo aproximadamente 325 pg/dL. Las hormonas tiroideas libres son las que están disponibles para su difusión en los tejidos e inducir los efectos metabólicos, además de que son las que finalmente se degradan. Esto se ha denominado como la hipótesis de las hormonas tiroideas libres debido a que la concentración de la T4 y T3 libres son las que finalmente determinan su actividad biológica. 9

externo a través de enzimas denominadas desyodasas, en este caso las de tipo 1 y 2 (D1 y D2) lo que permite la conversión de T4 a T3. La inactivación de las hormonas tiroideas se produce por desyodación del anillo interno tanto de T3 como de T4, reacción mediada por D1. La desyodasa de tipo 3 tiene como substrato principal a T3 y la inactiva mediante desyodación del anillo interno.

9

Activación y desactivación de las hormonas tiroideas La desyodación es la forma más importante de activación e inactivación de las hormonas tiroideas y es a través de este mismo mecanismo que el organismo logra regular la cantidad necesaria de hormona activa en diferentes tejidos, así como proteger de la falta de T3 en tejidos vitales. Se cree que la T4 puede ser una prehormona debido a que debe ser metabolizada hada T3 en los tejidos periféricos y probablemente la T3, conocida por su alta potencia, sea la verdadera hormona a c t i v a . m2

La conversión periférica de activación se produce por medio de la monodesyodación del anillo

Excreción de las hormonas tiroideas La excreción de las hormonas tiroideas se realiza por vía urinaria, fecal y bilis. Los metabolitos de las hormonas tiroideas que son producidos principalmente por la desyodación producen tirosinas y monoyodotirosinas que se eliminan por la orina. Otra forma de eliminación es a través de las heces fecales como un glucurónido, al parecer en mezcla con T4, T3 y varios derivados conjugados y no conjugados. La deaminación y descarboxilación de 5% de T4 producen dos metabolitos: la tetrayodotiroacético y la triyodotiroacético, que posterior a desyodación y conjugación se eliminan por la bilis. « 4

La desyodación es la forma más importante de activación e inactivación de las hormonas tiroideas y es a través de este mismo mecanismo que el organismo logra regular la cantidad necesaria de hormona activa en diferentes tejidos.

Regulación de la función tiroidea

Dr. Luis M i g u e l Dorantes Alvarez

C

lásicamente se ha descrito que la regulación normal de la función y el crecimiento de la glándula tiroides está mediada por los siguientes mecanismos: el eje h i pota I a mo-h i póf i si s-ti roi d es y la autorregulación de la síntesis hormonal por el propio tiroides en relación a la disponibilidad de yodo. Sin embargo, recientemente se han observado otros mecanismos reguladores de la función tiroidea tales como la autorregulación hipofisaria de la síntesis y secreción de TSH así como la participación del neuropéptido Y y de algunos micronutrientes derivados de la dieta como el selenio en este proceso. 1

cia. El gen que codifica la TRH se encuentra en el cromosoma 3. La TRH se sintetiza en las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y posteriormente es almacenada en la eminencia media, para ser transportada a través del sistema venoso porta hipofisario hacia la hipófisis anterior donde regula la síntesis y secreción de TSH. 2

La TRH se expresa en el hipotálamo, cerebro y médula espinal donde actúa como neurotransmisor y factor de crecimiento neurotrópico. Igualmente se ha demostrado su expresión en las células parafoliculares de la glándula tiroides, las células beta del páncreas, intestino, en el miocardio y órganos reproductivos. Se cree que la TRH producida por las células beta estimulan la secreción de glucagon. 3

Eje hipofálamohipófisis-tiroides El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es un ejemplo clásico de control por retroalimentación, el cual es el responsable del mantenimiento del estado eutiroideo determinando la concentración de hormonas tiroideas libres en sangre. El regulador inmediato de la secreción de hormonas tiroideas es la hormona estimulante de tiroides o tirotropina (TSH), la cual se produce en la hipófisis anterior. La hormona liberadora de tirotropina (TRH), a su vez constituye el máximo estímulo para la síntesis y secreción de TSH. Estos mecanismos incluyen la retroalimentación de asa larga, asa corta y ultracorta. El mecanismo de retroalimentación de asa larga implica que las hormonas sintetizadas por la tiroides, proveen la retroalimentación negativa a nivel hipotalámico y/o-hipofisario. La retroalimentación corta se produce por efecto regulatorio de la hormona estimulante de la tiroides a nivel del hipotálamo, mientras que en la reguladón ultracorta el mismo hipotálamo produce una autorregulación sobre la síntesis y secreción de la TRH. Hormona liberadora de tirotropina. La TRH es un tripéptido (piroglutamil-histidil-prolinamida) derivada de una prehormona de 242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH en su secuen-

La TRH se metaboliza con rapidez, tiene una vida media aproximada de 5 minutos; en sujetos sanos las concentraciones plasmáticas son muy bajas, de 25 a 100 pg/mL. La TRH es inactivada rápidamente por la ectoenzima degradadora piroglutamil peptidasa tipo II. 4

4

La secreción de TRH se genera en pulsos a través de las 24 horas. Ciertas hormonas y medicamentos pueden estimular o inhibir la síntesis y secreción de TSH. La disminución de T3 y T4 en sangre (disminución de la T3 intraneuronal), así como los agonistas alfa y la arginina vasopresina estimulan su secreción, mientras que el incremento de las hormonas tiroideas y el bloqueo alfa adrenérgico la inhiben. Ejerce su acción mediante su unión a un receptor específico de membrana. El receptor de TRH pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G, fijadores de GTP y posee siete dominios transmembrana. El gen del receptor de TRH está localizado en el cromosoma 8. 4

La TRH se une a su receptor en la membrana del tirotropo para producir su señalización intracelular, donde participan el calcio y el GMPc como segundos mensajeros. Su acción principal es la estimulación de la transcripción del gen de la TSH, pero además posee la capacidad de favorecer la glucosilación dé las cadenas alfa y beta de la molécula de TSH, estimular su secreción e impedir la degradación intracelular de estas subunidades.

El regulador inmediato de la secreción de hormonas tiroideas es la hormona estimulante de tiroides o tirotropina {TSH), la cual se produce en la hipófisis anterior. La hormona liberadora de tirotropina (TRH), a su vez constituye el máximo estímulo para la síntesis y secreción de TSH.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Las variaciones en la disponibilidad de yodo en la dieta de un sujeto sano, producen la activación de mecanismos autorreguladores de la tiroides para mantener los depósitos de hormonas tiroideas constantes y para sobreponerse a los factores que afectan la síntesis hormonal.

La aplicación de TRH exógena estimula la síntesis de prolactina; sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual la TRH modula su síntesis y secreción. Hormona estimulante de tiroides (TSH). La TSH es el mayor regulador del funcionamiento de la glándula tiroides, pero no todos los ajustes en la función tiroidea están mediados por TSH. La TSH es una hormona glicoproteica que posee un peso molecular de 28000 kd y está formada por una subunidad alfa de aproximadamente 20 a 22 kd la cual comparte con las hormonas luteinizante, folículo estimulante y gonadotropina coriónica y una subunidad beta de 112 aminoácidos unidas ambas por puentes de disulfuro. 1

5

El gen de la subunidad alfa se localiza en el cromosoma 6q21 mientras que el gen de la subunidad beta se encuentra ubicado en el cromosoma 1 p22. Se requiere del gen Pit-1 para la expresión de la subunidad beta no así para la alfa. Circula unida a proteínas transportadoras y tiene una vida media de 50-60 minutos. 8

La secreción de TSH en personas sanas muestra un ritmo circadiano, con máximas concentraciones en sangre durante la noche y con valores menores durante el día. 6

La secreción de TSH es tónica y pulsátil reflejando las características de la secreción a nivel hipotalámico de la TRH; el ritmo diurno de secreción de TSH se establece después del segundo mes de vida extrauterina y permanece estable durante la infancia y pubertad, sin variaciones en cuanto al sexo. La secreción de TSH se encuentra regulada tanto por hormonas hipotalámicas como por las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes. 7

Las hormonas tiroideas actúan tanto a nivel hipotalámico para inhibir la síntesis de TRH y a nivel hipofisario inhibiendo a su vez la síntesis y secredón de TSH. La T3 nuclear en el tirotropo regula la síntesis del ARNm de la TSH mientras que la TRH actúa como modulador de la glucosilación de las subunidades alfa y beta de la TSH así como de su secreción. Brenty col. demostraron que una disminución en la concentración de ARNm en respuesta a las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas está en relación a la disminución de la transcripción del gen tanto de la subunidad alfa como de la subunidad beta de la TSH, siendo mayor en esta última. 9

El crecimiento y la función de la glándula tiroides están controlados por la TSH mediante la activación de su receptor. El receptor de TSH (TSH-r) ha sido clonado y caracterizado. Es miembro de la familia de los receptores acoplados a la proteína G. El TSH-r está constituido por siete dominios transmembrana conectados

por tres asas alternantes intra y extracelulares, un dominio extracelular aminoterminal y un intracelular carboxiterminal. El dominio extracelular es el responsable de su alta afinidad de unión a la TSH. El gen que codifica al TSH-r está localizado en el cromosoma 14q31, se acopla preferencialmente a la subunidad alfa de la proteína estimuladora unidora de guanina-nucleótido (Gs-alfa) la cual activa a la adenilato ciclasa produciendo la acumulación intracelular de AMPc. Esta unión activa la fosfolipasa C generando de esta manera señales intracelulares de 1-4-5 mioinositol trifosfato y diacilglicerol, lo cual es un paso importante en el humano para la yodación y síntesis de hormonas tiroideas. 10

11

Tanto el crecimiento como la función tiroidea son estimulados por el AMPc. Este segundo mensajero regula indirectamente la expresión de los genes de la tiroglobulina y de la peroxidasa tiroidea, cuyos promotores contienen sitios para la unión de los factores de transcripción TTF 1, TTF2 y PAX3, por lo tanto la TSH también participa como regulador del crecimiento folicular y celular así como en el mantenimiento de la integridad estructural de la glándula tiroides. 11

Disponibilidad de yodo. Las variaciones en la disponibilidad de yodo en la dieta de un sujeto sano, producen la activación de mecanismos autorreguladores de la tiroides para mantener los depósitos de hormonas tiroideas constantes y para sobreponerse a los factores que afectan la síntesis hormonal. De este modo, los seres humanos pueden mantener una secreción normal de hormonas tiroideas con ingestión de yodo que varía desde 50 ucj hasta varios miligramos al día. Cuando existe un incremento en la disponibilidad de yodo la cantidad de éste que se organifica presenta una respuesta bifásica: primero aumenta y luego disminuye. Esta disminución del yodo orgánico por incremento del yodo exógeno se le denomina efecto de escape o de Wolf-Chaikoff el cual es considerado como un mecanismo autorregulador de la tiroides. 12

En regiones endémicas de deficiencia de yodo, se han demostrado ajustes con una síntesis preferencial de T3 en vez de T4, lo cual aumenta la efectividad metabólica de la hormona secretada. Esta síntesis preferencial de T3 se debe a un aumento en la actividad de la desyodasa tipo 2 la cual convierte a la T4 en T3. La consecuencia final de la adaptación del humano a la deficiencia de yodo es el mantenimiento del eutiroidismo periférico por incremento de TSH secundario a los efectos de la disminución de hormonas tiroideas a nivel hipofisario. _ 3

Pruebas de función tiroidea

Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez • Dr. Helbert Segovia Gómez

L

a función de la tiroides clásicamente se ha valorado con el perfil tiroideo, que continúa siendo la primera prueba de elección para la valoración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Sin embargo con el avance de la tecnología, se han mejorado las técnicas de evaluación funcional; actualmente las pruebas de ensayo tienen una sensibilidad mucho mayor y de acuerdo a la sospecha clínica hay otros estudios que podemos emplear que nos dan información útil acerca de la morfología, tales como el ultrasonido y otros que nos hablan de la funcionalidad tal como el gammagrama; en otros casos se necesita de estudios para el diagnóstico de padecimientos malignos; para esto utilizamos otros tales como la tiroglobulina y calcitonina entre otros; en fin existe una buena cantidad de métodos de laboratorio y gabinete de los que nos podemos valer para un diagnóstico mas certero y tratamiento oportuno.

Cuadro 1 1. Común

a) Hipertiroidismo primario: Enfermedad de Graves Nodulo tóxico 2. R e l a t i v a m e n t e c o m ú n (con b a j a c a p t a c i ó n de I) a) Tiroiditis transitoria: Postparto Silente (linfocítica) Postvira I 3. R a r a (con b a j a c a p t a c i ó n de I) a) Ingestión de tiroxina b) Yodo inducido por tejido tiroideo ectópico u estroma ovárico c) Terapia inducida por amiodarona 4 . R a r a (con c a p t a c i ó n a u m e n t a d a d e I ) a)

Perfil tiroideo

Mutación del receptor de TSH

Cuadro 2

La prueba de perfil tiroideo implica la determinación de las hormonas tiroideas en forma total y su fracción libre así como la medición de tirotropina (TSH) por medio de los métodos de radioinmunoanálisis y quimioluminiscencia. Es la prueba de elección para valorar la funcionalidad de la glándula tiroides, e incluso su retroalimentación con la hipófisis. En muchos laboratorios la alta sensibilidad de la TSH ha sido utilizada como prueba de tamizaje, con la limitante de que un proceso de origen hipofisario (hipotiroidismo secundario) no se detectaría.' Para la interpretación del perfil tiroideo, recordemos que hay seis patrones del mismo. TSH baja con incremento de triyodotironina (13) o tiroxina (14). Este patrón generalmente indica un hipertiroidismo primario, la mayor parte de las veces causado por la enfermedad de Graves, bocio multinodular o nodulo tóxico (Cuadro 1 ) . 1

TSH baja con T3 y T4 libres normales. Este patrón es visto generalmente con la ingestión de tiroxina (Cuadro 2). Es menos común un hipertiroidismo subdínico, generalmente mas frecuente en jóvenes.

TSH baja, incremento T3 y T4

TSH baja, T3 y T4 normales

1. Común a) Hipertiroidismo subdínico b) Ingestión de tiroxina 2. R a r a a) Terapia con esferoides b) Infusión de d o p a m i n a y d o b u t a m i n a c) Enfermedad no tiroidea

En algunos pacientes hospitalizados, las altas dosis de esferoides o las infusiones de dopamina y dobutamina, pueden suprimir la liberación de la TSH; así mismo una enfermedad no tiroidea debe de ser considerada. En estos pacientes se debe considerar la repetición del PFT, para confirmar el diagnóstico. 2

1

TSH normal o baja, T3 y T4 bajas. Este patrón generalmente se observa en pacientes con enfermedades no tiroideas; la combinación mas común es la T3 inicialmente baja con la TSH en valores normales. Sin embargo en individuos sin obvia enfermedad concomitante se debe de consi-

La función de la tiroides clásicamente se ha valorado con el perfil tiroideo, que continúa siendo la primera prueba de elección para la valoración del eje hipotálamo-hipóflslstlroldes.

La glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

derar un padecimiento hipofisario con un hipotiroidismo secundario (Cuadro 3). TSH elevada con T3 y T4 bajas. Esta combinación resulta del patrón mas frecuente en un PFT, el de un hipotiroidismo primario, en las áreas con deficiencia de I, en terapias ablativas de la tiroides, tiroiditis autoinmune, entre otros (Cuadro 4). 3

4

El puede

hipoiimidismo desarrollarse hasta 20 años o mas después de la terapia con l l i 3

El hipotiroidismo puede desarrollarse hasta 20 años o mas después de la terapia con I ; así mismo las tiroiditis autoinmunes pueden dar en ocasiones mas manifestaciones en su etapa de hipotiroidismo. Los anticuerpos anti-TPO se presentan en 90% de los casos de tiroiditis autoinmune crónica. 131

4

1

5

6

Cuadro 3

TSH baja o normal, T3 y T4 bajas

1. Común a) Enfermedad no tiroidea b) Tratamiento reciente para hipertiroidismo

T3 y T4 normales con incremento de TSH. Éste es el patrón que se observa en los casos de una falla tiroidea subclínica (hipotiroidismo subdínico) (Cuadro 5). El hipotiroidismo subdínico frecuentemente es asociado a autoinmunidad aunque también puede ser causado por tratamiento por yodo radiactivo o tiroidectomía.' A pesar de que el hipotiroidismo subdínico autoinmune es por mucho la causa más frecuente de este patrón, en el perfil tiroideo se deben considerar otros diagnósticos. Si la concentración de la TSH incrementa a valores asociados a T3 ó T4 libres bajas que no retornan a la normalidad con la terapia de T4 es probable la presencia de anticuerpos heterófilos. TSH normal o aumentada, con T3 y T4 libres altas. Éste es un patrón inusual en las pruebas de función tiroidea y frecuentemente es ficticio, pero algunas veces se ha visto en dos condiciones clínicas raras, pero importantes (Cuadro 6).

(TSH permanece suprimida) 2. Rara a) Enfermedad hipofisaria (hipotiroidismo secundario) b) Deficiencia congénita de la TRH o TSH

Cuadro 5

T3 y T4 normales con incremento de TSH

1. Común Cuadro 4

TSH incrementada, T3 y T4 bajas (hipotiroidismo primario)

a) Hipotiroidismo subdínico autoinmune 2. Raro a) Anticuerpos heterófilos

1. Común a) b) c) d)

Congènito. Agenesia o hipoplasia de tejido tiroideo Tiroiditis crónica autoinmune Postradiación Postiroidectomía

e) Tiroiditis transitoria en la fase hipotiroidea 2. Rara (anti-TPO negativa sin antecedente

b) Drogas.- amiodarona, sertralina, colesteramina c) Recuperación de un padecimiento en una enfermedad no tiroidea d) Congénitas e) Defectos en el receptor TSH f) Resistencia a la TSH

de administración de yodo 131 ó tiroidectomía) a) Irradiación del cuello b) Drogas (amiodarona, litio, interferones, interleucinas) c) Deficiencia de I d) e) f) g) h) i) ¡) k)

Bocio por exceso de I Bocio amiloideo Tiroiditis de Riedel Disgenesia tiroidea posiblemente asociada con mutaciones en el receptor de lo TSH, PAX-8 y TTF2 Congénita con tejido tiroideo presente Defectos en el transporte de I Defectos en la organificación Defectos en lo síntesis de Tg

I) Defectos en el receptor de la TSH m) Resistencia a la TSH con otros defectos (no especificados)

Cuadro 6 «rasar "

TSH normal o oumentada, con T3 y T4 libres altas

-

1. Raras a) b) c) d)

T4 discordante con T3 Interferencia de anticuerpos a las hormonas tiroideas Hipertiroxinemia disolbuminémica familiar Amiodarona

2. Otras raras a) Terapia intermitente con T4 ó sobredosis con T4 b) Resistencia a hormonas tiroideas c) Tumor hipofisario secretor de TSH d) Enfermedad psiquiátrica aguda

Pruebas de f u n c i ó n t i r o i d e a

Tiroglobulina

bargo los autores han recomendado tomar acciones en pacientes con valores de Tg mayores de 5-10 ng/mL. En un estudio realizado los niveles de Tg mayores de 3 ng/mL un año después de la cirugía, independientemente de los factores de riesgo, de la histología, del estadio y de la captación del I, fue un factor de riesgo para la recurrencia del tumor. 12

La tiroglobulina (Tg) es esencial en el diagnóstico y seguimiento de varios desórdenes tiroideos. Por muchos años se pensaba que la Tg estaba confinada a la tiroides. En 1940 Lerman detectó Tg en flujo venoso en pacientes con tiroidectomía reciente. En 1954 Robins demostró Tg en el suero de pacientes que tuvieron dosis terapéuticas de yodo; en 1961 Hjort y Copenhagen usando un ensayo por hemaglutinación confirmaron la elevación de Tg depués de cirugía tiroidea; Daniel aplicó radioinmunoensayo (RÍA) en la detección de Tg en animales; posteriormente Roit y Torrigiani, extendieron la técnica en humanos. En 1973 Van Herle y col. establecieron su uso clínico. 7

8

8

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11

Mediciones de TG en la práctica clínica Cáncer de tiroides. La Tg es un marcador persistente, recurrente de enfermedad metastásica, después de la tiroidectomía parcial o total seguida por ablación con I. " Los niveles de Tg en estos pacientes es determinada por la posibilidad de la respuesta del tumor a la estimulación endógena o exógena de la tirotropina, la posibilidad de que el tumor secrete Tg inmunológicamente activa, la cantidad de tejido tiroideo residual y la cantidad del tumor remanente. 12

14

19

Discordancia entre los niveles de Tg y el gammagrama. Puesto que el atrapamiento de I y la síntesis de Tg son funciones diferentes de la tiroides, no es sorprendente que el tejido neoplásico puede perder una función pero conservar la otra. Aproximadamente 90% de los cánceres de tiroides diferenciados y 60% de las metástasis concentran I. En general los niveles de Tg son mas sensibles que el gammagrama en la detección de enfermedad recurrente, persistente o metastásica. Otros casos en que se puede ver elevación de la Tg: a) Tiroiditis subaguda. Ésta representa una destrucción inflamatoria del parénquima tiroideo, ocasionando salida del material folicular a la circulación. Un elevado nivel de Tg en una tiroiditis aguda resulta del daño celular. b)

Deficiencia de yodo. Los niveles de Tg son elevados sobre todo en niños. 12

á

Hipotiroidismo congénito. Se ha propuesto como una prueba diagnóstica, pero actualmente se sabe que su uso es limitado.

12

Después de la tiroidectomía total o cercana a la total, los niveles de Tg tienen una vida media de 65 horas y disminuyen a 5-10 ng/mL al día 25 postoperatorio. Los niveles de Tg son mas sensibles que las pruebas de imágenes, ya que el valor pronóstico de la Tg es muy fidedigno como lo comprueban muchos estudios al respecto; incluso muchos investigadores sugieren que los pacientes se sigan únicamente con los niveles de Tg. Sin embargo con mucha experiencia y otros estudios encontraron que el uso de Tg y los estudios por imagen son complementarios. 15

En general los niveles de Tg son mas sensibles que el gammagrama en la deiettión de enfermedad recurrente, persistente o metastásica.

12

Anticuerpos tiroideos

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12

17

Los niveles de Tg en presencia de elevados niveles de TSH podrían incrementar la sensibilidad para esta prueba, en la detección de cáncer recurrente de tiroides. 17

Las mediciones de Tg antes y después del retiro de las hormonas tiroideas proporcionan una excelente información. 17

18

Varios estudios han intentado sugerir el valor de cohorte predictivo que indican enfermedad recurrente o metastásica. A pesar de estos esfuerzos, estos valores aun no se han determinado. Sin em-

Hashimoto en 1912 describió un hipotiroidismo con bocio con infiltración linfoidea; sin embargo no fue sino hasta 1956 que fueron detectados anticuerpos anti-Tg permitiendo un nuevo concepto de enfermedad tiroidea, el autoinmune. Fue hasta 1964 que se reconocieron anticuerpos microsomales, mas tarde implicándose los anti-TPO; y recientemente se han descrito otros como los simportadores sodio-yodo (Na/1). 20

21

22

24

Anticuerpos anti-Tg. Los análisis moleculares han identificado a las subclases de IgM e IgG, siendo en la tiroiditis de Hashimoto, la subclase lgG2 la mas común. En 99% de los pacientes con anticuerpos anti-Tg también lo son positivos para antimicrosomales/anti-TPO. 24

25

Anticuerpos antimicrosomales/anticuerpos anti-TPO. Se encuentran en 10-15% de la población

Q_

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Los procedimientos de medicina nuclear nos proveen de una información útil acerca de la funcionalidad y la anatomía.

general, en 45-80% en la enfermedad de Graves y en 80-99% en la tiroldltis de Hashimoto. Usando técnicas de recombinación de DNA se han estudiado cerca de 30 secuencias de anticuerpos anti-TPO. Varios grupos han reportado una marcada restricción en los epitopes de TPO reconocidos por anticuerpos anti-TPO (referidos como anticuerpos TGPO) pero no es clara su significancia patológica. 26

Anticuerpos contra el receptor de TSH. Actualmente se les considera de importancia en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con enfermedad de Graves. Pueden ser inhibidores compitiendo por la unión de TSH a su receptor o estimulantes del receptor de TSH. (Ver capítulo de Hipertiroidismo).

Aplicaciones clínicas Enfermedad de Graves. En pacientes con dificultad en el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Graves y tiroiditis en fase hipertiroidea, está indicado la determinación de anticuerpos antirreceptor de TSH; también pueden ser útiles en el seguimiento del tratamiento del paciente hipertiroideo. Bocio e hipotiroidismo (Tiroiditis crónica autoinmune). Una moderada o severa tiroiditis es observada en estudios post morten en aproximadamente 3 0 % de todas las mujeres adultas; los anticuerpos tiroideos están presentes en 10-15% de las mujeres y el hipotiroidismo subclínico está presente en 5-10% de las mujeres, mientras que el hipotiroidismo bioquímico se presenta en 1 % . 28

Los autores proponen las siguientes indicaciones para realizar pruebas de anticuerpos tiroideos en las tiroiditis crónicas autoinmunes: a) Bocio eutiroideo; los títulos altos de anti-TPO tienen una alta especificidad para la tiroiditis crónica autoinmune, pero la prueba tiene frecuentes falsos positivos (baja sensibilidad).

Estudios de medicina nuclear Tiene sus inicios en 1942; sin embargo el primer intento de imagen fue hasta 1951. Desde entonces la calidad de la imagen ha sido mejorada significativamente con el uso de l y Te 99m. Los procedimientos de medicina nuclear nos proveen de una información útil acerca de la funcionalidad y la anatomía; así mismo en ocasiones pueden ser utilizados como tratamiento como en el hipertiroidismo cuando no responde al tratamiento médico o en casos de carcinoma de tiroides. Captación aumentada: 1 2 3

29

a) b) ó d) e)

Hipertiroidismo. Tiroiditis de Hashimoto. Deficiencia de yodo. Tiroiditis silente. Defectos enzimáticos en la biosíntesis de hormonas tiroideas.

f) Coriocarcinoma y mola hidatiforme. Captación disminuida: a) Administración de substancias que contienen yodo. b) Tiroiditis silente o tiroiditis posparto en su fase hipotiroidea. ó Tiroiditis de Hashimoto con destrucción importante del parénquima. d) Agenesia tiroidea, o ablación terapéutica. e)

Administración exógena de hormonas tiroideas. 0 Drogas antitiroideas. Normalmente se obtiene una imagen con captación difusa, uniforme, no agrandada (4 cm de altura por 2-2.5 cm de ancho); generalmente el lóbulo derecho es mayor que el izquierdo, respetando la forma. 29

b)

En hipotiroidismo subclínico, los anticuerpos tiroideos deben de enfocarse a identificar a los sujetos con progresión de un hipotiroidismo bioquímico, en un futuro previsible. Los individuos con anticuerpos anti-TPO tienen un riesgo mayor de progresión.

Así mismo se pueden encontrar varios patrones en la captación: a) Captación difusa, uniforme, respetando la forma. Este patrón se observa en bocio simple, tiroiditis, enfermedad de Graves y en la tiroides normal.

ó

En enfermedades autoinmunes concomitantes, en síndrome de Down, síndrome de Turner, terapia con amiodarona o atocinas. La presencia de anti-TPO típicamente precede al hipotiroidismo y un marcado riesgo de disfunción tiroidea.

b)

d)

En hipotiroidismo bioquímico, los anticuerpos tiroideos deben ser determinados para identificar la causa. 24

ó

Nodulo caliente. Se traduce como un área de tejido hiperactivo o nodulo hiperfuncionante que se observa se acompaña de una captación normal o disminuida del resto de la glándula. Nodulo frío. Zona de tejido tiroideo que no capta yodo; puede tratarse de un quiste coloide, un adenoma, un carcinoma o una hemorragia intratiroidea.

Pruebas de función tiroideo

d)

Varios nodulos. Esta imagen aparece en el bocio multinodular.

múltiples de varios tamaños, áreas de hemorragia, calcificaciones son frecuentemente vistas; el patrón de ecogenicidad puede ser variado encontrándose hipoecoico, euecoico o hiperecoico en el mismo paciente. ' Quistes tiroideos. Éstos pueden encontrarse con áreas bien definidas con una gran reducción de la ecogenicidad; si el quiste tiene tejido necrótico puede ser una imagen hipoecoica. 3

Ultrasonogram Para la evaluación de los padecimientos tiroideos se pueden utilizar varios métodos de imagen, sin embargo revisiones recientes han enfocado el uso del ultrasonido (US). Estos estudios sustentan que el US de alta resolución es el de primera elección para la evaluación del tamaño y morfología de la tiroides. 30

31

La glándula tiroides normal se caracteriza por una imagen de alta intensidad eco homogéneo con una pequeña arquitectura interna identificable; la ecogenicidad de los músculos localizados anterior y anterolateralmente es baja. Postlateralmente la tiroides es limitada por un eco lúcido, la arteria carótida común y la vena yugular; medialmente es limitada por la tráquea. 31

El tamaño normal de la tiroides es de 5-30 mm (adultos); esto se relaciona con la edad, influenciado por numerosos factores externos. 28

Bocio difuso simple. Bocio difuso no tóxico, no autoinmune; puede verse principalmente en personas jóvenes en regiones con deficiencia de yodo; el US denota un agrandamiento de los lóbulos con un patrón ecográfico discretamente irregular con la presencia de nodulos bien definidos. Tiroiditis autoinmune crónica. Una marcada hipoecogenicidad sugiere la presencia de una tiroiditis autoinmune; a pesar de que la hipoecogenicidad no es específica de esta condición, si puede ser muy sugerente en cualquier desorden tiroideo. 31

El US Doppler color puede ser usado para distinguir entre la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto; en la primera hay un flujo alto y una velocidad de pico sistólico, mientras que en la tiroiditis de Hashimoto el flujo es bajo así como el pico sistólico y ambos se caracterizan por hipoecogenicidad. Tiroiditis infecciosa. Las características US son agrandamiento de la tiroides con múltiples focos hipoecogénicos. Los niveles de líquidos son fuertemente sugestivos de absceso tiroideo, pero no específico. La US puede así mismo guiar al lugar exacto para la aspiración y posteriormente obtener cultivos; el amplio espectro de los antibióticos, junto con las biopsias guiadas por US puede obviar la necesidad de cirugías. ' 31

3

Bocio multinodular. La estructura ecográfica del bocio multinodular puede ser heterogénea con o sin halos bien definidos y puede tener nodulos

31

Nodulos tiroideos solitarios. Cuando se usa el US en la valoración de un nodulo, la mayoría de los nodulos benignos o malignos aparecen relativamente hipoecoicos comparados con el tejido tiroideo normal. Sin embargo hay ciertas características que nos enfocan o son muy sugerentes de malignidad como se indican en el cuadro Z ' 3

Cuadro 7

tiroideos solitarios

BENIGNO

MALIGNO

Ecogenicidad normal o hiperecoico Halo fino bien definido Poco o nulo crecimiento invasivo Bajo flujo intranodular

Calcificaciones mayores Margen regular No linfadenopatía regular Hipoecogenicidad

Microcalcificaciones Margen irregular Linfadenopofía regional

Halo engrosado irregular o ausente Crecimiento invosivo Alto flujo intranodular

Terapia guiada por US. Desde 1990 varios centros han incrementado el uso de la guía del US para la terapia de inyección de etanol percutáneamente en nodulos tiroideos autónomos, benignos y solitarios así como en nodulos tiroideos fríos quísticos. 32

La glándula tiroides normal se caraderiza por una imagen de alta Intensidad eco homogéneo con una pequeña arquitectura Interna identificable.

Biopsia de la tiroides por aspiración de aguja fina Esta técnica fue primeramente descrita en 1948 y desarrollada por investigadores escandinavos; en la era de los 70 fue usada por varios países europeos, pero hasta una década después fue ganando la aceptación en Europa y Estados Unidos como un procedimiento esencial en el diagnóstico de los nodulos tiroideos. 33

34

35

Su principal indicación es la selección preoperatoria de los nodulos tiroideos; de acuerdo con

a.

La g l á n d u l a (¡raides y sus alterociones en la infancia y la adolescencia

lo actual la BAAF debe realizarse como una prueba diagnóstica en todos los nodulos. Bocio tiroideo no nodular. El agrandamiento de la tiroides con la ausencia de nodulos puede requerir la necesidad de BAAF, ya que el cáncer anaplásico de la tiroides y el linfoma tiroideo abarcan cerca de 10% y 3%, respectivamente, de las malignidades de la tiroides. Ambos tipos se manifiestan como un crecimiento rápido multinodular, pero pueden presentarse como un agrandamiento difuso de la glándula tiroides que involucra uno o ambos lóbulos; en tal caso la rapidez del diagnóstico citológico y su tratamiento son adecuados. 36

36

Exactitud del diagnóstico. Recientes revisiones de 12 estudios informan sensibilidad de 65% a 98% (media de 88%) Y especificidad de 52% a 100% (media de 90.5%).

Tiroiditis linfocítica crónica. El coloide es ausente o solo rastros, la producción celular es abundante a menos que esté presente una extensiva fibrosis, la células linfoideas son predominantes con la presencia de pequeños linfocitos y folículos linfoides de centros germinales de inmunoblastos. Las células plasmáticas y los macrófagos pueden ser numerosos. Los tirocitos muestran varios grados de cambios degenerativos o hiperplásicos, ocasionalmente metaplasia de células de Hürthle. 36

Bocio nodular. Es relativamente sencillo cuando la película del aspirado muestra células con núcleos picnóticos con citoplasma mal definido con abundante material coloide. El diagnóstico se torna mas difícil cuando los nodulos adquieren una variable proporción de estructuras microfoliculares (bocio adenomatoso) que es común en los adenomas foliculares. En estos casos el coloide es escaso o ausente, las células son escasas y tienen la típica configuración en panal y están organizadas en anillos. 36

Adenoma (neoplasia folicular). Los adenomas foliculares muestran característicamente coloide escaso o ausente y abundantes componentes celulares predominando una distribución folicular. Los núcleos son uniformes sin un nucléolo predominante; sin embargo los adenomas pueden tener una conformación trabeculada o sólida. 36

Carcinoma folicular. El carcinoma folicular bien diferenciado mínimamente invasivo tiene características histológicas que se semejan a las características de un adenoma. En contraste uno poco diferenciado con invasión tiene características histológicas caracterizadas por anisonucleosis

con un nucléolo prominente, con sobreposición nuclear y mitosis ocasional. Carcinoma papilar. Puede ser diagnosticado con un alto grado de exactitud; se caracteriza por escaso coloide o nulo, cuerpos de samomas (abundantes en las variantes difusas) y la presencia de células gigantes; el material celular es frecuentemente rico en fragmentos o columnas papilares. Muy importante para el diagnóstico son los característicos núcleos esmerilados y las inclusiones nucleares ranuradas. 37

36

Carcinoma medular. Es diagnosticado con un alto grado de exactitud, pero algunas veces es confundido con un carcinoma folicular pobremente diferenciado o con un tumor de células de Hürthle. No contiene material coloide pero en un tercio de los casos hay pequeños glóbulos amiloideos; el aspirado muestra células triangulares poligonales, espigadas, organizadas en pequeños racimos, el núcleo es excéntrico redondeado o elongado e hipercromático. En 50% de los casos se presentan inclusiones nucleares; también una marcada anisonucleosis con binucleación o multinucleación pueden presentarse. 36

38

Carcinoma anaplásico. Es frecuente la necrosis y el componente celular puede ser obscuro, hay un marcado pleomorfismo celular, las células nucleares son gigantes, espigadas frecuentemente con grandes nucléolos, con mitosis frecuentes. 36

Linfoma. Puede ser confundido con el carcinoma anaplásico; el uso de inmunohistoquímica con la determinación de anticuerpos anticitoqueratina puede ayudar en estos casos. Los linfomas de bajo grado pueden ser difícil de distinguir de la tiroiditis linfocítica crónica. Actualmente nuevas técnicas han sido desarrolladas que incluyen la evaluación del patrón de cadenas de las inmunoglobulinas por técnicas de RNAm y PCR. 36

39

Exactitud del diagnóstico. Recientes revisiones de 12 estudios informan sensibilidad de 6 5 % a 9 8 % (media de 88%) y especificidad de 5 2 % a 100% (media de 90.5%). El valor predictivo positivo es de 4 6 % a 100% (media de 98.2%), mientras que el valor predictivo negativo es de 8 3 % a 99.5% (media de 97.2%). Esto demuestra que la biopsia con aguja fina (BAAF) guiada con US es un método con una buena especificidad y sensibilidad. _ 40

Hípotíroídísmo congènito y el tamiz neonatal Dra. J u d i t h Cornejo Barrera

Hipotiroidismo

•

Dr. Daniel Lianes Rodríguez

1/6000, mientras que en la raza negra este padecimiento es raro, reportándose una incidencia de 1/32000.

congénito

Etiología y clasificación Concepto y definición El hipotiroidismo congénito es la enfermedad que resulta de una producción deficiente de hormonas tiroideas, cuya función principal al nacimiento y en los primeros años de vida es promover el crecimiento y el desarrollo, especialmente en la diferenciación del sistema nervioso central. 1

2

Aspectos históricos El hipotiroidismo congénito es una enfermedad conocida desde hace siglos. En 1527 Paracelso descubrió por primera vez la relación entre la ausencia de tejido tiroideo y el retardo mental. En 1891 Murray establece el tratamiento con extracto de glándula tiroides; posteriormente Sir William Osler describe el impacto de este nuevo tratamiento en 60 casos. Es hasta la década de 1920 cuando se logra sintetizar la hormona tiroidea o tiroxina. A principios de los setenta Klein y col. y Raiti y Newns sugieren que iniciar el tratamiento antes de los tres meses de edad podría evitar el retardo mental del cretinismo no tratado, el cual se presenta hasta en 85% de los casos con dicho diagnóstico. 3

La etiología es multifactorial y desde el punto de vista fisiopatológico se considera que el hipotiroidismo congénito es primario cuando el defecto se localiza en la propia glándula tiroides; 95% de los casos corresponden a este grupo. Cuando el trastorno se localiza a nivel hipofisario o hipotalámico se considera entonces como hipotiroidismo secundario o terciario respectivamente; estos últimos ocurren en menos de 5% de los casos, con una frecuencia que va de 1/50000 a 1/100000. El hipotiroidismo primario puede ser permanente o transitorio como se observa en el cuadro 8. El hipotiroidismo permanente se debe principalmente a disgenesias tiroideas, es decir, alteraciones en la embriogénesis de la glándula de causa no específica, los cuales constituyen 80-85% de los

Cuadro 8

Clasificación etiológica y prevalendo del hipotiroidismo congénito

4

Hipotiroidismo permanente 1. Disgenesia tiroidea a) Atireosis b) Hipoplasia

1:4 0 0 0

c) Ectopia

Epidemiología 2. Dishormonogénesis El hipotiroidismo congénito es la endocrinopatía más frecuente del período neonatal. Su incidencia es variable según la población estudiada. En Europa se reporta de 1/3500 a 1/4000 recién nacidos vivos. En los Estados Unidos 1/3200 a 1/4000; en España se reporta 1/2000. En México Loera y col. como resultado del análisis del programa de detección de hipotiroidismo congénito de enero de 1989 a junio de 1995, refieren una frecuencia de 1/1951. Mas recientemente Vela y col. reportan 1/2629. En Japón se reporta una incidencia de 1/5500 a

3. Deficiencia de yodo Hipotiroidismo transitorio

5

6

1:30 0 0 0

1. Yatrógeno a) Exposición a yodo b) Fármacos antitiroideos c) Autoinmunitario d) Anticuerpos blogueadores

7

2. Idiopatico

1:40 0 0 0

La etiología es mulfífactorial y desde el punto de vista fisiopatológico se considera que el hipotiroidismo congénito es primario cuando el defecto se localiza en la propia glándula tiroides.

g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y lo adolescencia

1

Ata de 80-35% de ¡as casos permanentes de hipotiroidismo congénito son causados por una disgenesia tiroidea y aunque rara vez se presenta en familias, puede ocurrir en hermanos sugiriendo un mecanismo genético en la patogenia.

2

casos con hipotiroidismo congénito, - y requieren tratamiento sustitutivo de por vida; son más frecuentes en el sexo femenino con relación al masculino con una proporción 3:1. A pesar de no existir una causa de estas disgenesias, Gagne y col. refieren una mutación del gen del receptor de TSH en un caso, por lo que más adelante se ampliarán los conceptos de genética molecular.

ocurrir en hermanos sugiriendo un mecanismo genético en la patogenia. Al respecto la regulación de la migración y proliferación de las células precursoras de la tiroides aún es desconocida, pero se han involucrado varios genes entre los que destacan: los genes del factor de transcripción tiroidea CTTF1 y TTF2), el gene de TSH, el gene del receptor de TSH, el gene PAX8 principalmente.

Cierto número de pacientes con hipotiroidismo primario tienen como etiología una dishormonogénesis o anomalía en la biosíntesis de las hormonas tiroideas; éstas son secundarias a una alteración en la síntesis, liberación o acción periférica de dichas hormonas. Constituyen 5-10% de los hipotiroidismos congénitos y la mayoría se transmiten en forma autosómica recesiva. En general cursan con bocio y los trastornos más frecuentes son los siguientes: -

Gene TTF1 (Factor 1 de transcripción tiroidea). Este gene se localiza en el cromosoma 14q. Codifica una proteína de 42 kDA que se liga al DNA a través de una secuencia definida como homeodomain. En modelos animales (ratón) este gene aparece en la faringe primitiva en embriones de nueve días, antes del comienzo de la migración de los precursores de las células foliculares. En humanos se han descrito mutaciones de este gene en pacientes con disgenesia tiroidea.

8

1 2

a) b) c)

d) e) 0

Alteración en la respuesta tiroidea a la TSH. Alteración en el atrapamiento de yoduros. Alteración en la síntesis de tiroglobulina debida a una disminución cuantitativa o por cambios en la molécula de dicha proteína que afectan la calidad de la misma. Alteración en la organificación del yodo. Alteración del acoplamiento de yodotirosina. Alteración de la desyodación de las yodotirosinas o deficiencia en deshalogenasas.

g) h)

Secreción anormal de yodoproteínas. Defecto en la síntesis de proteínas transportadoras (TBG). i) Insensibilidad periférica a hormonas tiroideas. Por otra parte, el hipotiroidismo transitorio generalmente resulta de un efecto yatrogénico, ya sea por el empleo de fármacos antitiroideos en embarazadas con enfermedad de Graves o bien por la exposición a yodo. Otra causa posiblemente frecuente es la debida a anticuerpos bloqueadores maternos que cruzan la barrera placentaria. El hipotiroidismo del prematuro se puede presentar hasta en 50% de los recién nacidos de menos de 30 semanas de edad gestacional. Por lo que es necesario que en estos casos se realice el tamizaje en la segunda semana de vida extrauterina. Las causas del mismo son alteraciones funcionales como inmadurez generalizada que incluye insensibilidad a los niveles de T4 con una mayor liberación de TSH y una disminución en la síntesis de tiroglobulina.

914

13

9

Gene TTF2 (Factor 2 de transcripción tiroidea). Este gene se localiza en el cromosoma 9q22; el RNA mensajero promovido por el gen se distribuye en la tiroides, endodermo de intestino y ectodermo de craneofaringe, involucrando la bolsa de Rathke. Mutaciones en este gen han sido descritas en ratones y humanos con disgenesia tiroidea y paladar hendido. 10

Gene PAX 8. Localizado en el cromosoma 2q12-q14 constituido al menos por diez exones. Alteraciones en el polimorfismo de este gen condicionan tiroides pequeñas y sin organización folicular, es decir, la glándula en estos casos se compone casi completamente de células C de origen neuroectodérmico. Gene del receptor de TSHCTSHR). Se localiza en el cromosoma 14q31 del humano y comprende tres exones. Este gen es responsable de la acción mediadora de TSH en el crecimiento celular del folículo tiroideo, de su metabolismo y función que llevan a cabo la síntesis y secreción de hormonas tiroideas. Las mutaciones en este gen se expresan como una resistencia a la acción de la TSH que se caracteriza por tejido tiroideo poco desarrollado, hormonas tiroideas bajas y TSH elevada. 14

Otros genes asociados a hipotiroidismo congénito ocasionado por defectos en la síntesis de hormonas tiroideas son el gene PIT1, gene TSHB y el gen NIS.

Manifestaciones clínicas Genética molecular Como se mencionó anteriormente mas de 80-85% de los casos permanentes de hipotiroidismo congénito son causados por una disgenesia tiroidea y aunque rara vez se presenta en familias, puede

Las características clínicas del hipotiroidismo congénito son diversas, haciéndose notorias solamente en 5% de los recién nacidos cuya deficiencia es grave y está dada por agenesia tiroidea. En épocas anteriores a la búsqueda intencionada o tamiz neonatal,

H¡poriroidismo congènito y el tamiz neonota

p o c o s n i ñ o s s e d i a g n o s t i c a b a n a n t e s d e los tres m e ses y el d i a g n ó s t i c o se c o n f u n d í a c o n a c o n d r o p l a s i a , mucopolisacaridosis, s í n d r o m e d e D o w n , raquitismo y parálisis cerebral e n t r e otros. De a c u e r d o c o n la experiencia de C a s a d o y col. antes del tamiz n e o n a t a l s ó l o 25°/o de los casos se d i a g n o s t i c a b a n p r e v i o a los tres m e s e s d e e d a d , 3 8 % a n t e s d e los seis m e s e s y 51 % a n t e s de los d i e z m e s e s de e d a d cronológica. 1

minal y a n e m i a . El b o c i o s o l a m e n t e se presenta en ¡os c a s o s r a r o s d e d i s h o r m o n o g é n e s i s . Entre otras manifestaciones se han descrito m a y o r incidencia de convulsiones febriles,' hipoglucemia persistente la cual p u e d e d e b e r s e a u n a disminución de la gluconeogénesis o en la d e p u r a c i ó n de insulina. T a m b i é n se h a n i n f o r m a d o algunas alteraciones electrolíticas c o m o h i p o n a t r e m i a n e o n a t a l .

Antes del tamiz neonatal sólo 25% de los casos se

diagnosticaban previo

6

a los tres meses de edad.

1 7

1 8

5

L e t r a r t e y D u s s a u l t ' e s t a b l e c e n u n í n d i c e clín i c o d e las m a n i f e s t a c i o n e s e n c o n t r a d a s e n r e c i é n n a c i d o s d e d o s a tres s e m a n a s d e e d a d a s i g n a n d o a cada característica clínica u n a p u n t u a c i ó n q u e corresponde al valor logarítmico de la razón entre la frecuencia relativa en lactantes normales. E l c u a d r o 9 m u e s t r a e s t e í n d i c e , a s í c o m o las modificaciones por Casado y col. De acuerdo con los p r i m e r o s a u t o r e s , e n l a p o b l a c i ó n n o r m a l los recién n a c i d o s tienen u n a p u n t u a c i ó n d e tres, m i e n tras q u e e n 9 0 % d e los h i p o t i r o i d e o s e s m a y o r d e cuatro por lo q u e se recomienda practicar pruebas 1

de función tiroidea al recién nacido con puntuación m a y o r de cuatro. Para C a s a d o y col. el d i a g n ó s t i c o clínico es m á s probable c u a n d o se s u m a n cinco p u n t o s o m á s ( F i g . 1, 2, 3 y 4 ) . O t r o s s í n t o m a s n o c o n s i d e r a d o s e n los í n d i ces clínicos s o n el llanto r o n c o , la distensión a b d o -

Cuadro 9

Indice clínico para hipatiroidismo congènito • 3

Letrarte y Dussault

Casado Frías y col.

Problemas de la alimentación Estreñimiento Inactividad

Sexo femenino Estreñimiento Hipotermia/palidez Hipotonía Hernia umbilical Macroglosla Ictericia Piel seca

Hipotonía Hernia umbilical fAacroglosla Piel marmórea Piel seca Fontanela posterior abierto Facies típica

Total

Fontanela posterior abierta Edema/facies típica Embarazo de más de 40 sem. Pesa al nacer más de 3.5 kg Total

Más de ' puntos = sospecha clínica

Más de 5 puntos = sospecho clínica

2

15

a.

F i g u r a 1.

Lactante con hipotiroidismo congènito con manifestaciones clínicas clásicas: pela escasa, mixedema, pabre desarrollo del puente nasal, macroglosia, abdomen globoso y hernia umbilical.

Ìli

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Se han descrito malformaciones congénitas a s o c i a d a s y a l g u n o s s í n d r o m e s g e n é t i c o s e n t r e los que se mencionan: cardiopatía congénita, anomalías gastrointestinales, síndrome de D o w n , anomalías r e n a l e s , m i c r o m e l i a , p o l i d a c t i l i a , atrofia d e l t i m o , b e b é colodión e hidrops fetalis. - ' 1 9

2

Diagnóstico Clínico. El d i a g n ó s t i c o i n c l u y e s i g n o s y s í n t o m a s d e h i p o t i r o i d i s m o , historia familiar o m a t e r n a de disfunción tiroidea, la ingesta o administración de b o c i ó g e n o s d u r a n t e el e m b a r a z o y el retraso de la aparición de m o v i m i e n t o s fetales intrauterinos. Estudio bioquímico. E s n e c e s a r i o r e a l i z a r pruebas de función tiroidea, utilizando cualquiera d e los m é t o d o s a c t u a l m e n t e e n u s o (ELISA, RÍA, IRM A , quimioluminiscencia). El m é t o d o más utilizado es el R Í A O I R M A y s i e m p r e d e b e n c o n s i d e r a r s e los valores de referencia de cada laboratorio. En términos g e n e r a l e s se c o n s i d e r a n los señalados en el c u a d r o 10. En algunas instituciones determinan además tiroglobulina, y a n t i c u e r p o s tiroideos; sin e m b a r g o , s o n s u f i c i e n t e s p a r a e l d i a g n ó s t i c o las d e t e r m i n a c i o nes m e n c i o n a d a s arriba. Para f i n e s d e i n t e r p r e t a c i ó n d e las p r u e b a s , s i e n c o n t r a m o s T4 total y T4 libre d i s m i n u i d a s a c o m pañadas de T S H elevada se trata de un hipotiroidismo primario, existiendo una relación directa en c u a n t o al valor de T4 y la g r a v e d a d de la disgenesia t i r o i d e a . C i f r a s d e T 4 n o r m a l c o n T S H l e v e m e n te a u m e n t a d a indican h i p o t i r o i d i s m o transitorio o subclínico; niveles de T4 disminuidas con T S H normal o disminuida sugieren hipotiroidismo hipotálamo-hipofisiario.

Triyodotironina (T3 total)

100 - 300 ng/dL

Estudio radiológico. Aproximadamente 6 0 % d e los casos c o n h i p o t i r o i d i s m o c o n g é n i t o presentan retraso en la m a d u r a c i ó n ósea, el cual es m á s evidente en el recién nacido y en el hipot i r o i d i s m o n o t r a t a d o (Fig. 5). E n e l p e r í o d o n e o natal y antes de los seis m e s e s de e d a d s o n de u t i l i d a d las r a d i o g r a f í a s d e r o d i l l a s y d e l p i e , d o n de b u s c a r í a m o s el n ú c l e o de osificación de la epífisis f e m o r a l , e l c u a l e s t á p r e s e n t e n o r m a l m e n t e desde la s e m a n a 36 de gestación y el núcleo del cuboides que es evidente desde la semana 40. Otros huesos c o m o el cráneo, la c o l u m n a verteb r a l y las e x t r e m i d a d e s s u e l e n p r e s e n t a r a l g u n a s alteraciones c o m o : suturas abiertas, huesos w o r m i a n o s , ensanchamiento del diploe, cuerpo vertebral c o n pico de loro o en espuela y disgenesia epifisiaria y metafisiaria; sin e m b a r g o son

firotropina (TSH)

0.3 - 5.0 m U I / m L

estudios no necesarios.

Figuras 2 y 3. Escolar con hipotiroirJismo congènito no trotado con grave afección del desarrollo psiconeurológico y detención del crecimiento.

C u a d r o 10

Valores de referencia

Tiroxina total (T4 total)

6.5

-12jL/g/dL

Tiroxina libre (T4 libre)

0.8 - 2.0 n g / d L

H i p o f i r o i d i s m o congènito y el tomiz neonatal

Gammagrafía de tiroides. E s t e e s t u d i o n o s p e r m i t e aclarar la etiología a n a t ó m i c a ; sin e m b a r g o d e b e m o s especificar q u e ésta no es indispensable, sobre t o d o en el etapa neonatal y de lactante p o r la posibilidad de retrasar el inicio del t r a t a m i e n t o ; este e s t u d i o p u e d e diferirse hasta los d o s o tres a ñ o s de vida del niño para no p o n e r en riesgo el desarrollo n e u r o l ó g i c o . Se aconseja q u e se e f e c t ú e c o n el radioisótopo del y o d o de vida media más corta c o m o es el Y o d o 123 ( I ) o b i e n c o n T e c n e c i o 99 (TecnecioW). 1 2 3

Tratamiento El o b j e t i v o del t r a t a m i e n t o está e n c a m i n a d o a restab l e c e r las f u n c i o n e s m e t a b ó l i c a s q u e p o n g a n e n p e ligro la vida y el m á s i m p o r t a n t e reinstalar u n a m a duración normal del sistema nervioso además de n o r m a l i z a r el c r e c i m i e n t o y el d e s a r r o l l o ó s e o . Para lograr esto el t r a t a m i e n t o d e b e iniciarse en f o r m a ideal a n t e s d e las tres s e m a n a s d e v i d a e x t r a u t e r i n a o p o r lo m e n o s antes de los d o s meses. El t r a t a m i e n to es sencillo, m u y eficaz, e n o r m e m e n t e espectacular y b a r a t o . S i e m p r e r e q u i e r e de v i g i l a n c i a e s t r e c h a para mantener al niño en condiciones de eutiroidism o . El tratamiento es sustitutivo, es decir d e b e darse h o r m o n a s tiroideas siendo la levotiroxina sódica sintética (L-T4) la f o r m a m á s utilizada, ya q u e p o s e e una vida media de dos semanas que permite mantener niveles plasmáticos h o r m o n a l e s m á s regulares. La d o s i s inicial p a r a el r e c i é n n a c i d o oscila e n t r e 8 y 15 u g / k g / d í a . Al respecto Salerno y c o l . refieren q u e iniciar c o n dosis altas d e LT4 n o r m a l i z a r á p i d a m e n t e la concentración sérica de T S H resultando en franca m e j o r í a en el coeficiente intelectual a los c u a tro años de e d a d sobre t o d o en pacientes c o n hipot i r o i d i s m o c o n g é n i t o severo, sin q u e se afecte el crec i m i e n t o y la m a d u r a c i ó n ósea c o n esas dosis. De igual m a n e r a B o n g e r s - S c h o k k i n g refiere q u e los pacientes q u e inician tratamiento t e m p r a n o y con dosis alta ( e d a d m e n o r a 13 días y d o s i s m a y o r a 9.5 u g / k g / d í a ) su e x p e c t a t i v a de d e s a r r o l l o psicom o t o r e s n o r m a l , n o así p a r a los c a s o s q u e i n i c i a n en f o r m a tardía y c o n dosis bajas ( e d a d m a y o r de 13 días y dosis m e n o r de 9.5 u g / k g / d í a ) . O t r o s autores refieren q u e la dosis de LT4 es diferente dep e n d i e n d o de la etiología, es decir en caso de atireos i s l a t e r a p i a s u s t i t u t i v a debe s e r m a y o r que e n los casos de d i s h o r m o n o g é n e s i s . El cuadro 11 r e s u m e las d o s i s p o r g r u p o s d e e d a d .

Figura 4.

Misma paciente mostrando cardiomegalia por cor mixedematoso.

2 3

2 4

Figura 5.

Grave retraso en la maduración esquelética; se colcalo uno edod ósea de diez meses pora una edad cronológica de 24 meses.

2 5

El t r a t a m i e n t o d e b e iniciarse t e m p r a n o y c o n t i n u o , con d o s i s a d e c u a d a s y d e p o r v i d a e n casos de hipotiroidismo c o n g é n i t o p e r m a n e n t e . En s o d e q u e e x i s t a l a s o s p e c h a d e que s e t r a t e d e

es los caun

hipotiroidismo transitorio se da tratamiento y de no existir p r u e b a s etioiógicas c o n c l u y e n t e s en el período neonatal, el tratamiento se r e c o m i e n d a hasta q u e la mielinización del sistema nervioso concluya,

g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Se recomienda realizar la toma de la muestra de sangre de talón desde los dos días de vida extrauterina hasta antes del mes de edad o bien de sangre de cordón umbilical al nacimiento.

es decir aproximadamente a los tres años de edad, entonces se suspende y revalora. Se deben efectuar pruebas de función tiroidea cada mes los primeros tres meses luego cada tres meses hasta cumplir el primer año, y después cada cuatro a seis meses, estudios de maduración ósea dos veces por año y valoración del desarrollo neurológico una o dos veces por año. Una excepción a lo expresado anteriormente la encontramos en los pacientes que expresan mixedema importante y especialmente aquellos con cor mixedematoso o derrame pericárdico (Fig. 4); en estos niños la administración de dosis altas de L-T4 puede provocar una descompensación e insuficiencia cardiaca, por lo cual se recomienda iniciar con dosis bajas y aumentar a la dosis total en el lapso de una semana o hacerlo con el paciente hospitalizado y supervisión constante.

Generalidades La búsqueda intencionada de errores congénitos del metabolismo que causan retardo mental inicia en 1963 con Guthrie, siendo hasta 1970 con el advenimiento del radioinmunoensayo y otras técnicas de medición hormonal en papel filtro que se fortalece y en 1972 se implementan programas de esta naturaleza en Canadá y Estados Unidos. 26

El programa de tamiz neonatal que busca intencionadamente hipotiroidismo congénito tiene su origen en Quebec, Canadá en 1974 y actualmente se lleva a cabo en Estados Unidos, Japón, Europa, Australia y algunos países de Asia, América y África. En América Latina se realiza en más de siete países pero sólo tiene extensión nacional en Cuba. 27

En México se estableció por primera vez de 1973-1977 como un programa auspiciado por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), específicamente para detectar fenilcetonuria, galactosemia, tirosinemia y homocistinuria, encontrando una incidencia muy baja de estas patologías, por lo que hasta 1986 se reinicia este programa en algunas unidades de atención materno-infantil del D.F. específicamente para la detección de hipotiroidismo congénito y fenilcetonuria. Como resultado de éste, se encontró una alta incidencia de hipotiroidismo congénito y baja incidencia de fenilcetonuria, por lo que al efectuar un análisis costo-beneficio a cargo de investigadores de la Facultad de Contaduría y Administración de la 29

30

Otro fundamento jurídico del tamiz neona-

Tamiz neonatal

28

U N A M se demostró que por cada niño con diagnóstico y tratamiento temprano de hipotiroidismo congénito existe un beneficio neto de más de 10000 dólares. En base a lo anterior en septiembre de 1988 se publica la norma técnica número 321, la cual tiene por objeto dejar como un derecho de todo recién nacido mexicano la detección temprana de hipotiroidismo congénito con la finalidad de prevenir el retraso mental. Dicha norma pasa a formar parte de la Norma Oficial Mexicana NOM-007-SSA1-1993. De Atención de la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio y del Recién Nacido publicada en el Diario Oficial de la Federación el 6 de enero de 1995; en ella se recomienda realizar la toma de la muestra de sangre de talón desde los dos días de vida extrauterina hasta antes del mes de edad o bien de sangre de cordón umbilical al nacimiento. Dicha muestra debe enviarse al laboratorio de referencia para su análisis lo mas pronto posible. tal se establece en la NOM-034-SSA-2002 de Control y Prevención de los Defectos al Nacimiento. Ambas normas están avaladas en el Artículo 65 capítulo V de la Ley General de Salud que establece que "La atención materno-infantil tiene carácter prioritario y comprende la atención del niño, la vigilancia de su crecimiento y desarrollo, la promoción de la integración y bienestar familiar".

Experiencia en Tamaulipas En el estado de Tamaulipas este programa se inicia en octubre de 1993 participando en él exclusivamente los hospitales dependientes de la Secretaría de Salud en el estado. Desde entonces los avances logrados para llevar a cabo la detección oportuna de hipotiroidismo congénito se resumen como sigue: a) Aumento en la cobertura llegando actualmente a 100% en la mayoría de los hospitales participantes, b) Coordinación, seguimiento y vigilancia clínica de los casos confirmados por endocrinólogos pediatras del Hospital Infantil de Tamaulipas desde 1993. c) Implementación de toma de la muestra de sangre de cordón en el año 1994, lo que ha favorecido el apartado (a), d) Fundación del laboratorio de Referencia en el Hospital Infantil de Tamaulipas en enero de 1997, que tiene como objeto realizar la medición de la TSH neonatal de todos los niños tamizados en el estado, así como la realización del perfil tiroideo en los casos sospechosos, e) Seguimiento y vigilancia clínica a través de una coordinación responsable en los hospitales General de Nuevo Laredo y General de Tampico desde 1997.

H i p o t i r o i d i s m o congénito y el t a m i z neonatal

La figura 6 muestra la tendencia de niños tamizados en el período 1993-2001, llamando la atención que desde 1997 el número de niños tamizados es superior al de niños nacidos vivos, es decir la cobertura se ha ampliado ofreciendo este beneficio a niños que nacen en instituciones distintas a la Secretaría de Salud estatal.

en la etapa neonatal, por lo que los signos mas frecuentemente encontrados son la fontanela posterior abierta, la piel marmórea, la hernia umbilical, la constipación o estreñimiento y la macroglosia. En cuanto a la evaluación del desarrollo neurológico en el período de 1993 a 1996, 25% de los casos presentaban retraso mental moderado, mientras que de 1997 a 1999 se refiere en 14% de los casos y como retraso leve. Hasta ahora no se realiza el estudio de gammagrafía tiroidea en el estado, por lo que dada la importancia del tratamiento temprano se difiere para cuando estos niños completan su desarrollo neurológico.

En cuanto a la incidencia es notorio una vez que se establece el laboratorio en el estado, se incrementa el número de casos como se observa en el cuadro 12, en el cual destaca que para el año 1998 se tienen la incidencia mas alta en el país y aunque disminuye ligeramente a través del tiempo, el hipotiroidismo congénito en Tamaulipas continúa siendo un problema de salud.

Finalmente consideramos puntualizar algunos puntos relevantes relacionados con el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno del hipotiroidismo congénito:

En esta experiencia hemos podido definir mejor el comportamiento clínico del hipotiroidismo

Fuente: SISPA - Listado de Muestras 2 0 0 2

F i g u r a 6.

Tendencia de niños tamizados período 1 9 9 3 - 2 0 0 1 .

C u a d r o 11

Dosis de levotiroxina por grupos de edad

Edad

0 - 6 meses 6-12 meses 1-5 años 6-12 años 12 años en adelante

Levotiroxina

Levotiroxina

iig/día

ug/kg/día

20-50 50-75 75-100 100-150 100-200

8-15 8-10 5-6 4-5 2-3

Los signos mas frecuentemente encontrados son la fontanela posterior abierta, la piel marmórea, la hernia umbilical, la constipación o estreñimiento y la macroglosia.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Cuadro 12

Incidencia de hipotiroidismo congénito en la población de Tamaulipas

Año

Nacidos vivos

Tamizados

Casos

1993 1994

1798 16478

1995 1996 1997 1998 1999 2000

16442 17239 19742 21610 22567 25018

529 8491 10040

0 3 1 5 23

2001

26076

17151 20499 22579 23791 26520 27117

a)

El laboratorio debe estar geográficamente accesible con la finalidad de obtener un mayor control de los resultados.

b)

La evaluación, tratamiento y seguimiento de los casos confirmados idealmente debe ser responsabilidad de un endocrinólogo pediatra. Si esto no es posible, debe capacitarse a un pediatra para dicha función. El seguimiento de los casos diagnosticados hasta la adolescencia nos permitirá definir el

ó

36 28 29 21

Incidencia 0 1:2830 1:10040 1:3422 1:891 1:627 1:849 1:914 1:129

impacto sobre el desarrollo neurológico a largo plazo. d)

e)

La detección temprana del hipotiroidismo congénito depende de una excelente coordinación e integración de los servicios de salud en los ámbitos normativo y operativo. Por último es deseable que todo niño ejerza su derecho a ser tamizado y ser atendido por personal capacitado, para ofrecerle la oportunidad de una calidad de vida normal. _

Hipotiroidismo adquirido

Dra. Ninel Coyote Estrada • Dra. Ana Lilia Rodríguez Ventura • Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez

E

n pediatría el término hipotiroidismo adquirido se utiliza cuando un lactante, preescolar, escolar o adolescente, previamente normal, desarrolla una deficiencia tiroidea. Las causas pueden ser múltiples (Cuadro 13); pero la tiroiditis linfocítica crónica es la causa más frecuente de hipotiroidismo adquirido en estas edades. El hipotiroidismo adquirido puede ser primario cuando la glándula tiroides está afectada y se divide en atrófico, o bocioso y puede ser central o secundario cuando la afección es a nivel del eje hipotálamo-hipófisis. ' 1 2

Cuadro clínico La deficiencia de hormonas tiroideas afecta cada tejido del cuerpo, por lo cual los síntomas son diversos y múltiples (Fig. 7). El signo típico es la acumulación de glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico, en tejidos intersticiales; estos compuestos hidrofílicos se acumulan y ¡unto con su aumento en la permeabilidad capilar para la albúmina originan edema intersticial, el cual es más evidente en piel, músculo cardiaco y estriado. Piel. El aumento del ácido hialurónico que se une al agua produce un edema mucinoso (mixedema), palidez por vasoconstricción cutánea y anemia, hipercarotinemia, sequedad de piel por hipofunción de glándulas sudoríparas y sebáceas, caída de cabello. Cardiovascular. Aquí encontramos disminución del gasto cardiaco por decremento de la fuerza de contracción y frecuencia cardiaca, por pérdida de los efectos inotrópico y cronotrópico de las hormonas tiroideas. La disminución del flujo sanguíneo es proporcional a la disminución en el consumo de 0 , por lo cual la diferencia de 0 arteriovenosa se mantiene. En casos primarios, el corazón está agrandado y los ruidos cardiacos están disminuidos en su intensidad. La hipercolesterolemia predispone a aterosclerosis sólo en presencia de hipertensión arterial. En el electrocardiograma se observa bradicardia sinusal, prolongación del 2

2

C u a d r o 13

Causas de hipotiroidismo adquirido

A. P r i m a r i o a t r ó f i c o 1. Idiopàtico (estadio final de u n a tiroiditis linfocítica) 2. Yatrogénico: a) Posterior a tiroidectomía b) Posterior a tratamiento con 1 ' 3. Displasia congènita de tiroides 4. Hipotiroidismo endémico sin bocio 1 3

B. P r i m a r i o bocioso 1. Administración de antitiroideos e inductores bociógenos a) Propiltiouracilo b) Metimazol c) Exceso de yodo d) Cobalto, perclorato, litio, amiodarona, resorcinol, ácido paraminosalicílico, glucósidos, cianogénicos, planta brassica 2. Posterior a tiroiditis supurativa (aguda) o no supurativa (tiroiditis subaguda o de Quervain) 3. Tiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto) 4. Dishormonogénesis 5. Deficiencia endémica de yodo 6. Enfermedad infiltratlva de tiroides (cistinosls, linfoma, leucemia, histiocitosis X) C. H i p o t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o a) Defecto en síntesis de TRH b) Defecto en síntesis de TSH c) Defecto en el receptor de TSH

intervalo PR, ondas P y complejos QRS de baja amplitud, alteraciones del segmento ST y ondas T invertidas; el bloqueo es muy raro y si lo hay desaparece con el inicio del tratamiento. CPK, aspartatoaminotransferasa y DHL pueden estar aumentadas. Respiratorio. Derrames pleurales pequeños, apnea obstructiva del sueño y sólo en compromiso importante del diafragma y músculos respiratorios habrá disminución de la capacidad pulmonar. Gastrointestinal. Aumento de peso, hiporexia, disminución de peristalsis, constipación, aclorhidria por atrofia de mucosa gástrica (anemia perniciosa en 12% de los casos, su presencia sugiere

El signo típico es la acumulación de glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico, en tejidos intersticiales.

o.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

Metabolismo del calcio. L a s c o n c e n t r a c i o nes de calcio y su tasa de r e c a m b i o son reducidas y esto se refleja en la d i s m i n u c i ó n de la f o r m a c i ó n ósea y su r e s o r c i ó n . P T H l e v e m e n t e e l e v a d a c o n alg ú n g r a d o de resistencia a su acción, t a m b i é n a u m e n t a 1,25 d i h i d r o x i c o l e c a l c i f e r o l . L o s n i v e l e s séricos de calcio y f ó s f o r o s o n n o r m a l e s , fosfatasa alcalina d i s m i n u i d a en n i ñ o s y jóvenes y la d e n s i d a d ósea a u m e n t a d a , e r u p c i ó n dental retrasada. Renal. R e d u c c i ó n e n l a t a s a d e f i l t r a c i ó n g l o merular, reabsorción tubular y secretora m á x i m a y flujo s a n g u í n e o renal. U r e a y creatinina n o r m a l e s , ácido úrico levemente elevado, flujo urinario d i s m i n u i d o , al igual q u e el v o l u m e n de liberación al s e g m e n t o distal y la p e r f u s i ó n . S e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de h o r m o na antidiurética ( S I A D H ) , p r o t e i n u r i a leve, e x c r e c i ó n renal deficiente de a g u a y su retención p o r m i x e d e m a ; al a u m e n t a r el a g u a corporal total, a u n q u e disminuida en el plasma, se observa hiponatremia. Hematopoyético. P o r r e q u e r i m i e n t o s d e 0 disminuidos, desciende la producción de eritropoyetina y d i s m i n u y e la m a s a eritrocitaria, p o r lo cual se desarrolla anemia normocítica n o r m o c r ó m i c a ; en casos de deficiencia de vitamina B12 ó folates p o r mala absorción o dieta inadecuada, se observará a n e m i a macrocítica y será microcítica h i p o c r ó m i c a en casos de menorragia o absorción defectuosa de hierro por adorhídria. En ocasiones se observa adhesión plaquetaria defectuosa, la cual, ¡unto con d i s m i n u c i ó n de factores VIII y IX y fragilidad capilar aumentada, ocasionan sangrados. 2

Figura 7.

Paciente con manifestaciones de dos oños de evolución secundaria a tiroiditis autoinmune.

causa autoinmune), a u m e n t o de a m i n o t r a n s a m i nasas p o r disminución del aclaramiento, distensión vesicular q u e p r e d i s p o n e a cálculos. Atrofia gastrointestinal e infiltración m i x e d e m a t o s a de la p a r e d intestinal, distensión del colon.

En niños y adolescentes afectados, la velocidad de crecimiento está disminuida por deficiencia en la síntesis de proteínas y reducción en IGF-i.

Sistema nervioso central. F l u j o c e r e b r a l d i s minuido con disminución de la actividad metabólica; bradilalia, bradipsiquia, apatía, m a l a m e m o r i a , letargía, s o m n o l e n c i a , paranoia o d e p r e s i ó n , cefaleas, a t a q u e s d e c o n f u s i ó n , s í n c o p e , m o v i m i e n t o s lentos, reflejos o s t e o t e n d i n o s o s d i s m i n u i d o s p o r retraso en la c o n d u c c i ó n nerviosa y d e c r e m e n t o de la tasa de contracción/relajación. Crecimiento. E n n i ñ o s y a d o l e s c e n t e s a f e c t a dos, la v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o está d i s m i n u i d a p o r deficiencia en la síntesis de proteínas y r e d u c ción en I G F - 1 ; p o r lo tanto, la e d a d ósea está ret r a s a d a y las p i e r n a s s o n d e s p r o p o r c i o n a d a m e n t e cortas en relación al tronco. Es habitual observar una desaceleración de la velocidad de crecimiento q u e g e n e r a l m e n t e m a r c a el m o m e n t o de inicio de la disfunción tiroidea y q u e se ve relacionada con una detención en la maduración esquelética q u e nos p e r m i t e establecer c o n cierta certeza la e d a d de inicio del p a d e c i m i e n t o .

Endocrino. E n c a s o s p r i m a r i o s d e l a r g a e v o lución y sin tratamiento, hay un a u m e n t o en la masa de células tirotropas y a u n q u e es raro q u e se c o m p r o m e t a l a f u n c i ó n d e las o t r a s c é l u l a s p i t u i t a rias, p u e d e h a b e r i n s u f i c i e n c i a h i p o f i s a r i a o i n c l u so defectos visuales. Existe elevación de prolactina, lo cual p u e d e p r o d u c i r galactorrea y p r o b a b l e m e n t e se d e b a a una sensibilidad favorecida de lactotropos por el estímulo de TRH. Respuestas subnormales ante estímulos para producir GH y Cortisol. E x c r e c i ó n u r i n a r i a d e 2 4 h o r a s d e Cortisol y 1 7 - O H c o r t i c o s t e r o i d e s d i s m i n u i d a s p e r o e l Cortisol sérico n o r m a l . L a tasa d e r e c a m b i o d e aldost e r o n a está d i s m i n u i d a p e r o en p l a s m a es n o r m a l . La renina d i s m i n u y e en su actividad y la sensibilidad a a n g i o t e n s i n a II a u m e n t a . Respuesta d i s m i n u i d a de A M P cíclico a epinefrina, actividad adren é r g i c a d e c r e m e n t a d a y respuestas d e A M P cíclico a glucagon y PTH también disminuidas. Sexual. E n l o s n i ñ o s h a y r e t r a s o e n e l i n i c i o d e la p u b e r t a d g e n e r a l m e n t e , sin e m b a r g o , t a m b i é n pueden cursar con pubertad precoz por estimulac i ó n d e l a h o r m o n a f o l í c u l o e s t i m u l a n t e (al e s t i m u -

larse por TRH) o bien, por un efecto directo de TSH elevada en gónadas. En mujeres adolescentes hay disminución de la libido e insuficiencia ovárica, secreción de progesterona inadecuada y proliferación endometrial, condicionando menstruaciones irregulares; secreción deficiente de LH, fertilidad reducida y abortos espontáneos. En hombres adolescentes hay impotencia y oligospermia, disminución de andrógenos, aumento de estriol, disminución de proteínas transportadoras de hormonas sexuales, testosterona y estradiol disminuidos pero aumento de sus fracciones libres. Metabólko. Disminuye el metabolismo energético, hiporexia, intolerancia al frío, hipotermia basal. Síntesis y degradación proteica disminuida, balance nitrogenado positivo. Permeabilidad proteica aumentada, elevación de albúmina y disminución en su degradación. Respuesta lenta de insulina a glucosa por disminución en la absorción intestinal. Tasa lenta de captación celular de glucosa. Degradación lenta de insulina y su sensibilidad a la de tipo exógeno puede estar aumentada. Síntesis y degradación de lípidos disminuidas, por lo tanto, aumentan LDL y TGC, disminuyen HDL y ácidos grasos libres y la movilización de estos últimos en respuesta al ayuno, catecolaminas y GH es deficiente. En los pacientes que desarrollan hipotiroidismo adquirido los síntomas pueden aparecer de forma gradual durante varios años, el crecimiento lineal y la aparición de los dientes se retrasa, puede producirse enlentecimiento mental, aunque no existe retardo mental si el hipotiroidismo se desarrolla después del segundo año de vida

Tiroiditis linfocftica crónica

4

timado entre 0.35 y 1.2%. En Italia se reporta una prevalencia de 0.7% y aumento de autoanticuerpos tiroideos directamente proporcional con el aumento de la edad (2.4% en menores de 14 años y 22% en personas de 46 a 55 años de edad). En adultos, la incidencia anual de hipotiroidismo subclínico por tiroiditis autoinmune es de 5-7%. 5

Se han encontrado dos formas clínicas: una con bocio frecuentemente conocida como enfermedad de Hashimoto y una forma atrófica llamada tiroiditis atrófica. Ambas están caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos tiroideos en suero y por grados variables de disfunción tiroidea, sólo difieren en la ausencia o presencia de bocio.

Patogenia Se considera que la tiroiditis de Hashimoto es un trastorno autoinmunitario, en el cual los linfocitos se sensibilizan a algunos antígenos tiroideos y se producen autoanticuerpos que reaccionan con éstos. Los tres autoanticuerpos más importantes contra el tiroides son: anticuerpos contra tiroglobulina, anticuerpos contra peroxidasa tiroidea antiguamente conocidos como anticuerpos antimicrosomales y el anticuerpo bloqueador del receptor de TSH. Se ha encontrado asociación con HLA clase II DR3 en poblaciones caucásicas, aunque en algunos estudios se sugiere más una relación moduladora que causal. El rasgo patogénico clave es la activación de células T específicas de tiroides para presentación de antígenos tiroideos endógenos de tirocitos que presentan autoantígenos HLA-DR que están asociados a la cadena li, la cual compite con péptidos endógenos que se unen a DR, por lo tanto, la insuficiencia de li permitiría dicha unión al no poder competir con éstos. La presentación atrófica se ha asociado con HLA-B8 y DR3 y la bociógena con DR5. ' En México en un estudio de dos familias mestizas con Hashimoto, se encontró asociación con HLA-DR3 y HLA DR4/DQ3. 6

7

(Hashimoto)

8 9

Epidemiología

10

La tiroiditis de Hashimoto también es conocida como linfocítica crónica, o tiroiditis autoinmune. Se describió en 1912 por Hashimoto en cuatro pacientes con bocio. Las glándulas tiroideas estaban infiltradas por células plasmáticas y linfocitos, se observó fibrosis, atrofia parenquimatosa y degeneración eosinofílica en algunos acinos. Es la causa más común de bocio e hipotiroidismo en áreas no endémicas de bocio. Ocurre en población genéticamente predispuesta, con historia familiar de enfermedad tiroidea en 3040% de los casos; mayor afección del sexo femenino. La prevalencia en niños y adolescentes se ha es3

Existe asociación con el síndrome de Down en el que se ha encontrado en 16-28%, en niñas con síndrome de Turner encontrándose hasta en 50% principalmente en las que presentan isocromosoma, en la enfermedad de Addison hasta en 20%, en la diabetes tipo 1 hasta en 24%, además como parte del síndrome de Schmidt que consiste en tiroiditis de Hashimoto, insuficiencia suprarrenal idiopática, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus, insuficiencia ovárica y rara vez infecciones por Candida albicans. 11

La disregulación de apoptosis está asociada con la patogenia de enfermedades autoinmunes a

g l á n d u l a (¡raides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

El espectro clínico áe esta entiáaá en niños incluye bocio eutiroideo e hipotiroiáeo, tirotoxicosis (taquicardia y nerviosismo en 5-10% de los adolescentes), bocio nodular, nefritis por complejos antígeno-anticuerpo tiroideos y múltiples enfermedades de deficiencia endocrina.

través de la susceptibilidad órgano blanco adquirida; la señalización se inicia con la actividad de receptores de muerte Fas, los cuales se encuentran aumentados en los linfocitos T infiltrados y por lo tanto, la apoptosis es más marcada que en la enfermedad de Graves. Recientemente se le ha atribuido al sistema de la vitamina D un papel importante como inmunomodulador y en la regulación de la proliferación celular, pues la administración de 1,25 (OH) colecalciferol (disminuida en DM 1 y tiroiditis autoinmune) en modelos animales previene estas enfermedades. 12,3

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14

Se han mencionado algunos factores medioambientales posiblemente relacionados con la presentación de Hashimoto como son la ingesta de yodo, pues alta prevalencia de Hashimoto se observa en lugares de elevada ingesta (Estados Unidos y Japón) y en zonas donde hay deficiencia de este mineral, la prevalencia aumenta tres veces al igual que la prevalencia de autoanticuerpos tiroideos, la cual es de 40%. En pacientes con tiroiditis autoinmune demostrada por biopsia, tras la ingesta de 180 mg de yodo al día, el 50% desarrolló un hipotiroidismo franco en un lapso de 2-8 semanas y se revirtió 2-4 semanas después de suspenderlo. En áreas donde el yodo es insuficiente o se dan suplementos de éste, se puede inducir hipotiroidismo reversible. También se ha observado asociación con cáncer, síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos o en casos de hepatitis viral crónica tratada con interferón alfa. ' El tabaquismo se ha reportado como un factor de riesgo para el desarrollo de tiroiditis de Hashimoto, con un riesgo atribuible de 23%. 15

geno-anticuerpo tiroideos y múltiples enfermedades de deficiencia endocrina, tales como diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo, moniliasis, anemia perniciosa y trombocitopenia. La asociación más común es con DM 1 con o sin insuficiencia corticoadrenal (síndrome de Schmidt). La remisión espontánea ocurre en 30% de los adolescentes. Algunos autores sugieren correlación con carcinoma papilar de tiroides hasta en 375%. El estroma de Riedel se considera una variante de la tiroiditis de Hashimoto con amplia fibrosis, extendiéndose por fuera de la glándula lesionando músculo y tejidos vecinos, se presenta como una masa pétrea que debe diferenciarse del cáncer tiroideo. 24

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Histopatología

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Presentación clínica El inicio es insidioso y la mayoría de los niños presentan bocio eutiroideo o hipotiroidismo leve; la glándula está ¡rregularmente agrandada y firme con acentuación de la arquitectura lobular normal, aunque algunos autores han reportado la presencia de nodulos bien definidos; - adenomegalias cervicales son inusuales; raramente existe sensación de compresión y dificultad para tragar. El curso es variable, usualmente hay atrofia progresiva y desarrollan hipotiroidismo, cuyas manifestaciones clínicas se observan ante la destrucción de 9 0 % de la glándula tiroides. En caso de dolor importante y cuadro agudo habrá de hacerse diagnóstico diferencial con la tiroiditis de Quervain o subaguda. 22

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El espectro clínico de esta entidad en niños incluye bocio eutiroideo e hipotiroideo, tirotoxicosis (taquicardia y nerviosismo en 5-10% de los adolescentes), bocio nodular, nefritis por complejos antí-

Las características histopatológicas consisten en infiltración linfocítica difusa con centros germinales ocasionales, folículos tiroideos pequeños y fibrosis; los tirocitos parecen de mayor tamaño y contienen granulos rosas en el citoplasma (cambio oxifílico) y se les conoce como células de Hürthle o Askanazy. La infiltración linfocítica y las células de Hürthle pueden indicar estado hipotiroideo pero los niveles hormonales son los que dictarán el tratamiento. 26

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Diagnóstico Se realiza por los antecedentes y las características clínicas, así como por la presencia de anticuerpos tiroideos, elevación de TSH y decremento de T4 libre. Anticuerpos antitiroglobulina que se elevan durante las etapas tempranas son positivos en 60% de los pacientes y los antiperoxidasa tienen una prevalencia de 95%, aunque otros autores reportan sólo 80%, tardan más tiempo en elevarse pero perduran por años; sin embargo, no se consideran patognomónicos pues hasta 15-20% de niños sin tiroiditis pueden tener anticuerpos positivos. 31

Los estudios de imagen son innecesarios cuando se sospecha bocio con hipotiroidismo de origen autoinmune; sin embargo, ante la duda, se indica gammagrafía (captación de yodo elevada o normal) y/o ultrasonido, el cual muestra la glándula aumentada de tamaño y un patrón hipoecogénico difuso en 18-77% de los casos, sin hallazgos específicos. La biopsia se indica en casos donde se palpan nodulos o el crecimiento del bocio es muy rápido aunque se tengan autoanticuerpos positivos. La aspiración con aguja fina debe realizarse sólo en las áreas sospechosas, pues las células oxifílicas mués-

H i p o t i r o i d i s m o odquir

tran atipia y se puede malinterpretar como neoplasia folicular llevando a la cirugía innecesaria. 32

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bajos niveles de TSH y títulos de anticuerpos hubo recuperación de 10% de los pacientes.

Tratamiento Solo algunos pacientes llegan a presentar manifestaciones de hipertiroidismo y generalmente lo hacen de manera transitoria, y no requieren tratamiento con antitiroideos. Esta evolución dura entre cuatro a ocho semanas por lo que en esa situación algunas veces es necesario la administración de pequeñas dosis de propranolol (30 mg/día en tres dosis). Aunque solo entre 10 y 20% de todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto desarrollan hipotiroidismo todos ellos deben tratarse con levotiroxina para normalizar los niveles de hormonas tiroideas. En niños mayores y adolescentes, la dosis es de 1 a 4 ug /kg/día,. Se requieren seis semanas para completar el equilibrio de T4 libre y la normalización de TSH puede tardar hasta tres meses. En aquellos casos de dolor muy intenso puede utilizarse prednisona a dosis de 1 a 2 mg/kg/día o su equivalente en dexametasona por periodos de una a dos semanas.

Predicción La prevalencia familiar de anticuerpos antiperoxidasa, antimicrosomales y antitiroglobulina sirven para identificar la predisposición familiar. En un estudio para identificar enfermedades tiroideas autoinmunes se examinaron 73 familiares de 66 niños (55 con tiroiditis de Hashimoto y once con enfermedad de Graves); de los 73 examinados se detectaron 20 nuevos casos (27%) y se requirió tratamiento sustitutivo en cuatro de ellos. Veinticuatro mamas (36%) y dos papas tuvieron el antecedente de enferme dad autoinmune tiroidea; el total de afectados en la población estudiada fue de 6 1 % y hubo un predominio del sexo femenino. La presencia de autoanticuerpos contra tiroides puede aparecer varios años antes de los datos clínicos. En estudios prospectivos se ha observado que 55% de mujeres con autoanticuerpos tiroideos positivos e hipotiroidismo subclínico (T4 libre normal y TSH mayor de 6 mU/L) desarrollan hipotiroidismo clínico y bioquímico, con una tasa de progresión de 4.3% por año. Entre las mujeres con anticuerpos positivos o TSH elevada, se desarrolló hipotiroidismo franco después de cuatro años con tasas de progresión de 2.6 y 2.1% por año (33 y 27%, respectivamente al final de los 20 años de seguimiento). Entre los pacientes con valores de TSH mayor de 20 mU/L o autoanticuerpos muy elevados (1:100000), la tasa de progresión fue de 25% y en los casos con 37

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Tiroiditis subaguda La forma supurativa aguda está precedida por una infección de las vías respiratorias superiores (estreptococos, estafilococo dorado y neumococos); es de inicio rápido, con escalofríos, fiebre, disfagia, ronquera y dolor, eritema de la piel que lo recubre y sensibilidad del tiroides; hay elevación del recuento leucocitario y la velocidad de sedimentación y los estudios de función tiroidea son normales. Se recomienda tratamiento con antibióticos y drenaje en caso de formación de abscesos. La forma subaguda o no supurativa conocida como Tiroiditis de Quervain es poco frecuente en pacientes pediátricos y se considera de origen viral, sigue a una enfermedad de vías respiratorias superiores. Se ha implicado el virus de parotiditis, ECHO, influenza, coxsackie y adenovirus. Suele autolimitarse y se caracteriza por hipersensibilidad del tiroides, dolor que puede extenderse hasta mandíbula o ambos lados del cuello, y síntomas sistémicos de inflamación (fiebre, malestar general). Existen casos atípicos sin dolor. Los hallazgos histológicos incluyen células gigantes, granulomas y seudotubérculos. Se puede liberar suficiente cantidad de hormonas tiroideas para producir síntomas de hipertiroidismo pero después puede haber un periodo de hipotiroidismo que suele ser temporal. También existe elevación de la velocidad de sedimentación, el perfil tiroideo es variable (normal, hipertiroidismo o hipotiroidismo), en el gammagrama hay marcada disminución de la captación de I . El curso puede durar entre días y hasta tres meses. El tratamiento con acetaminofén o ácido acetilsalicílico mejora la sintomatología; en casos graves se puede utilizar corticoides (prednisona 20 mg cada ocho horas por siete a diez días). En 10% de los pacientes puede desarrollarse hipotiroidismo permanente requiriendo terapia sustitutiva con levotiroxina. 41

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Hipotiroidismo

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por agentes antitiroideos Grandes dosis de yodo orgánico o inorgánico crónicamente administradas pueden inducir bocio y/o hipotiroidismo, teniendo mayor susceptibilidad pa-

La formo supurativa aguda está precedida por una infección de las vías respiratorias superiores (estreptococos, estafilococo dorado y neumococos); es de inicio rápido, con escalofríos, fiebre, disfagia, ronquera y dolor, eritema de la piel que lo recubre y sensibilidad del tiroides.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

El

hipotiroidismo inducido por amiodarona requiere de la administración de levotiroxina mientras continúe su administración.

cientes con tiroiditis linfocítica crónica, enfermedad de Graves y fibrosis quística. La mayoría tienen una prueba positiva con perclorato, lo cual indica un defecto en la organificación tiroidea. La amiodarona es una droga derivada del ácido benzofuránico y rica en yodo utilizada en el manejo de taquiarritmias y en casos de insuficiencia cardiaca congestiva severa. Contiene 37% de yodo por peso, su vida media es de 40 días (30-50 días), tiene mayor distribución en hígado, seguido del tejido adiposo, pulmón, riñon, corazón, músculo, tiroides y cerebro. Su concentración en tiroides es de 14 ug/g, sus vías metabólicas son dealquilación, deiodinación y glucuronoconjugación. Su eliminación es por vía biliar y fecal (65-75%). La dosis diaria es de 200 a 600 mg y 10% de la molécula es deiodinada, disponiendo de 7 a 21 mg día de yodo. En tejidos periféricos, amiodarona inhibe la 5'-deiodinasa tipo I e inhibe parcialmente la entrada de hormonas tiroideas a tales tejidos. Por lo tanto aumentan T4 y T3 reversa, pero disminuye T3 en sujetos eutiroideos. Dependiendo de la dosis y el tiempo de administración de amiodarona, se observarán cambios en las concentraciones de TSH, pues con dosis mayores a 200-400 mg/día la TSH incrementa en los meses iniciales y generalmente retorna a niveles normales. El hipotiroidismo inducido por amiodarona requiere de la administración de levotiroxina mientras continúe su administración; al suspenderse ésta, se logrará el eutiroidismo, el cual pue-

de acelerarse al administrar un ciclo corto de perclorato de potasio. 42

Otras substancias raramente utilizadas en niños pueden afectar el metabolismo normal de las hormonas tiroideas y producir un hipotiroidismo adquirido; entre ellas tenemos al litio, el ácido paraaminosalicílico, la fenilbutazona, el resorcinol y la etionamida que interfieren con la organificación del yodo y los pasos tardíos de la biosíntesis de las hormona tiroideas.

Hipotiroidismo central Es una causa rara de hipotiroidismo, su prevalencia es de 1:60000-90000, se debe a defectos hipofisarios (secundario) o hipotalámicos (terciario). Hay formas adquiridas y hereditarias. Las últimas pueden deberse a una forma aislada o a una deficiencia de TSH. La forma aislada se explica por alteraciones en dos genes TSH beta y receptor de TSH y en la segunda forma se observan mutaciones inactivadoras de factores de transcripción (HESX1, PROP-1, POU1F1). También hay una asociación entre hipotiroidismo central y obesidad en pacientes con mutaciones del receptor de leptina. 43

Los casos adquiridos son menos severos que las formas congénitas y se deben a diversas lesiones como tumores, traumas, etc. a

Hipertiroidismo neonatal

Dra. Leticia García Morales • Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez

L

as primeras descripciones de cuadros de hipertiroidismo ocurridos en el período neonatal fueron hechas por Oschner y Thompson en 1910 y posteriormente White reportó un caso de enfermedad de Graves neonatal hereditaria, - pero fue hasta 1961 que McKenzie demostró por primera vez el paso transplacentario de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides como causa de hipertiroidismo neonatal en presencia de enfermedad de Graves materna. Transcurrieron 30 años más para que en 1991 Yoshimoto describiera al primer neonato con hipertiroidismo no autoinmune. En 1995, Cop y colaboradores describieron una mutación activadora del gen del receptor de tirotropina (TSH) como causa de hipertiroidismo fetal y neonatal. 1

A.

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B.

Hipertiroidismo neonatal transitorio. 1. Por paso transplacentario de inmunoglobulina estimulante del tiroides (TSI). a) Enfermedad de Graves materna. b) Enfermedad de Hashimoto materna. 2. Inducido por yodo. Hipertiroidismo neonatal persistente. 1. Hipertiroidismo no autoinmune (mutaciones activadoras del receptor de TSH).

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La causa más frecuente de hipertiroidismo neonatal es la enfermedad de Graves; la frecuencia de hipertiroidismo neonatal en los hijos de mujeres con enfermedad de Graves se ha estimado en 0.6% variando considerablemente su frecuencia en las diferentes series. La prevalencia de mutaciones en el receptor de TSH no se conoce, pero se estima que constituyen solo una mínima parte de los hipertiroidismos observados en esta etapa de la vida. Se ha calculado una frecuencia en general de hipertiroidismo neonatal de 1 por cada 25000 a 50000 nacidos vivos (n.v.); sin embargo, recientes reportes han sugerido una frecuencia de hasta 1 por cada 4000 n.v. 5

Si bien constituye una patología muy poco frecuente, su detección oportuna es fundamental ya que la mortalidad reportada es alta y va de 16 a 28%. 6

Causas de hipertiroidismo neonatal El hipertiroidismo neonatal puede presentarse como un cuadro transitorio o persistente, y se puede clasificar de acuerdo a su etiología como sigue:

Hipertiroidismo neonatal transitorio Paso transplacentario de TSI La enfermedad de Graves neonatal secundaria a enfermedad tiroidea materna está asociada al paso transplacentario de TSI y representa más de 90% de todos los casos de hipertiroidismo neonatal; sin embargo solo 1 de cada 70 mujeres embarazadas con enfermedad de Graves dan a luz a neonatos con hipertiroidismo. Múltiples estudios han demostrado que la tirotoxicosis ocurre en la descendencia de mujeres con las más altas concentraciones de TSI ya que se requiere que la madre tenga títulos de anticuerpos superiores a cinco veces los valores de control para producir enfermedad bioquímica en el neonato. La TSI estimula la tiroides fetal por unión con el receptor de TSH; esta activación induce producción de AMPc intracelular por activación de la adenilato ciclasa en las células tiroideas. Esto conduce a un incremento en la secreción de hormonas tiroideas y como consecuencia a tirotoxicosis, primero in útero y posteriormente en el período neonatal, hasta la desaparición de los anticuerpos transmitidos, los cuales tienen una vida media aproximada de 12 días, por lo que el cuadro clínico es transitorio y puede durar de tres a 12 semanas. La concentración fetal de IgG, particularmente de TSI es baja alrededor de la semana 15 de gestación y se eleva significativamente entre la semana 22 y 28, alcanzando el nivel materno alrededor de la semana 30, momento en que la tiroides fetal es completamente capaz de responder al estímulo de TSH. 6

La enfermedad de Graves neonatal secundarla a enfermedad tiroidea materna está asociada al paso transplacentario de ISI y representa más de 90% de todos los casos de hipertiroidismo neonatal.

g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

ío exposición al yodo en el período perinatal (paso transplacentario de un exceso de yodo materno) o en el período neonatal se ha asociado a la presencia de hipotiroidismo.

Ya que existe una correlación directa entre el nivel de anticuerpos transmitidos y la aparición de tirotoxicosis, parece que el hipertiroidismo fetal se desarrolla en la segunda mitad del embarazo, principalmente en mujeres con altos niveles de TSI. Raramente los niños adquieren distintos tipos de anticuerpos, algunos de los cuales tienen actividad bloqueadora contra el receptor de TSH y la instalación del padecimiento puede retardarse hasta la semana 6. Los signos estarán asociados al balance entre anticuerpos bloqueadores y anticuerpos estimuladores. En estos casos la tirotoxicosis desaparece cuando se depuran los anticuerpos maternos y habitualmente los signos desaparecen en los primeros cuatro meses de vida. 8

Es importante mencionar que madres con enfermedad de Graves inactiva que reciben drogas antitiroideas, han sido previamente tiroidectomizadas o han recibido yodo radiactivo, pueden continuar produciendo cantidades significativas de anticuerpos TSI, de tal forma que el estado clínico de la madre no predice completamente la enfermedad neonatal. '

roidismo neonatal en donde se ha observado una mayor eficiencia en la yodación de la tiroglobulina que lleva a hipertiroxinemia sin incremento en el recambio de tiroglobulina. En estos casos la tirotoxicosis existe mientras el exceso de yodo persiste; frecuentemente se asocia a bocio firme difuso. En la mayoría de los pacientes se encuentra elevación de T4, con T3 normal o ligeramente alta, la TSH está suprimida y la T3 reversa se encuentra elevada. El hipertiroidismo se resuelve espontáneamente cuando se suspende la exposición a yodo. En algunos casos puede presentarse hipotiroidismo después de la resolución espontánea del hipertiroidismo. 11

Hipertiroidismo neonatal persistente Además de los casos raros de hipertiroidismo neonatal en hijos de madres en quienes no se detecta TSI en suero, pero con evidencia de patología tiroidea familiar que evolucionan con un curso persistente, reciente mente se ha descrito el hipertiroidismo familiar no autoinmune asociado a mutaciones del receptor de TSH.

9 0

Se han descrito algunos casos de hipertiroidismo neonatal asociado a enfermedad de Graves familiar, en donde se aprecia un patrón de herencia autosómico dominante, en donde el hipertiroidismo puede ser transitorio o persistir por años después de la instalación neonatal. Recientes trabajos han sugerido alteraciones en algún paso en la recepción y transducción de la señal de TSH como posible mecanismo fisiopatológico. 5

También se han reportado casos de síndrome de Mc-Cune Albrigth, asociados a hipertiroidismo neonatal, pero la prevalencia del síndrome entre los fetos y neonatos con hipertiroidismo no es clara. En casos aún más raros se ha reportado hipertiroidismo neonatal, transitorio o persistente en hijos de mujeres sin anticuerpos TSI detectables que han tenido historia familiar de bocio y/o hipotiroidismo, así como en mujeres con enfermedad de Hashimoto con hipotiroidismo o eutiroideas. Hipertiroidismo inducido p o r y o d o La exposición al yodo en el período perinatal (paso transplacentario de un exceso de yodo materno) o en el período neonatal se ha asociado a la presencia de hipotiroidismo; sin embargo la presencia de hipertiroidismo inducido por yodo hasta hace algunos años se había descrito sólo en adultos que habían estado previamente deprivados del mismo. Recientemente se han reportado casos de hiperti-

Mutaciones activadoras del receptor de TSH Como se sabe la función y el crecimiento de la glándula tiroides dependen de la acción de tirotropina con la activación de su receptor. El receptor de tirotropina pertenece a la familia de receptores que se acoplan a la proteína G, los cuales están constituidos por siete dominios transmembrana, tres asas extracelulares, tres intracelulares, un segmento aminoterminal extracelular y un segmento carboxiterminal intracitoplásmico. Los receptores de hormonas glucoproteicas constituyen una subfamilia que posee un gran segmento aminoterminal extracelular que le confiere gran especificidad. El receptor de tirotropina es codificado por diez exones que se encuentran a lo largo de 58 kilobases en el cromosoma 14. El largo dominio extracelular es codificado por los primeros nueve exones y los dominios transmembrana y el segmento carboxiterminal son codificados por el exon 10. Dicho receptor se acopla principalmente a la subunidad alfa de la proteína estimuladora unidora de guanina que activa la adenilato ciclasa e incrementa la cantidad de AMPc. Cuando existen concentraciones mayores de tirotropina el receptor se acopla también con la subunidad q de la proteína unidora de guanina alfa, activando a la fosfolipasa C. Tanto el crecimiento como la función de la glándula tiroides son estimulados por el AMPc, el cual, en forma indirecta regula la expresión de tiroglobulina y los genes que codifican la peroxidasa tiroidea, cuyos promotores se unen a factores de transcripción TTF1, TTF2 y PAX 8; en consecuencia

la estimulación continua de la vía del AMPc causará hiperplasia tiroidea e hipertiroidismo. Así mismo, si una mutación somática de una sola célula epitelial tiroidea causó estimulación continua del sistema de AMP, esa célula puede presentar mayor crecimiento y expansión clonal llevando a la formación de un adenoma funcional autónomo de tiroides. 12

Mutaciones germinales en el receptor de tirotropina en hipertiroidismo autosómico no a u t o i n m u n e La herencia autosómica dominante en el hipertiroidismo no autoinmune fue descrita hace 15 años. Posterior a la identificación de mutaciones somáticas en adenomas tiroideos autónomos funcionantes, se estudiaron familias con hipertiroidismo no autoinmune para la búsqueda de mutaciones germinales en el gen del receptor de tirotropina. La secuenciacion de dicho gen en dos familias llevó a la identificación de mutaciones germinales constitutivas activadoras heterocigotas. Las características funcionales in vitro de estas dos mutaciones fueron similares a las descritas en los adenomas y explican el desarrollo de hiperplasia e hipertiroidismo en los pacientes afectados. 17

Otras seis familias con diferentes mutaciones germinales en el gen del receptor de TSH fueron posteriormente identificadas. Estos pacientes no presentan manifestaciones clínicas asociadas a enfermedad de Graves tales como exoftalmos, mixedema pretibial, infiltración linfocítica de la tiroides y ninguno de ellos tuvo anticuerpos antitiroideos positivos. Las manifestaciones de hipertiroidismo pueden presentarse desde el período neonatal hasta la etapa del adulto. Esta variabilidad en la edad de aparición probablemente se deba a otros factores genéticos y a factores ambientales, tales como la ingesta de yodo y agentes bociógenos. 1819

Estas mutaciones pueden ser heredadas o esporádicas. La posibilidad de que varias de estas mutaciones pueden causar diferentes actividades en la vía del AMPc fue considerada inicialmente por estudios in vitro en once mutaciones. La mayoría de éstas activaron sólo la cascada del AMPc, pero cinco de ellas activaron también la cascada dependiente de fosfolipasa C; sin embargo no se han observado diferencias importantes en el fenotipo de los pacientes afectados. 20

En familias en donde varios miembros han cursado con hipertiroidismo no autoinmune y en pacientes con hipertiroidismo congénito esporádico en donde no exista evidencia de enfermedad autoinmune está indicada la búsqueda intencionada de mutaciones germinales en el gen del receptor de tirotropina.

Cuadro clínico Problemas clínicos en el feto Se puede observar retardo del crecimiento por efecto directo del hipertiroidismo en el feto; sin embargo el hipertiroidismo materno mal controlado también puede asociarse a preeclampsia materna y ésta a su vez ocasionar retardo en el crecimiento intrauterino. Se ha observado preeclampsia en aproximadamente 14% de madres hipertiroideas mal controladas. La presencia de taquicardia fetal es probablemente el hallazgo más común en fetos hipertiroideos y frecuentemente es usada para el diagnóstico fetal. Se han descrito casos de hidrops no inmunológico en fetos con hipertiroidismo. 21

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Frecuentemente se observa un avance de la maduración esquelética más rápido que en condiciones normales, por lo que muchos de estos fetos pueden cursar con craneosinostosis. Se ha reportado también muerte intrauterina en fetos afectados, hasta en 5 a 7% de la descendencia de madres que han recibido tratamiento médico o quirúrgico para el hipertiroidismo y en 24% de los hijos de mujeres hipertiroideas no tratadas. Si bien estos datos no necesariamente revelan en forma exacta el número de muertes intrauterinas secundarias a tirotoxicosis. También se puede observar prematurez con mayor frecuencia que en la población general. Se reporta en 4% a 11 % de mujeres tratadas y hasta en 53% de mujeres no tratadas. 23

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Manifestaciones clínicas en el neonato La diversidad del cuadro clínico puede ser muy amplia, incluso es posible que algunos neonatos con hipertiroidismo autoinmune presenten signos muy transitorios y no se detecten. Las manifestaciones habituales incluyen hiperexcitabilidad e irritabilidad, apetito voraz con pobre ganancia ponderal, vómito o diarrea, fiebre con sudoración, o eritema. En ocasiones se observan signos respiratorios como taquipnea, habitualmente asociados a insuficiencia cardiaca o a hipertensión arterial pulmonar. - Es común encontrar taquicardia sinusal en ocasiones asociada a arritmias, y en pocas ocasiones se presenta hipertensión arterial. La insuficiencia cardiaca es una de las situaciones de mayor riesgo en estos neonatos y su rápido reconocimiento y tratamiento es necesario para tener un mejor pronóstico. Se puede presentar también hepatomegalia, esplenomegalia y adenomegalias múltiples, siendo necesario descartar la presencia 26

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La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia

f e r m e d a d d e G r a v e s está d e t e r m i n a d a e n b u e n a m e d i d a p o r el paso activo a través de la placenta de ¡ n m u n o g l o b u l i n a s e s t i m u l a n t e s del tiroides de la circ u l a c i ó n m a t e r n a a la c i r c u l a c i ó n fetal. Este m e c a n i s m o eleva los niveles d e ¡ n m u n o g l o b u l i n a s fetales de e n t r e 5 y 8% de los niveles m a t e r n o s en la sem a n a 15 de la g e s t a c i ó n a niveles s e m e j a n t e s a los m a t e r n o s a l r e d e d o r d e l a s e m a n a 3 0 . D e tal m a n e ra q u e la tirotoxicosis fetal suele iniciar en el tercer trimestre del embarazo. La baja frecuencia de hipertiroidismo n e o n a tal p r o b a b l e m e n t e s e d e b a a l a r e d u c c i ó n d e T S I rel a c i o n a d a a l e m b a r a z o , así c o m o a l a p r e s e n c i a d e otros anticuerpos bloqueadores q u e se detectan en mujeres con enfermedad de Graves. Las m a d r e s c u y o s hijos s o n m á s susceptibles a desarrollar h i p e r t i r o i d i s m o n e o n a t a l y fetal s o n aquellas q u e m u e s t r a n niveles e x t r e m a d a m e n t e altos d e a n t i c u e r p o s T S I . Me Kinzie y colaboradores encontraron que los f e t o s y n e o n a t o s s o n s u s c e p t i b l e s de d e s a r r o l l a r 2 9

h i p e r t i r o i d i s m o si los niveles c i r c u l a n t e s de TSI m a t e r n a s o n c i n c o v e c e s s u p e r i o r e s a los niveles n o r m a l e s ; sin e m b a r g o , en a l g u n o s casos el hip e r t i r o i d i s m o fetal y n e o n a t a l a p a r e c e c o n niveles m u c h o m e n o r e s d e TSI m a t e r n a , d e p e n d i e n d o del e n s a y o q u e se utilice. Por o t r o lado, la instalación d e los s í n t o m a s p u e d e retrasarse p o r l a p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s b l o q u e a d o r e s m a t e r n o s o p o r la utilización de m e d i c a m e n t o s antitiroideos por la madre, 3 0

Figura 8.

Paciente con manifestaciones de hipertiroidismo desde el nacimiento. Nótese la ausencia de tejido adiposo, moderado crecimiento tiroideo y exoftolmas.

de infección. T a m b i é n se h a n descrito ictericia, colestasis, t r o m b o c i t o p e n i a y s í n d r o m e d e h i p e r v i s cosidad con alteración de la función hepática c o m o c o n s e c u e n c i a d e l h i p e r t i r o i d i s m o . E n 5 0 % d e los casos se p u e d e presentar b o c i o y en raras ocasiones éste p u e d e ocasionar c o m p r e s i ó n de la vía aérea y del e s ó f a g o (Fig. 8). Es r e c o m e n d a b l e la m e dición de la glándula por ultrasonografía. En dos pacientes r e p o r t a d o s p o r Polak y colaboradores se ha observado ginecomastia. Los hallazgos oculares m á s c o n s t a n t e s s o n la p r e s e n c i a de fijación de la m i rada y retracción del p á r p a d o , m i e n t r a s q u e el exoft a l m o s se asocia a h i p e r t i r o i d i s m o a u t o i n m u n e , si bien se ha r e p o r t a d o t a m b i é n en un paciente c o n h i p e r t i r o i d i s m o no a u t o i n m u n e a s o c i a d o a m u t a ciones activadoras del receptor de T S H , en el cual se demostró exoftalmos por tomografía computada de la órbita; sin e m b a r g o el e x o f t a l m o s no se asoció a c r e c i m i e n t o de los m ú s c u l o s e x t r a o c u l a r e s . 5

E l tiempo á e evolución de/ hipertiroidismo neonataldependerá d e l a etiopatogenio d e l a enfermedad

2 8

Curso clínico El t i e m p o de evolución del hipertiroidismo neonatal dependerá de la etiopatogenia de la enfermedad. La instalación de la tirotoxicosis en los casos de e n -

La duración de la enfermedad d e p e n d e de la persistencia d e los a n t i c u e r p o s m a t e m o s transmitid o s . G e n e r a l m e n t e y a u n a v e z q u e los niveles d e anticuerpos se encuentran m u y bajos el hipertiroid i s m o e m p i e z a a remitir en o c h o a 20 semanas. Skuza y c o l a b o r a d o r e s estudiaron 14 n e o n a t o s hijos d e m a d r e s c o n e n f e r m e d a d d e G r a v e s ; e n siete d e ellos q u e desarrollaron tirotoxicosis e n c o n t r a r o n niveles de anticuerpos básales m a y o r e s de 0.25 (variación de 0.48 a 0.88 expresados en porcentaj e d e i n h i b i c i ó n ) , m i e n t r a s q u e e n los o t r o s siete los v a l o r e s f u e r o n m e n o r e s d e 0.15 y é s t o s s e m a n t u v i e r o n e u t i r o i d e o s . E n los p a c i e n t e s c o n tirotoxicosis al m o m e n t o de suspender el tratamiento y e n c o n trarse a s i n t o m á t i c o s , los niveles d e a n t i c u e r p o s f u e r o n m e n o r e s d e 0.20, s u g i r i e n d o esta cifra c o m o un b u e n indicador para la suspensión del tratamiento. Aproximadamente 48 semanas después del n a c i m i e n t o , t e ó r i c a m e n t e t o d o s los n i ñ o s c o n tirotoxicosis asociada a anticuerpos m a t e r n o s están ya eutiroideos. Un p e q u e ñ o g r u p o de pacientes parecen tener producción endógena de i n m u n o g l o bulina estimulante del tiroides, p o r lo q u e p u e d e n persistir hipertiroideos p o r t i e m p o s m u c h o m á s 3 1

H i p e r t i r o i d i s m o neonatal

prolongados, incluso pueden no tener remisión a menos que se instaure tratamiento ablativo. Es importante distinguir a pacientes con aparente hipertiroidismo asociado a enfermedad de Graves materna en los que se encuentra un patrón de herencia autosómico dominante de aquellos con mutaciones activadoras del receptor de TSH en donde el patrón de herencia es el mismo. El curso clínico de estos últimos es semejante a aquellos con enfermedad de Graves familiar e hipertiroidismo persistente; actualmente se considera que muchas de estas familias con enfermedad de Graves persistente son en realidad portadoras de mutaciones activadoras del receptor de TSH. 32

Diagnóstico La enfermedad de Graves neonatal debe descartarse en cualquier neonato hijo de madre con historia de enfermedad de Graves, aún en aquellas mujeres en las que ya se ha realizado ablación de la glándula, ya sea quirúrgica o con I radiactivo. Las determinaciones prenatales de TSI e inmunoglobulina inhibitoria de la unión de TSH pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar tirotoxicosis. Títulos maternos obtenidos en el tercer trimestre de la gestación se correlacionan con los obtenidos al momento de nacer. Existen dos métodos para la medición de TSI. El grado de estimulación por TSI sobre el tejido tiroideo, se puede medir por un sistema de bioensayo; la actividad resultante se denomina "anticuerpos estimulantes del tiroides"; por otro lado el grado de inhibición de la unión de TSH radiomarcada a su receptor por TSI es cuantificada por radioinmunoensayo y se denomina inmunoglobulina inhibitoria de la unión de TSH (TBII); este último método no distingue entre anticuerpos bloqueadores y estimulantes; sin embargo la mayoría de las mujeres con enfermedad de Graves no deben tener títulos significativos de anticuerpos bloqueadores. El radioinmunoensayo para TBII es fácil de realizar, relativamente barato y está disponible en kits comerciales. El bioensayo es más caro y laborioso y se utiliza principalmente con fines de investigación. El valor predictivo de estos métodos aún es poco alentador. Un estudio japonés que incluyó 108 bebés de madres con enfermedad de Graves encontró un valor predictivo positivo de sólo 25-30% cuando se utiliza cualquiera de los dos métodos. Cuando se utilizan los dos métodos ¡untos el valor predictivo positivo se incrementa a 83%. 6

El diagnóstico de tirotoxicosis fetal debe sospecharse si la frecuencia cardiaca fetal se eleva a más de 160 latidos por minuto en una madre con enfermedad de Graves activa o inactiva. Otro signo que puede sugerir el diagnóstico de tirotoxicosis fetal es la presencia de retardo intrauterino del crecimiento; sin embargo como los signos pueden ser secundarios a muchas otras entidades patológicas, se ha sugerido la realización de cordocentesis para el diagnóstico definitivo. El mayor argumento en contra de la realización de este procedimiento es la posibilidad de complicaciones. Una revisión de estas complicaciones reportó 1.4% de riesgo de pérdida fetal, aunque datos más recientes sugieren una posibilidad de 1% de pérdida fetal con esta técnica. Otras posibles complicaciones asociadas a la cordocentesis son hemorragia hasta en 40%, hematoma del cordón (17%), infección en 1% y parto pretérmino en 5-6% de los fetos que se someten a cordocentesis.

El diagnóstico de tirotoxicosis fetal debe sospecharse si la frecuencia cardiaca fetal se eleva a más de 160 latidos por minuto en una madre con enfermedad de Graves activa o inactiva.

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El uso del ultrasonido Doppler color puede detectar aumento en la vascularidad de la glándula tiroides, lo cual puede resultar una buena alternativa en lugar del uso de la cordocentesis, aunque se requiere de gran experiencia. 34

Por otro lado, toda mujer eutiroidea con historia de enfermedad tiroidea autoinmune debe ser monitorizada para la búsqueda de anticuerpos, ya que dichos anticuerpos cruzan la barrera placentaria principalmente en el tercer trimestre del embarazo; dicho escrutinio debe realizarse aproximadamente en la semana 26 de la gestación. Fetos con elevaciones de más de 250% por arriba del límite superior deben ser monitorizados estrechamente por el alto riesgo de tirotoxicosis fetal y neonatal. 8

35

Ya en el período neonatal, la elevación de los niveles de T4 ó T3 libre, en un neonato sintomático con niveles indetectables o muy suprimidos de TSH, confirman el diagnóstico. Los valores de T3 y T4 libres en el período neonatal deben compararse con los valores normales del mismo grupo etario, recordando la elevación postnatal normal de las hormonas tiroideas. El diagnóstico de hipertiroidismo no autoinmune debe considerarse cuando exista historia familiar de tirotoxicosis, ocurrencia temprana de la enfermedad, bocio moderado difuso, ausencia de signos extratiroideos de enfermedad de Graves (la presencia de proptosis no debe ser criterio de exclusión), ausencia de anticuerpos circulantes, recurrencia después de tratamiento médico o ablación con radioisótopos o cirugía parcial.

Q_

g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia

Tratamiento

Se puede utilizar propiltiouracilo a dosis de 5 a Wmg/kg/día o rnetimazol a dosis de 0.5 a I mg/kg/día. Ambos se utilizan por vía oral a a través de una sonda nasogástríca divididos en tres dosis diarias.

La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos al momento de nacer. Aquellos que desarrollan síntomas lo hacen en las primeras 48 horas; sin embargo, dado la gran variabilidad en el tiempo de instalación de la enfermedad (especialmente cuando se han usado drogas antitiroideas durante el embarazo), los neonatos asintomáticos deben monitorizarse con pruebas de función tiroidea a intervalos frecuentes al menos durante las dos primeras semanas de vida. El tratamiento del hipertiroidismo debe establecerse tan pronto como la enfermedad se haga aparente y habitualmente consiste en la administración de drogas antitiroideas con o sin la utilización de yodo. Se puede utilizar propiltiouracilo a dosis de 5 a 10 mg/kg/día o rnetimazol a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día. Ambos se utilizan por vía oral o a través de una sonda nasogástríca divididos en tres dosis diarias. El propiltiouracilo tiene un efecto más rápido e inhibe la conversión periférica de T4 a T3. En caso de utilizarse, las soluciones yodadas se deben iniciar unas cuantas horas después de la primera dosis de antitiroideos. Se puede emplear tanto la solución de Lugol como la solución de yoduro de potasio al 10%, y la dosis inicial de ambas es de una gota cada ocho horas. El yoduro tiene la ventaja de que logra una inhibición rápida de la liberación posterior de la T4 previamente sintetizada por la tiroides. En caso de no observarse una respuesta adecuada en las primeras 24 a 48 horas, la dosis de ambas drogas se puede incrementar en 50-100%. Más recientemente medios de contraste yodados como el ipodato de sodio y el ácido iopanoico se han utilizado en el tratamiento con buenos resultados, utilizándose solos o en combinación con las tioureas. Ambos bloquean la conversión periférica de T4 a T3 e inhiben la secreción de T4 y T3. Se pueden utilizar como una dosis diaria o una do7

sis cada tercer día. La dosis de inicio recomendada es de 0.6 g/m /día, con reportes que van desde 125 mg al día hasta 500 mg cada tercer día. Los niveles de T3 disminuyen rápidamente hasta en 50% en 24 horas, y los niveles de T4 disminuyen más gradualmente. No se han reportado reacciones adversas en neonatos. 2

35

Además del tratamiento antitiroideo específico se deben tomar otras medidas para controlar los síntomas y evitar complicaciones. El uso de sedantes puede ser útil cuando el paciente se encuentra muy irritable; se puede utilizar hidrato de doral (25

mg/kg/dosis). Los betabloqueadores como el propranolol (2 mg/kg/día) controlan muchos de los síntomas asociados a actividad simpática resultado del incremento inducido por T4 de la producción de receptores 6-adrenérgicos; así mismo inhiben la desyodación de T4 a T3. Se deben utilizar muy cuidadosamente y evitarlos en caso de insuficiencia cardiaca. En caso de presentarse insuficiencia cardiaca es recomendable el uso de digoxina. 36

Los casos severos de tirotoxicosis pueden tratarse con glucocorticoides como prednisona (2 mg/kg/día en tres dosis). La terapia de apoyo debe incluir control de la temperatura, aporte adecuado de líquidos y calorías. Cuando la tiromegalia es tan importante que causa compresión traqueal, se sugiere elevación y extensión de la cabeza y en casos graves es necesaria la intubación orotraqueal para mantener la permeabilidad de la vía aérea. Todos los pacientes deben encontrarse eutiroideos o ligeramente hipertiroideos en 72 horas de iniciado el tratamiento. Los niveles de T3 libre deben regresar a los niveles altos de los rangos normales, mientras que la T4 tarda un poco más en regresar a la normalidad. Una vez que el paciente ya se encuentra estable, las soluciones yodadas pueden suspenderse después de siete a diez días, con reducción en la dosis de propranolol. Las drogas antitiroideas y el propranolol se disminuirán gradualmente en las siguientes cuatro a ocho semanas con monitoreo estrecho de las condiciones clínicas y de la función tiroidea. Los antitiroideos pueden suspenderse cuando la T4 cae debajo del rango normal o cuando la TSH empieza a elevarse. Otra posibilidad de abordaje es mantener al paciente con drogas antitiroideas por seis a ocho semanas y posteriormente suspenderlas. Se requiere siempre de vigilancia muy estrecha ya que el paciente puede desarrollar hipotiroidismo durante el tratamiento, ya que además la elevación de la TSH en respuesta a niveles bajos de T4 puede ser persistente debido a cierta desensibilización del eje hipófisis-tiroides por la prolongada tirotoxicosis. La duración del tratamiento rara vez excede tres meses. Una vez que el tratamiento se ha suspendido se requiere vigilancia por varios meses después debido a la posibilidad de recurrencias. 6

El tratamiento del feto con tirotoxicosis incluye la administración de drogas antitiroideas a la madre. Estos medicamentos atraviesan la barrera placentaria e inhiben la tiroides fetal. Se ha reconocido al propiltiouracilo como la droga mas recomendada, ya que parece ofrecer menor riesgo de inducir malformaciones fetales que rnetimazol o carbimazol. La malformación mas asociada a la administra-

Hipertiroidismo neona

ción de metimazol en la madre es la aplasia cutis, si bien aún no existen datos contundentes entre esta asociación en forma directa. Recientemente se han reportado también algunos casos de atresia de coanas y atresia de esófago en hijos de madres que han recibido metimazol; sin embargo existe también el reporte de un caso de atresia de coanas en un niño expuesto in útero a propiltiouracilo. Toda la información con la que se cuenta aun no evidencia datos definitivos en cuanto a la recomendación de tratamiento de las madres con hipertiroidismo durante el embarazo. El tratamiento con propiltiouracilo debe iniciarse a dosis de 150 mg cada ocho horas, mientras que el metimazol se inicia a dosis de 20 mg dos veces al día. Se debe monitorizar la T4 libre para ajusfar la dosis, ya que los niveles de TSH pueden estar suprimidos en la madre por un hipertiroidismo de larga evolución y no reflejan exactamente la respuesta hipofisaria a los niveles circulantes de T4. Los niveles maternos de T3 libre pueden no correlacionarse con los niveles de hormonas tiroideas fetales, por lo que el objetivo del tratamiento debe ser mantener niveles de T4 cerca de los límites normales superiores. Es recomendable la disminución progresiva de las drogas antitiroideas, hasta suspenderlas alrededor de la semana 36 del embarazo; esto disminuirá el tamaño de la tiroides fetal y disminuirá también el riesgo de hipotiroidismo. Existen algunos reportes de manejo con inyecciones intraamnióticas semanales de tiroxina cuando se ha corroborado hipotiroidismo fetal, aparentemente con buenos resultados; sin embargo los reportes aún consisten en casos aislados. 3739

En madres con tirotoxicosis y aún en madres eutiroideas con antecedentes de hipertiroidismo y fetos con tirotoxicosis documentada se debe monitorizar la frecuencia cardiaca fetal tratando de mantenerla alrededor de 140 por minuto. En caso de que la frecuencia cardiaca fetal exceda 160 latidos por minuto se debe incrementar la dosis de antitiroideos que recibe la madre.

Pronóstico El tratamiento adecuado en general evita complicaciones y conduce a buen pronóstico; sin embargo se puede presentar craneosinostosis, con gran riesgo de daño neurológico que puede ir desde moderadas dificultades perceptuales hasta retraso psicomotor severo, que se asocia a tirotoxicosis in útero no controlada.

Seguimiento El seguimiento de los niños con hipertiroidismo neonatal debe realizarse de preferencia con monitoreo de las pruebas de función tiroidea cada dos meses por lo menos los siguientes seis meses y de preferencia durante todo el primer año de vida. Es posible la instalación tardía de hipotiroidismo relacionada a persistencia de anticuerpos bloqueadores o retraso en la respuesta del eje hipófisis-tiroides.

Es la

recomendable disminución

progresiva i antitiroideas, hasta suspenderlas alrededor de la semana 36 del embarazo; esto disminuirá el tamaño de la tiroides fetal y disminuirá también el riesgo de hipotiroidismo.

Hipertiroidismo (enfermedad de Graves)

Dra. Nayely Garibay Nieto

L

a enfermedad de Graves (EG) es una entidad de etiología autoinmune que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, bocio y exoftalmos, así como hallazgos bioquímicos de hipertiroidismo y títulos significativamente elevados de autoanticuerpos, especialmente anticuerpos dirigidos al receptor de TSH. La EG representa 80 a 9 0 % de los casos de hipertiroidismo en la edad pediátrica y se presenta en 1-5% de la población infantil. Se manifiesta con mayor frecuencia en la segunda y tercera décadas de la vida; en la infancia el pico de incidencia se presenta entre los 11 y 15 años y es de 0.3/100 000 siendo más frecuente en el sexo femenino, con una relación de 6.1:3.5. En niños menores la incidencia es de 0.1/100 000 y no hay diferencia de sexo. 1

2

Historia La EG fue nombrada así, en honor al Dr. Robert James Graves, nacido en 1796, graduado en Medicina en el Colegio de Trinidad, Dublín; reconocido por sus aportaciones en la enseñanza clínica, y por sus originales observaciones que se plasmaron en prolíficas autorías, entre las cuales destaca "Newly observed affection of the thyroid gland in female", publicada en el London Medica/ and Surgical Journal en 1835, y que detalla los hallazgos reconocidos en la EG, aunque esto había sido anteriormente reconocido por Caleb Hillier Parry desde 1786, quien describió a mujeres con "palpitaciones, cardiomegalia, bocio y ojos que parecían protruir de sus cuencas"; en total fueron seis casos que no fueron publicados sino hasta 1825. En 1840 fue reconocida por Von Basedow y en 1909, Osler fue el primero en proponer que los síntomas eran producidos por hipersecreción de ciertas sustancias producidas en la glándula tiroides. ' 1 3

Factores predisponentes Factores genéticos. La EG tiene una base genética importante encontrando que hasta en 60% de los pacientes existe historia familiar de esta alteración; en múltiples estudios se ha demostrado una tasa alta de concordancia en gemelos homocigotos de 0.35 en comparación a gemelos dicigotos en donde la tasa de concordancia es de 0.07 para una 1 4

5

P < 0.02. ' - Por lo que se ha identificado no solamente el factor del complejo mayor de histocompatibilidad clase II involucrado en la patogenia de la enfermedad, sino también se han reconocido aquellos genes que han sido implicados en la susceptibilidad de los pacientes para desarrollar la enfermedad, ya que ésta es considerada como una enfermedad poligénica. Se han publicado múltiples estudios en donde se demuestra la implicación del HLA con la EG; Heward et al reportan una mayor frecuencia de alteración en los siguientes locus en los pacientes con EG en relación a los controles: DRBT0304 (47% vs. 24%), DQB1*02 (58% vs. 46%), DQB1*0301/4 (42% vs. 28%) y DQA1*0501 (67% vs. 39%). La transmisión de los haplotipos DRB1*0304-DQB1* 02-DQA1 *0501 se presenta en 47% de los pacientes con EG y en 24% de los controles. Recientemente se ha descrito en 47 pacientes con EG, y en 111 controles la presencia de D R B T 0 3 y/o DRB1*04 en 34/47 pacientes y en 27/111 controles (P < 0.001). Al examinar la base estructural de DRB1, se muestra que el DRBT03, *04 y *08 están fuertemente asociados con la EG y el 07 fue negativo en la asociación. 4

Por otro lado, a través de la amplificación de pequeños segmentos repetidos de DNA llamados microsatélites mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, se ha demostrado la relación del locus CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) ubicado en el cromosoma 2q33 con la EG, cuyo papel es regular de manera positiva o negativa la activación de células T que promueven la

La enfermedad de Graves es una entidad de etiología autoinmune que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, bocio y exoftalmos, así como hallazgos límicos de hipertiroidismo.

glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia

unión de CD28 con B27 en células presentadoras de antígenos. Este locus presenta gran polimorfismo. - Se ha demostrado además que el alelo 106 está presente con mayor frecuencia en mujeres con HLA "protector" (DQA1*0201+/DQA1*0501-) que en aquellas con HLA que le confiere susceptibilidad (DQA1*0201 ~/DQA1*0501+) en 81.8% vs. 45.5%, respectivamente (P = 0.026). 6

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Otra región afectada que confiere susceptibilidad a padecer EG está localizada en el locus conocido como GD-1, ubicado en el cromosoma 14q13 en la región 3-cM entre los marcadores (microsatélites) D14581 y D1451054, y que es conocido porque codifica el receptor de TSH, y que por tanto su mutación está implicada en el desarrollo de EG. Otros genes relacionados se encuentran en el cromosoma X, lo cual se relaciona probablemente con la mayor frecuencia de la enfermedad en mujeres, y por la mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes tiroideas en pacientes con síndrome de Turner. 8

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La autoinmunidad es la base de múltiples trastornos que afectan el sistema endocrino. La predisposición genética está involucrada en el desarrollo de esta autoinmunidad.

Fisiopatologia

Infección. Se han relacionado procesos infecciosos en el inicio de fenómenos autoinmunes que son mediados por reacciones cruzadas cuando los agentes infecciosos poseen antígenos suficientemente similares a los del hospedero (mimetismo molecular). En el caso de la EG se ha implicado a Yersinia enteroco/itica. Estudios realizados en animales a los cuales se ha inmunizado con trozos de proteínas de esta bacteria generan una reacción cruzada con el dominio extracelular de TSH-R; específicamente se han identificado dos proteínas de bajo peso molecular de 5.5 Kda y 8 Kda. - ' Esto no ha sido demostrado en humanos. 10

1

Estrés. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con EG frecuentemente cursan con un estado de estrés algunos meses previos al inicio de la sintomatología de tirotoxicosis. Aunque el mecanismo fisiopatológico es desconocido, se cree que se relaciona con alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-glandular en los que existe supresión de la respuesta inmune.' 0

Yodo. Algunos estudios realizados en animales de experimentación han demostrado que la exposición a yodo puede inducir tirotoxicosis; aunque también se ha demostrado que esto ocurre con mayor frecuencia en ratas genéticamente predispuestas y que está relacionado con el grado de yodación de la tiroglobulina intratiroidea. Se considera que a mayor yodación de la tiroglobulina existe mayor antigenicidad de la misma, además de que el yodo genera mayor cantidad de radicales libres y por tanto toxicidad celular directa. 10

Tolerancia inmunológica y autoimunidad. La autoinmunidad es la base de múltiples trastornos que afectan el sistema endocrino.' La predisposición genética está involucrada en el desarrollo de esta autoinmunidad, e incluye el reconocimiento de lo propio y lo no propio, que fundamentalmente está a cargo de células CD4 Th2. Este reconocimiento es conocido como tolerancia periférica. La inducción de la tolerancia incluye tanto la eliminación (por apoptosis) como la inducción de anergia de células T autorreactoras en el timo y tejido periférico.' El desarrollo de la autoinmunidad en la EG involucra el reconocimiento de los antígenos tiroideos y no tiroideos por células del sistema inmunológico, fundamentalmente linfocitos CD4Th2. Asimismo, se ha demostrado en células tiroideas, linfocitos intratiroideos y en suero de pacientes con EG que existe un incremento en la expresión de la forma 2

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soluble del Fas ligando, lo cual inhibe el fenómeno de apoptosis en linfocitos autorreactores, lo cual induce y exacerba la autoinmunidad. 13

Una vez que se forma el complejo integrado por el antígeno presentado por la célula presentadora de antígeno y el complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de las células epiteliales tímicas, se produce el reconocimiento de éste por el receptor de las células T en presencia de señales coestimulatorias (tales como B7:CD28/CTLA-4) en el epitelio tímico, con activación de los mismos y liberación de citocinas tales como IL-1, 4, 5, 8 y 10, las cuales generan una respuesta inmune de tipo humoral, que conduce a la formación de anticuerpos estimulantes. Además estos linfocitos de reconocimiento expresan en su superficie el marcador CD30 que actúa como un factor coestimulador en la expansión y función efectora de estas células y a su vez condiciona la expresión de otras citocinas como IL-4 e interferón gamma (INF-y), así como el factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF aumenta la expresión de un mayor número de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad al mismo tiempo que se produce la liberación de IL-2, 6,1 y 15 que estimulan la diferenciación y síntesis de anticuerpos antígeno específicos por los linfocitos B . La célula tiroidea no solamente es proveedora de antígenos y blanco de anticuerpos, sino que también expresa moléculas que modulan la autoinmunidad tales como CD40 y CD54. Los antígenos comúnmente reconocidos incluyen el receptor de tirotropina (TSH-R), la enzima peroxidasa, la tiroglobulina y recientemente se ha identificado también el cotransportador Na+/l-. < 10

1315

2

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H i p e r t i r o i d i s m o (enfermedad de Gra

Una vez que se producen anticuerpos antígeno específicos por los linfocitos B fundamentalmente del tipo IgG, éstos se unen al dominio extracelular del TSH-R conformando epítopes que producen segmentos discontinuos que se sobreponen al sitio de unión de la tirotropina; secundariamente se estimula la producción de AMP cíclico a través de la activación de adenilato ciclasa mediante su unión con la subunidad alfa de la proteína nucleótido guanina. Recientemente se ha descrito otra vía de estimulación de células tiroideas que es mediada por activación de fosfolipasa A2/ácido araquidónico a través de la unión del receptor con la subunidad q que permite la activación de fosfolipasa A2. Ambos mecanismos justifican la hiperplasia y tirotoxicosis que se produce en la EG. ' Así mismo, durante este proceso se produce infiltración de la glándula tiroides por células T, que es la característica histopatológica. Por otro lado, se ha argumentado una disminución de la actividad de los linfocitos CD 8, por lo que la supresión de esta cascada de autoinmunidad no se limita. En trabajos recientes se ha descrito que los linfocitos B pueden producir una gran cantidad de IgE que puede servir como un marcador de una autoinmunidad activa. 17

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En lo que concierne al receptor de TSH como componente antígeno clave, se han descrito cuatro péptidos de su dominio extracelular (247266, 202-221, 52-71 y 142-161) que son reconocidos por las células T en los pacientes con EG. Por otro lado se han identificado tres clases de anticuerpos contra el receptor de TSH y se sabe actualmente que el equilibrio entre éstos es lo que conduce a las manifestaciones clínicas. Estos anticuerpos pueden estimular (TSAb) o bloquear (TSBAb) o ser neutrales, de tal forma que se puede presentar la EG con hipotiroidismo o hipertiroidismo. 20

Fisiopatología de la oftalmopatía de Graves La oftalmopatía asociada a enfermedad tiroidea ha sido actualmente aceptada como un trastorno autoinmune inflamatorio de los músculos extraoculares y del tejido conectivo que se desarrolla en el endomisio y tejido conectivo periorbitario, generado por la presencia de antígenos (como el receptor de tirotropina) que se expresa en una subpoblación de fibroblastos orbitarios, adipocitos y en los músculos extraoculares. Se ha logrado demostrar en estos sitios la presencia de RNAm del receptor de TSH. Una vez que se reconoce el antí-

geno se produce una infiltración de linfocitos CD4 Th2, que inducen la producción de atocinas, fundamentalmente INF-y, TNF-a, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e IL-4. Éstas a su vez, generan la formación de anticuerpos, del tipo IgA, IgM e IgG en contra de antígenos de la matriz extracelular, en particular colágena del tipo I, III, IV, V, fibronectina y laminina. Wall y col. sugieren que estos antígenos son subunidades de flavoproteínas de la succinato deshidrogenasa mitocondrial de 67 kd. De igual manera, se ha descrito la presencia de anticuerpos anti-G2s que se han propuesto como claves en el desarrollo de las manifestaciones oculares en la EG. En respuesta a este estímulo los fibroblastos producen una gran cantidad de glucosaminoglicanos que se depositan y producen edema periorbitario, proptosis e incremento del volumen de los músculos extraoculares, encontrándose también inflamación generada por infiltración de linfocitos y macrófagos a nivel del endomisio y perimisio; finalmente estos cambios inducen fibrosis de los músculos. - - - El grado de afección ocular no esta directamente relacionado con el grado de tirotoxicosis. 2

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Los antígenos del músculo ocular clonados recientemente son reconocidos por autoanticuerpos en la EG.

Histopatología Las características macroscópicas corresponden a un bocio tóxico difuso, con densidades heterogéneas en toda la glándula; la capa exterior es generalmente suave y de apariencia eritematosa. Desde el punto de vista microscópico se observan pequeños folículos revestidos de epitelio columnar hiperplásico que contienen coloide con tendencia a la vacuolización; se observa una vascularidad incrementada con grados variables de infiltración linfocitaria y de células plasmáticas. Característicamente hay ausencia de destrucción del tejido folicular y no hay fibrosis. 13

Presentación clínica El cuadro clínico de la EG puede tener un inicio insidioso, con manifestaciones que pueden solamente ser de tipo neuropsiquiátrico en etapas tempranas. Las manifestaciones de la EG, se pueden dividir en dos grupos, el primero en las que

La oftalmopatía asociada a enfermedad tiroidea ha sido actualmente aceptada como un trastorno autoinmune inflamatorio de los músculos extraoculares y del tejido conectivo que se desarrolla en el endomisio y tejido conectivo periorbitario.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia

Cuadro 14

Signos y síntomas en la enfermedad de Graves

Signos y síntomas Manifestaciones de hipertiroidismo Toquicardía y palpitaciones Hiperfagio Pérdida de peso Sudoración y piel caliente

80 70 60 50

Temblor fino Intolerancia al calor Fatiga Diarrea Debilidad muscular Irregularidades menstruales Hipertensión sistólica Neuropsiquiátricos a) Hipercinesia

50 40 40 30 25 6 6

b) c) d) e)

80 70 35 25

80

Nerviosismo Irritabilidad Trastornos conductuales Disminución del rendimiento escolar

f) Trastornos del sueño Otros a) Disnea, prurito, b) Pérdida de cabello, eritema palmar y onicólisis Manifestaciones relacionadas a la e n f e r m e d a d de Graves Bocio difuso a) Grado I

20

98 44

b) Grado II Ofíalmopatía a) Proptosis

54 85 40

b) Retracción del párpado c) Quemosls d) Inyección conjuntiva!

16 7 7

e) Edema periorbitario f) Lagoftalmos g) Diplopia h) Neuropatía óptica Dermopatía localizada Hiperplasia linfoidea Acropaquia tiroidea

5 5 2

Condiciones asociadas a e n f e r m e d a d de Graves Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad de Addison Vitiliga

Anemia perniciosa Enfermedad celiaca Miastenia gravis

N.EJ.M. 2000; 346: 1263.

se abarcan datos de hipertiroidismo y otras que son exclusivas de la enfermedad de Graves (Cuadro 14 y Fig. 9, 10 y \\)P 3

Otras manifestaciones como la dermopatía (mixedema pretibial), falla cardiaca, fibrilación atrial,

y la tormenta tiroidea, son poco frecuentes en la infancia, no así en adultos. En el estudio de Lazar y col. se compararon las manifestaciones clínicas en diferentes etapas de la infancia encontrando que las manifestado25

H i p e r f i r o i d i s m o ( e n f e f m e d o d de Graves)

F i g u r a s 9 y 10.

Adolescente con enfermedad de Graves; presenta bocia y exoftalmos.

nes m á s c o m u n e s en la etapa p u b e r a l y p o s t p u beral f u e r o n los s í n t o m a s n e u r o p s i q u i á t r i c o s , palpitaciones, t e m b l o r fino, y en la etapa p r e p u b e ral p r e d o m i n a l a p é r d i d a d e p e s o , d i a r r e a , b o c i o y taquicardia, a d e m á s de existir un i n c r e m e n t o en la velocidad de c r e c i m i e n t o y m a d u r a c i ó n ósea. Posiblemente esto esté en relación a q u e en la etapa p r e p u b e r a l el c r e c i m i e n t o está bajo el estímulo tanto de la h o r m o n a de crecimiento c o m o d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s , y e n l a e t a p a p u b e r a l s u p r i n c i p a l e s t í m u l o s o n las h o r m o n a s sexuales. 2 6

Los síntomas asociados a oftalmopatía infiltrativa, q u e s e p r e s e n t a n e n 5 0 % d e los pacientes van desde sensación de cuerpo extraño, irritación, lagrimeo especialmente cuando hay exposición a viento o aire caliente, g e n e r a l m e n t e es asimétrico y se a c o m p a ñ a de sensación de presión ocular, visión doble; la a g u d e z a visual p u e d e c o m p r o m e terse seriamente, h a b r á e d e m a periorbitario, y en casos graves p u e d e presentarse ulceración e infecciones. Los hallazgos clínicos varían; en este p u n t o la Asociación Americana de Tiroides ha propuesto u n a clasificación de los c a m b i o s oculares en la EG ( C u a d r o 15).

Figura 11.

Finalmente cabe mencionar q u e en la infancia la oftalmopatía es g e n e r a l m e n t e benigna con buena respuesta al tratamiento. Se ha asociado la EG en pacientes pediátricos con glomerulonefritis m e m b r a n o s a producida aparentemente por el depósito de IgG, I g M , C3 y tiroglobulina tanto en la m e m b r a n a basal c o m o

m e s a n g i a l . Esto deja en claro q u e la c a p a c i d a d de d a ñ o renal se encuentra en el depósito de complejos antígeno-anticuerpo y tiroglobulina aislada q u e p u e d e g e n e r a r el desarrollo de c o m p l e j o s in situP

Exoftalmos grado 4 can paresia de músculos oculares.

La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la a d o l e s c e n t e

2829

C u a d r o 15

Clase

Clasificación de la Academia Americana de Tiroides. Cambias aculares en la enfermedad de Graves Definición

0

No signos físicos, ni síntomas

1

Únicamente signos, na síntomas (los signas se limitan a retracción de parpada superior, mirada fija, retracción de las pestañas y praptasis de 2 2 m m )

2 3 4 5 6

Involucra tejidos blandos Proptosis mayar de 22 mm Involucra músculos extraoculares Involucra la córnea Pérdida de la visión (involucra nervio óptico)

Prueba de estimulación con TRH. Esta p r u e b a resulta útil e n e l d i a g n ó s t i c o d e h i p o t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o o terciario. En pacientes eutiroideos c o n o f t a l m o p a t í a esta p r u e b a es útil para s a b e r si la alteración es secundaria a EG c u a n d o la respuesta es plana. Si se observa elevación de T S H se p u e d e excluir e l d i a g n ó s t i c o d e E G . T a m b i é n resulta m u y útil para evaluar una recuperación de la función normal de la glándula durante el s e g u i m i e n t o de la EG y decidir la suspensión del tratamiento. U n a curva plana sugeriría que la glándula mantiene una función autónoma y p o r lo t a n t o q u e la e n f e r m e d a d c o n t i n ú a activa. La p r u e b a se realiza a d m i n i s t r a n d o T R H a dosis de 7 u g / k g , con una dosis m á x i m a de 4 0 0 u g , p o r vía intravenosa. Se t o m a u n a m u e s t r a basal para d e t e r m i n a r perfil tiroideo y p o s t e r i o r m e n t e cada 15 minutos por lapso de una hora determinand o e n c a d a p u n t o e l nivel d e T S H . L a r e s p u e s t a esperada en condiciones normales es un incremento de T S H de 15-30 veces el valor basal, c o n un pico a l o s 1 5 - 3 0 m i n u t o s (Fig. 12). Medición de la captación de yodo radiactivo. E l h i p e r t i r o i d i s m o e s l a e n t i d a d c l á s i c a m e n t e asociada a un a u m e n t o en la captación de y o d o radiactivo. Los rangos normales se describen generalmente de 5-25%. Valores mayores indican u n a h i p e r f u n c i ó n de la g l á n d u l a a u n q u e no reflejan la s o b r e p r o d u c c i ó n de h o r m o n a s ni el e s t a d o d e tirotoxicosis. L a i m a g e n g a m m a g r á f i c a clásica que se describe en la EG corresponde a un bocio tóxico difuso, 30

F i g u r a 12.

Respuesta de las niveles séricos de TSH pasteriar al estímulo con TRH en sujetas sanas.

Diagnóstico Es de s u m a i m p o r t a n c i a el d e t e c t a r los s i g n o s y síntomas relacionados con un estado de hipertiroid i s m o , los cuales d e b e n c o m p l e m e n t a r s e c o n estudios b i o q u í m i c o s y de i m a g e n para realizar el diagnóstico definitivo. Perfil tiroideo. C u a n d o e x i s t e u n c u a d r o c l í nico q u e sugiere la posibilidad de hipertiroidismo, la determinación de TSH que se encuentra disminuida, confirmará el diagnóstico hasta en 9 0 % de los casos. Existe u n i n c r e m e n t o i m p o r t a n t e d e T 3 , c o m p a r a d o con T4 por lo q u e la relación T 3 / T 4 se m a n t i e n e s i e m p r e elevada; esto refleja n o solo u n a conversión periférica de T4 a T3, sino t a m b i é n una m a y o r secreción p o r la glándula tiroides.

Ultrasonograma. El u l t r a s o n i d o m u e s t r a una glándula crecida, h o m o g é n e a e hipoecogénica. El u l t r a s o n i d o D o p p l e r resulta útil p a r a d i s t i n g u i r e n tre u n a tirotoxicosis en d o n d e la v a s c u l a r i d a d está inc r e m e n t a d a , y u n a tiroiditis, en la cual la tiroides es avascular. Hasta e l m o m e n t o n o s e h a p o d i d o establecer q u e el u l t r a s o n i d o sea un m é t o d o sensible y e s p e c í f i c o p a r a el d i a g n ó s t i c o y s e g u i m i e n t o de los pacientes con EG. 2

Anticuerpos antitiroideos. ! Resulta indisp e n s a b l e l a m e d i c i ó n d e los a n t i c u e r p o s i n v o l u c r a d o s e n l a respuesta d e a u t o i n m u n i d a d ; sin e m b a r go, solo el anticuerpo contra el receptor de TSH con efecto agonista se relaciona con la producción de la enfermedad. Los anticuerpos contra el receptor de T S H se presentan en 1-2% de la población general. Los pacientes c o n EG manifiestan positividad en 7 0 - 1 0 0 % de los casos. En el c u a d r o 16 se d e s c r i b e n los diferentes tipos de anticuerpos contra el receptor de T S H descritos en la actualidad. El c o n j u n t o de signos y síntomas de hipertir o i d i s m o , b o c i o y e x o f t a l m o s , a u n a d o s a la p r e s e n -

Hipertiroidismo (enfermedod de Groves)

cía de elevación de hormonas tiroideas con inhibición de TSH y un gammagrama que muestre la presencia de bocio tóxico difuso establecen el diagnóstico y obligan a iniciar tratamiento. La presencia de anticuerpos circulantes contra el receptor de TSH apoyan el estado fisiopatológico de la enfermedad y su ausencia no la excluye. Por otro lado los niveles de TSHR-Ab no reflejan de ningún modo el grado de actividad; más bien, reflejan la intensidad y duración de la reacción inflamatoria autoinmune. Algunos estudios han demostrado la relación entre la positividad de los anticuerpos y la respuesta al tratamiento, y más aún con el riesgo de recaída.

Cuadro 16

Anticuerpos contra el receptor de TSH

Abreviatura

Término

Ensayo utilizado

LATS

Estimulador tiroideo de larga acción Anticuerpo contra

Ensayo in vivo

TSHR-Ab, TRAb

Ninguno

el receptor de TSH TBII

Inmunoglobulina que inhibe la unión de TSH

Ensayos competitivos con TSH

TSAb

Anticuerpos estimulantes de la tiroides Anticuerpo que bloquea la estimulación de TSH

Bioensayo de activación del receptor TSH Por competición con TSH

TSBAb, TSHBAb

en bioensayos de activación de receptor TSH Igual que TSAb

31

TSI

Inmunoglobulina estimulante de la tiroides

Tratamiento El tratamiento con yodo radiactivo es el tratamiento de elección en los pacientes en etapa adulta, ya que se observa remisión con evolución a hipotiroidismo hasta en 90% de los casos. En el niño éste es poco empleado como tratamiento de primera línea, y se prefiere la utilización de drogas antitiroideas que permitan la conservación de la glándula, aún cuando la tasa de remisión varía de acuerdo al estudio y al área geográfica entre 30-50%. 28

2

Drogas antitiroideas (DAT)? Las drogas más comúnmente utilizadas son el metimazol, propiltiouracilo y carbimazol que son derivados heterocíclicos del anillo de tiourea y su actividad depende de la presencia del grupo tiocarbamida. Estos agentes disminuyen la síntesis hormonal, al interferir con la acción de las peroxidasas. Se ha descrito también un efecto inmunosupresor mediado probablemente por un incremento de los linfocitos T supresores, así como por la disminución en la expresión de antígenos tiroideos. El propiltiouracilo tiene además la capacidad de inhibir la conversión periférica de T4 a T3. La dosis de propiltiouracilo es de 5-7 mg/kg/día y de metimazol 0.5 a 0.7 mg/kg/día, en tres tomas al día. La respuesta al tratamiento se observa en las primeras 4-6 semanas, momento en el cual se agota la reserva de hormonas intratiroideas. Cuando las manifestaciones cardiovasculares de hipertiroidismo son muy importantes se recomienda iniciar de manera paralela tratamiento con un beta-bloqueador a razón de 1-2 mg/kg/día o bien 80 mg/m sc/día. El tiempo mínimo de tratamiento recomendado con DAT es de 18 meses, y la suspensión estará basada en indicadores tales como la disminución de tamaño del bocio, disminución de la relación T3/T4, captación de yodo, normalización de los niveles de TSH y 2

disminución de anticuerpos contra el receptor de TSH. En un estudio realizado por Tbrring O. et a l se demuestra que los pacientes que presentaron recaída (22 de 59 pacientes tratados con DAT) el 50% presentaban títulos elevados de anticuerpos previo a la suspensión del tratamiento (11 de 22), y como se comentó previamente no solo resulta útil como predictor de recaída sino es también útil en el pronóstico de remisión y de respuesta al tratamiento. Es importante reconocer que la mayoría de los estudios realizados están basados en población adulta. Lazar et al estudiaron un pequeño grupo de pacientes pediátricos y sugieren que la respuesta al tratamiento varía de acuerdo con la edad, de tal manera que en pacientes prepúberes la tasa de remisión fue de 33%, con un tiempo de tratamiento promedio de 6.4 años, mientras que en los pacientes en etapa puberal la tasa fue de 25%, con una duración del tratamiento de 5.1 años. 33

26

Algunos grupos de investigadores han sugerido una terapia combinada de DAT y T4 bajo la teoría de "mantener una glándula en reposo", con la consiguiente disminución en la expresión de antígenos tiroideos inductores de la formación de anticuerpos; sin embargo existen otros estudios donde se demuestra que la administración de T4 no disminuye el riesgo de recaída ni aumenta la probabilidad de remisión en los pacientes con EG; así por ejemplo en el estudio publicado por Lucas et al la tasa de recaída ocurrió en 60% de los pacientes con tratamiento con carbimazol más placebo contra 66.7% de recaída en pacientes que recibieron carbimazol más T 4 . Por otro lado, Rittmaster et al demostraron que la terapia de DAT más T4 no disminuye la producción de anticuerpos antitiroideos. 33

34

35

Las drogas más comúnmente utilizadas son el metimazol, propiltiouracilo y carbimazol que son derivados heterocíclicos del anillo de tiourea y su actividad depende de la presencia del grupo tiocarbamida.

La g l á n d u l a tiroides y sus olferociones en lo infancia y la adolescencia

La mayoría de los pacientes desarrollan hipotiroldlsmo en un lapso de tres a seis meses de iniciado el tratamiento con DAT. Es indispensable en ese momento iniciar tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas con el fin de mantener un estado de eutiroidismo. No se recomienda disminuir la dosis de DAT ya que esto aumenta el riesgo de recaídas. La única indicación para disminuir o suspender las DAT es la presencia de efectos indeseables como leucopenia, agranulocitosis o reacciones alérgicas.

Los efectos adversos reportados por la administración de DAT son leucopenia leve (1). Este grupo tiene un acción importante hacia ambas ¡soformas y en consecuencia el riesgo de efectos secundarios es muy alto. Incluye a: a) Aspirina. b) Ibuprofen. c) Indometacina.

2.

3.

AINEs con un cociente de especificidad relativa cercano a 1 (IC50 COX2/IC50 COX1 = 1). Este grupo de medicamentos cuenta con una acción menor sobre COX1, sin disminuir los efectos terapéuticos deseables. Incluye: a) Diclofenaco. b) Naproxen. AINEs con un cociente de especificidad menor de 1 (de alta selectividad) (IC50 COX2/IC50 COX1

o.

Inmunizaciones

Cuadro 2 m

Reacciones adversas de la vacuna DPT

Tipo de reacción

Frecuencia (%)

Contraindicaciones de la vacuna DPT a)

Reacción anafiláctica. Es una reacción poco frecuente y puede ser debida a cualquiera de los tres componentes de la DPT, por lo que no se recomienda ninguna dosis subsecuente con cualquiera de estos componentes.

b)

Encefalopatía. Se refiere a cualquiera de las siguientes alteraciones neurólogos que se presenten dentro de los primeros siete días posteriores a su aplicación, sin ninguna otra causa aparente: deterioro del estado de conciencia, crisis convulsivas focales o generalizadas persistentes o de difícil control.

Locales Enrojecimiento Inflamación Dolor

37.4 40.7 50.9

Sistémicas Fiebre

46.9

Somnolencia Irritabilidad Anorexia Vómito Llanto continuo

31.5 53.4 20.9 6.2 3.1

Convulsiones

0.06

Choque

0_06

Precauciones de la vacuna DPT

Fuente: Modificado de Cody CI. Baraf U, Cherry JD, et al. Nature and rate of adverse reactions associated with DPT and DT immunizations in infants and children. Pediatrics 1981; 68: 650-60.

munidad producida por la vacuna, a diferencia de la protección secundaria a la enfermedad natural, la cual es de mayor duración. Asimismo, es posible que la falta de inmunidad celular y secretora transplacentarias, contribuyan a la pobre protección que tiene el recién nacido contra la infección por pertussis.

La fiebre que se presenta en los primeros tres días posteriores a la aplicación de DPT genera/mente

La vacuna con DPT de células completas (DPTw) no se recomienda después de los siete años de edad. La vacuna Td se usa cuando la vacuna de DPT está contraindicada.

a) b) ó d)

e)

Fiebre mayor de 40.5°C en las primeras 48 horas posteriores a la aplicación de DPT. Síndrome hipotónico. Llanto continuo por más de tres horas. Crisis convulsivas con o sin fiebre, de fácil control, que se presenten dentro de los primeros tres días posteriores a su aplicación. Irritabilidad.

No se ha documentado daño neurológico con los efectos adversos antes mencionados, por lo que éstos no constituyen una contraindicación absoluta. Vacuna acelular de Pertussis

recurre

con dosis subsecuentes.

Reacciones adversas de la vacuna DPT (Cuadro 2) Algunos estudios sugieren que los efectos locales de eritema y edema, son el resultado de la adsorción del aluminio en el tejido subcutáneo; asimismo, la fiebre que se presenta en los primeros tres días posteriores a la aplicación de DPT generalmente recurre con dosis subsecuentes, por lo que se sugiere la administración de acetaminofén antes y cuatro horas posteriores a la aplicación de la vacuna/ya que se ha documentado que con esta medida se disminuye la frecuencia de fiebre y de reacciones adversas. El cambio de aguja aparentemente no tiene mayor efecto en la disminución de las reacciones adversas. 19

Se ha sugerido que las vacunas con una mayor cantidad de endotoxina se asocian más frecuentemente a fiebre, y que los efectos colaterales locales se asocian con alguno de los componentes de la vacuna; no obstante, no se ha documentado ninguna relación entre la frecuencia de efectos colaterales locales o sistémicos entre los diferentes lotes y propiedades biológicas de las vacunas.

20

Contiene componentes purificados de B. pertussis inactivada. Originalmente se desarrollaron seis diferentes tipos de vacuna japonesa de pertussis acelular (Pa) purificando la toxina pertussis, en formalina, con el propósito de disminuir los efectos colaterales. ' Estas vacunas varían en relación a la cantidad y componentes antigénicos inactivados de Bordetella incluyendo toxina pertussis (PT) que corresponde a la toxina biológicamente activa, responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, y que juega un papel importante en la protección contra la infección pertussis en el modelo animal y en humanos. La hemaglutinina filamentosa (HAF) y fimbrias tienen la propiedad de adherirse a las células ciliadas del epitelio respiratorio durante la infección pertussis, y se ha documentado que aumenta la eficacia protectora de la vacuna. Las proteínas de membrana externa, utilizando pertactina de 69-kDa, se localizan en la superficie de B. pertussis. En el humano se han evidenciado títulos elevados de anticuerpos contra este antígeno durante la fase de convalecencia, así como en pacientes que reciben la vacuna completa de pertussis, lo que ha su2

Vacuna t r i p l e DPT y acelular de pertussis

gerido que estas proteínas ¡uegan un papel importante en la protección contra la infección en el humano; esta función protectora se ha documentado en el modelo animal. Otros antígenos, lo constituyen los aglutinógenos (fimbrias). Basados en estos componentes antigénicos, se han desarrollado vacunas acelulares con detoxificación de B. pertussis con glutaraldehído, peróxido de hidrógeno e ingeniería genética; además existen en la actualidad preparaciones de vacuna acelular monovalentes (PT), bivalentes (PT-HAF), trivalentes (PT-HAF y aglutinógenos), cuadrivalentes y pentavalentes que incluyen PT, HAF, pertactina y aglutinógenos. La vacuna acelular de pertussis se utilizó en Japón desde 1981 como dosis de refuerzo, y actualmente se utiliza en varios países del mundo a partir de los 2 meses de edad, como inmunización primaria. Los ensayos clínicos iniciales con las diferentes vacunas acelulares han evidenciado una eficacia protectora que varía entre 7 1 % a 84% (IC al 95%: 5 1 % a 90%), mayor a la encontrada con la vacuna de células completas, sin diferencias significativas entre las diferentes vacunas, con un significativamente menor número de efectos secundarios. 22

23

Actualmente se encuentran en combinación con otros antígenos en forma de tetra, penta y hexavalente, con Haemophilus influenzae tipo b, polio de virus inactivados y hepatitis B.

Vacunas disponibles

b) ó

mioprofilaxia, independientemente del estado de vacunación, No está indicada la inmunización pasiva con gammaglobulina postexposición. La profilaxia durante el período catarral, puede modificar la evolución del cuadro paroxístico.

La profilaxia se recomienda con eritromicina a dosis de 40 mg/kg/día con dosis tope de 1 g al día en cuatro dosis. En pacientes que no puedan recibir eritromicina, se indica trimetoprim (TMP) sulfametoxazol (SMX) a dosis de 8 mg/kg/día en base al TMP. La información actual indica que la claritromicina y la azitromicina pueden ser igualmente eficaces. Ambos medicamentos se deben administrar por 14 días. Los pacientes hospitalizados con tos ferina deben permanecer en aislamiento durante los primeros cinco días de tratamiento con eritromicina; ésta debe administrarse durante 14 días para disminuir la posibilidad de recaída. La eritromicina disminuye el tiempo de infectivdad y por lo tanto la diseminación a susceptibles; no obstante, aparentemente no tiene efecto en la evolución de la enfermedad. El paciente con tos ferina es contagioso, principalmente durante el período catarral y disminuye su transmisión en forma progresiva hasta la tercera semana del período paroxístico.

Las manifestaciones clínicas de la difteria son de inicio insidioso, con un período de incubación de uno a cinco días, expresándose como rinofaringitis membranosa o laringotraqueítis, que se pueden extender bada el tracto respiratorio Inferior, condicionando neumonía.

Difteria

Vacunas de células completas (DPTw) DPT Vac, (AVP). Tritanrix (DPT + Hib + HB), (GSK). DPT (Gerencia General de Biológicos y Reactivos, SSA). Td (Laboratorios de Biológicos y Reactivos de México, SSA).

Vacunas acelulares (DPTa) TriAcel (DPTa), (AVP). Infanrix (DPTa), (GSK). Boostrix (DPTa), (GSK). QuadrAcel (DPTa + IPV), (AVP). ActAcel (DPTa + Hib), (AVP). Quadracel/Hibest (IPV + DPTa + Hib), (AVP). Hexavac (HB + Hib + DPTa + IPV), (AVP). Infanrix Hexa (HB + Hib + DPTa + IPV), (GSK).

Profilaxia a)

Los contactos intradomiciliarios expuestos a un paciente con tos ferina deben recibir qui-

Es una enfermedad de distribución universal, producida por Corynebacterium diphtheriae, bacilo pleomórfico grampositivo, no móvil; las diferencias en los constituyentes de la pared celular determinan las características de las colonias en el medio de cultivo (gravis, mitis e intermedius) y no tiene ninguna relación con la severidad de la enfermedad. La exotoxina es la responsable de la patogenia de la bacteria y su producción está mediada por la presencia de bacteriófagos. Las manifestaciones clínicas de la difteria son de inicio insidioso, con un período de incubación de uno a cinco días, expresándose como rinofaringitis membranosa o laringotraqueítis, que se pueden extender hacia el tracto respiratorio inferior, condicionando neumonía, asociadas a fiebre o febrícula. Las manifestaciones tardías incluyen miocarditis alrededor de la segunda semana, afección neurológica con parálisis flácida en 2 0 % de los casos aproximadamente entre la segunda y octava semana de evolución y parálisis palatina, de cuerdas vocales, ocular y diafragmática, que pueden presentarse hasta la quinta o sexta se-

a.

mana de evolución, pero que generalmente evolucionan hacia la recuperación.

Epidemiología El hombre es el único reservorio; habitualmente se transmite a través de secreciones contaminadas (ojos, nasofaringe, piel). La incidencia de la enfermedad ha disminuido en forma significativa, a partir de la aplicación de la vacuna. En México no se reportan casos de difteria desde 1990 (Compendio Estadístico de morbilidad, SSA).

Inmunidad pasiva La administración de antitoxina diftérica (de suero de caballo) está indicada sólo en el tratamiento de la difteria y excepcionalmente en personas expuestas, debido al riesgo de hipersensibilidad.

Inmunización activa En la actualidad el toxoide diftérico se obtiene a través de la detoxificación de la toxina diftérica con formaldehído, cuya potencia se evalúa por el contenido de unidades de floculación (LO. Si bien no existen ensayos clínicos controlados acerca de la eficacia de este toxoide, su asociación temporal con la disminución y prácticamente desaparición en algunas regiones, así como un menor número de casos en brotes epidémicos en individuos inmunizados, en comparación con aquellos casos sin antecedente de inmunización, evidencian su utilidad. La inmunidad inducida por el toxoide diftérico dura aproximadamente diez años, por lo que se sugieren refuerzos adicionales cada diez años. La inmunidad adquirida transplacentaria disminuye en los primeros seis meses de edad. La vacunación no elimina el estado de portador de C. diphtheriae. 26

Las combinaciones disponibles en México son la DPT, que contiene entre 10 y 20 Lf en una dosis de 0.5 mL y la Td constituida por 3 a 5 Lf de toxoide diftérico. Existe además la combinación de DPT conjugada a la vacuna de Haemophilusinfluenzae tipo b, hepatitis B y polio y la DTPa.

Tétanos Es una patología neurològica causada por la neurotoxina de Qostrídium tetani bacilo anaeróbico grampositivo, productor de esporas, con un período de in-

cubación que varía entre tres días y tres semanas y está directamente relacionada con la severidad de las manifestaciones clínicas. La exotoxina tetánica o tetanospasmina se absorbe a nivel de la unión neuromuscular y es transportada en los axones; su mecanismo de acción es a través de la inhibición del reflejo postsináptico en las neuronas motoras. El tétanos se manifiesta como localizado, generalizado o cefálico. El 80°/o de los casos corresponde a tétanos generalizado, que se inicia con afección de los músculos maseteros (trismo); la afección de los músculos de la cara condiciona la expresión de risa sardónica; posteriormente se involucran los músculos del cuello, tórax, abdomen y extremidades; la afección de los músculos espinales condiciona la posición de opistótonos; el espasmo se produce con cualquier tipo de estímulo externo como ruido, etc. El tétanos puede acompañarse de manifestaciones del sistema nervioso autónomo como hipertensión o hipotensión arterial, taquicardia y arritmias. La evolución clínica es de una a cuatro semanas aproximadamente. El tétanos neonatal se adquiere generalmente a través del cordón umbilical; se manifiesta entre el tercero y decimocuarto día de edad, con irritabilidad, rechazo al alimento y posteriormente dificultad para la alimentación por trismo, espasmos musculares e inclusive opistótonos; la mortalidad varía de 0 a 90°/o.

Epidemiología En México el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica para la semana 21 del 2003 notifica 38 casos de tétanos fuera del período neonatal.

Tratamiento a) b) c)

Aseo de la herida, desbridación en caso necesario. Manejo de sostén. Control de los espasmos con diacepam de 0.15 a 1.5 mg/kg/día.

d)

Gammaglobulina humana hiperinmune de 3 000 a 6 000 unidades. Se aplica la mitad en el sitio de la herida y el resto por vía intramuscular. No se ha establecido la dosis óptima, pero se ha reportado que 50 Ul pueden ser suficientes en el tétanos neonatal.

e)

Cuando no se tiene disponible gammaglobulina humana, puede utilizarse antitoxina tetánica de 50 000 a 100 000 unidades, previa prueba de sensibilidad.

f)

El metronidazol por vía oral o IV a dosis 30 mg/kg/día cada seis horas es el tratamiento

Vacuna triple DPT y acelular de pertussis

de elección y como alternativa la penicilina sódica a dosis de 100 000 unidades/kg/día IV. El tratamiento antimicrobiano se indica durante diez a 14 días, con la finalidad de disminuir el número de las formas vegetativas del microorganismo.

Prevención (Cuadro 3)

Cuadro 3

Profilaxia del tétanos en relación con heridas

Antecedente de vacunación

Herida limpia y no e x t e n s a DPT T Td

Otras h e r i d a s DPT

ó

d)

Control de individuos expuestos. Los niños menores de siete años en quienes esté contraindicada la vacuna de pertussis, deben recibir Td. Los niños mayores de un año sin antecedente de vacunación deben recibir dos dosis de DPT o DTPa con un intervalo de dos meses y una tercera aplicación seis meses después. Los niños mayores de siete años sin antecedente de vacunación deben recibir dos dosis de Td con un intervalo de dos meses y una tercera aplicación, seis meses después.

Td

IgT*

de 3 dosis

Si

Si

Si

Más de 3 dosis

No

No

No

'Gammaglobulina hiperinmune tetánica.

a) b)

T

Desconocido o menos

e)

Se recomienda la aplicación de toxoide tetánico en mujeres embarazadas, después del segundo trimestre de gestación.

f)

Está indicada la inmunización activa después de la convalecencia de la enfermedad por tétanos, ya que no deja inmunidad.

Contraindicaciones Anafilaxia al toxoide tetánico.

_

Vacuna contra el sarampión

E

l sarampión es una enfermedad de distribución mundial, con variaciones estacionales, con brotes epidémicos cada cuatro años. El virus del sarampión pertenece al género Morbillivirus de la familia Paramixoviridae; estos virus contienen seis proteínas estructurales, tres de ellas se encuentran en la envoltura externa. La proteína M es importante en la generación de partículas virales intactas; aparentemente la falta de anticuerpos contra esta proteína está relacionada con la patogenia de la panencefalitis esclerosante subaguda. Afecta a cualquier individuo susceptible, con un mayor número de casos en niños menores de cinco años, principalmente en países en vías de desarrollo, con un desplazamiento a edades mayores en países desarrollados. El virus del sarampión penetra en el organismo a través de la conjuntiva o de las mucosas respiratorias, condicionando una infección localizada con diseminación hacia ganglios linfáticos regionales; dos o tres días después de la exposición se presenta la primera viremia con replicación viral en el sitio primario de infección y en el sistema retículoendotelial. Durante esta viremia se induce respuesta inmunitaria de tipo humoral y celular, con activación de la vía alterna del complemento; del quinto al séptimo día ocurre una segunda viremia con afección de las vías respiratorias, conjuntivas y otros órganos, siendo esta fase la de pico máximo de replicación viral que persiste de cuatro a siete días y que disminuye en los siguientes tres días.

Estos fenómenos corresponden al período de incubación que dura entre diez y 12 días seguido de un período prodrómico caracterizado por fiebre elevada que incluso puede llegar hasta 40°C, ataque al estado general, decaimiento, coriza y tos. Puede encontrarse enantema o signo de Koplik uno o dos días previos a la aparición del exantema, que se inicia en la cara, con diseminación generalizada en aproximadamente tres días y disminución progresiva de la fiebre. Con menor frecuencia puede haber vómito, dolor abdominal, faringitis y esplenomegalia. El período de transmisión se inicia cuatro días previos y termina cuatro días posteriores al exantema. El sarampión es una infección sistémica que en ocasiones puede ser grave y complicarse con: oti-

tis media (7-9%), encefalitis (1/1000 casos), panencefalitis esclerosante subaguda u otras entidades como pericarditis, miocarditis, enfisema subcutáneo, ileocolitis, trombocitopenia, traqueítis o úlcera corneal. La neumonía se presenta entre 1 a 6% de los casos y es la causa de muerte en 60 a 70% de las defunciones por sarampión, principalmente en lactantes y adultos y es secundaria al mismo virus del sarampión o a complicaciones bacterianas agregadas.

Epidemiología Antes de la disponibilidad de la vacuna se registraban en el mundo alrededor de cinco millones de casos de sarampión al año, lo cual ha disminuido en forma significativa; no obstante esta reducción, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que al año fallecen en el mundo cerca de un millón de niños por esta causa con una mayor mortalidad en países en vías de desarrollo (93-95%) en contraste con lo que sucedía en países industrializados en donde reportaba una mortalidad de 3 fallecimientos por 1000 casos de sarampión. 27

Se ha considerado una mayor mortalidad en niños que adquieren el sarampión por contacto intradomiciliario, a diferencia de aquellos niños que adquieren el sarampión en la comunidad, probablemente relacionado con una mayor exposición al virus. Otros factores que influyen en una mayor mortalidad es el retraso en el manejo de las complicaciones principalmente la neumonía bacteriana. Aparentemente el uso profiláctico de vitamina A disminuye la mortalidad en niños con sarampión. 28

En México en 1969,35 de cada 1000 defundones en menores de anco años se debían a sarampión con una reducdón significativa en los años posteriores, de tal manera que para 1986 se comunicaron seis casos por cada 1000 defunciones y en 1991 la tasa de mortalidad por sarampión fue de 0.36/100 000 habitantes en el grupo de uno a cuatro años de edad con una disminución en la tasa de mortalidad general por sarampión de 69.98/100 000 habitantes en 1969 a 5.28/100 000 habitantes en 1991.

El virus del sarampión penetra en el organismo a través de la conjuntiva o de las mucosas respiratorias, condicionando una infección localizada con diseminación hada ganglios linfáticos regionales.

Inmunizaciones

En 1996 se notifican sólo dos casos de sarampión sin ninguna notificación posterior hasta el año de 2002 cuando se presenta un brote de 13 casos y en el 2003 se han documentado alrededor de 40 casos en sujetos de nueve meses a 40 años (probablemente no inmunizados), lo que evidencia la necesidad de mantener nuestras altas coberturas de vacunación.

b)

La administración de estas dos vacunas se ha asociado con menos efectos colaterales que la vacuna Edmonston B. La vacuna Moraten es la única inmunización autorizada en EEUU desde 1976, mientras que la vacuna Schwartz se emplea en la mayoría de las otras naciones. En 1971 se autorizó una vacuna trivalente que contiene al menos 1000 TCID 50 (50% de la dosis infectiva en cultivo de tejido) de la cepa Moraten contra el sarampión, 500 TCID 50 de la cepa Jeryl Lynn para parotiditis, y al menos 1000 TCID 50 de la cepa 27-3RA para rubéola.

Prevención Inmunización pasiva La respuesta

La administración de gammaglobulina estándar modi-

¡nmunitaria secundaria

fica o previene la enfermedad en aproximadamente

a la vacuna es muy

80°/° de los casos, si se aplica en los primeros seis días

similar a la producido

postexposición. La inmunidad proporcionada por la

por la enfermedad ,

natural v es tanto , / /

humoral como celular.

gammaglobulina dura de tres a seis semanas. La vacun a c

r

n

' ° contra sarampión en las primeras 72 horas despues de la exposición puede evitar la enfermedad. v

v

Indicaciones: a) b) d

Menores de un año. Inmunocomprometidos. Embarazadas susceptibles con exposición al virus del sarampión.

Inmunización activa Tipos de vacuna Vacunas de virus muertos La primera vacuna de virus muertos utilizada contra el sarampión fue derivada de la cepa Edmonston B, que se obtuvo mediante pases de células de riñon de mono y posteriormente en células amnióticas humanas y en embrión de pollo. Se utilizó en EEUU de 1963 a 1967 y debido a la presencia de efectos secundarios (30-50%) manifestados por exantema, fiebre elevada, etc, se recomendaba la aplicación simultánea de gammaglobulina intramuscular, con lo que se reducían en forma significativa las reacciones adversas. Una segunda vacuna, inactivada con formaldehído, fue utilizada de 1963 a 1967, denominada KMV o vacuna del virus muerto del sarampión. Estas vacunas no se utilizan en la actualidad. Vacunas de virus vivos a)

Vacuna Schwartz. Se desarrolló a partir de la cepa Edmonston mediante 85 pases adicio-

nales en embrión de pollo a 32°C Autorizada para su uso en 1965. Vacuna Moraten. Es el resultado de pases adicionales de la cepa Edmonston B a 32°C Autorizada en 1968.

c)

Vacuna Edmonston Zagreb. Preparada en células diploides humanas derivada de la cepa Edmonston B con pases sucesivos en células Wl38; se ha empleado en Yugoslavia desde 1969. La respuesta inmunitaria secundaria a la vacuna es muy similar a la producida por la enfermedad natural y es tanto humoral como celular. Los títulos de anticuerpos aparecen entre 12 y 15 días posteriores a la vacunación con un pico máximo entre los días 21 y 28; casi siempre los anticuerpos se presentan más tempranamente y en menor cantidad que en los casos secundarios a enfermedad natural. Los anticuerpos que se encuentran son de la clase IgM de duración transitoria, detectables tanto en suero como en secreciones nasales, y anticuerpos de la clase IgG, cuyas concentraciones se reducen a niveles que pueden no ser detectables, con respuesta anamnésica y aumento en los títulos de anticuerpos de cuatro a más veces en caso de revacunación o exposición al virus salvaje, pero sin datos clínicos de infección La eficacia estimada para las vacunas del sarampión es de 93 a 9 8 % . ' 29

31

Se ha demostrado que con la cepa Edmonston Zagreb aplicada a lactantes de cuatro a seis meses de edad, la seroconversión es mayor que la encontrada en niños inmunizados inclusive a los nueve meses con la cepa Schwartz y Moraten. 33

34

Un cambio importante en la epidemiología del sarampión en los años 1989 a 1991, fue el resurgimiento del sarampión con un incremento en algunos países en la proporción de casos en niños menores de un año, debido probablemente a que las madres de estos niños pudieron no haber tenido sarampión natural y por lo tanto una menor transmisión transplacentaria de anticuerpos neutralizantes, por lo que se recomendó que en países con tasas elevadas de mor32

Vacuna contra el sarampión

bilidad y mortalidad por sarampión, que la vacuna se administrara desde los nueve meses de edad, estrategia adoptada en México en ese periodo; en EEUU se recomendó disminuir la edad de administración de la vacuna del sarampión de 15 a 12 meses de edad. Otro cambio importante en la epidemiología del sarampión en algunos países durante esta pandemia fue el desplazamiento de esta entidad a grupos de mayor edad incluyendo al adolescente y adulto. Este aumento de casos de sarampión en niños previamente vacunados durante este brote epidémico en EEUU, no se debió aparentemente a una disminución de la inmunidad producida por la vacuna, sino más bien a una exposición exagerada al virus, por lo que se recomendó el empleo de un refuerzo de vacuna con el fin de disminuir el número de escolares susceptibles y reducir la transmisión del virus, estrategia también implementada en México. En México en 1998 se indica la administración de la vacuna contra el sarampión en combinación con la de rubéola y parotiditis, a partir del año de edad y sólo en caso de brotes epidémicos se indica la vacunación desde los 6 meses de edad, con un refuerzo entre los cuatro y seis años de edad. En la actualidad hay diferentes esquemas dependiendo de los países y sus características particulares; así, la Academia Americana de Pediatría recomienda una dosis de 0.5 mL a los 15 meses y una dosis de refuerzo de los cuatro a los seis años de edad. El Comité de Enfermedades Infecciosas en EEUU recomienda una primera dosis a los 12 meses de edad y una dosis de refuerzo a los 11 a 12 años edad. En el cuadro 4 se indica el esquema de vacunación recomendado en México. Los niños que fueron vacunados antes del año de edad, aquellos individuos que no recibieron el refuerzo o aquellos sujetos vacunados con vacuna de virus muertos, deben ser revacunados. Los adolescentes sin documentación por cartilla de la aplicación de la vacuna deben recibir dos dosis con un intervalo de al menos cuatro semanas.

Efectos colaterales Generalmente son leves; se presenta fiebre entre los días 5 y 15, exantema entre el séptimo y décimo día en 5% de los casos aproximadamente y encefalitis (1 caso/3-16 millones de dosis) en los primeros 30 días posteriores a la aplicación de la vacuna.

Cuadro 4

Esquema de vacunación contra el sarampión en México

Edad

Dosis

Vía de administración

12 meses 4 a 6 años* 6 a 12 meses**

0.5 mL

Subcutánea

Exposición a sarampión Dentro de las primeras 72 horas*** * Refuerzo. ** En casos de epidemia. *** Pacientes de riesgo expuestos a contacto con sarampión.

La asociación con panencefalitis esclerosante subaguda no se ha podido documentar y sí se ha observado una disminución significativa de esta entidad, con la introducción de la vacuna contra el sarampión. No existe información contundente de su asociación con autismo.

Contraindicaciones a)

Anafilaxia. Se consideraba que los sujetos con el antecedente de anafilaxia al huevo o a la neomicina tenían un mayor riesgo de reacciones graves al recibir la vacuna del sarampión o parotiditis que se producen en fibroblastos de embrión de pollo; sin embargo la información existente en la actualidad señala esta relación con otros componentes como la gelatina. b) Embarazo. La tuberculosis en tratamiento no es contraindicación para la aplicación de la vacuna.

Vacunas disponibles M M R II (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (MSD). Priorix (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (GSK). Trimovax ((Rubéola, Sarampión y Parotiditis), CAVP). Vacuna contra el Sarampión, Rubéola y Parotiditis (cepa Edmonston Zagreb, del virus de la parotiditis Leningrado Zagreb y del virus de la Rubéola RA 27/3 propagada en células diploides hunmanas), (Serum Institute de la India). Vacuna antisarampionosa tipo EZ (cepa Edmonston Zagreb), (Gerencia General de Biológicos y Reactivos, SSA). _

Se presenta fiebre entre los Has 5 y 15, exantema entre el séptimo y éécimo día en 5% de los casos aproximadamente.

Vacuna contra la parotiditis

E

l virus de la parotiditis pertenece a la familia de los Paramixovirus; el único reservorio conocido es el ser humano. Es un virus pleomórfico con un diámetro de aproximadamente 100 a 300 nm; su genoma está constituido por RNA localizado en la nucelocápsula helicoidal, ¡unto con la RNA polimerasa (proteína P) y una nucleoproteína (NP).

Epidemiología La parotiditis es una infección de distribución universal que afecta fundamentalmente a niños entre cinco y 15 años de edad, con un discreto predominio en el género masculino y es más frecuente durante los meses de invierno y principios de la primavera. 35

En países donde se aplica la vacuna de manera rutinaria, el número de casos nuevos ha disminuido en forma significativa. En un estudio de seroprevalencia de anticuerpos contra parotiditis realizado por Ruiz Gómez y Silva en la República Mexicana, utilizando la técnica de hemaglutinación (títulos mínimos de anticuerpos de 1/8) en niños menores de cinco años, se encontró una seropositividad entre 5% y 30%, con un máximo de seroconversión alrededor de los 20 años de edad (95% a 98%) y con anticuerpos positivos por medio de la misma técnica, en 70% de individuos de 45 a 55 años de edad. En México, la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud, para 1994 en las edades de 1-65 35

35

años, notifica una tasa global de 103.40/100 000, con tasas de 65.58 en menores un año, de 266.29 de 1-4 años y de 250.0 de los 5-14 años, por 100 000 habitantes. Desde 1992 a la fecha no se han registrado eventos de mortalidad por parotiditis. Para la semana 21 del 2003 el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica notifica 1747 casos acumulados de parotiditis. En Estados Unidos se autorizó en 1967, la vacuna de virus vivos atenuados (cepa Jeryl Lynn B), y el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) recomendó que ésta se empleara en niños

cercanos a la pubertad, en adolescentes y adultos. En 1972 el ACIP recomienda que la vacunación contra parotiditis debería aplicarse inicialmente en los grupos de edad de mayor incidencia; pero fue hasta 1977 en que el ACIP recomendó su empleo generalizado en todos los niños de 12 meses de edad o mayores y en ese momento, su empleo se facilitó por la introducción de la vacuna M M R (sarampión-parotiditis-rubéola). En 1980 las indicaciones de vacunación contra la parotiditis se ampliaron para todo niño, adolescente y adulto susceptible, a menos que existiesen contraindicaciones para su aplicación. En México la vacuna contra parotiditis se introdujo en 1998 como esquema rutinario de vacunación a partir de los 12 meses de edad con sarampión y rubéola. El período de incubación es de 18 días (límites entre 23 y 25 días). El virus penetra en las vías respiratorias superiores y se replica en la nasofaringe y los ganglios linfáticos regionales; después de 12 a 25 días ocurre una viremia transitoria con diseminación hacia las glándulas parótidas, salivales y otros tejidos como ovario, testículos y sistema nervioso central, lo cual induce una reacción inflamatoria en las células. La inflamación de las glándulas parótidas es el signo cardinal de la infección por el virus de la parotiditis; esto último coincide con aumento plasmático y urinario de amilasa. El cuadro remite luego de tres a siete días de su inicio. Veinte por ciento de los casos de infección por el virus de la parotiditis son asintomáticos y hasta 4 0 % puede manifestarse como un cuadro de vías respi3538

ratorias superiores. El período de transmisión es de seis días previos hasta cinco días después de la manifestación clínica de parotiditis. El momento en que concluyen las glándulas salivales de excretar el virus, se correlaciona con la aparición de anticuerpos secretores IgA específicos. La respuesta inmunitaria al virus es tanto celular como humoral; hay producción de anticuerpos de la clase IgM que desaparecen en los meses siguientes, e IgG que persisten por tiempo indefinido. El virus se elimina a través de la leche humana.

En México la vacuna contra parotiditis se introdujo en 1998 como esquema rutinario de vacunación o partir de los 12 meses de edad con sarampión y rubéola.

Inmunizaciones

Complicaciones Otras manifestaciones como la epididimoorquitis se presentan entre 20% y 38% de los casos, sobre todo cuando la infección ocurre entre los 15 y 29 años de edad, por lo general es unilateral y de manera excepcional produce esterilidad, ya que la atrofia aparece sólo en 30% ó 50% del tejido testicular afectado.

La vacuna está disponible en forma bivalente con la de rubéola, o bien trivalente asociada con la de sarampión y la respuesta munitoria es igual a la obtenida cuando se administra en forma individual.

La afección al sistema nervioso central por el virus de la parotiditis es muy frecuente (50%60%), pero solo 15% de los casos aproximadamente tiene manifestaciones clínicas (cefalea, rigidez de nuca), que remiten en tres a diez días; es mas frecuente en el adulto y en 5 0 % de los casos puede no haber evidencia clínica de afección parotídea. La encefalitis se presenta en 1/100 000 casos; previo el empleo rutinario de la vacuna en Estados Unidos, este padecimiento constituía la causa más habitual de meningitis aséptica. En ese país se registraban de dos a cuatro casos por cada 1 000 niños con parotiditis. La recuperación en pacientes con afección del sistema nervioso central es completa en la mayoría de los casos y casi nunca origina secuelas neurológicas. Se ha informado sordera neurosensorial debido quizás a lesión coclear y se ha aislado el virus de la perilinfa. Otras complicaciones como diabetes mellitus, artritis, mastitis, ooforitis, pancreatitis, miocarditis, nefritis, estenosis del acueducto de Silvio e incluso hidrocefalia (asociada a muerte) son muy infrecuentes. En la literatura existen 13 casos de hidrocefalia secundaria a parotiditis.

En 1967 se autorizó la vacuna de virus vivos atenuados cepa Jeryl Lynn B, que se obtuvo a través de siete pases sucesivos en embriones de huevos de gallina, y en siete pases consecutivos en embrión de pollo. La seroconversion con esta vacuna es de 96.9% y 92.6% en niños y adultos seronegativos previamente, cuando se administra después de los 12 meses de edad. En brotes epidémicos se ha comunicado protección de 75% a 91 % de los niños inmunizados con persistencia de la inmunidad por lo menos durante 20 años. La vacuna está disponible en forma bivalente con la de rubéola, o bien trivalente asociada con la de sarampión y la respuesta inmunitaria es igual a la obtenida cuando se administra en forma individual. La presentation trivalente es la que se emplea de modo más habitual y se recomienda su aplicación a partir de los 12 meses de edad. La introducción de la segunda dosis de sarampión asodada a la vacuna contra la parotiditis en el esquema de vacunación, administrada a los 4-6 años o a los 11-12 años, seguramente afectará la inddencia de casos de parotiditis por conferir inmunidad a niños quienes puedan tener fallas en la vacunadón primaria. 41

42

Se han desarrollado otras vacunas como la Leningrado-3-Parkow y la trivalente con la de rubeola y sarampión utilizada en Japón y otros países, así como una nueva vacuna desarrollada en células diploides humanas. Actualmente se está estudiando la posibilidad de una vacuna cuádruple en combinadón con varicela. 43

43

Efectos colaterales

39

Existe un caso reportado de parotiditis secundaria a un evento de diarrea y síndrome urémicohemolítico, considerándose como posibilidad de que las células endoteliales de la parótida fueran dañadas por la verotoxina. La infección en el primer trimestre del embarazo se ha asodado con muerte fetal; también se ha comunicado la presencia de cataratas, coriorretinitis y fibroelastosis endocárdica en productos de madres con parotiditis; sin embargo, la reladón directa del virus y estas malformadones referidas no se ha documentado. 40

Inmunidad pasiva La administración de gammaglobulina estándar o hiperinmunitaria no disminuye la gravedad ni la frecuencia de complicaciones en los casos de parotiditis y su administración tampoco previene la infección en los contactos.

Generalmente éstos son leves. Se ha registrado fiebre en 3.6% de los casos, exantema en 8% y linfadenopatía en 1.8%, así como nuevos casos de encefalitis de 0.9 por un millón de dosis administradas, aunque algunos autores comunican una incidencia de uno por 1 000 a 10 000 dosis, con un curso clínico benigno. Estas reacciones pueden presentarse en los primeros 30 días posteriores a la aplicación de la vacuna. Otros efectos que se han reportado son púrpura trombocitopénica, trombocitopenia pura y mielitis transversa, cuando se aplica la vacuna combinada de M M R ; no obstante, la evolución es benigna. 44

Contraindicaciones Incluyen principalmente: anafilaxia y embarazo. Esta vacuna no debe aplicarse en personas embarazadas y en pacientes con trastornos del sistema inmunitario. Los sujetos que recibieron gammaglobulina o sangre total, han de vacunarse tres meses después de esto, ya que existe la posibilidad de que

Vacunas disponibles

Trimovax (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (AVP). Vacuna contra el Sarampión, Rubéola y Parotiditis (cepa Edsmonston Zagreb, del virus de la parotiditis Leningrado Zagreb y del virus de la Rubéola RA 27/3 propagada en células diploides humanas), (Serum Institute de la India).

M M R I I (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (MSD). Priorix (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (GSK).

Vacuna antisarampionosa tipo EZ (cepa Edmonston Zagreb), (Gerencia General de Biológicos y Reactivos, SSA). _

haya anticuerpos en estos productos que pueden interferir con la seroconversion. 45

Vacuna contra la rubéola

L

a rubéola era considerada como un exantema benigno de la infancia, hasta que en 1941 Norman Greeg describió 68 casos de catarata congenita, en niños cuyas madres habían padecido rubéola durante el primer trimestre del embarazo; a partir de ese trabajo, se identificaron una gran variedad de malformaciones congénitas de tipo teratogénico secundarias a interferencia en la organogénesis o de carácter inflamatorio que involucra fundamentalmente hígado y bazo. Las 12 primeras semanas de gestación, son las más sensibles para el desarrollo de infección in-

trauterina con un riesgo entre 40% y 60% de afección al producto; esta frecuencia disminuye en forma significativa durante el progreso del embarazo.

Para la semana 29 del año 2003 se notifican dos casos acumulados de rubéola congénita (Dirección General de Epidemiología, SSA).

Inmunización pasiva La administración de gammaglobulina estándar a dosis de 20 a 30 mL en la mujer embarazada, puede prevenir el cuadro clínico de rubéola, pero no hay evidencia de la prevención del síndrome de rubéola congénita.

Epidemiología El agente patógeno que causa la rubéola, es un virus RNA que pertenece a la familia Togaviridae y es el único miembro del género Rubiviridae. La rubéola es una enfermedad de distribución mundial, con mayor frecuencia durante los meses de primavera y brotes epidémicos cada seis a nueve años y pandemias cada diez a 30 años. La última pandemia se presentó de 1962 a 1964; durante este período se informaron en Estados Unidos 12.5 millones de casos de rubéola adquirida, 11 000 muertes y 20 000 casos de rubéola congénita. Durante esta pandemia se vigilaron en forma prospectiva, a 500 embarazadas con rubéola adquirida, y 2.4% tuvo productos con el síndrome de rubéola congénita mientras que 1.2% cursó con infección subclínica. Las encuestas seroepidemiológicas realizadas en México de 1968 a 1974 en mujeres mayores de 15 años, en población urbana, evidenciaron anticuerpos contra rubéola entre 88% y 100% con una media de 90% para todo el país. En otro estudio que se realizó de 1987 a 1988 se incluyeron 24 331 mujeres entre 10 y 44 años de edad, procedentes de las 32 entidades federativas; la frecuencia de seropositivas fue de 79.9%, con variaciones en los diferentes estados 47

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y mayor proporción de seropositivas en población urbana (82.4%) en contraste con 76.6% en el área rural. Esta encuesta reveló menor seropositividad que la referida en 1974, lo cual probablemente esté en relación con una muestra más representativa de la población, que incluyó mujeres del área tanto urbana como rural.

Tipos de vacunas A partir del aislamiento del virus de rubéola en cultivo de tejido de 1969 a 1970, se han desarrollado vacunas que se emplean en diversas partes del mundo. Las cepas HPV77-DE5 y HPV77-DK12 atenuadas mediante varios pases en células de riñon de mono verde africano (AGMK) y posteriormente en embrión de pollo y en células de riñon de perro respectivamente, así como las cepas Cendehill atenuadas en células de riñon de conejo, se emplearon hasta 1979 cuando se sustituyeron por la vacuna desarrollada en células diploides humanas, que es la de uso actual en prácticamente todo el mundo con excepción de Japón. Esta última se prepara con la cepa RA27/3 cultivada en células diploides humanas. Es sumamente inmunógena, proporciona mayor resistencia que las anteriores a la reinfección subclínica que se registraba cuando se aplicaban las vacunas previas hasta en 50% de los pacientes inmunizados y expuestos al virus salvaje, en contraste con 14% registrado con la vacuna RA27/3; ade-

la rubéola es uno enfermedad de distribución mundial, con mayor frecuencia durante los meses de primavera y brotes epidémicos cada seis a nueve años y pandemias cada diez a 30 años.

Inmunizaciones

más presenta menos efectos colaterales. La elevada inmunogenicidad se atribuye al reducido número de pases que se requieren para su atenuación debido a su excelente adaptación al frío.

La seraconversión de todas las vacunas disponibles, es de 90% a 97% cuando se administran a niños mayores de un año de edad.

La seraconversión de todas las vacunas disponibles, es de 90% a 97% cuando se administran a niños mayores de un año de edad. En varios estudios se ha demostrado el efecto protector de la vacuna hasta 18 años después de su aplicación, lo cual sugiere inmunidad permanente. No obstante, el incremento de casos tanto de rubéola congenita como adquirida en niños mayores de 15 años de edad en 1989 y 1990, en Estados Unidos, obliga a la vigilancia y reevaluación de la revacunación rutinaria, ya que el objetivo principal de esta inmunización es la disminución de casos de rubéola congenita.

produce con menos frecuencia que otras vacunas, artralgias transitorias; se han descrito excepcionalmente otras complicaciones como mielitis transversa, neuritis y trombocitopenia.

Contraindicaciones a)

Aunque no se han referido efectos teratogénicos, no debe administrarse en mujeres embarazadas, y el embarazo ha de evitarse durante los tres meses siguientes a la aplicación de la vacuna.

b) á

No debe aplicarse en pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias. Si se administra gammaglobulina, es necesario posponer la aplicación de la vacuna por tres meses.

d)

Antecedente de reacción de hipersensibilidad.

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En México, la vacuna contra la rubéola, se utiliza de manera sistemática desde 1998. La vacuna de la rubéola se administra por vía subcutánea a dosis de 0.5 mi o en combinación con la vacuna contra el sarampión o más frecuentemente asociada con las inmunizaciones contra sarampión y parotiditis.

Efectos colaterales Esta vacuna es muy segura; en ocasiones hay fiebre, linfadenopatía y exantema; en mujeres mayores de 25 años de edad se presentan artralgias o artritis hasta en 4 0 % de los casos, de una a tres semanas después de su aplicación. La RA27/3 casi nunca causa reacciones secundarias en niños y

Vacunas disponibles M M R II (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (MSD). Priorix (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (GSK). Trimovax (Rubéola, Sarampión y Parotiditis), (AVP). Vacuna contra el Sarampión, Rubéola y Parotiditis (cepa Edmonston Zagreb, del virus de la parotiditis Leningrado Zagreb y del virus de la Rubéola RA 27/3 propagada en células diploides hunmanas), (Serum Institute de la India). Vacuna antisarampionosa tipo EZ (cepa Edmonston Zagreb), (Gerencia General de Biológicos y Reactivos, SSA). _

L

a tuberculosis sigue representando una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, especialmente en los países menos industrializados donde constituye un grave problema de Salud Pública. Se estima que la mitad de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis. De las cuatro especies de Mycobacterium sólo M. tuberculosis y M. bovis se asocian a enfermedad en el individuo inmunocompetente; M. bovis ha disminuido en forma significativa debido a la pasteurización de la leche. M. tuberculosis pertenece a la familia Mycobacteríaceae, del orden Actinomycetales. Se distingue de otras mycobacterias por no poseer pigmento, produce niacina y nitratos, es catalasa positiva y sensible a isoniacida, resiste la decoloración por ácido y alcohol, por lo que es referido como bacilo ácido-alcohol resistente. No se han identificado endotoxinas, exotoxinas o enzimas necrosantes, por lo que se considera que la respuesta inflamatoria del hospedero desempeña un papel importante en el daño tisular, que se produce una vez que la hipersensibilidad tardía no ha podido contener la infección. La hipersensibilidad tardía (evidenciada por respuesta cutánea positiva al PPD) controla el número de bacilos en el hospedero, no los erradica; no obstante, favorece la necrosis caseosa como mecanismo de defensa, que inhibe el crecimiento bacilar; si existe un exceso de antígeno, la hipersensibilidad tardía condiciona muerte celular y necrosis severa con lesión tisular y orgánica. La evolución de la infección depende de la interacción entre la hipersensibilidad tardía e inmunidad celular; esta última amplifica la habilidad del macrófago 50

51

para la destrucción del bacilo, de tal manera que individuos en los extremos de la vida, en tratamiento con corticosteroides o con enfermedades que disminuyen la inmunidad celular como enfermedad de Hodgkin, linfoma, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, virus de la inmunodeficiencia humana, etc., presentan una mayor susceptibilidad para que la infección tuberculosa se disemine.

sitiva. En esta infección, se conjugan varios factores como virulencia del bacilo, tiempo y grado de exposición al mismo, desnutrición, infecciones concomitantes, inmunodeficiencia, hacinamiento, nivel socio-económico precario y probablemente factores genéticos entre otros, que limitan el proceso. Sólo 5% de los pacientes con infección tuberculosa desarrollan enfermedad en algún momento de la vida; este riesgo se incrementa a 25% en niños menores de cinco años. Al ser inhalado el bacilo tuberculoso, puede alcanzar los bronquios terminales y el alvéolo, evadiendo los mecanismos locales de defensa, iniciando su multiplicación; una vez fagocitado por los macrófagos alveolares, continúa su replicación dentro del alvéolo; de aquí se disemina a través de los canales linfáticos a los nodulos linfáticos regionales y posteriormente hace una diseminación hematógena; en esta etapa la infección puede evolucionar hacia la enfermedad, puede reactivarse varios años después, o como sucede en la mayoría de los casos la inmunidad limita el crecimiento del bacilo y el paciente permanece asintomático. Las manifestaciones clínicas se presentan habitualmente en los seis primeros meses posteriores a la infección, con un mayor riesgo de que se presente la enfermedad en los primeros dos años posteriores a la infección. El período de incubación varía de dos a diez semanas. En 95% de los casos la enfermedad corresponde a tuberculosis pulmonar y el 5% restante corresponde a las formas extrapulmonares de la enfermedad, cifra que se aumenta a 25% en niños menores de 15 años. El espectro de la enfermedad tuberculosa incluye adenopatías cervicales, parahiliares, mediastinales, neumonía, derrame pleural y cavernas que son poco frecuentes en niños, tuberculosis miliar, tuberculosis meníngea, tuberculosis peritoneal, osteoarticular y renal que también es muy poco frecuente en la edad pediátrica.

52

En la infección tuberculosa el complejo primario generalmente no se demuestra radiológicamente, por lo que la única evidencia de esta primoinfección puede ser la prueba tuberculínica po-

Epidemiología En el mundo se registran anualmente alrededor de 8 a 10 millones de casos nuevos de tuberculosis, de

Lo tuberculosis sigue representando una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, especialmente en los países menos Industrializados donde constituye un grave problema de Salud Pública.

Inmunizaciones

los cuales 1.3 millones corresponden a menores de 15 años, lo que significa que 6°/o de todos los fallecimientos en este grupo de edad, se debe a tuberculosis. En México se reportan aproximadamente 15000 casos nuevos de tuberculosis al año que condicionan alrededor de 6 000 fallecimientos.

Indicaciones del PPD

Diagnóstico íl PPD se aplica

El diagnóstico definitivo se establece con el aisla-

en la parie anterior del

miento del bacilo en lavado gástrico, expectoración,

antebrazo, con el bisel

líquido pleural, LCR, orina y en tejido de biopsia; sin

de la aguja dirigido

embargo, en niños el aislamiento del bacilo en cual-

bacia arriba- se debe

c^era de estas muestras, es muy bajo (10-20%). La

producir ana'pequeña i „ i i ,|,

recuperación del microorganismo en el medio de cultivo tradicional tarda alrededor de seis semanas

elevación de la piel de , ,. , ... 6 a 10 mm de diámetro.

,

x

,

,.

El PPD negativo no excluye la posibilidad de infección tuberculosa en niños. En el Instituto Nacional de Pediatría, en los niños con diagnóstico de probable tuberculosis, el PPD es negativo en 50% de los casos; en Estados Unidos se reporta el PPD negativo en 10% de los niños con tuberculosis corroborada por cultivo.

,. x

,

,.

a) b)

Contacto con enfermos tuberculosos. Alteraciones en la radiografía de tórax sugestivas de tuberculosis.

c) d)

Cuadro clínico sugestivo de tuberculosis. Pacientes inmunocomprometidos (virus de la inmunodeficiencia humana, linfoma, desnutrición, tratamiento esteroideo, insuficiencia renal crónica, enfermedad de Hodgkin, diabetes mellitus, etc.).

,.

y por método radiometría) de diez a catorce días. O t r o s

e s t u d j o s

¡ n c | u y e n

t j n d ó n

d e

z ¡ e | h |

№e|sen

Q

auramina rhodamina, prueba de ELISA para la de­ tección de antígenos o anticuerpos y la prueba de reacción de cadena de polimerasa (PCR). La prueba cutánea con tuberculina es de gran utilidad para detectar infección tuberculosa, pero no enfermedad. Dos preparaciones de tuberculina están actualmente aprobadas para su uso, la tuberculina original (OT) y el PPD (derivado proteico purificado). La OT está disponible únicamente para multifunción y el PPD para aplicación intradérmica con la técnica de Mantoux que es la prueba más aceptada. La OT tiene una sensibilidad de 68% a 97%, con una especificidad de 4 0 % a 90%; una de sus limitantes es que no puede estandarizarse la cantidad de antígeno administrada con esta prueba. En nuestro medio se cuenta con PPD de 5 U.

Quimioprofilaxia a)

Isoniacida a dosis de 10 mg/kg/día con dosis máxima de 300 mg al día durante seis a 12 meses en adultos, nueve meses en niños menores de cinco años; en pacientes con VIH la administradón debe ser de por lo menos 12 meses.

b)

Rifampicina a dosis de 10 mg/kg/día más isoniacida a dosis de 10 mg/kg/día con dosis máxima de 300 mg al día durante tres meses.

53

El PPD se aplica en la parte anterior del antebrazo, con el bisel de la aguja dirigido hacia arriba; se debe producir una pequeña elevación de la piel de 6 a 10 mm de diámetro; si la prueba está bien aplicada, la lectura debe realizarse a las 48 ó 72 horas.

Indicaciones de quimioprofilaxia a)

Contactos intradomiciliarios con un paciente bacilífero.

b)

Conversión a reacción positiva a la tuberculina en un período de un año. Padente inmunocomprometido con PPD positivo.

ó

Una reacción igual o mayor a 5 mm de induración, independientemente del antecedente de vacunación con BCG se considera como positiva en niños menores de cinco años o inmunocomprometidos. Una reacción igual o mayor a 10 mm de induración, se considera positiva en individuos menores de 15 años. Una reacción de 15 mm o más de induración es positiva en cualquier individuo.

Inmunización activa La vacuna BCG fue desarrollada por Calmette y Guérin a partir de una cepa de M bovis, que fue subcultivada cada tres semanas durante 13 años con un total de 231 pases.

En pacientes que recibieron BCG, la intradermorreacción habitualmente no es mayor a 10 mm de induración, y ésta disminuye en los siguientes

La primera vacuna viva atenuada fue utilizada por vía oral en París en 1921. A partir de 1974 a 1992 la vacunación con BCG fue incluida en el programa ampliado de vacunación de la OMS en la

tres a cinco años posteriores a su aplicación.

mayoría de los países.

Vacuna contra la tuberculosis

En la actualidad la vacuna BCG ha sido desarrollada de múltiples subcepas cultivadas en diferentes laboratorios, lo cual ha producido nuevas cepas con características diferentes en cuanto a virulencia e inmunogenicidad. En algunos países se utiliza la vacuna líquida que se considera más potente debido a un contenido mayor de unidades viables de bacilos.

sos, y son más frecuentes en niños pequeños; es posible que la técnica de administración y las variaciones en la cepa se asocien a esta complicación. Otras reacciones adversas incluyen osteítis en 0.01 a 300 por un millón de dosis, enfermedad diseminada y lupus vulgaris.

En México se produce la vacuna liofilizada; es una vacuna viva criodesecada de la subcepa Copenhague 1331, que tiene la ventaja sobre la líquida de una mayor estabilidad, ya que se puede mantener a 30°C durante casi un mes y en refrigeración (4°C) durante un año. La presentación es de ampolletas de 1.0 mg (19 dosis de vacuna). Los ensayos clínicos de eficacia han demostrado grandes variaciones en la protección, que se reporta entre 0% y 8 9 % . Para explicar estas diferencias se han propuesto variaciones en la potencia de las diferentes cepas, en las dosis de BCG e interferencia en la respuesta inmune a la BCG por contacto previo con otras mycobacterias.

Indicaciones

54

La información indica un mayor grado de protección de la vacuna de la BCG para las formas graves de tuberculosis, con una eficacia que varía entre 60% y 80% para las formas miliar y meníngea de la tuberculosis. Los estudios realizados con BCG aplicada durante el período neonatal sugieren una buena protección. La ausencia de cicatriz de BCG no parece influir en el efecto protector de la vacuna.

a) b)

En todos los niños menores de 15 años. En personas mayores con riesgo para desarrollar tuberculosis.

La vacuna debe administrarse desde el período de recién nacido; se aplica por vía intradérmica a la altura de la inserción inferior del músculo deltoides. La dosis es de 0.1 mL. No se ha documentado que una segunda dosis mejore la eficacia protectora de la vacuna.

Contraindicaciones a) b) c)

Pacientes con VIH. Recién nacidos con peso menor de 2 kg. Pacientes inmunocomprometidos.

d)

Durante la fase aguda de enfermedades anergizantes. Afección cutánea grave.

e)

Vacunas disponibles

Complicaciones Es una vacuna con pocos efectos colaterales como linfadenitis y ulceración en menos de 1 % de los ca-

BCG (Cepa Danesa), (Statens Serum Institute). BCG (Cepa Danesa), (Gerencia General de Biológicos y Reactivos, SSA). m

En México se proéuce la vacuna lloflllzaéa; es una vacuna viva criodesecaéa ée la subcepa Copenhague 1331, que tiene la ventaja sobre la líquida de una mayor e

Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b

P

revio al empleo rutinario de la vacuna conjugada de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), este microorganismo era la principal causa de meningitis bacteriana y el responsable de un gran número de otras infecciones como artritis piógena, neumonía, empiema, epiglotitis, celulitis, bacteremia y otitis media en menores de cinco años de edad, con una mayor incidencia entre los seis y los 12 meses de edad, reportándose en EEUU alrededor de 20 000 casos al año de enfermedad invasora por Hib y 1 000 fallecimientos al a ñ o . En países menos industrializados, si bien la información existente sobre la prevalence de las enfermedades por Hib es escasa, en un estudio epidemiológico realizado en Santiago de Chile previo a la introducción de esta vacuna, se reportaba una incidencia de enfermedades invasoras por Hib de 22 casos/100 000 niños menores de cinco años, con una mortalidad de 15%, lo que constituía un problema importante de salud pública. En México existe poca información acerca de la epidemiología de Hib; no obstante en el Instituto Nacional de Pediatría este agente representaba la primera causa de meningitis bacteriana fuera del período neonatal y 75% de los casos se presentaban durante el primer año de la vida. A pesar de la poca información en países en desarrollo, es probable que la tasa de incidencia en nuestros países fuera mayor a lo reportado en países industrializados. 55

56

57

58

La primera vacuna disponible para la prevención de las enfermedades por Hib, fue autorizada en EEUU en 1985, la cual estaba constituida de polisacárido capsular de Hib, el polirribosil-ribitolfosfato (PRP), que demostró en un ensayo clínico realizado en Finlandia una eficacia de 90% en niños de 18 a 71 meses de edad, con protección muy variable en niños de 3 a 17 meses, por lo que surgió la necesidad de desarrollar nuevas vacunas contra este microorganismo para ampliar la respuesta inmune principalmente en niños menores de 18 meses, que constituyen el grupo de mayor riesgo para presentar enfermedades invasoras por Hib. Esto motivó el desarrollo de una nueva generación de vacunas donde el polisacárido capsular se conjugó a diferentes proteínas transportadoras que

tienen como finalidad transformar el antígeno timo independiente (PRP conjugado a una proteína) a un antígeno timo dependiente, lo que induce una respuesta de memoria. Así se conjugó el PRP con toxoide diftérico (PRP-D), que fue la primera vacuna conjugada autorizada en 1987; posteriormente el PRP se conjugó a una toxina diftérica muíante no tóxica C R M (HbOC HibTITER Lederle/Praxis), PRP conjugado con el complejo proteico de la membrana externa de Neissería meningitidis (PRP-OM Ped Vax Merck, Sharp & Dhome) y PRP conjugado a toxoide tetánico (PRP-T Aventis Pasteur). 197

En diversos ensayos clínicos controlados que incluyeron a más de 60 000 niños se evidenció una eficacia para las tres vacunas de 95 a 100% después de una serie primaria de dos o tres dosis, cuando se administraron a partir de los dos meses de edad. La eficacia de las vacunas combinadas de DPTw, DPTa y Hib ha sido evaluada en diversos ensayos clínicos en donde se ha evidenciado una respuesta de anticuerpos inferior, lo cual se hace aún más evidente cuando se administra la DPTa en comparación a la respuesta inmunogénica obtenida cuando estas vacunas se emplean en forma simultánea pero en sitios separados; sin embargo esta desventaja no ha demostrado tener una significancia clínica, ya que la eficacia protectora de la vacuna ha demostrado ser similar a la obtenida cuando se administran las vacunas por separado. Asimismo, su seguridad se reportó en tres ensayos clínicos que incluyeron niños de dos a seis meses y de 15 a 21 meses. El primero, fue realizado en California en 6 497 lactantes con un grupo control de 3 935 niños a quienes se les administraron ambas vacunas por separado; los resultados no evidenciaron diferencias significativas en la frecuencia de reacciones sistémicas como fiebre, irritabilidad, somnolencia, pérdida del apetito, vómitos, diarrea y erupciones cutáneas a excepción del reporte de sueño inquieto que se presentó más frecuentemente en los niños que recibieron la vacuna combinada (32% vs 26% en el grupo control, P < 0.05). Tampoco se observaron diferencias significativas en las reacciones

En el Instituto Nacional de Pediatría este agente representaba la primera causa de meningitis bacteriana fuera del período neonatal y 75% de los casos se presentaban durante el primer año de la vida.

Inmunizaciones

Cuadro 5

Títulos protectores y eficacia clínica de las vacunas contra Hlb

Vacuna

PRP-D PRP-OMP PRP-HbOC PRP-T

0.15/jg/mL

1 /jg/mL

Eficacia clínica

(%)

(%)

(%)

55 90 92 97

29 55 75 83

90 93 100 92

'

locales como eritema y dolor; sin embargo, la tumefacción se presentó más frecuentemente en los niños que recibieron la vacuna combinada (22.5% vs 19.8%, P = 0.0017).«

fon la evidencia de la ¡nmunogenlcidad, eficacia y seguridad de estas vacunas en niños a partir de los dos meses de edad, en octubre de 1990 se autorizaron en EEUU además de la PRP-D otras tres vacunas con\ugaaas: la HbOC, PRP-OMP yPRP-l

Los estudios de costo-beneficio sobre el impacto de estas vacunas en los EEUU demostraron un importante ahorro para el presupuesto de salud. Al analizar en el cuadro 5 las cuatro vacunas disponibles en la actualidad, no se observan diferencias significativas en estos títulos, sin embargo cuando se consideran títulos superiores a 1 ug/mL (se consideran títulos protectores niveles séricos de anticuerpos PRP superiores a 0.15 ug/mL y mayores de 1 ug/mL se correlacionan con duración de la inmunidad) se evidencian diferencias; sin embargo la información existente muestra una eficacia clínica similar y sí se ha evidenciado una respuesta anamnésica de memoria. Con la evidencia de la inmunogenicidad, eficacia y seguridad de estas vacunas en niños a partir de los dos meses de edad, en octubre de 1990 se autorizaron en EEUU además de la PRP-D (ProHIBIT, Connaught), otras tres vacunas conjugadas: la HbOC, PRP-OMP y PRP-T en combinación de toxoides tetánico y diftérico adsorbido en fosfato de aluminio (5.0 Lf y 12.5 Lf, respectivamente), vacuna contra pertussis (16 U de opacidad de células inactivadas de pertussis) (DPT) y posteriormente combinadas con vacuna contra la polio de virus inactivados IPV y DPTa para administrarse por vía intramuscular una dosis de 0.5 mL en una serie de tres dosis, a partir de los dos meses de edad con intervalos de dos meses entre cada aplicación, con un refuerzo a los 18 meses. En México se autorizó a partir de 1999 tres dosis de vacuna pentavalente (DPT + Hib + HB) como esquema rutinario de inmunización a partir de los dos meses de edad. El uso de vacunas conjugadas ha coincidido con una disminución hasta en 97% de las enfermedades invasoras por Hib en países en donde su aplicación es rutinaria (Cuadros 6 y 7). Todas las vacunas conjugadas de Hib son intercambiables.

País

Finlandia EEUU EEUU EEUU

Los lactantes con antecedente de prematurez deben ser vacunados de acuerdo a su edad cronológica. La vacuna contra Hib combinada con DPT no se recomienda en niños mayores de cinco años debido a la presencia de anticuerpos protectores adquiridos en forma natural o debidos a vacunación previa y a la presencia de la fracción pertussis. Sin embargo los niños con condiciones especiales de alto riesgo para desarrollar enfermedades invasoras por Hib deben ser vacunados: a) Asplenia anatómica o funcional. b)

Inmunodeficiencias en particular aquellas con hipogamma o agammaglobulinemias.

ó d)

Niños con enfermedades hemato-oncológicas. Niños con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Efectos colaterales Las vacunas contra Hib en general son muy seguras y las reacciones secundarias son poco frecuentes; se ha informado: enrojecimiento, inflamación y dolor local en 5 a 3 0 % de los casos que remiten en las primeras 12 a 24 horas; la fiebre es poco frecuente.

Contraindicaciones Anafilaxia.

Profilaxis Está indicada en contactos menores de cuatro años de edad, ya que aparentemente disminuye el riesgo de enfermedad ¡nvasora en contactos con el caso índice. El riesgo es mayor en centros de concen-

Vacuna

traáón como guarderías, fundamentalmente en aquellas en donde asisten niños menores de 2 años, ya que el principal factor de riesgo es la edad, no obstante el uso de profilaxis en guarderías cuando ocurre un solo caso es controvertido. Se recomienda en contactos no inmunizados, o parcialmente inmunizados o solo en aquellos casos con esquema completo de inmunización pero inmunocomprometidos. No está indicada en mujeres embarazadas ni en niños mayores de cuatro años de edad. Está indicado el uso de rifampidna a dosis de 20 mg/kg/día, dosis máxima 600 mg/día por cuatro días.

cantra

Haemophilus influenzae tipo

Cuadro 6

Número de dosis recomendadas según la edad de inicio

Inmunización Inmunización Inmunización Inmunización

inicial inicial inicial inicial

Cuadro 7

de 2 a 6 meses de edad de 7 a 11 meses de 12 a 14 meses después de los 15 meses

3-4 3 dosis 2 dosis 1 dosis

Esquema de vacunación de rutina contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) recomendado por el ACIP

2 meses

4 meses

6 meses

12-15 meses

HbOC

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

Refuerzo

PRP-T

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

Refuerzo

PRP-OMP

Dosis 1

Dosis 2

Vacuna

b

Refuerzo

Vacunas disponibles Hibest (Hib), (AVP). PedVax (Hib), (MSD). ActAcel (DPTa + Hib), (AVP). Comvax (Hib + HB), (MSD).

Quadracel/Hibest (IPV + DPTa + Hib), (AVP). Tritanrix (Hib + DPTw + HB), (GSK). Hexavac (HB + Hib + DPTa + IPV), (AVP). Infanrix Hexa (HB + DPTa + IPV + Hib), (GSK).

co

Vacuna contra la hepatitis A

L

a hepatitis A (HA) es sin duda alguna un problema global. La Organización Mundial de la Salud ha dividido las diferentes zonas geográficas, de acuerdo a tres patrones de endemicidad de la enfermedad. Así tenemos endemicidad alta, donde la mayoría de los infectados son niños pequeños que permanecen asintomáticos. En consecuencia, la incidencia de la enfermedad permanece baja y las epidemias son raras. Las áreas de endemicidad intermedia incluyen a aquellos países con economías transicionales y a algunas regiones de países industrializados. Las áreas de baja endemicidad se caracterizan por un patrón de descenso en la incidencia de la enfermedad, por lo que un importante sector de la población es susceptible y la posibilidad de epidemias es alta. Múltiples estudios en América Latina confirman que, en general, constituimos un área de alta endemicidad para H A . Sin embargo, varias investigaciones demuestran la existencia de dos patrones diferentes de transmisión dentro de una misma región geográfica, de acuerdo al nivel socioeconómico de la población afectada, con un patrón mixto de comportamiento de la HA como sucede en nuestro país. 64

70% de los menores de seis años la hepatitis habitualmente es anictérica, los signos y síntomas son de inicio agudo, inespecíficos con fiebre, ataque al estado general, anorexia, malestar abdominal, coluda e ictericia. La aparición de la ictericia generalmente se acompaña de la remisión de la fiebre y mejoría del estado general. Dentro de las complicaciones, la hepatitis fulminante se presenta en las primeras ocho semanas posteriores al inicio de la enfermedad; es muy poco frecuente; no obstante en nuestro medio tiene una elevada mortalidad. Otras complicaciones incluyen hepatitis recurrente, hepatitis colestásica y se ha documentado a la hepatitis A como un disparador de hepatitis autoinmune.

Múltiples estudios en América Latina confirman que, en general, constituimos un área de alta endemicidad para HA.

65

6 6 6 8

La enfermedad es potencialmente erradicable, dado que el ser humano es su único reservorio natural y debido a que no existe tratamiento específico para la HA, la prevención continúa siendo el abordaje más efectivo contra la enfermedad. El virus de la HA es un RNA virus clasificado como Picornavirus; es estable a pH bajos, se inactiva a altas temperaturas, con formalina y cloro. Se adquiere por vía oro-fecal, de persona a persona, a través de agua, hielo, alimentos y bebidas contaminadas. El virus se replica en hígado y se excreta por vía biliar a través de la materia fecal con reducción progresiva en su excreción desde el inicio de las manifestaciones clínicas hasta la tercera semana aproximadamente, con un pico máximo de infectividad dos semanas antes de la aparición de la ictericia o elevación de las enzimas hepáticas; la viremia ocurre durante la fase prodrómica. El período de incubación es de 15 a 50 días, las manifestaciones clínicas son muy variadas; en

Profilaxia Se recomienda la administración de gammaglobulina estándar en preexposición y postexposición, con una eficacia protectora de 85% aproximadamente si se administra en las primeras dos semanas posteriores al contacto. Se recomienda una dosis de 0.02 mg/kg por vía intramuscular (esta dosis confiere una protección de uno a dos meses y con la dosis de 0.06 mL/kg la duración de la protección es de tres a cinco meses). La administración de gammaglobulina puede interferir con la respuesta de anticuerpos a vacunas de virus vivos de sarampión, rubéola, parotiditis y varicela, por lo que estas vacunas deben posponerse al menos tres meses. No existe información suficiente para indicar la vacunación como única medida de prevención; sin embargo esta medida pudiera ser de utilidad para prevenir la enfermedad.

Tipos de vacunas a.

La adaptación del virus para su crecimiento en cultivos tisulares resultó en la atenuación del mismo y en

Inmunizaciones

Cuadro 8

Dosis recomendadas de vacuna Havrix de hepatitis A

Grupo

Edad

Dosis (U)

Volumen (mL)

No. de dosis

Esquema*

Niños y adolescentes

2-18 años

720

0.5

2

0,6-12

Adultos

> 18 años

1 440

1.0

2

0, 6-12

da y filtrada es inactivada con 250 pg/mL de formaldehído a 37°C por 15 días. Los viriones inactivados son luego adsorbidos en hidróxido de aluminio como adyuvante a una concentración de virus de HA de 720 a 1440 unidades ELISA/mL. La seroconversion es cercana a 95°/o-99°/o después de la primera dosis y prácticamente de 100% al mes de la segunda. ' 73 74

* Meses: O meses representa el momento de la dosis inicial; los números subsecuentes representan meses después de dicha dosis.

Cuadro 9

Dosis recomendadas de vacuna VAQTA de hepatitis A

Los estudios en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana, han mostrado una respuesta inferior a la obtenida en pacientes inmunocompetentes. Sin embargo, la seroconversion alcanzada es cercana a 75%, con una duración estimada en el modelo matemático entre 16 y 25 años. 74

Grupo

Niños y adolescentes Adultos

Edad

Dosis (U)

Volumen (mL)

No. de dosis

Esquema*

2-17 años > 17 años

25 50

0.5 1.0

2 2

0, 6-12 0,6-12

La vacuna contra HA puede administrarse en forma simultánea con otras vacunas como la de la poliomielitis oral, tétanos con y sin difteria, hepatitis B, fiebre amarilla, tifoidea, cólera, encefalitis japonesa y rabia, sin ninguna interferenda en la respuesta inmune. La seroconversion con la administración simultánea de inmunoglobulina es de 100% aunque 75

* Meses: O meses representa el momento de la dosis inicial; los números subsecuentes representan meses después de dicha dosis.

la producción de una cantidad suficiente de partículas virales, como para permitir el diseño tanto de vacunas vivas atenuadas como de vacunas inactivadas. 70

Vacuna viva atenuada

la seroconversion es cercana a 95%-99% después de la primera dosis y prácticamente de 100% al mes de la segunda.

los títulos alcanzados son claramente inferiores. Se indican dos dosis de 720 unidades ELISA (U.EL.) ó 25 U en sujetos de dos a 18 años y de 1440 U.EL. ó 50 U en mayores a esta edad de vacuna Havrix o VAQT, respectivamente, con un intervalo entre la primera y segunda dosis de seis a 12 meses; si el intervalo fuera mayor de 18 meses no es necesario reiniciar el esquema (Cuadros 8 y 9).

Estudios ¡nidales en animales de experimentadón evidendaron una reducdón en la patogeniddad de dos cepas del virus de HA luego de ser reproduddas múltiples veces en células de riñon de mono. Posteriormente varias vacunas atenuadas experimentales mostraron ser aparentemente seguras e inmunogénicas en humanos. Sin embargo, la posibilidad de que el virus recupere de nuevo su virulenda no puede ser del todo exduida (dado que la mutadón o mutadones que determinan la atenuadón no son todavía conoddas) y es vista con preocupadón. Pese a todas estas consideradones, una vacuna viva atenuada basada en la cepa H2, fue extensamente probada en la República Popular de China y es hoy día utilizada rutinariamente en ese país.

Suelen ser mínimos y consisten en inflamación local leve y transitoria en el sitio de la inyección en 20 a 50%, así como cefalea o náusea en menos de 1 % de los casos.

Vacuna inactivada

Contraindicaciones

Existen dos tipos de vacunas inactivadas Havrix, (Glaxo-SmithKJine) y la vacuna VAQTA (Merck Sharp & Dohme). La cepa de virus de HAHM175, utilizada para su fabricación, se propaga en fibroblastos humanos MRC-5. Luego de un período de incubación de tres semanas, el virus es cosechado y extraído de las células. La purificación de los viriones consta de varias etapas que incluyen filtración estéril, ultrafiltración y concentración por cromatografía de columna. La suspensión de virus purifica-

a) b)

71

70

72

Se recomienda completar esquema con el mismo producto; sin embargo la información disponible sugiere que estas vacunas se pueden intercambiar. La vacuna debe administrarse por vía intramuscular en el músculo deltoides.

Efectos colaterales

74

Historia de hipersensibilidad. Enfermedad aguda moderada o grave.

70

Vacunas disponibles Avaxim (Hepatitis A), (AVP). Havrix (Hepatitis A), (GSK). Vaqta (Hepatitis A), (MSD). Twinrix (Hepatitis A + Hepatitis B), (GSK).

m

Vacuna contra la hepatitis B

E

sta enfermedad tiene una distribución mundial y se ha identificado como uno de los problemas más importantes de salud pública. Se estima que más de 300 millones de individuos en todo el mundo están crónicamente infectados, quienes constituyen el reservorio primario; un importante número de ellos evolucionará hacia hepatitis crónica activa, cirrosis o hepatocarcinoma; otros presentarán manifestaciones de enfermedad extrahepática como glomerulonefritis membranosa, poliarteritis nodosa, síndrome similar a la enfermedad del suero y acrodermatitis papular infantil.

En base a estudios seroepidemiológicos con la determinación de antígenos de superficie (HBsAg) y sus anticuerpos correspondientes (HBsAc) realizados por la Organización Mundial de la Salud ( O M S ) y la Oficina Sanitaria Panamericana en distintos continentes, se pudo comprobar variaciones en su prevalencia, lo que permitió clasificar a la hepatitis B en alta, mediana y baja. Se considera alta, cuando 8% o más de la población presenta HBsAg y 70% a 95% HBsAc como se ha encontrado en países de Asia, África tropical y zona amazónica del Brasil. En este grupo los neonatos y niños presentan índices de infección muy elevados. Se considera mediana prevalencia cuando entre 2% y 7% de la población presenta HBsAg y 20% a 55% HBsAc como en Europa Oriental, Rusia, Japón, sudoeste de Asia y numerosos países de América Latina; la infección es frecuente en niños y neonatos. Baja prevalencia se considera cuando entre 0.2% y 1.5% de la población presenta HBsAg y entre 4% y 6% tiene HBsAc; este tipo de prevalencia se encuentra en Australia, resto de Europa, Estados Unidos de Norteamérica, Argentina y México entre otros; las infecciones son poco frecuentes en niños y neonatos. 77

78

En Estados Unidos se estima que hay entre 200 000 a 300 000 nuevos casos cada año; solamente alrededor de 50% presenta síntomas clínicos; de los cuales requieren internamiento aproximadamente 10 000 y de éstos, alrededor de 250 fallecen por hepatitis fulminante. Entre 6% a 10% del total de las infecciones evolucionan a la cronicidad, 25% de éstos evoluciona a hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis o a hepatocarcinoma. Actualmente 79

hay en Estados Unidos entre 1 000 000 a 1 250 000 personas crónicamente infectadas y cada año entre 4 000 a 5 000 individuos fallecen por cirrosis y 1300 por hepatocarcinoma. En pediatría la infección perinatal representa la forma más común de presentación de la hepatitis B, potencialmente grave, adquirida durante el parto y en los primeros dos meses de edad. Al nacer, los sujetos habitualmente se encuentran asintomáticos; no obstante, se describen formas de presentación fulminantes. El 9 0 % de los niños infectados por la madre, desarrolla infección crónica; esta complicación disminuye a 30% a 50% cuando la enfermedad se presenta entre el año y los cinco años y después de esta edad los porcentajes son similares a los del adulto (6% a 10%). En adolescentes el modo de transmisión incluye la vía parenteral (uso de drogas intravenosas, transfusiones, hemodiálisis), y la actividad sexual (prostitución, homosexualidad, promiscuidad sexual). El virus de la hepatitis B es un DNA virus denominado Hepadnaviridae. 79

Las manifestaciones clínicas varían significativamente; se presenta con período prodrómico de siete a 20 días de duración caracterizado por fiebre de poca intensidad, ataque al estado general, fatiga, pueden cursar con artralgias, mialgias y ocasionalmente vómitos, dolor abdominal fundamentalmente en área hepática, coluria y acolia; puede haber pérdida de peso relacionada con la baja ingesta; la fase ictérica se presenta al décimo día del período prodrómico, con lo que remite la fiebre y el ataque al estado general mejora, aunque puede persistir hasta el período de convalecencia. En 15% de los casos puede haber esplenomegalia además de la hepatomegalia. Las enzimas hepáticas se elevan durante las últimas dos a cuatro semanas del período de incubación. Dentro de las complicaciones, la hepatitis fulminante es muy poco frecuente; otras incluyen hepatitis crónica activa, hepatitis crónica persistente, poliarteritis nodosa, enfermedad del suero "like" y acrodermatitis papular de la infancia; otras complicaciones menos frecuentes son trombocitopenia y anemia aplásica. Los niños inmunocomprometidos tienen un mayor riesgo de presentar infección persistente.

Inmunizaciones

Cuadro 10

Recomendaciones para la postexposición al virus de la hepatitis B

Inmunoglobulina humana específica Exposición

Dosis y vía

Perinatal Percutánea Sexual

Vacuna

Observaciones

Dosis y vía

Observaciones

0.5 a 1 mL IM

Dentro de las 12 horas después del parto

0.5 mL IM

En los primeros 7 días*

0.12 a 0.20 ml/kg IV 0.12 a 0.20 m l / k g IV

Dentro de las primeras 24 horas Dentro de los primeros 14 días

Sí** Sí**

* Las dosis subsiguientes se aplican de acuerdo con la vacuna empleada. ** La dosis que se administre será de acuerdo con la edad y la vacuna empleada. IM = intramuscular; IV = intravenosa

Prevención Ninguna medida terapéutica ha demostrado tener efecto beneficioso sobre la enfermedad después del comienzo de ella, por lo que las medidas preventivas tienen un notable valor, las cuales incluyen acciones de control ambiental y uso de inmunización pasiva y activa, que confiere inmunidad.

Inmunización pasiva Se han desarrollado, medíanle técnicas de ingeniería genética, tres nuevas vacunas llamadas de tercera generación o vacunas recombinantes.

Se ha demostrado que la gammaglobulina hiperinmune protege contra la infección y enfermedad por el virus de la hepatitis B. La verdadera utilidad está en la postexposición directa al virus como ocurre en la exposición perinatal, un pinchazo accidental, el contacto con mucosas o solución de continuidad de la piel con sangre o secreciones corporales o bien en relaciones sexuales con personas positivas para HBsAg (Cuadro 10).

Inmunización activa La vacuna activa contra la hepatitis B fue desarrollada en 1971, cuando Krugman, Giles y Hammond utilizaron sueros humanos que contenían HBsAg inactivado con calor a 98°C durante un minuto y un año después Suolier y colaboradores efectuaron estudios en voluntarios, a quienes se aplicó plasma obtenido por plasmaféresis de portadores crónicos que contenía HBsAg, inactivado a 80°C durante diez horas. Estas experiencias mostraron una relativa efectividad, pero tenían el riesgo de reproducir infección en algunos individuos. A partir de entonces, se han empleado como modelo experimental chimpancés, los cuales son sensibles a la transmisión del virus de la hepatitis B y responden de manera similar al ser humano en cuanto a la 80

81

reacción de anticuerpos y casi nunca desarrollan enfermedad de modo natural. En 1981 se aprobó en EEUU una vacuna de segunda generación, desarrollada a partir del plasma humano, purificado e inactivado mediante métodos biofísicas y bioquímicos, que contiene HBsAg. Fue retirada del mercado en 1992, por la probabilidad no fundamentada de producir la enfermedad o transmitir otras infecciones virales como el VIH. Actualmente se han desarrollado, mediante técnicas de ingeniería genética, tres nuevas vacunas llamadas de tercera generación o vacunas recombinantes; en dos de ellas, las partículas HBsAg son expresadas en células de levaduras (Saccharomyces cerevisiae): Engerix (SKG Ritt) y Recombivax HB (Merck, Sharp & Dohme); la tercera, Genhevac B (Pasteur Vaccins), es elaborada en células de mamíferos (células de ovario de criceto chino) y contiene tanto el antígeno S como el pre-S2. Estas vacunas contienen más de 95% de HBsAg, y el resto puede estar constituido de las levaduras. Estas vacunas han evidenciado ser sumamente seguras, inmunógenas y efectivas en la prevención de la hepatitis B; después de tres dosis mas de 95% de los niños, 90% de los adultos mayores de 40 años y 75% de los sujetos mayores de 60 años desarrollan títulos de anticuerpos protectores. Las dosis recomendadas dependen de la edad, tipo de receptor y de la vacuna utilizada. Los pacientes en hemodiálisis deben recibir 40 pg en tres o cuatro dosis. Se debe administrar por vía intramuscular en la región deltoidea en adultos y en la región lateral del muslo en niños; su aplicación en el glúteo induce niveles no confiables de anticuerpos. La inmunidad producida por vacuna disminuye con los años; sin embargo la memoria inmunológica persiste al menos por 15 años después de la inmunización, por lo que actualmente no se recomienda la revacunación. En México la vacunación rutinaria contra hepatitis B se introdujo en 1999 como vacuna combi-

Vacuna cantra la hepatitis B

Cuadro 11 nada con DPT y Hib y se administra a los dos, cuatro y seis meses de edad. Los títulos más altos se alcanzan cuando la separación entre la primera dosis y las subsecuentes es de al menos cuatro meses; sin embargo, la respuesta serológica en esquemas con intervalos de dos meses produce buena respuesta de anticuerpos (Cuadro 11). Los efectos colaterales son: dolor en el sitio de aplicación de 3% a 9% en niños y en adultos puede ser hasta en 30% de los casos, fatiga, cefalea y fiebre. No obstante, a pesar del uso de la vacuna contra la hepatitis B a partir de 1982 en individuos de alto riesgo (Cuadro 12) durante más de diez años en EEUU, esto no modificó en forma significativa la incidencia de hepatitis B.

Contraindicaciones a)

Hipersensibilidad a dosis previas.

b)

Enfermedad aguda moderada o grave.

Esquema de vacunación de la hepatitis B HÜ

a

I . Dosis 2". Dosis 3". Dosis

Edad de aplicación

Edad de aplicación en México

Al nacimiento 1 a 2 meses de edad 6 a 8 meses de edad

2 meses 4 meses 6 meses

A otras edades: 0 es el momento de la primera dosis, 1: un mes depués y 6: seis meses después Indicación

Dosis y tipo de vacuna Recombivax HB Engerix-B (/ug/mL) íj[vg/mL)

Niños menores de 11 años 11 a 19 años 20 años o más Pacientes con diálisis peritoneal Recién nacidos de madre HbsAg positiva (también deben recibir gammaglobulina) Cuadro 12

2.5 (0.5) 5(0.5) 10(1.0) 40 (1.0)

10(0.5) 20 (1.0 20 (1.0) 40 (1.0)

5 (0.5)

10(0.5)

Grupos con mayor riesgo de Infección

Recién nacidos de madres HBsAg positivos Personal del equipo de solud

82

H-B-VAXII (HB), (MSD). Engerix-B (HB), (GSK). Comvax (HB + Hib), (MSD). Tritanrix (HB + Hib + DPTw), (GSK). Twinrix (HB + HA), (GSK).

Pacientes en hemodiálisis Varones homosexuales Prostituios Drogodictos Receptores de sangre o derivados de ésta Convivientes de portodores crónicos de HBsAg y HBeAg Inmigrantes o refugiados de áreos que presentan altos índices de endemicidod

Hexavac (HB + Hib + DPTa + IPV), (AVP). Infanrix Hexa (HB + Hib + DPTa + IPV), (GSK).

Presidiónos Pacientes y personal de instituciones pora retardados mentóles

Vacunas disponibles

№1

Vacuna contra la rabia

L

encéfalo, a una velocidad de 3 mm/h (en el modelo animal), con replicación exclusivamente en el tejido neuronal. La rabia se manifiesta por un periodo prodrómico que dura de dos a diez días con signos y síntomas inespecíficos como cansancio, cefalea, fiebre, anorexia, náusea, vómito y parestesias en el sitio de la herida, seguidas de dificultad para la deglución, hidrofobia entre 17% y 5 0 % de los casos, desorientación, alucinaciones visuales u olfatorias, crisis convulsivas focales o generalizadas, períodos de excitabilidad y aerofobia. En 2 0 % de los casos aproximadamente la rabia puede manifestarse como una parálisis flácída; estas manifestaciones clínicas son seguidas por un período de coma y eventualmente, el fallecimiento en la gran mayoría de los casos.

a rabia es la zoonosis viral conocida más antigua, cuya importancia radica en una letalidad cercana a 100%. El virus es una sola cadena de RNA, pertenece a la familia Rhabdoviridae, género Lyssavirus tipo 1, tiene forma de bala y mide de 130 a 240 por 54 a 80 nm; su envoltura está constituida por una capa de lípidos cuya superficie contiene cinco proteínas estructurales: la G (glucoproteína) que alterna con proteínas M1 y M2 (proteínas matriz); en la nucleocápside se encuentran las proteínas N (nucleoproteína), NS (nucleocápside) y L (transcriptasa). La glucoproteína es el mayor componente antigénico, responsable de la formación de anticuerpos neutralizantes que son los que confieren inmunidad; sin embargo, es posible que participen otros mecanismos en la protección contra la enfermedad. La rabia se transmite a través de mordedura o contacto directo de mucosas o heridas con saliva del animal infectado; también se ha documentado su adquisición a través de trasplante corneal de donador muerto infectado por rabia y no diagnosticado, o por aerosol en cuevas contaminadas con guano de murciélagos y en personal de laboratorio; no obstante que no se ha documentado su transmisión por mordedura de humano a humano, el virus se ha aislado de la saliva de los pacientes con rabia. Este virus también se ha identificado en sangre, leche y orina; no se ha documentado transmisión transplacentaria. En el Instituto Nacional de Pediatría de la ciudad de México, en los casos de rabia hospitalizados de 1970 a 1990, en 30% de los pacientes no se documentó la probable fuente de infección.

La rabia es un padecimiento de distribución universal a excepción de Australia, que afecta tanto a animales domésticos como salvajes. En países menos industrializados, la exposición a animales domésticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia humana, a diferencia de países como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo murciélagos) constituyen el reservorio de rabia más importante.

El virus se excreta en el animal infectado durante cinco días previos a las manifestaciones clínicas, aunque en el modelo experimental este período puede prolongarse hasta por 14 días antes de la aparición de la enfermedad. El período de incubación varía de cinco días a un año, con un promedio de 20 días. Existe alguna evidencia de replicación local del virus en las células musculares en el sitio de la herida; sin embargo, es posible que el virus se disemine al sistema nervioso central sin previa replicación viral, a través de los axones, hasta el

En México, la rabia humana y canina representaban un problema de salud pública. El Compendio Estadístico de Morbilidad de la SSA reporta una tasa de 0.03/100 000 habitantes, para 1994. Con el programa prioritario de zoonosis establecido en la República Mexicana la tendencia de esta enfermedad es francamente descendente y para la semana 32 del año 2003 se reporta un solo caso acumulado del año 2002 en el rubro de trasmisión por quirópteros y otros (Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica).

No existe en la actualidad tratamiento específico para los pacientes con rabia; existen reportes aislados de sobrevida con medidas de cuidados intensivos, por lo que esta enfermedad se considera generalmente fatal.

Epidemiología

El virus se excreta en el animal infectado durante cinco días previos a las manifestaciones clínicas, aunque en el modelo experimental este período puede prolongarse hasta por 14 días antes de la aparición de la enfermedad.

Inmunizaciones

Medidas de control postexposición a)

Aseo local de la herida con agua y jabón; posteriormente se puede emplear cloruro de benzalconio al 1 °/o, soluciones yodadas al 5% o alcohol del 40 a 70%.

b)

La sutura de la herida debe diferirse; en caso contrario, deberá infiltrarse la herida con gammaglobulina humana antirrábica o suero.

c)

d)

La administración de antibióticos y toxoide tetánico debe valorarse en cada caso en particular. Inmunoprofilaxia. Suero hiperinmune o gammaglobulina y vacuna antirrábica.

c)

No se recomienda en individuos previamente inmunizados con vacuna de células diploides.

Tanto el suero como la gammaglobulina proporcionan una protección inmediata, con duración de aproximadamente 21 días.

Inmunización activa Tipos de vacuna a)

Control del animal sospechoso

Vacuna de cerebro de ratón lactante tipo Fuenzalida. Fue introducida en 1956. Se prepara a partir de cultivo de virus de la rabia inactivados con luz ultravioleta en cerebro de ratones recién nacidos. Es muy inmunogénica, pero por el potencial de efectos secundarios fue sustituida por las vacunas de células diploides humanas*. 85

a)

b)

El animal (perro o gato) debe ser capturado y mantenido en observación por un veterinario durante los próximos diez días. En caso de que el animal sea sacrificado debe tenerse especial cuidado con la preservación adecuada del cerebro, con la finalidad de poder establecer el diagnóstico definitivo de rabia.

Inmunización La dosis de estas vacunas es de 1.0 mL por vía intramuscular en el área deltoidea y en los lactantes en la región anterolateral superior del muslo en los días 0,3,7,14 28. Y

Suero hiperinmune antirrábico. Se obtiene de caballos hiperinmunizados; contiene 299 UI/mL de anticuerpos neutralizantes. La dosis recomendada es de 40 Ul/kg, la mitad se infiltra en la herida y el resto por vía intramuscular. Se utiliza sólo cuando no está disponible la gammaglobulina hiperinmune, previa desensibilización, ya que su aplicación puede asociarse a choque anafiláctico y a enfermedad del suero, esta última en 15% en niños y hasta en 50% en adultos. Gammaglobulina humana antirrábica. Se obtiene a partir del plasma de donadores hiperinmunizados, contiene 150 UI/mL de anticuerpos neutralizantes. La dosis recomendada es de 20 Ul/kg, la mitad debe ser infiltrada en la herida y el resto por vía intramuscular. Se encuentra disponible en frascos de 2 mL (300 Ul) o de 10 mL (1500 Ul). Precauciones a)

No se debe exceder la dosis indicada por su posible interferencia con la producción de anticuerpos inducidos por la vacuna.

b)

No debe aplicarse en el mismo sitio que la vacuna, ni en la misma jeringa.

b)

Vacunas de células diploides humanas. Existen tres vacunas autorizadas para su uso preexposición y postexposición; el virus es cultivado en líneas celulares de tejidos diploides humanos; la WI-38 inactivada con tri-n-butil fosfato (Aventis Pasteur) y la MRC-5 inactivada con propionolactona (Bio Port) y otra tercera vacuna cultivada en células purificadas de embrión de pollo (Chirion). Las reacciones adversas secundarias a estas vacunas son menos frecuentes que las reportadas con las anteriores (tejido nervioso de ratón lactante). Se presentan fundamentalmente en el adulto y se caracterizan por dolor, eritema, edema en el sitio de aplicación en 15 a 25% de los receptores; otras reacciones menos frecuentes son cefalea, náusea, dolor abdominal, dolor muscular, mareos en 10% a 20% de los casos. Se han reportado en forma ocasional alteraciones neurólogos que simulan un síndrome de Guilláin-Barré que remiten sin secuelas en un período hasta de tres meses; en individuos con dosis subsecuentes de refuerzos se han reportado reacciones por complejos inmunes que incluyen artralgias, artritis fiebre, angioedema, etc.

La dosis de estas vacunas es de 1.0 mL por vía intramuscular en el área deltoidea y en los lactantes en la región anterolateral superior del muslo en los días 0, 3, 7, 14 y 28. Los títulos de anticuerpos disminuyen en forma progresiva y después de los dos años postvacunación el individuo no tiene títulos protectores (0.5 Ul), por lo que en individuos reexpuestos se recomiendan dos dosis con tres días de diferencia.

Vacuna contra la rabia

C u a d r o 13

Esquema de inmunoprofilaxia

Estado del animal independientemente del antecedente N a t u r a l e z a del contacto

Al momento de l a exposición

1. Contacto sin lesión

Sano

10 días*

Tx** Ninguno Ninguno

2. Sin contacto 3. Lamedura de piel, arañazo, mordedura leve en partes cubiertas (tronco o extremidades)

Probablemente rabioso

4. Lamedura de las mucosas, mordedura grave (múltiples o situadas en cara, cabeza, cuello o dedos)

Con o probable rabia

Sano Rabioso

Sano

Se inicia Tx y se suspende si el animal está sano Se continúa la vacunación y se inicia suero o g a m m a g l o b u l i n a Se inicia g a m m a g l o b u l i n a y vacuna Se suspende vacuna*

*EI animal debe ser observado por un veterinario. **Tx: Tratamiento. Si no se captura o conoce el animal, el Individuo debe recibir esquema completo de vacunación.

Indicaciones

Indicaciones de vacuna

de inmunoprofilaxia

preexposición

postexposición La inmunización en el personal médico debe estar limitada a aquellos individuos que han sido mordidos por enfermos de rabia o que presenten lesiones en mucosas o heridas que han sido expuestas a saliva, LCR o tejido cerebral de individuos infectados (Cuadro 13). El comité de expertos en rabia de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha documentado una eficacia mayor en la prevención de la rabia con el uso de suero antirrábico y vacuna. Habel y Kaprowski obtuvieron resultados superiores en aquellos animales expuestos al virus de la rabia tratados con suero y vacuna en comparación con los que recibieron únicamente vacuna; posteriormente en ensayos de campo en Irán, se encontró que la mortalidad por rabia en individuos vacunados fue de 12% en comparación con 1.5% en individuos que recibieron suero o gammaglobulina y vacuna.

Veterinarios, manejadores de animales o personal de laboratorio expuestos al virus de la rabia, deben recibir tres dosis de vacuna a los O, 7 y 28 días, con determinación de anticuerpos séricos cada seis meses a dos años dependiendo del tipo de exposición.

Control de la rabia Todo animal doméstico (perro, gato) debe ser vacunado contra la rabia.

Vacunas disponibles Imovax Rabia Vero, (AVP). Verorab (células vero), (AVP).

••

Veterinarios, manejadores de animales o personal de laboratorio expuestos al virus de la rabia, deben recibir tres dosis de vacuna.

Vacuna contra la varicela

L

a varicela es una enfermedad generalmente benigna causada por el virus de la varicela zoster ( W Z ) , altamente contagiosa, con un riesgo de presentar la enfermedad en 90% de los contactos susceptibles, generalmente se presenta después de los seis meses de edad; no obstante, puede presentarse desde la etapa del recién nacido, con un pico máximo entre los tres y seis años de edad. Su presentación en pacientes inmunocompetentes varía desde las formas leves con escasas lesiones, hasta las graves con múltiples lesiones y afección a diferentes órganos. Antes de la disponibilidad de la vacuna, se es-

timaba que anualmente 60 millones de personas en el mundo se infectaban por el virus; aproximadamente 5% de los casos se presentaba en mayores de 15 años de edad y 13 de cada 1000 de estos casos desarrollaban zoster. Se calcularon en Estados Unidos de Norteamérica, alrededor de 3.7 millones de casos de varicela al año, con importantes repercusiones económicas, con ausentismo laboral de los padres y escolar en los niños enfermos. En México se notificaron 201 541 casos de varicela, para la semana 29 del año 2003. El virus de la varicela es un DNA virus; el único reservorio conocido es el hombre. El período de incubación es de 14 a 21 días y puede ser mayor en inmunocomprometidos; se caracteriza por un período prodrómico con fiebre hasta de 39°C, ataque al estado general, seguido de la fase exantemática de inicio en cráneo que rápidamente se generaliza con una distribución centrípeta, evolucionando rápidamente de mácula a vesícula y a costra encontrándose característicamente en diferentes fases en forma simultánea; son pruriginosas; así mismo pueden presentarse lesiones en mucosas (orofaringe, tracto respiratorio, córnea, vagina); las vesículas son superficiales, umbilicadas, contienen líquido claro con base eritematosa; el niño inmunocompetente presenta de dos a cuatro brotes sucesivos y remite en aproximadamente diez días. El número de lesiones es muy variable; pueden ser de menos de diez pero generalmente son entre 200 a 500. Las complicaciones se presentan en 5% de los casos y pueden ser hasta de 15% en mayores de 15 años y menores de un año; las más frecuen-

tes son la contaminación bacteriana de las lesiones cutáneas por estafilococo y estreptococo; con menos frecuencia puede haber abscesos, linfadenitis, celulitis, erisipela, neumonía y encefalitis, varicela hemorrágica, fascitis necrosante, síndrome de Reye, meningitis aséptica, mielitis transversa, ataxia, síndrome de Guillain-Barré, queratitis, uveítis, miocarditis, púrpura de Henoch-Schonlein y hepatitis entre otras. Las formas más graves de la varicela se observan en pacientes inmunocomprometidos. La infección en la mujer embarazada en las primeras 20 semanas de gestación se asocia a malformaciones congénitas hasta en 2%; la infección materna cinco días o dos días después del parto se asocia a infección neonatal grave con una mortalidad hasta de 3 9 % . " 90

94

Tipo de vacuna En 1974 se desarrolló en Japón por Takahashi y colaboradores una vacuna de virus vivos atenuados con una cepa de virus de varicela llamada cepa Oka; el virus fue cultivado once veces en células pulmonares humanas (HELA); posteriormente se efectuaron cultivos seriados y después de 12 pases en fibroblastos de embrión de cobayo (GPE), el virus se inoculó en células diploides humanas. 96

Después de una dosis de vacuna 97% de los niños vacunados y 78% de los mayores desarrollan anticuerpos y éstos se mantienen durante al menos diez años con una eficacia contra la infección entre 80 y 90% y de 95% contra la enfermedad. La vacuna ha demostrado ser eficaz en niños inmunocomprometidos y aún cuando no protege en todos los casos, ya que han ocurrido casos leves en vacunados, ha sido 100% efectiva para evitar las formas graves de varicela y disminuye además la incidencia de zoster de 15% a 3%. Se ha observado disminución de anticuerpos en 20% a 30% de los adultos vacunados y niños inmunocomprometidos; sin embargo, esto no se ha demostrado en los niños sanos; de hecho el seguimiento a 20 años en Japón evidencia la persistencia de anticuerpos contra varicela en niños sanos. 99

El niño inmunocompetente presenta de dos a cuatro brotes sucesivos y remite en aproximadamente diez días. El número de lesiones es muy variable; pueden ser de menos de diez pero generalmente son entre 200 a 500.

Inmunizociones

Cuadro 14 Dosis y vía de administración de lo vacuna contra la varicela Edad en años

Dosis en mL

d)

Vía de administración

la 12*

0.5

Subcutánea

Mayores de 13**

0.5

Subcutánea

Las condiciones para aplicar la vacuna contra la varicela en niños inmunocomprometidos son: a)

* Dosis única. "Dos dosis con intervalos de 4 a 8 semamas. Se ha observado que en los adolescentes y adultos, la seroconversion a la vacuna no es tan adecuada como en los niños pequeños.

b) c)

Sin embargo, es posible que en un futuro se indique una dosis de refuerzo. La información disponible señala que la transmisión del virus vacunal es muy poco frecuente. En marzo de 1995, la FDA (Food and Drug Administration) autorizó en EEUU una vacuna contra la varicela (VARIVAX). 97

En marzo de 1995, la EDA (Food and Drug Administration) autorizó en EEUU una vacuna contra la varicela.

98

a) b)

c)

Niños inmunocompetentes.

Ventajas de la inmunizadón en niños normales: Prevenir complicaciones. Limitar la diseminación del virus. La vacunación podría ser útil para impedir que el virus se propague en la población, cuando se presenta un brote en instituciones tales como escuelas, guarderías y hospitales.

Se presentan hasta en 50% de los niños inmunocomprometidos. Los más frecuentes son cefalea, fiebre, exantema y síntomas de vías respiratorias superiores. Aproximadamente de 3% a 4% de los niños sanos presentan lesiones similares a la varicela en el sitio de la aplicación y un porcentaje similar presenta un exantema diseminado (de dos a cinco lesiones maculopapulares más que vesiculares) en las primeras dos semanas después de la aplicación de la vacuna, pero pueden presentarse hasta el día 26; se ha reportado la presentación de herpes zoster tanto en inmunocompetentes como en inmunocomprometidos entre 25 y 722 días.

Indicaciones (Cuadro 14)

3

Contraindicaciones y precauciones a) b) c) d) e) f)

Pacientes inmunocomprometidos. Embarazo y lactancia. Enfermedades intercurrentes. Uso de salicilatos. Pacientes con infección por el VIH. No se recomienda en adultos con factores de riesgo para enfermedad coronaria.

g)

Se recomienda no usar salicilatos seis semanas después de la aplicación de la vacuna contra la varicela por su potencial asociación con el síndrome de Reye.

Impedir la presencia de zoster grave. La incidencia y severidad del zoster en vacunados, es menor que la que se manifiesta después de la infección natural.

Efectos colaterales

El paciente debe estar en remisión completa de su enfermedad de base. Debe tener más de 5 0 0 / m m de linfocitos y neutrófilos absolutos. La quimioterapia antineoplásica a excepción de la 6-mercaptopurina, se suspenda una semana previa y otra después de la vacunación.

Prevención a)

Está indicada la gammaglobulina hiperinmune zoster en individuos de alto riesgo para desarrollar complicaciones a dosis de 125 unidades por cada 10 kg de peso con una dosis máxima de 625 mg por vía intramuscular; debe aplicarse en las primeras 96 horas postexposición.

b)

Si bien la información no es concluyeme, la administración de la vacuna en sujetos susceptibles en las primeras 72 horas posteriores al contacto puede ser de utilidad para prevenir la enfermedad.

c)

Se puede utilizar aciclovir entre los días 9 y 11 postexposición en sujetos inmunocomprometidos susceptibles.

a) b)

Mayores de un año susceptibles. Niños hospitalizados cuando es inminente un brote de varicela.

Vacunas disponibles

ó

Adultos susceptibles. Éstos constituyen un importante grupo de riesgo, ya que la varicela es más grave y se asocia frecuentemente a complicaciones especialmente neumonía.

Okavax (varicela), (AVP). Varlix (varicela), (GSK). Varivax (varicela), (MSD).

Neumococo

S

treptococcus pneumoniae tiene una distribución universal, el humano es el único reservorio conocido. Su transmisión es de persona a persona a través de gotitas y por "autoinoculación". En la actualidad constituye en todo el mundo una de las principales causas de enfermedad invasora y de enfermedad localizada como otitis media aguda. Es un diplococo grampositivo, anaerobio facultativo, se observa en pares pero también se pueden encontrar solos o en cadenas cortas; algunos neumococos tienen cápsula cuya superficie está compuesta de polisacáridos. Los organismos encapsulados son patógenos para los humanos y animales experimentales, mientras que aquellos sin polisacáridos capsulares no lo son. Estos polisacáridos capsulares son los responsables de la patogenicidad y constituyen la base para su clasificación. Se han identificado 90 serotipos los cuales son potencialmente patógenos para el hombre; sin embargo, se estima que solo diez serotipos son los responsables de cerca de 62% de las enfermedades invasivas en el mundo. La prevalencia de los diferentes serotipos varia en relación a la edad y área geográfica. Los serotipos más frecuentes son 1,2,3,6A, 7F, 8,9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14,15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22Fy 23F. El neumococo es flora normal de la nasofaringe; su colonización es un fenómeno cambiante y coloniza de 5 a 70% de los adultos normales. La proporción de portadores asintomáticos varía con la edad. Únicamente 5-10% de los adultos sin hijos son portadores; en escuelas y oríanatorios de 27% a 58% de los estudiantes y residentes pueden ser portadores. Los síndromes clínicos principales de la enfermedad neumocócica invasiva incluyen neumonía, bacteremia y meningitis. Se calcula que es responsable de hasta 30% de la neumonía adquirida en la comunidad con una elevada mortalidad que se reporta hasta de 60%. El neumococo en la actualidad constituye la principal causa de meningitis bacteriana fuera del período neonatal, en aquellos países con inmunización rutinaria contra Hib. En el Instituto Nacional de Pediatría previo al uso rutinario de vacuna contra Hib, el neumococo era la causa de 19% de las meningitis bacterianas, con secuelas neurológicas hasta en 50% de los sobrevivientes fundamentalmente en el menor de seis meses.

La incidencia de bacteremia por neumococo, si bien en nuestro medio no está bien definida, en Estados Unidos esta entidad es considerada como la presentación clínica invasiva más común entre los niños menores de dos años de edad y constituye cerca de 70% de los casos de enfermedad invasiva en este grupo de edad. Los neumococos son una causa común de otitis media aguda y se encuentran en 28%-55% del líquido aspirado del oído medio.

Vacunas contra neumococo La vacuna de polisacárido neumocócico está compuesta de preparaciones purificadas de polisacárido capsular. La primera vacuna se aprobó en Estados Unidos en 1977, contenía catorce serotipos. En 1983 se autorizó en Estados Unidos una vacuna de 23 serotipos (PPV23) que sustituyó a la anterior y cubre a 88% de los serotipos que causan la enfermedad neumocócica. En la actualidad se encuentran disponibles dos vacunas, Pneumovax 23, y Pnu-lmmune 23; ambas vacunas contienen 25 ug de cada antígeno por dosis e incluyen fenol o timerosal como conservador.

Se calcula que es responsable de basta 30% de la neumonía adquirida y

en

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^ ^

de 60%.

Más de 80% de los adultos sanos que reciben la PPV23 desarrollan anticuerpos de dos a tres semanas posteriores a la vacunación, los cuales persisten por lo menos durante cinco años, con una eficacia clínica protectora de 60 a 70% contra la enfermedad invasora, con una menor eficacia e inmunogenicidad en inmunocomprometidos. Aparentemente no existen modificaciones en el patrón del estado de portador en los individuos vacunados.

Vacuna neumocócica conjugada Debido a que los antígenos polisacáridos son poco inmunogénicos en menores de dos años de edad, en quienes las infecciones por neumococo son más frecuentes, el polisacárido se unió en forma covalente a una proteína transportadora con lo cual se induce una respuesta timo dependiente y por lo tanto memoria ¡nmunológica.

O-

i

Inmunizaciones

En 2000 se ap, en Estados Unidos la primera vacuna neumocócica conjugada (PCV7) que incluye polisacárida capsular purificada de siete serotipos de S. pneumoniae (4.9V,

En 2000 se aprobó en Estados Unidos la primera vacuna neumocócica conjugada (PCV7) que incluye polisacárido capsular purificado de siete serotipos de 5. pneumoniae (4.9V, 14, 19F, 23F, 18C y 6B) conjugado con una variante no tóxica de la toxina de difteria conocida como CRM197. Los serotipos incluidos representan 85% de los serotipos que causan enfermedad invasora en EEUU. Después de cuatro dosis los lactantes desarrollan anticuerpos hada los siete serotipos contenidos en ella. También se ha demostrado que la PCV7 es inmunogénica en lactantes y niños, incluyendo los que tienen enfermedad de células faldformes e infecdón por el VIH, con una eficada dínica que vana de 89% a 97% para enfermedades invasoras, si bien en reladón a su eficacia en la otitis media aguda se ha observado una disminudón de 7% en los episodios de otitis y una reducdón de 20% para la colocadón de tubos de ventiladón. El efecto de la PCV7 en los portadores nasofaríngeos de neumococos no está claro en este momento.

que se reporta entre 30 y 5 0 % de los vacunados, principalmente en la segunda dosis; otras reacciones como fiebre y mialgias se han informado en menos de 1 % de los casos.

Contraindicaciones a) b)

Reacciones alérgicas previas. Enfermedad aguda moderada o grave.

c)

Si bien no hay información al respecto no se recomiendan durante el embarazo.

Vacunas disponibles Vacunas polisacáridas disponibles:

100

Imovax Neumo (23 valencias), (AVP). Pulmovax (23 valencias), (MSD).

Efectos colaterales Vacuna conjugada disponible: Los más comunes son las reacciones locales como dolor, induración, eritema en el sitio de aplicación,

Prevenar (Conjugada 7 valendas), (Wyeth Lederle).

Influenza

L

os virus de la influenza son virus RNA de cadena simple filamentosa, pertenecen a la familia Orthomyxovirus, e incluyen tres tipos antigénicamente diferentes: A, B y C, y múltiples subtipos. Los tipos A y B son los agentes patógenos más importantes para el humano. Tienen un diámetro de aproximadamente 80 a 120 nm. Están cubiertos en su envoltura superficial por proyecciones o espículas, conocidas como glucoproteínas mismas que poseen actividad tanto de hemaglutinina como de neuraminidasa. Los virus de influenza pueden encontrarse como partículas esféricas o como partículas de filamentos pleomórficos elongados. Setenta a setenta y cinco por ciento del virión está compuesto por proteínas, 20 a 24% de lípidos, 5% de carbohidratos, y sólo 1% de ácido ribonucleico.

Los virus influenza A son clasificados en subtipos con base en dos antígenos de superficie: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). Dentro de estos subtipos se han identificado como causantes de enfermedad en el ser humano a tres subtipos de hemaglutininas (H1, H2 y H3) y dos subtipos de neuraminidasa (N1 y N2). La inmunidad de los antígenos a las diferentes hemaglutininas protege contra cuadros nuevos de infección o disminuye la intensidad de los mismos. La inmunidad cruzada con otros subtipos es mínima o inexistente. Los virus de influenza B no se clasifican en subtipos, presentan una mayor estabilidad antigénica, pero pueden también mostrar variaciones. Se han identificado en total 14 hemaglutininas y nueve neuraminidasas en seres humanos, diferentes especies de aves, caballos, puercos, focas y otras especies acuáticas. El virus influenza C comprende un género distinto, su genoma contiene sólo siete segmentos de RNA, una simple glucoproteína de envoltura conocida como HEF, que funciona como hemaglutinina, proteína de fusión y esterasa, la cual posiblemente se adhiere al receptor celular (9-O-acetil-Nácido acetilneuramínico) para facilitar su penetración. Los virus influenza C no comparten antígenos con los virus influenza A o B. Las infecciones en niños suceden comúnmente pero no causan enfermedad importante, y en muchas ocasiones simulan

un catarro común. Un virus similar se ha identificado y aislado en cerdos de China. La variación antigénica resulta de mutaciones en los segmentos del ácido ribonucleico durante la replicación viral, con la consecuente alteración en la secuencia de aminoácidos de la H o la N, lo cual da origen a nuevas variantes antigénicas. Estas variantes antigénicas son responsables de los brotes epidémicos y constituyen la base para la incorporación de una o más cepas nuevas cada año en la vacuna contra la influenza. Los virus influenza son sensibles al calor (56°C por 30 minutos), formaldehído, betapropionolactona, ácidos (pH:3), solventes lípidos y a la luz ultravioleta. El sistema de nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud para el virus de la influenza, especifica lo siguiente: 1.

Tipo de virus: A, B y C.

2.

El origen geográfico del virus: ciudad o país donde se detectó; huésped (para cepas de origen animal). El número de cepa del laboratorio que la aisló. El año del aislamiento de la cepa viral. El subtipo de virus (sólo para virus influenza "A").

3. 4. 5.

ios virus influenza A son clasificados en subtipos m

¿

f l j e en

a n t ¡ g m s

¿

^ s ( / p e f f o e ;

la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (H).

Un ejemplo sería: A/Beijing/32/92 (H3N2), lo cual se refiere al virus tipo "A", aislado en Beijing en 1992, como cepa número 32, que se clasificó como subtipo H3N2.

Epidemiología La influenza afecta a todos los grupos de edad, con una mayor tasa de afección en población pediátrica, y una mayor morbimortalidad en mayores de 65 años de edad, habitualmente se presenta en brotes epidémicos, los casos esporádicos son poco frecuentes. La temporada anual de la influenza en México se presenta durante los meses de noviembre a marzo. El período de incubación es de dos días, límites de uno a cuatro; la transmisión es de persona a persona a través de gotas en aerosol o material contaminado; en los niños las manifestaciones clínicas

a.

inmunizaciones

Cuadro 15

Dosis de lo vacuna contra la influenza, por grupo de edad

Grupo de edad

Producto

6-35 meses 3-8 años 9-12 años > 1 2 años

Sólo virus roto Sólo virus roto Sólo virus roto Virus roto enferò

Dosis (mL)

Número de dosis

0.25 0.50 0.50 0.50

1* ó 2 1*

Ruta

ó2 1

y estado inmunológico de base. La eficacia clínica para prevenir la enfermedad es de 90% en los adultos jóvenes y ésta disminuye hasta 30 a 40% y hasta 80% para prevenir hospitalización, en personas ancianas o inmunocomprometidas. 101

Efectos colaterales

* Sólo se requiere una dosis si el niño recibió vacuna contra la influenza durante una temporada previa de la enfermedad.

son indistinguibles a las producidas por otros virus respiratorios y varían desde catarro común, laringotraqueítis, bronquitis, bronquiolitis y neumonía y solo 50% presenta las manifestaciones clásicas de influenza con inicio súbito de fiebre, malestar general, mialgias y tos seca; también puede encontrarse rinorrea, odinofagia, vómito y dolor abdominal; a diferencia de otros virus, en el caso de la influenza la tos puede persistir hasta por dos semanas o más.

La vacuna contra la Influenza éebe ser administrada anualmente, en los meses de septiembre a octubre.

Las complicaciones incluyen miositis, miocarditis, pericarditis, glomerulonefritis y síndrome de Reye entre otras. El tratamiento es sintomático, y el manejo específico con antivirales depende de la confirmación diagnóstica. La amantadina y rimantadina a dosis de 5 mg/kg/ día en dos dosis en menores de 40 kg y de 200 mg/kg/día en pacientes con un peso mayor, pueden disminuir la intensidad y duración del cuadro clínico. Están autorizados otros antivirales no disponibles en nuestro medio como el Zanamivir inhalado en mayores de 12 años de edad, para casos no complicados de influenza y el Osetamivir para mayores de 18 años de edad. La vacuna contra la influenza debe ser administrada anualmente, en los meses de septiembre a octubre.

Vacuna contra la influenza Las vacunas disponibles están constituidas por virus de la influenza inactivado. Hay dos vacunas de este tipo: las de virus entero que se usan en la actualidad se preparan en embrión de pollo o líquido alantoideo. Los virus se someten a centrifugación por gradiente de zona o a cromatografía y subsecuentemente se inactivan. Esta vacuna se ha utilizado ampliamente en Rusia desde hace aproximadamente 20 años. Las de virus rotos o separados se preparan empleando solventes orgánicos o detergentes. Las vacunas de virus rotos se asocian significativamente a menos reacciones adversas en los niños (Cuadro 15). La eficacia de la vacuna contra la influenza varía en relación a la similitud de la cepa de la vacuna con la cepa circulante, a la edad del vacunado

Eritema, induración, y dolor en el sitio de aplicación en 15 a 20%; con menos frecuencia otras como fiebre, cansancio, ataque al estado general y mialgias. Estas reacciones se presentan en las primeras seis a 12 horas postvacunación y duran de uno a dos días. Las reacciones de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la vacuna (huevo, timerosal) son poco frecuentes. Se ha sugerido una posible vinculación entre el síndrome de Guillain-Barré y la vacuna contra la influenza utilizada en 1976 (cultivada en cerdo); sin embargo, el riesgo es levemente mayor en un enfermo que por cada millón de dosis administradas. No obstante que la vacuna puede disminuir la eliminación de teofilina y warfina, no se han reportado efectos clínicos aparentes.

Indicaciones Grupos de riesgo a) b) c)

Mayores de 50 años de edad. Residentes de casas-cuna, asilos. Enfermedad crónica cardiopulmonar con inclusión de asma.

d) e)

Diabetes mellitus. Insuficiencia renal.

f) g) h)

Hemoglobinopatías. Inmunosupresión. Tratamiento prolongado con ácido acetilsalicílico (dado que tienen un mayor riesgo de desarrollar síndrome de Reye). Individuos con posibilidad de transmitir la enfermedad a individuos de riesgo.

i) j) k)

Trabajadores en casas de enfermos crónicos de cualquier edad, Trabajadores de la salud.

Otros grupos de riesgo a) b)

Población general. Cualquier persona que desee reducir la posibilidad de infectarse por influenza. Embarazadas. Algunos estudios recientes sugieren que las mujeres durante el segundo y tercer trimestres del embarazo y el puerperio inmediato presentan un mayor riesgo de gene-

d

rar complicaciones durante un cuadro de influenza, por lo que se recomienda la vacuna después de la semana 14 de embarazo o durante el puerperio, en la época de influenza. Personas infectadas con el VIH. La inmunización contra la influenza induce una adecuada respuesta serológica con cuentas de CD4 mayores de 500/mm ; con cuentas menores de 200/mm y enfermedad avanzada pueden no tener una respuesta protectora; una segunda dosis aparentemente no mejora la respuesta serológica. 3

d)

3

Viajeros. Dependerá de la época y el destino de viaje, para valorar el riesgo de exposidón a la influenza.

Contraindicaciones y precauciones de la vacunación a) b)

Reacción alérgica grave. Las personas con enfermedades agudas moderadas o graves.

c)

Ni el embarazo ni la lactancia son contraindicaciones para la vacunación.

Profilaxis Están autorizadas para profilaxia la amantadina y rimantadina en mayores de un año de edad. La vacuna contra la influenza debe ser administrada anualmente, en los meses de septiembre a octubre.

Vacunas disponibles Fluzone (Influenza A y B), CAVP). Fluarix (Influenza A y B), (GSK). Aggripal (Subunidad), (Chiron).

Esquema de vacunación

Cuadro 16 Vacuna BCG VPO Pentavalente: •DPT •Hib •HB SRP Antisarampión adicionales TD

Esquema nacional de vacunación en México Nacimiento BCG VPO

"Semanas Nacionales de Vacunación. VPO: Vacuna oral contra la poliomielitis. DPT: Difteria, tos ferina, tétanos. Hib: Haemophilus influenzae tipo b. HB: Hepatitis B. SPR: Sarampión-rubéola-parotídítis. SR: Sarampión y rubéola. Td: Tétanos-difteria.

2 meses

4 meses

6 meses

VPO Pentaval. DPT Hib HB

VPO Pentaval. DPT Hib HB

VPO Pentaval. DPT Hib HB

12 meses

SRP

2 años

4-6 años

VPO*

VPO

DPT

DPT

12 años

SRP SR Tdc/lOa

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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 555

En niños entre siete y once meses de edad el esquema correcto de la vacunación contra Haemophilus influenzae tipo b es: a) b) c) d)

Tres dosis iniciales. Dos dosis iniciales y un refuerzo. Una dosis inicial y un refuerzo. Dos dosis iniciales.

La vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b protege contra Haemophilus que con mayor frecuencia causan otitis media aguda. a) Falso b) Verdadero El esquema que se recomienda para la aplicación de la vacuna contra la rabia de células Vero es: a) Cuatro dosis aplicadas los días 0, 3, 7 y 90. b) Cinco dosis los días 0, 3, 7, 14, 28. c) Catorce dosis aplicadas en la región periumbilical. d) Tres dosis: días 0, 7, 14. Las complicaciones de mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré y encefalitis pueden presentarse con la administración de la vacuna contra la rabia tipo Fuenzalida. a) Falso b) Verdadero La seroconversion con todas las vacunas disponibles contra rubéola es de 70% a 75%, cuando se administra en niños mayores de un año de edad. a) Falso b) Verdadero ¿Cuál de las siguientes es contraindicación para la aplicación de la vacuna contra la varicela? a) Niños inmunocomprometidos y adultos susceptibles. b) Niños con cifras de linfocitos y neutrófilos absolutos menores de 500/mm3. c) Niños hospitalizados durante un brote epidémico de varicela. El esquema contra la hepatitis A es: a) Tres dosis con intervalos de dos meses. b) Una dosis inicial y un refuerzo a los seis meses. ó Dos dosis iniciales con intervalos de un mes y un refuerzo 6 a 12 meses después. La vía de administración de la vacuna contra la hepatitis A es intramuscular. a) Falso b) Verdadero

8

ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C.

PAC Pediatría-3

P R O G R A M A DE ACTUALIZACIÓN C O N T I N U A EN PEDIATRÍA

PRESIOENTE:

Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE:

Dr. Miguel Briones Zubiria SECRETARIO GENERAL:

Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería

Libro 9

TESORERO:

Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber MIEMBRO EX-OFICIO:

Dr. José Alberto Garda Aranda DIRECTOR OEL BOLETÍN:

Dr. Lázaro Benavides Vázquez

Parámetros prácticos para el diagnóstico y tratamiento del asma en niños y adolescentes

EDITOR ADJUNTO:

Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL:

DI: Luis Velásquez Jones

Dr. Manuel A. Baeza-Bacab Dr. Juan José Luis Sienra M o n g e Dra. Blanca Estela del Río Navarro

Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C, con ñnes de recertificación.

Autores

Dr. Manuel A. Baeza-Bacab Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Socio Numerario, Academia Mexicana de Pediatría, A.C. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán. Presidente de la Confederación Nacional de Pediatría de México, A.C. Dr. Juan José Luis Sienra Monge Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Socio Numerario, Academia Nacional de Medicina. Socio Numerario, Academia Mexicana de Pediatría, A.C. Subdirector de Enseñanza y Profesor titular del Curso de posgrado de Alergia e Inmunología Clínica, Universidad Nacional Autónoma de México, del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Miembro del Sistema Nacional de Investigadores nivel I Dra. Blanca Estela del Río Navarro Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Socio Numerario, Academia Mexicana de Pediatría, A.C. Jefe del Departamento de Alergia e Inmunología Clínica y Profesor adjunto del Curso de posgrado de Alergia e Inmunología Clínica, Universidad Nacional Autónoma de México, del Hospital Infantil de México Federico Gómez

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V.

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Aguiar y Seijas 75 L o m a s de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 5 5 2 0 2 0 7 3 Fax: (5255) 5 5 4 0 3 7 6 4 ¡[email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikatalogo.com

B

P A C Pediatría 3 PRIMERA EDICIÓN 2004

Copyright® 2004 Intersistemas, S.A. de C.V. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa del editor. PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, S.A. de CV

En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.

ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 718 O Libro 9 Impreso en México

Cuidado de la edidón: Dra. María del Q r m e n Ruíz Alcocer Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Formación editorial: D.G. Marco A M. Nava

Presentación

E

l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda.

En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría.

Dr. A r t u r o L o r e d o A b d a l á PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA

Contenido

565

AUTOEVALUACIÓN INICIAL

567

INTRODUCCIÓN

569

DEFINICIÓN

571

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

571 571 573 575 576 576

Inicio de la enfermedad Incremento de la prevalencia Genes y ambiente Hipótesis de la higiene Género Mortalidad

579 579 579 580 583 583 584 584 585 589

FIS10 PATOGENIA Hiperreactividad bronquial La respuesta asmática Papel de la inflamación de la vía aérea pequeña DIAGNÓSTICO Historia clínica Examen físico Estudios de laboratorio y rayos X Pruebas de función pulmonar CLASIFICACIÓN

589 589

Asma crónica Asma aguda

591

TRATAMIENTO

592 592 592 596 599 599 604 609 609 610 611 613 613 613

Objetivos del tratamiento Tratamiento no farmacológico Control ambiental Inmunoterapia Tratamiento farmacológico Sintomáticos: broncodilatadores, antihistamínicos y otros Antiinflamatorios y preventivos: controladores Nuevos tratamientos Anti-lgE Terapia génica Medicina "alternativa" ESQUEMAS TERAPÉUTICOS Asma crónica Asma aguda

Poro-metros prácticos pora el diagnóstico y t r a t o m i e n t o del osmo en niños y adolescentes

615

¿ C U Á N D O REFERIR AL PACIENTE C O N EL ESPECIALISTA?

617

PROBLEMAS ESPECIALES

617 620 622 624 626

Inmunizaciones en niños alérgicos Asma inducida por ejercicio Asma tipo tos Asma y enfermedad por reflujo gastroesofágico Asma y obesidad

629

LOS DERECHOS DE LOS NIÑOS ASMÁTICOS

631

REFERENCIAS

641

AUTOEVALUACIÓN FINAL

643

RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN INICIAL

643

RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN FINAL

Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 643

WK\

ftj

¿Cuál es la base fisiopatogénica del asma? a) Proceso bronquial esporádico b) Edema perialveolar difuso ó Engrasamiento persistente de la mucosa d) Inflamación bronquial e) Alteración broncodilatada de los alvéolos ¿Cuál es la prevalencia estimada de acuerdo a algunos autores en México? a) b) c) d)

4 a 8% 25 a 29% 50 a 54% 9 a 12%

e) 21 a 240/0 ¿Cuál de las siguientes células participa en la fisiopatología del asma? a) b) c) d)

Eosinófilos y células cebadas Plaquetas y linfocitos T Macrófagos y basófilos Neutrófilos y mastocitos

e) Todas las anteriores ¿Cuál de las siguientes pruebas puede ser de mayor utilidad en el diagnóstico del asma del escolar? a) Pruebas cutáneas inmediatas b) Eosinófilos en mucosa nasal c) Determinación de IgE sérica total d) Telerradiografía de tórax e) Pruebas de función pulmonar Con relación al asma infantil señale la respuesta correcta: a) No puede empezar antes del año de edad b) El asma por ejercicio es una señal de padecimiento alérgico ó La enfermedad es adquirida d) Los episodios agudos no son peligrosos e) Gracias al avance en el tratamiento ha disminuido su mortalidad ^¡,"¡

Con relación a la fisiopatología del asma señale la respuesta correcta: a) El nervio vago induce broncodilatación b) c) d) e)

|^

Generalmente los beta-adrenérgicos empeoran el broncospasmo La substancia P induce broncoconstricción La estimulación de las fibras C amielínicas producen broncodilatación El sistema nervioso no adrenérgico induce broncospasmo

¿Cuál es el medicamento de primera elección para los episodios de asma aguda? a) Esteroides inhalados b) Beta 2 agonistas de acción corta ó Teofilina de liberación prolongada endovenosa d) Bromuro de ipratropio vía oral e) Salmeterol inhalado cada seis horas

metros prácticos para el d i o g nóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y odolescentes

¿Aproximadamente en cuánto tiempo se obtiene el efecto terapéutico de los antagonistas de leucotrienos? a) Primeras horas b) Tres días ó Una semana d) Dos meses e) Un año H.V

¿Cuál de los siguientes medicamentos es más efectivo para prevenir la respuesta asmática tardía? a) Salmeterol b) Esferoides c) Teofilina d) Bromuro de ipratropio e) Ketotifeno

ÍTO

Con relación al asma por ejercicio señale la respuesta correcta: a) Es poco frecuente en los niños asmáticos b) Se puede prevenir con salbutamol c) La natación lo empeora d) El ejercicio más recomendado es la bicicleta e) No deben hacer ejercicio los que lo padecen

Introducción

D

espués de la publicación del libro "Parámetros prácticos para el diagnóstico y tratamiento del niño asmático" incluido en la serie PAC PEDIATRÍA editada por la Academia Mexicana de Pediatría en 1997, ha ocurrido una "explosión" en el conocimiento de las enfermedades alérgicas, en particular del asma y la rinitis. En los últimos años, los trabajos de investigación han confirmado un incremento real en la prevalencia del asma y han reforzado algunas teorías que tratan de explicar el incremento basadas en el origen de las enfermedades alérgicas. También se han observado cambios importantes en el concepto fisiopatogénico de la enfermedad, se han propuesto nuevos factores predisponentes, como la obesidad, la ausencia de infecciones tempranas, y la urbanización de las ciudades, entre otros. Además, han aparecido formas irreversibles de la enfermedad asociadas a la aparición de una remodelación de la vía aérea, como

consecuencia de una inflamación persistente, incluso en los pacientes con tratamiento a largo plazo. Así mismo, se ha confirmado la relación que existe entre dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma, dando lugar a lo que hoy conocemos como "marcha alérgica". Finalmente, los nuevos conocimientos sobre el genoma y la genética del asma, nos están llevando a cambios significativos en el tratamiento, ahora podemos hablar de la farmacogenética de las enfermedades atópicas y el arsenal terapéutico se ve enriquecido con nuevos fármacos, nuevas indicaciones de viejos medicamentos y nuevas formas en la administración de la inmunoterapia. Todo lo anterior nos llevó a considerar la publicación de una nueva edición de los Parámetros prácticos para el diagnóstico y tratamiento del asma infantil, presentando una revisión actualizada de los avances que han ocurrido en el tratamiento del asma en niños y adolescentes. -

Se han observado cambios importantes en el concepto de la enfermedad, se han propuesto nuevos factores predisponentes, como la obesidad, la ausencia de infecciones tempranas, y la urbanización de las ciudades, entre otras.

Definición

E

l asma es una de las enfermedades crónicas más comunes de la infancia y constituye una causa importante de limitación funcional y ausentismo escolar. En los últimos años los conocimientos acerca de los eventos fisiopatogénicos que dan origen a la enfermedad, nos han llevado a cambiar de manera significativa el concepto del padecimiento, de tal manera, que ya no se le considera una simple obstrucción mecánica sino todo un complejo proceso inflamatorio pulmonar. Los conceptos cambiantes más significativos de la evolución fisiopatogénica de la enfermedad y sus efectos sobre la evolución del padecimiento se pueden resumir en los siguientes puntos: a) el descubrimiento de la inflamación subyacente, b) el desarrollo de la respuesta asmática tardía como una expresión de la inflamación, ó el desequilibrio entre dos subpoblaciones de los linfocitos T cooperadores con predominio de T h sobre Tri, y el subsiguiente incremento en la producción de atocinas proinflamatorias que favorecen el desarrollo del asma, d) la relación asma y rinitis, con el concepto de "una sola vía aérea, una sola enfermedad" y e) el papel que parece jugar la inflamación de la vía aérea pequeña en la progresión del padecimiento, tanto en su per2

sistencia como en el desarrollo de la remodelación, ya que por su tamaño los medicamentos antiinflamatorios inhalados utilizados regularmente (esferoides), no llegan en la cantidad necesaria al sitio afectado o solo lo hacen en forma parcial, lo que ha llevado a plantear la necesidad de modificarlos para hacerlos accesibles al sitio inflamado o administrar otras modalidades terapéuticas con pocos efectos secundarios por vía oral, como los modificadores de leucotrienos. 14

De acuerdo con lo anterior, el Consenso 2002 de la Iniciativa Global para el Asma (GINA, por sus siglas en inglés), basándose en las consecuencias funcionales de la inflamación en la vía aérea propuso la siguiente definición operacional: "el asma es un proceso inflamatorio crónico de la vía aérea inferior en el cual participan muchas células y elementos celulares. La inflamación crónica da lugar a un incremento de la hiperreactividad bronquial que lleva a episodios recurrentes de sibilancia, disnea, opresión torácica y tos, particularmente en la noche o en la madrugada, los cuales suelen asociarse a una obstrucción generalizada del flujo aéreo frecuentemente reversible, ya sea en forma espontánea o como resultado del tratamiento". _ 5

0 asma es un proceso inflamatorio crónico de la vía aérea inferior en el cual participan muchas células y elementos celulares. La inflamación crónica da lugar a un incremento

a episodios recurrentes deshilando, disnea, opresión torááa y tos.

Aspectos epidemiológicos

Inicio de la enfermedad

El padecimiento constituye uno de los principales motivos de consulta, tanto en los consultorios

Con relación a la edad de inicio, los estudios inicia-

pediátricos como en los servicios de urgencias. La

les de Blair señalaron que 39% de los asmáticos tie-

información mundial generada en los últimos años

nen su primer síntoma antes del año de edad y que

sugiere un incremento no solo en su frecuencia si-

ese porcentaje se eleva a 57% a los dos años;6 sin

no también de su gravedad, ya que han aumenta-

embargo, también se sabe que muchos lactantes

do el número de hospitalizaciones y la mortalidad.

tienen episodios transitorios de sibilancia asociados

Los trabajos realizados en los últimos 40 años, con

a infección respiratoria y que presentan una evolu-

la finalidad de conocer los cambios en la prevalen-

ción satisfactoria a largo plazo. Datos más recientes,

cia del asma en una misma comunidad a lo largo

obtenidos por Martínez y col. de la Universidad de

de los años, también han confirmado que dicha

Arizona durante el seguimiento de 826 niños des-

prevalencia se ha elevado (Cuadro 1).n-i3 En los Es-

de el nacimiento hasta los seis años de edad, señalaron que 4 8 % de los niños estudiados presentó sibilancia en algún momento del seguimiento, 20%

Cuadro 1

Cambios en la prevalencia del asma en niños y adultos jóvenes

tuvo sibilancia temprana transitoria, 15% sibilancia tardía y 13% sibilancia persistente/ País Australia

Incremento de la prevalencia

Período

1er. estudio

Prevalencia 2 . estudio o

Incremento (%)

1 9 6 1 - 990 1982- 992

19.1 5.6

46.0

140

10.5

87

1987- 992

5.6

9.3

66

Las enfermedades alérgicas en general y el asma en

Canadá

1980- 983

3.8

6.5

71

particular se han convertido en un problema crecien-

Inglaterra

1956- 975 1966- 990

1.8 3.9

6.3 6.1

250

te para la salud pública, especialmente en los países desarrollados; los estudios epidemiológicos realiza-

1973- 986

2.4

3.6

50

dos en diversas poblaciones sugieren que la preva-

1978- 991

11.1

12.8

15

1968- 982

3.3

5.4

63

lencia se ha incrementado en forma significativa, especialmente en niños y adultos jóvenes, consideran-

Francia

1969- 982

7.1

13.5

90

1975- 989

7.9

13.3

68

1964- 986

1.8 4.8

2.8

1971- 976

55 58

ma en la población general, aduciendo que el au-

1981- 988

3.1

4.3

19

mento informado se debía a una mayor conciencia

1983- 992

9.2

15.9

72

do que actualmente es la causa más frecuente de sín-

Nueva Zelanda

56

8

tomas crónicos en la edad pediátrica. Algunas investigaciones han cuestionado la validez de los informes que reportaron un incremento considerable del as-

Estados Unidos

7.6

de los médicos y de la población general sobre la importancia del asma como causa de síntomas respira-

Modificado de: Beasley R. "The burden of asthma with spedfic reference to the United States. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S428-9.

torios crónicos, particularmente en la infancia. Aunque dicho argumento parece razonable, la verdad es que muchos niños asmáticos continúan recibiendo

tados Unidos de Norteamérica las encuestas nacio-

otros diagnósticos, por ejemplo bronquitis asmática,

nales de salud mostraron un incremento de 73.9%

bronquitis asmatiforme, hiperreactores, etc. Además,

en la prevalencia del asma de 1980 a 1996 con un

estudios recientes que incluyeron mediciones objeti-

estimado de 14.6 millones de asmáticos y una tasa

vas de los factores de riesgo para asma, como sensi-

que se elevó de 30 casos/1 000 habitantes a 54.6/

bilización alérgica e hiperreactividad bronquial, han

1 000, con un incremento más notable en los niños

confirmado que solamente una pequeña proporción

entre 5 y 14 años de edad. Estas evidencias no so-

del incremento observado se debe a un cambio en

lo se han observado en los Estados Unidos, sino

la forma de establecer el diagnóstico.

810

14

también en otros países. Por ejemplo, en Suecia la

a.

I

Paramétras prácticos para el diognóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Cuadro 2

Prevolencio acumulativa del asma en Latinoamérica según ISAAC

País y centros

puede observarse en los resultados del Estudio Inter-

13-14 años

6-7 años

Totol

(52549)

(36 264)

(88 813)

%

%

%

nacional de Asma y Alergias en Niños (ISAAC, por sus siglas en inglés), que en 1998 reportó una prevalencia actual de asma en jóvenes de 13 y 14 años, con un rango entre 1.6 y 36.8%, encontrando los valores más altos en Inglaterra, Nueva Zelanda, Ir-

Argentina

7.2

5.3

Rosario

7.9

6.5

Buenos Aires

6.6

4.1

Brasil*

14.8

6.2

landa, Australia y varios países de Latinoamérica; en tanto que las cifras más bajas se reportaron en Indonesia, países de Europa del Este, Grecia, China,

Recife

20.9

14.4 20.4

Salvador

12.5

-

Sao Paulo

10.0

6.1

induyó 17 centros de nueve países con la participación de 52 549 jóvenes de 13 y 14 años de edad y de 36 264 niños de seis y siete años. En el cuadro

8.6

-

Porto Alegre

21.9

16.8

Costa Rica (San José)

18.5

26.9

Curitiba

14.6

Taiwán, Uzbekistán, India y E t i o p í a . ^ Los resultados del proyecto ISAAC en Latinoamérica, fueron analizados por Mallol y col. La revisión

22.7

10.8

11.8

11.5 12.4

10.5

Punta Arenas

11.9 7.3

16.5 10.4

México (Cuernavaca)**

5.5

5.1

5.3

16.9

19.3

18.1

Chile Santiago Sur Santiago Centro Valdivia

Panamá (David)

11.3

12.2

-

Perú (Lima)***

28.0

-

Uruguay (Montevideo)

15.2

12.0

ñalaron que la prevalencia de síntomas asmáticos varía significativamente en los diferentes centros de

9.7

Paraguay (Asunción)***

2 puede verse la prevalencia del asma y el número de centros de cada país partidpante. Los resultados se

América Latina, con valores semejantes a los reportados en los países desarrollados. También se observó que la prevalencia fue más elevada en los centros localizados en latitudes tropicales en comparación con los centros ubicados en los extremos norte y sur, lo que llevó a considerar a los autores que el incremento del asma se puede deber más a las características ambientales que a las diferencias genéticas. Ya que se ha 13.6

mencionado que los alérgenos, los agentes infecciosos, el clima, los hábitos alimentarios, el tipo de vida, y la

* ** "*

El promedio en el grupo de 6-7 años solo induyó los resultados de tres Centros: Redfe, Sao Paulo y Porto Alegre. Los grupos de edad fueron diferentes a los propuestos por ISAAC; para los jóvenes fue de 11 a 14 años y para los escolares fue de 6 a 8 años El porcentaje total solamente induyó los resultados del grupo de 13-14 años.

contaminación del agua, aire y alimentos, juegan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. La falta de un componente genético en el incremento de la prevalenda se ve reforzado por la diferenda en

Encuestas transversales en niños escolares de varías reglones del país, muestran una prevalencia acumulada de diagnóstico médico de asma entre 3 y 34%, semejante a lo reportado en otras partes del mundo.

prevalencia se incrementó 47%, de 1.9 a 2.8%, en

la frecuencia del asma entre poblaciones con origen

conscriptos militares de 18 años de edad; en Mel-

étnico semejante pero que viven en ambientes dife-

bourne, Australia, el análisis de dos estudios realiza-

rentes. Por ejemplo, la prevalencia es más baja en Por-

dos con 26 años de diferencia (1964 y 1990) en

tugal y España que en Brasil o en países de habla

niños escolares de siete años de edad, mostró un

hispana de América Latina y más elevada en las loca-

incremento de 141% en ese período, pasando la

lidades con población de raza negra en comparación

prevalencia de 19.1 a 46%; y en Inglaterra, un re-

con las cifras encontrada en África, w

porte sobre prevalencia de asma en niños de 4 a 12

En México, no existe un estudio nacional en

años de edad, encontró un incremento de 138% en

población abierta que señale la prevalencia global o

15

los niños, y de 378% en las niñas. Por otro lado,

por grupos de edad y género, ni se ha demostrado

también se ha puesto énfasis en el impacto econó-

el incremento mencionado. Sin embargo, se han

mico que tiene la enfermedad, no solamente sobre

realizado encuestas transversales en niños escolares

los gobiernos y sus programas de salud sino tam-

de varias regiones del país, que muestran una pre-

bién el costo que tiene para las familias, en quienes,

valencia acumulada de diagnóstico médico de asma

se ha reportado que 6% del ingreso familiar anual

entre 3 y 34%, semejante a lo reportado en otras

se puede utilizar para cubrir los gastos de atención

partes del mundo;20-30 n el cuadro 3 se muestran

médica de un niño asmático, aunque dicho porcen-

los resultados de estos trabajos. Por otro lado, cabe

taje podría incrementarse hasta 10% en las familias

señalar que en la ciudad de Monterrey, Nuevo

con ingresos bajos.^

e

León, México se realizaron, con un intervalo de 10

Además, del incremento, la prevalencia tam-

años (1979 y 1990), dos encuestas sobre padeci-

bién muestra una amplia variación mundial, como

mientos alérgicos en población general, las cuales

Aspectos epidemiológicos

no mostraron un incremento en la prevalencia de la enfermedad. 31,32

Cuadro 3

Prevalencia del asma en niños escolares mexicanos

Ciudad Estudios independientes: Villahermosa, Tabasco México, D.F.

Genes y ambiente Es poco probable que el incremento observado en la prevalencia del asma pueda deberse directa, cualitativa o cuantitativamente a cambios en la susceptibilidad genética de la población. La susceptibilidad genética se debe a la presencia de polimorfismo en los genes que determinan que ciertos individuos estén en riesgo incrementado de desarrollar esas enfermedades, pero, se necesitan varias generaciones para que los cambios en la prevalencia de ciertas variantes genéticas que ocurren en la población cambien la predisposición genética a dichos padecimientos. Y considerando que el incremento de la prevalencia del asma y las alergias ocurrió en un tiempo no mayor de una o dos generaciones, se puede concluir que los cambios probablemente fueron ocasionados por modificaciones en los patrones de exposición a varios factores ambientales en grandes núcleos de la población. No obstante, existe la posibilidad que las variantes genéticas de la población pudiesen estar jugando algún papel en determinar los cambios recientes en la prevalencia del asma, ya que las modificaciones ambientales relacionadas con el incremento tienen más probabilidades de ejercer su influencia en los individuos que tienen ciertos antecedentes genéticos. Las variaciones genéticas que predisponen a la aparición de casos de asma, ya estaban presentes en la población antes de que empezara la actual epidemia. En la ausencia de ciertas influencias ambientales, esas variaciones no llevaron al desarrollo de estas enfermedades en el pasado. En otras palabras, padecimientos complejos como el asma y las alergias, son casi invariablemente el resultado de interacciones entre diferentes tipos de genes y la influencia ambiental, los cuales, actuando juntos son capaces de hacer más probables estas enfermedades. Además, se ha considerado que los factores ambientales que están determinando el aumento del asma pueden ser diferentes de aquellos que determinan el desarrollo de la misma enfermedad en los individuos que tendrían el padecimiento aunque esos factores no se hubiesen hecho prevalentes en las décadas pasadas. De tal manera que los factores genéticos que determinan las formas "endémicas" de asma y alergia, probablemente son diferentes de aquellos que determinan las formas "epidémicas". 8

Año

1986 1990 1991

Prevalencia (%)

8.7

1994 1995

11.8 12.0 12.0 34.0

1998 2000

14.9 13.0

Cuernavaca, Morelos Hermosillo, Sonora

1995 1999

3.0

Ciudad Juárez, Chihuahua Acapulco, Guerrero

1999 2000

Guadalajara, Jalisco Mérida, Yucatán Coatzacoalcos, Veracruz México, D.F. Veracruz, Veracruz Estudios con parte de la metodología del ISAAC:

En apoyo de esa observación, un estudio realizado por Christie y col., proporcionó evidencia indirecta que apoya la aseveración de que las formas "epidémicas" de asma pueden tener una patogenia diferente al asma "endémica". Los autores encontraron que el riesgo para asma asociado con tener al menos un padre con la enfermedad fue significativamente más bajo que lo reportado en estudios previos. Lo que sugiere que los casos de asma responsables del incremento pueden estar ocurriendo en individuos que estaban en bajo riesgo de desarrollar la enfermedad una o dos generaciones antes.33 Lo anterior nos lleva a concluir que existe una gran complejidad en los factores que están determinando el asma y las alergias en diferentes individuos. Mientras que algunas variantes genéticas pueden incrementar el riesgo de asma en personas expuestas a un tipo muy específico de determinantes ambientales, otras variantes pueden determinar la enfermedad en individuos que tienen una historia ambiental diferente. Ha quedado bien establecido que los determinantes genéticos juegan un papel importante en la susceptibilidad para el desarrollo de asma. Estudios en gemelos idénticos han demostrado convincentemente que al menos 50% de la susceptibilidad al asma está determinada por predisposición heredada. También se ha demostrado que la hiperreactividad bronquial se encuentra fuertemente asociada con la elevación sérica de IgE, lo cual se puede explicar por el descubrimiento de que los genes que gobiernan la hiperreactividad bronquial están localizados en el cromosoma 5q31-q33 muy cerca del locus principal que regula la concen-

9.5 4.2 33.5

Considerando que e¡ incremento de ¡a prevalencia del asma y las alergias ocurrió en un tiempo no mayor de una o dos generaciones, se puede concluir que los cambios probablemente fueron ocasionados por modificaciones en los patrones de exposición a varios factores ambientales en grandes núcleos de la población.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Cuadro 4

Genes relacionados con osma y alergia

gar a la edad adulta, que el padecimiento puede ser más persistente en las niñas y que el asma grave se

lp

Receptor de IL-12

2q

IL-1, Antígeno 4 asociado a linfocito T citotóxico, CD28

3 24

Linfoma 6 de células В (inhibición de fijación de STAT-6)

la vida, presencia de dermatitis atópica, rinitis alérgi-

Receptor celular 4 de quimocinas

ca y pruebas cutáneas positivas.36,37

IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF LTC4S

o un pequeño grupo de genes los que ejercen la in-

P

5q23-35

asocia con inicio antes de los tres años de edad, múltiples episodios de sibilancia en los primeros años de

Lo anterior nos confirma, que no es un solo gen

Receptor para factor estimulonte de colonias de macrófagos

fluencia decisiva en determinar esta susceptibilidad. El

Receptor (32-adrenérgico

asma es una enfermedad esencialmente poligénica en la cual, muchas variantes genéticas determinan pequeños

Receptor de glucocorticoides

cambios en la respuesta inmunológica o en la manera

TIM1, TIM3 6p21-23

en la cual la vía aérea responde al ambiente. Como di-

мне

jimos antes, es muy probable que diferentes tipos de

TNFs (Factor de necrosis tumoral) Transportadores involucrados en el procesamiento y presentación de antígenos (TAP1 у TAP2) Partículas protealíticas multicatalíticas grandes

variantes genéticas puedan interactuar con diversos de terminantes ambientales para establecer el riesgo de asma en diferentes individuos. Los estudios del geno-

7qll-14

Codena y para receptor de célula T, IL-6

ma humano, en particular el Estudio Colaborativo so-

llql3

Cadena (3 paro receptor de alta afinidad de IgE (FceRI)

bre la Genética del Asma, auspiciado por National

Proteína 16 de células claras

Heart, Lung, and Blood Institute de Estados Unidos,

Factor 3 para crecimiento de fibroblastos

han identificado varios genes que son candidatos a ser

12q 14-24

los responsables de la herencia en las enfermedades

IFN-y (lnterferón-y)

alérgicas y el asma; sin embargo no debe sorprender

Factor de células tranco

si próximamente se identifican otros genes invo-

Sintetasa de óxido nítrico (constitutiva) Factor nucleor Y de subunidad (3 (factor de trascripción para genes de HLA)

lucrados o si se rechazan los que ya han sido identificados como sospechosos.38,39 p r ejemplo, 0

Factor 1 de crecimiento tipo insulina

recientemente un grupo de investigadores de Esta-

Hidrolasa de leucotríeno A4

dos Unidos y el Reino Unido identificaron un locus

STAT para IL-4 (Señal de transducción y activador de trascripción-6)

en el brazo corto del cromosoma 20 que está aso-

13q21-24

Receptor 2 de cisteinil leucotrienos

ciado con asma e hiperreactividad bronquial; el gen

14ql 1-13

Cadenas 6 y a del receptor de células T

identificado se ha denominado ADAM-33. Los genes de la familia ADAM fueron originalmente iden-

Inhibidor KB de factor nucleor

tificados como proteínas de la superficie celular y

16pl 1-12

Receptor de IL-4

17pl2-17

Quimocinas de grupo CC

19ql3

CD22, Factor de crecimiento (31 de transformación

talloproteinase). Aunque su papel es especulativo,

ADAM-33 (A disintegrin and metalloproteinase)

se considera que pueden alterar la expresión de los

20pl3

deben su nombre a un acrónimo que deriva de sus dos dominios funcionales (A Disintegrin And a Me-

factores de crecimiento y la respuesta remodeladoModificado de: Steinke JW, Boris L. Genetics of hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003; S495-501.

ra en la membrana basal para dañar el epitelio y el músculo liso de la vía a é r e a .

4042

Debemos insistir,

en que la fisiopatogenia del asma y las alergias es-

El asma es una enfermedad esencialmente poligénica.

tración sérica de IgE, lo que podría estar causando

tá determinada por múltiples genes, cada uno de

la susceptibilidad al asma. A nivel clínico, se ha po-

los cuales, en forma individual, puede estar contribu-

dido observar que más de la mitad de los niños as-

yendo en un pequeño porcentaje para la predispo-

34

máticos tienen antecedentes familiares de la

sición genética total de esos padecimientos. En el

enfermedad y que los hijos de padres asmáticos tie-

cuadro 4 se señalan los genes candidatos implicados

nen 2.7 veces más probabilidades de desarrollar el

en el origen y desarrollo del asma y las alergias. - -

38

43

44

padecimiento en comparación con los hijos de pa-

Además, en los países en vías de desarrollo,

dres sanos y que los hijos de padres atópicos pue-

donde la prevalencia de asma y rinitis se considera-

den tener pruebas cutáneas positivas a alimentos e

ba baja, también se ha observado un incremento

inhalantes durante la lactancia y posteriormente de

de su frecuencia, especialmente en las ciudades, ya

24

35

sarrollar asma. - Así mismo, se ha señalado que

que existe una mayor prevalencia en los hijos de

la mitad de los niños que empezaron con sibilancias

personas que emigraron del campo a la ciudad,

antes de los siete años están libres de síntomas al He

particularmente en los países industrializados. Lo

Aspectos epidemiológicos

que brinda un apoyo adicional a los factores ambientales y a los consiguientes cambios en el estilo de vida como los responsables del incremento, principalmente cuando se comparan las áreas urbanas con las rurales. Los cambios en la forma de vivir que se han podido documentar incluyen: mayor número de alérgenos ambientales, especialmente acaro del polvo casero, tabaquismo en mujeres en edad reproductiva, factores dietéticos, contaminación del aire dentro y fuera del domicilio, presencia de alérgenos en el lugar de trabajo, infecciones respiratorias de origen viral y la introducción de nuevos alérgenos en una comunidad. Sin embargo, no existe una clara explicación sobre la forma de actuar de los factores ambientales implicados. " 45

47

Hipótesis de la higiene El concepto de una relación inversa entre infecciones y enfermedades alérgicas fue sugerido inicialmente por Gerrard y col. en 1976; a pesar de que varios estudios habían descrito previamente comunidades con una alta prevalencia de infecciones helmínticas y elevación de la IgE pero con pocas enfermedades atópicas, ellos fueron los primeros en sugerir que las infecciones bacterianas y virales podían proteger contra las enfermedades alérgicas. En su estudio en Saskatchewan observaron una baja prevalencia de asma y alergias en niños hindúes comparados con niños blancos que vivían en la misma región, lo que los llevó a concluir que: "las enfermedades atópicas eran el precio pagado por algunos miembros de la comunidad blanca debido a una falta relativa de enfermedades causadas por virus, bacterias y helmintos", AS

Con relación a lo anterior, en 1989 ocurrieron dos hechos importantes; primero Strachan delimitó de manera epidemiológica esa idea, y segundo Mosmann y Coffman propusieron la hipótesis T h para el asma. '- En su trabajo, Strachan propone una explicación especulativa sobre el incremento de las enfermedades alérgicas; su teoría afirma que: "las enfermedades alérgicas se pueden prevenir por infecciones, particularmente respiratorias, adquiridas durante la lactancia o en forma prenatal a través de una madre que fue infectada al estar en contacto con un hijo mayor. Además, infecciones posteriores o reinfecciones con hermanos menores pueden conferir una protección adicional", y termina diciendo que: "en el siglo pasado la declinación en el tamaño de la familia, la mejoría en las actividades del hogar y los altos estándares de aseo 4

2

50

personal han disminuido las oportunidades de infecciones cruzadas en las familias, lo que estaría ocasionando una mayor expresión clínica de enfermedades atópicas". Con el paso del tiempo la propuesta ha recibido el nombre de "hipótesis de la higiene". Por su parte, Mosmann y Coffman, basados en descubrimientos previos sobre la presencia de dos subtipos distintos de células T cooperadoras diferentes llamadas Thi y Tfi2, propusieron la teoría Tfi2 para el asma. La teoría se fundamenta en la existencia de dos subclases de células T cooperadoras diferentes en su producción de atocinas que se inhiben recíprocamente. Los linfocitos Thi producen interferón gamma (IFN-y) e interleucina 2 (IL-2), los cuales activan mecanismos importantes en la defensa contra virus y bacterias. Por su parte los linfocitos Tfi2 producen IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, las cuales activan mecanismos relacionados con la defensa contra parásitos y con la inflamación alérgica. Estos mecanismos incluyen estimulación de linfocitos B para la producción de IgE, diferenciación de mastocitos y crecimiento, migración y activación de eosinófilos. La teoría Tfi2 surge de la observación que el procesamiento y presentación de alérgenos influye de una manera crítica en el patrón de diferenciación de células T, el cual se desvía hacia una producción predominante de Tfi2. Esta hipótesis describe que el asma es ocasionada por un aumento relativo en la respuesta celular Tfi2 en combinación con una disminución en la respuesta T h , . 49

51

50

Un desequilibrio entre la producción de citocinas Ib] y Th¡ que ocurra tempranamente en la Infancia puede tener una tendencia Incrementada a persistir por toda la vida, por lo que se considera que los primeros meses de vida son de crucial importancia en el desarrollo de la respuesta alérgica.

52

Como IL-4 e IFN-y suprimen su formación recíprocamente, el movimiento de su delicado equilibrio en cualquier dirección tiende a ser persistente, aunque existen otros mecanismos que pueden contrarrestarlo. Un ejemplo, es el hecho de que la histamina, la cual es producida durante una reacción alérgica mediada por Tfi2, puede estimular la formación de IFN-y. Un desequilibrio entre la producción de citocinas Thi y Tfi2 que ocurra tempranamente en la infancia puede tener una tendencia incrementada a persistir por toda la vida, por lo que se considera que los primeros meses de vida son de crucial importancia en el desarrollo de la respuesta alérgica. 53

54

La hipótesis de la higiene tiene su fundamento molecular en el desequilibrio entre las respuestas Tl^/Thj con la posibilidad de que diversos factores estimulen una respuesta que impida o favorezca el desarrollo de las enfermedades alérgicas. En su apoyo, diversos estudios epidemiológicos han encontrado una baja prevalencia de asma en individuos que han sufrido infecciones respiratorias o intestinales (sarampión, tuberculosis, hepatitis A, Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii, esquistosomiasis y ásca-

o-

I

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Cuadro 5

Exposiciones microbianas asociadas con menor prevalencia de asma y alergia

Infecciones a)

Respiratorias:

Sarampión, tuberculosis

b)

Gastrointestinales:

Hepatitis A, Helicobacter pylori, esquistosomiasis, áscaris

c)

Resfriado común

Toxoplasma gondii,

Colonización intestinal temprana Menor uso de antibióticos Consumo de vegetales con lactobacilos y alimentos fermentados Vivir en granjas a) b) c) d)

61

Contacto con animales Exposición a establos Tomar leche de granja no pasteurizada Contacto con endofoxinas

Estilo de vida urbana a) Contacto con endotoxinas b) Resfriado común c) Asistencia a guarderías d) Familia numerosa

65

Género

Casas rurales Granjas Animales domésticos (mascotas)

Modificado de: Liu AH. Endotoxin exposure in allergy and asthma: recounciling a paradox J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 379-92.

Se ha propuesto que la exposición a endotoxinas, a un ambiente de granja y animales domésticos (mascotas) puede relacionarse con una menor prevalencia de padecimientos alérgicos.

62

Finalmente, se ha observado que los animales caseros se asocian con un mayor contenido de endotoxinas en el polvo casero y es sorprendente que dos estudios recientes hayan encontraron menor asma y menos sensibilización a alérgenos en los niños que crecieron con perros, gatos o ambos en su vida temprana. 63

Exposición a animales a) b) c)

a) Los niños granjeros se exponen a una mayor concentración de endotoxinas; b) la mayor exposición a endotoxinas se asocia con menor sensibilización a alérgenos, asma y rinitis, de una manera dosis dependiente; c) los niños expuestos tempranamente a establos y leche no pasteurizada tuvieron una baja prevalencia de asma y alergias; y d) la exposición a altos niveles de endotoxinas se asoció con un incremento en la prevalencia de sibilancia no alérgica. En el cuadro 5 se presentan las exposiciones infecciosas asociadas con menor prevalencia de asma y alergia. -

5558

ris). Otros investigadores han identificado diferencias en la flora intestinal de lactantes que desarrollan enfermedades alérgicas. Los niños alérgicos tuvieron colonización principalmente con clostridios y Staphylococcus aureus mientras que los no alérgicos tuvieron más enterococos, bifidobacterias y bacteroides. ' Recientemente, también se sugirió que la forma de nacimiento puede tener algún impacto sobre el riesgo subsiguiente de tener una enfermedad alérgica a causa de cambiar la exposición muy temprana a las infecciones, ya que se demostró que la colonización bacteriana del intestino de los niños nacidos por operación cesárea es diferente de la colonización de los que nacen por parto vaginal, lo que pudiese explicar la mayor prevalencia de asma en la edad adulta en los que nacieron por cesárea en comparación con los nacidos por parto vaginal. Finalmente, también se ha propuesto que la exposidón a endotoxinas, a un ambiente de granja y animales domésticos (mascotas) puede relacionarse con una menor prevalencia de padecimientos alérgicos. Las investigaciones que compararon comunidades de granjeros y urbanas reportaron una asociación importante entre exposición a endotoxinas y la evolución de las enfermedades alérgicas: 55 59

60

61

Con relación al género, los datos epidemiológicos sobre prevalencia del asma muestran diferencias por género que varían con la edad. En la niñez temprana el asma es más común en los niños que en las niñas, pero esta diferencia desaparece y se revierte durante la pubertad, aproximadamente a los 15 años de edad, ya que después de esta edad la prevalencia se mantiene constante. Este patrón observado en varios estudios ha dado lugar a diferentes hipótesis sobre el origen del cambio; el factor más probable en producir las diferencias por género parece ser el estado hormonal, aunque otros factores como el crecimiento pulmonar y el tamaño de la vía aérea también se han propuesto como potenciales explicaciones de esta diferencia. 66

68

Mortalidad En las últimas tres décadas se han registrado dos "epidemias" de mortalidad asociada al asma en pacientes entre 5 y 34 años de edad. La primera ocurrió en la década de 1960 en el Reino Unido, Nueva Zelanda y Australia; y la segunda a finales de la década de 1970, siendo más notoria en Nueva Zelanda. Pero independientemente de estas "epidemias", a partir de 1980 se ha observado un incremento mundial de la mortalidad por asma; por ejemplo en el sureste de Brasil, recientemente se 69

Aspectos epidemiológicos

informó una elevación significativa en los pacientes de 5 a 19 años de edad. A pesar de los reportes mencionados, en algunos países han aparecido informes sobre una declinación de dicha mortalidad. El ejemplo más claro se ha presentado en los Estados Unidos de Norteamérica, donde la tasa se incrementó 4 6 % de 1980 a 1988, pasando de 1.3 a 1.9 por 100 000 habitantes, principalmente en mujeres, individuos de raza negra y menores de 18 años de edadJi Sin embargo, a partir de 1988 se ha observado una tendencia a la estabilización y en el último reporte del National Center for Health Statistics correspondiente a 1997 se pudo observar 70

una disminución en la mortalidad en la mayoría de los segmentos de la población. Aunque la disminución de la mortalidad en un solo año no puede establecer una tendencia, el resultado es muy alentador. Se desconocen cuales son las causas de esta disminución, pero se ha especulado que puede estar relacionada con un mejor tratamiento de los pacientes, como resultado de la implementación de programas educativos sobre el manejo de la enfermedad. En México, al igual de lo que ocurre con la prevalencia, no contamos con información creíble de todo el país que nos muestre la tendencia en la mortalidad del asma infantil. _ 72

Fisiopatogenia

Hiperreactividad bronquial Para poder entender el significado de la hiperreactividad bronquial (HRB), primero tenemos que definir lo que se entiende por "reactividad (respuesta) bronquial'. Se sabe que en condiciones normales la vía aérea es una estructura dinámica capaz de modificar su calibre en respuesta a los diferentes estímulos que llegan al árbol traqueobronquial; por ejemplo, cuando se realiza alguna actividad física se desarrolla una dilatación de los bronquios para permitir una mayor entrada de aire a los pulmones; pero, si el individuo se expone a un irritante inhalado, entonces se desencadena una broncoconstricción, la cual tiende a disminuir el volumen de aire que se está inspirando. Sin embargo, en ambas situaciones el individuo no percibe los cambios que ocurren en su vía aérea inferior. De lo anterior, podemos concluir que la reactividad bronquial es una respuesta normal de protección, ya sea para mejorar la ventilación o para disminuir el ingreso de estímulos nocivos. 73

Basados en esos conceptos, podemos decir que la "hiperreactividad bronquial' es una respuesta anormal exagerada de la vía aérea inferior manifestada por una broncoconstricción incrementada, la cual induce un broncospasmo más intenso que el observado en los individuos normales cuando se exponen a los mismos estímulos, ya sean químicos, físicos y/o farmacológicos. - Cuando se realizan pruebas de reto o provocación con ejercicio, hiperventilación o inhalación de agua, los individuos con HRB presentan una disminución mayor de 20% del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, lo que se acepta como el límite que separa a la población normal de la hiperreactora; además, con esos estímulos los individuos sanos no muestran cambios en sus pruebas de función pulmonar a pesar de que se les aplique un estímulo de mayor intensidad. En contraste, la estimulación respiratoria con fármacos (inhalación de histamina o metacolina) produce broncoconstricción tanto en los asmáticos como en los individuos sanos, dependiendo de la cantidad de medicamento que se administra, de tal manera, que la broncoconstricción inducida por esas substancias es un fenómeno cuantitativo que lleva a los asmáticos a desarrollar un broncospasmo de mayor intensidad y a una dosis más pequeña en com73

74

75

paración con los individuos normales. Finalmente,

debemos mendonar que en la HRB participan factores

La "hiperreactividad

genéticos, que determinan el nivel de respuesta o la pre-

bronquial" es una

disposidón a adquirirla después de un estímulo apropia-

respuesta

do. Otros factores genéticos como la atopia (tendencia hereditaria a producir un exceso de IgE en contra de substancias comunes que actúan como alérgenos) también puede aumentar el riesgo de adquirir o em,, , peorar la HRB, ya que se ha observado que en los asmáticos atópicos aumenta la HRB durante la estación de polinización y puede disminuir después de la inmunoterapia con alérgenos. En ocasiones puede comenzar después de una infección respiratoria (bronquiolitis, tos ferina o laringotraqueítis) o de la administración de vacuna contra la influenza; sin embargo, esta HRB suele ser transitoria, aunque más de 50% de los lactantes que padecen bronquiolitis pueden cursar con asma durante la infancia. mr>

76

73

74

¿

fl

feo

anormal

exagerado de la vía ¡ f ¡ n

e [

( M B J f a t a f a

0 [

m

, ,. ., broncoconstricción . , . . incrementada, la cual espasmo más intenso que el observado en los individuos normales cuando se exponen a los mismos estímulos, ya sean químicos, físicos y/ farmacológicos. í n á w e m

0

Desde el punto de vista neurogénico, la reactividad de la vía aérea está controlada por la interacción de los sistemas simpático, parasimpático y no adrenérgico/no colinérgico. En la función del sistema simpático participan cuando menos dos tipos de receptores, alfa y beta; la estimulación de los beta relaja el músculo liso bronquial, en tanto que la estimulación de los alfa induce broncospasmo. La excitación del sistema parasimpático y su brazo efector, el nervio vago, lleva a la liberación de acetilcolina que induce broncoconstricción. Por último, existe un mecanismo reflejo constituido por dos brazos aferentes: el sistema excitatorio no colinérgico y el inhibitorio no adrenérgico, los cuales regulan su función a través de neuropéptidos. El no colinérgico induce bronconstricción a través de la liberación del neuropéptido denominado sustancia P y el no adrenérgico produce relajación del músculo liso bronquial por medio del péptido intestinal vasoactivo. 77

La respuesta asmática Las características patológicas del asma incluyen daño al epitelio de la vía aérea, fibrosis de la membrana basal, infiltración multicelular y edema. Los hallazgos en los componentes celulares incluyen: activación y degranulación de los mastocitos, activación de eosinófilos, linfocitos y, en algunas circunstancias, de los neutrófilos. 78

O-

i

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y odolescentes

Varios factores influyen sobre la intensidad

puesta inflamatoria local. Además, la respuesta infla-

del asma; recientemente se dividió a estos agentes

matoria puede incrementarse y perpetuarse por

en dos clases generales: inductores (causas) y pro-

efecto de un estímulo proveniente del sistema ner-

vocadores (exacerbadores). Los inductores son fac-

vioso no adrenérgico/no colinérgico que desencade-

tores que no sólo aumentan la intensidad del asma

na, a través de fibras nerviosas amielínicas de tipo C,

sino también influyen en el nivel de inflamación

un reflejo axónico local con liberación de neuropép-

subyacente. Como consecuencia, los inductores in-

tidos, sustancia P, neurocinina A, etc. 8,84

7

crementan la gravedad de la enfermedad y su efec-

Se acepta que la respuesta asmática puede ser

to puede persistir mucho tiempo después de

inmediata y/o tardía. Algunos individuos asmáticos

haberse expuesto al agente causal. Específicamente

presentan solamente manifestaciones inmediatas, ca-

se han identificado como los inductores del padeci-

racterizadas por broncospasmo, que se inicia de 10 a

miento a los alérgenos, las infecciones respiratorias virales y a los agentes ocupacionales.

79

15 minutos después de exponerse a un agente ofensor, alcanza su máxima expresión a los 30 minutos

Los episodios de asma también pueden em-

y desaparece de una a tres horas después (respues-

pezar después del ejercicio, exposición a irritantes,

ta asmática inmediata aislada). Otros, pueden cur-

ingestión de aspirina o después de someterse a fac-

sar con manifestaciones tardías, cuatro a ocho horas

tores emocionales. Estos agentes, conocidos como

después de exponerse al agente desencadenante,

provocadores, influyen sobre la obstrucción aérea

caracterizadas por un proceso inflamatorio que du-

de una manera aguda y llevan a broncospasmo pe-

ra más de 24 horas con empeoramiento de la HRB

ro no necesariamente causan inflamación o aumen-

(respuesta asmática tardía aislada). Finalmente, un

tan los niveles existentes.79

tercer grupo puede presentar manifestaciones in-

La respuesta inflamatoria a los antígenos in-

mediatas (broncospasmo) seguidas de molestias

halados puede llevar a varias fases de daño en la vía

tardías (inflamación), en lo que se conoce como res-

aérea, la cual puede ser aguda, crónica o persisten-

puesta asmática dual o bifásica78,85,86 Se ha descrito

te (remodelación):80

que la respuesta asmática tardía ocurre aproximadamente en 50% de los adultos y entre 70 y 85% de

Aguda

«->

Crónica

—>

Remodelación

los niños. No se sabe por qué la prevalencia es más alta en los niños, pero se piensa que depende de una

Reversible

Parcialmente

Irreversible

respuesta individual a los alérgenos.

87

reversible

La (ase aguda es la respuesta inflamatoria inicial alantígeno y generalmente es reversible. Sin embargo, cuando el

estímulo es prolongado, el proceso inflamatorio se hace crónico y en algunos pacientes puede dar lugar a cambios estructurales permanentes de la vía aéreo con depósito de material fibroso.

La fase aguda es la respuesta inflamatoria inicial al antígeno y generalmente es reversible. Sin embargo, cuando el estímulo es prolongado, el proceso inflamatorio se hace crónico y en algunos pacientes

Papel de la inflamación de la vía aérea pequeña

puede dar lugar a cambios estructurales permanentes de la vía aérea con depósito de material fibroso.

La inflamación de la vía respiratoria es un proceso

Estas modificaciones se han denominado "remodela-

complejo que se inicia después de un estímulo ade-

ción" de la vía aérea y desencadenan una obstruc-

cuado, por ejemplo, infección respiratoria viral, aler-

ción

irreversible;

estos

cambios

estructurales

gia o inhalación de irritantes. Como resultado, las

constituyen un proceso dinámico de daño y repara-

células inflamatorias primarias (epiteliales, mastoci-

ción inducido por la inflamación de la vía aérea.81,83

tos y macrófagos) inducen una respuesta inflamato-

Después de un estímulo apropiado, por ejem-

ria local, la cual se mantiene y perpetúa a través del

plo: infección respiratoria viral, exposición a alérge-

reclutamiento y activación de las células efectoras

nos o inhalación de irritantes, las células efectoras

secundarias (eosinófilos, neutrófilos, monocitos, lin-

primarias y secundarias del árbol respiratorio (células

focitos y plaquetas), y de la liberación de sus pro-

epiteliales, mastocitos, macrófagos, eosinófilos, neu-

ductos celulares (histamina, leucotrienos, prosta-

trófilos, monocitos, linfocitos y plaquetas), liberan me-

glandinas, factor activador plaquetario, cininas, pro-

diadores

teína básica mayor, atocinas, etc.). - Además de

químicos

farmacológicamente

activos

88

89

(histamina, leucotrienos, prostaglandinas, factor acti-

los cambios celulares descritos, la estimulación del

vador plaquetario, cininas, proteína básica mayor, ci-

sistema nervioso no adrenérgico no colinérgico por

tocinas, etc.) que inducen contracción del músculo

medio de terminaciones nerviosas amielínicas de fi-

liso bronquial, edema, exudación de plasma de la mi-

bra C puede ocasionar un reflejo axónico local que

crovasculatura, hipersecreción de moco y una res-

libera neuropéptidos, como la substancia P y la

Fisiopatogenia

neurocinina A, los cuales pueden Inducir contracción del músculo liso bronquial, edema bronquial, exudación de plasma de la microvasculatura e h¡persecreción de moco.

tes con asma no fatal, pero también se observó en toda la vía aérea, mayor y menor, en los casos de asma fatal, lo que sugiere un proceso inflamatorio con subtratamiento o de larga duración. ?-

En el momento actual, el proceso inflamatorio se considera la principal anormalidad patológica del asma, ya que: a) se presenta tanto en los pacientes con asma grave como en los individuos con cuadros leves, b) empeora una HRB existente, c) se asocia a las exacerbaciones del asma y d) el empleo de una terapéutica antiinflamatoria puede disminuir el número de hospitalizaciones en los menores de 18 años de edad.

Aunque la evidencia de especímenes post morten de individuos con asma fatal sugiere fuertemente que la inflamación de la vía aérea distal es un factor importante en el asma grave, se ha señalado que la arquitectura celular y la anatomía de la vía aérea pudieran estar distorsionadas por la asfixia aguda, lo que no ocurre en los casos de enfermedad crónica. Lo anterior, marca la necesidad de contar con especímenes de pacientes asmáticos vivos, en quienes el proceso inflamatorio parece diferir dependiendo de la intensidad de la enfermedad, ya que se ha observado que en el asma grave los neutrófilos predominan sobre los eosinófilos, tanto en la vía aérea central como periférica; además, otros estudios han señalado que la activación de los macrófagos es más importante en los asmáticos que en los individuos normales. -

90

91

Uno de los avances más importantes desde que se identificó la inflamación como la piedra angular del proceso fisiopatogénico es la inflamación de la vía aérea pequeña o periférica (VAP), la cual puede tener una repercusión significativa en el tratamiento de la enfermedad. Durante mucho tiempo se consideró que los principales factores que contribuyen al aumento en la morbilidad y mortalidad eran el subdiagnóstico y el tratamiento inadecuado, los cuales se creían una consecuencia directa de una educación inadecuada, centrada en el tratamiento de las crisis de broncospasmo sin poner atención en la naturaleza crónica inflamatoria de la enfermedad; sin embargo los nuevos conocimientos señalan que el subtratamiento pudiese no tener relación con la educación sino ser el resultado de administrar medicamentos que no lleguen al sitio afectado o que solo lo hagan en forma parcial, como podría estar ocurriendo en la VAP inflamada. 92

La inflamación distal puede jugar un papel significativo en la hiperreactividad de la vía aérea, asma nocturna, exacerbaciones espontáneas de síntomas asmáticos, asma complicada por humo de cigarro y/o infecciones virales del aparato respiratorio, asma grave dependiente de esferoides, y remodelación de la vía aérea. 93

Los cambios estructurales de carácter duradero, remodelación, pueden ocurrir en la VAP de los pacientes asmáticos. Se ha informado que el grosor de la pared de la VAP se encuentra aumentado, tanto en los individuos asmáticos que fallecen a causa de su enfermedad como en los asmáticos que fallecen a consecuencia de otros padecimientos no respiratorios; es importante señalar que los pacientes con asma fatal estaban recibiendo esteroides, lo que parece indicar que los corticoides pudieran no alterar el curso de la remodelación. También se encontró incremento de la masa del músculo liso bronquial; el hallazgo fue predominante en la VAP de los pacien-

9

95

94

96

Con relación al asma nocturna, se ha observado que la enfermedad comúnmente empeora por la noche, lo que ha llevado a plantear que durante un ciclo circadiano (24 horas) las características de la vía aérea van cambiando, observando un incremento de la obstrucción, hiperreactividad bronquial e inflamación durante las horas de la noche; por lo tanto el asma nocturna constituye un modelo natural que puede proporcionar información valiosa sobre la fisiopatogenia de la enfermedad. - Por ejemplo, Kraft y col. reportaron un incremento progresivo de la resistencia de la VAP de 4:00 PM a 4:00 AM en los pacientes con asma nocturna. Los investigadores estudiaron la presión de cierre de la VAP y demostraron que en sujetos normales la presión era de 0 debido a la apertura de vías aéreas colaterales dístales; sin embargo, en los individuos con asma nocturna a las 4:00 PM la presión se encontraba sobre 0 con un empeoramiento a las 4:00 A M , lo cual sugería que en las unidades terminales del pulmón las vías aéreas colaterales tenían un incremento significativo de la resistencia, probablemente debido a una respuesta inflamatoria en ese momento de la noche. Además, los estudios de biopsia alveolar transbronquial mostraron que a las 4:00 AM existe una respuesta inflamatoria en esta área con infiltración de eosinófilos, linfocitos T, IL-4 e IL-5. Es importante señalar que la inflamación del tejido alveolar se correlacionó inversamente con la caída de la función pulmonar lo que no se observó cuando el proceso inflamatorio estaba localizado en la vía aérea principal. _ 93

La inflamación como la piedra angular del proceso fisiopatogénico es la inflamación de la vía aérea pequeña o periférica (VAP), la cual puede tener una repercusión significativa en el tratamiento de la enfermedad.

97

98

99

a.

i

Diagnóstico

A

lgunos estudios han señalado que un número importante de los pacientes no se diagnostica oportunamente, lo que contribuye al aumento de la morbilidad y mortalidad. Las razones de este subdiagnóstico pueden ser variadas; entre ellas podemos encontrar: la edad del paciente y los cuadros atípicos de la enfermedad. Con relación a la edad de inicio, desde hace varios años se ha mencionado que existe resistencia para considerar el diagnóstico de asma durante los primeros años de vida y se prefieren emplear términos que reflejan un carácter infeccioso o fisiopatogénico, como bronquitis asmática, bronquitis sibilante, bronquiolitis de repetición o hiperreactividad bronquial. Sin embargo, el asma se puede presentar a cualquier edad y los signos y síntomas pueden variar en intensidad de un paciente a otro, así como en el mismo paciente durante la evolución del padecimiento. La presentación clínica atípica también constituye una causa de falla diagnóstica, por ejemplo, la tos crónica nocturna sin sibilancia que se exacerba con el ejercicio o con las infecciones virales puede pasar desapercibida como una manifestación de a s m a . El diagnóstico de la enfermedad se basa en la historia clínica, el examen físico y el resultado de las pruebas de función pulmonar, las cuales deben demostrar la existencia de un proceso obstructivo de la vía aérea, generalmente reversible. 100

Cuadro 6 A.

La mayoría de los pacientes asmáticos acuden al médico cuando tienen una crisis de la enfermedad. Generalmente presentan una gran variedad de síntomas que incluyen tos, disnea y sibilancia, pero no siempre ocurre así, ya que algunos pacientes no refieren sibilancia y solamente manifiestan tos nocturna o con el ejercicio, por lo que no debemos de olvidar el aforismo "no todo lo que silba es asma ni todos los asmáticos cursan con sibilancia". En los cuadros 6 y 7 se señalan las principales causas de sibilancia y tos crónica por etiología y edad. Los pacientes también pueden presentar dolor abdominal, vómito y fiebre, pudiendo señalar este último síntoma la necesidad de líquidos por deshidratación o la presencia de una infección agregada, como sinusitis o

Anomalías congénitas 1. 2.

3.

4.

Atresia de coanas Estridor laríngeo a) Anormalidades de la glotis b) Condromalacia c) Hipoplasio de la m o n d í b u l a d) Hemangioma subglótico e) Castilla laríngea Anormalidades traqueales a) Estenosis b) Fístulas Anomalías de grandes vasos a) Doble arco aórtico b) Arco aórtico derecho con ligamento arterioso c)

Anomalías de las arterias: i n n o m i n a d a , carótida izquierda y subclavia

B.

Asma

C.

Infecciones 1. Bronquiolitis 2. Síndrome de crup 3. Neumonío 4. Bronquitis infeccioso aguda 5. Abscesos retrofaríngeos y periamigdalinos 6. Hipertrofia de amígdalas y odenoides

D.

Cuerpos extraños en laringe, tráquea, bronquio o esófago

E.

Miscelánea 1. Fibrosis quística 2. Neumonitis por hipersensibilidad 3. Aspergilosis broncopulmonar alérgica 4. Reflujo gastroesofógico 5. Deficiencia de a - 1 -antitripsina

102

Historia clínica

Diagnóstico diferencial del asma: sibilancia

103

105

neumonía. - Además de estas molestias se debe de interrogar sobre: a) antecedentes personales de haber cursado con: rinitis alérgica, dermatitis atópica, sinusitis, pólipos nasales, reacciones adversas a los alimentos o a los medicamentos, displasia broncopulmonar, neumonía, bronquiolitis viral, crup de repetición, reflujo gastroesofágico y tabaquismo pasivo; b) duración, frecuencia, variaciones circadianas y patrón estacional o perenne de los síntomas; ó factores precipitantes o agravantes, como infecciones virales, exposición a alérgenos o irritantes ambientales (especialmente humo de tabaco), cambios climatológicos, emociones, consumo de medicamentos (por ejem-

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niñas y adolescentes

Cuadro 7

Diagnóstico diferencial del asma: tos crónica

Lactantes: 1. 2.

Anomalías congénitas: Malformaciones de vías aéreas, fístula traqueoesofágica, anillo vascular Infecciones: Virus sincitial respiratorio, citomegalovirus, Bordetella pertussis,

Chlamydia 3.

trachomatis

Fibrosis quística

Preescolares: 1.

Cuerpo extraño

2. 3. 4. 5. 6.

Infecciones: Neumonía por mycoplasma, tuberculosis, sinusitis maxilar Asma Fibrosis quística Tabaquismo pasivo Inmunodeficiencias

Escolares y adolescentes: 1. 2. 3. 4. 5.

Asma Infecciones: Neumonía por mycoplasma, sinusitis, tuberculosis Irritativa: Tabaquismo, contaminación ambiental Psicógena Medicamentos: Antagonistas del receptor (3-agonista, inhibidores de la ECA

Los signos físicos asociados a la obstrucción aguda de la vía respiratoria

incluyen

taquicardia, taquipnea, hlperinflación, sibllancia espiratoria, uso

ac

t g s

pulso paradójico ydiaforesis.

g

cr¡s¡s

u r

q u e

e n c

h a n

a s

109

108

pío, aspirina), ingestión de aditivos y conservadores de alimentos, ejercicio o factores endocrinológicos como la menstruación; d) características de la casa ^el P ¡ente: tiempo de construcción, localización, uso de enfriadores o calefactores de aire, humidificadores, empleo de leña (chimeneas o estufas), alfombras, presencia de animales y tabaquismo familiar; e) impacto de la enfermedad: número de visig ¡ y hospitalizaciones, historia de

de músculos accesorios,

so paradójico, se ha señalado que depende de un incremento de la presión intratorácica sobre los vasos pulmonares y se manifiesta como una caída de la presión arterial sistólica de más de 10 mm Hg durante la inspiración. Los estudios de la función pulmonar durante una crisis asmática nos van a mostrar atrapamiento y obstrucción del flujo de aire, manifestado por aumento del volumen residual y de la capacidad residual, así como una disminución de la capacidad vital forzada, del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, del flujo máximo a la mitad de la espiración y del flujo espiratorio máximo. Los signos de dificultad respiratoria (uso de músculos accesorios, pulso paradójico, etc) tienden a desaparecer rápidamente cuando se administra un tratamiento apropiado; sin embargo, los estertores sibilantes toman más tiempo en resolverse y se ha observado que hasta 40% de los pacientes que se consideran asintomáticos después de una crisis pueden tener sibilancia cuando se les examin a . Por otro lado, el análisis de la función pulmonar demuestra que la mayoría de los signos y síntomas reflejan en forma imperfecta las alteraciones funcionales. Cuando un paciente considera que su ataque ha terminado es muy probable que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y el volumen residual se mantengan anormales durante varias semanas después de una sola crisis de asma. Desde un punto de vista clínico, estas observaciones señalan que la desaparición de los componentes subjetivos, como la sibilancia, no indican en forma confiable el regreso a la normalidad funcional, por lo que la terminadón de un episodio de asma por simple observación clínica está típicamente asociada con enfermedad residual. 108

de

p u e s t Q

|

e n

pe ¡gro

,

a

v ¡ d a

d d

p a d e | >

intubación, uso de esteroides, ausentismo esco| limitación de la actividad (principalmente en los deportes), historia de crisis nocturnas, efectos sobre el crecimiento, desarrollo, conducta y aprendizaje escolar, alteraciones de la dinámica familiar e impacto económico; y f) antecedentes familiares de enfermedades alérgicas. W07

t e
80% de lo esperado o FEM >80 del mejor valor personal. Variabilidad del FEM o FEV, 80% de lo esperado o FEM >80% del mejor valor personal. Variabilidad del FEM o FEV, entre 20 y 30%.

Paso 3. Moderada persistente a) Síntomas diarios. b)

Las exacerbaciones pueden afectar las actividades y el sueño.

c) d)

Síntomas nocturnos más de una vez a la semana. Uso diario de (^-agonistas inhalados de acción corta. FEV, entre 60 y 80% de lo esperado o FEM entre 60 y 80% del mejor valor personal. Variabilidad del FEM o FEV, >30%.

e) 0 Paso a) b) c) d) e) 0

4. Grave persistente Síntomas diarios. Exacerbaciones frecuentes. Síntomas nocturnos frecuentes. Limitación de la actividad física. FEV, 30/min

Grave

Paro respiratorio inminente

Somnoliento o confuso

Frecuencia respiratoria normal en niños despiertos: Edad: < 2 meses 2-12 meses 1-5 años 6-8 años Uso de músculos accesorios y retracciones supraesternales Sibilancia Pulso/min

Pulso paradójico

Frecuencio: 95%

91-95%

La hipocapnia (hipoventilación) se desarrolla más rápidamente en niños pequeños que en adolescentes y adultos. *U presencia de varios parámetros, no necesariamente de todos, indica la clasificación general de la exacerbadón. Modificado de: NIH/NHLBI. Global Initiative For Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/NIH workshop report 2002.

proporcionados por el médico; los ataques graves pueden poner en peligro la vida del paciente y requieren una evaluación crítica y un tratamiento apropiado. Para determinar la intensidad de una crisis de asma varios factores deben de ser evaluados, incluyendo historia clínica, examen físico y determinación de la función pulmonar. Es importante determinar la intensidad de los síntomas, los medicamentos actuales (incluyendo el uso reciente de esferoides), inicio de los síntomas, hospitalizaciones K'JJL

previas o visitas al departamento de urgencias. Durante el examen se deben establecer los signos vitales y la auscultación del tórax (ruidos cardíacos, sibilancia o silencio respiratorio), estado de alerta, cianosis y el uso de músculos accesorios de la respiración. Colectivamente, estos hallazgos pueden proporcionar medidas objetivas que permitan establecer la intensidad de la crisis. En el cuadro 9 se presenta un sistema de clasificación de la intensidad de los ataques de asma. 5

112

Tratamiento

E

n los últimos años ha ocurrido un gran avance en el conocimiento de la patogenia del asma y de las enfermedades alérgicas, lo que ha llevado a la introducción de nuevas formas de tratamiento, como los esteroides inhalados y los antagonistas de leucothenos (ALT). Dicho conocimiento también nos ha llevado a buscar una identificación temprana del asma y una pronta intervención terapéutica basada en el control ambiental y el empleo de medicamentos a largo plazo. Este rápido avance del conocimiento, especialmente en el campo de la inmunología y de la genética, seguramente abrirá el camino a nuevas modalidades de tratamiento. Nuestra tarea ahora, será desarrollar métodos prácticos que permitan una cuidadosa monitorización de la enfermedad. La aplicación de nuevas herramientas, la rápida introducción de novedosas terapias y la reformulación de viejos medicamentos para mejorar la llegada de los fármacos a los pulmones también ha permitido evaluar los aspectos patológicos de la vía aérea, lo que ha llevado a la investigación del asma a un terreno muy controvertido, el concepto de "curación" de la enfermedad a través de un reconocimiento temprano y una intervención apropiada, de tal manera que los objetivos actuales del tratamiento deberán incluir como reconocer tempranamente a la enfermedad y como identificar la terapéutica más segura y efectiva. 117

118

A finales del siglo pasado todavía se consideraba que el asma era una enfermedad manifestada por episodios de dificultad respiratoria intermitentes e impredecibles, que generalmente ocurrían a consecuencia de una infección respiratoria viral, exposición a alérgenos o después del ejercicio; estos estímulos inducían la liberación de mediadores químicos farmacológicamente activos a partir de mastocitos, como la histamina, los cuales llevaban a una constricción del músculo liso bronquial. Por todo lo anterior, hasta hace unos años el tratamiento del asma se limitaba a medicamentos que resolvían el broncospasmo; la adrenalina era el medicamento preferido a causa de su rápido inicio de acción y efectividad para resolver crisis significativas. En ese tiempo también se reconoció que los esteroides sistémicos eran de gran ayuda para tratar exacerbaciones graves que ponían en peligro la vida de los pacientes. Los años de la década de 1970 estuvieron caracterizados por la evolución que sufrió la teofilina

como el medicamento de primera elección para el tratamiento de mantenimiento en el asma; esos años también estuvieron marcados por la caracterización del papel que jugaba la alergia en disparar una respuesta pulmonar asmática. Se reconoció que el contacto con un alérgeno podía desencadenar en algunos pacientes una reducción inmediata de la función pulmonar, en tanto que en otros, también se presentaba una reacción tardía, manifestada por una nueva caída de la función pulmonar, seguida por un empeoramiento de la hiperreactividad bronquial por días, semanas o meses. En la década de 1980 se descubrió un atributo único al cromoglicato de sodio, su capacidad para bloquear la respuesta pulmonar temprana y tardía en los pacientes sensibilizados, lo que lograba un bloqueo de la hiperreactividad bronquial. Esta observación no solo provocó el interés en encontrar otros métodos que previnieran la respuesta asmática sino que también marcó el inicio de la "era de la terapia preventiva antiinflamatoria". El cromoglicato de sodio se convirtió en el medicamento de primera línea para el asma infantil, especialmente en los niños pequeños. Así mismo, durante esta década se desarrolló el tratamiento con esteroides inhalados, ya que varios trabajos demostraron su eficacia para disminuir la inflamación de la vía aérea. Actualmente se cuenta con varios de ellos, disponibles en inhaladores de dosis medida y recientemente se autorizó el empleo de una forma nebulizada de budesonida en lactantes a partir de un año de e d a d . " Los años de la década de 1990 se caracterizaron por la aparición de nuevos medicamentos. A causa del conocimiento del beneficio de los (32agonistas de corta acción, parte de la atención se dirigió a tratar de extender la duración de su efecto; como resultado se lograron (32 adrenérgicos con una duración de 12 horas, como salmeterol y formoterol. Otro aspecto fue la disminución de los efectos secundarios, por lo que se desarrollaron estereoisómeros del salbutamol. Para terminar la década, apareció, por primera vez después de muchos años, una nueva clase de medicamentos para el tratamiento del asma, denominados modificadores de leucothenos, los cuales incluyeron, inhibidores de 5-lipooxigenasa (zileuton) e inhibidores de los receptores de leucotrienos, como zafirlukast y montelukast. Con el tiempo montelukast se ha con8

En los últimos años ha ocurrido un gran avance en el conocimiento de la patogenia del asma y de las enfermedades alérgicas, lo que ha llevado a la Introducción de nuevas formas de tratamiento, como los esteroides inhalados Y los antagonistas de leucotrienos.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

El polvo casero, principal fuente de alérgenos en el interior, está constituido por una gran diversidad de suDsfancios,

siendo las más Importantes: caspa de animales, esporas de hongos, ácoros y ci/corochos.

vertido en el medicamento más popular para el tratamiento del asma infantil a largo plazo a causa de su fácil administración oral y su seguridad en niños a partir de los dos años de edad. Finalmente, también ha habido un renovado interés en la combinación de medicamentos, por ejemplo budesonida con formoterol, así como en la utilización de sistemas de inhalación que no contengan clorofluorocarbono como propelente a causa de la destrucción de la capa de ozono, por lo que han aparecido medicamentos que utilizan hidrofluoroalkanos como propelente, lo que proporciona el beneficio adicional de liberar una partícula más pequeña que pueda llegar a la vía aérea periférica inflamada, situación que se ha puesto en duda con los inhaladores de dosis medida tradicionales. 118

119

Como puede observarse existe una amplia gama de medicamentos para el control del asma en los niños, por lo que es importante conocer sus bases farmacológicas, seguridad y eficacia para poderlos emplear en el control inmediato y a largo plazo de la enfermedades, basados en las diferentes propuestas que los grupos de expertos han plasmado en diversos paneles y lineamientos.

Objetivos del tratamiento

trol ambiental, la utilización de medicamentos e ¡nmunoterapia en los casos que lo requieran y el empleo de mediciones objetivas de la función pulmonar, como flujometría y espirometría, para dar un seguimiento adecuado de la enfermedad y el tratamiento.

Tratamiento no farmacológico Control ambiental Mantener una buena calidad del aire interior es una parte fundamental del tratamiento de los pacientes asmáticos, ya que los niños pasan una buena parte de su tiempo en áreas cubiertas y muchos agentes biológicos y no biológicos contaminan el aire del hogar, la escuela y otros ambientes interiores; además, si la alergia juega un papel determinante en la enfermedad del paciente, las medidas de control ambiental dirigidas a evitar la exposición a alérgenos específicos son de capital importancia. Por lo anterior, se requiere conocer la dinámica de la producción de contaminantes, tasas de descomposición y factores ambientales que puedan favorecer o crear fuentes de contaminación. El control ambiental depende de dicho conocimiento y de la identificación de las concentraciones mínimas que causan síntomas y sensibilización.

Los nuevos conceptos fisiopatogénicos de la enfermedad han influido de manera determinante en las metas de su tratamiento, el cual debe de estar encaminado a un diagnóstico temprano y una terapia segura y eficaz que permita: a) controlar la inflamación, b) disminuir la HRB, y d prevenir las crisis de broncospasmo.

El polvo casero, principal fuente de alérgenos en el interior, está constituido por una gran diversidad de substancias, siendo las más importantes: caspa de animales, esporas de hongos, ácaros y cucarachas. Se estima que de 40 a 80% de los pacientes asmáticos están sensibilizados a uno o más de estos integrantes.

Un tratamiento efectivo debe incluir medidas, farmacológicas y no farmacológicas, capaces de alcanzar los siguientes objetivos: a) Mantener un nivel normal de actividad (incluyendo el ejercicio).

Ácaros. Los ácaros representan el alérgeno principal del polvo casero; estas minúsculas criaturas (100 a 200 Lim de tamaño cuando son adultos), tienen una distribución universal, se encuentran en las casas y otros lugares cerrados en donde se desarrolla actividad humana. Se alimentan de una gran variedad de nutrimentos, pero especialmente de células epidérmicas de descamación y de flora micótica que crece sobre la piel, lo que determina su proliferación en los interiores; además para su desarrollo requieren de una temperatura entre 22 y 26°C y una humedad relativa mayor de 75%. Como carecen de un mecanismo activo para mantener su hidratación corporal pueden sufrir desecación letal cuando la humedad es menor de 50%. Sus antígenos se encuentran en el cuerpo, secreciones y excretas, pero se ha demostrado que las heces constituyen el origen principal de sus alérgenos.

b)

Conservar una función pulmonar normal o lo más "normal que sea posible".

d

Lograr y mantener el control de los síntomas, evitar en lo posible las manifestaciones crónicas de la enfermedad, como tos y disnea. Prevenir las recaídas. Disminuir o evitar los efectos adversos de los medicamentos. Prevenir el desarrollo de una limitación irreversible al flujo del aire, y Evitar la mortalidad.

d) e) 0 g)

Este tratamiento integral, debe de contemplar la educación de los pacientes y de sus padres, el con-

120

Tratamiento

Pertenecen a la familia Pyroglyphidae que consta de 47

previamente, de tal manera que seleccionar una

espedes y 17 géneros. La mayor parte vive en nidos de

mascota de pelo corto o de poco pelo, no disminu-

pájaros y en mamíferos pequeños, pero once especies

ye realmente la exposición al alérgeno del animal,

de cinco géneros diferentes se pueden encontrar

que puede encontrarse en el aire, polvo casero,

en el polvo casero. En áreas templadas predominan dos

muebles acojinados, etc. De las mascotas domésti-

especies del género Dermatophagoides ("comedores de

cas, la sensibilización a los gatos es la que ocurre

piel"): D. farinae y D. pteronyssinus, sin embargo en

con mayor frecuencia; también pueden haber pro-

áreas tropicales tienden a ser desplazados por otras es-

blemas importantes con los perros y otros vertebra-

pecies como Blomia tropicalis. La máxima ocurren-

dos

cia de ácaros se encuentra en colchones, muebles

periquitos australianos, etc.), mientras que los repti-

de

sangre

caliente

(roedores,

canarios,

acojinados y alfombras, en los cuales un gramo de

les, pescados, anfibios y grandes artrópodos no es-

polvo puede contener 1000 ácaros y 250 000 par-

tán asociados con la sensibilización alérgica. 125,126

tículas fecales, las cuales miden de 10 a 40 u.m de

El polvo casero generalmente está contami-

diámetro. Se ha demostrado que la exposición a 2

nado con alérgenos de animales y no es necesario

mg de alérgeno de acaro por gramo de polvo

que existan mascotas en la casa, ya que se ha de-

(equivalente a 100 ácaros) aumenta el riesgo de la

mostrado que los niños con animales caseros llevan

sensibilización y cifras de 10 mg del alergeno/g de

las partículas de alérgenos a las escuelas y guarde-

polvo (500 ácaros) incrementa el riesgo de sínto-

rías de donde son tomadas y transportadas por la

mas agudos. La altitud afecta su supervivencia, pe-

ropa y los útiles escolares a las casas donde no hay

ro esto se debe a los efectos de la temperatura y la

animales.

humedad más que a la altitud misma, ya que se ha

res urbanos tienen mascotas, sin embargo, la caspa

observado, en Suiza y Francia, que por arriba de

de los animales puede ser detectada en casi todos

1200 m disminuye el número de ácaros, pero no

los domicilios. Aunque se considera que la alergia a

ocurre lo mismo en las regiones montañosas de los

los animales es un problema frecuente, desconoce-

Andes, como Perú y Colombia, donde la intensa

mos su prevalencia real, pero se estima que 2% de

121

humedad favorece su crecimiento. -

122

sionar sensibilización mediada por IgE son las cucaAproximadamente

1%

de

Aproximadamente, 4 0 % de los hoga-

la población general y hasta 50% de los niños as-

Cucarachas. Otros insectos que pueden ocarachas.

127

Otros insertos que pueden ocasionar sensibilización mediada por IgE son las cucarachas. Aproximadamente 1% de los 3500 miembros de la familia Blattidae son plagas domiciliarias.

los

3500

máticos pueden ser alérgicos al g a t o .

125

-

128

El alérgeno más importante del gato se denomina Fel-d-1 y se produce por las glándulas salivares y se-

miembros de la familia Blattidae son plagas domici-

báceas, pudiendo ser aislado de saliva, pelo, lágrimas y

liarias. En el continente americano existen alrede-

orina. Se transporta en partículas de menos de 2.5 u.m

dor de 55 especies, de las cuales las más comunes

por lo que puede permanecer en el aire por muchas

son: Blatella germánica, Periplaneta americana, Bla-

horas. Su sensibilización tiene la particularidad de

tella orientalis, Periplaneta australasiae y Supella su-

provocar síntomas oculares y respiratorios severos,

pellidium. Generalmente habitan áreas húmedas,

y con frecuencia los individuos alérgicos tienden a

calurosas, hacinadas y con condiciones higiénicas

desarrollar molestias tan pronto entran a hogares

inadecuadas, sin embargo pueden infestar cual-

contaminados con este alérgeno. Su concentración,

quier domicilio. Son omnívoras, comen todos los

muestra un amplio rango, ya que las casas sin gatos

alimentos que el hombre utiliza o desecha; y a cau-

generalmente tienen 2 \ig de Fel-d-1 por gramo de

sa de su tendencia migratoria, en busca de agua y

polvo, en tanto que los hogares con un gato, tienen

alimento, representan un problema constante para

concentraciones de hasta 8 Lig/gramo de polvo; sin

los establecimientos donde se conservan alimentos.

embargo la sensibilización puede ocurrir con cual-

En nuestro país se ha reportado que hasta 57% de

quiera de esas concentraciones.

los escolares alérgicos de áreas urbanas pueden presentar sensibilidad a las cucarachas. 120,123,124

129

Los perros constituyen la mascota más popular en casi todos los países; se estima que se en-

Mascotas. Con relación a las mascotas, sabe-

cuentran en 60% de las casas y que 4 0 % de los

mos que las que tienen pelambre contribuyen con

niños asmáticos están sensibilizados a su alérgeno.

una gran variedad de alérgenos que se fijan a su

Su menor prevalencia en comparación con los ga-

medio ambiente. Las fuentes pueden incluir desca-

tos probablemente se debe a que muchos perros

mación epidérmica, orina, saliva, secreciones lagri-

se mantienen fuera del hogar. El alérgeno principal

males, etc., y aunque el pelo de la mascota

del perro se denomina Can-f-1 y también se puede

constituye un foco de atención para padres y pa-

mantener en el polvo por largos períodos. - 30,i3i

cientes, puede no tratarse de un sensibilizante sino

Las recientes observaciones sobre la relación

de un vector de todos los materiales mencionados

entre las mascotas y el desarrollo de asma y pade-

125

1

a.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Incremento en las evidencias que señalan que la exposición a animales de granja, perros y gatos puede evitar que los niños desarrollen una enfermedad alérgica, ya sea rinitis, asma o dermatitis atópica.

cimientos alérgicos han motivado una reevaluación acerca de la advertencia de que los niños en riesgo de padecer dichas enfermedades debían de evitar las mascotas. Durante años se mantuvo la idea de que los individuos asmáticos que desarrollaban una respuesta alérgica a los animales domésticos, como perro y gato, debían de evitar el contacto con estas mascotas, ya que algunos estudios habían demostrado que estos individuos presentaban broncospasmo y empeoramiento de su hiperreactividad bronquial cuando se exponían a los alérgenos de estos animales. Por otro lado, también se demostró que los pacientes con alergia al gato desarrollaban una mejoría de la hiperreactividad cuando se les manejaba en un ambiento libre de alérgenos. Lo anterior, motivó a los clínicos a recomendar a quienes querían prevenir el inicio de asma que evitaran el contacto con mascotas de pelo. Con el tiempo, esta recomendación se ha desacreditado a causa de un incremento en las evidencias que señalan que la exposición a animales de granja, perros y gatos puede evitar que los niños desarrollen una enfermedad alérgica, ya sea rinitis, asma o dermatitis atópica. Además, parece que la protección no se limita a un alérgeno específico, sino que se reduce la posibilidad de sensibilización a otros alérgenos. 132

132

132

133

El análisis de los datos publicados apunta a que el efecto protector está más fuertemente asociado con un ambiente de granja. La evidencia con la exposición a gatos es más compleja, aunque algunos estudios han demostrado que la exposición a estas mascotas puede reducir el riesgo de manifestaciones alérgicas al gato durante la niñez tardía y la edad adulta. Los estudios recientes señalan que no existe una asociación entre la exposición temprana al gato y el desarrollo de alergia durante los primeros diez años de vida. Además, Custovic y col. demostraron que la prevalencia de sensibilización al gato tiende a disminuir cuando la concentración ambiental del alérgeno se encuentra baja o muy elevada, los autores consideran que los niveles bajos no son suficientes para estimular la sensibilización y que las altas concentraciones actúan por un mecanismo de tolerancia, considerando que las concentraciones moderadas son las responsables de la sensibilización alérgica. , 134

135

Como podemos observar el estado de conocimiento es controversial, por un lado los estudios iniciales demostraron un riesgo incrementado de sensibilización a alérgenos de mascotas (perro y gato) durante los primeros años de la vida, pero por otro lado los nuevos estudios nos señalan una prevalencia reducida de sensibilización alérgica a los alérgenos de las mascotas domésticas, tanto en la in-

fancia como en la edad adulta, aparentemente por medio de mecanismos inmunológicos como son la síntesis de lgG4 y los fenómenos de tolerancia. ¿Cuáles deberían ser nuestras recomendaciones después de revisar todas estas observaciones? Lo primero, es que no todas las noticias son malas para los perros y gatos. Aunque los asmáticos y riníticos alérgicos a perro y/o gato tendrán que seguir evitando la exposición, la decisión sobre las recomendaciones para los padres de familia que desean prevenir asma y alergia en sus niños es más compleja. Probablemente ya no tengamos que decirles que se tienen que deshacer de sus mascotas, pero, probablemente tampoco podamos recomendarles que adquieran una mascota como profilaxis del asma y las alergias. Se requieren de nuevas investigaciones que nos aclaren los mecanismos subyacentes de los efectos preventivos observados, para poder tomar medidas seguras, efectivas y ambientalmente aceptables para reducir el riesgo de las enfermedades alérgicas en la población g e n e r a l . 132

136

En tanto se tienen medidas generales para reducir la alergia a los animales, algunos estudios nos han enseñado que bañar a las mascotas, especialmente al perro, dos veces por semana logra una reducción en la concentración ambiental del alérgeno. Y por otro lado, también se ha demostrado que ya no es necesario lavar la ropa de cama a altas temperaturas para eliminar a los alérgenos, ya que el empleo de un detergente de tipo comercial al 25°/o durante cinco minutos es suficiente para extraer la mayor parte de los alérgenos de acaro y gato de la ropa de cama. 137

138

Esporas de hongos. El crecimiento de hongos en el interior de las casas es otro factor adicional que generalmente puede contribuir a la carga alergénica de los niños asmáticos. Los hongos existen en dos formas, levaduras y micelias; las levaduras que con mayor frecuencia se detectan en el interior de las casas son: Aspergillus, Fusarium, Penidllium y Rhizopus. Suelen crecer en cortinas de baños, sótanos húmedos, plantas, etc. y constituyen una fuente importante de sensibilización perenne en interiores. De los muchos factores que se han tratado de asociar con el crecimiento de hongos, solamente el incremento de la humedad relativa en el interior ha demostrado tener una fuerte asociación con el número de colonias de hongos por metro cúbico de aire. La humedad relativa elevada puede deberse a: deficiencias en la ventilación de la casa, hacinamiento, goteras por lluvias o tuberías defectuosas, aislamiento térmico inadecuado, almacenamiento de materiales húmedos, plantas interiores, máquinas secadoras de ropa, generación persistente de vapo-

Tratamiento

res (por ejemplo, cocinas, saunas, baños, etc.), y utilización de humidificadores y vaporizadores. Contaminantes químicos. Además de los alérgenos, existen otros componentes del medio ambiente que pueden ser peligrosos para los pacientes asmáticos. Junto con los alérgenos clásicos, la contaminación del aire interior por substancias químicas puede ejercer un efecto adverso sobre la vía respiratoria superior e inferior a través de varios mecanismos no inmunológicos. Estas substancias químicas pueden tener un efecto irritativo directo con desarrollo de varios grados de inflamación dependiendo de la naturaleza de la exposición, su concentración y la duración de la exposición. Además de este efecto directo, los contaminantes químicos pueden incrementar la incidencia de infecciones del aparato respiratorio superior a través de afectar las respuestas de defensa específicas e inespecíficas del sistema respiratorio. Por ejemplo, existen evidencias que el humo ambiental del tabaco, en sus fases gaseosa y de partículas afecta en forma adversa la función ciliar respiratoria así como las defensas inmunológicas celular y humoral. Esto es particularmente cierto en los niños, en quienes se ha demostrado que la exposición pasiva al humo de tabaco puede inducir crisis frecuentes de asma, otitis media y neumonía. Además, la exposición a los contaminantes químicos puede incrementar la intensidad de las infecciones respiratorias. 139

141

140

142

Los contaminantes químicos que podemos detectar en los domicilios son muy variados, van desde las partículas comunes, como formaldehído, monóxido de carbono y dióxido de nitrógeno, hasta sustancias complejas exóticas, tales como los remanentes de pesticidas. El origen principal de los químicos interiores son las fuentes de combustión, ya que pueden emitir una gran variedad de gases inorgánicos, gases hidrocarbonatos e impurezas asociadas. El segundo grupo importante de químicos relacionados con el aire de interiores son los compuestos orgánicos volátiles, y dentro de los agentes misceláneos están los insecticidas. Se estima que existen aproximadamente 20 000 productos pesticidas registrados y su'empleo varía de acuerdo a las zonas geográficas. Existe un gran mercado para el uso de estos químicos de interiores a través de su aplicación directa a cortinas, muebles, alfombras, etc., y se considera, que cada año se utilizan en 80% de las casas. Otra fuente de contaminación ambiental recientemente observada es la eliminación de partículas de diesel quemado, las cuales pueden contribuir a las exacerbaciones de la inflamación alérgica. La exposición a estas sustancias en presencia de un alérgeno puede llevar a un incremento de los niveles específicos de

IgE a dicho alérgeno, además de desviar la respuesta de células T cooperadoras hacia un patrón de atocinas de tipo T h . - Los hábitos de las personas y las diferentes actividades de los ocupantes de los edificios también pueden influir en la inducción de síntomas alérgicos. Una de las fuentes más importantes de contaminación ambiental de interiores es el humo de tabaco; otros constituyentes pueden ser los perfumes, cosméticos, desodorantes de ambiente y diversos productos relacionados con las aficiones. El humo de tabaco está formado por más de 3 800 químicos diferentes, la mayoría de los cuales son potentes irritantes respiratorios y/o carcinogénicos y aunque contribuye muy poco con la concentración de CO en la atmósfera, constituye una fuente muy significativa del CO en los interiores. Aunque sabemos que el humo del tabaco no es un alérgeno, se ha observado que tiene un efecto deletéreo sobre los "fumadores pasivos". Se ha reportado un incremento de asma en los hijos de madres fumadoras, los cuales pueden presentar deterioro de la función pulmonar, consumo frecuente de medicamentos (especialmente en invierno) y visitas repetidas al departamento de urgencias. Por otro lado, los productos cosméticos (perfumes, talcos, etc.), los desodorantes de ambiente, el humo de la cocción de los alimentos, los productos para la limpieza del hogar, y la pintura fresca pueden irritar la vía aérea de los pacientes y precipitar una crisis de asma. Finalmente, la exposición a oxidantes, como el ozono y el óxido sulfúrico, se ha asociado a una disminución de la función pulmonar y a un incremento de la HRB. - 141

143

144

2

141

145

146

Los purificadores de aire ayudan a disminuir los alérgenos y contaminantes ambientales; existen dos tipos de filtros: los mecánicos y los eléctricos. De los mecánicos los más efectivos son los filtros de aire de alta eficacia para partículas (HEPA), los cuales complementan, pero no substituyen las otras medidas para eliminar ácaros; de los eléctricos, el más eficaz es el precipitador electrostático, pero requieren de limpieza frecuente y su falta de mantenimiento puede llevarlo a producir ozono. A pesar de todo, su efectividad continúa siendo incierta. La decisión del tipo de filtro que se va a emplear depende no solo de su capacidad para limpiar y recircular aire puro sino también del tipo de alérgeno que se quiere eliminar, ya que algunos permanecen frecuentemente suspendidos en el aire y son fáciles de capturar, por ejemplo: caspa de animales, esporas y humo de tabaco. 125

En general cada ambiente es único y la calidad del aire puede variar de una habitación a otra, por lo que las recomendaciones para el control am-

ia contaminación éel aire interior por substancias químicas puede ejercer un efecto adverso sobre la vía respiratoria superior e inferior a través de varios mecanismos no inmunologías.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

En el control de los niños asmáticos se requieren medidas prácticas para detectar la mala calidad del aire y métodos útiles para el control adecuado del ambiente, ya que es necesario: identificar, retirar, aislar o sustituir la fuente confominanfe.

biental de Interiores casi siempre resultan incompletas y poco eficaces. En el control de los niños asmáticos se requieren medidas prácticas para detectar la mala calidad del aire y métodos útiles para el control adecuado del ambiente, ya que es necesario: identificar, retirar, aislar o sustituir la fuente contaminante; tal vez no sea fácil lograrlo y quizá las medidas correctivas resulten costosas; por ejemplo, eliminar las mascotas del hogar de un individuo alérgico puede tener barreras emocionales que dificulten o imposibiliten el procedimiento; y retirar alfombras o muebles que contienen ácaros del polvo puede resultar impráctico y costoso. La mejor opción terapéutica en los sujetos alérgicos es evitar la exposición al alérgeno una vez que se ha identificado, haciendo énfasis en la eliminación o disminución de polvo, insectos, hongos, humedad, humo de tabaco, etc. A continuación se enlistan algunas recomendaciones útiles: 147

a)

Disminuir los factores que generan humedad y en caso necesario utilizar deshumidificadores o equipos de aire acondicionado. Finalmente, debemos de estar concientes que si desconocemos las repercusiones de la mala calidad del aire sobre la salud, puede ocurrir un empeoramiento de los síntomas o una continua, innecesaria y costosa administración de medicamentos.

Inmunoterapía

Acabar con las plagas del hogar, incluyendo las cucarachas, y si es necesario fumigar.

Los lineamientos e indicaciones para la utilización de la IT con alérgenos, venenos o ambos han si-

Envolver con plástico el colchón y su base y retirar regularmente el polvo con un trapo húmedo. Sustituir los muñecos de peluche o rellenos de fibra por juguetes de plástico o que tengan esa cubierta.

i)

m)

Emplear filtros purificadores de aire. Se puede disminuir la población de ácaros empleando benzoato de bencilo, ácido tánico al 3% o nitrógeno líquido en las alfombras, colchones y juguetes.

c)

g) h)

Los closets del cuarto del paciente no deben ser usados como "bodegas" y solamente deben contener la ropa de la estación. Su piso debe de mantenerse limpio y sus puertas deben permanecer cerradas, Cuando el paciente es alérgico a perro o gato, la mascota debe de mantenerse fuera del hogar, recordando que se pueden requerir hasta seis meses para lograr una reducción importante del alérgeno. Si no es posible mantenerlo alejado de la habitación del paciente, la mascota involucrada se debe de bañar dos veces a la semana. Limpiar cada mes las paredes, tina y cortina del baño con un blanqueador de potencia media (hipoclorito de sodio) o un desinfectante. Sí el crecimiento de los hongos es significativo, las paredes y los pisos deberán lavarse cuatro veces al año con una solución de cloruro de benzalconio al 17% (30 mL por cada 5 litros de agua),

La inmunoterapia específica con alérgenos (IT) o hiposensibilización es el término que se utiliza para la práctica, iniciada por Noon en 1911, de administrar gradualmente cantidades crecientes de un extracto alergénico a un sujeto clínicamente sensible para mejorar los síntomas asociados a exposiciones posteriores del alérgeno causal. En los últimos 90 años la IT se ha estado utilizado para el tratamiento de las enfermedades atópicas causadas por alérgenos inhalables y veneno de himenópteros. El tratamiento se ha recomendado para asma, rinoconjuntivitis y la hipersensibilidad a venenos. Aunque puede haber una alergia alimentaria, la IT no está indicada en los trastornos relacionados con los alimentos y tampoco existe una indicación formal para administrarla en casos de dermatitis atópica y urticaria. En ocasiones, las reacciones adversas a los medicamentos, como penicilina o insulina, pueden ser manejadas con métodos similares para conseguir una tolerancia clínica a corto plazo, pero los mecanismos subyacentes son diferentes.

Cambiar las almohadas de plumas por otras con relleno de dacrón y lavarlas frecuentemente.

f)

I)

Dado que hay gran cantidad de ácaros en la cama y que muchos niños pasan de 8 a 12

b)

e)

k)

149

horas acostados se sugiere aspirar el colchón, base de cama y alfombras, sin olvidar los sofás, ya que pueden pasar gran parte de su tiempo de vigilia viendo televisión. Debemos mencionar que estas medidas pueden resultar infructuosas ya que los ácaros se adhieren a las fibras y la aspiradora solamente retira algunas partículas fecales y polvo superficial, el resto pasa al aire y puede ponerse en contacto con la vía aérea del individuo asmático, por lo que se recomienda que no esté presente durante las tareas de limpieza.

d)

¡)

Eliminar del cuarto del paciente los objetos que acumulen o generen polvo. Lavar cada semana las cortinas y ropa de cama, almohadas, sábanas y frazadas con un detergente comercial al 25% durante cinco minutos.

150

150

Tratamiento

do revisados por diversos grupos de especialistas, entre los que destacan la Organización Mundial de la Salud (OMS), Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA), y Global Strategy for Asthma Management and Program (GINA), entre otros. En los últimos años, se han publicado los resultados de varios estudios importantes que aportan evidencias sobre la utilidad de la IT, no solo en enfermedades alérgicas sino también como una herramienta preventiva, ya que se ha observado que puede disminuir el desarrollo de asma cuando se administra a niños con rinitis alérgica y de acuerdo con los lineamientos de ARIA, aunque los medicamentos son altamente efectivos y bien aceptados, solamente representan un tratamiento sintomático, en tanto que la IT específica constituye el único tratamiento que puede alterar la historia natural de la enfermedad. , 151,152

ma y rinitis comparten una sola vía aérea y constituyen una sola enfermedad; de hecho se ha reportado que cuando menos 8 0 % de los niños asmáticos cursan con rinitis alérgica, lo que refuerza el concepto de que estos padecimientos son dos expresiones de la misma enfermedad. En este punto, la IT subcutánea brinda un apoyo adicional al manejo de la enfermedad, ya que varios estudios han señalado que los niños con rinitis alérgica que reciben IT tienen menos probabilidades de presentar asma estacional, y los asmáticos tienden a mejorar en su HRB y calidad de vida. Además, un estudio reciente que incluyó 200 niños con riñoconjuntivitis y alergia a pastos mostró que los pacientes que recibieron IT subcutánea con pólenes de pastos desarrollaron asma con menor frecuencia que los controles que no recibieron ÍT. *

Con relación a los mecanismos de acción de la IT se han demostrado diversos cambios en el sistema inmunitario de los pacientes; las primeras observaciones incluyeron: aumento de los anticuerpos bloqueadores IgG específicos, de células T tolerantes y supresoras, así como una reducción de los anticuerpos IgE específicos. Trabajos más recientes también han demostrado un cambio en el equilibrio del sistema ¡nmunológico con transformación de células T h a Th] y mayor producción de IL-10, IL-12 e IFN-y. Aunque, todavía no se conoce con claridad la forma como estos cambios afectan la regulación ¡nmunológica de la respuesta inflamatoria alérgica.150,153

Generalmente se acepta que la IT subcutánea es un tratamiento efectivo para el manejo de la rinitis alérgica; sin embargo, su utilización en el asma ha sido motivo de controversia, sobre todo porque los neumólogos prefieren el empleo de medicamentos antiinflamatorios a largo plazo en lugar de la inmunoterapia. Un estudio doble ciego controlado realizado en niños con asma persistente moderada a grave mostró que la IT subcutánea con múltiples alérgenos es una forma ineficaz para lograr el control del padecimiento; sin embargo estudios más recientes han señalado la efectividad de la IT en el asma. En una revisión Cochrane realizada por Abramson y col., los autores encontraron que la IT espea'fica disminuye en forma significativa los síntomas de la enfermedad y la necesidad de medicamentos, aunque no hubo un efecto consistente sobre la función pulmonar. Los resultados de este metaanálisis nos permiten concluir que la IT específica subcutánea es un tratamiento efectivo en el control de la enfermedad. Otro trabajo en el cual se administró IT específica con acaro de polvo por tres años mostró que el tratamiento es muy efectivo para el control de los síntomas del asma, disminuir la HRB estacional, mejorar la calidad de vida y la satisfacción de los pacientes. , ,

5

2

Se ha observado que, tanto la eliminación de alérgenos como la IT específica con alérgenos es el único tratamiento que controla el proceso causal de la enfermedad y proporciona mejoría sintomática a largo plazo después de haber suspendido el tratamiento. Los estudios indican que esta intervención inmunológica da lugar a un fenómeno de tolerancia y un cambio en la respuesta de citocinas en la mucosa nasal. Otros autores también han encontrado que los pacientes que reciben inmunoterapia subcutánea no desarrollan nuevas respuestas de sensibilización a los alérgenos ambientales. En un trabajo realizado en 134 niños de cinco a ocho años de edad con asma y respuesta alérgica, cutánea y sérica, exclusivamente a ácaros del polvo, Pajno y col. encontraron que solamente 25% de los niños que recibieron IT subcutánea desarrollaron sensibilización adicional comparada con 67% de los pacientes que no recibieron IT Los trabajos realizados hasta la fecha sugieren que la administración de IT subcutánea ofrece la posibilidad de modificar el curso natural de las enfermedades respiratorias mediadas por lgE.154,155 Como revisamos en el apartado de fisiopatogenia y de acuerdo con los preceptos de ARIA, as-

156

157

150

158

159

Por otro lado, los estudios de casos y controles sobre el tratamiento del asma con vacunas bacterianas han mostrado repetidamente su ineficacia y no deben ser utilizadas para la inmunoterapia específica con alérgenos. 160

Es poco probable que la IT en forma aislada pueda eliminar completamente el asma, ya que la enfermedad es multifactorial y los pacientes con enfermedad alérgica también pueden estar afectados por factores no alérgicos; su finalidad primaria es disminuir la sensibilidad a los alérgenos en conjunto con otras modalidades terapéuticas (por ejemplo,

En los últimos años, se han publicado los resultados de varios estudios Importantes que aportan evidencias sobre la utilidad de la IT, no solo en enfermedades alérgicas sino también como una herramienta preventiva.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

control ambiental y farmacoterapia) y disminuir a lar-

tn términos existen dos para la de la IT, y

generales, variedades aplicación estacional perenne.

Inmunoterapia sublingual.

El

razonamiento

go plazo la necesidad de los medicamentos. Los

original para el empleo de inmunoterapia sublin-

agentes farmacológicos empleados en el tratamiento

gual (ITSL) incluyó la posibilidad de disminuir el

de la enfermedad no interfieren con la IT y se pue-

riesgo de eventos adversos y lograr una rápida ab-

den continuar administrando sin cambios, hasta que

sorción de la vacuna para evitar una posible degra-

haya una disminución significativa de los síntomas

dación gastrointestinal, aunque se ha demostrado

que permita su reducción.

150

Se puede considerar su

que no es necesario que ocurra una absorción di-

empleo en los siguientes casos: a) comprobación de-

recta a través de la mucosa sublingual para obtener

finitiva, por pruebas de alergia, de que la enferme-

su efecto. En el momento actual, es la ruta no in-

dad está mediada por IgE; b) fracaso en la evitación

yectada más ampliamente utilizada para la adminis-

del alérgeno; ó tratamiento farmacológico ineficaz o

tración de inmunoterapia en Europa.i&2

que produce efectos colaterales excesivos; d) dispo-

En la ITSL el extracto alergénico se deposita

nibilidad de extractos alergénicos adecuados y e) pa-

debajo de la lengua por uno o dos minutos y des-

cientes mayores de dos años de e d a d .

150

-

161

En términos generales, existen dos varieda-

pués se deglute; su esquema terapéutico incluye dos fases, la primera o de inicio se caracteriza por la ad-

des para la aplicación de la IT, estacional y perenne.

ministración de una dosis creciente de la concentra-

En la primera el alérgeno se aplica dos a tres meses

ción del extracto alergénico hasta llegar a una

antes del inicio de la estación en que ocurren los

máxima concentración. Esta etapa va seguida de una

síntomas y se suspende al iniciar la estación. En la

fase de mantenimiento, en la cual se proporciona la

forma perenne, la administración del alérgeno se

dosis máxima del alérgeno dos o tres veces a la se-

efectúa durante todo el año. El extracto alergénico

mana por un tiempo aproximado de tres años.

163

se debe de administrar bajo supervisión médica por

Hasta la fecha se han publicado 22 estudios

vía subcutánea; experimentalmente se han utiliza-

doble ciego placebo controlados sobre la utilización

do las vías de administración oral, nasal, sublingual

de la ITSL, 19 de estos estudios, han confirmado su

y bronquial, pero los datos referentes a su uso clíni-

eficacia clínica en rinitis inducida por alérgenos co-

co todavía no son concluyentes y no se recomien50

dan para su empleo habitual. -

53

Las inyecciones

munes, tales como pastos, árboles y ácaros. La magnitud de la eficacia clínica (reducción de los sín-

se administran una o dos veces por semana hasta

tomas y del consumo de medicamentos) se encon-

alcanzar una dosis de sostén que corresponde a la

tró entre 20 y 50%, lo cual es bastante superior al

cantidad máxima tolerada por cada paciente. Se

efecto placebo y muy cercano al efecto de la inmu-

desconoce el tiempo óptimo de tratamiento, gene-

noterapia subcutánea. Es importante mencionar,

ralmente se recomienda un período de tres a cinco

que la ITSL no solamente actúa en rinitis sino tam-

años, aunque, en algunos casos se puede adminis-

bién en el asma, y los resultados de algunos estu-

trar por tiempo más prolongado. Como norma ge-

dios recientes han mostrado una reducción de los

neral, los síntomas deben haber desaparecido o

días con asma, el uso de |32-agonistas, la ingestión

haberse reducido en forma sustancial

uno a dos

de esteroides sistémicos y los síntomas clínicos.

años antes de suspender el tratamiento; por tal mo-

Además, también se ha encontrado que puede me-

tivo, la evolución de los pacientes que reciben IT

jorar la calidad de vida de los pacientes y disminuir

debe ser evaluada periódicamente y aquellos que

la HRB inespecífica.163-165

no mejoren después de alcanzar la dosis máxima se 150

les deberá retirar el tratamiento. -

161

Las reacciones secundarias a la IT subcutánea

El evento secundario más frecuentemente reportado ha sido comezón oral después de haber recibido la dosis de ITSL, el síntoma siempre se ha

se dividen en locales y sistémicas. Las de tipo local

reportado como leve y autolimitado. Solo en un es-

incluyen: desarrollo inmediato de una roncha y en-

tudio se ha informado de molestias gastrointestinales,

rojecimiento o edema en el sitio de la inyección que

pero los pacientes estaban recibiendo una cantidad

persiste durante varias horas; aunque son infre-

de alérgeno muy elevada, casi 400 veces la cantidad

cuentes pueden haber reacciones sistémicas, como

que se administra con un tratamiento por vía subcu-

choque anafiláctico y crisis de asma, que ponen en

tánea. También se han reportado en forma esporádi-

peligro la vida del paciente.

150

En los últimos años

ca cefalea, rinorrea, congestión y urticaria, con una

además de la IT subcutánea, también se han desa-

incidencia semejante al placebo. Dos estudios se han

rrollado otras formas de administración entre las

centrado en el seguimiento de los efectos secunda-

que se encuentran: nasal, oral, sublingual y bron-

rios, el primero es un trabajo de farmacovigilancia

quial. De estas, la vía sublingual ha demostrada efi-

realizado por Almangro y col., quienes informaron

cacia y seguridad en los niños.

que la incidencia de efectos secundarios es baja, que

Tratamiento

la comezón oral representa el 50% de los eventos adversos, seguido por rinorrea y congestión, y que los casos de asma y urticaria son muy raros. Más de 90% de estos efectos fueron leves y no requirieron de ningún tipo de medicamento. El otro estudio fue realizado por Di Rienzo y col., el cual incluyó a 268 niños entre 2 y 15 años de edad que recibieron ITSL por un período de tres años. En total se administraron 96000 dosis; solo se reportaron ocho eventos adversos (rinitis, comezón conjuntival, urticaria y dolor abdominal) lo que correspondió a 3% de los pacientes y un evento por cada 12 000 dosis. Solamente el caso de urticaria requirió de una dosis de antihistamínico oral para lograr su control. En ninguno de los pacientes fue necesario retirar el tratamiento. En este punto es importante señalar que la tasa de incidencia de efectos adversos sistémicos graves (casi fatales) con IT subcutánea varía entre 0.5 y 6%, y que la presentación general de efectos adversos se encuentra entre 0.8% y 47%, dependiendo del esquema de tratamiento. Analizando en conjunto los resultados de los estudios controlados con los de farmacovigilancia y las recomendaciones del programa ARIA podemos concluir que la ITSL es un tratamiento seguro, tanto en niños como en adultos.

rece particularmente recomendable para los pacientes pediátricos, en quienes se requiere un óptimo perfil de seguridad.

166

167

Los estudios doble ciego han mostrado que las vías de administración sublingual y subcutánea, tienen una efectividad semejante, aunque la seguridad y la tolerancia son superiores con la vía sublingual. Un trabajo realizado por Piazza y col. para evaluar la respuesta inmunológica, mostró que la ITSL tuvo una buena tolerancia, pero la vía subcutánea fue más efectiva para inducir los cambios inmunológicosJ Finalmente, el estudio comparativo abierto más reciente en pacientes con alergia a acaro, mostró que la mejoría clínica es más rápida con la vía subcutánea, especialmente para los síntomas del asma. 68

Tratamiento farmacológico Sintomáticos: broncodilatadores, antihistaminicos y otros (3-adrenérgicos Los broncodilatadores (3-adrenérgicos representan una familia de compuestos relacionados que difieren en su especificidad para el receptor (32-adrenérgico, su duración de acción y su estructura. Existen varios tipos de simpaticomiméticos para uso clínico, los cuales pueden agruparse como: catecolaminas, resoránoles, saligeninas, etc., además, en los últimos años se han desarrollado (32-agonistas de acción prolongada, salmeterol y formoterol (Cuadro 10).

Cuadro 10

Clasificación de los (32-agonistas inhalados de acuerdo a su inicio y duración de acción

Inicio de acción

Rápida

Los broncodilatadores B-adrenérgicos representan una familia de compuestos relacionados que difieren en su especificidad para el receptor 62-adrenérgico, su duración de acción y su estructura.

Duración de acción Corta

Prolongada

Fenoterol Salbutamol Terbutalina

Formoterol

Lenta

Salmeterol

Modificado de: National Institutes of Health, National Hearth, Lung, and Blood Institute. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/NIH workshop report 2002.

169

De acuerdo con el programa de ARIA la inmunoterapia sublingual en altas dosis puede estar indicada en los siguientes casos: rinitis, conjuntivitis y/o asma causadas por pólenes y ácaros, control inadecuado con la farmacoterapia convencional, reacciones sistémicas asociadas a la inmunoterapia subcutánea, y pobre cumplimiento o rechazo a las inyecciones. 152

Como podemos ver, la vía de administración local de la inmunoterapia, en especial la sublingual, representa un avance significativo a causa de su seguridad y buena aceptación. Al igual que otras formas de inmunoterapia, su prescripción solo puede hacerla un especialista con experiencia, después de haber realizado un diagnóstico preciso y una evaluación costo/beneficio. Actualmente, la eficacia clínica de la ITSL, tanto para asma como para rinitis, está apoyada por numerosas pruebas clínicas y pa-

Las catecolaminas se caracterizan por la presencia de grupos hidroxilos en el tercero y cuarto carbonos de su anillo bencénico y por una alta sensibilidad a la enzima catecol-o-metiltransferasa (COMT), lo que impide su efecto cuando se administran por vía oral y acorta su tiempo de acción cuando se reciben por las vías parenteral o inhalatoña; en este grupo quedan incluidos epinefrina o adrenalina, isoproterenol e isoetarina. La modificación estructural del núcleo catecol ha dado lugar a compuestos con mayor resistencia a COMT, efecto más prolongado y aumento de su afinidad por el receptor-(3. La colocación de los grupos hidroxilos en el tercero y quinto carbonos del anillo, da lugar a compuestos llamados resorcinoles, los cuales tienen una acción más prolongada y la ventaja de po-

№1

Parámetros prácticos paro el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

derse administrar por vía oral; en este grupo se encuentran metaproterenol, terbutalina y fenoterol. La resistencia a COMT también puede lograrse al sustituir el grupo OH del carbono tres por un alcohol metílico, formándose compuestos denominados saligeninas, como el salbutamol (albuterol) y el salmeterol. Por otro lado, las modificaciones de la cadena lateral etilamina, aumentan la especificidad para el receptor adrenérgico; por tal motivo en la isoetarina se añade un grupo etilo al carbono alfa, y en salbutamol y terbutalina se agrega un grupo butilo terciario al átomo de nitrógeno; sin embargo, el fenoterol contiene una estructura cíclica en el grupo isopropilo terminal que no parece aumentar su especificidad y algunos estudios han sugerido que su selectividad por el receptor-ß es menor que la de los compuestos butilo terciario. 170

Los broncodilatadores ^-agonistas actúan en el receptor p-adrenérgico del músculo liso de la vía aérea. Activan a la adenilclclasa, a la enzimo

proteln-cinasa A y aumentan la concentración de AMP cíclico, lo que inhibe la fosforilación de la miosina y disminución

de la de intracelular, resultado del

concentración calcio iónico dando como la relajación músculo liso bronquial.

Diversos estudios en animales han mostrado diferencias en el grado de broncodilatación inducida por cada uno de esos medicamentos; sin embargo, las pruebas clínicas en humanos han sido menos definitivas y podemos considerar que todos tienen una efectividad semejante y que la única diferencia importante puede ser el tiempo de acción. En la actualidad se cuenta con ß-agonistas inhalados de acción prolongada y diversos estudios han demostrado que 50 mg de salmeterol ó 25 mg de formoterol producen broncodilatación efectiva por 12 horas, además de que pueden prevenir la broncoconstricción inducida por ejercicio, inhalación de alérgenos, metacolina, histamina o exposición al aire frío. Estudios in vitro y en animales han mostrado que el salmeterol puede inhibir la liberación de mediadores de la inflamación, disminuir la acumulación de células inflamatorias y la salida de proteínas plasmáticas, sugiriendo una actividad antiinflamatoria, pero se requieren estudios que determinen si esta acción tiene algún efecto clínico importante sobre el proceso inflamatorio subyacente del asma. 170

171

Los broncodilatadores ß-agonistas actúan en el receptor ß-adrenergico del músculo liso de la vía aérea. Activan a la adenilciclasa, a la enzima protein-cinasa A y aumentan la concentración de AMP cíclico, lo que inhibe la fosforilación de la miosina y disminución de la concentración de calcio iónico intracelular, dando como resultado la relajación del músculo liso bronquial. También pueden inhibir la liberación de mediadores por los mastocitos, así como la liberación de acetilcolina de los nervios colinérgicos postganglionäres de la vía aérea. 170

Se pueden administrar por las vías parenteral, oral e inhalatoria; tradicionalmente las crisis de asma se manejaban con epinefrina subcutánea (0.01 mL7 kg/dosis, máximo 0.3 mL/dosis); sin embargo, este

medicamento ha sido desplazado paulatinamente por la terapia inhalatoria, siempre y cuando se cuente con el equipo o con un paciente capaz de utilizar en forma adecuada un aerosol de dosis medida o un inhalador de polvo. Cuándo no es posible administrar la terapia inhalatoria o cuando el paciente no responde a ella por la gravedad de la obstrucción, se debe intentar revertir el broncospasmo con epinefrina. También pueden emplearse por vía endovenosa en caso de asma grave (salbutamol o isoproterenol), pero tienen la desventaja de producir efectos colaterales importantes, por ejemplo daño miocárdico. 172

Los resordnoles y saligeninas se pueden administrar por vía oral con una buena absorción y un efecto más prolongado; sin embargo, comparados con la vía inhalatoria, su inicio de acción es más lento y sus efectos secundarios más intensos. Se pueden utilizar en casos de asma leve o en niños pequeños que son incapaces de utilizar la vía respiratoria. La vía respiratoria constituye la ruta de elección para el empleo de los broncodilatadores adrenérgicos, ya que se depositan en el sitio de acción, su efecto es casi inmediato, la dosis es menor y los efectos secundarios disminuyen en forma significativa. Contamos con tres formas de administración: inhalador de dosis medida (MDI), solución para nebulizar y polvo para inhalar. En el MDI el (3-agonista se encuentra suspendido en un gas propelente fluorocarbonado y al "dispararlo" se libera una dosis del medicamento a una velocidad aproximada de 108 km/h, lo cual hace necesario coordinar el disparo con la inhalación. Cuando se emplea una técnica inhalatoria adecuada solamente 10% del fármaco alcanza la vía aérea inferior y el resto se impacta en la orofaringe, la boca y el equipo, lo que hace de primordial importancia enseñar al paciente la forma correcta de inhalarlo, haciendo énfasis en que el MDI debe de ser agitado antes de utilizarlo, espirar generosamente, cerrar los labios alrededor de la pieza bucal, "disparar" mientras se inspira lenta y profundamente, y mantener el aire en los pulmones durante diez segundos. Existe también una técnica llamada "abierta", en la cual la pieza bucal del inhalador se sitúa de tres a cinco cm frente a la boca abierta; con esta técnica puede haber un mayor depósito pulmonar de las partículas del aerosol, pero puede ser más difícil de realizar por los niños. Los pacientes que no tienen coordinación entre el "disparo" y la inhalación, pueden utilizar un tubo de extensión o cámara espadadora, los cuales se interponen entre el MDI y la boca, entonces el aerosol es liberado a la cámara o al tubo, de donde es inhalado lentamente por el paciente. Además, los MDI tienen la ventaja

Tratamiento

de ser compactos y portátiles, por lo que son ideales para los adolescentes y niños mayores. Algunos (3-agonistas están disponibles en solución {salbutamol al 5%) y se pueden administrar por medio de un nebulizador que tenga un flujo de 6 litros/minuto. Esta vía requiere poca coordinación, puede emplearse en niños que estén llorando y es particularmente útil para el manejo domiciliario de lactantes y preescolares o niños mayores que tengan una mala técnica inhalatoria. La dosis que se administra es de 0.1-0.15 mg/kg/dosis diluido en 2 mL de solución salina. De esta cantidad, solamente el 10% alcanza el pulmón, el resto se deposita en el equipo o se pierde en la atmósfera. No se debe emplear agua bidestilada para diluir el medicamento, ya que es una solución hipotónica que puede inducir o empeorar el broncospasmo. Por otro lado, cabe señalar que el empleo de presión positiva intermitente no aumenta la broncodilatación, pero, sí incrementa el riesgo de barotrauma. 173

174

Formoterol y salmeterol son dos P2-agonistas inhalados altamente selectivos con un efecto broncodilatador que dura cuando menos 12 horas después de una sola inhalación; sin embargo, su estructura molecular es muy diferente. Salmeterol es el resultado de un programa específico de investigación diseñado para lograr una prolongación de la duración de acción del salbutamol. El resultado fue una molécula que contiene la cabeza saligénica del salbutamol; esta estructura se fija al sitio activo del receptor LVadrenérgico, acoplando su cadena lateral alifática larga al receptor para hacer más lipofílica a la molécula, la cual difunde lateralmente a través de la membrana celular para alcanzar al receptor. Entonces la cadena lateral interactúa con un sitio de fijación auxiliar (exo-sitio); esta fijación previene la disociación del salmeterol del receptor p -adrenérgico y permite que la cabeza saligénica activa ocupe repetidamente el sitio activo del receptor, lo que permite una larga duración del efecto pero un inicio lento de la acción. Por su parte, el efecto prolongado del formoterol fue encontrado por casualidad cuando se administraba por vía inhalatoria; la longitud de su cadena lateral y su lipogenicidad son intermedias entre salmeterol y salbutamol. A causa de su moderado efecto lipofílico, el formoterol entra al plasmalema y es retenido formando un depósito, desde el cual la molécula difunde lentamente para activar el receptor P2-adrenérgico durante un período prolongado. Pero, además una cantidad suficiente del medicamento se mantiene en la fase acuosa para lograr una interacción inmediata con el sitio activo del receptor, lo que permite un rápido inicio de su acción. * 175

2

175

175

176

Diversos estudios clínicos han establecido con claridad que la monoterapia con P2-agonistas, ya sea de corta o larga acción, es clínicamente inferior a los esteroides inhalados para el tratamiento del asma persistente, ya que como hemos mencionado la enfermedad es un proceso inflamatorio de la vía respiratoria y por lo tanto la base del tratamiento a largo plazo debe ser un medicamento antiinflamatorio. Como en los adultos, una sola dosis de un P2-agonista de acción prolongada en niños tiene una broncodilatación duradera y un efecto broncoprotector, pero debe de evitarse como monoterapia. Aunque pueden ser útiles en algunos niños asmáticos, a diferencia de los adultos, la información disponible sobre su efectividad en niños es insuficiente para apoyar una recomendación general de su uso en la edad pediátrica. Los estudios controlados doble ciego de P2-agonistas inhalados de acción prolongada como tratamiento complementario en niños con asma mal controlada han producido resultados contradictorios, ya que aunque se ha observado una mejoría de la función pulmonar, el efecto sobre los síntomas y las exacerbaciones es marginal y menos intenso que el observado en los adultos.

Diversos estudios clínicos han establecido con claridad que la monoterapia con 62-agonístas, ya sea de corta o larga acción, es clínicamente inferior a los esferoides inhalados para el íraíamienío del asma

persistente, ya que como hemos mencionado la enfermedad es un proceso inflamatorio de la vía respiratoria y por lo tanto la base del tratamiento a largo plazo debe ser un medicamento anfiinf/amoforio.

175

En niños asmáticos, los P2-agonistas inhalados de acción prolongada se utilizan como terapia complementaria en combinación con esteroides inhalados, ya sea como terapia de mantenimiento o como tratamiento de dosis única antes de realizar ejercicio. El formoterol tiene un rápido inicio de acción (tres minutos) y un efecto máximo de 30 a 60 minutos después de la inhalación de forma muy similar al salbutamol. El salmeterol tiene un inicio lento de acción, con un efecto significativo entre 20 y 30 minutos después de la inhalación. Debido a este inicio lento de acción el salmeterol no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma, incluyendo el broncospasmo inducido por el ejercicio. Los pacientes que toman salmeterol deben de tener en todo momento un P2-agonista de acción rápida para el tratamiento de síntomas agudos o avanzados. - La dosis recomendada de formoterol para niños mayores de seis años es de 4.5 rig dos veces al día, la dosis recomendada de salmeterol para niños de mas de cuatro años es de 50 ¡xg dos veces al día. La mayoría de los niños llegan a una broncoprotección completa durante 12 horas tras una sola dosis de formoterol o salmeterol inhalado, aunque en cada individuo puede presentarse una considerable heterogeneidad en la duración y magnitud de la respuesta al medicamento. 5

175

El médico que maneja niños asmáticos con broncodilatadores P2-agonistas debe tener presente lo siguiente: a) los de acción rápida constituyen

a-

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

los medicamentos de primera elección para la res-

inhibir el metabolismo del monofosfato cíclico de

puesta asmática inmediata (broncospasmo); b) su

guanosina, y antagonizar al receptor de adenosina.

efecto más importante es la relajación del músculo

Este último parece ser el mecanismo de acción más

liso bronquial, aunque existen otros efectos que

probable, ya que se ha demostrado que la adenosi-

pueden ser benéficos cuando se administran en

na induce broncoconstricción en los asmáticos, y la

forma regular, por ejemplo: aumento del transpor-

adenosina y la teofilina tienen semejanzas estructu-

te mucociliar, inhibición de la liberación de media-

rales que permiten a la teofilina inhibir competitiva-

ios de acción rápida pueden utilizarse con un régimen "por razón necesaria"

dores, disminución de la presión arterial pulmonar,

mente al receptor de la adenosina.'

77

aumento de la fracción de eyección del ventrículo

El rango terapéutico de la teofilina es muy estre-

derecho, mejoría de la contractilidad del músculo

cho y rápidamente se pueden alcanzar los niveles

diafragmático fatigado e inhibición de la transmi-

tóxicos. Su actividad terapéutica está estrechamente re-

o antes de exponerse

sión en los ganglios parasimpáticos de la vía aérea;

lacionada con la concentración sérica; el efecto bronco-

a inhalantes o realizar ejercicio.

c) los efectos secundarios de importancia clínica in-

dilatador ocurre en concentraciones de 10 Lig/mL; en

cluyen: broncospasmo paradójico, temblor muscu-

tanto que los efectos secundarios pueden presentarse

lar, taquicardia, incremento de la glucosa sanguínea

con niveles de 15 Lig/mL, y los tóxicos son comunes con

y de los ácidos grasos libres, hipokalemia, nerviosis-

20 L i g / m L Las concentraciones entre 5 y 10 Lig/mL

mo, y caída de la presión del oxígeno arterial en pa-

también son efectivas aunque no son óptimas. Aproxi-

cientes con asma aguda grave, los cuales son más

madamente 90% de la teofilina se metaboliza en el hí-

importantes y frecuentes con la terapia parenteral;

gado a través del sistema enzimático titocromo P-450;

Los de acción lenta se pueden emplear para el control del asma inducida por ejercicio

d) su empleo excesivo puede ser una señal de as-

y el restante 10% se elimina sin cambios por los ríño-

ma grave y el médico debe de estar alerta cuando

nes. ^ De tal manera que cualquier factor que altere el

su paciente consume más de un M D I por mes (200

sistema P-450 tiene el potendal de alterar el metabolis-

dosis inhaladas), ya que muy probablemente re-

mo de la teofilina. Los factores que reducen la tasa de

o como feropio

quiera un medicamento antiinflamatorio; e) los de

eliminadón y elevan la concentradón sérica favorecien-

complementaria de los esieroides inhalados en el tratamiento a largo plazo.

acción rápida pueden utilizarse con un régimen

do la intoxicación, induyen: enfermedades hepáticas, in-

1

"por razón necesaria" o antes de exponerse a inha-

suficienda cardiaca congestiva, fiebre, infecciones virales,

lantes o realizar ejercicio, ya que su uso continuo

antibióticos (eritromicina y quinolonas), y antagonis-

puede inducir taquifilaxia o incremento de la hiper-

tas H-2, como cimetidina, aunque no se ha observado

reactividad bronquial; f) se puede observar un efec-

este efecto con ranitidina.' Por otro lado, el humo de

78

to broncodilatador aditivo cuando se administran

tabaco, el fenobarbital, difenilhidantoína, isoproterenol,

¡unto con teofilína o bromuro de ipatropium; g) los

y propranolol aceleran el aclaramiento y pueden

de acción lenta se pueden emplear para el control

disminuir la concentración sérica y el efecto tera-

del asma inducida por ejercicio o como terapia

péutico. El aclaramiento plasmático varía con la

complementaria de los esferoides inhalados en el

edad, es lento en el lactante menor y muy rápido

tratamiento a largo plazo; y h) se ha sugerido que

en los preescolares y escolares, para disminuir nue-

el incremento de la mortalidad por asma se debe al

vamente en los adolescentes y adultos no fumado-

abuso de los medicamentos sintomáticos y a la sub-

res, de tal manera, que la dosis terapéutica será

utilización de los antiinflamatorios.

mayor en los niños de uno a diez años de edad.

Metilxantinas

puede reducir la respuesta del bronquio a metaco-

La teofilina es una xantina dimetilada (1,3-dimetilxan-

inhibir la degranulación de los mastocitos disminu-

tina), semejante en su estructura a la cafeína y la teo-

yendo la liberación de mediadores que provocan

La teofilina relaja el músculo liso bronquial y lina, histamina y a algunos pólenes. También puede

bronina, substancias que comúnmente se encuentran

broncospasmo e inflamación de la vía aérea inferior,

en el café, té, bebidas de cola, y chocolate. Durante

disminuir la obstrucción secundaria de la vía aérea

muchos años se le consideró la base del tratamiento

provocada por alérgenos, y el incremento de la HRB

antiasmático, sin embargo, actualmente ocupa un pa-

inespecífica, inducir un efecto diurético, estimular al

pel secundario detrás de los medicamentos antiinfla-

SNC, disminuir el flujo sanguíneo cerebral, y aumen-

matorios y de los broncodilatadores adrenérgicos.

tar la secreción gástrica, y los niveles plasmáticos de

A pesar de ser un medicamento antiguo, todavía no se conoce con claridad su mecanismo de acción. Se

glucosa, y de ácido úrico, así como reducir la fatiga del diafragma y aumentar su contractilidad.1

78

considera que puede inhibir a la fosfodiesterasa, translo-

El medicamento se puede emplear para el

car el caldo intracelular, antagonizar a las prostaglandi-

tratamiento de síntomas agudos o en la terapia cró-

nas, estimular la liberación de catecolaminas endógenas,

nica. En el asma aguda los medicamentos de pri-

Tratamiento

mera elección son los broncodilatadores fo-agonis-

hipotensión, arritmias, encefalopatía, hipotermia, con-

tas; sin embargo en algunas ocasiones los pacien-

vulsiones, daño cerebral y muerte. Cuando se presen-

tes pueden ser manejados en forma ambulatoria

ta una sobredosis por vía oral, se puede administrar

con teofilina oral de acción rápida cada seis horas.

un catártico salino para disminuir el tránsito intestinal,

En los casos de asma aguda moderada o grave se pue-

seguido de carbón activado; si los niveles son excesi-

de administrar en forma de bolo endovenoso cada seis

vamente altos (más de 60 ¡xg/mL), se debe manejar

horas o por infusión continua. Cada mg de teofilina

con hemoperfusión de carbón o hemodiálisis. .!

178

79

produce en promedio 2 ¡xg/mL del medicamento en suero, de tal manera que 5 mg/kg de teofilina inducen

Atropínicos

una concentración sérica de 10 ¡xg/mL con una varia78

dón de 7 a 17 [xg/mL.' La aminofilina (teofilina com-

Los broncodilatadores anticolinérgicos se han utiliza-

binada con etilendiamina) solamente contiene 85% de

do desde hace varios siglos en el tratamiento del as-

teofilina, por lo que deberán hacerse los ajustes nece-

ma. Durante mucho tiempo se emplearon cigarrillos

sarios a la dosis cuando se emplea esta presentación. El

de la planta Datura stramonium para controlar los ata-

medicamento se diluye en 30 mL de solución glucosa-

ques de asma, abandonándose casi por completo du-

da al 5% y se administra por vía endovenosa durante

rante la primera mitad de este siglo, cuando fueron

20 minutos. Cuando el paciente está recibiendo

substituidos por adrenalina, efedrina, teofilina y poste-

teofilina en forma crónica, se debe determinar el ni-

riormente los broncodilatadores ^-agonistas.

vel sérico del medicamento y calcular la dosis de

prototipo de los fármacos anticolinérgicos es el sulfa-

acuerdo con el resultado [Dosis de teofilina en mg =

to de atropina, que se caracteriza por su rápida absor-

(concentración ideal - concentración realXpeso corpo-

ción y sus efectos secundarios, como: secreciones res-

180

El

ral en kg) (0.5 de volumen de distribución)]; si no es

piratorias espesas, visión borrosa, y estimulación car-

posible realizar esta determinación, se recomienda

diaca y del SNC, lo que ha dificultado su empleo en

administrar solamente la mitad de la dosis. Cuando

el tratamiento del asma.62 Sin embargo, en los últi-

se administra por infusión continua la dosis es de 1 mg/kg/hora.

178

mos años se han desarrollado derivados cuaternarios

En el asma crónica, varios estudios

de la atropina, como el bromuro de ipatropio, el cual

han demostrado la utilidad de la teofilina como agen-

tiene mayor polaridad, y menor solubilidad en lípidos,

te profiláctico, ya que proporciona un beneficio signi-

lo que se traduce en una disminución de la absorción

ficativo adicional cuando se administra con esteroides

y de los efectos secundarios. La inhalación del bromu-

inhalados, y aunque existe controversia en la literatu-

ro de ipatropio induce broncodilatación a través de

ra, también puede atenuar la respuesta tardía y la

bloquear la vía eferente vagal, disminuir el tono vagal

HRB inducida por alérgenos, lo que parece estar me-

intrínseco de la vía aérea e inhibir la broncoconstric-

diado por un efecto antiinflamatorio. Finalmente, las

ción refleja ocasionada por irritantes.™

preparaciones de liberación prolongada pueden ser útiles en el control del asma nocturna.!

78

A pesar de su efecto broncodilatador los anticolinérgicos tienen una aplicación limitada en el

El inicio del tratamiento con teofilina se acompa-

tratamiento del asma, aguda o crónica, ya que en

ña de efectos secundarios transitorios y ligeros, incluso

comparación con los fo-agonistas su inicio de acción

con concentraciones séricas bajas. Estos efectos se pue-

es lento, aunque su efecto es más prolongado. Los es-

den minimizar comenzando con una dosis baja e in-

tudios en niños con asma aguda han mostrado que el

crementando la cantidad cada tercer día hasta alcanzar

bromuro de ipatropio puede ser de mucha utilidad

la dosis recomendada. Los efectos colaterales son inde-

cuando se administra conjuntamente con un agonista

pendientes del tipo de preparación que se utilice; los

adrenérgico (salbutamol o fenoterol). Por otro lado, su

efectos que se pueden presentar en el aparato gastroin-

papel en el tratamiento del asma crónica no está bien

testinal incluyen: náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, ano-

definido, y al igual que en el asma aguda su efectivi-

rexia, y reflujo gastroesofágico; las alteraciones del SNC

dad es mayor cuando se emplea en combinación con

pueden incluir: cefalea, nerviosismo, insomnio, cambios

otro broncodilatador. Además, puede emplearse en

de conducta, y ocasionalmente crisis convulsivas. Los

asma inducida por ejercicio, asma psicógena, y como

efectos cardiopulmonares incluyen: taquicardia, arrit-

medicamento alternativo en los pacientes que no tole-

mias y estimulación del centro respiratorio (taquipnea).

ran |32-agonistas o teofilina. .™

A pesar de su efecto broncodilatador los anticolinérgicos tienen una aplicación limitada en el tratamiento del asma, aguda o crónica, ya que en comparación con los 62-agonlstas su inicio de acción es lento, aunque su efecto es más prolongado. Los estudios en niños con asma aguda han mostrado que el bromuro de ipatropio puede ser de mucha utilidad cuando se administra conjuntamente con un agonista adrenérgico (salbutamol o fenoterol).

180

En general los efectos adversos se pueden documentar en 75% de los pacientes con concentraciones sobre 25

Antihistamínicos

Lig/mL; son raras entre 15 y 20 ¡xg/mL, y no se presen-

O-

tan debajo de 15 Lig/mL Con niveles séricos altos exis-

Los antihistamínicos ayudan a eliminar la rinorrea,

te mayor riesgo de hiperglucemia, hiperkalemia,

el estornudo y la comezón que se presentan en la

M

metros prácticos para el d í o g n ó s t k o y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

El grupo de estudio Early Jreaímenf

ohhe Atopic Üúld (ETAC, por sus siglos en inglés), reportó que la tetiriiina puede retrasar o prevenir

el desarrollo de asma en lactantes con dermatitis atópica y alergia a pólenes de pastos o acaras.

rinitis alérgica, pero, durante muchos años se han considerado ineficaces en el tratamiento del asma, probablemente porque en la respuesta asmática además de la histamina participan otros mediadores químicos; porque la broncoconstricción no responde a los antihistamínicos; o porque es difícil alcanzar una concentración celular efectiva del medicamento sin causar efectos adversos. Con el desarrollo de antihistamínicos de segunda generación, como loratadina, desloratadina, cetirizina y levocetirizina, ha habido un renovado interés en su empleo, ya que se ha demostrado que pueden tener un efecto antiinflamatorio, antialérgico y broncodilatador leve. Además, el grupo de estudio Early Treatment ofthe Atopic Child (ETAC, por sus siglas en inglés), reportó que la cetirizina puede retrasar o prevenir el desarrollo de asma en lactantes con dermatitis atópica y alergia a pólenes de pastos o ácaros. Aunque los antihistamínicos no son los medicamentos de primera línea para el tratamiento del asma, no deben de ser retirados en los pacientes asmáticos que requieren un tratamiento concomitante para rinitis alérgica, dermatitis atópica o urticaria 92

62

182

Antiinflamatorios y preventivos: controladores Modificadores de leucotrienos Efectos proinflamatorios de los leucotrienos. Hace aproximadamente 60 años, cuando Kellaway y col. estudiaban los mecanismos involucrados en la intoxicación por veneno de cobra, descubrieron que además de la histamina, los pulmones de animales infundidos con este veneno, liberaban un principio activo, claramente diferente de la histamina, que causaba una contracción del tejido estudiado. Además, observaron que la contracción empezaba lentamente y se prolongaba durante largo tiempo, por lo que la llamaron "sustancia de reacción lenta" o SRS. En los siguientes años, se fue acumulando evidencias que permitieron afirmar que dicha sustancia también se formaba en los pulmones humanos durante la reacción inducida por alérgenos, lo que llevó a Brocklehurst a denominarla "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" o SRS-A. Aunque por muchos años, no fue posible conocer su estructura y origen, varios estudios lograron determinar que era diferente de otros agentes estimulantes del músculo liso, tales como bradicinina y prostaglandinas. 183

Fue hasta 1979, cuando Borgeat y Samuelsson descubrieron un nuevo grupo de metabolitos del ácido araquidónico (AA), formados a partir de leucocitos por efecto de la enzima 5-lipooxigenasa (5-LO). Los nuevos compuestos metabólicos fueron

llamados leucotrienos (LT), ya que derivaban de ácidos grasos de leucocitos y tenían, cuando menos, tres dobles ligaduras alternas, aunque, los de mayor importancia para los humanos son los que tienen cuatro. Poco después de su descubrimiento, se pudo establecer que la SRS-A estaba formada por tres LT: LTC4, LTD4 y LTE4, conocidos colectivamente como cisteínicos o sulfidopéptidos ya que cada uno contiene péptidos ligados a un tioéter.183,184 Debemos recordar que el AA es un compuesto eicosatetraenoico o sea de 20 carbones, que junto con otros ácidos grasos poliinsaturados abunda en los fosfolípidos de la mayoría de las membranas celulares y que las lipooxigenasas son enzimas que catalizan la inserción estéreo específica de oxígeno molecular en varias posiciones del AA y se nombran de acuerdo a la posición del átomo de carbono en que se inserta el oxígeno. La inserción constituye la "moneda energética" de esta gran familia de moléculas, y cada una de las reacciones del AA con el oxígeno produce una molécula que tiene un amplio espectro de actividades biológicas. 183

La síntesis de los LT tiene dos fases: intracelular y extracelular. La primera se inicia con la liberación del AA de la membrana celular de: neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos, basófilos o eosinófilos por efecto de la fosfolipasa A2. Posteriormente la enzima 5-LO es translocada del citoplasma a la membrana nuclear, donde una proteína de membrana, necesaria para la síntesis de LT, llamada "proteína activadora de 5-LO" (FLAP) estabiliza la translocación y permite la adición de oxígeno molecular a un doble enlace localizado en la posición 5 del AA, dando lugar a la formación del ácido 5S-hidroperoxi-6,8trans11,14-cis-eicosatetraenoico (5-HPETD. El siguiente paso, también metabolizado por 5-LO, consiste en la peroxidación del 5-HPETE, generando un epóxido cíclico denominado LTA4, el cual, por efecto de la hidrolasa de LTA4, puede convertirse en LTB4 o conjugarse con un tripéptido llamado glutatión, constituido por los aminoácidos cisteína, glicina y ácido glutámico, y dar lugar a la formación de un ácido graso poliinsaturado llamado LTC4. Con la generación de estos dos últimos LT se termina la fase intracelular, y tanto LTB4 como LTC4 salen a la circulación, donde LTC4 es metabolizado por la gamma-glutamiltranspeptidasa, pierde una molécula de ácido glutámico y se transforma en el potente LTD4; posteriormente, este LT pierde un residuo de glicina y da lugar al menos potente LTE4, el cual, es excretado por la orina y puede utilizarse como un marcador de la síntesis de LT Además, debemos mencionar que la adición de oxígeno a los carbonos 8,9,11,12 y 15 del AA da lugar a la formación de otros HPETE's. 33

183

Tratamiento

Existen dos clases de receptores para los LT: receptores BLT para los dihidroxileucotrienos (LTB4) y receptores CisLT para los cisteinil leucotrienos; además, se han identificado dos subgrupos de CisLT: CisLTi y CÍSLT2. En la musculatura lisa humana LTC4, LTD4 y LTE4 activan al receptor CisLTi, y aunque se ha identificado un receptor CÍSLT2 en la vasculatura pulmonar, todavía se desconoce su papel. Los efectos biológicos de los LT han llevado a postular que tienen un papel muy importante en las enfermedades alérgicas y en los padecimientos inflamatorios. Varios procesos reguladores pueden actuar a nivel de la microvasculatura para aumentar la marginación de subgrupos de leucocitos, aumentar la permeabilidad en las venas postcapilares y producir diapedesis de los leucocitos adheridos para crear un foco de inflamación intersticial. Estos pasos pueden ser afectados por los LT y por otros mediadores, de tal manera que la infiltración de leucocitos puede iniciarse cuando se adhieren al endotelio postcapilar venoso por efecto de LTB4 y LTC4, y aunque las células del endotelio humano no pueden producir productos terminales del metabolismo del AA por la vía de la 5-LO, si pueden generar LTC4 a partir de LTA4 proporcionado por otras células, como los polimorfonucleares. . 183

184

El posible papel del LTB4 en el asma todavía no se ha aclarado. En el pulmón humano es un potente quimiotáctico para neutrófilos y eosinófilos, por lo que se ha implicado con asma fatal de inicio súbito y asma nocturna. LTB4 induce la producción de IL-5 a partir de linfocitos T, la cual está implicada en la eosinofilia que se observa en el asma y la atopia, y promueve la acción de IL-4 sobre los linfocitos B para la producción de IgE; sin embargo, no se ha demostrado que tenga la misma importancia que los cisteinil-LT en la fisiopatogenia del asma. 183

Asma y leucotrienos. Aunque no existe un solo mediador que sea responsable de todas las características clínicas y patológicas del asma, los cisteinil-LT ejercen varios efectos que semejan la expresión clínica de la enfermedad, incluyendo: broncospasmo, aumento de la hiperreactividad bronquial, incremento de la"permeabilidad de la microvasculatura e hipersecreción de moco. Estas alteraciones son mediadas a través de una interacción entre el agonista y su receptor específico, siendo el LTD4 el más activo y el LTE4 el que tiene mayor vida media. 34

Entre las actividades farmacológicas más importantes de los cisteinil-LT están sus efectos sobre la contracción del músculo liso. Estos mediadores son los agentes broncoconstrictores más potentes que existen y se ha observado, sobre una base molar, que son de 100 a 1000 veces más poderosos

que la histamina y que la broncoconstricción inducida por cisteinil-LT es más duradera, tanto in vivo como in vitro. Sin embargo, tanto en los individuos sanos como en los asmáticos, existe una gran variabilidad en la sensibilidad de la vía aérea para el efecto contráctil de los LT. Además, se ha reconocido que LTD4 es un quimiotáctico específico y extraordinariamente potente para los eosinófilos, de tal manera que la producción de los cisteinil-LT a largo plazo puede producir las tres características cardinales del pulmón asmático: obstrucción al flujo del aire, HRB y eosinofilia. Por lo tanto, los cisteinil-LT deben considerarse un objetivo primordial en la intervención farmacológica del asma. 183

Antileucotrienos. Los medicamentos que se utilizan actualmente para el tratamiento del asma en los niños tienen serias limitaciones para su uso, ya que requieren de inhaladores, de múltiples dosis al día o del monitoreo de los niveles séricos del fármaco, lo que ha llevado a plantear la necesidad de nuevos medicamentos, que además de efectivos, sean bien tolerados y de fácil administración. Lo anterior llevó a la introducción, por primera vez en más de 20 años, de un nuevo tipo de medicamentos para el tratamiento del asma: los antileucotrienos (ALT). Existen dos tipos de ALT: los que disminuyen la producción de LT o "inhibidores de la síntesis", y los que bloquean sus efectos o "antagonistas de los receptores de LT". Ambos grupos pueden bloquear la actividad broncoconstrictora o proinflamatoria de los cisteinil-LT. 183

La disminución de la producción puede lograrse bloqueando la actividad de algunas de las enzimas que participan en la vía metabólica del AA. Por ejemplo, la 5-LO se puede bloquear en el átomo de hierro de la molécula enzimática, y la FLAP se puede inhibir ocupando el sitio de fijación del AA, lo que da como resultado una disminución tanto de LTB4 como de cisteinil-LT. Uno de los primeros "inhibidores de la síntesis de LT" fue un inhibidor de 5-LO conocido como: zileuton. Su actividad se ha demostrado a través de la disminución de la excreción urinaria de LTE4 y se ha observado que en los asmáticos puede inhibir la respuesta temprana al reto con alérgenos, aspirina, ejercicio y aire frío, mejorar el asma nocturna, así como disminuir los síntomas de la enfermedad, el uso de beta-agonistas y el consumo de esteroides. Sin embargo, la vida media del medicamento es muy corta, por lo que se requiere tomarlo cuatro veces al día. Además, los pacientes pueden presentar anormalidades en las pruebas de función hepática. 183

Existen varios agentes "antagonistas de los receptores de cisteinil-LT": zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, etc. La administración oral de

Entre los actividades farmacológicas más importantes délos ásteié-U están sos efectos sobre la contracción del músculo liso. Estos mediadores son los agentes broncoconstrictores más potentes que existen.

Parámetros prácticos para el diagnóstica y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

En los pacientes asma persistente leve o moderada, montelukast tiene las siguientes propiedades: a) electa hromodilaiador demostrado por una mejoría del FEVi; b) reducción del consumo de broncodilatadores y de esferoides inhalados; c) mejoría de los síntomas nocturnos; con

d) reducción de los síntomas agudos que requieran medicamentos de rescate.

estos antagonistas puede prevenir el broncospasmo inducido por la inhalación de LTD4 o aspirina, así como la broncoconstricción inducida por varios desencadenantes naturales, por ejemplo ejercicio, aire frío, y alérgenos. Diversos estudios han demostrado que la administración de 20 mg de zafirlukast dos veces al día puede disminuir la respuesta asmática tardía en 50% y la broncoconstricción de la respuesta inmediata en 70-80%. El medicamento se ha aprobado para su empleo en asmáticos mayores de 12 años de edad (20 mg cada 12 horas por vía oral una hora antes o dos horas después de comer). Los pacientes han mostrado una buena tolerancia al medicamento; sin embargo, los alimentos pueden alterar su biodisponibilidad y reducir su concentración hasta en 40%. Además, estudios realizados en microsomas hepáticos humanos mostraron que la isoenzima citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9, son inhibidas por concentraciones de zafirlukast cercanas a las que se alcanzan con el tratamiento, por lo tanto, se deben tomar precauciones cuando se administra ¡unto con otras substancias que sean metabolizadas por la vía del citocromo P450, por ejemplo: la ingestión combinada con warfarina se acompaña de un incremento del tiempo de protrombina; la eritromicina y la teofilina reducen la biodisponibilidad del medicamento; y la aspirina puede aumentar su concentración. Tiene una vida media de diez horas aproximadamente y la mayor parte de sus metabolitos se eliminan por las heces y sólo 10% por la orina. En estudios realizados en animales, zafirlukast no tuvo efectos aparentes sobre la fertilidad y no pareció tener efectos teratogénicos ni tóxicos selectivos en el feto; sin embargo, no se ha establecido su seguridad durante el embarazo humano. Además, los "antagonistas de los receptores de cisteinil-LT" se excretan en la leche humana, por lo que no deben administrarse a madres que estén proporcionando alimentación al seno materno. 183

185

Poco tiempo después de haberse iniciado el uso clínico de los modificadores de LT, se reportó la presencia de síndrome de Churg-Strauss en pacientes asmáticos que estaban tomando zafirlukast. Inicialmente se pensó que se trataba de un efecto secundario del nuevo medicamento, pero el análisis de los casos permitió aclarar que esa vasculitis se presentaba en pacientes asmáticos que recibían esferoides orales para el control de su enfermedad y que por efecto de los modificadores de LT habían reducido la cantidad de esferoide que tomaban. La conclusión a la que se llegó fue que los pacientes ya tenían el síndrome, el cual se hacía evidente al disminuir los esferoides orales. Actualmente, también se han reportado casos de Churg-Strauss asociados a otros

modificadores de LT y a fluticasona, pero, en todos los casos generalmente se presenta en asmáticos que han disminuido el consumo de esferoides. 186,187 por último, recientemente Finkel y col. reportaron el caso de una niña de nueve años de edad que desarrolló lupus eritematoso después de dos meses de estar tomando 20 mg de zafirlukast dos veces al día. La paciente suspendió el medicamento y el cuadro clínico remitió totalmente, llegando la conclusión que se trató de un caso, el primero en reportarse, de lupus inducido por drogas asociado a zafirlukast. 188

Los trabajos realizados con montelukast, tanto en niños como en adultos, para el manejo a largo plazo del asma crónica y del asma inducida por ejercicio (AID han demostrado seguridad, eficacia y cumplimiento. En un trabajo, doble ciego controlado con placebo, que estudió su eficacia y seguridad en niños de 6 a 14 años de edad durante ocho semanas, se encontró que el grupo que recibió 5 mg del medicamento cada 24 horas, tuvo una mejoría significativa en el FEV, a lo largo de todo el estudio, consumieron una menor cantidad de beta-agonistas, tuvieron menos días con asma aguda y presentaron una mejoría importante en la calidad de vida. Además, en el seguimiento abierto de 121 pacientes, se observó que el efecto del montelukast fue persistente y semejante al de un grupo de niños que recibían beclometasona inhalada. " Con relación a su empleo en AIE, Kemp y col. administraron 5 mg de montelukast sódico a 25 pacientes con AIE, con edades entre 6 y 14 años, y encontraron que el medicamento puede prevenir el desarrollo de una crisis de AIE hasta 24 horas después de haberlo tomado. El medicamento ha sido aprobado para el control del asma a largo plazo y para AIE. En niños de dos a cinco años de edad se recomienda una tableta masticable de 4 mg por vía oral en una toma nocturna, para niños de 6 a 14 años de edad una tableta masticable de 5 mg en una toma nocturna, y para jóvenes a partir de los 15 años de edad y para adultos una gragea de 10 mg por vía oral en la noche. No se han reportado efectos secundarios, a excepción de cefalea en menos de 1 % de los pacientes, ni interacción con otros fármacos o alimentos. " 189

192

193

194

197

Podemos terminar diciendo que en los pacientes con asma persistente leve o moderada, montelukast tiene las siguientes propiedades: a) efecto broncodilatador demostrado por una mejoría del FEV1; b) reducción del consumo de broncodilatadores y de esferoides inhalados; c) mejoría de los síntomas nocturnos; d) reducción de los síntomas agudos que requieran medicamentos de rescate; e) efecto aditivo con esferoides inhalados y beta-agonistas; f)

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t o m i e n t o del asmo en niños y adolescentes

Cuadro 11

Dosis de esteroides inhalados pora el tratomiento de niños osmóticos

leves, pero que en crisis moderadas o graves los esteroides orales son significativamente más efectivos pa-

Medicomento

Dosis baja ( u g )

Dosis media ( i i g )

Dosis alta ( t i g )

ra prevenir las hospitalizadones y mejorar la función pulmonar, los autores concluyen su trabajo afirmando

Beclometasona

100-400

>8UU

que los esteroides inhalados no deben de utilizarse en

Budesonido

100-200

>400

forma rutinaria para el manejo del asma aguda.203.204

Flunisolida

500-750

1000-1250

> 1250

Fluticasone

100-200

200-500

>500

son de un considerable valor para el control de los

800-1250

> 1250

síntomas y la mejoría de la función pulmonar en los

Triomcinolono

En el asma crónica los esteroides inhalados

pacientes con asma moderada y grave, disminuyen Modificado de: National Institutes of Health, National Hearth, Lung, and Blood Institute. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/NIH workshop report 2002.

la HRB y pueden ayudar a eliminar o disminuir el consumo de los esteroides orales. La respuesta al tratamiento está en relación con la dosis, se inicia

flamación y aunque los esteroides inducen neutrofilia,

aproximadamente dos semanas después de estar-

la quimiotaxis de los granulocitos en esas condiciones

los inhalando, pero se requieren varias semanas pa-

está disminuida. Además, inhiben la síntesis de pros-

ra alcanzar la respuesta máxima, lo que limita su

taglandinas y leucotrienos, disminuyendo la produc-

empleo en el asma aguda. No se ha encontrado al-

ción o bloqueando la actividad de la fosfolipasa A2.

guna diferencia en la efectividad de los diversos es-

En el pulmón humano pueden inhibir la liberación de

teroides inhalados ni existe una equivalencia en las

mediadores químicos en macrófagos y eosinófilos, lo

dosis de cada uno de ellos. En el cuadro 11 se pre-

cual se refleja en una disminución de la respuesta as-

sentan las diferentes dosis recomendadas de cada

mática inflamatoria o tardía y de la HRB. Por último,

producto para el control del asma crónica.

pueden aumentar la transcripdón de la proteína de

Los estudios controlados doble ciego en ni-

los receptores (32-adrenérgicos, con lo cual se previe-

ños preescolares han demostrado una mejoría clíni-

ne o revierte el fenómeno de tolerancia o taquifilaxia

ca significativa, evaluada a través de los síntomas,

que se observa cuando se administra estos broncodi-

tos diurna y nocturna, sibilancia, disnea, actividad fí-

5

latadores por tiempo prolongado. -

En asma aguda se pueden utilizar por vía oral o parenteral; se ha demostrado que pueden disminuir la duración e intensidad de una crisis asmática y el tratamiento temprano puede prevenir la progresión del ataque y disminuir el número de hospitalizaciones.

5

198

sica, uso de medicamentos de rescate, mejoría de la

En asma aguda se pueden utilizar por vía oral o

HRB y de las pruebas de función pulmonar. Aun-

parenteral; se ha demostrado que pueden disminuir la

que los corticoides inhalados generalmente redu-

duradón e intensidad de una crisis asmática y el trata-

cen el número de las exacerbaciones en lactantes y

miento temprano puede prevenir la progresión del ata-

preescolares, en algunos niños no pueden contro-

que y disminuir el número de hospitalizaciones. Los

lar completamente la enfermedad. El control de los

agentes orales más utilizados son: prednisolona, predni-

síntomas y la mejoría del FEM ocurren rápidamen-

sona y metilprednisolona (1-2 mg/kg/día); el inicio de su

te, una a dos semanas después, aún en niños con

acdón es gradual, generalmente se presenta tres horas

asma moderada o severa, aunque puede requerir-

después de su administradón. Cuando se administran

se mayor tiempo y dosis del medicamento. Al reti-

por vía endovenosa el medicamento de elecdón es la

rar el medicamento en cuestión por unas cuantas

metilprednisolona (1-2 mg/ kg/dosis cada seis horas por

semanas se presenta un deterioro de la enferme-

24 horas y después 1-2 mg/kg/día cada ocho o do-

dad y la HRB regresa a los niveles que presentaba

ce horas); sin embargo, la betametasona (0.3 mg/

antes del tratamiento. En los niños escolares, los El

kg/día), la hidrocortisona (5-10 mg/kg/día) y la

controlan los síntomas, reducen la frecuencia de las

dexametasona (0.3 mg/kg/día) tienen una eficacia

exacerbaciones y los internamientos, mejoran la ca-

5

semejante. -

198

El empleo de esteroides inhalados

en asma aguda es controvertido; estudios controla-

lidad de vida, la función pulmonar, la HRB y dismi5

198

nuyen el asma inducida por ejercicio. - -

206

dos doble ciego no han encontrado beneficio a corto

Los efectos secundarios del tratamiento se pue-

o largo plazo por la administradón de corticoides inha-

den observar cuando se administran por vía oral, pa-

lados durante la fase aguda de la sibilancia aguda indu-

renteral e induso inhalatoria; su desarrollo depende no

cida por virus o por alérgenos, aunque algunos trabajos

solamente de la vía de administración, sino también de

han mostrado que las dosis elevadas pueden mejorar

la dosis y la duración de la terapia. Los efectos adver-

parcialmente los síntomas episódicos agudos de la en-

sos que se pueden asociar a la terapéutica sistémica

fermedad. Un trabajo reciente realizado por Hendeles y

en dosis altas por períodos cortos incluyen: anormali-

col. sobre el uso de esteroides inhalados para crisis de

dades del metabolismo de la glucosa, aumento del

asma reportó que las dosis elevadas pueden propordo-

apetito, retención de líquidos, aumento de peso, cara

nar un benefido moderado en pacientes con síntomas

redonda, alteraciones del estado de ánimo, hiperten-

Tratamiento

sión arterial, úlcera péptica y necrosis aséptica de la cabeza del fémur. Las manifestaciones clínicas que se pueden asociar al tratamiento con esteroides orales a largo plazo pueden incluir: osteoporosis, talla baja, hipertensión arterial, diabetes, síndrome de Cushing, miopatía, supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, disminución de los mecanismos inmunológicos, etc. Es evidente que los esteroides inhalados inducen menos efectos secundarios que los sistémicos; sin embargo no están exentos de riesgo y los niños que los reciben pueden presentar supresión del eje, retraso del crecimiento, osteoporosis, catarata subcapsular posterior, cambios hematológicos, etc. A nivel local las alteraciones son más frecuentes y se ha descrito: candidiasis oral, disfonía por parálisis de la cuerda vocal aductora y tos por irritación de la vía aérea; sin embargo, estos efectos pueden disminuir cuando se emplea una cámara o tubo de extensión. - 207 198

Dado que las características más importantes de los niños son el credmiento y el desarrollo, es importante considerar que los esteroides inhalados pudiesen afectar su crecimiento a largo plazo. Sin embargo, diversos estudios han informado que los niños asmáticos manejados con esteroides inhalados alcanzan una talla adulta final normal. Un metaanálisis que incluyó 21 estudios que compararon la estatura alcanzada contra la esperada en 810 niños asmáticos tratados con esteroides orales o inhalados, encontraron que los pacientes manejados con esteroides inhalados alcanzaron una estatura normal, pero los que recibieron esteroides orales tuvieron un retraso significativo leve. Además, no hubo evidencia estadística de que la terapia inhalada estuviera asociada con retraso del crecimiento, aún a dosis altas o a largo plazo. Sin embargo, existen reportes de que la terapia con esteroides inhalados puede afectar el índice de crecimiento de los niños asmáticos al administrarlos en dosis altas; el retraso puede ocurrir con cualquier esteroide inhalado, pero parece que la sensibilidad puede depender de la edad, ya que es mayor en los niños entre cuatro y diez años de edad que en los adolescentes. Además, varios estudios sugieren que la biodisponibilidad sistémica y los efectos secundarios de los medicamentos inhalados son ñnás pronunciados en los pacientes con asma leve que en los padentes con asma grave, probablemente porque haya mayor absorción del medicamento en los niños con asma leve. El retraso del crecimiento, en estudios a corto y largo plazo, parece depender de la dosis. No existen estudios controlados que hayan reportado un efecto adverso significativo sobre el crecimiento con dosis de esteroides inhalados entre 100 y 200 Lig diarios; además, los cambios inducidos en el índice de credmiento durante el primer año de tratamiento parecen ser temporales y no predicen la esta208

Cuadro 12

Esteroides inhalados y crecimiento infantil

No se han reportado efectos adversos significativos sobre el crecimiento con una dosis diorio de 200 p,g. Todos los esteroides inhalados pueden inducir retraso en el crecimiento si se administran dosis suficientemente elevadas. El retraso en el crecimiento depende de la dosis. La sensibilidad al retraso del crecimiento depende de la edad, los niños entre 4 y 10 años son más sensibles que los adolescentes. Los niños tratados con esteroides inhalados alcanzan una talla adulta final normal. El asma grave o no controlada puede afectar adversamente el crecimiento y la talla final de los niños. El retraso del crecimiento observado en el primer año de tratamiento es transitorio y no predice la talla final. Modificado de: National Institutes of Health, National Hearth, Lung, and Blood Institute. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevención. NHLBI/NIH workshop report 2002.

tura final. Finalmente, los estudios también sugieren que un asma mal controlada también puede por si misma afectar adversamente el crecimiento. ' - ! 2 0

2

2

Aunque la influencia de los esteroides inhalados sobre el crecimiento ha sido ampliamente estudiada, se requiere de más investigación, ya que existen pocos datos sobre el efecto del tratamiento en lactantes y niños pequeños, en quienes los índices de rápido crecimiento y su metabolismo los hacen más vulnerables a los efectos adversos de los fármacos. Por lo que los hallazgos sobre seguridad encontrados en los escolares o los adultos no pueden extrapolarse libremente a los niños pequeños. En el cuadro 12 se presentan los resultados más importantes de los estudios sobre efectos de los esteroides inhalados en el crecimiento infantil. 5

213

Podemos concluir que los esteroides, por cualquier vía de administración, no están exentos de riesgo y que en estos momentos la seguridad de los antileucotrienos y cromoglicato de sodio es considerablemente mayor, por lo que se justifica una prueba terapéutica con alguno de estos medicamentos antes de la introducción de esteroides. 195

199

Otros agentes terapéuticos antiinflamatorios que ayuden a disminuir o eliminar la inflamación o la dependencia de los corticoides en el asma crónica, incluyen: troleandomicina, metotrexate, sales de oro, gammaglobulina endovenosa, etc Sin embargo, solo se emplean en casos excepcionales y bajo la supervisión de un especialista con experienda en su utilizadón. 214

209

Nuevos tratamientos Antí-lgE Algunos estudios han encontrado una relación estrecha del nivel sérico de la IgE con la reactividad cutánea

Dado que las características más ¡mporlanles de los niños son el crecimiento y el desarrollo, es importante considerar que los esteroides inhalados pudiesen afectar su crecimiento a largo plazo.

Poiómetros piócticos pora el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Una

revisión sistemática sobre el papel de la homeopatía en el asma crónica no encontró evidencia que apoye el empleo de este tipo de tratamiento para el control de los niños asmáticos.

útil en el tratamiento de los síntomas crónicos de la

homeopáticos no son superiores al placebo para

enfermedad; incluso en China, la acupuntura no se

mejorar la calidad de vida de los pacientes asmáti-

emplea como el único remedio para los asmáticos,

cos.227 Además, una revisión sistemática sobre el

sino que se utiliza en combinación con hierbas o medicamentos.

222

Finalmente, haremos mención

papel de la homeopatía en el asma crónica no encontró evidencia que apoye el empleo de este tipo

sobre la homeopatía, ya que algunos estudios do-

de tratamiento para el control de los niños asmáti-

ble ciego controlados con placebo han mostrado su

cos. Por todo lo anterior, no podemos recomendar

utilidad en la reducción de los síntomas del asma

el empleo de medicamentos homeopáticos o de

crónica. Las substancias que generalmente se reco-

acupuntura en el tratamiento del asma aguda o cró-

miendan incluyen arsénico, antimonio, chamomilla,

nica, hasta que los trabajos de investigación hayan

ipecua, lobelia, nux vómica y pulsatilla. En un estu-

documentado su beneficio; además, algunos estu-

dio comparativo realizado en niños con asma leve

dios han encontrado que la medicina alternativa pa-

a moderada, quienes recibieron tratamiento ho-

ra el tratamiento de las alergias, debe de ser

meopático o placebo ¡unto con su tratamiento con-

reconocida con un costo considerable para la socie-

vencional para asma, demostró que los remedios

dad y para el paciente individual. 2,228

22

„,

Esquemas terapéuticos

Asma crónica

b)

En caso de mala respuesta, se puede considerar: 1) Incrementar la dosis del esteroide in-

Las recomendaciones para cada etapa son las siguientes:5,80,H2,i74,229

trolador, por ejemplo: P2-agonistas inhalados

halado; ó 2) añadir un segundo fármaco con-

Asma intermitente (Paso 1):

filina de acción prolongada. Aunque se pre-

a)

fiere el p2-agonista inhalado de efecto pro-

u orales, modificadores de leucotrienos o teo-

b)

Sintomáticos en forma intermitente ("por razón necesaria"), por ejemplo, un (^-agonista

longado, la terapia elegida deberá de adap-

inhalado de acción corta.

tarse a cada individuo.

Se puede utilizar un medicamento en forma

c)

Esteroides orales a largo plazo (2 mg/kg/día),

profiláctica, ya sea un P2-agonista inhalado,

reduciendo a la dosis diaria más baja o a un

cromoglicato de sodio o un modificador de

régimen de días alternos matinal con la fina-

leucotrienos (por ejemplo montelukast sódi-

lidad de mantener estable al paciente y tener

co), antes de realizar ejercicio o de exponer-

la menor posibilidad de efectos secundarios.

se a alérgenos o irritantes.

En cuanto se tenga el control, el paciente debe de iniciar un plan terapéutico con esteroi-

Asma leve persistente (Paso 2): a)

des inhalados en dosis alta.

Modificadores de leucotrienos: 4 mg de montelukast sódico en las noches por vía oral en ni-

Reducción de la terapia

ños de dos a cinco años de edad; 5 mg de 6 a 12 años; y 10 mg para los adolescentes.

Una vez que se ha logrado el control de los sínto-

b)

Esteroides inhalados en dosis baja (Cuadro 11).

mas por un lapso de tres meses, se puede iniciar

d

Cromoglicato de sodio: dos inhalaciones de 5

una reducción gradual del tratamiento, con la fina-

mg o una nebulización de 20 mg cuatro veces

lidad de identificar la terapia mínima necesaria pa-

d)

al día durante 12 semanas, después de ese

ra controlar la enfermedad. La reducción debe de

tiempo se puede reducir la frecuencia de admi-

acompañarse de una vigilancia estrecha de los sín-

nistración a tres veces al día y después de seis

tomas y de la función pulmonar. En pacientes con

meses disminuir a una inhalación dos veces al

terapia combinada el esquema de reducción co-

día de acuerdo a la evolución del paciente,

mienza disminuyendo en 25% la dosis de los este-

Una terapia alternativa, pero no preferida, es

roides inhalados cada tres meses; cuando se llega a

el empleo de teofilina de acción prolongada

una dosis media del esteroide, se puede interrum-

para mantener una concentración sérica en-

pir la terapia complementaria. Se recomienda revi-

tre 5 y 15 ¡ig/mL.

sar a los pacientes cada tres meses evaluando en cada consulta la posibilidad de reducir 25% la do-

Asma persistente moderada (Paso 3): a)

74

sis del esteroide.' -

230

Esteroides inhalados en dosis intermedia (Cuadro 11).

b)

- En caso de mala respuesta, se puede considerar: 1) Incrementar la dosis del esferoide inha-

Asma aguda

lado; ó 2) añadir un segundo fármaco controlador, por ejemplo: modificadores de leucotrie-

Independientemente de la clasificación del asma

nos, pYagonistas inhalados u orales, o teofili-

crónica, se debe hacer notar que el manejo de los

na de acción prolongada. Aunque es preferible

síntomas agudos va a depender de la gravedad de

agregar un segundo controlador, la terapia ele-

la crisis, poniendo atención en no subestimar la gra-

gida deberá de adaptarse a cada individuo.

vedad de un ataque de asma, ya que en ocasiones ponen en peligro la vida del paciente.

Asma persistente grave (Paso 4): a)

Esteroides inhalados en dosis alta (Cuadro 11).

Los pacientes con riesgo de fallecimiento por un ataque de asma son aquellos que están tomando

Independientemente de la clasificación del asma crónica, se debe hacer notar que el manejo de los síntomas agudos vo a depender de la gravedad de la crisis, poniendo atención en no subestimar la gravedad de un ataque de asma, ya que en ocasiones ponen en peligro la vida 'ente.

Problemas especiales

Inmunizaciones en niños alérgicos

Diversos estudios en población general señalan que la incidencia de reacciones anafilácticas debidas a vacuna de sarampión es muy baja, aunque pueden poner en peligro la vida. En Australia, la Campaña

Muchos padres y médicos están preocupados por

para el Control del Sarampión reportó una reacción

la posibilidad de que las inmunizaciones tempranas

anafiláctica en 1.7 millones de vacunas con una tasa de

puedan facilitar el desarrollo de alergias. A causa de

0.06 por cada 100 000 dosis; en Estados Unidos el re

la epidemia mundial de enfermedades alérgicas, la

porte de posible anafilaxia después de vacunación por

perdida de confianza en las inmunizaciones para

sarampión fue menor de un caso por un millón de do-

proporcionar una efectiva protección contra enfer-

sis distribuidas. Finalmente, un reporte de Finlandia que

medades prevenibles por vacunación podría resul-

induyó 14 de seguimiento con un total de 2 990 000

tar en una disminución de la cobertura de inmuni-

dosis de M M R administradas a 1.8 millones de indivi-

zaciones y el consiguiente incremento en la morbi-

duos (tasa de cobertura de 95%), reportó 73 reac-

lidad de las enfermedades infecciosas. Pero, inde-

ciones presumiblemente alérgicas, incluyendo 30

pendientemente de la posibilidad de incrementar o

casos de anafilaxia, lo que representó una tasa de

disminuir la prevalencia de los padecimientos atópi-

1.0 por 100 000 dosis. Por otro lado, estudios re-

cos, se sabe que las vacunas pueden provocar reac-

cientes indican que los niños alérgicos al huevo, indu-

ciones alérgicas que incluso pueden poner en peli-

yendo a los que tienen hipersensibilidad grave, tienen

gro la vida de los pacientes. Afortunadamente, es-

un riesgo bajo para desarrollar una reacción anafilácti-

tas reacciones a los constituyentes de las vacunas

ca a esas vacunas, ya que no se observaron casos de

son raras. Sin embargo, en todos los lugares donde

anafilaxia a vacuna de sarampión en una población

se administran vacunas el personal y el equipa-

de 500 niños alérgicos a huevos, y tampoco se ob-

miento médico deben de estar disponibles para

servaron reacciones alérgicas sistémicas graves en

atender inmediatamente cualquier reacción de hi-

otro grupo de 54 alérgicos al huevo, incluyendo 26

persensibilidad secundaria a las inmunizaciones. Es-

niños con historia de anafilaxia después de comer

ta recomendación no excluye a la administración

huevo de gallina. Todo lo anterior sugiere que las

de vacunas en las escuelas o fuera de los hospita-

reacciones de hipersensibilidad inmediata observa-

les. Además, siempre que sea posible, el paciente

das después de administrar M M R se deben a otros

debe de ser observado en espera de alguna reac-

componentes de la vacuna, tales como gelatina o

ción alérgica durante 15 a 30 minutos después de

neomicina. Por otro lado, el valor predictivo positi-

haber recibido una vacuna.232

vo de la prueba cutánea con la vacuna antes de la

Las reacciones de hipersensibilidad relaciona-

inmunización es baja (10%), lo que significa que la

das con los constituyentes de las vacunas se pueden

prueba cutánea no predice una reacción alérgica a

dividir en cuatro grupos: a) reacdones alérgicas a los

la inmunización. Por lo tanto, los niños con alergia

antígenos del huevo; b) sensibilidad al mercurio (time-

al huevo pueden ser vacunados rutinariamente con

rosal) o aluminio; ó reacciones alérgicas inducidas por

vacuna de sarampión o parotiditis sin la necesidad

antibióticos; y d) hipersensibilidad a otros componen-

de una prueba cutánea.232-234

tes dé la vacuna, incluyendo el agente infeccioso. a) Reacciones alérgicas a los antígenos del

Se sabe que las vacunas pueden provocar reacciones alérgicas que Incluso pueden poner en peligro la vida de los pacientes. Afortunadamente, estas reacciones a los constituyentes de las vacunas son raras.

A pesar de que las vacunas de fiebre amarilla e influenza contienen proteínas de huevo solo en

huevo. La prevalencia de alergia a la proteína del

raras ocasiones inducen reacciones alérgicas inme-

huevo durante la niñez es de aproximadamente

diatas, incluyendo anafilaxia. Sin embargo, se ha re-

2%. Como los virus utilizados en la vacuna de sa-

comendado realizar pruebas cutáneas con vacuna

rampión y parotiditis fueron cultivados en fibroblas-

de fiebre amarilla a las personas con historia de sín-

tos de embrión de pollo, se han considerado un

tomas anafilácticos sistémicos (urticaria generaliza-

peligro potencial para los niños alérgicos a ovoalbú-

da, hipotensión o manifestaciones de obstrucción

mina; sin embargo, las cantidades de proteínas re-

de la vía respiratoria) después de comer huevo.

siduales relacionadas con el huevo son muy bajas,

También se ha sugerido realizar pruebas cutáneas a

ya que solo se ha encontrado de 0-1 ng por dosis.

los niños con reacciones anafilácticas graves por

a.

1

Pora metros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Cuando se realiza algún ejercicio físico, especialmente cuando se lleva a coba en un ambiente seco y frío, hasta 90% de los niños asmáticas y 13% de la población general puede desarrollar una crisis de asma inducida por el ejercicio.

través de impedir infecciones asociadas a una respuesta Thj. Sin embargo, un estudio internacional que relacionó las tasas de inmunización nacional con la prevalencia de los síntomas alérgicos no encontró una asociación entre tasas de vacunación con DTaP y sarampión con un incremento en la prevalencia de las enfermedades mediadas por IgE. En resumen no existen datos convincentes que apoyen la observación de que la inmunización rutinaria durante la infancia incremente la prevalencia de enfermedades alérgicas. Las inmunizaciones en cuestión son efectivas para enfermedades infecciosas que ponen en peligro la vida de los pacientes, de tal manera que los riesgos de no vacunar sobrepasan en gran medida los riesgos cuestionables de alergia favorecida por la vacunación. Por lo tanto, tanto los niños no alérgicos como los alérgicos, deben de incluirse, en la medida que sea posible, a programas de inmunización rutinaria. 239

dores inflamatorios, entre los que se encuentran histamina y leucotrienos, los cuales son los responsables de la broncoconstricción; y b) La teoría térmica; de acuerdo con esta hipótesis el enfriamiento de la vía aérea no causa broncoconstricción en forma directa, sino que el rápido recalentamiento de la vía aérea después del ejercicio, ocasiona un fenómeno vascular de hiperemia reactiva con un súbito flujo sanguíneo y un incremento de la permeabilidad vascular, lo que ocasiona edema y broncoconstricción. Sin embargo, es probable que los dos mecanismos estén participando en la producción del AIE. Se ha observado una alta prevalencia de AIE e HRB en atletas de élite, lo que ha llevado a pensar si el estrechamiento de la vía aérea observado en estos atletas es realmente AIE o representa una condición distinta causada por un daño de la vía aérea ocasionado por un ejercicio repetitivo e intensamente a l t o . " 242

244

240

Cuadro clínico

Asma inducida por ejercicio Cuando se realiza algún ejercicio físico, especialmente cuando se lleva a cabo en un ambiente seco y frío, hasta 90% de los niños asmáticos y 13% de la población general puede desarrollar una crisis de asma inducida por el ejercicio (AIE). Además, se ha observado que la presencia de atopia está fuertemente asociada con el AIE ya que también se puede presentar en 4 0 % de los pacientes que cursan con rinitis alérgica. Los síntomas generalmente se presentan después de terminar la actividad y se resuelven en 20 a 30 minutos. Los pacientes que realizan períodos repetidos de ejercicio muestran una disminución o desaparición del AIE, ya que después de una crisis el individuo se mantiene refractario a un segundo ataque hasta por dos h o r a s . 241

242

Fisfopotogenio La fisiopatogenia del AIE todavía no está totalmente entendida, en general se acepta que la inhalación de grandes volúmenes de aire frío y seco durante el ejercicio lleva a un enfriamiento y resequedad de la vía aérea. Existen dos hipótesis importantes sobre la manera como el enfriamiento de la vía aérea puede llevara broncoconstricción: a) La hipótesis osmótica; de acuerdo con esta teoría la desecación y el enfriamiento de la mucosa inducen un aumento de la osmolaridad en la vía aérea, lo que estimula la degranulación de los mastocitos, liberando media-

El reconocimiento del AIE es importante para el paciente, ya que existen agentes farmacológicos capaces de prevenirlo. En los niños asmáticos el AIE está precedido por tres a ocho minutos de una actividad física en el 8 0 % o más de la frecuencia cardiaca máxima, inclusive puede haber un período corto de broncodilatación, al parecer secundario a una estimulación simpática por epinefrina. El broncospasmo y los síntomas de "pecho apretado", tos, sibilancia y disnea, empiezan poco después de terminar el ejercicio y alcanzan su máximo en aproximadamente 8 a 15 minutos, con una recuperación espontánea a los 60 minutos. Sólo unos cuantos pacientes presentan la crisis durante la actividad y en un porcentaje menor se ha documentado una reacción tardía que aparece de cuatro a seis horas después de haber realizado un ejercicio. Además, recientemente se describió a un subgrupo de pacientes que, de manera paradójica, desarrollaron broncodilatación después de seis a ocho minutos de actividad física intensa. Si el paciente realiza ejercicio después de que los síntomas han desaparecido, es muy probable que experimente menos molestias o que definitivamente no las presente. Esto se ha denominado período refractario, su duración varía entre 40 minutos y tres horas, sin embargo, la persona es refractaria al ejercicio ya que continúa siendo sensible a otros estímulos. 242

El diagnóstico diferencial de los síntomas asociados con el ejercicio incluyen: pobre condición física, anemia, alteraciones cardiacas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otros padecimientos pulmonares.

Problemas especiales

Diagnóstico

a) ñ^agonistas inhalados. Los medicamentos ^-agonistas inhalados son el tratamiento de elec-

Una historia de tos, sibilancia y disnea después de

ción para la profilaxis del AIE. Si se administra, sal-

realizar ejercicio es el sello característico del AIE, sin

butamol, fenoterol o terbutalina, entre 15 minutos a

embargo algunos atletas pueden presentar sola-

una hora antes del ejercicio se pueden prevenir los

mente fatiga. Es importante determinar si otros fac-

síntomas hasta por cuatro horas. Otras ventajas in-

tores

por

cluyen un rápido inicio de acción, efecto preventivo

ejemplo infección, alérgenos, polinización o exposi-

desencadenantes

están

presentes,

y capacidad para revertir la obstrucción de la vía aé-

ción a animales. El e x a m e n físico puede ser normal

rea. Los ^-agonistas de acción prolongada, salme-

cuando el paciente está asintomático o cuando no

terol y formoterol, también pueden ser efectivos,

ha realizado ejercicio, por lo contrario, el paciente

sin embargo se ha observado taquifilaxia o toleran-

sintomático muestra hallazgos típicos de dificultad

cia con el uso prolongado. Salmeterol tiene un ini-

respiratoria asociados a la obstrucción. La espirome-

cio de acción de una hora y mantiene su efecto

tría puede mostrar una disminución del FEVi y del

hasta por 12 horas. Por su parte, formoterol tiene

FEM con una significativa mejoría después de inha-

un inicio rápido, 15 minutos, y una acción de 12 ho-

lar un fVagonista. El diagnóstico también se puede

ras, por lo que podría ser ideal para usarse justo an-

establecer en el laboratorio por medio de pruebas

tes del ejercicio, además, disminuye el AIE después

de reto o provocación con ejercicio o con metacoli-

de una sola dosis o con el uso regular. La dosis re-

na. Para ello, p r i m e r o se realiza una espirometría

comendada es de dos inhalaciones entre 10 y 15

basal y después se realiza un ejercicio q u e propor-

minutos antes de iniciar la actividad física.

cione una carga de trabajo suficiente para producir

b) Cromoglicato de sodio. Las cromonas no

una frecuencia cardiaca del 85% del valor espera-

son tan efectivas como los pYagonistas; cuando se

do para la edad del paciente durante cinco a ocho

inhalan entre 10 a 20 minutos antes del ejercicio

minutos; después de este reto con ejercicio se rea-

pueden bloquear o atenuar el AIE, pero la duración

liza una espirometría para valorar los cambios en la

de su efecto es corta, solamente dura de dos a tres

función pulmonar. Se puede considerar AIE cuando

horas, además, no modifican el broncospasmo una

existe una disminución >15% del FEVi, >20% del

vez que se ha desarrollado.

MMEF y >12.5% en el FEM.24U42

Cuondo se realiza algún ejercido físico, especialmente cuando se lleva a cabo en un ambiente seco y frío, hasta 90% de los niños asmáticos y 13% de la población desarrollar una crisis de asma inducida por el ejerddo.

c) Antileucotrienos. Los dos bloqueadores de receptores de leucotrienos utilizados regularmente

Tratamiento

para el asma persistente, montelukast y zafirlukast,

Terapia no farmacológica. La forma primaria de

AIE. Una sola dosis de 10 mg de montelukast ó 20

han sido efectivos en proteger a los pacientes del tratamiento del AIE es la prevención. Los factores

mg de zafirlukast proporcionan protección después

que pueden afectar su intensidad son: la cantidad

de una hora y hasta por 24 horas después de la in-

de la ventilación, la temperatura del aire durante el

gestión. La efectividad de los antileucotrienos se ha

ejercicio, la HRB basal y el nivel personal de condi-

comparado con el efecto protector inducido por los

ción física. Los dos primeros factores dependen de

|32-agonistas inhalados de efecto prolongado en va-

la naturaleza del ejercicio y el ambiente, mientras

rios estudios. Cuando se utilizan para la profilaxis

que las dos últimas dependen del nivel previo del

aguda en una sola dosis salmeterol, montelukast y

control del asma y del acondicionamiento general.

zafirlukast son igualmente efectivos, pero cuando

El entrenamiento aeróbico es importante para dis-

se emplean en forma regular, montelukast resultó

minuir AIE, ya que los individuos que se ejercitan

más efectivo que el salmeterol.

con regularidad no presentan el abrupto incremen-

d) Otros medicamentos. Agentes anticolinérgi-

to eñ la ventilación m i n u t o necesario para estimular

cos, teofilina, bloqueadores de canales de calcio, an-

AIE. Un m e c a n i s m o poco claro, es la restricción de

tihistamínicos y pYagonistas orales también pueden

la sal en la dieta; al parecer los individuos con un

emplearse en el control del AIE; sin embargo su efec-

consumo bajo de sal por un período de dos sema-

tividad es muy variable y no deben emplearse solos.

nas pueden mejorar su AIE.245,246

Dos "nuevos" productos han demostrado que pue-

Terapia farmacológica.

den ser efectivos en la prevención del padecimiento:

El AIE se puede

prevenir en casi todos los pacientes que lo padecen

heparina y furosemide. Cuando se administran por

con el empleo de medicamentos profilácticos antes

vía inhalatoria pueden ser tan efectivos como 20 mg

de realizar ejercicio, tales como (^-agonistas de ac-

de cromoglicato de sodio. Pero, se requiere de mas

ción corta o prolongada, cromoglicato de sodio y antileUCOtrienOS.247, 248

estudios que permitan confirmar todas las observaciones. Vale la pena mencionar que aunque los este-

o.

Problemas especiales

algunas evidencias sugieren que los receptores de la tos funcionan de una manera anormal y que el síntoma puede ocurrir como un reflejo independiente de la broncoconstricción, aunque, los receptores también pueden responder a la deformación mecánica de la vía aérea ocasionada por el broncospasmo. Los receptores de tos son muy numerosos en laringe, tráquea y bronquios principales, siendo escasos en la vía aérea pequeña. También se ha descrito que los pacientes que desarrollan espasmo de la vía aérea central cursan predominantemente con tos, probablemente porque en este lugar los receptores tusígenos son más abundantes; en tanto que los individuos que desarrollan broncoconstricción de la vía aérea pequeña no presentan tos, probablemente porque en este sitio los receptores son escasos, aparentemente estos receptores son estimulados por los mediadores químicos liberados por las células inflamatorias, principalmente taquininas y bradiquininas. 253

254

Durante el seguimiento, los niños pequeños con diagnóstico de asma tipo tos tienen mayor tendencia a desarrollar un cuadro de asma sintomática en comparación con los niños mayores, independiente mente del grado de HRB que tenga cada paciente. Además, los estudios a largo plazo señalan que la mitad de los lactantes con asma tipo tos puede terminar con asma sintomática durante la edad escolar. . 253

Uno de los principales factores que estimulan la HRB y la hipersensibilidad de los receptores de la tos es la inflamación de la vía aérea. Se ha observado que el asma y el asma tipo tos tienen un patrón inflamatorio común, tanto desde el punto de vista de infiltración celular como de la expresión de atocinas inflamatorias. La HRB y la inflamación de la vía aérea pueden inducir tos persistente en los niños con asma tipo tos sin que se pueda detectar sibilancia o broncoconstricción. Además, se ha observado que la intensidad del padecimiento y la inflamación generalmente son de baja intensidad. Todo lo anterior ha llevado a pensar que los casos de asma tipo tos en niños pequeños en realidad son cuadros de asma clásica en los cuales no es posible detectar la sibilancia a~ causa de ciertas características infantiles de la fisiología respiratoria, lo que lleva a los lactantes a un riesgo incrementado de obstrucción asintomática. Por ejemplo, el bajo volumen corriente puede ser insuficiente para permitir la sibilancia, la inestabilidad y elasticidad de la caja torácica puede ser incapaz de producir una presión negativa efectiva en el tórax, y el tamaño de la vía aérea pequeña y la hiperplasia de las glándulas mucosas pueden sucumbir a una rápida obstrucción o constricción bronquial, lo que induce tos persistente y broncoconstricción silenciosa. En

resumen, la evidencia sugiere que los pacientes que cursan con tos como única manifestación de asma, pueden estar presentando inflamación y broncospasmo de la vía aérea principal y pequeña, de tal manera que los receptores de la tos están siendo estimulados por los mediadores químicos inflamatorios y por la deformación mecánica que produce la broncoconstricción. 253

255

Diagnóstico El asma que presentan estos pacientes es una entidad clínica distinta con características bien definidas; por ejemplo, la tos es seca y repetitiva, empeora con el ejercicio, aire frío e infecciones virales de la vía respiratoria superior, puede ser estacional, no se acompaña de disnea y no responde a la terapéutica con antitusivos, antibióticos y antihistamínicos con descongestivos. Además, los pacientes tienen historia personal o familiar de atopia. El examen físico y las pruebas de laboratorio y gabinete son normales o negativos. La prueba de mayor valor para establecer el diagnóstico es el estudio de la función pulmonar con provocación bronquial. La espirometría basal generalmente es normal, pero, después de una provocación bronquial con metacolina o ejercicio se detecta una HRB que puede ser revertida por medio de un broncodilatador. Cuando no es posible realizar una espirometría, por ejemplo en los niños pequeños, se puede realizar una prueba terapéutica con broncodilatadores. 103,105 En el diagnóstico diferencial se deben de considerar todos los padecimientos que se mencio-

El régimen terapéutico para los pacientes con tos crónica no difiere del que se emplea para los cuadros "clásicos" de asma. Los pacientes con tos ocasional pueden ser manejados con broncodilatadores ß2agonistas ¡abalados de acción rápida.

nan en el cuadro 7.104,253

Tratamiento El régimen terapéutico para los pacientes con tos crónica no difiere del que se emplea para los cuadros "clásicos" de asma. Los pacientes con tos ocasional pueden ser manejados con broncodilatadores (^-agonistas inhalados de acción rápida. Cuando el síntoma se presenta varias veces por semana o no se controla con los broncodilatadores, el tratamiento debe dirigirse al proceso inflamatorio subyacente. Los cuadros agudos pueden requerir un curso corto de esteroides y a largo plazo pueden manejarse como asma leve persistente, utilizando antileucotrienos, cromoglicato de sodio, teofilina o esteroides inhalados en dosis bajas. Un estudio reciente demostró que los antileucotrienos pueden ser particularmente efectivos en el control del asma tipo tos, en especial en los pacientes que no responden a (^-agonistas y esteroides inhalados. 253

256

M

metros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Asma y enfermedad por reflujo gastroesofágko Lo enfermedad por reflujo gastroesofágko conocida como fffGf je asocia a alteraciones respiratorias, entre las que destacan episodios de apnea, síndrome de muerte súbita del lactante y enfermedades respiratorias crónicas como asma, neumonía, bronquitis recurrente, otitis, sinusitis y laringospasmo.

La enfermedad por reflujo gastroesofáglco conocida como ERGE se asocia a alteraciones respiratorias, entre las que destacan episodios de apnea, síndrome de muerte súbita del lactante y enfermedades respiratorias crónicas como asma, neumonía, bronquitis recurrente, otitis, sinusitis y laringospasmo. Es bastante frecuente y ocurre en 1/300 a 1000 niños; su prevalencia en pacientes con asma va de 33 a 8 9 ° / o . Se han reportado múltiples trabajos entre los que destacan los de Harding, que informan 24% de asma secundaria a ERGE en pacientes con asma de difícil control sin síntomas de reflujo. 257

258

El prindpal mecanismo antirreflujo está mediado por un gradiente de resistencia dado por un esfínter esofágico inferior (EEI) competente; si no hay competencia de este esfínter no es el único factor, ya que también la falla en la reguladón autonómica secundaria al aumento de la respuesta vagal, puede resultar en disminución de la presión del esfínter y relajación transitoria, siendo éste el mecanismo principal de la ERGE. El segundo factor predisponente es un aumento en el gradiente de presión entre el tórax (esófago) y la cavidad abdominal (estómago). Al final de la espiración el gradiente de presión entre el estómago y el esófago es de 4 a 5 mm Hg, (la presión normal del EEI es de 10 a 35 mm Hg al final de la espiración), siendo suficiente para contrarrestar el gradiente de presión; sin embargo, la obstrucción al flujo aéreo y una presión pleural negativa mayor puede incrementar este gradiente de presión. Un tercer factor predisponente, es la alteración en la función diafragmática crural, ya que ésta participa en la generación de la presión del EEI. Si hay una relajación transitoria del EEI y del diafragma crural se condiciona reflujo. Por otro lado, la hiperinflación secundaria a la obstrucción bronquial, coloca al diafragma en una desventaja funcional debido al aplanamiento geométrico. Finalmente, los medicamentos broncodilatadores como las metilxantinas y agentes (3-adrenérgicos así como los esteroides por vía oral, causan relajación del esfínter esofágico inferior y de esta manera favorecen el reflujo. 259

Se han postulado tres mecanismos causantes de la broncoconstricción inducida por el ácido gástrico en el esófago:

También se ha asociado la presencia de ácido al incremento de la frecuencia respiratoria sin broncoconstricción. El árbol traqueobronquial y el esófago comparten un origen embrionario común y su inervación autonómica es a través del vago, el cual parece estar involucrado en los mecanismos anteriores. 260

La vía aérea puede ser estimulada también por la distensión del esófago y estómago, y hay receptores a este nivel que al estimularse causan broncoconstricción, al igual que el ácido clorhídrico volatilizado puede ser un irritante y ocasionar tos crónica. '26

262

Además existen características anatómicas propias de la edad, como el que la presión intrínseca del esfínter esofágico inferior, inicialmente baja, se va incrementando a medida que crece el niño por lo que generalmente después del año de edad, la presencia de regurgitaciones disminuye. Por otro lado el ángulo formado entre el esófago y el cardias del estómago varía con el crecimiento. Dichas diferencias pueden ayudar a explicar el por qué algunos lactantes desarrollan ERGE y otros solo reflujo gastroesofágico fisiológico.

Diagnóstico Los síntomas de ERGE se pueden presentar a nivel gastrointestinal, nutricional y respiratorio. En el aparato digestivo hay acidez con sensación de agruras, dolor epigástrico, indigestión, náuseas, vómito, hematemesis, odinofagia, disfagia y halitosis. Esto puede condicionar hiporexia y se relaciona con el bajo peso y alteraciones nutricionales. Mientras que en el aparato respiratorio hay tos, sibilancias, disnea, hemoptisis, dolor laríngeo con ardor sobre todo por la mañana (lo manifiestan los niños mayores), ronquera, carraspera, disnea, irritación y cambios en la voz, estornudos; cefalea, descarga retronasal purulenta, otalgia y otros síntomas inespecíficos. " 263

264

La historia clínica y el examen físico son indispensables para sospechar la presencia de ERGE y su asociación con asma, ya que podemos encontrar en 70 a 80% de los cuadros de tos crónica inexplicable, de sibilancias persistentes a pesar del tratamiento médico adecuado, que no hay una respuesta clínica favorable, con historia de vómito, regurgitaciones, bronconeumonía recurrente y pérdida de sangre por vía gastrointestinal. 264

266

a) b)

Reflejo esofágico bronquial. Reactividad bronquial aumentada.

La serie esofagogastroduodenal con bario es usualmente el primer estudio solicitado, teniendo una sensibilidad de 4 0 % y especificidad de 85%. Hay varias modificaciones que incrementan su sen-

ó

Microaspiraciones del contenido gástrico hacia la vía aérea superior.

sibilidad; es insustituible para demostrar alteraciones anatómicas, como la hernia hiatal, malrotación

Problemas especi

Intestinal, estenosis pilórica y tumoraciones, entre otras lesiones. La pH metría tiene mayor sensibilidad y especificidad; se documenta cuando el pH del esófago es menor de 4.0. Es importante durante la realización de este procedimiento la observación de los cambios clínicos del paciente ya que ¡unto con la caída del pH esofágico pueden ocurrir síntomas respiratorios como tos o sibilancias, o bien modificar algunos parámetros como la presión arterial de oxígeno (PO2) medida con oximetría de pulso e inclusive se pueden realizar pruebas de función pulmonar, espirometría y/o pletismografia. Las desventajas de esta prueba incluyen incomodidad para el paciente y la necesidad de hospitalización durante 24 horas en la mayoría de los c a s o s . 267

268

El centellograma con Tecnecio 99 es otro de los estudios utilizados; es útil para realizar control continuo del llenado postprandial; la dosis total de radiación es mucho más baja que en una serie esofagogastroduodenal con bario y además puede ayudarnos a explorar los pulmones después de haber ingerido el radioisótopo, evaluando la presencia de aspiración pulmonar, siendo para esto más sensible y específico que el estudio baritado. 266

La endoscopia es útil en aquellos pacientes en los que se sospecha daño a la mucosa y nos ayuda a determinar la evolución del padecimiento ya que por los cambios histológicos observados en las biopsias, podemos saber si la enfermedad es aguda o crónica.

Consideraciones terapéuticas Si es el reflujo la causa de enfermedad pulmonar, éste debe ser modificado y para ello se cuenta con varias alternativas farmacológicas y quirúrgicas, considerando que al mejorar el reflujo también lo hará el asma, pero no se debe olvidar el tratamiento adecuado del asma pues su control ayuda al reflujo. Dentro de los medicamentos disponibles para la ERGE, se encuentran los antiácidos, recomendados antes de las comidas, los antagonistas H2 (ranitidina o cimetidina, etc.) y agentes procinéticos. Los agentes procinéticos mejoran la motilidad intestinal, prolongan la liberación de acetil colina en la pared intestinal, incrementan el tono del esfínter esofágico inferior, aceleran el vaciamiento gástrico y la velocidad de depuración acida de la unión gastroesofágica lo que disminuye el contacto del ácido con la mucosa esofágica. Los más utilizados son la metoclopramida, cisaprida, y domperidona, siendo limitado su uso por los efectos adversos y alto costo. La metoclopramida, un antagonista de dopamina, puede disparar reacciones extrapiramidales

como espasmo facial, trismo, opistótonos y parkinsonismo en 1% de los pacientes. Esta contraindicado en pacientes que toman otros antagonistas de receptores de dopamina, como fenotiacina, tioxantinas, y butiferonas. La cisaprida se ha utilizado exitosamente en ERGE infantil con enfermedad pulmonar crónica, su administración como monoterapia puede alcanzar hasta 50% de curación, lo cual es comparable con los antagonistas de receptores H2, aunque se ha documentado que puede provocar Qt prolongado, especialmente cuando se administra con fármacos que inhiben el citocromo p450, como el ketoconazol, fluconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina y claritromicina. En general todos los procinéticos están contraindicados en obstrucción intestinal, perforación o hemorragia gastrointestinal. Por otro lado el uso de bloqueadores de receptores H2 como cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina reportan una mejoría de 50% en la sintomatología En últimas fechas se ha incluido en el manejo de estos pacientes a los inhibidores de la bomba de protones, actúan directamente bloqueando la secreción de ácido gástrico. El omeprazol y el lanzoprazol durante seis semanas han reportado mejoría de más de 20% del flujo espiratorio forzado en 1 segundo (FEV,). Esto ha permitido disminuir los medicamentos del asma en 66% de los sujetos. Sin embargo la función pulmonar puede no mejorar si no recibe tratamiento para el a s m a . 269

Las dosis recomendadas en pediatría de los medicamentos mas usados son la cisaprida 0.2 a 0.3 mg/kg/dosis tres veces al día, ranitidina 2 a 4 mg/kg/día en dos o tres tomas. Omeprazol es de 0.7 a 3.3 mg/kg/día en una sola toma. El tratamiento quirúrgico (funduplicatura de Nissen, gastroyeyunostomía para alimentación enteral) han reportado mejoría de 42 a 85%. Los resultados con tratamiento médico y quirúrgico reportan una mejoría de 7 5 % . ° 27

266

a) b) ó d) e) f)

Medidas generales recomendadas: Comida en pequeñas raciones pero frecuentes. Evitar alimentos irritantes, con abundantes condimentos y el alcohol. Elevación de la cabeza en seis pulgadas en decúbito. En pacientes obesos recomendar medidas dietéticas para bajar de peso. No acostarse dentro de las dos horas posteriores a un alimento. Espesar fórmula con cereal.

Si es el reflujo la causa de enfermedad pulmonar, éste debe ser modificado y paro ello se cuenta con varias alternativas farmacológicas y quirúrgicas, considerando que al mejorar el reflujo también lo bará el asma, pero no se debe olvidar el tratamiento adecuado del asma pues su control ayuda al reflujo.

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

Asma y obesidad

Los cambios en las costumbres alimenticias sobre toáo de los países mas desarrollados económicamente ha condicionado un Incremento en los niveles de obesidad que no solo está afectando a los adultos sino que ha perneado hasta los adolescentes y niños, sobre todo en el género femenino.

ción para ambos sexos y la obesidad hasta 16 a 2 1 % en hombres y de 11 a 36% en mujeres. Recientemente se ha observado una gran asociación entre obesidad y asma, no solo en adultos, sino que en adolescentes y niños escolares también, siendo más frecuente y con síntomas más intensos en pacientes femeninos. 286

Los cambios en las costumbres alimenticias sobre todo de los países mas desarrollados económicamente ha condicionado un incremento en los niveles de obesidad que no solo está afectando a los adultos sino que ha permeado hasta los adolescentes y niños, sobre todo en el género femenino. !27

273

Nuestro país no esta exento de este fenómeno nutricional, donde la desnutrición siempre fue una causa de gran morbilidad sino que ahora lo contrario o sea la obesidad también ya se está reflejando como un problema de salud pública. En la actualidad se considera que la obesidad es el problema más común de patología de la nutrición; además de los daños por si misma, es un factor de riesgo para desarrollar muchas enfermedades crónicas (resistencia a la insulina, diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, apnea del sueño e hipertensión pulmonar entre otros), que son causa importante de morbilidad y mortalidad, días de trabajo perdidos, invalidez y costo muy elevado para una sociedad. - ? 274

2

6

Frecuentemente se ha asociado la presencia de sibilancias y asma por ejercicio en los pacientes obesos; el mecanismo por el cual se desarrollan estos problemas es por la presencia de una hiperreactividad bronquial generalmente secundaria a cambios en la osmolaridad (hiperosmolar) lo que ocasiona la degranulación de la célula cebada cuyos mediadores ejercen un efecto broncoconstrictor. 277

278

Desde el punto de vista clínico se ha reportado mayor sintomatología en pacientes obesos asmáticos que en los pacientes asmáticos no obesos, Así mismo se han relacionado al ejercicio: tos, sibilancias, disnea y opresión torácica en niños con sobrepeso, aunque estos hallazgos no son específicos y han sido adjudicados a su pobre condición f í s i c a . 279284

En nuestro país hay pocos datos de sobrepeso y obesidad en los niños como los reportados por la Encuesta Nacional de Nutrición (ENN realizada en 1988), en donde 4.7% de los niños menores de cinco años presentaban sobrepeso, mientras que la Encuesta Urbana de Alimentación y Nutrición (ENURBAL realizado en 1995), evidenció que los niños menores de cinco años de estrato socioeconómico superior mostraron 18% de sobrepeso en el indicador de peso para la talla en comparación de 9.8% en el estrato inferior y en cuanto a peso para la edad fue de 11.5% y 4.6%, respectivamente, siendo esto mas frecuente en las mujeres. 285

Conforme avanza la edad adulta, la prevalencia del sobrepeso llega a afectar hasta 50% de la pobla-

287

288

Para valorar la obesidad en niños como en adultos, se realiza una valoración global de toda la masa del organismo con el porcentaje de sobrepeso con relación a la talla y el género, así como el índice de masa corporal y también se pueden medir los cambios en el tejido adiposo en los pliegues cutáneos, métodos baratos y accesibles. 289

293

El método más utilizado en la clínica es la asociación entre edad, género, peso y talla con el que podemos definir a la obesidad; cuando el peso para la talla de un niño está por arriba del percentil 95 con referencia a las tablas de crecimiento internacionalmente utilizadas o bien si hay un exceso de peso de 20% para la mediana de peso para la talla. 294

La súper obesidad u obesidad mórbida se define como un peso para la talla por arriba del percentil 95 ó un exceso de peso de 4 0 % de acuerdo a la mediana del peso para la t a l l a . Se podría considerar que por si sola la obesidad incrementaría el riesgo de asma, si los cambios funcionales de la vía aérea fueran suficientes para modificar su comportamiento. Sabemos que los cambios anatómicos podrían incrementar la presencia de sibilancias y disnea al esfuerzo sin alterar el comportamiento de la vía aérea, ya que se ha reportado que los pacientes obesos cursan con síntomas de asma sin que exista hiperreactividad bronquial. 295

296

284

297

Para podernos explicar por qué hay una mayor asociación entre obesidad y asma no debida a los cambios anatómicos, se ha propuesto que hay la intervención de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), ya que se ha encontrado en mujeres obesas adultas un aumento en la proteína C reactiva que indirectamente refleja la producción de citocina proinflamatoria I L - 6 ; la IL-6 y el COX-2 son inducidos y ambos provocan la producción de prostaglandina E2 que a su vez promueve la inflamación y atocinas tipo TH2 (IL-4JL-5 e IL-13) que están asociadas con la respuesta inflamatoria en el asma. 298

Por otro lado algunos autores refieren que la obesidad aumenta la gravedad del asma en aquellos en quienes ya está establecida y puede aumentar la prevalencia al contribuir con síntomas en individuos que de no ser por la obesidad tendrían enfermedad subclínica. 299

Dentro de los mecanismos por el cual el exceso de grasa corporal puede directamente influir

Problemas especiales

en la función respiratoria están los efectos sobre el diafragma (restringe su movimiento hacia la cavidad abdominal), sobre la pared torácica condiciona cambios en la distensibilidad y sobre el trabajo respiratorio y la elasticidad. oo-303 3

Esto puede ser atribuido a los diferentes patrones de distribución de grasa en niños y niñas. Sin embargo esto es de llamar la atención ya que la distribución de grasa en los niños y adolescentes es diferente a la del adulto, por lo tanto las

Si la obesidad predomina en la parte superior del cuerpo (tórax) hay mayor compromiso de los volúmenes pulmonares comparado con aquellos en donde la obesidad predomina en la parte inferior del cuerpo (abdomen) y se ha reportado disminución de la capacidad total pulmonar (CTP), capacidad vital forzada (CVF) y el FEV,.3oo

explicaciones de la distribución de grasa y su reper-

Por lo que de acuerdo al patrón de distribución de grasa corporal, será el compromiso de la función pulmonar y su expresión clínica (tos y disnea por ejercicio) y se sabe que tienen volúmenes pulmonares bajos y menor distensibilidad de la pared torácica.300-307

20 años.

cusión en la función pulmonar no pueden extrapolarse a los niños. El IMC en la infanda cambia con la edad; al naci2

miento la media es 13 kg/m y se incrementa a 17 kg/m

2

2

al año, para disminuir a 15.5 k g / m a la edad de 2

seis años y volverse a incrementar a 21 k g / m a los Actualmente se ha aceptado por la Organización Mundial de la Salud, una medición de acuerdo al I M C relacionado con el peso, talla, edad, género y razado En estudios prospectivos hemos demostrado

El índice de masa corporal ( I M O (relación peso/talla ) es el mas útil para demostrar la relación de sobrepeso con los volúmenes pulmonares.308

que niños obesos sometidos a una prueba de reto

Si el I M C se encuentra en percentiles 85 y

ción más pronunciada en los FEV, en la prueba de

2

95 se espera disminución de los volúmenes pulmo-

al ejercicio presentan patrones de hiperreactividad similares a los asmáticos que no tienen sobrepeso y que los asmáticos con sobrepeso tienen una reducreto al ejercicio.

311

nares. Se ha reportado que el niño y el adolescen-

Lo anterior nos lleva a pensar que la hiper-

te tienen una relación inversa del IMC con el FEV,.308,309

reactividad bronquial al reto con ejercicio afecta más a los pacientes asmáticos obesos que a los as-

Hay una correlación positiva entre la función

máticos no obesos, pero los pacientes obesos sin

pulmonar y el IMC en niños y niñas normales.

asma, también tiene afección en cuanto a hiper-

Una asociación similar fue encontrada en niñas

reactividad secundaria al ejercicio, aunque no se les

con sobrepeso pero no en niños con sobrepeso.

encuentre datos de asma.

_

Hay una correlación positiva entre la función pulmonar y el índice de masa corporal en niños y niñas normales. Una asociación similar fue encontrada en niñas con sobrepeso pero no en niños con sobrepeso, ísto puede ser atribuido a los diferentes patrones de distribución de grasa en niños y niñas.

Los derechos de los niños asmáticos

Los niños con asma tienen derecho a: a) Desarrollar una vida normal. b) Practicar el deporte y los juegos que deseen. c) Opinar sobre su enfermedad. d) Un hogar y una sociedad sin tabaco. e) Una asistencia sanitaria gratuita, permanente y accesible, y que dicha asistencia se ofrezca en su comunidad. f) g) h) i)

Recibir información sobre asma adaptada a sus necesidades. Un diagnóstico completo y correcto. Los mejores tratamientos disponibles según el estado actual de la ciencia. Un futuro en el que el asma tenga cura.

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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 643

Con relación al asma señale la respuesta correcta. a) Es un padecimiento exclusivamente emocional b) Comúnmente las crisis ocurren solo de día c) Es una enfermedad inflamatoria pulmonar d) La anormalidad patológica principal es el broncospasmo e) A diferencia de los diabéticos y los hipertensos, los asmáticos no tienen como evaluar su función pulmonar Con relación a las cromonas señale la respuesta correcta: a) Son muy útiles para el asma aguda b) á d) e)

La dosis es de cuatro inhalaciones cada 24 horas Mejoran la hiperreactividad bronquial Son más potentes que los esferoides Por vía oral producen gastritis

Es a) b) á

parte fundamental de la respuesta asmática tardía: Constituye un proceso inflamatorio Se presenta en forma aislada en 10% de los asmáticos Puede alcanzar su máxima expresión a las dos horas

d) Responde rápidamente a beta 2-agonistas inhalados e) Empeora con la administración de esteroides inhalados Con relación a la respuesta asmática inmediata señale la respuesta correcta: a) Se presenta en forma aislada en 15% de los asmáticos b) Se trata de un proceso de broncospasmo á Se presenta días después de exponerse a un factor desencadenante d) Desaparece rápidamente después de recibir esteroides inhalados e) Se puede prevenir con teofilinas ¿Cuál es la dosis de la metilprednisolona (mg/kg/dosis) para asma aguda grave? a) 1 b) 2 d 5 d) 10 e) 15 Un niño de ocho años con historia de asma acude a consultar por disnea, tos y sibilancia; se le realizó una flujometría encontrando PEF de 60% de su mejor valor personal. ¿Cómo clasifica la crisis? a) b) á d) e)

Leve Moderada Grave Estado de mal asmático Leve a moderada

Parámetros prácticos para el diagnóstico y t r a t a m i e n t o del asma en niños y adolescentes

¿Cuál es la dosis recomendada de salbutamol nebulizado (mg/kg/dosis) para un niño con asma aguda leve? a) 0.5 b) 0.1 c) 1.5 d) 2.5 e) 5.0 Una niña de diez años de edad con asma aguda tiene una gasometría que muestra pCC>2 mayor de 40 mm Hg ¿Como será la clasificación de esta crisis? a) Leve b) Moderada ó

Grave

d) Estado de mal asmático e) No está en crisis ¿Cuál de los siguientes medicamentos puede producir broncoconstricción paradójica? a) Esteroides inhalados b) Nedocromil sódico c) Cromoglicato de sodio d) Teofilina endovenosa e) Beta2-agonistas inhalados f[Y]

¿Cómo se clasifica un paciente con asma crónica que no tolera el ejercicio y que al mes presenta seis crisis de asma aguda y tres episodios de asma nocturna? a) Leve b) Moderada c) Grave d) Persistente e) Intermitente

Respuestas de autoevaluaciones

ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C.

PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA

EN

PEDIATRIA

PRESIDENTE:

Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE:

Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL:

Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería

L i b r o 10

TESORERO:

Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber

Otitis media aguda

MIEMBRO EX-OFICIO:

Dr. José Alberto García Aranda DIRECTOR DEL BOLETÍN:

Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO:

Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL:

Dr. Luis Velásquez Jones

Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación.

Dr. Demóstenes Gómez Barreto Dr. Carlos de la Torre González Dra. Martha Rósete de Díaz

Autores

Dr. Demóstenes Gómez Barreta Jefe del Departamento de Bacteriología Intestinal, Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesor Titular de Postgrado en Infectología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría. Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Investigador de los Institutos Nacionales de Salud. Dr. Carlos de la Torre González Jefe del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Infantil de México "Federico Gómez". Profesor Titular de Postgrado en Otorrinolaringología, Facultad de Medicina, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría. Dra. Martha Rósete de Díaz Jefa del Departamento de Audiología y Foniatría del Hospital Infantil de México "Federico Gómez".

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V. Aguiar y Seijas 75 L o m a s de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 5 5 2 0 2 0 7 3 Fax: (5255) 5 5 4 0 3 7 6 4 [email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikatalogo.com

PAC® Pedíate 3 PRIMERA EDICIÓN 2004

Copyright" 2005 Intersistemas, S.A. de C.V Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa del editor. PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, SA. de C.V.

En función de los rápidos avances en las dencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.

ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 719 9 Libro 10 Impreso en México

Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Formadón editorial: D.C.G. Marco A. M. Nava

Presentación

E

l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría.

Dr. A r t u r o L o r e d o A b d a l á PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA

Contenido

653

AUTOEVALUACION I N I C I A L

655

EPIDEMIOLOGÍA. C U A D R O CLÍNICO, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

655 655 655 655 655 656 657 658 658 659 659 659 664 664 665 665 665 666 666 668 668 669 670 671

Epidemiología Definición Clasificación Factores de riesgo Factores del huésped Factores del ambiente Etiología y patogenia Virus Bacterias Diferencias en la susceptibilidad basadas en la edad y sitio de infección Cuadro clínico Historia clínica Exploración de cabeza y cuello Diagnóstico microbiológico Timpanocentesis Miringotomía Curso clínico de la O M A Complicaciones y secuelas de la O M A Intratemporales (extracraneales) Complicaciones intracraneales de la O M A Tratamiento En caso de precisarse tratamiento con antibióticos ¿cuáles son los antibióticos indicados? ¿Son útiles otras medidas terapéuticas? ¿Qué existe en cuanto a la prevención lograda con la aplicación de la vacuna antineumocócica en episodios de otitis media aguda?

673

LAS TAREAS AUDIOLÓGICAS EN LA OTITIS M E D I A INFANTIL

673 673 674 675 675 676 676 677 677 678 678 681 681 683

Introducción Factores de riesgo Los programas de detección temprana Rescatar al niño sordo de la invalidez Cómo examinar dínicamente la audidón y el lenguaje de un niño Evaluación e interpretación del estudio audiológico Audiometría convencional Logoaudiometría Potenciales provocados auditivos del tallo cerebral Emisiones otoacústicas Impedanciometría Repercusiones de la otitis media en el desempeño infantil Síndrome de privación auditiva mínima Ruta crítica para derivadón al audiólogo y al otorrinolaringólogo en la otitis media

a.

Otitis media aguda

683 685 685 685

El niño hipoacúsico Auxiliares auditivos Implantes cocleares Rehabilitación del niño sordo

687

REFERENCIAS

691

AUTOEVALUACIÓN F I N A L

693

RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N INICIAL

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RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL

Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 693

Se calcula que dos de cada tres niños durante el primer año de vida presentan al menos un cuadro de otitis media aguda (OMA). ¿Qué porcentaje de niños han padecido O M A a los cinco años de edad? a) 100% b) 10% c) 4 5 % d) 70% e) 5% ¿Cuál de los siguientes factores se consideran más importantes con la morbilidad de la OMA? a) Edad del niño y colonización con organismos patógenos desde muy temprana edad b) Condiciones de hacinamiento, promiscuidad y mala higiene á Falta de acceso a los servicios de salud d) Administración previa de antibióticos e) Mala higiene y desnutrición 0

Hipertrofia de amígdalas

La de a) b)

disfunción de la trompa de Eustaquio parece ser el factor más importante de la patogenia la O M A : señale cuáles son las funciones mas importantes de la trompa de Eustaquio. Regulación de presión en el oído medio con la presión atmosférica Protección para evitar la colonización de patógenos respiratorios en la rinofaringe

c) Protección de la presión sonora de la nasofaringe y de las secreciones d) Drenaje de las secreciones producidas dentro del oído medio hacia la nasofaringe e) Producción de IgA secretora La O M A cuando es bacteriana es causada principalmente por tres patógenos; señale de la siguiente lista la respuesta correcta. a) Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis b) Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae y Echerichia coli c) Candida albicans. Neisseria maningitidis y Moraxella catarrhalis d) Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae e) Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae Las O M A también pueden ser de causa viral; señale cuál es el porcentaje más aceptado en la literatura médica. a) 20% b) 4 0 % c) 5% •d) 8% e) 70% El diagnóstico de certeza de O M A debe reunir tres criterios clásicos; ¿cuáles de las siguientes respuestas son las correctas? a) Llanto difícil de controlar, rechazo al alimento, fiebre b) Inicio brusco, presencia de derrame en el oído medio, síntomas de inflamación de la membrana timpánica ó Dolor, apófisis corta del martillo horizontal izada, presencia de derrame en el oído medio d) Inicio brusco, presencia de acúfenos y movilidad aumentada de la membrana timpánica e) Síntomas de inflamación de la membrana timpánica, inicio subagudo y disminución de la movilidad de la membrana timpánica

El incremento de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina ha sido causa de cambios en la dosis de amoxicilina, sobre todo para cubrir a las cepas con resistencia intermedia. ¿Cuál es la dosis de amoxicilina recomendada? a) 90 miligramos por kilogramo de peso en 24 horas b) 40 miligramos por kilogramo de peso en 24 horas c) 70 miligramos por kilogramo de peso en 24 horas d) 150 miligramos por kilogramo de peso en 24 horas e) 75 miligramos por kilogramo de peso en 24 horas Si sabemos que el tratamiento de la O M A es empírico y dado que en la ciudad donde vive la resistencia de Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis es muy elevada y usted quiere cubrir con su tratamiernto a estas bacterias ¿qué antibiótico indicaría? a) Amoxicilina b) c) d) e)

Penicilina procaína Penicilina V Dicloxacilina Amoxicilina clavulanato

¿De las siguientes cefalosporinas cuáles se recomiendan en el tratamiento empírico de la OMA? a) Cefaclor, cefalexina y Ceftibuten b) Dicloxacilina, oxacilina, cefixima ó Cefuroxima, cefpodoxima y cefnidir d) Cefotaxima, ceftazidima y cefuroxima e) Ceftazidima, ceftriaxona y cefixima ¿Qué cefalosporina de tercera generación se puede indicar en el tratamiento de una O M A severa? a) Cefotaxima b) Ceftazidima d) Cefnidir d) Ceftriaxona e) Cefixima

Epidemiología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento

Epidemiología

Definición

La otitis media (OM) es una de las enfermedades que mas frecuentemente se diagnostican en el paciente pediátrico a nivel mundial. En 1990 se registraron cerca de 25 millones de consultas por OM en los Estados Unidos con una tasa de 809 recetas con antimicrobianos por cada 1000 visitas resultando en un total de más de 20 millones de prescripciones para el tratamiento de esta enfermedad. Aunque para el año 2000 el número de visitas disminuyó a 16 millones, se mantuvo la tasa de prescripciones (802 por 1000 visitas que generaron un total de mas de 13 millones de recetas).'' La incidencia de OM se ha incrementado en los últimos años hasta en 225% posiblemente debido al inicio de la escolarización en edades tempranas de la vida en los países occidentales.

La OM se define como la inflamación del oído medio sin hacer referencia a su etiología o patogenia.

2

3

Se calcula que dos de cada tres niños presentan al menos un episodio de OM antes del primer año de la vida y que más de 90% habrán padecido por lo menos un episodio antes de los cinco años de edad; 70% presentarán tres o mas episodios durante este periodo. La OM representa elevados costos financieros. Se estima que en los Estados Unidos se gastan de 3 a 4 billones de dólares para el tratamiento de este padecimiento. En los países en vías de desarrollo la OM tiene un impacto epidemiológico más importante; esto lo ejemplifica un reporte de 1993 de la Organización Mundial de la Salud que señala cifras de 51 000 fallecimientos y díscapacidades derivadas de esta enfermedad. 4

5

6

Se han propuesto diversos factores que explican el mayor impacto en la morbimortalidad en estos países dentro de los que destacan: a) " Alto riesgo de cursar con alteraciones en los mecanismos de defensa relacionados con deficiencias en el estado nutricional, infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana así como otras infecciones virales crónicas y parasitosis intestinales. b) Colonización con organismos patógenos desde muy temprana edad. ó d)

Condiciones de hacinamiento, promiscuidad y mala de higiene, Falta de acceso a los servicios médicos. 7

8

Clasificación El concepto de OM es un término que incluye varias etapas de una misma enfermedad y por lo mismo, el clínico debe estar familiarizado con la terminología, descripción clínica y características diagnósticas de cada una de ellas. De acuerdo a su duración, la OM se ha clasificado en aguda (OMA) aquella que dura menos de tres semanas, subaguda de tres semanas a 2-3 meses y crónica más de 2-3 meses. Aunque ésta es una clasificación sencilla y permite unificar el lenguaje entre los prestadores de la salud, los estudios efectuados en huesos temporales, han demostrado que la OM se manifiesta como una cadena de eventos en donde cada eslabón constituye una etapa de la enfermedad que avanza en diferentes direcciones, desde las formas agudas a las crónicas, hacia la resolución o las secuelas, sin ser excepcional que una o varias de estas etapas estén presentes en el oído de un mismo paciente. 9

El concepto de OfA es un término que incluye varias etapas de una misma enfermedad y por lo mismo, el clínico debe estar familiarizado con la terminología, descripción clínica y características diagnósticas de cada una de ellas.

Factores de riesgo Los resultados de estudios epidemiológicos han proporcionado aspectos importantes en la patogenia de la enfermedad y han permitido identificar algunas características comunes en los niños que están en riesgo de desarrollarla sobre todo en los casos recurrentes o persistentes sugiriendo las estrategias para el manejo de aquellos severamente afectados. En los últimos años se han identificado diversos factores de riesgo que se deben considerar en la evaluación de un paciente. 10

Factores del huésped Q_

Edad. La OM es una enfermedad de la infancia temprana, como lo demuestran los estudios de Boston

1

tis media aguda

que reportan mayor incidencia en la segunda mitad del primer año de la vida. Aunque los episodios pueden presentarse durante toda la infancia y aún en la etapa adulta, es poco probable que los pacientes que hayan tenido pocos episodios de O M A antes de los tres años de edad, manifiesten O M A recurrente.

La OM es una enfermedad que puede presentarse en cualquier época del año, sin embargo predomina en el otoño e invierno reflejando de esta forma el patrón estacional de las infecciones de las vías aéreas superiores.

Sexo. La incidencia de O M A es mayor en hombres que en mujeres. Raza. La O M A es frecuente entre grupos raciales seleccionados, por ejemplo aquellos que habitan en áreas en vías de desarrollo incluyendo nativos americanos, esquimales y aborígenes australianos. Dentro de estos grupos es difícil separar los factores raciales de aquellos relacionados con la pobreza, falta de higiene y acceso a los servicios de salud. A pesar de que los factores raciales parecen jugar un papel, esta hipótesis ha mostrado hallazgos contradictorios bajo diferentes criterios. Algunos estudios reportan menos casos de OM en niños afroamericanos que en niños caucásicos. Sin embargo, no existen suficientes datos para determinar si estas diferencias se deben a características biológicas o a dificultades en el acceso a los servicios médicos. Otros estudios ' han demostrado diferencias entre estos grupos relacionadas con la morfología de la trompa de Eustaquio, músculo tensor del velo del paladar y anatomía de la base del cráneo. 1

Historia familiar. Los niños que tienen hermanos con historia de OM tienen un riesgo muy significativo de padecer la enfermedad, lo que sugiere una predisposición genética. Decúbito prono. Algunos autores han encontrado mayor incidencia de infecciones del oído medio en niños alimentados en decúbito prono comparada con los de decúbito supino. 12

Alergia. El papel que desempeña la alergia en la OM es controversial. La incidencia de alergia en OM con derrame (OMD) varía de 0 a más de 95°/o.' Esta variación refleja la controversia en relación al papel de la alergia en la producción de O M D , a las diferencias en la sensibilidad de las técnicas de aplicación de las pruebas cutáneas y al hecho de que los alérgenos de alimentos no son incluidos en muchas ocasiones en el panel de pruebas. Existen reportes que documentan la producción de obstrucción tubárica ya sea medíante pruebas de reto intranasal o por exposición natural a la histamina, polen y polvo casero que favorecen la producción de OMD."» Los argumentos en contra de la relación alergia y OM incluyen el carácter estacional de la rinitis alérgica durante primavera y otoño a diferencia de la O M D cuya incidencia prevalece en invierno. Por otra parte, la reacción mediada por IgE es bre3

ve, de tal forma que la duración de la fase inmediata por si misma no es suficiente para producir obstrucción en la trompa de Eustaquio. En base a la información disponible en la actualidad, una aproximación razonable sobre la incidencia de O M D relacionada a alergia sería de 35 a 45%. 15

Factores del ambiente Estación del año. La OM es una enfermedad que puede presentarse en cualquier época del año, sin embargo predomina en el otoño e invierno reflejando de esta forma el patrón estacional de las infecciones de las vías aéreas superiores. Alimentación al seno materno. La alimentación al seno materno se ha considerado como un factor importante en la prevención de infecciones respiratorias en la infancia. En un estudio realizado con niños en Boston, se encontró que la alimentación al seno materno estuvo fuertemente relacionada a una disminución en el riesgo de O M A durante el primer año de la vida. La alimentación al seno materno durante un periodo de tres meses estuvo asociada a un bajo riesgo de padecer O M . ' Sin embargo, otros estudios no han encontrado relación entre alimentación al seno y OM recurrente o crónica con derrame.' - El efecto protector puede atribuirse a las características propias de la leche materna (moléculas de inmunidad innata como lisozima, lactoferrina e inmunidad específica como IgA), a los riesgos de la alimentación con el biberón o a las propiedades de la leche de vaca. Las investigaciones hechas por Tully,' apoyan la recomendación de la posición semisentada durante la alimentación. Sin embargo, existen controversias al respecto ya que los resultados de estudios realizados en niños con fisura palatina permiten conceder poca importancia a la posición, sugiriendo un efecto protector debido a la calidad de la leche (propiedades inmunológicas) y no al modo de alimentación. 6

7

18

9

20

Tabaquismo. En años recientes ha sido motivo de debate la relación entre la exposición al tabaco y O M . Algunos autores reportan un aumento en el riesgo de OM y O M D , mientras que otros señalan una relación causal entre tabaquismo y O M . ' El nivel de exposición al humo puede estar influenciado por múltiples factores como ventilación y cantidad. Se han empleado marcadores bioquímicos como la cotinina cuyas concentraciones en orina o suero se han relacionado al número de fumadores en el hogar y han permitido documentar la exposición masiva al humo del tabaco en forma más confiable que la historia referida por los padres. Etzel y col. demostraron la asociación entre el aumento 2

22

Epidemiologic, cuadro clínico, diagnóstico y t r a t a m i e n t o

en la incidencia de O M A y duración de los derrames y concentraciones elevadas de cotinina sérica. Actualmente la mayoría de los estudios reportan un aumento significativo de episodios de OM en pacientes que viven en condiciones de contaminación o exposición al humo del tabaco. Guardería. La guardería es un factor importante en la incidencia de O M A y O M D , probablemente debido al riesgo de exposición a las infecciones respiratorias. En la guardería, los niños sufren de infecciones respiratorias frecuentes que resultan en muchas ocasiones en OM debido a la inmadurez funcional y anatómica de la trompa de Eustaquio así como del sistema ¡nmunológico.

Oído medio y

23

ossiculos timpánicos Mastoide

24

Nivel socioeconómico. Se encuentra mayor incidencia en poblaciones marginadas. En este sentido existen múltiples factores desencadenantes, sin embargo, uno de los más implicados es el hacinamiento medido en estudios epidemiológicos como índice de personas/dormitorio.

Trompa de Eustaquio

Figura 1.

Reloción de lo trompo de Eustaquio con estructuras vecinas. Los alteraciones de estos órganos ocasionan disfunción tubárica y otitis media.

25

Etiología y patogenia La disfunción de la trompa de Eustaquio (TE) parece ser el factor más importante en la patogenia de la OM en todos los grupos de edad. La TE forma parte de un sistema de órganos contiguos incluyendo la nariz, paladar, nasofaringe, oído medio y celdillas mastoideas (Fig. 1) y tiene por lo menos tres funciones principales: a) Regulación de la presión en el oído medio con la presión atmosférica; b) Protección de la presión sonora nasofaríngea y secreciones; c) Drenaje de las secreciones producidas dentro del oído medio hacia la nasofaringe (Fig. 2). Cualquier alteración o alguna de ellas resultará en disfunción tubárica y otitis media. Las alteraciones en la regulación de la presión, pueden ser debidas a: a) Obstrucción anatómica (inflamación secundaria a infección o alergia, tumor nasofaríngeo o adenoides); b) Fallas en los mecanismos de apertura (obstrucción funcional). El oído medio puede estar sin protección de las secreciones nasofaríngeas cuando: a) La trompa tiene permeabilidad anormal; b) Es relativamente corta; ó Se desarrolla una presión anormal de gas; ó d) Existe solución de continuidad en oído medio o mastoides, como en el caso de una perforación timpánica. La función de aclaramiento puede verse afectada por varias situaciones como la presencia de bacterias y sus toxinas, discinecia ciliar y disfunción ciliar de causa viral. Las fallas en el funcionamiento de la TE también se han asociado con desviación del septum na-

Regulación de presión Aire

Figura 2.

Funciones de ventiloción o equilibrio de presiones, protección y drenaje de lo trompa de Eustaquio. Lo función principol es la ventilación y puede olterarse por múltiples tortores.

sal, trauma inducido por sonda nasogástrica o tubo endotraqueal; trauma palatino, lesión del trigémino; neoplasias que invaden el paladar o el músculo tensor del velo del paladar y procedimientos quirúrgicos tales como resección palatina o maxilar. El desarrollo de OM lleva una secuencia de eventos: a) Diversos factores ambientales o microbianos originan congestión de la mucosa de las vías respiratorias incluyendo la nasofaringe, TE y oído medio; b) La congestión de la mucosa de la TE ocasiona obstrucción de la parte más angosta de la trompa denominada istmo; ó Acumulo de secreciones de la 26

o.

I

Otitis media aguda

mucosa del oído medio por detrás de la obstrucción de la TE; d) Diversos patógenos microbianos fluyen constantemente hacia adentro y hacia afuera del oído medio; sin embargo la obstrucción de la TE impide el flujo bacteriano hacia el exterior del oído medio favoreciendo su multiplicación y desarrollo de infección aguda. En algunos niños con episodios recurrentes y severos existen factores anatómicos subyacentes (fisura palatina), inmunológicos (enfermedad granulomatosa crónica) o fisiológicos (disfunción de la TE). No obstante, la mayoría de los niños no tienen un déficit definido. Se ha demostrado Dentro de la cadena de eventos que conduen animales decen al desarrollo de O M , la disfunción de la TE ocuexperimentación, que pa un papel primordial. Ésta es inducida generallos virus causan cambios mente por una infección respiratoria de origen viral.

histológicos en el epitelio En años recientes se ha generado un caudal de la JE, producción de

de información sobre la patogenia de varias enfer-

medades infecciosas. Como resultado de estos avansecreciones, obstrucción ces, ha sido evidente que aunque los microbios y de la luz tubaria, sus toxinas inician la infección, es la respuesta inflacompromiso de los matoria del huésped la que en forma recíproca demecanismos de aciaramiento fine la extensión y severidad de la enfermedad. La y drena\e y alteraciones en respuesta inflamatoria se desarrolla como un mecala presión del oído medio. 27

nismo de defensa contra elementos extraños en un intento por controlar su proliferación y diseminación a sitios distantes. Esto se consigue en la mayoría de los casos, aunque a veces a costa de algún daño tisular. La OM es una enfermedad en donde estos conceptos pueden ser aplicados.

Virus El papel de los virus se ha definido a través de estudios innovadores conducidos en el pasado. Los virus respiratorios juegan un papel crucial en la patogenia de la OMA. Se puede demostrar hasta en 30 a 4 0 % de los pacientes una infección concomitante de las vías aéreas superiores. Aunque en un principio se les concedía un papel despreciable, desde hace 10 años los estudios realizados en Finlandia y Texas han demostrado su presencia en los derrames del oído medio en 10 a 20% de los pacientes con O M A . El virus sinodal respiratorio es el más frecuentemente aislado, seguido de rinovirus, influenza y adenovirus. Un estudio de prevalencia de diversos virus respiratorios presentes en infecciones del oído medio realizado en 456 niños con O M A demostró que el virus sincicial respiratorio es el principal invasor del oído medio. En este estudio, un virus fue identificado en el derrame del oído medio en 41 % de los niños por medio de cultivo viral y detección de antígenos. El 74% de 28

29

3 0

los virus aislados o detectados correspondió al sinodal respiratorio, parainfluenzae en 52%, influenzae en 42%, enterovirus 11 % y adenovirus 4%. Los autores aportaron evidencia de la presencia de estos virus en asociación con O M , pero no demostraron causalidad. Un estudio Finlandés intentó valorar el desarrollo temporal de O M A en el transcurso de una infección viral de las vías aéreas superiores. Un total de 63% de los episodios ocurrieron durante la primera semana y 89% al final de la segunda semana. Los investigadores documentaron la presencia de O M A en cualquier momento de la infección viral. En otras investigaciones se habla también del virus del herpes simple y citomegalovirus. Finalmente se ha demostrado en animales de experimentación, que los virus causan cambios histológicos en el epitelio de la TE, producción de secreciones, obstrucción de la luz tubaria, compromiso de los mecanismos de aciaramiento y drenaje y alteraciones en la presión del oído medio; todo ello facilitaría la proliferación e invasión de bacterias patógenas y la persistencia de productos bacterianos dentro del oído medio. Así mismo, se sabe actualmente que los virus pueden aumentar la adherencia bacteriana al epitelio respiratorio y disminuir la actividad fagocítica de los polimorfonucleares. Existen evidencias cada vez mayores que además de los efectos citopáticos, los virus favorecen la liberación de mediadores de la inflamación. Es posible que estos cambios inflamatorios inducidos por los virus favorezcan la susceptibilidad a la invasión bacteriana y finalmente la infección dual resulte en un aumento en la respuesta inflamatoria lo cual explicaría la severidad clínica de las infecciones producidas por la combinación virus-bacteria. 31

32

33

Bacterias La OM es causada por tres patógenos principales,

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis?'' S. pneumoniae se ha recuperado en 25% a 50% de los derrames del oído medio de pacientes con OMA, H. influenzae en

15% a 30% y M. catarrhalis en 3% a 20%. En 16% a 25% de los casos de O M A no logra aislarse ningún patógeno viral o bacteriano. Actualmente cerca de 50% de los aislados de H. influenzae y 100% de Ni. catarrhalis provenientes de las vías aéreas superiores son productoras de (3-lactamasas. De 15% a 50% de los aislados de S. pneumoniae de las vías aéreas superiores son resistentes a penicilina; aproximadamente 50% de éstos son altamente resistentes (concentración mínima in35

Epidemiologic, cuodroclínico, diagnóstico y trata miento

hibitoria: 2.0 u.g/mL o más), y el restante 50% tienen resistencia intermedia (concentración mínima inhibitoria entre 0.1 y 1.0 Lig/mL). El mecanismo de resistencia a la penicilina entre los aislados de S. pneumoniae no está asociado con la producción de ß-lactamasas sino a una alteración en las proteínas fijadoras a la penicilina. Informes de estudios realizados hace algunos años en pacientes con O M A demostraron que 19% de los niños con S. pneumoniae y 4 8 % con H. influenzae cultivados después de una timpanocentesis inicial, y que no recibieron tratamiento con antimicrobianos, se erradicaron espontáneamente al momento de una segunda timpanocentesis dos a siete días después. Se ha estimado que aproximadamente 75% de los niños infectados con /Vi. catarrha/is también experimentan cura bacteriológica, con base a los hallazgos de resolución posterior al tratamiento con amoxicilina que como es sabido no tiene eficacia contra esta bacteria. 36

Solamente algunos casos son debidos a Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus. Cuando Pseudomonas aeruginosa es aislada del oído medio con membrana timpánica intacta, generalmente se trata de un niño con historia de una perforación timpánica previa. La bacteriología de la O M A no puede determinarse a partir de cultivos provenientes de la nasofaringe, debido a que muchas de las bacterias responsables de la otitis a menudo colonizan la nasofaringe durante periodos prolongados sin causar enfermedad. Uno de los principales retos a los que se enfrentan los clínicos en la actualidad es S. pneumoniae resistente a antibióticos (SPRA). Las cepas de S. pneumoniae se han hecho resistentes a uno o varíos antibióticos como resultado de alteraciones genéticas en el A D N bacteriano. Debido a que los genes bacterianos que codifican para la resistencia a varias clases de antibióticos están localizados juntos en el genoma bacteriano, las cepas de neumococo puede ser a menudo resistentes a múltiples antimicrobianos. De esta forma, una cepa que es resistente "a amoxicilina no solamente será resistente a cefalosporinas orales, sino que tendrá también la posibilidad de ser resistente a macrólidos y sulfametoxazol-trimetoprim.

Diferencias en la susceptibilidad basadas en la edad y sitio de infección Se ha encontrado un mayor porcentaje de S. pneumoniae resistente a penicilina en pacientes menores de dos años de edad con cifras hasta de 58% (com-

prendiendo resistencia intermedia y alta). Así mismo, un alto porcentaje de H. influenzae productor de ¡3-lactamasa (47%) se ha identificado también en niños menores de dos años. El sitio de infección que tiene mayor porcentaje de aislados de S. pneumoniae es el oído medio. Las cifras reportadas han sido hasta de 3 0 % en 1476 muestras aisladas durante 1997 en laboratorios regionales de los Estados Unidos. La nasofaringe fue el sitio de 2 8 % de los aislados; el ojo 19%; y la sangre, vías aéreas inferiores, senos paranasals y otros sitios, con menos de 10%. Cerca de 60% de los aislados del oído medio y de los senos paranasals tuvieron resistencia intermedia o alta a la penicilina. 37

38

Es importante señalar que no todos los niños tienen el mismo riesgo de colonización o infección Uno de los principales con neumococos resistentes. Los factores de riesgo retos a los que se incluyen tratamiento reciente con antibióticos pJ-lac- enfrenta) los clínicos támicos, O M A recurrente, asistencia a la guardería, / actualidades edad menor de 36 meses y estadón de invierno. 5 pneumoniae De los factores de riesgo identificados, el mal uso y abuso de los antibióticos es con mucho el más importante. Un estudio realizado en 26 médicos de consulta privada en Atlanta mostró que 43% del total de consultas estuvo acompañado de una prescripción de antimicrobianos, incluyendo 72% de infecciones de las vías aéreas superiores; 62% de todos los resfriados comunes fueron tratados con antibióticos; 78% de estos padecimientos fueron diagnosticados por teléfono. En total, los pacientes recibieron 0.4 a 9.0 cursos de antibióticos por niño por año. Cuando se prescriben antibióticos de amplio espectro, se ejerce una presión selectiva que favorece la proliferación de flora bacteriana que naturalmente es resistente a la penicilina. En resumen, la prevalencia de S. pneumoniae resistente a penicilina en pacientes pediátricos con O M A depende de la población estudiada, del sitio de aislamiento (nasofaringe u oído medio) y época del año, entre otras cosas. Las tasas mas altas que se han reportado provienen de estudios de colonización en niños de guardería que han recibido recientemente antimicrobianos. e n

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40

Cuadro clínico Historia clínica El abordaje inicial consiste en establecer la naturaleza del padecimiento actual, haciendo énfasis en el inicio, síntomas relacionados, gravedad y duración. Existen síntomas específicos que hablan de enfermedad del oído medio como son otalgia, hipoacusia, plenitud, vértigo, "chasquidos" en los oídos o acúfenos.

a-

I

Otitis media agudo

Fí conocimiento ée la epidemiología ayuda a dirigir el Interrogatorio en busca de factores de riesgo para la presentación, cronicidad y recurrencla de la enfermedad.

Los síntomas inespecíficos como fiebre, irritabilidad, conjuntivitis, vómito o diarrea pueden asociarse en muchas ocasiones a OM sobre todo en lactantes. Debido a los problemas inherentes de comunicación en este grupo etáreo, el diagnóstico en base a la historia clínica, descansa en un alto índice de sospecha. En ocasiones son los cambios en los patrones de conducta, en la alimentación o sueño los que permiten sospechar la existencia de OM en el lactante. El conocimiento de la epidemiología ayuda a dirigir el interrogatorio en busca de factores de riesgo para la presentación, cronicidad y recurrencia de la enfermedad. Por lo tanto, se debe de hacer énfa-

Cuadro 1

1. 2.

3.

Diagnóstico de OMA

Historia de signos y síntomas de presentación oguda a) Inicio abrupto y reciente Presencia de derrame en oído medio a) Abombomiento de lo membrana timpánico b) Limitación o ausencia de movilidad de la membrana timpánica c) Nivel aire-líquido detrás de la membrana timpánica d) Otorrea Signos y síntomas de inflamación de oído medio a) Eritema de la membrana timpánica b) Otalgia que interfiere con las actividades o el sueño

sis en su búsqueda como son edad, sexo, raza, estación del año, infecciones recientes o recurrentes de las vías respiratorias, obstrucción o congestión nasales, alimentación al seno materno o con leche de vaca, asistencia a guardería, antecedentes de otitis, tabaquismo en los padres, etc. Los niños con O M A generalmente cursan con historia de signos y síntomas de presentación súbita tales como otalgia o maniobras de rascado o jaloneo del pabellón auricular en los lactantes, irritabilidad, otorrea y/o fiebre. Estos hallazgos, a excepción de la otorrea, son inespecíficos y frecuentemente coinciden con los de una infección viral de las vías aéreas superiores no complicada. En un estudio prospectivo en 354 niños que acudieron a visita médica por enfermedad respiratoria aguda, la fiebre, otalgia y llanto excesivo estuvieron presentes hasta en 9 0 % de los que tenían OMA. Sin embargo, estos síntomas también estuvieron presentes en los niños sin O M A (72%). Otros síntomas de infección viral de las vías aéreas superiores, tales como tos, rinorrea o congestión nasal, a menudo preceden o acompañan a la O M A y también son inespecíficos. Por lo tanto, la historia clínica por si sola es poco predictiva para el diagnóstico de O M A , sobre todo en los niños pequeños. ' La observación de la membrana timpánica con identificación de derrame en el oído medio y cambios inflamatorios son indispensables para establecer el diagnóstico con certeza. 4

El diagnóstico de certeza en O M A debe reunir tres criterios: inicio súbito, presencia de derrame en el oído medio y signos y síntomas de inflamación del oído medio (Cuadro 1). La otoscopía neumática constituye el procedimiento mínimo para el diagnóstico. En el paciente con síntomas de infección aguda, la observación directa de la membrana timpánica es necesaria para determinar si existe evidencia de inflamación aguda del oído medio (Fig. 3). Cuando resulta difícil de determinar la existencia de líquido en el oído medio, la timpanometría o la reflectometría acústica pueden ser de utilidad para establecer el diagnóstico. El éxito para lograr un diagnóstico adecuado depende en gran medida de la disposición y uso apropiado del otoscopio. Antes de efectuar la otoscopia neumática es importante colocar al paciente en la posición adecuada. Posición del paciente Figura 3.

Otitis media aguda. La imagen otoscópica muestra signos de inflamoción y presencia de derrame en el oído medio manifestado por abombamiento de lo membrana timpánica.

La posidón del paciente que va a ser sometido a la otoscopía depende de la edad, cooperación, estado clínico y preferencia del examinador. En los lactantes

E p i d e m i o l o g í a , cuadro clínico, diagnóstico y t r a t a m i e n t o

o niños poco colaboradores es importante contar con una tabla inmovilizadora, o una sábana envolvente. Cuando existe cooperación o se trata de un niño mayor, la inmovilización se puede lograr a través de la ayuda del padre o la madre, abrazando las piernas y brazos del bebé o bien colocando al niño en su regazo (Fig. 4). Los escolares o adolescentes por lo general cooperan muy bien y no requieren de inmovilización. El examinador debe sujetar el otoscopio firmemente con la mano o el dedo colocado contra la cabeza del niño, evitando de esta forma un posible traumatismo en el conducto auditivo externo (CAE) en caso de algún movimiento brusco (Fig. 5). El CAE debe rectificarse tirando del pabellón auricular hacia arriba y hacia atrás (Fig. 6). En el neonato la técnica varía en relación al lactante o niño mayor. El pabellón auricular se toma con los dedos pulgar e índice de la mano libre y los otros dedos se colocan contra la cabeza evitando el movimiento. La otra mano sostiene el otoscopio en la unión de la cabeza y el mango con el pulgar y los dos primeros dedos. El anular y el meñique se aplican contra la cabeza ayudando también a la inmovilización. Una vez hecho esto, se rectifica el CAE ¡alando el pabellón auricular en forma delicada en dirección caudal y horizontal. El explorador se mantiene a los pies del niño dirigiendo el otoscopio de abajo hacia arriba.

Figura 4.

Posición correcta para lo inmovilización de un paciente mayor. Este método también es útil cuando no existe cooperación, lo que fovorece la exploración y evita lesionar las estructuras del oído.

Figura 5.

Formo correcta de realizar lo otoscopio neumática.

Extracción de cerumen La presencia de cerumen impactado que ocluye completamente el CAE requiere de su extracción para poder valorar objetivamente la membrana timpánica. El cerumen puede ser eliminado por medio de lavado o con instrumentación bajo visión directa. Cuando la introducción de agua está contraindicada (en caso de perforación timpánica conocida o sospechada, posterior a traumatismo reciente o presencia de enfermedad inflamatoria en oído), la instrumentación es el método preferido. Para ello se dispone del otoscopio con cabeza quirúrgica que permite observar la membrana timpánica y al mismo tiempo introducir la cucharilla bajo visión directa. Este procedimiento no deberá realizarse si no se cuenta con la cooperación del paciente, adecuada inmovilización y sobre todo experiencia. En muchos casos es preferible indicar gotas ceruminolíticas durante una semana a base de aceites de oliva o una solución de bicarbonato de sodio al 5% mezclada en partes iguales con glicerina y agua oxigenada y posteriormente efectuar un la-

vado si no existe contraindicación para ello. Insistimos, el lavado aural no debe efectuarse si se desconoce el estado de la membrana timpánica. En caso de realizarlo se deberá contar con una jeringa de metal de una o dos onzas y agua a temperatura corporal (37°C). Posteriormente se procede a rectificar el CAE tirando del pabellón auricular hacia arriba y atrás. La irrigación se efectúa en forma gentil dirigiéndola hacia la parte superior del conducto auditivo.

o-

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Otitis media agudo

niño. El emplear espéculos de diámetro pequeño p u e d e facilitar l a i n t r o d u c c i ó n e n e i c o n d u c t o , sin e m b a r g o se d i s m i n u y e n o t a b l e m e n t e el c a m p o visual y p u e d e n o c a s i o n a r d o l o r al e n t r a r en c o n t a c t o con el C A E óseo. La fuente de luz preferida es la de h a l ó g e n o . E n caso d e n o c o n t a r c o n ella, s e d e b e r á v a l o r a r c o n s t a n t e m e n t e e l e s t a d o d e las b a t e r í a s . L a cabeza del o t o s c o p i o d e b e estar sellada herméticam e n t e permitiendo únicamente la adaptación de la p e r i l l a p a r a e f e c t u a r l a o t o s c o p í a n e u m á t i c a (Fig. 7). Examen de la m e m b r a n a timpánica

F i g u r a 6.

La reclificación del conducto auditivo externo permite apreciar la membrana timpánica.

La inspección de la m e m b r a n a timpánica (MT), inc l u y e l a p o s i c i ó n , c o l o r , t r a n s l u c i d e z y m o v i l i d a d ( F i g . 8). La p r e s e n c i a o a u s e n c i a del reflejo l u m i n o s o no tiene n i n g u n a utilidad d e b i d o a q u e no indica el estado del oído medio. Posición. L a M T n o r m a l d e b e d e e s t a r e n p o sición neutra c o n la apófisis corta del martillo visible pero no prominente, Apariencia. L a a p a r i e n c i a n o r m a l e s l a d e u n cristal t r a n s l ú c i d o . La c o l o r a c i ó n a m a r i l l a o a z u l o s a generalmente es indicativa de derrame. La hiperem i a d e l a M T p o r s i sola n o d e b e ser c o n s i d e r a d a c o m o un criterio suficiente para el diagnóstico de O M A . El enrojecimiento d e b i d o a presión negativa o a ú n sin su presencia p u e d e ser un i n d i c a d o r de O M D o bien p u e d e presentarse en un niño a quién se le ha r e m o v i d o el c e r u m e n , está c o n llanto o se ha manipulado con el otoscopio en forma brusca.

F i g u r a 7.

Otoscopio con luz de halógeno y perilla adaptada que permite efectuar la otoscopía neumática. El espéculo debe adaptarse y sellar el CAE sin ocasionar molestias.

El otoscopio Para v a l o r a r a d e c u a d a m e n t e l a m e m b r a n a t i m p á n i c a y su movilidad, se d e b e de disponer de un otoscop i o q u e r e ú n a los r e q u i s i t o s d e c a l i d a d . N o t o d o s los o t o s c o p i o s q u e e x i s t e n e n e l c o m e r c i o r e ú n e n t o d a s las c a r a c t e r í s t i c a s n e c e s a r i a s p a r a e f e c t u a r u n adecuado e x a m e n otoscópico. Se debe emplear prefer e n t e m e n t e el espéculo m á s a m p l i o q u e p u e d a llenar el C A E cartilaginoso sin o c a s i o n a r molestias en el

IT*!

Movilidad. C u a n d o s e a p l i c a u n a p r e s i ó n p o s i tiva o n e g a t i v a e n e l C A E p o r m e d i o d e u n o t o s c o pio neumático, se p u e d e valorar la movilidad de la MT q u e mostrará alteraciones a consecuencia de pat o l o g í a d e l o í d o m e d i o o d e l a M T e n sí. D e b i d o a q u e la calidad de la otoscopía neumática varía considerablemente entre cada explorador, se deben implementar programas de enseñanza para médicos familiares, p e d i a t r a s , a u d i ó l o g o s y o t o r r í n o l a r i n g ó l o g o s . Es i m p o r t a n t e la supervisión a cargo de otoscopistas exp e r i m e n t a d o s y los r e s u l t a d o s se p u e d e n c o m p a r a r a los r e p o r t e s t i m p a n o m é t r i c o s o de t i m p a n o c e n t e s i s . A pesar de ello, el d i a g n ó s t i c o o t o s c ó p i c o de la O M A y su diferenciación c o n otras entidades c o m o la O M D n o s i e m p r e e s fácil d e realizar a u n e n m a n o s de clínicos e x p e r i m e n t a d o s . Es p o r ello q u e se d e b e n c o n t i n u a r los e s f u e r z o s p o r ¡ m p l e m e n t a r estos p r o gramas q u e permitan mejorar la destreza diagnóstica y el u s o del o t o s c o p i o n e u m á t i c o . La valoración de la movilidad de la MT es subjetiva, y el e n t r e n a m i e n t o en otoscopía n e u m á tica es i n f o r m a l y e s p o r á d i c o p a r a la m a y o r í a de los m é d i c o s g e n e r a l e s y pediatras. Esto ha l l e v a d o a

E p i d e m i o l o g í o , cuadra clínico, diagnóstico y t r a t a m i e n t o

Apófisis lateral del martillo

Pedículo vascular normal Pars flácida

Nervio cuerda del tímpano Apófisis larga del yunque Anulo fibroso Figura 8.

Aspecto de una membrana timpánico normal. Se pueden opreciar diversos estructuras como el mango y apófisis loteral del martillo y lo pars flácida.

q u e una p r o p o r c i ó n significativa de diagnósticos de otitis m e d i a s e a n i n a d e c u a d o s . A l g u n o s p r o g r a m a s de entrenamiento se han incorporado a m u c h o s programas de residencia en otorrinolaringología y pediatría en M é x i c o y otras partes del m u n d o . Silva y H o t a l i n g d e s a r r o l l a r o n un p r o g r a m a de entrenamiento para residentes de otorrinolaringología e m p l e a n d o la otoscopía n e u m á t i c a en forma secuencial, o t o m i c r o s c o p í a y m i r i n g o t o m í a . El p r o g r a m a requirió de 128 horas de entrenamiento. La sensibilidad de la o t o s c o p í a n e u m á t i c a se d e fine c o m o la capacidad para identificar d e r r a m e en el o í d o m e d i o c u a n d o está presente. La especificidad es la capacidad para determinar la ausencia de d e r r a m e e n e l o í d o m e d i o c u a n d o éste n o existe. U n a alta sensibilidad c o n baja especificidad representa u n s o b r e d i a g n ó s t i c o (falsos positivos); u n a baja s e n s i b i l i d a d c o n b a j a e s p e c i f i c i d a d i m p l i c a falsos n e g a t i v o s . Estos a u t o r e s f u e r o n c a p a c e s d e d e mostrar un incremento tanto en la sensibilidad com o l a e s p e c i f i c i d a d e n t r e los m é d i c o s e n e n t r e n a m i e n t o . D e s p u é s d e c o m p l e t a r e l p r o g r a m a , los residentes de otorrinolaringología p r o m e d i a r o n 9 2 % de sensibilidad y 8 4 % de especificidad. Estos porcentajes s o n s i m i l a r e s a los o b t e n i d o s p o r e s p e c i a listas e x p e r i m e n t a d o s . 4 2

Estos r e s u l t a d o s d e m u e s t r a n c o n v i n c e n t e m e n te la necesidad de formalizar un p r o g r a m a de entren a m i e n t o en otoscopía n e u m á t i c a tanto para clínicos graduados c o m o para médicos en formación. A l g u n o s p r o g r a m a s similares han d a d o buenos resultados en otras partes del m u n d o . Eavy y c o l . p u b l i c a r o n los r e s u l t a d o s d e u n p r o g r a m a d e entrenamiento para médicos de contacto primario en Latino América. Después de dos años de seguim i e n t o se apreció un incremento sustancial en el u s o del o t o s c o p i o e n t r e los m é d i c o s asistentes al p r o g r a m a . A u n q u e este proyecto n o intentó eva4 3

Figura 9.

Membrana timpánica normal de un recién nacido. Nótese su posición horizontal que de delimitar con precisión la terminación del CAE y el comienzo de la membrana.

luar la certeza diagnóstica, p r o p o r c i o n a u n a base para los clínicos,

Otoscopía en ei recién nacido La MT en el neonato se encuentra en posición diferente a la del n i ñ o mayor. Su situación horizontal puede hacer que el examinador perciba una MT m á s p e q u e ñ a y r e t r a í d a (Fig. 9). Esta p o s i c i ó n i m p i de m u c h a s veces delimitar el principio de la MT y la t e r m i n a c i ó n del C A E y sólo c o n la a y u d a de la otoscopía neumática se podrá hacer la diferenciac i ó n , a l a p r e c i a r s e l a i n m o v i l i d a d d e l C A E a n t e los c a m b i o s de presión y la existencia de red vascular en la m e m b r a n a timpánica. D u r a n t e los p r i m e r o s d o s días d e v i d a , e l C A E está o c u p a d o p o r v é r m i x caseoso. Es raro apreciar

o.

Otitis medio agudo

44

En el estudio de Cavanaugh más de 90% de sus neonatos presentaron engrasamiento de la MT, opacidad y disminución del reflejo de luz durante los primeros tres días de nacido manteniéndose estos hallazgos durante los primeros cuatro meses de la vida en un porcentaje inferior a 26%, Esto permite sugerir que la disminución en la movilidad, los cambios en el color y la opacidad pueden ocurrir en neonatos sanos como consecuencia de cambios fisiológicos propios del periodo neonatal.

Figura 10.

Vérmix caseoso en un recién nacido de cinco días de vida.

Durante el llanto puede apreciarse enrojecimiento de la MT que desaparecerá a los pocos minutos. Esto no debe confundir al dfnico en el diagnóstico de O M A (Fig. 11). En caso de duda deberá repetirse la otoscopía unos minutos después para descartar esta posibilidad. Cuando existe infección en el oído medio, se presentan alteraciones otoscópicas compatibles con derrame manifestadas por abombamiento y signos de inflamación (Fig. 12).

Ex pío rodé ti de tmeiu y cuello

Figura 11.

Hiperemia timpánica posterior ol llanto. Este hallazgo puede ser normal y no debe confundirse con otitis medio aguda.

ios paredes del CAE son complacientes y tienden a expanderse Y colapsarse ante los cambios de presión durante la otoscopía neumática.

una visibilidad espontánea antes del cuarto día. Al quinto día, la mitad de los oídos son visibles y a la semana cerca de 60% estarán limpios en forma espontánea (Fig. 10). Las paredes del CAE son complacientes y tienden a expanderse y colapsarse ante los cambios de presión durante la otoscopía neumática. La MT aparece engrosada y opaca durante los primeros días de nacido. La disminución en la movilidad se presenta hasta en 8 8 % de las MT durante los primeros tres días de vida, mientras que 7 1 % se mueven vigorosamente a las 10 semanas. Aunque se desconoce el origen de estos hallazgos, se considera que la permanencia de líquido amniótico en el OM es la responsable de la imagen otoscópica.

Cuando el médico se enfrenta a un paciente con OM sospechada o confirmada, su exploración no debe incluir únicamente el examen otoscópico debido a que existe patología de vecindad que está íntimamente relacionada con el desarrollo y persistencia o recurrencia de la enfermedad. El omitir un examen completo en el área de cabeza y cuello puede llevar al fracaso en el diagnóstico y tratamiento. El explorador debe establecer la presencia o ausencia de: a) anomalías craneofaciales (paladar hendido, abierto o submucoso, síndromes craneofaciales como síndrome de Down, Treacher Collins, etc.). b) Infección de vías aéreas superiores (conjuntivitis, sinusitis, faringitis), c) Complicaciones intratemporales (mastoiditis, absceso subperióstico retroauricular, parálisis facial, colesteatoma, laberintitis), d) Complicaciones intracraneales (meningitis, absceso cerebral, trombosis del seno lateral) y e) Otitis externa.

Diagnóstico microbiológíco Los reportes en la literatura mundial sobre la bacteriología de la OM permiten iniciar el tratamiento antimicrobiano en forma empírica sobre bases razonables sin tener la necesidad de obtener muestras de los derrames para un diagnóstico bacteriológico. Sin embargo existen situaciones especiales en donde es imprescindible efectuarlo mediante la timpanocentesis o miringotomía.

Epidemiología, cuadro clínico, diagnóstico y trolamiento

La tímpanocentesis y miringotomía no son procedimientos rutinarios.

Tímpanocentesis Sus indicaciones son: a) b) c) d) e)

OM en pacientes severamente enfermos o tóxicos. Falta de respuesta al tratamiento antimicrobiano. OM en pacientes que se encuentran recibiendo antibióticos. OM en recién nacidos o inmunocomprometidos. Presencia o sospecha de complicaciones supurativas,

Miringotomía

Figura 12.

Otitis media aguda en un neonato de tres semanas de vida.

F i g u r a 13.

M i r i n g o t o m í a . La incisión de la m e m b r a n a timpánica favorece el drenaje del oído medio con lo que se persigue un fin terapéutico.

Sus indicaciones son: a) Otalgia severa. b)

Posterior a tímpanocentesis en pacientes seleccionados.

La miringotomía consiste en efectuar una incisión en la membrana timpánica con el fin de drenar el líquido presente en el oído medio y/o insertar un tubo de ventilación. La incisión se realiza en los cuadrantes inferiores de la membrana timpánica. Se requiere de una inmovilización adecuada y en algunos casos la aplicación de anestesia tópica o incluso general (Fig. 13). En la era preantibiótica la miringotomía se realizaba cuando la membrana timpánica se encontraba abombada y el paciente manifestaba otalgia severa. Los resultados eran inmediatos con desaparición del dolor. En casos de O M A la miringotomía promueve el drenaje de un absceso localizado en el oído medio. Sin embargo, este procedimiento raras veces se efectúa hoy en día debido a que los estudios clínicos controlados han demostrado que el tratamiento antibiótico produce resultados superiores a la miringotomía sola, y este procedimiento por sí mismo no proporciona beneficio adicional a los pacientes tratados con antimicrobianos. La tímpanocentesis consiste en la aspiración del líquido del oído medio mediante la inserción de una aguja a través de la membrana timpánica con el fin de obtener una muestra para cultivo (Fig. 14). Durante la década de 1980, este procedimiento se realizaba en muy contadas ocasiones debido a que los clínicos podían seleccionar un antibiótico que la mayoría de los casos resultaba efectivo. Sin embargo, con el advenimiento del neumococo resistente, la tímpanocentesis se ha vuelto necesaria para guiar el tratamiento de los casos refractarios.

Un clínico entrenado puede realizar la tímpanocentesis aun en su consultorio. La punción se efectúa a través del cabezal de un otoscopio quirúrgico, empleando una aguja de raquia del número 20 unida a una jeringa de 1 a 3 mL. El niño debe estar inmovilizado y un asistente debe sostener su cabeza. La tímpanocentesis produce dolor que dura unos cuantos minutos. No existe un acuerdo general sobre la necesidad de utilizar analgesia o anestesia.

Curso clínico de la OMA El curso clínico de la OMA, puede ser hacia la resolución espontánea, con mejoría del cuadro clínico sin presencia de derrame, mejoría del cuadro clínico con presencia de derrame a pesar de un buen

Otitis media aguda

la e d a d del paciente y la severidad co. - El n ú m e r o de recurrencias con la edad del niño; en pacientes años el porcentaje de recurrencia dos años a cinco años es de 2 3 % y seis a ñ o s e s d e 1 1 % . 4 8

4 9

del c u a d r o clíniestá de a c u e r d o menores de dos es de 5 5 % , de para mayores de

La presencia o la persistencia de d e r r a m e después del tratamiento d e u n episodio d e O M A es de 3 0 % a 7 0 % en lactantes y niños m a y o r e s y persiste p o r varios días, semanas o meses después del c u a d r o a g u d o . 5 0

5 1

Complicaciones y secuelas de la OMA Introtemporoles {extracraneales} tratamiento y q u e p u e d e persistir p o r varias s e m a nas, fracaso terapéutico c o n persistencia del c u a d r o clínico, desarrollo de secuelas y recaída y / o recurrencia d e l c u a d r o d e O M A . L a r e s o l u c i ó n d e los síntomas y signos de O M A después del inicio de la Una d e las ,. .

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P a n t i b i ó t í c a , s e e s p e r a q u e o c u r r a d u r a n t e las p r i m e r a s 72 h o r a s de t r a t a m i e n t o y si esto no suce-

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antibiótíca y t i e m p o de d u r a c i ó n de la otros factores.

U n a d e las c o m p l i c a c i o n e s d u r a n t e e l c u r s o de O M A es la perforación espontánea de la m e m brana timpánica; hay reportes q u e indican q u e 9 . 7 % d e las p e r f o r a c i o n e s e s p o n t á n e a s o c u r r e n d e n t r o de los p r i m e r o s siete días; esta c o m p l i c a c i ó n es mas frecuente en poblaciones de mas riesgo como nativos americanos, aborígenes australianos y en niños q u e viven en países en d e s a r r o l l o . Después de terminar un tratamiento de O M A , los p a c i e n t e s p u e d e n d e s a r r o l l a r u n a r e c a í d a t e m prana d e n t r o de los p r i m e r o s 21 a 30 días posteriores al inicio del cuadro; esta recaída p u e d e ser p o r g e r m e n diferente o p o r el m i s m o agente etiología); d e 1 0 3 n i ñ o s c o n O M A , 3 6 ( 3 5 % ) t u v i e ron una recaída de O M A (diagnosticada con timpan o c e n t e s i s solo e n 2 9 casos), d e los cuales e n 1 3 n o se recuperó n i n g ú n patógeno, en 12 se identificó un n u e v o p a t ó g e n o y solo en cuatro la recaída fue con el m i s m o agente etiológico. L a O M A p u e d e recurrir c o n s i d e r a n d o q u e alr e d e d o r d e 5 0 % d e los n i ñ o s q u e d e s a r r o l l a n u n o o m á s n u e v o s e p i s o d i o s d e O M A los p r e s e n t a n d u r a n t e los s i g u i e n t e s tres m e s e s d e l c u a d r o inicial; el n ú m e r o de eventos se relaciona directamente con 4 5

47

4 6

En el curso de la historia natural de la O M A se pued e n d e s a r r o l l a r c o m p l i c a c i o n e s y éstas d a r secuelas; alg u n a s d e estas situaciones p o d r í a n catalogarse c o m o c o m p l i c a c i ó n y / o secuela, c o m o sería la p é r d i d a de la a u d i c i ó n ; así m i s m o u n a c o m p l i c a c i ó n p u e d e c a u s a r otra, p o r e j e m p l o u n a mastoiditis a g u d a c o n osteítis p u e d e causar petrositis y d i s e m i n a c i ó n al encéfalo. 5 2

Las c o m p l i c a c i o n e s d e l a O M A p u e d e n o c u r r i r en el hueso temporal con perforación de la m e m b r a n a t i m p á n i c a , mastoiditis, parálisis facial, l a b e r i n titis y o t i t i s e x t e r n a . L a s a l t e r a c i o n e s d e l a a u d i c i ó n c o m o la hipoacusia p u e d e ser consideradas c o m o c o m p l i c a c i ó n , sin e m b a r g o t a m b i é n c o m o secuelas; las a l t e r a c i o n e s v e s t i b u l a r e s t a m b i é n s e c o n s i d e r a n c o m o complicaciones, Las c o m p l i c a c i o n e s m á s frecuentes d e l a O M A , s o n las a l t e r a c i o n e s a u d i t i v a s y e n s e g u n d o l u g a r , l a perforación de la m e m b r a n a timpánica, la que puede presentarse durante el curso de un cuadro agudo y e r a u n a d e las c o m p l i c a c i o n e s o b s e r v a d a s c o n m a s frecuencia en la era preantibiótica. C u a n d o se presenta una perforación de la m e m b r a n a timpánica g e n e r a l m e n t e hay otorrea; su evolución al curar la O M A es hacia su resolución o persistir y hacerse crónica y dar l u g a r a otitis m e d i a crónica; se considera u n a perforación crónica d e s p u é s de tres m e ses d e n o h a b e r c u r a d o y e s u n r i e s g o d e c o m p l i caciones supurativas. 4 6

Mastoiditis Las m a s t o i d i t i s s e p u e d e n p r e s e n t a r c o m o p a r t e del cuadro a g u d o de O M A , en forma s u b a g u d a o crónica. Las secuelas y c o m p l i c a c i o n e s d e l a O M A continúan presentándose durante el curso de su

Epidemiología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento

historia natural; durante la era preantibiótica la frecuencia de mastoiditis era de 5 a 10%, después de un cuadro de O M A ; después del advenimiento de los antibióticos en el tratamiento de la O M A la frecuencia de mastoiditis y la muerte relacionada disminuyó importantemente; de 1936 a 1976 la mortalidad por 100 000 personas por mastoiditis se redujo de alrededor de 2 a menos de 0.01. La mastoiditis pertenece a las complicaciones del hueso temporal y es una de las mas frecuentes junto con la parálisis facial; es cierto que estas complicaciones han disminuido con el tratamiento antimicrobiano, sin embargo en países en desarrollo, continúan presentando tasas elevadas condicionadas por diferentes factores como ya se comentó previamente (Cuadro 2).

Cuadro 2

6

Complicociones de la OMA -

55

53

54

La mastoiditis puede ser aguda, subaguda o crónica. La mastoiditis aguda puede presentarse en las siguientes formas clínicas: mastoiditis aguda sin periostitis-osteítis, mastoiditis aguda con periostitis y mastoiditis aguda con osteítis con o sin absceso subperióstico. La mastoiditis subaguda también se le denomina mastoiditis silenciosa ya que no da síntomas, sin embargo puede ser causa de complicaciones supurativas en el hueso temporal. 56

La mastoiditis crónica forma parte de una otitis crónica supurada con o sin perforación de membrana timpánica. Desde el punto de vista clínico para el médico de primer contacto, la mastoiditis aguda sin periostitis-osteítis, se considera una extensión natural de una infección del oído medio, y como ya se comentó es silenciosa o asintomática (síntomas de mastoiditis aguda: protusión del pabellón auricular, inflamación retroaricular; la otalgia y eritema son datos que en ocasiones no se presentan). Por lo general las mastoiditis silenciosas se resuelven en forma espontánea, ocasionalmente progresan a una verdadera complicación de la O M . Cuando en una mastoiditis aguda la infección se disemina al periostio iniciándose el proceso de una mastoiditis con periostitis, en la clínica se encuentra eritema, inflamación y dolor en el área retroauricular; puede haber protusión anterior del pabellón auricular. La etiología bacteriana más frecuente es S. pneumoniae de acuerdo a estudios de Goldstein y colaboradores. 57

Parálisis facial Otra complicación que se puede presentar es la parálisis facial que generalmente ocurre durante el periodo agudo de una O M ; también puede ocurrir durante una mastoiditis aguda con osteítis o como

Complicaciones de OMA en poises en desarrollo Perforación de membrana timpánica Otorrea Mastoiditis

33% 6% 5%

Complicaciones intratemporales en un estudio en Tailandia Parálisis facial 45% Mastoiditis ogudo 42 % Laberintitis 26% Varios pacientes tuvieron mos de uno complicación

complicación de una otitis media crónica supurad a ; su frecuencia puede ser de 0.5% a 0.005%. 58

59

Laberintitis La laberintitis es resultado de una diseminación de infección del oído medio a las células de la mastoides. La O M A puede causar laberintitis al diseminarse la infección al oído interno por una vía preformada como sería una fístula perilinfática que es un defecto congénito entre el oído medio y el laberinto. Otra causa de laberintitis puede ser una neuroinfección. La laberintitis también puede ocurrir sin la necesidad de fístula perilinfática, sobre todo e n O M n o tratadas como sucede en países en vías de desarrollo.»

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Otitis externa Cuando una O M A con perforación de la membrana timpánica persiste en forma crónica puede condicionar infección del conducto auditivo externo; los datos clínicos se manifiestan con eritema y edema de la piel del conducto auditivo externo cubierto por material purulento; los microorganismos responsables son los mismos que los que se reportan en otitis crónica supurada.

Complicaciones auditivas Las complicaciones auditivas se presentan frecuentemente como complicación o secuela de la O M A y puede ser hipoacusia conductiva o neurosensorial o ambas; por lo general la hipoacusia conductiva puede ser transitoria o permanente, en cambio la neurosensorial es generalmente permanente. La pérdida auditiva causada por una otitis recurrente o crónica es causa de retardo en la comunicación condicionando en ocasiones alteraciones en el rendimiento escolar. 6162

Cuando ocurre un daño neurosensorial permanente como complicación de la O M , es por un

o.

I

Otitis medio ogudo

resultado de la Infección o productos de la inflamación del laberinto a través de la ventana redonda. 63

Complicaciones intracraneales de la OMA Se reportan siete complicaciones de la O M , complicaciones que pueden ser causa directa de una otitis media (Cuadro 3); sin embargo, también pueden ser el resultado de una complicación intratemporal como podría ser una mastoiditis, petrositis o laberintitis. Las complicaciones intracraneales de la OM se presentaban con mas frecuencia en la era preantibiótica, el 6% de las otitis se complicaban con mastoiditis y 76% podían morir de esta complicación. Después del advenimiento de los antibióticos la mortalidad de estas complicaciones cayó dramáticamente. 64

65

Tratamiento La OM es una áe las infecciones que mas frecuentemente se diagnostican y se tratan con antimicrobianos a nivel mundial; sin embargo, actualmente pocas enfermedades tienen un tratamiento tan controvertido.

La O M A es una de las infecciones que mas frecuentemente se diagnostican y se tratan con antimicrobianos a nivel mundial; sin embargo, actualmente pocas enfermedades tienen un tratamiento tan controvertido; en algunos países, como los EUA, Inglaterra y México, prácticamente todas las O M A son tratadas con antibióticos, en cambio otros, como Holanda, Alemania, Finlandia, etc., sólo se emplean en 31 % de los casos. En el año 1990, el Colegio de Médicos Holandés recomendó que no se emplearan antibióticos en esta entidad, salvo en grupos de riesgo, y en su lugar aconsejaron el tratamiento sintomático durante 24 horas en niños de seis a 24 meses y 72 horas en mayores de dos años, y la prescripción de antibióticos sólo si tras el período de observación no se objetivaba la resolución de los síntomas. Esta estrategia se ha asociado con un descenso en la emergencia de organismos resistentes, sin que se haya observado un aumento en la frecuencia de complicaciones (mastoiditis, meningitis). Esta política de no administrar antibióticos en todos los casos de O M A es porque entre 60 a 8 0 % de las O M A cuando son 66

66

leves o moderadas tienen una historia natural a la cura espontánea. Desde entonces, numerosos autores han recomendado, limitar la prescripción de antibióticos sin antes tener un diagnostico de certeza y bien identificados factores de riesgo (edad menor a dos años, fiebre de mas de 39°C y otalgia entre otros), - ya que su beneficio es marginal sin diferencias destacables entre aquellos pacientes que reciben antibióticos y los que no los redben, y en cambio con riesgo de efectos adversos (vómitos, diarrea y exantema) asociados, así como el riesgo de incremento de la resistencia bacteriana. 67

68

Por lo anteriormente comentado, recientemente se ha prestado a discusión el uso de antibióticos en el momento de realizar el diagnóstico de O M A no complicada ya que para el médico de contacto primario la llave del tratamiento de la O M A es prescribir un antibiótico; sin embargo, dado que los patógenos microbianos relacionados con la O M A son actualmente menos susceptibles a los antimicrobianos, ocasionando incremento en costos de tratamiento debido a fallas terapéuticas así como, por un sobre diagnóstico, esto sería un motivo para hacer recomendaciones en el uso racionado de antimicrobianos. Esto ha dado lugar a discusión, de si se deben de tratar con antimicrobianos todos los casos de OMA. Existe el reporte de un metaanálisis que incluyó a 5400 niños con diagnóstico de O M A procedentes de 33 ensayos aleatorios donde se ha observado que a los 7-14 días del inicio del cuadro, 8 1 % (intervalo de confianza [IQ del 95%, 69-94%) de los no tratados con antibiótico experimentaron una mejoría de los signos y síntomas, así como de los hallazgos otoscópicos, frente a 94% (IC del 95%, 878-100%) de los tratados con amino-penicilinas, lo que demuestra un modesto pero significativo beneficio del tratamiento antibiótico en el control de la otitis media aguda. 70

Sin embargo, algunos autores cuestionan las conclusiones a las que se llegan en estos metaanálisis por la falta de homogeneidad de los ensayos comparados, en los que se observan diferencias en los criterios de inclusión, los resultados medidos, la duración del seguimiento y los períodos de tiempo en que fueron llevados a cabo. ' Existen informes de pacientes no tratados con antibióticos y a quienes se les practicó timpanocentesis inicial y una segunda timpanocentesis de control a dos o siete días después de la primera, en que hubo eliminación de la bacteria: para Streptococcus pneumoniae 19%, H. influenzae 4 8 % y M. catarrhalis 75%; estos datos señalan claramente que además de la valoración de riesgo de la O M A la bacteria es importante en relación a la evolución clínica de aquellos casos en que no se indique tratamiento antibiótico. 7

Cuadro 3

Complicaciones supurativas de la otitis media

Mastoiditis Absceso epidural Absceso cerebral Trombosis del seno lateral Hidrocéfalo ático Trombosis del seno cavernoso Trombosis de la arteria carótida

69

72

E p i d e m i o l o g í a , cuadro clínico, diagnóstico y t r a t a m i e n t o

En lo que sí parece existir un mayor acuerdo es el de dar tratamiento antibiótico después de hacer el diagnóstico en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo: inmunodeficientes, antecedentes de O M A recurrente y pacientes con malformaciones cráneofaciales; también se incluye a los menores de dos años con diagnóstico de certeza o probable y a los que presentan un cuadro de O M A clasificado como severo o de riesgo. 73

El criterio de manejar o no al paciente con sospecha de O M A con antibioticoterapia, puede fundamentarse en la certeza diagnóstica, en la edad del paciente, la severidad de la enfermedad, y la seguridad de seguimiento. Se resumen estas recomendaciones actuales en el cuadro 4. Debe recordarse que la observación solamente es factible cuando el seguimiento del paciente puede ser asegurado, y el tratamiento antibiótico se indicará si los síntomas empeoran. Además, enfermedad no severa es aquella con otalgia leve y fiebre de menos de 39°C en las últimas 24 horas. Enfermedad severa es aquella que presenta otalgia intensa y persistente y fiebre de 39°C o más. El diagnóstico de certeza ya se señaló en la definición de caso de OMA. Al decidirse a no dar tratamiento antimicrobiano en O M A y solo observar, es necesario hacer un seguimiento estricto durante 48 a 72 horas (telefónico o personal) y concretarse a mejorar los síntomas como por ejemplo el dolor, la fiebre, etc. El padre o responsable del niño debe de estar convencido y de acuerdo con el médico tratante, del manejo que se le dará al paciente.

En caso de precisarse tratamiento con antibióticos ¿cuáles son los antibióticos indicados? Si clínicamente consideramos dar tratamiento antibiótico, tenemos que elegir dentro de un número considerable de medicamentos; en este sentido, se

Cuadro 4

deben considerar las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de éstos. La mayoría de los autores coinciden en que la amoxicilina es el antibiótico de primera elección en el tratamiento de la OMA, dado que hay evidencias de su eficacia, con cobertura adecuada para los patógenos involucrados en la OMA; cubre bien Streptococcus pneumoniae sensibles y con resistencia intermedia, es económica tiene buena biodisponibilidad y es de espectro reducido. La dosis recomendada es de 80-90 mg/kg/día, cada 12 horas; en aquellos pacientes que consideremos una O M A de riesgo elevado y dado que el tratamiento es empírico y queremos dar cobertura para bacterias productoras de beta-lactamasas (W. influenzae y NI. catarrhalis), se indicará amoxicilina 90 mg/kg/día combinada con ácido clavulánico 6.4 mg/kg/día cada 12 horas; esta dosis de ácido clavulánico es suficiente para inhibir la acción de las betalactamasas de H. influenzae y Ai. catarrhalis; hay estudios clínicos que han demostrado la eficacia de un buen tratamiento antimicrobiano y su correlación con la mejoría clínica y bacteriológica y viceversa: cuando hay falla bacteriológica, hay falla clínica. 75

76

76

Si el paciente es alérgico a la amoxicilina (reacción alérgica distinta de la reacción de hipersensibilidadinmediata tipo I de Gell y Coombs, clínicamente traducida como urticaria o anafiíaxia), se puede iniciar el tratamiento con cualquiera de las siguientes alternativas: 77

a) b)

Cefnidir: 14 mg/kg/día en una o dos dosis diarias. Cefpodoxima: 10 mg/kg/día una vez al día.

c)

Cefuroxima: 30 mg/kg/día en dos dosis diarias.

En los casos de reacción inmediata tipo I, son opciones antibióticos de clases diferentes a los betalactámicos: a) Azitromicina: 10 mg/kg/día el primer día, luego a 5 mg/kg/día por cuatro días, siempre en dosificación diaria única. b)

Claritromicina: 15 mg/kg/día en dos dosis diarias.

Criterios para el manejo inicial con agentes antibacterianos o con la observación, en niños con otitis media aguda

ÜÉ Edad

Diagnóstico de certeza

No existencia de certeza diagnóstica

Menores de 6 meses

Terapia antibacteriana

Terapia antibacteriana

6 meses a 2 años

Terapia antibacteriana

Terapia antibacteriana en la enfermedad severa; si no es severa se puede considerar la observación

2 o ños o más

Terapia antibacteriano

Observación

en lo enfermedad severa, si no es severa se puede considerar la observación 7A

Modificado de Little et a\.

La mayoría áe los aviares coinciden en que la amoxicilina es el antibiótico de primera elección en el tratamiento de la OMA, dado que hay evidencias de su eficacia, con cobertura adecuada para los patógenos involucrados en la OMA.

tis media aguda

ó d)

Eritromicina-sulfisoxazol: 50 mg/kg/día. Trimetoprim-sulfametoxazoT. 6-10 mg/kg/día de trimetoprim.

e)

Clindamicina: 30-40 mg/kg/día cada ocho horas (opción en pacientes en los que se sospecha la presencia de Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina).

0

Ceftriaxona: 50 mg/kg/día (opción en pacientes con intolerancia a la vía oral); una dosis si el cuadro es considerado leve o de poco riesgo y tres dosis en caso severos o de riesgo elevado. 78

Si existiese falla en la respuesta áei paciente al manejo Inicial, dentro de las primeras 48 a 72 horas de iniciado el mismo, el clínico debe reevaluar el caso para confirmar

la otitis media aguda, y excluir otras causas de enfermedad.

Si existiese falla en la respuesta del paciente al manejo inicial, dentro de las primeras 48 a 72 horas de iniciado el mismo, el clínico debe reevaluar el caso para confirmar la otitis media aguda, y excluir otras causas de enfermedad. Si se confirma el foco ótico y el paciente fue manejado de inicio con observación, se debe iniciar terapia antibiótica. Si el manejo fue con determinado antibiótico, se debe proceder al cambio de manejo. Estas recomendaciones se fundamentan en que las primeras 24 horas de tratamiento se caracterizan por una estabilización de la condición clínica. En las segundas 24 horas el paciente debe iniciar una mejoría evidente. Por ejemplo, si inicialmente se presentó con fiebre, debe ocurrir una defervescencia en las primeras 48 horas de tratamiento y la irritabilidad debe disminuir. 77

Para los pacientes inicialmente tratados con amoxicilina y con falla terapéutica, se puede iniciar amoxicilina/clavulanato manteniendo una dosis alta de amoxicilina (90 mg/kg/día en dos dosis diarias). Las cefalosporinas antes citadas, o bien las drogas de clases diferentes a los betalactámicos en el caso de hipersensibilidad de tipo I, deben intentarse. Un paciente con falla a la administración de amoxicilina/clavulanato debe manejarse con una droga por vía parenteral por al menos los primeros tres días hasta lograr la respuesta terapéutica. 76

Cuadro 5

La erradicación de Streptococcus pneumoniae de la flora nasofaríngea en niños con OM después de la terapéutica completa con amoxicilina/clavulanato es mucho mayor con dosis elevadas que con las dosis estándar propuestas con anterioridad (90 mg/kg/ día versus 45 mg/kg/día), con resultados estadísticamente significativos en la literatura internacional. 79

La O M A recurrente se define como tres o más episodios de O M A en los previos seis meses o cinco o más episodios en los previos 12 meses. En los casos de O M A recurrente o sin respuesta al tratamiento convencional, existen estudios que demuestran eficacia y seguridad del uso de gatifloxacina, a 10 mg/kg/día por 10 días. 80

¿Son útiles otras medidas terapéuticas? Otra recomendación es la modificación de los factores de riesgo que predisponen a la OMA, como la exposición a humo ambiental, la eliminación del uso de chupones en el segundo semestre del primer año de vida y evitar la toma de leche en posición supina. 81

Otra pregunta que debe plantearse el médico antes del tratamiento de la OM es si existe o no dolor. Si el mismo se encuentra presente, se debe reducir el dolor con medicación. El tratamiento del dolor se puede realizar con varias modalidades; se exponen las mismas en el cuadro 5. Otros medicamentos se han propugnado como eficaces en el manejo sintomático de la OMA. El tratamiento con corticosteroides o antihistamínicos, adidonados al tratamiento antibiótico, no ha demostrado mejoría en la evolución de las O M A Los antihistamínicos deben evitarse en la etapa aguda de la enfermedad, puesto que esta dase de drogas pueden prolongar la duración de la efusión dentro de la caja timpánica. La eficacia de 7 a 10 días de corticosteroides en adidón a los antibióticos, precisa de mayor investigación futura. 85

A nivel experimental aun se encuentran otras medidas coadyuvantes. Por ejemplo, la aplicación

Tratamiento de la otalgia originada en la otitis media aguda m

m

Comentarios

Modalidad Paracefamol, ibuprofeno

Analgesia efectiva para el dolor, fácilmente disponibles

82

Aplicación externa de calor, frío o aceites Agentes tópicos: benzocaína

83

Efecto adicional pero breve sobre el conseguido con el paracefamol, en pacientes mayores de 5 años de edad

Analgesia narcótica con morfinosímiles Timpanosfomía o miringotomía 7

Modificado de Little et al *

Pueden tener moderada efectividad

84

77

Efectivos para dolores de moderados a graves, con el riesgo de depresión respiratoria, alteración del estado mental, malestar gastrointestinal y constipación Implica un riesgo potencial y requiere adiestramiento específico del médico

E p i d e m i o l o g í a , cuadro clínico, diagnóstico y t r a t a m i e n t o

intranasal de surfactante aerosolizado dosificado, solo o en combinación con esferoides, redujo sustancialmente la apertura pasiva de la trompa de Eustaquio en animales, con disminución del tiempo de persistencia de la efusión tras un episodio agudo inducido experimentalmente. 86

¿Qué existe en cuanto a la prevención lograda con la aplicación de la vacuna antineumocócica en episodios de otitis media aguda?

cuanto a la vacuna conjugada, su eficacia no es tan prometedora como se esperaba, ya que es de 56% para la prevención de O M A por serotipos incluidos en la vacuna, pero su eficacia para todos los serotipos en la prevención de O M A se encuentra en 6%; la anterior parece una cifra poco importante, pero si sabemos que en los Estados Unidos de Norteamérica ocurren anualmente alrededor de 7 millones de casos de O M A por Streptococcuspneumoniae, al aplicar la vacuna antineumocócica 7 valente se evitarían mas de 300000 casos de O M A ; sin embargo también hay reportes que señalan sustitución de serotipos diferentes a los serotipos que contiene la vacuna conjugada 7V en casos de O M A . Por lo tanto la recomendación de aplicar la vacuna antineumocócica conjugada 7V no es para prevenir O M A . 88

89

Los ensayos que evalúan la vacuna polisacarídica antineumocócica en mayores de dos años demuestran un escaso efecto protector en niños sin antecedentes de O M A , y moderado si los tienen. En 87

87

En los Estados Unidos de Norteamérica ocurren anualmente alrededor de 7 millones de casos de OMA por Streptococcus pneumoniae, al aplicar la vacuna antineumocócica 7 valente se evitarían mas de 300000 casos de OMA.

Introducción Los niños aprenden a hablar escuchando a los demás y luego Imitando los sonidos. Si no pueden oír a otras personas o a sí mismos, raramente desarrollarán lenguaje oral y esto repercutirá en su desarrollo integral. Es importante que el médico de primer contacto conozca que: a) b)

Uno de cada 1000 bebés nace sordo. Uno de cada 50 niños hospitalizado en las Unidades de cuidados intensivos desarrolla una hipoacusia significativa.

d

Uno de cada 10 niños desarrolla problemas de audición alguna vez en su vida. Los bebés sordos balbucean por unos pocos meses y pueden dejar de hacerlo porque no se escuchan a sí mismos. Los padres o los familiares más cercanos generalmente sospechan de la hipoacusia antes que el médico. Aún los recién nacidos pueden ser examinados auditivamente y por lo consiguiente, adaptársele un auxiliar auditivo si así lo requieren, con el fin de tener en ellos una intervención temprana El diagnóstico temprano de la sordera hace la diferencia en la intervención temprana y oralización del niño sordo antes de la etapa escolar. La otitis media crónica persistente durante los tres primeros años de vida ocasiona retraso del lenguaje y trastornos del habla. En el periodo escolar, mal rendimiento académico y problemas de conducta. El periodo óptimo para adquisición del lenguaje es antes de los dos años de e d a d .

d)

e)

f)

g)

h)

i)

9093

Cuando el médico ve a un niño en su consulta diaria, debe pensar en la sordera y referirlo tempranamente al examen audiológico. Es mejor felicitar a los padres porque el estudio resultó normal y no lamentarlo cinco años después cuando las oportunidades de rehabilitación se han perdido.

Factores de riesgo En el embarazo: a) Historia de hipoacusia familiar congènita.

b) c) d) e)

Incompatibilidad rH, ABO. Deficiencia de glucosa 6 fosfato. Enfermedades metabólicas: diabetes mellitus. Infecciones maternas: rubéola, citomegalovirus, herpes genital, toxoplasmosis, sífilis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

f)

Uso de ototóxicos (aminoglucósidos, furosemide, ácido ectacrínico, quinina o cloroquina, estreptomicina). Quimioterapia en enfermedades neoplásicas.

g)

La forma de investigación de estos padeci-

Los niños aprenden a hablar escuchando a los demás y luego imitando los sonidos. SI no pueden oír a otras personas o a sí mismos, raramente desarrollarán lenguaje oral y esto repercutirá en su desarrollo integral.

mientos deberá ser apoyada con valoraciones genéticas, determinar el grupo sanguíneo de los padres, medir el perímetro cefálico y del abdomen en el feto a través del ultrasonido, comprobar el estado inmunología) en el periodo postnatal, y hacer pruebas serológicas a la madre. Si cualquiera de estas condiciones ocurriera, deberán realizarse estudios objetivos de la audición del recién nacido. En el recién nacido: a) b)

c)

d) e)

Bajo peso al nacimiento. Asfixia o hipoxia severa prolongada por un parto traumático, síndrome de insuficiencia respiratoria o cardiopatía congénita. Ictericia neonatal severa, en especial, si se trata de un producto con inmadurez neurológica o en presencia de otras patologías; las titulaciones de bilirrubina indirecta a pesar de ser bajas, si coinciden con otras patologías, ocasionan daño auditivo. Sepsis neonatal, especialmente meningitis. Malformaciones congénitas de cabeza y cuello que generalmente coinciden con malformación de oído.

Si alguno de estos factores está presente, al recién nacido deberá realizársele un estudio audiológico con pruebas neuroñsiológicas preferentemente antes de salir del hospital. Factores neonatales para sordera tardía o progresiva: a) Hipertensión sistémica del recién nacido. b) Otitis neonatal. c) Displasia broncopulmonar.

a.

ral

d) e) f)

Hernia diafragmática congenita. Ventilación mecánica mayor a 14 días. Procedimientos quirúrgicos que requieran circulación extracorpórea.

g)

Hemorragia intraventricular.

Con estos antecedentes, puede suceder que el recién nacido no esté afectado, pero será necesaria su vigilancia posterior, pues cualquiera de ellos, ofrecen la posibilidad de afectar la audición en forma posterior. Después del nacimiento: a) Infecciones recurrentes del oído medio; recordar que la otitis media es la causa más frecuente de sordera en nuestro medio y ésta requiere cuando se hace crónica de un seguimiento audiológico. b)

c)

d)

e)

f)

Meningitis, especialmente bacteriana; existe una incidencia mayor de 20% de hipoacusia sensorial profunda después de este padecimiento; es muy importante que el médico la prevenga a través de la vacunación, que refiera tempranamente al niño que la padezca para ser examinado antes de que se origine osificación coclear que complicarán su manejo; estos pacientes son candidatos a implantación coclear temprana. Parotiditis; existe en este padecimiento una incidencia de 6% de hipoacusia profunda o anacusia unilateral y se manifiesta como sordera súbita. Traumatismos craneoencefálicos con o sin fractura del cráneo; es muy importante en estas condiciones hacer otoscopía neumática; la sordera se ocasiona por luxación de la cadena osicular en cuyo caso puede ser solucionada con intervención quirúrgica, o por lesiones del nervio acústico secundario a la fractura del peñasco cuando el trazo es longitudinal a su eje. Historia de hipoacusia familiar; especial atención en la presencia de hematuria microscópica familiar (síndrome de Alport) y en la heterocromía del iris con presencia de otras alteraciones tegumentarias como manchas de la piel o mechones blancos en el pelo (síndrome de Wardenburg). Existen muchos síndromes genéticos con participación de patología auditiva por lo que si usted sospecha alguno, deberá también de consultar con el Genetista. Para el adolescente, la intensidad del sonido generado en los conciertos de rock o discotecas (mayor a 110 dB) representa un riesgo, ocasionándoles pérdidas auditivas neurosensoriales de diverso grado como resultado de

trauma acústico; esta misma condición se da con el uso de audífonos estereofónicos de alta potencia. 9498

Si los padres sospechan hipoacusia o el niño tiene retraso importante en el lenguaje, nunca debe diferirse su examen audiológico para más tarde. En cualquiera de estos casos deberá realizarse un examen audiológico integral, incluyendo pruebas de función del oído medio, lo mas pronto que sea posible; el manejo de los niños con hipoacusia es mejor cuando participa con ellos un equipo multidisciplinario; el examen audiológico deberá ser realizado siempre por un médico audiólogo.

Los programas de detección temprana En la última década se han desarrollado en los países del primer mundo los programas de "Detección universal de la audición"; la justificación de la creación de los mismos es instalar la intervención temprana en un niño que tiene alteraciones auditivas que no podrán mejorar con tratamiento médico o quirúrgico. Esto hace la gran diferencia en un niño que padece de esta limitación, ya que si le damos todo lo necesario para que pueda desarrollarse como si no tuviera esta patología, nunca será un inválido y se convertirá en un ser productivo para su ámbito familiar y social. En los siguientes párrafos de este capítulo se describen las pruebas objetivas y subjetivas para determinar la condición auditiva de un niño y así como hay programas Nacionales y Universales para la detección de deficiencia mental, prevención de enfermedades infecciosas con la vacunación universal, la idea es proveer a todo niño que nace la posibilidad de examinar su audición tenga o no factores de riesgo para ser sordo; la justificación de esta acción es que 3 3 % de los niños sordos, a pesar de ser sanos y no haber tenido factores de riesgo, están afectados. Para ello, se han involucrado en esta acción a: Sociedades médicas, Padres de familia, Educadores, Gobernantes e iniciativa privada para conseguir la infraestructura, preparar al personal que la realice y modificar las leyes consiguiendo los presupuestos para instalarla. En los 15 países de la Unión Europea se realiza ya esta acción y en 37 centros de los 24 estados de la Unión Americana están establecidos como un ordenamiento legal.

Las tareas audiológicas en la otitis media i n f a n t i l

a) b)

a)

b)

Los beneficios del programa son: Haber encontrado que la incidencia de alteraciones auditivas cambió de 1/1000 a 2-3/1000. Otorgar la intervención temprana en el manejo de la sordera a más tardar a los anco meses de edad. Las metas del programa son: Incidir sobre la plasticidad cerebral con habilitación y estimulación temprana y evitar los retrasos en el desarrollo y en el lenguaje. Elegir adecuadamente la mejor ayuda auditiva: auxiliares auditivos convencionales, digitales o implantes cocleares.

ó

Preparación del personal involucrado para el uso adecuado de los mismos. d) Referencia de los resultados a una Coordinación Nacional para el análisis de los datos e) Facilidades para referencia al segundo y tercer nivel de atención a los pacientes que resultaran afectados. f) Facilidades para la habilitación, o rehabilitación, incluyendo la adquisición de ayudas auditivas con el personal profesional que los apoye. Un programa de Detección Universal se inicia con el diseño de las estrategias del examen inicial que serán diferentes si los examinados tienen o no alto riesgo; en la figura 15 se muestra el flujograma de acciones en el programa.

Un programa áe Detección Universal se ¡niela con el diseño de las estrategias del examen Inicial que serán diferentes si los examinados frenen o no alto riesgo.

Rescatar al niño sordo de la invalidez Es interés de los autores responsables de esta publicación que el médico conozca esta acción para que en cada uno de los lugares en que los médicos trabajen, promuevan esta acción en nuestro País que deberá ser un esfuerzo conjunto de todos los que estamos involucrados en la salud infantil. La infraestructura necesaria para realizarla es: a)

b)

Equipos neurofisiológicos que incluyan las pruebas de potenciales evocados y emisiones otoacústicas en todos los centros en donde se harán pruebas para los recién nacidos. Equipos de detección auditiva por medio de video-juegos o audio-juegos en las escuelas para el seguimiento de los pacientes con riesgo de sordera después del nacimiento.

Cómo examinar clínicamente la audición y lenguaje de un niño A los tres meses: a) Responde a su voz aun cuando no lo ve. b) ¿Balbucea? A esta edad el balbuceo generalmente es vocálico y los bebés sordos balbucean también en esta época. c) ¿Ve a su cara cuando usted le habla?

a)

A los seis meses: ¿Voltea hacia las fuentes sonoras?

Primera etapa

OK

No FRS

prueba inicial

Si FRSToSP

Cuestionario sobre

Alterada Valoración audiológica

desorrollo Alterado Valoración

Segunda etapa revaloración 2 a 4 semanas

del desarrollo e intervención

completa a los 3/12

Alterada

OK Si FRSToSP

OK

Tercera etapa

No FRS

Valoración audiológica

hasta los 18/12

completa/intervención

c/6 m hasta edad

temprana a los 6/12

escolar

Valoración audiológica a los 4 años

Vigilancia c/3 m

a.

Figura 15.

Flujograma de detección universol. FRS: Factores de riesgo para sordera. FRST: Factores de riesgo para sordera tardía. SP: Sordera profunda.

¿Sonríe cuando usted le habla? ¿Siente miedo cuando usted le habla enojado? ¿El balbuceo cambió de sonidos vocálicos a consonanticos? En esta época los niños inician modulaciones de la voz imitando las de sus padres.

d d) e) f)

A los 10 meses: ¿Reacciona ante sonidos ambientales como el ladrido del perro, o el timbre del teléfono? ¿Se detiene cuando usted le dice "no"? ¿Utiliza onomatopeyas cuando se le pide que lo haga? (imita el sonido del ladrido de un perro, de una vaca, de un coche, etc.). A los 15 meses: ¿Señala objetos o personas cuando se le pide? ¿Se pone triste cuando lo regaña? ¿Encuentra un objeto que se le menciona? ¿Le llama la atención el sonido de una envoltura de papel celofán? ¿Dice mamá y papá?

g) h)

a) b) c) d)

a) ¿Usa sus primeras palabras con significado? A los 18 meses: ¿Puede señalar partes de su cuerpo si se le propone? ¿Da a las personas objetos cuando se los piden? ¿Sigue órdenes como "dame la pelota" o "abre la puerta"? ¿Repite frases cortas como "adiós", "dame leche", "quiero sopa"? A los dos años: ¿Obedece órdenes simples? ¿Puede imitar algunas melodías infantiles que aprendió? ¿Señala láminas de algún libro cuando se le pide? ¿Utiliza el vocabulario que escucha comúnmente? ¿Estructura oraciones cortas de manera telegráfica como "mamá quiere nene"? ¿Usa su primer nombre? A los dos años y medio: ¿Reconoce sonidos específicos como las pisadas de sus familiares, el coche de su papá, el timbre del teléfono, el timbre de la puerta? ¿Dice rimas y canta canciones cortas? A los tres años: ¿Responde cuando se le llama de otra habitación? ¿Repite algunas conversaciones?

b) c) d) e)

¿Comprende y usa verbos simples, pronombres, preposiciones y adjetivos? ¿Empieza a utilizar oraciones completas? Entiende la utilización de objetos: "enséñame tus zapatos". Entiende el concepto numérico (una pelota, dos pelotas). Utiliza formas interrogativas (quién, dónde) y palabras activas (corre, brinca). Relata experiencias de cuatro o cinco frases. A los cuatro años: Entiende preguntas (¿por qué te lavas las manos?). Entiende situaciones contrarias (blanco, negro, malo, bueno). Escoge objetos por su color. Utiliza formas de palabras activas: yo quiero, yo no quiero, nosotros queremos). A los cinco años: Entiende comparaciones de tamaño (grande, mas grande, el más grande). Entiende pronombres (dáselo a ella). Cumple órdenes de dos a tres frases (ve a la mesa, toma el vaso, dáselo a tu hermano). Utiliza 1500 palabras más o menos. Solo tiene algunos defectos de articulación, habla con todas las personas y puede sostener conversaciones. 99102

Si responde "no" a cualquiera de estas preguntas relacionadas con la edad del niño que examina, debe pensarse en la posibilidad de alteraciones auditivas y referir al niño para ser estudiado; recordar que no se justifica la edad como limitante para ser examinado. Se aconseja imprimir esta guía y colocarla en la sala de espera o distribuirla a los padres de familia para ayudarles a entender el desarrollo auditivo y del lenguaje en el niño.

Evaluación e interpretación del estudio audiológico Audiometría convencional Éste es un estudio objetivo, que requiere de la colaboración del niño y debe ser realizado en condiciones especiales: dentro de una cabina sono-amortiguada y utilizando un audiómetro clínico; los resultados deben ser interpretados en base a la valo-

Las táreos audiológicas en la otitis media infanti

ración clínica previa q u e realiza el a u d i ó l o g o , y se reporta en el gráfico llamado A u d i o g r a m a , El a u d i o g r a m a r e p r e s e n t a los s o n i d o s q u e el o í d o h u m a n o e s c u c h a en varias frecuencias, a esta m e d i c i ó n s e l e c o n o c e c o m o umbral auditivo. L a i n t e n s i d a d del s o n i d o se m i d e en decibeles (dB); ésta no es u n a m e d i d a aritmética, sino logarítmica, el 0 dB en el a u d i o g r a m a está d e t e r m i n a d o a través del rango normal promedio de audición en un grupo d e p e r s o n a s c o n a u d i c i ó n n o r m a l . Las f r e c u e n c i a s estudiadas son g e n e r a l m e n t e de 125 a 8 0 0 0 Hz o ciclos p o r s e g u n d o . Los u m b r a l e s s e o b t i e n e n prim e r o c o n a u d í f o n o s ; a e s t a p r u e b a s e l e l l a m a conducción aérea ( C A ) ; e n e l l a , e l s o n i d o v i a j a a t r a v é s de todo el sistema auditivo. Los umbrales q u e se obtienen con un vibrador sobre la región mastoidea se l e l l a m a conducción ósea ( C O ) ; e n e l l a e l s o n i d o viaja a t r a v é s de los e l e m e n t o s ó s e o s d e l c r á n e o y llega d i r e c t a m e n t e a e s t i m u l a r el o í d o i n t e r n o . El r a n g o n o r m a l d e l a a u d i c i ó n s e r e p r e s e n t a e n los umbrales de 10 a 20 dB sobre el a u d i o g r a m a . El nivel de c o n v e r s a c i ó n n o r m a l está a l r e d e d o r de 45 a 50 dB a excepción de algunos sonidos del lenguaj e c o m o s o n las c o n s o n a n t e s s o r d a s (s, p , t , c , f , s h ) q u e e m i t e n m u y p o c a i n t e n s i d a d y ellos s o n escuchados solo en umbrales de audición normal. En la figura 16 se ilustran algunos sonidos familiares en su c o m p o s i c i ó n de i n t e n s i d a d y f r e c u e n c i a ; así m i s m o s e señala e n e l m a r g e n i z q u i e r d o los r a n g o s d e hipoacusia c o n s i d e r a d o s de a c u e r d o a la intensidad. En la hipoacusia la apreciación de los u m b r a l e s de CA y CO nos orienta sobre el tipo de pérdida auditiva de a c u e r d o a su t o p o g r a f í a . La f i g u r a 17 ilustra d i f e r e n t e s a u d i o g r a m a s e n d o n d e l a f i g u r a 17-A m u e s t r a los u m b r a l e s d e u n a a u d i c i ó n n o r m a l ; e n ella los u m b r a l e s d e C A y C O s e e n c u e n t r a n e n e l m i s m o nivel. L a f i g u r a 17-B, s e ñ a l a u n a C O e n u m b r a l e s d e audición normal y la CA con disminución del umbral; esto ilustra u n a p é r d i d a de tipo c o n d u c t i v o . La figura 17-C señala pérdidas iguales en CA y C O ; esto indic a u n a pérdida sensorial. U n a u d i o g r a m a c o n v e n c i o nal p u e d e ser c o n f i a b l e e n n i ñ o s m a y o r e s d e d o s años En edades m e n o r e s , se utilizan otros estudios c o m o son la audiometría por observación de la conducta frente a s o n i d o s p r e s e n t a d o s c o n bocinas, a esta p r u e ba se le llama audiometría p o r c a m p o libre ( A C U ; c o n este e s t u d i o n o p u e d e n e x a m i n a r s e los o í d o s e n f o r m a separada, pero es utilizada sobre todo para las p r u e b a s d e g a n a n c i a a u d i t i v a c o n los auxiliares a u ditivos. Las p r u e b a s electrofisiológicas: potenciales p r o v o c a d o s a u d i t i v o s d e l t a l l o c e r e b r a l ( P P A T C ) y las e m i siones otoacústicas (EO), son pruebas objetivas q u e nos darán información c o m p l e m e n t a r i a y nos harán el diagnóstico temprano de sordera en el niño.

Figura 16.

Gráfica con la clasificación de grado de la hipoacusia, ilustrando las frecuencias del lenguaje.

Logoaudlometría Esta p r u e b a e s r e a l i z a d a e n los p a c i e n t e s q u e t i e n e n lenguaje oral o bien, c o n o c e n ya algunas palabras c o n significado y n o s señalará los resultados de la discriminación fonémica (qué tanto entiende de lo que escucha un paciente); consiste en la repetición de palabras fonéticamente balanceadas a diferentes intensidades, presentadas a través de la C A . A y u d a al d i a g n ó s t i c o t o p o g r á f i c o d e las l e s i o n e s a u d i t i v a s y e s un p u n t o clave para la predicción del r e n d i m i e n t o de un auxiliar auditivo. En la figura 18 se ilustran diferentes t i p o s d e g r á f i c a s e n l a l o g o a u d i o m e t r í a d e p e n d i e n d o de la topografía de la lesión. En u n a pérdida c o n d u c t i v a , s i las p a l a b r a s s o n p r e s e n t a d a s a m a y o r i n t e n s i d a d , l a d i s c r i m i n a c i ó n será m e j o r ; e n las p é r d i das sensoriales y neurales (ocasionadas p o r d a ñ o a nivel de la vía auditiva), la d i s c r i m i n a c i ó n f o n é m i c a independientemente de la intensidad en q u e se presente el estímulo, siempre se verá c o m p r o m e t i d a .

Logoaudiometría. Esta prueba es realizada en los pacientes que tienen lenguaje oral o bien, conocen ya algunas palabras

con significado

y nos señalará los resultados de la discriminación

fonémica.

1 0 3

Potenciales provocados auditivos de tallo cerebral (PPATC) Es u n a p r u e b a electrofisiológica q u e ha sido utilizada e n l a p e d i a t r í a e n los ú l t i m o s 2 0 a ñ o s ; s e h a c e c o n l a colocación de electrodos e x t e m o s s o b r e la c a b e z a y registra los c a m b i o s q u e m o d i f i c a n l a a c t i v i d a d eléctrica

o.

i

Otitis media agudo

del tallo cerebral c u a n d o s e p r e s e n t a n s o n i d o s e n C A . Es indispensable la i n t e r v e n c i ó n de un sistema digital i n t e g r a d o para extraer la respuesta y analizarla separan-

dola de la actividad eléctrica cerebral y del r u i d o de f o n d o ; en los n i ñ o s se realiza d u r a n t e el s u e ñ o n o r m a l o i n d u d d o . Es u n a técnica q u e p u e d e estudiar al recién n a d d o o a los n i ñ o s n o c o l a b o r a d o r e s p o r e s t a r e n est a d o de c o m a o b i e n p o r ser d e f i d e n t e s m e n t a l e s o ten e r p r o b l e m a s d e c o n d u c t a ; esta respuesta e s m o d i f i c a d a p o r a l t e r a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s o i n m a d u r e z e n los n i ñ o s p r e m a t u r o s , y p o r esta situación necesita de un estudio n o r m a t i v o para ser interpretado correctamente. En la figura 19 se ilustra el tipo de respuesta que se obtiene de un trazo de PPATC en un niño normooyente, en donde el umbral se determina c u a n d o s e identifica e n d i f e r e n t e s g r a d o s d e estimulación el c o m p o n e n t e señalado c o m o V' ' 0 4

1 0 5

Emisiones otoacústicas Esta p r u e b a e s t a m b i é n o b j e t i v a , e n ella s e m i d e n las o t o e m i s i o n e s ( s o n i d o s g e n e r a d o s p o r las c é l u l a s sensoriales externas del oído interno) recogidas en el conducto auditivo con un micrófono cuyos sonidos son analizados y procesados por un puente electroacústico. T o d a s las p e r s o n a s c o n b u e n a s a l u d e n e l ó r g a n o sensorial de la a u d i c i ó n (cóclea) g e n e r a n oteem i s i o n e s , y éstas s o n m o d i f i c a d a s o se e n c u e n t r a n ausentes c u a n d o hay pérdidas auditivas mayores a 35 dB o c u a n d o existe patología del o í d o interno; las o t o e m i s i o n e s p u e d e n s e r e s p o n t á n e a s o b i e n generadas después de estímulos sonoros. Esta p r u e b a c o m p l e m e n t a l a i n f o r m a c i ó n o b t e n i d a c o n los p o t e n c i a l e s e v o c a d o s , y a q u e e s u n a señal preneural y c u a n d o es n o r m a l en presencia de potenciales evocados ausentes, nos informa q u e el paciente tiene lesiones neurológicas y no auditivas; están p r e s e n t e s d e s d e el n a c i m i e n t o y se alteran c u a n d o hay infecciones del oído medio, ya q u e para obtenerlas en el c o n d u c t o auditivo, deberán salir a través d e l o í d o m e d i o . La figura 20 ofrece un ejemplo de emisiones otoacústicas presentes y n o r m a l e s en un paciente pediátrico.

Impedanciometría

Figura 17.

Diferentes tipos de audiogramas.

Es la p r u e b a audiológica objetiva q u e investiga la fundón del oído medio. P a r a r e a l i z a r l a , s e p r e s e n ta un sonido a través de una s o n d a colocada en el c o n d u c t o a u d i t i v o ; éste refleja su presión s o n o r a cuando choca contra la membrana timpánica (MT) y la envía p o r la m i s m a s o n d a ; de esta f o r m a se m e dirá la a c e p t a c i ó n o t r a n s m i s i ó n de este s o n i d o . La transmisión del s o n i d o en el oído m e d i o será óptim a c u a n d o las p r e s i o n e s d e n t r o y f u e r a d e l a M T s o n i g u a l e s (Fig. 21).

Las tareas audialágicas en la otitis media i n f a n t i l

Timpanograma. Es un gráfico obtenido de los cambios de compliancia o aceptación del sonido frente a una variación de la presión atmosférica en forma artificial a través de la sonda colocada en el conducto auditivo. Las variaciones de compliancia (aceptación del sonido en el oído medio) frente a diferentes presiones atmosféricas determinan la presión del oído medio y la movilidad del sistema tím-

Figura 19.

pano-osicular. El timpanograma ha sido clasificado por Jerger' en diferentes patrones que revelan diferentes condiciones del oído medio. Las diferentes formas que las gráficas tienen de acuerdo a esta clasificación se ilustran en la figura 22. Compliancia estática. Es la medición de la presión del oído medio sin utilizar durante la prueba cambios de presión atmosférica; esta medida nos in06

El trazo representa la respuesta bioeléctrica obtenida de un paciente de cuatro meses de edad en donde se identifican todos los componentes (Ondas I, III y V). A través del componente señalado como V, se hace la identificación del umbral auditivo. La gráfica representa la función latencia-intensídad del V componente y de las desviaciones que se tienen del paciente comparados con el grupo normal para su edad. En esta gráfica las alteraciones de latencia representan inmadurez neuralógica, pero no defectos de audición.

a.

Otitis media aguda

Figura 21.

Impedanciometría.

protección del sistema auditivo. El reflejo estapedial, se manifiesta en la impedanciometría con variaciones de la compliancia estática; esta prueba es de gran ayuda como prueba objetiva de audición; se altera cuando hay problemas sensoriales y está ausente en las parálisis faciales periféricas con daño por arriba del ganglio geniculado.

Figura 20.

Estudio obtenido de un recién nacido normooyente. A. Emisiones otoacústicas espontáneas. Respuesta mayor a 5 dB en frecuencias centróles. B. Emisiones otoacústicas evocadas por sonidos transitorios. Respuesta reproducible en 99%. C. Gráfica obtenido de emisiones otoacústicas evocadas por productos de distorsión (DP-Grama). Respuesta mayor D.P. a 10dB d e l a 6 Khz.

forma el volumen que el oído medio tiene durante el recorrido del sonido; en los oídos con perforación timpánica la compliancia estática es mayor a la normal; cuando hay algo que impide que el sonido ingrese al oído medio, la compliancia estática será menor a la normal, ya que el volumen se reduce (Ej.: un tapón de cerumen en el conducto auditivo o un derrame mucoso por detrás de la membrana timpánica). Reflejo estapedial. Es el que se obtiene cuando el músculo del estribo se activa frente a la presentación de sonidos de alta intensidad, como

Pruebas de fundón tubárica. La impedanciometría nos ofrece la facilidad de probar la función de la trompa de Eustaquio y estas pruebas pueden realizarse en oídos con perforaciones timpánicas o íntegras; en ellas medimos los cambios de la compliancia frente a los desplazamientos de su punto máximo de movilidad frente a maniobras de Valsalva o de deglución durante el examen. A esta prueba se le otorga valor pronóstico en las expectativas de los resultados funcionales de una cirugía reconstructiva de oído. Impedandometrfa de altas frecuendas. La diferencia entre esta prueba y la impedanciometría, es que se utilizan sondas que emiten un estímulo de frecuencia mayor a 220 Hz; en estas pruebas obtenemos mayor información sobre la compliancia (aceptación del sonido en el oído medio), separándola en sus dos componentes: susceptancia y conductancia; cuando uno de los dos se altera, nos refleja condiciones patológicas diferentes en el oído medio: la susceptancia se altera con la rigidez del sistema y la conductancia con la presencia de estructuras anormales (masa) que se agregan a la

Les tareas o u d i o l ó g i c o s en la otitis media infa

Figura 22.

Clasificación del timpanograma por Jerger. Representa gráficamente la movilidad tímpano-osicular. A: Curva de movilidad normal. A • Disminución de movilidad. Ad: Aumenta de movilidad. B: Inmovilidad. G Presión negativa.

anatomía en la caja timpánica, ayudando así a definir mejor la condición patológica de un paciente. Estas pruebas sufren variantes importantes en los niños recién nacidos porque la distensibilidad de sus conductos auditivos es mayor que en los niños mayores de 24 meses. En la figura 23 se ilustran los diferentes gráficos de la impedanciometría de alta frecuencia en diferentes condiciones patológicas del oído m e d i o . ' 106

08

aprende a localizar las fuentes sonoras de manera diferente en las etapas de su vida a lo largo de los dos primeros años. La figura 24 ilustra la localización del sonido en diferentes etapas de la vida de un niño, conforme su maduración somática y motora se dan, acordes a la estimulación auditiva. 109

Síndrome de privación auditiva mínima 09

Repercusiones de la otitis media en el desempeño infantil Un niño inicia su estimulación auditiva desde el quinto mes de vida intrauterina; existen antecedentes de observaciones pre y perinatales que comprueban que un recién nacido ya ha aprendido a discriminar ritmo e intensidad en los estímulos auditivos. Desde el momento del nacimiento, esta capacidad se desarrolla aún más para que el niño obtenga los pre-requisitos para el desarrollo del lenguaje oral: ritmo, entonación e intensidad y orientación de la fuente sonora. Éstos se van estableciendo acorde a las capacidades motoras y de maduración de las vías somáticas; es por esto que un niño

Fue descrito por Eisen' en 1962; este investigador observó que en niños con otitis media recurrente en los dos primeros años de su vida, su desempeño en lenguaje, atención escolar y socialización tenían problemas importantes. Esto se explica debido a que la otitis media tiene pérdidas auditivas consideradas como superficiales, sin embargo si recordamos en qué intensidades se encuentran las frecuencias del lenguaje oral, un niño que no ha aprendido y no ha recibido la estimulación adecuada que propicien su maduración somática y sensorial, tendrá como consecuencia las alteraciones descritas por Eisen. No es así en un adulto, quien al tener una pérdida superficial, hará uso de su memoria auditiva y la asociación de ideas durante una conversación en donde aunque pierda algunos fonemas del discurso que escucha, le permitirá correlacionarlos o adivinarlos. 109

Un niño menor de dos años que tiene otitis media recurrente, será un niño con problemas graves mientras la otitis persista o repita frecuentemente.

Un niño menor áe eos años que tiene otitis media recurrente, será un niño con problemas graves mientras la otitis persista o repita frecuentemente.

Otitis media agudo

B= Susceptancia; G=Conductancia

Figura 23.

Impedanciometría de alta frecuencia en diferentes condiciones del oído medio. A. 1 B-l G; oída en resonancia. B. 3B-3G; alteraciones de resonancia por dominio de rigidez. C. 3B-3G; rigidez en grado mayor, inicio control de masa. D. 5B-3G; control de masa, aumento de complíancio.

Figura 24.

Respuesta al sonido.

Las tareas a u d i o l ó g i c a s en la otitis media infan

El niño con otitis media aguda o con otitis media secretora requiere de evaluaciones audiológicas repetidas, estimulación con terapia del lenguaje y vigilancia de su rendimiento escolar.

b)

Siendo la otitis media una de las patologías con mayor morbilidad en la niñez, sus complicaciones infecciosas y no infecciosas, ocasionan pérdidas auditivas de diferentes grados.

Cuando la otitis se hace crónica y se convierte en una otomastoiditis, la erosión que la infección ocasiona dentro del hueso mastoides y su contenido origina pérdidas auditivas mayores a 70% de la audición y podrán ser resueltas médica o quirúrgicamente si el Otorrinolaringólogo tiene la oportunidad de reconstruir los elementos del oído medio, pero en otras, esta situación no es posible y es entonces cuando los pacientes sufren de sordera permanente que los obliga a utilizar auxiliares auditivos para poder recuperar su audición.

Incidencia de alteraciones auditivas en la otitis en el Hospital Infantil de M é x i c o La condición de la pérdida auditiva superficial en la otitis media, fue comprobada en un trabajo prospectivo que se realizó en el Hospital Infantil de México en donde se estudiaron a 47 pacientes con otitis media aguda en un primer episodio, comprobada con timpanocentesis en quienes se realizaron estudios audiológicos e impedanciométricos llegando a las siguientes conclusiones: a) b) c) d)

e)

En 56% de ellos se presentaron pérdidas auditivas de diferentes grados. En 8 0 % la pérdida fue de tipo conductivo y de grado superficial. En 20% de los niños se presentaron pérdidas medias y severas. Más de 80% tuvieron disfunciones del oído medio manifestadas por inmovilidad del sistema tímpano-osicular o presión negativa de la caja timpánica en la impedanciometría. El promedio de la pérdida auditiva fue de 27 dB.

Si pensamos en que esta condición se da en un niño que presenta otitis y se repite frecuentemente, tendremos como consecuencia una deprivación importante sensorial en la mayor parte de sus primeros años de vida en donde la estimulación es muy importante; ésta es la razón por la que se genera el síndrome de privación auditiva mínima cuyas secuelas serán: a) b) d d)

Retraso del lenguaje. Problemas en el aprendizaje, Problemas de atención. Problemas de conducta.

Esta condición en un niño en edad escolar o preescolar difídlmente es apredada por quienes los rodean y estos niños suelen ser calificados como: defidentes mentales, portadores de daño neurológico o son derivados al psicólogo por tener conductas antisodales. La forma de evitar el síndrome de privación auditiva mínima y sus secuelas, es: a) Que el Médico de primer contacto se capacite para el diagnóstico y manejo de la otitis en sus primeras etapas.

Que se implementen los programas de detección temprana en edad preescolar y escuelas primarias.

Ejemplo a u d i o m é t r i c o de una pérdida conductiva m e d i a o severa con el beneficio que le o t o r g a el auxiliar auditivo Cuando la erosión mastoidea ha rebasado los elementos anatómicos del oído medio y afecta los elementos de transducción mecano-eléctrica coclear o de control de equilibrio en el vestíbulo, las secuelas auditivas son mayores a 80%, en su mayoría irreversibles. El paciente tendrá episodios repetidos de laberintitis irritativa incapacitante, parálisis facial por erosión del conducto de Falopio o lesiones neurológicas como meningitis, abscesos cerebrales y trombosis del seno cavernoso que pondrán en peligro su vida. Si el médico de primer contacto, diagnostica y trata adecuadamente una otitis, podremos evitar las secuelas definitivas de la otomastoiditis que no solo ocasionan sordera permanente sino también pueden dejar secuelas neurológicas o poner en peligro la vida del niño.

Ruta crítica para derivación a! audiólogo y a! otorrinolaringólogo en la otitis media (Fig. 25 y 26) Un niño con fracaso en las estrategias de prevención de la otitis media recurrente o con otitis secretora persistente debe ser atendido por un especialista en Otorrinolaringología y su manejo médico y quirúrgico vigilado a través de los estudios audiológicos.

El niño hipoocúsico Un niño sordo tiene una gran atención visual y frecuentemente pone mas atención a nuestra expresión que a lo que se le dice; debemos recordar que con

Cuando la otitis se hace crónica y se convierte en otomastoiditis, la que la infección dentro del hueso mastoides y su origina pérdidas mayores a 70% de la audición.

una erosión ocasiona contenido auditivas

Figura 26.

Otitis media con infección recurrente.

Las tareas a u d i a l á g i

ellos una sonrisa puede significar mucho y que un niño sordo es un ser inteligente con el que podemos comunicarmos si sabemos hacerlo adecuadamente. a) Siempre recuerde estar frente al niño para que él pueda verle la cara cuando le hable. b)

Háblele claramente y procure no usar términos técnicos ni palabras de ¡erga popular que tengan más de un significado.

ó d) e)

No le grite. Mantenga el ruido de fondo al mínimo posible. Si es muy pequeño, déjelo cerca de sus papas para que se sienta confiado. Esté preparado para repetir las palabras que él no entendió explicándoselas con otras similares o con un apoyo visual si le es posible. El uso de gestos, señalar cosas o láminas, frecuentemente ayuda (demostración en un muñeco, mostrar una foto, hacer un dibujo). No tema pedirle que repita los términos que usted no comprendió. Con frecuencia uno de los padres funciona como "intérprete" con el niño, usando palabras o señas que él entiende mejor y conoce. Si es necesario retirar los auxiliares auditivos para su examen, la comunicación se hace más difícil para el niño, por lo que habrá que colocarlos lo más pronto posible.

f)

g) h)

i)

¡)

k)

El equipo hospitalario o escolar a cargo del niño deberá tener toda la información acerca del uso y cuidado de sus auxiliares auditivos. Recuerde que el niño tiene un problema de comunicación, no de inteligencia y tiene los mismos sentimientos y temores que cualquier otro niño. ' 112 113

Si usted hace una copia de estas recomendaciones, pueden ser útiles en su consultorio o en la sala de un hospital en donde ingresará un niño sordo.

auditivos que pueden aprender a utilizar si se les detecta tempranamente. Los auxiliares auditivos son seleccionados de acuerdo a la naturaleza, grado y configuración de la pérdida auditiva; idealmente deben ser uno para cada oído; existen muchos tipos de ellos; nunca el tamaño o el precio del auxiliar auditivo deberán ser los parámetros para elegirlos. Una vez adaptados deberán acudir periódicamente al audiólogo para su seguimiento y control; un auxiliar auditivo sin el apoyo de una correcta orientación de habilitación en el lenguaje no tiene utilidad. ' 114 115

Implantes cocleares Éstos también son ayudas auditivas que se acercan quirúrgicamente a los sitios dañados (dudo coclear) para proveer audición a un niño sordo, solo que en lugar de amplificar el sonido, lo convierten en energía eléctrica para estimular las fibras nerviosas que generalmente permanecen sin daño. Un implante coóear debe ser indicado después de analizar diferentes parámetros: audiológicos, otorrinolaringológicos, psicológicos, radiológicos, foniátricos y siempre garantizando que los pacientes tendrán disponible un programa de rehabilitación postimplantación. En los últimos 20 años el desarrollo de esta posibilidad en la sordera neurosensorial ha tenido grandes avances tanto en el diseño de los electrodos como en los programas de activación de los mismos. En octubre de 1999 se inició un programa multiinstitucional, en donde el Hospital Infantil de México participa activamente para proveer de esta posibilidad a los pacientes que lo necesiten, contando con un grupo de trabajo multidisciplinario que cubre todos los aspectos para garantizar su buen funcionamiento.

Rehabilitación del niño sordo Auxiliares auditivos Las ayudas auditivas son equipos electrónicos que ayudan a que un paciente sordo pueda escuchar mejor, pero no siempre compensan al 100% la audición de quienes padecen sordera; algunos de ellos deben apoyarse con la lectura labial para poder entender el lenguaje oral. Siempre deberán ser adaptados por un médico audiólogo y después de un diagnóstico bien establecido y comprobado, nunca recomiende a un paciente que acuda a una casa comercial a comprarlos pues generalmente obtendrá lo que no necesite. Aún los lactantes pueden usarlos. Muy pocos niños son sordos totales, la mayoría poseen restos

Posterior a la adaptación de un auxiliar auditivo, se hace indispensable la habilitación del paciente en donde su familia deberá de involucrarse. Este programa deberá estar encaminado al desarrollo de las habilidades auditivas y lingüísticas del niño. Existen muchos métodos de habilitadón auditiva infantil; algunos están dirigidos a utilizar solamente la audición y otros incluyen la adquisición del lenguaje oral; otros contemplan la adquisición de una forma de comunicación gestual y de signos manuales; los programas deberán de ser elegidos tomando en consideración los siguientes factores: a)

La edad del diagnóstico.

b) c)

Las condiciones de la pérdida. La colaboración de los padres.

d) e)

La inteligencia y habilidades del niño. La disponibilidad de terapeutas capacitadas para su manejo y la supervisión en sus progresos.

auxiliares auditivos. En las escuelas los maestros y terapeutas deberán estar en comunicación permanente coordinando el programa pedagógico y rehabilitatorio del niño hipoacúsico.' El médico es una persona muy importante en la conducción y orientación de la correcta habilitación. Recuerde que es usted parte de su familia y que sus opiniones y motivación, cuando los padres caen en el desánimo para continuar, son parte fundamental en su manejo. _ 16118

El propósito de los programas será contemplar las necesidades individuales del niño e integrarlos a escuelas de oyentes o bien a escuelas especiales para ellos. Los maestros deberán estar ampliamente informados del funcionamiento y rendimiento de los

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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 693

La O M A de acuerdo al tiempo de evolución se clasifica en aguda, subaguda y crónica. ¿Cuál es el tiempo de duración de una O M A aguda? a) b) c) d) e)

Tres semanas a 2-3 meses Ocho a 10 días Tres semanas a cinco semanas Cinco a ocho días Tres semanas

El papel de los virus en la etiología de la O M A es importante; ¿cuáles son los virus que se relacionan mas con la etiología de la OMA? a) Virus Coxsackie A y B b) ó d) e)

Citomegalovirus y Herpes zoster Virus de Epstein-Barr Echovirus Sincicial respiratorio, rinovirus y adenovirus

La resistencia a los antibióticos de las bacterias que están relacionadas con la etiología de la O M A se ha incrementado en forma importante. ¿Cuál es el mecanismo de resistencia de Streptococcus pneumoniae? a) b) ó d) e)

Producción de betalactamasas Cambios en las proteínas fijadoras de penicilina Alteraciones en la permeabilidad Alteraciones en el flujo Cambios en la estructura de la pared celular

La a) b) ó

impedanciometría es una prueba que investiga: La retracción de la membrana timpánica Presencia de derrame Daño en la conducción del sonido

d) Es una prueba para explorar la función tubárica e) Para valorar daño neurosensorial Todos los cuadros de O M A tienen un grado de alteración en la audición; ¿cuál es el promedio en pérdida de decibeles en un cuadro de OMA? a) 50 dB b) 10 dB ó 80 dB d) 27 dB e) 5 dB Muchos cuadros de O M A curan sin la necesidad de administrar antibiótico. ¿Cuál es el porcentaje de esta cura espontánea en OMA? a) 20-30% b) 5-10% c) 60-80% d) 80-90% e) 15-25%

Un niño menor de dos años con O M A que requiere tratamiento antibiótico. ¿Cuál sería el tiempo de tratamiento? a) b) c) d)

5 días 8 días 10 días 7 días

e) 12 días Si se tiene un paciente de seis meses de edad con O M A con diagnóstico de certeza y con fiebre de 39.5 grados centígrados, se inicia tratamiento con amoxicilina-clavulanato a 80 miligramos por kilogramo por día; al tercer día de tratamiento el niño continúa sin cambios clínicos y con empeoramiento a la exploración otoscópica; ¿qué le indicaría de los siguientes puntos? a) Biometría hemática y cefuroxima b) Timpanometría y cefixima c) Timpanocentesis y continuar mismo tratamiento d) Timpanocentesis y ceftriaxona e) Timpanocentesis y cefaclor Después de un cuadro de O M A unilateral, al que se le ha dado tratamiento antibiótico por 10 días y en su revisión de seguimiento a la otoscopía neumática encuentra que aun hay derrame, ¿que le indicaría? a) Darle 10 días mas del mismo antibiótico b) Darle 10 días mas de otro antiobiótico c) Conducta expectante y seguimiento d) Otro ciclo de antibiótico de 10 días mas esteroides e) Aplicarle tubos de ventilación La vacuna conjugada de Streptococcus pneumoniae 7 V, ¿en qué porcentaje cubre los serotipos incluidos en la vacuna? a) b) c) d) e)

80% 20% 10% 8% 50%

Pediatría 3 - L i b r o 10

8

ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A . C

PAC Pediatría-3 P R O G R A M A DE A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A EN PEDIATRÍA

PRESIDENTE:

Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE:

Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL:

Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería

L i b r o 11

TESORERO:

Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber MIEMBRO EX-OFICIO:

Dr. José Alberto García Aranda

Enfermedades alérgicas en niños

DIRECTOR DEL BOLETÍN:

Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO:

Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL:

Dr. Luis Velásquez Jones

Dr. Juan José Luis Sienra Monge Dr. Manuel Antonio Baeza Bacab Dra. Blanca Estela del Río Navarro

Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C, con fines de recertificación.

Autores

Dr. Juan José Luis Sienra Monge Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Coordinador del Centro de Enfermedades Respiratorias del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesor Titular del Curso Universitario de la especialidad de Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Investigador nivel I del Sistema Nacional de Investigadores. Investigador Titular "E" de la Coordinación de Institutos Nacionales de Salud. Socio numerario de la Academia Nacional de Medicina. Socio numerario de la Academia Mexicana de Pediatría. Vicepresidente del Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. Ex presidente Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia. Dr. Manuel Antonio Baeza Bacab Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Profesor investigador, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán. Socio numerario de la Academia Mexicana de Pediatría. Presidente de la Confederación Nacional de Pediatría de México. Dra. Blanca Estela del Río Navarro Especialista en Pediatría y Alergia e Inmunología Clínica. Profesor Adjunto del Curso Universitario de la Especialidad de Alergia e Inmunología Clínica Pediátrica. Investigador nivel I del Sistema Nacional de Investigadores. Investigador Titular "D" de la Coordinación de Institutos Nacionales de Salud. Socio numerario de la Academia Mexicana de Pediatría.

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V. y

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PAC® Pediatría 3 PRIMERA EDICIÓN 2004

Copyright® 2005 Intersistemas, S.A. de C.V Todos los derechos reservados. Este labro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa del editor. PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, S-A, de C.V.

En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de ios conceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.

ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 720 2 Libro 11 Impreso en México

Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: Marcela Solís Mendoza

Presentación

E

l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría.

Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA

Contenido

701

AUTOEVALUACiÓN INICIAL

703

RESPUESTA I N M U N O L Ó G I C A EN ENFERMEDADES ALÉRGICAS

703 704 707 712 715

Introducción Respuesta innata Respuesta adaptativa Papel de los linfocitos en las enfermedades alérgicas: la teoría Th1/Th2 Hipótesis de la higiene

717 718 720 722

Hipersensibilidad o daño Hipersensibilidad tipo Hipersensibilidad tipo Hipersensibilidad tipo

723 72 5

inmunológico I: Anafiláctica o dependiente de reaginas II: Citotóxica o citolítica III: Complejos inmunológicos

Hipersensibilidad tipo IV: Celular o tardía ALERGIA DE VÍAS AÉREAS ALTAS

725

Introducción

725 727 728 732 733 734 734 734

Epidemiología Clasificación Fisiopatogenia Cuadro clínico Estudios de laboratorio Tratamiento Medidas generales Farmacoterapia

737

ALERGIA C U T Á N E A

737

Introducción

737 738 738 738 739

Psoriasis o soriasis Enfermedades ampollosas intraepidérmicas (Pénfigos) Dermatitis alérgica de contacto Etiología Fisiopatología

741 742 742 742 742 743

Cuadro clínico Diagnóstico Exámenes de laboratorio Diagnóstico diferencial Tratamiento Dermatitis atópica

744 744 744

Epidemiología Etiología Patogenia

745

Cuadro clínico

Enfermedades alérgicas en niños

745 747 749

Diagnóstico Tratamiento Urticaria

749 749

Clasificación Urticaria aguda

750

Urticaria crónica Fisiopatologia Diagnóstico Cuadro clínico

753 755 755 756 756

Diagnóstico diferencial Tratamiento

757

ALERGIA A LA PROTEÍNA DE LA LECHE

758 760 764 764 766 766 769 770 770

Mecanismos inmunológicos Espectro clínico de la alergia a la proteína de la leche Diagnóstico de la alergia a la proteína de la leche Estudios de laboratorio Medidas preventivas Prevención primaria en alergia a alimentos Prevención terciaria CTratamiento de la alergia a alimentos) Recomendaciones adicionales Características principales de las fórmulas hipoalergénicas

773

Conclusiones

775

REFERENCIAS

787

AUTOEVALUACIÓN FINAL

789

RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN INICIAL

789

RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL

Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 789

• T |

A las respuestas de hipersensibilidad también se les llama por daño inmunológico. a) Verdadero b) Falso

^]

A la respuesta tipo II se le conoce como anafiláctica. a) Verdadero b) Falso Cuando hablamos de rinitis medicamentosa nos referimos a un proceso agudo causado por la falta de medicamentos. a) Verdadero b) Falso

^71

La clasificación de la rinitis de acuerdo a ARIA la divide en: persistente e intermitente. a) Verdadero b) Falso

• L ^

Para que exista una repuesta alérgica se requiere de la presencia de IgE y lípidos de sustancias existentes en el medio ambiente. a) Verdadero b) Falso La respuesta alérgica condiciona un evento inflamatorio. a) Verdadero b) Falso

MLT.

La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica y pruriginosa de la piel que comúnmente se presenta durante los primeros años de la vida. a) Verdadero b) Falso

£Y]

En el manejo de las lesiones de dermatitis atópica se sugiere la aplicación continua de esteroides tópicos de alta potencia. a) Verdadero b) Falso

J£T

La dermatitis alérgica de contacto es un ejemplo de hipersensibilidad tipo I. a) Verdadero b) Falso

JTJf]

En el tratamiento farmacológico de la urticaria crónica se puede asociar la administración de antihistamínicos H1 y H2. a) Verdadero b) Falso

Enfermedades alérgicas en niñas

La intolerancia a la lactosa es lo mismo que la alergia a la leche. a) Verdadero b) Falso El tratamiento de la alergia a la proteína de la leche de vaca es sustituirla por leche de cabra. a) Verdadero b) Falso

a.

Respuesta inmunológica en enfermedades alérgicas

Introducción El sistema inmunológico está constituido por una extensa y compleja red de elementos ampliamente distribuidos por todo el organismo. Parece estar diseñado para protegernos de agentes patógenos extraños (virus, bacterias, hongos y parásitos), evitando en lo posible dañar a los tejidos propios; sin embargo, existen ocasiones en las cuales también nos defiende de agresiones del propio organismo, como ocurre en los casos de células cancerosas. Por lo anterior, el sistema necesita distinguir entre "propio" y "extraño". Esta distinción se lleva a cabo a través de un elaborado sistema de reconocimiento específico que, en último término, corresponde a los linfocitos T y B, los únicos componentes inmunológicamente específicos de nuestro sistema de defensa. Asimismo, el sistema inmunológico también posee mecanismos efectores inespecíficos que generalmente sirven para ampliar las funciones específicas. Estos componentes incluyen fagocitos mononucleares, leucocitos polimorfonucleares, sistema de complemento, etc. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y madura durante los primeros años de vida. Los mecanismos fundamentales para el reconocimiento de la invasión bacteriana pueden dividirse en dos categorías generales: a) respuestas codificadas por genes de la línea germinal del hospedero que reconocen patrones moleculares que presentan los microbios que no están en los mamíferos; y b) respuestas codificadas por genes elementales arreglados somáticamente para producir moléculas que captan antígenos con una exquisita especificidad.'1

Para establecer una infección, los patógenos deben de sobrepasar varias barreras de la superficie corporal, tales como enzimas y moco, los cuales pueden ser antimicrobianos directos o indirectos. Como sabemos, la superficie queratinizada de la piel y la capa mucosa de las cavidades corporales no constituyen un habitat ideal para la mayoría de los microorganismos, por lo que los microbios deben de alcanzar el ectodermo para poder sobrevivir. Sin embargo, los organismos que atraviesan la primera barrera se encuentran con otros dos niveles de defensa: la respuesta innata y la respuesta inmunológica adquirida. ' 5 6

El sistema inmunológico incluye mecanismos efectores que son capaces de destruir un amplio rango de partículas y células microbianas; sin embargo, la respuesta debe evitar que estos mecanismos destructivos se dirijan en contra de los tejidos propios; evitar este daño se conoce como tolerancia de lo propio, la falta de este mecanismo lleva al desarrollo de un tipo de alteración conocida como autoinmunidad. Por otro lado, el brazo efector del sistema inmunológico regulado por linfocitos T puede reconocer células propias infectadas por virus, bacterias u otros parásitos intracelulares. Por lo que se han desarrollado mecanismos que reconocen al mismo tiempo antígenos propios y extraños a través de una compleja estructura molecular, la cual cobra una gran importancia en el mantenimiento de la tolerancia de lo propio. 79

La respuesta inespecífica, innata o natural es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilización previa. Este tipo de respuesta es mediada por células con capacidad fagocítica y células asesinas naturales o NK. La respuesta específica o adquirida solo se desarrolla después de la inducción; en ella participan prioritariamente los linfocitos y sus elementos solubles, anticuerpos y linfocinas. Las moléculas extrañas reconocidas por los receptores de los linfocitos son conocidas como antígenos, los cuales tienen un rango que va de estructuras químicas pequeñas a moléculas altamente complejas. Los receptores de linfocito T y B tienen sitios de fijación muy pequeños, 600 a 1 700 Á, por lo tanto, solo reconocen una pequeña porción del complejo antigénico, denominado epítopo. Los antígenos capaces de inducir una respuesta inmunológica se llaman inmunógenos. No todos los antígenos son inmunogénicos en forma natural. Los antígenos pequeños, haptenos, carecen de capacidad inmunogénica y necesitan acoplarse a otras moléculas de mayor tamaño o portadoras, para poder inducir una respuesta inmunológica. Los antígenos proteicos generalmente son inmunogénicos, pero los carbohidratos necesitan acoplarse a proteínas para poder tener esta capacidad, como ocurre con el antígeno de polisacáridos utilizado en la vacuna de Haemophilus influenzae tipo b. Además de lo anterior, los antígenos proteicos pueden volverse

El sistema Inmunológico incluye mecanismos efectores que son capaces de destruir un amplio rango de partículas y células microbianas; sin embargo, la respuesta debe evitar que estos mecanismos destructivos se dirijan en contra de los tejidos propios.

rmedarJes alérgicas en niños

La respuesta innata, natural o inespeéka representa la primera barrera defensiva éel organismo y tiene especial significado para la protección de Infecciones y cáncer.

más inmunogénicos al combinarse con un adyuvante, sustancia que en forma inespecífica aumenta la inmunidad específica al antígeno. Generalmente el sistema inmunológico responde en forma unitaria, por lo que la división en respuestas inespecífica y específica es más teórica que real, lo que si ocurre es que, dependiendo de las circunstancias, en unos casos predomina una u otra de estas formas de respuesta. ' '" 6 0

A pesar de que el sistema inmunológico nos defiende del contagio de diversos elementos patógenos, existen casos en los que la respuesta del sistema de defensa es la causa de la enfermedad, por ejemplo cuando el individuo produce reacciones alérgicas en contra de sustancias inocuas, como pólenes de plantas, esporas de hongos, epitelio de animales, etc. En otros casos, por razones todavía no bien conocidas, el sistema reacciona frente a componentes propios, dando lugar a las enfermedades autoinmunes, las cuales pueden afectar cualquier componente del organismo. Finalmente, existen ocasiones en las cuales las células encargadas de la defensa proliferan descontroladamente produciendo síndromes linfoproliferativos, como leucemias y neoplasias malignas.' ' 2 3

El presente trabajo inicia con una revisión de la respuesta inmunológica normal y sus componentes, para luego revisar las alteraciones inmunitarias que se presentan en las enfermedades alérgicas y, posteriormente, la clasificación didáctica de los mecanismos de hipersensibilidad o daño inmunológico propuestos por Coombs y Gell hace más de cuatro décadas.' 4

Respuesta innata La respuesta innata, natural o inespecífica representa, como hemos dicho, la primera barrera defensiva del organismo y tiene especial significado para la protección de infecciones y cáncer. Ocurre siempre en la misma intensidad independientemente de las veces que se presente el agente infeccioso; las moléculas de reconocimiento que utiliza se encuentran ampliamente distribuidas en un gran número de células, por ejemplo células fagocíticas (neutrófilos, monocitos y macrófagos), células que liberan mediadores inflamatorios (basófilos, mastocitos y eosinófilos) y células NK; por lo tanto el sistema puede actuar rápidamente cuando se encuentra con un patógeno invasor, constituyéndose de esta manera en la respuesta inicial de defensa. Los componentes moleculares de la respuesta innata incluyen complemento, proteínas de fase aguda y citocinas,

como los interferones. El sistema no tiene memoria inmunológica, de tal manera que una de sus características es permanecer sin cambio a pesar de varios encuentros con el antígeno. En la evolución, esta respuesta se desarrolló más tempranamente que la adquirida, por lo tanto, un defecto en alguno de sus mecanismos puede resultar fatal, como ocurre en la enfermedad granulomatosa crónica, en la cual existe un defecto para la destrucción de los microorganismos fagocitados.' ' 5 6

Los macrófagos derivan de los monocitos sanguíneos, poseen receptores para carbohidratos que normalmente no están expuestos en las membranas celulares de los vertebrados, como la mañosa, lo que les permite discriminar entre moléculas "propias" y "extrañas". Además, al igual que los neutrófilos, poseen receptores para anticuerpos y complemento, lo que les permite capturar y fagocitar microorganismos opsonizados con estas proteínas. Los microorganismos engullidos son sometidos a una gran diversidad de sustancias tóxicas intracelulares, como aniones superóxidos, radicales hidroxilos, ácido hipoclorado, óxido nítrico, proteínas catiónicas antimicrobianas, péptidos y lisozimas. Los fagocitos también remueven células muertas o moribundas. Las células moribundas del tejido necrótico liberan substancias que disparan una reacción inflamatoria, mientras que las células que están muriendo como resultado de la apoptosis (muerte celular programada) expresan en su superficie celular moléculas, como fosfatidil serina, que las identifica como candidatas a la fagocitosis.' ' 5 7

Un componente celular clave en la inmunidad innata o natural, es la célula dendrítica o interdigitante. Las células de este tipo, como la célula de Langerhans de la piel, constantemente están endocitando antígenos extracelulares. Sin embargo, se pueden activar y transformar en células presentadoras de antígeno cuando los receptores de reconocimiento de su superficie identifican patrones moleculares característicos localizados en la superficie de los microorganismos. Algunas señales endógenas, como la liberación de interferón (IFN)-a por las células infectadas por virus o el aumento de las proteínas de choque, como resultado de muerte celular por necrosis, también activan a las células dendritas. Los patrones moleculares asociados a patógenos que las estimulan, incluyen a la pared celular de las levaduras, los lipopolisacáridos de la superficie y el ácido teicoico de las bacterias gramnegativas y positivas.' Las células dendríticas activadas migran a los ganglios linfáticos de drenaje local, donde presentan el antígeno a las células T, a través de las moléculas del Complejo principal de histocompatibilidad (CPH) localizadas en la superficie de las células 820

Respuesta i n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgicas

dendríticas. Existen dos clases de moléculas de CPH, clase I y clase II. Las moléculas de clase I se dividen en tres tipos denominados Antígenos de histocompatibilidad leucocitaría (HLA) A, B y C; así mismo, existen tres tipos de moléculas de clase II, llamadas HLA DP, DQ y DR. Las moléculas de la clase II, presentan el péptido antigénico al receptor de las células Tcooperadoras CTh) y las de clase I al linfocito T citotóxico (Te).

rencia microbiana con los mecanismos de expresión, por ejemplo, después de una infección con herpesvirus o después de una transformación maligna. De esta manera, las células se convierten en estructuras anormales sin señales inhibitorias, por lo que las células NK las eliminan a través de la formación de poros en su membrana mediante la inserción de moléculas de perforina y de enzimas citotóxicas. '

A diferencia de los macrófagos y neutrófilos, los eosinófilos casi no son fagocíticos, pero su activación acaba con los parásitos, principalmente a través de la liberación de proteínas catiónicas y metabolitos de oxígeno reactivo dentro del líquido extracelular. También pueden secretar leucotrienos, prostaglandinas y varias citocinas.

La respuesta innata frecuentemente involucra complemento, proteínas de fase aguda y citocinas. La activación del complemento se basa en una cascada enzimática amplificada semejante a la que se observa en la coagulación sanguínea, la cual puede ser disparada por tres vías: clásica, alterna y de las lectinas. Independientemente de la fuente de activación, el complemento tiene tres funciones: lisis celular, opsonización e incremento de la inflamación. Todas las proteínas del complemento circulan en forma de precursores inactivos y su activación puede lograrse a través de diferentes mecanismos, por ejemplo,

2122

Los basófilos y mastocitos tienen características funcionales semejantes. Ambos poseen receptores de alta afinidad para la inmunoglobulina E o IgE, por lo tanto se pueden recubrir con estos anticuerpos. Ambas células son importantes en las enfermedades alérgicas, como asma, rinitis o dermatitis atópica, en las cuales los alérgenos se fijan a la IgE de la superficie de los mastocitos, disparando los mecanismos celulares que llevan a la liberación de mediadores inflamatorios, como histamina, prostaglandinas y leucotrienos. ' 23 24

Las células NK destruyen células infectadas y células malignas. Pueden reconocer a sus blancos de dos maneras. Primero, como otras células, poseen receptores para el Fe del anticuerpo IgG. Esos receptores fijan a la célula NK con la célula blanco marcada con IgG; posteriormente la célula puede ser destruida por un proceso denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El segundo sistema de reconocimiento es muy característico de la célula NK, se basa en receptores que pueden activar o inhibir la muerte celular. La activación de los receptores "asesinos" se lleva a cabo a través del reconocimiento de diferentes moléculas que están presentes en la superficie de todas las células nucleadas, mientras que los receptores que inhiben la destrucción, se estimulan a través de moléculas de la clase I del CPH. Si una molécula ocupa el receptor que activa la muerte celular se desarrolla en la célula NK una instrucción de "matar", pero, en condiciones normales esta señal es anulada por un estímulo inhibitorio enviado por el receptor inhibidor de destrucción que reconoce moléculas de clase I ubicadas en la superficie de las células propias. Aunque todas las células nucleadas normalmente expresan moléculas de clase I sobre su superficie, en ocasiones se puede perder esta capacidad. Lo anterior puede ocurrir como resultado de la interfe-

25 26

degradación enzimática o asociación con otras moléculas. Los complejos Ag-Ac inician la activación de la vía clásica del complemento con una activación secuencial de los componentes C1, C4 y C2, los cuales constituyen la convertasa que activa y rompe C3 en dos fragmentos, uno pequeño llamado C3a con un potente efecto de anafilotoxina que induce degranulación de mastocitos y basófilos, incremento del edema y reclutamiento de células fagocíticas. El otro fragmento, llamado C3b, es de mayor tamaño, puede actuar como opsonina incrementando la fagocitosis a través de neutrófilos y macrófagos, o colaborar para la activación de C5b, C6, C7, C8 y C9 para formar el complejo de ataque a la membrana (MAC), el cual a través de la formación de poros produce lisis celular y muerte de la célula blanco. Otros fragmentos que también funcionan como anafilotoxinas son las proteínas C4a y C5a, la cual además también puede actuar como un poderoso quimioatrayente de neutrófilos. La vía alterna, se activa sin la participación de anticuerpos, solamente requiere de estructuras microbianas que neutralizan a los inhibidores de la activación del complemento, esta vía puede depositar >10 moléculas de C3b sobre una sola bacteria en menos de cinco minutos, con lo cual se dispara el MAC y se incrementa la fagocitosis. La tercera vía de activación es desencadenada por las paredes microbianas que contienen mañosa y se denomina vía de las lectinas. La interacción de microbios que contienen mañosa con lectinas que fijan mañosa (MBL) activan unas proteasas plasmáticas zimogénicas llamadas proteasas de serina asociadas a MBL 1 y 2 (MASP-1, MASP-2). Estas proteasas son análogas al 5

Lo respuesta innata frecuentemente involucra complemento, proteínas de fase aguda y citocinas.

Enfermedades alérgicas en niños

tos moléculas

referidas

colectivamente como

proteínas

de fase aguda aumentan

la resistencia a la infección y

promueven

la

reparación

del daño tisular.

C1 activado, por lo que tienen la capacidad de activar C4, C2 y el resto de la vía. En la figura 1 se puede observar la participación de las tres vías del complemento. La importancia de la activación y regulación de las vías del complemento se hace evidente cuando existen deficiencias de alguno de los componentes. Por ejemplo, la falta de formación de MAC lleva a un aumento en la susceptibilidad a infecciones con Neisseria; la deficiencia de C3 da lugar a una susceptibilidad a infecciones que ponen en peligro la vida, que pueden ser fatales durante los primeros años; las deficiencias de C4 y C2 pueden asociarse a una enfermedad por complejos inmunológicos parecida al lupus eritematoso sistémico; y, finalmente, la deficiencia del inhibidor de C1 puede dar lugar a episodios transitorios de angioedema. ' 2730

28 31

Las moléculas referidas colectivamente como proteínas de fase aguda aumentan la resistencia a la infección y promueven la reparación del daño tisular. Los niveles plasmáticos de esas proteínas cambian rápidamente en respuesta a infección, inflamación y daño tisular. Además de los componentes del complemento, las proteínas de fase aguda incluyen proteína

C reactiva, proteína amiloidea A sérica, inhibidores de proteinasas y proteínas de la coagulación. Las citocinas constituyen otro grupo de mediadores solubles, actúan como mensajeros entre los componentes del sistema inmunológico, por ejemplo, entre el sistema inmunológico y otros sistemas reguladores del organismo, formando una compleja red involucrada en la regulación de la respuesta inmunológica. La presencia de citocinas es detectada por las células a través de receptores específicos. Además de su papel como mensajeros, algunas citocinas tienen un efecto directo en la defensa; por ejemplo, los interferones liberados por las células infectadas por virus establecen un estado de resistencia viral alrededor de las células. En años recientes se ha utilizado a las citocinas y a sus antagonistas como agentes terapéuticos; por ejemplo, se está empleando una mezcla de dos citocinas, interleucina (ID-2 e IFN-cc, en el tratamiento del melanoma y por otro lado, se ha recomendado el empleo de un anticuerpo monoclonal quimérico, infliximab, en contra del factor de necrosis tumoral (TNFkx en algunos padecimientos reumáticos, como artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.

MBL; Lectinas que fijan mañosa. MASP: Serino proteasas asociadas a MBL. MAC: Complejo de ataque a la membrana. Modificado de: Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S442-5459.

Figura 1.

vini

Vías de activación del complemento.

32

203334

Respuesta ¡ n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgicas

Respuesta adaptativa El segundo tipo de respuesta ¡nmunológica lo constituye la respuesta adaptativa, adquirida o específica. El sistema está conformado por un pequeño número de células con especificidad para cualquier patógeno individual, por lo tanto, se requiere de su proliferación para poder alcanzar un número suficiente de células que permita montar una respuesta efectiva en contra del microbio. A diferencia de la respuesta innata, la respuesta adquirida se incrementa con la exposición repetitiva a una infección dada. La respuesta adaptativa involucra la proliferación de linfocitos T y B específicos para los antígenos, lo cual ocurre cuando sus receptores de superficie se fijan a los antígenos. Se requiere que las células presentadoras de antígenos (CPH) lleven a los agentes extraños hasta los linfocitos y colaboren con ellos en la elaboración de la respuesta ¡nmunológica. Los linfocitos B secretan inmunoglobulinas o anticuerpos específicos para los antígenos, cuya función es la eliminación extracelular de los microorganismos. Los linfocitos T ayudan a los linfocitos B en la elaboración de anticuerpos y erradicación de patógenos intracelulares mediante la activación de macrófagos y destrucción de células infectadas por virus. Todas estas células se desarrollan a partir de células madre pluripotenciales en el hígado fetal y en la médula ósea. Los linfocitos B alcanzan su maduración en la médula ósea, sin embargo, los linfocitos T deben de viajar al timo para completar su desarrollo. Un hallazgo característico de la respuesta adaptativa es la producción de células con vida prolongada que persisten en un aparente estado de reposo, pero pueden expresar sus funciones efectoras rápidamente después de un encuentro repetido con el antígeno, lo que proporciona a la respuesta adaptativa la capacidad de manifestar una memoria ¡nmunológica, que le permite una respuesta más rápida y efectiva en contra de los microbios específicos cuando se presentan por segunda ocasión, a veces hasta varias décadas después del encuentro sensibilizante inicial. 20

La respuesta ¡nmunológica adaptativa se produce en los ganglios linfáticos, hígado y tejido linfoideo asociado a las mucosas, los cuales se conocen como tejido linfoideo secundarb. La activación de los linfocitos a partir de los antígenos se lleva a cabo en el bazo y los ganglios linfáticos, en compartimentos diferentes para las células T y B. El tejido linfoideo asociado a la mucosa, incluye las amígdalas palatinas, adenoides y placas de Peyer, y defienden la superficie mucosa. La agrupación difusa de células linfoideas está presente a través del pulmón y la lámina propia de la pared intestinal.' 020

Características de la respuesta ¡nmunológica. La respuesta ¡nmunológica adquirida tiene algunas características que la identifican plenamente, por ejemplo es inducible, específica, tiene memoria, y se puede transferir. La respuesta siempre es inducida, el organismo tiene la capacidad de elaborarla, pero se requiere que los epítopos antigénicos sean reconocidos por los receptores de las células B y T para que el sistema inmunológico elabore una respuesta específica a través de anticuerpos o linfocinas. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, prolifera y se diferencia en múltiples células con receptores de superficie idénticos a los de la célula original. Se dice entonces que todas estas células constituyen un clon celular. Tanto la especificidad como la inducción de la respuesta ¡nmunológica fueron descritas originariamente en la década de 1950 por varios inmunólogos. De sus trabajos surgió la teoría de la selección clonal de Burnet, en la cual, se afirmaba que los antígenos solo pueden estimular a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores capaces de reconocerlo y unirse específicamente con él, como consecuencia se produce una proliferación y diferenciación de células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales. Estos receptores, están constituidos por inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o del receptor de célula T (TCR) cuando se trata de linfocitos T. A pesar de la especificidad pueden existir reacciones cruzadas a causa de similitudes entre los determinantes antigénicos. La memoria inmunológica es una característica del sistema que permite que el estado de inmunidad se prolongue más allá de la duración de los elementos efectores que se formaron durante la respuesta ¡nmunológica. En el primer encuentro con un antígeno son muy pocas las células que reconocen sus epítopos, pero las clonas resultantes son células similares a las primeras, de modo que en los encuentros posteriores con el mismo antígeno causan respuestas más eficientes porque el número de células comprometidas es mucho mayor. Sin embargo, la memoria no es eterna, esta característica se puede perder, sobre todo cuando el sistema inmunológico deja de ponerse en contacto con el antígeno responsable de la inducción. Finalmente, la respuesta ¡nmunológica tiene la capacidad de poderse transferir a través de sus elementos efectores, como inmunoglobulinas o linfocinas.

La respuesta ¡nmunológica adquirida tiene algunas características que la identifican plenamente, por ejemplo es inducible, específica, tiene memoria, y se puede transferir.

35 3 7

Tipos de inmunidad. El término inmunidad indica un estado de resistencia a agentes infecciosos o "estar exento" de padecer este tipo de enfermedades. Comprende una serie de reacciones que los

o.

i

Enfermedades alérgicas en niños

ios linfocitos son las únicas células capaces de reconocer específicamente a los agentes patógenos y, por lo tanto, son los encargados de iniciar la respuesta adaptatlva.

organismos desarrollan o adquieren desde su concepción con la finalidad de mantener su integridad y adaptarse al mundo que los rodea. Dependiendo de la forma de inducción y de la manera de adquirir los elementos de la respuesta inmunológica, la inmunidad puede ser activa, pasiva, natural y artificial. Se dice que es activa cuando los elementos efectores son producidos por el propio individuo en respuesta a un estímulo antigénico. Se considera pasiva cuando el individuo recibe ya elaborados los elementos necesarios para una defensa específica. Dependiendo de su origen ambos tipos se pueden clasificar como natural o artificial. En el cuadro 1 se pueden ver algunos ejemplos de estos tipos de inmunidad. Por otro lado, se considera que la respuesta inmunológica específica puede ser de dos tipos: humoral y celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real, en general se considera que cuando los elementos efectores finales son las inmunoglobulinas formadas por los linfocitos B se trata de una respuesta de tipo humoral, mientras que cuando participan linfocitos Th y Te, se trata de una respuesta de tipo celular. Para que se inicie una u otra respuesta se requiere del reconocimiento antigénico y de la activación de los linfocitos, para lo cual se requiere de la participación de interleucinas; si solo participa el RCT se produce una falta de respuesta o anergia. 38

Componentes de la respuesta inmunológica adquirida. Los linfocitos son las únicas células capaces de reconocer específicamente a los agentes patógenos y, por lo tanto, son los encargados de iniciar la respuesta adaptativa. Todos los linfocitos y las células de la línea mieloidea derivan de las células madre primordiales en el hígado fetal y en la médula ósea, y su desarrollo es guiado por interacciones con células estromales, como fibroblastos, y citocinas, incluyendo factores de células madre y varios factores estimulantes de colonias. Sin embargo, los linfocitos T maduran en el timo, mientras que los B maduran en la propia médula ósea. Las etapas iniciales del desarrollo de los linfocitos no requieren de la presencia de un antígeno, pero una vez que expresan un receptor antigéni-

Cuadro 1

Tipos de inmunidad Natural

Artificial

Activa

Infecciones

Inmunizaciones

Pasiva

Transplacenta rio

Inmunoglobulinas ünfocinas

Leche materna

co su sobrevida y futura diferenciación se hace dependiente del antígeno.'' ' 2 4

Linfocitos B. Se denominan de esta manera porque se observó que en las aves maduraban en un órgano denominado bursa o bolsa de Fabricio; en los mamíferos no hay equivalente anatómico de la bolsa, de tal manera que las primeras fases de maduración tienen lugar en la médula ósea. Constituyen entre 5 y 15% del conjunto de linfocitos circulantes y se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas en su superficie. Estas inmunoglobulinas marcadoras son sintetizadas por la propia célula y se encuentran insertadas en la membrana celular, en donde actúan como receptores de antígenos específicos. La mayoría de células B humanas de sangre periférica expresan dos isotipos de inmunoglobulinas sobre su superficie, IgM e IgD. Los linfocitos B también expresan en su superficie otras moléculas marcadoras, por ejemplo, antígenos de la clase II del CPH, los cuales son importantes en los procesos de colaboración con la célula T. También se pueden encontrar receptores para la molécula C3b del complemento, el cual está relacionado con la activación y con la fijación de células. Además, posee receptores para la región Fe de la IgG, que desempeñan un papel en la transmisión de señales inhibitorias a las células B. Antes de la estimulación antigénica o policlonal, los linfocitos se encuentran en fase de reposo, si no son estimulados por un antígeno probablemente mueran y sean sustituidos por nuevas células desarrolladas a partir de los precursores de la médula ósea. Después de la estimulación los linfocitos pequeños en reposo aumentan de tamaño y se denominan linfocitos grandes o linfoblastos, los cuales contienen mayor cantidad de organelos y ácido ribonucleico citoplasmático comparados con los linfocitos pequeños; a continuación los linfocitos activados se dividen, en un acontecimiento denominado transformación blástica. Las células B se pueden diferenciar hacia dos tipos principales: células plasmáticas y células de memoria, cuya función principal es eliminar al antígeno. Debemos de recordar que los linfocitos B son los únicos capaces de producir anticuerpos, por lo tanto las células plasmáticas se encuentran solamente en los órganos linfoides y en los sitios donde se produce la respuesta inmunitaria, y normalmente no circulan por la sangre ni por la linfa. Tienen una morfología característica con un núcleo excéntrico, abundante citoplasma y un halo perinuclear visible.' '' ' '" 0

5 39

Las células plasmáticas tienen una capacidad de división mitótica pequeña o nula, se calcula que más de la mitad de su RNA mensajero se utiliza para la codificación de las inmunoglobulinas. Las

Respuesta ¡ n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgicas

etapas finales de diferenciación de la célula plasmática secretora de anticuerpos ocurren en el tejido linfoide secundario, fuera de los centros germinales. Aunque generalmente tienen una vida media de unos cuantos días, algunas pueden sobrevivir por semanas, especialmente en la médula ósea. Algunos linfocitos B estimulados por el antígeno no se diferencian hacia células efectoras, sino que evolucionan hacia células de memoria, las cuales son capaces de sobrevivir durante largos periodos de tiempo, hasta más de 20 años, sin la aparente estimulación antigénica. Todavía no está bien establecido si la célula de memoria sobrevive sin estímulo o si son mantenidas por algún tipo de estimulación de baja intensidad en forma crónica por antígenos persistentes o ambientales que presentan reacción cruzada con el antígeno que inició la respuesta. Es importante mencionar que el desarrollo de estas células de memoria es de vital importancia para el éxito de las inmunizaciones a través de conferir una inmunidad duradera en contra de las infecciones. ' ' 35 374 43

Inmunoglobulinas. Durante su diferenciación, cada linfocito obtiene la capacidad de sintetizar un solo tipo de molécula de anticuerpo, el cual tendrá dos sitios específicos idénticos para combinarse con el antígeno. Puesto que cada linfocito está capacitado para producir un solo tipo de molécula de anticuerpo, es decir inmunoglobulinas con una región variable particular en sus cadenas pesadas (H) y una región variable diferente en sus cadenas ligeras (L), las H tienen un peso molecular entre 50 mil y 70 mil, y las L de 23 mil. La diversidad de anticuerpos que puede producir un individuo es el reflejo del número de linfocitos diferentes presentes en su tejido linfoide; se calcula que una persona puede contener de 10 hasta 10 tipos diferentes de células productoras de anticuerpos. La gran diversidad del repertorio inmunológico se origina de poco menos de 400 genes, extraordinaria tarea que se logra por un proceso de recombinación único que corta, pega y modifica los genes de las regiones variables. 5

8

El componente genético que codifica las inmunoglobulinas se encuentra en los cromosomas 2, 14 y 22. Tanto los errores en el empalme como la adición de nucleótidos aumenta la diversidad e imparte a cada clona de células B un receptor molecular único. Se calcula que cada linfocito B tiene entre 30 000 y 100 000 receptores de Ig y se ha observado que una célula plasmática activa es capaz de producir y secretar 10 moléculas de anticuerpo por hora. ' 7

4 4445

Una vez producidos, los anticuerpos son capaces de reaccionar químicamente contra las sustancias

responsables de su producción o cualquier otra molécula que tenga los mismos determinantes antigénicos, ya que el sistema tiene una alta especificidad. Por ejemplo, si un individuo entra en contacto por primera vez con el virus del sarampión, se forman anticuerpos específicos en respuesta a este contacto; en la siguiente exposición el anticuerpo se combina y elimina al virus del sarampión, pero es incapaz de combinarse con las proteínas de otros virus como rubéola o varicela. ' 39 4

Los anticuerpos consisten de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras idénticas unidas por puentes disulfuro. El N terminal de cada cadena posee un dominio variable que se fija al antígeno a través de tres regiones hipervariables que determinan la complementaridad. El C del dominio terminal de las cadenas pesadas y ligeras forman la región constante que define la clase y subclase del anticuerpo y controla si la cadena ligera es de tipo K O ! Todas las inmunoglobulinas son glucoproteínas que contienen de 3 a 13% de carbohidratos, dependiendo de la clase de anticuerpo. Los carbohidratos son esenciales para mantener la estructura de los anticuerpos. La "unidad monomérica" básica del anticuerpo, la cual bioquímicamente es un tetrámero, es bivalente con dos sitios para fijar antígeno de especificidad idéntica. Cada uno de esos sitios puede romperse proteolíticamente en el laboratorio en fragmentos que fijan antígeno monovalentes individuales (Fab). La otra parte de la molécula de la inmunoglobulina, la región Fe, contiene la mayor parte de la región constante de la cadena pesada. '

Durante su diferenciarían, cada linfocito obtiene la capacidad de sintetizar un solo tipo de molécula de anticuerpo, el cual tendrá dos sitios específicos idénticos para combinarse con el antígeno.

39 4146

El análisis de los polipéptidos de las inmunoglobulinas reveló que las regiones variables de las cadenas pesadas y de las ligeras poseen subregiones muy variables, esto es, hipervariables, de una molécula de Ig a otra. Las regiones hipervariables de las cadenas contienen deleciones, sustituciones e inserciones de aminoácidos. Existen tres regiones hipervariables en las cadenas L y cuatro en las cadenas H. La especificidad de una molécula en particular de anticuerpo lo determina la presencia de aminoácidos en los sitios de combinación con el antígeno (dos sitios idénticos por cada molécula monomérica de Ig). La asociación de cada región variable de ambas cadenas, la pesada y la ligera, forma cada sitio de combinación, el cual tiene una estructura estereoquímica complementaria a la de su antígeno correspondiente. Como resultado, las dos moléculas son capaces de interactuar en forma estrecha no covalente, semejante a lo que ocurre entre una enzima y su sustrato. Como cabe esperar, las regiones hipervariables de cada cadena sirven de sostén para los sitios de combinación y,

a.

H

Enfermedades alérgicas en niños

La clase IgE contiene los anticuerpos clásicos de sensibilización cutánea y anafilácticos, importantes en las reacciones de bipersensibilldad de tipo I.

por lo mismo, son los más involucrados en la unión con el antígeno. Mientras el dominio variable de un anticuerpo determina la especificidad de los sitios de combinación de la molécula, los dominios constantes efectúan una gran variedad de importantes funciones efectoras, entre las que se incluyen el anclaje del anticuerpo a la membrana plasmática, opsonización, activación del sistema de complemento, paso a través de la placenta del feto en desarrollo y estimulación de la proliferación de linfocitos." " 1

6

La secuencia de aminoácidos de la región constante de las cadenas pesadas especifican para cinco clases o isotipos de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, cada una de las cuales, tiene una estructura y funciones diferentes. Cualquier tipo de inmunoglobulina posee los mismos tipos de cadenas ligeras, aunque cada una tiene su propia cadena pesada distintiva. IgG Es la inmunoglobulina más abundante en el suero, es un anticuerpo con acciones antivirales, antibacterianas, opsonizantes y neutralizadoras de toxinas. Es la única que atraviesa la placenta y proporciona inmunidad pasiva al recién nacido después del nacimiento. Tiene una vida media aproximada de tres semanas y es uno de los dos isotipos de Ig que activan el complemento por la vía clásica. Se conocen cuatro subclases: lgG1, lgG2, lgG3 e lgG4, las cuales difieren a causa de pequeñas variaciones en la porción Fe de la cadena pesada. Los anticuerpos lgG2 con frecuencia son opsonínicos y se presentan en respuesta a toxinas y dextranos. Los anticuerpos anti-Rh por lo común son de las subclases lgG1 e l g G 3 . U47

IgA. Aunque se halla presente en el suero como monómero o como dímero, la IgA ofrece características especiales en relación con las superficies mucosas. Es la principal inmunoglobulina en los sistemas respiratorio, genitourinario y gastrointestinal. Particularmente en el aparato digestivo, la IgA presenta una configuración especial que la hace resistente a la digestión proteolítica. Este anticuerpo secretor contiene dos moléculas de IgA interconectadas a una cadena polipeptídica especial, denominado componente secretor. Estos anticuerpos parecen especialmente eficaces para brindar protección antimicrobiana en diversas localizaciones mucosas. Estas secreciones incluyen moco nasal, lágrimas y, por supuesto, leche materna.'' ''' 2

8

IgM. La IgM (macroglobulina) es un complejo muy grande compuesto por cinco subunidades, cada una de las cuales contiene dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas | i . Dichas subunidades se encuentran dispuestas en una configuración en aspas de molino, con las porciones Fe en el centro,

ti Vi

unidas por un polipéptido diferente, denominado cadena J. Las moléculas de IgM son los primeros anticuerpos en aparecer en el suero, después del primer contacto con un antígeno dado {respuesta primaria). Al pasar el tiempo, las moléculas de IgM son reemplazadas en la sangre por anticuerpos IgG, los cuales tienen los mismos sitios de combinación antigénica y son los encargados de responder en caso de un nuevo contacto con el antígeno (respuesta secundaria). Las moléculas de IgM monomérica están presentes en la membrana plasmática de algunos linfocitos, en los cuales funcionan como receptores antigénicos. Es un activador eficaz de la vía clásica del complemento.'' ' 2 17

IgD. Las IgD consisten en dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas 8. Se hallan en la superficie de la célula B inmadura y en baja concentración en el suero. 47

IgE. La clase IgE contiene los anticuerpos clásicos de sensibilización cutánea y anafilácticos, importantes en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Muchas de sus propiedades biológicas especiales dependen del hecho de que su porción Fe tiene una gran avidez por los receptores Fce de mastocitos y basófilos. Cuando se encuentran anclados a la superficie de estas células y se unen en forma apropiada con su antígeno, las células experimentan una degranulación y liberan mediadores farmacológicamente activos para las reacciones de la anafilaxia. ' ' ' En el cuadro 2 se resume algunas propiedades de las clases y subclases de los anticuerpos. 49 50 5

Dado que la especificidad del receptor de cada linfocito es independiente de la presencia del antígeno, se puede admitir que son capaces de producir anticuerpos en contra de los tejidos del propio organismo. Estos anticuerpos redben el nombre de autoanticuerpos. Se considera que el sistema inmunológico de un individuo es tolerante a sus propios tejidos debido a que los linfocitos que podrían producir autoanticuerpos son suprimidos o destruidos. Aunque, por lo general, los seres humanos son tolerantes a sus propios "antígenos", en ciertos estados patológicos (enfermedades autoinmunes) se activa la producción de autoanticuerpos y se puede llegar a una extensa destrucdón tisular. Los padecimientos autoinmunes pueden ser el resultado de una gran variedad de problemas, por ejemplo, se pueden producir anticuerpos que afectan a la glándula tiroides y desencadenan cuadros de tiroiditis autoinmune, también la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la fiebre reumática están considerados padecimientos autoinmunes. ' 8 52,53

Linfocitos T. Las células madre continuamente migran de la médula ósea al timo, donde maduran

Respuesta ¡nmunalógico en enfermedades alérgicas

Cuadro 2

Características de las inmunoglobulinas humanas Concentración

Activación

media en suero ( m g / d L ± DE) IgG total igGl lgG2 lgG3 lgG4 igM igA IgA secretora igD igE

Atraviesa la placenta

Vida media

de complemento

1150 ± 3 0 0 615 ± 200 295 ± 180

++ + +++

35 ± 14 1 8 ± 16 100 ± 25 200 ± 60 5

(dios)

+ + + + +

_

21 20 7 21

++++

10 6

-

3 0.005

-

-

-

3 2

-

como células T. De manera diferente a los anticuerpos, los cuales tienen el receptor del antígeno localizado en la superficie de la célula B y son capaces de reconocerlo en su forma nativa o natural, los receptores de células T solo reconocen péptidos pequeños que resultan del procesamiento intracelular de las proteínas antigénicas, los cuales son presentados al TCR por moléculas del CPH de la superficie celular, de tal manera que se reconoce al mismo tiempo una molécula de CPH propia ¡unto con péptidos derivados de antígenos extraños. A pesar de que las moléculas del CPH son altamente polimórficas, en cada persona las células T las reconocen como propias y evitan una autorrespuesta. Este reconocimiento de lo propio se akanza gracias a la instrucción tímica, un proceso que involucra tanto la selección positiva como la negativa. Las células son positivamente seleccionadas si expresan un receptor de célula T capaz de interactuar con el CPH de las células epiteliales de la corteza tímica de la persona. La selección positiva desconecta la señal para la apoptosis espontánea que de otra manera sería disparada en forma natural en las células T que se están desarrollando. Más de 95% de las células T no son seleccionadas en esta etapa y por lo tanto mueren en el timo. En contraste, la selección negativa involucra la inducción de apoptosis en algunos linfocitos que expresan un receptor de célula T de alta afinidad para el complejo formado por un péptido propio y una molécula de CPH del mismo organismo, localizado sobre las células dendríticas y los macrófagos de la médula tímica.' 2 54 55

El mejor marcador de las líneas celulares T es el TCR, del cual se conocen dos tipos bien definidos: el TCR-2 es un heterodímero compuesto por dos polipéptidos (a y (3) unidos por enlaces disulfu-

ro, por su parte el TCR-1 presenta una estructura parecida, pero los polipéptidos que lo conforman son y y S. Ambos receptores se encuentran asociados con un conjunto de cinco polipéptidos, el complejo CD3. Aproximadamente 90-95% de las células T sanguíneas expresan TCR-2, mientras que el 5-10% restante expresa TCR-1. Los linfocitos TCR-2 se pueden subdividir en dos poblaciones diferentes, que no presentan superposición entre sí: una subpoblación posee el marcador CD4+ y "colabora" o actúa como "inductora" de las respuestas inmunológicas (Th), mientras que la otra subpoblación posee el marcador CD8+ y ejerce una función predominantemente citotóxica (Te). La identificación de las moléculas de superficie en la célula T se lleva a cabo sobre la base de su reactividad a un panel de anticuerpos monoclonales. Esto ha llevado a una nomenclatura en la cual una molécula dada puede ser asignada a un "grupo de diferenciación" ("cluster" o CD), por ejemplo, CD1, CD2, CD3, etc. La nomenclatura por CD ha sido la manera estándar de referirse a estas moléculas de superficie empleadas en la identificación de los linfocitos. Las moléculas CD4+ y CD8+ son de particular interés por su participación en el desarrollo de la célula T. Junto con el grupo CD3, forman una parte esencial del complejo receptor de la célula T ' ' Como las células T CD4+ reconocen a sus antígenos específicos asociados con moléculas de clase II del CPH, y las células T CD8+ reconocen antígenos asociados con moléculas clase I, la presencia de CD4+ o CD8+ restringe los tipos de células con los que pueden interactuar los linfocitos T La principal función efectora de las células Th que expresan CD4+ es la secreción de citocinas que actúan sobre las células T y otros tipos celulares, entre ellos linfocitos B, macró-

[I mejor marcador de las líneas celulares J es el KR, del cual se conocen dos tipos bien definidos.

2 47 54

a.

i

Enfermedades alérgicas en niños

Aproximadamente 65% de las células 1 periféricas af3 positivas expresan C04+

y el restante 35% expresa CD8+.

fagos, granulocltos y endotelio vascular. Estas atocinas ejercen varios efectos que promueven y regulan las respuestas inmunitarias humoral, mediada por células y la inflamación. Por su parte los linfocitos Te CD8+ lisan las células que producen antígenos extraños, como las células infectadas por virus y otros microorganismos intracelulares. 232 56

Aproximadamente 65% de las células T periféricas afj positivas expresan CD4+ y el restante 35% expresa CD8+. También se ha determinado que las células Th pueden presentar los marcadores CD45RA y CD45RO, las cuales corresponden a células vírgenes y células de memoria respectivamente. La diversidad funcional de las células T también se demostró mediante los patrones de secreción de atocinas de diferentes células Th, ya que se han descubierto dos grupos de clones de células T CD4+, la subpoblación Th1 secreta IL-2 e IFN-y, mientras que la subpoblación Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Las células Th1 llevan a cabo varias funciones relacionadas con la citotoxicidad y las reacciones inflamatorias locales. En consecuencia, estas células son importantes en la lucha contra los patógenos intracelulares, entre los que se encuentran virus, bacterias y parásitos. En el cuadro 3 se señalan algunas características de estos receptores. Las células Th2 estimulan con mayor eficacia a la célula B para que proliferen y produzcan anticuerpos, por lo que su función principal es la lucha en contra de los microorganismos de vida libre. Las células T CD8+ (citotóxicas) también se pueden subdividir en distintas subpoblaciones funcionales, una de ellas expresa la molécula CD28 y produce IL-2

Cuadro 3

como respuesta a las señales activadoras, otra subpoblación responde a la presencia de IL-2 pero no la produce y expresa la molécula heterodimérica CD11b/CD18. La mayoría de las células TCR-1 circulantes no expresa CD4+ ni CD8+, aunque una pequeña parte de las mismas pudiera ser CD8+. Los linfocitos T TCR-1 abundan especialmente en los epitelios mucosos y constituyen solo una pequeña parte de las células T circulantes. La mayoría de los linfocitos intraepiteliales del intestino son TCR-1 y expresan CD8+, un marcador que no se suele encontrar en la mayoría de las células TCR-1 circulantes; se ha demostrado que estas células presentan un repertorio de receptores de linfocitos T dirigido fundamentalmente a antígenos bacterianos, por lo que se supone que estas células pueden desempeñar un papel importante en la protección de las superficies mucosas del organismo. Finalmente, aunque existen claros indicios de la existencia de células T supresoras específicas de antígeno, probablemente no constituyen una subpoblación independiente. 57

59

60

61

Papel de los linfocitos en las enfermedades alérgicas: la teoría Thl/Th2 En los últimos años ha quedado claro que los dos brazos de la respuesta inmunológica, humoral y celular, están regulados por distintos subtipos de

Marcadores de superficie en linfocitos

Proteína

Célula

Ligando y célula blanco

Fundón

CD3

T

Ninguno

CD4

Th

CPH-II sobre las células presentadoras de antígeno

Transluce a la fijación del complejo del epítopo y CPH en señal intracelular para activar célula T Co-receptora para la fijación de TCR al complejo de epítopo y CPH-II, activación de célula Th

CD8

TcyTs

CPH-I en casi todas las células nucleadas

CD28

B7 sobre las células presentadoras de antígeno

CD40

Molécula receptora de CD40 expresada sobre las células Th activadas

Co-receptor para la fijación del TCR al complejo de epítopo y CPH-I, activación de la célula Te Ayuda a la activación de las células Th La fijación de la molécula CD40 a su receptor permite a la célula Th activar a la célula B para que prolifere y produzca células plasmáticas y de memoria

Respuesta ¡ n m u n o l á g i c a en enfermedades alérgicas

células CD4+ Th, denominadas Th1 y Th2. En 1986, Mosmann y Coffman del Instituto de Investigación de Palo Alto, California, confirmaron la existencia de dos patrones diferentes en la producción y función efectora de las atocinas provenientes de clonas murinas de CD4+ Th. Las células Th1 secretaban IL-2, TNF-p e IFN-y, los cuales son los principales efectores de las reacciones de hipersensibilidad tardía y de la inmunidad mediada por células contra microbios intracelulares. Las células murinas Th1 también estimulaban la producción de anticuerpos de la clase lgG2, los cuales son efectivos para activar complemento y opsonizar antígenos para la fagocitosis. En resumen, las células Th1 disparaban las defensas del huésped mediadas por fagocitosis. Por su parte, las células Th2 producían IL-4 (la cual estimula la producción del anticuerpo IgE), IL-5 (un factor activador de eosinófilos), y las ¡nterleucinas 10 y 13, las cuales ¡unto con IL-4 inhibían las funciones de los macrófagos, lo que señala al subtipo Th2 como el principal responsable de las defensas que no dependen de la fagocitosis, como ocurre en la defensa contra ciertos parásitos helmínticos, la cual es mediada por IgE y eosinófilos. En ausencia de señales polarizantes, los subtipos celulares de CD4+ Th muestran un patrón de atocinas menos diferenciado que depende de células ThO, las cuales pueden predominar en etapas tempranas de la respuesta inmunológica y mediar funciones efectoras intermedias, dependiendo de la relación de las atocinas producidas y la naturaleza de las células respondedoras. 6263

Poco tiempo después del descubrimiento de Mosmann y Coffman, se describieron los patrones de atocinas Th 1 y Th2 en células humanas. La descripción original señalaba que las clonas celulares de CD4+ Th específicas para antígenos del nematodo Toxocara canis mostraba un patrón de secreción de atocinas de tipo Th2 (producción de IL-4 e IL-5), mientras que las clonas celulares de Th específicas para Mycobaderium tuberculosis, mostraban un claro perfil Th 1 (producción de IL-2, IFN-y y TNF-p). Del mismo modo, se describió en células clónales CD4+ Th derivadas de tejido conjuntiva! de pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y de mucosa bronquial de individuos con asma alérgica un patrón de producción de atocinas de tipo Th2. En tanto que las células de glándula tiroides de un individuo con tiroiditis de Hashimoto mostraron un fenotipo funcional Th1. 64

65

Al parecer, en los humanos las células Th 1 y Th2 representan dos formas polarizadas de la Th CD4+ que regula la respuesta inmunológica específica, la cual se puede desarrollar en contra de bac-

terias, virus o infestaciones por parásitos complejos, como los nemátodos intestinales. Como se ha señalado, la célula Th1 produce IFN-y, IL-2 y TNF-p, los cuales tienen un importante efecto sobre las células B productoras de anticuerpos opsonizantes y activadores de complemento, activación de macrófagos, citotoxicidad celular y la inducción de inmunidad mediada por células. Por su parte las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, las cuales evocan una fuerte respuesta de anticuerpos, incluyendo IgE, favorece la diferenciación y activación de eosinófilos, pero inhibe varias funciones de las células fagocíticas. Sin embargo, Th 1 y Th2 no son los únicos patrones de atocinas de la célula efectora Th CD4+ sino que su respuesta puede ser más heterogénea, ya que existen células T que expresan ambos patrones de atocinas y han sido denominadas ThO. También existen células Th3, las cuales se caracterizan por producir grandes cantidades de factor transformador del crecimiento-p. Como vemos, las células Th 1 y Th2 no son dos subtipos diferentes de la célula T CD4+, sino que simplemente representan formas polarizadas de una célula Th altamente heterogénea.

Desde su introducción, el modelo Ih¡-Th2 ha sido uno de los conceptos más rápidamente adoptados y diseminados en la ciencia médica, ya que ofrece un esquema simple y creíble para el entendimiento de conceptos muy complejos.

6668

Desde su introducción, el modelo Th1-Th2 ha sido uno de los conceptos más rápidamente adoptados y diseminados en la ciencia médica, ya que ofrece un esquema simple y creíble para el entendimiento de conceptos muy complejos. El estudio de las enfermedades alérgicas fue uno de los primeros campos en utilizar la potencial utilidad del modelo, ya que se conoce el papel central que la célula T juega en la orquestación de la inflamación alérgica y porque se ha observado en algunos pacientes con asma alérgica la presencia de un perfil de citocinas semejante al de Th2. De tal manera que el modelo Th1Th2 ofrece un atractivo esquema que ayuda a explicar la relación entre exposición a alérgenos, células Th y citocinas de inflamación alérgica. Podemos decir, que en individuos genéticamente predispuestos, la presentación de alérgenos a células T vírgenes lleva a la polarización de Th2, a la producción de un tipo específico de citocinas y la formación de células de memoria. En un subsiguiente encuentro con el mismo alérgeno, esas células T estimuladas comandan el desarrollo de un proceso inflamatorio alérgico. Por otro lado, las células Th1 se desarrollan principalmente en respuesta a patógenos intracelulares para producir IFN-y. Sin embargo, la parte más interesante de este modelo, el cual se ha hecho popular en la investigación del asma, es que esos dos perfiles de citocinas tienen una regulación cruzada, o sea que IFN-y inhibe la respuesta Th2 y la IL-4 inhibe la respuesta Jp ^

65,69,70

CL.

rmedfjrJes alérgicas en niños

Los hallazgos experimentales apoyan el concepto de que las enfermedades alérgicas son el resultado de una respuesta dominante Jh2 en contra de uno o varios alérgenos ambientales.

Para poder explicar por qué se expresa un perfil determinado de célula Th, se han propuesto varias teorías. Algunos modelos asignan un papel importante a los factores genéticos y ambientales que actúan en el momento de la presentación del antígeno a la célula Th virgen. Los factores ambientales conocidos incluyen la ruta de entrada del antígeno, la forma física del ¡nmunógeno, el tipo de adyuvante y la dosis del antígeno. Sin embargo, los factores genéticos todavía no han sido determinados. Generalmente se acepta que la expresión temprana de IL-4 durante una respuesta inmunológica es crítica para determinar el desarrollo de la célula Th2. El efecto inductor de IL-4 predomina sobre otras citocinas, de tal manera que al llegar a una cantidad mínima la célula Th se diferencia en un fenotipo Th2. En ausencia de una producción temprana de IL-4 se activa la transcripción de IFN-y, a través de la combinación de IL-12 e IL-18. Se sabe que la IL-12, es el agente inductor más poderoso para el desarrollo de Th1, se produce principalmente en las células dendríticas en respuesta a la estimulación proporcionada por señales exógenas e IFN-y. Las interacciones entre IL-12 y su receptor inducen una rápida y selectiva fosforilación de tirosina de una de las señales transductoras y activadoras de la transcripción (STATs), conocida como STAT4, la cual regula directamente al gen de IFN-y; sin embargo es necesaria la participación sinérgica de IL-18 para promover la activación de esta atocina. En contraste, la fijación de IL-4 a su receptor produce una fosforilación de STAT6, la cual si fuera bloqueada daría como resultado una falta de respuesta Th2. También se ha observado que otros factores de transcripción de la familia de los factores nucleares de células T activadas (NF-AT) son capaces de promover la activación de IL-4. Otra molécula que parece reprimir la respuesta Th2 es el proto-oncógeno BCL-6, el cual inhibe la transcripción de STAT6. Sin embargo, el factor de transcripción que parece estar más ampliamente involucrado en la in-

Cuadro 4

ducción y mantenimiento del patrón de secreción de citocinas Th2 es GATA-3, el cual selectivamente se suprime durante la diferenciación de Th 1 pero no durante la de Th2, y su activación inhibe la producción de IFN-y Finalmente, se ha demostrado que el destino de las células Th no solo está regulado por las señales de diferenciación liberadas por las citocinas, las moléculas coestimuladoras y el antagonismo de los factores de transcripción sino que también depende de diversas expresiones en el ciclo celular, ya que se ha observado que la célula Th tiene la oportunidad de iniciar la expresión de genes de citocinas en cada división celular y que la probabilidad de este evento varía con cada citocina. " 6

7173

Además de jugar diferentes papeles en la protección, la respuesta polarizada tipo Th1 y Th2 también es responsable de varias alteraciones inmunopatológicas. En el cuadro 4 se enlistan algunas condiciones fisiopatogénicas en las cuales predomina alguno de los patrones. 77)2 y enfermedades alérgicas. Los hallazgos experimentales apoyan el concepto de que las enfermedades alérgicas son el resultado de una respuesta dominante Th2 en contra de uno o varios alérgenos ambientales. Se ha encontrado que los linfocitos Th2 son las únicas células del sistema inmunológico que pueden reconocer directamente a los péptidos de los alérgenos a través del TCR y son capaces de liberar citocinas que estimulan la producción de anticuerpos IgE en la célula B (IL-4 e IL-13), el crecimiento de mastocitos (IL-4 e IL-10), la acumulación de eosinófilos (IL-5) y la hipersecreción de moco (IL-9 e IL-13) durante la inflamación alérgica. Los datos experimentales también indican que: los alérgenos inducen la respuesta Th2 en los atópicos pero no en los individuos sanos, las células Th2 se pueden detectar en los órganos blanco de los sujetos atópicos, y la inmunoterapia específica es útil para cambiar la respuesta de Th2 a T h 1 . 6 V V 5

El papel de la célula Th2 en la inflamación alérgica no se limita a su capacidad para inducir la

Condiciones fisiopatogénicas y su relación con las respuestas Th 1 y Th2

Tbl

Th2

Tiroiditis de Hashimoto Esclerosis múltiple Diabetes mellitus tipo 1 Rechazo agudo de injerto

Embarazo exitoso Síndrome de Omenn Enfermedades alérgicas: asma, rinitis, dermatitis atópica Esclerosis sistèmica progresiva

Enfermedad de Crohn Sarcoidosis

Alveolitos criptogenètica fibrosante

Abortos de repetición inexplicables

Respuesta inmunológica en enfermedades alérgicas

p r o d u c c i ó n de a n t i c u e r p o s IgE específicos p o r la célula B y p r o m o v e r la i n f i l t r a c i ó n de e o s i n ó f i l o s en los ó r g a n o s afectados, sino q u e sus citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 p u e d e n l o g r a r , d i r e c t a o i n d i r e c t a m e n t e , la g r a n m a y o r í a d e las m a n i f e s t a c i o n e s f i s i o p a t o g é n i c a s de los p a c i e n t e s a l é r g i c o s . En la f i g u r a 2 se m u e s t r a n los c o m p o n e n t e s de la r e s p u e s t a T h 1 / T h 2 . IL-4 no solo es responsable de c o n e c t a r el i s o t i p o IgE en la r e s p u e s t a a los a l é r g e n o s , s i n o t a m b i é n en el r o d a m i e n t o y a d h e s i ó n de los e o s i n ó f i l o s e n las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s , los c u a l e s p u e d e n s e r entonces atraídos al interior del tejido blanco por e f e c t o t a n t o d e IL-5 y c o m o d e las e o t a x i n a s . C a b e h a c e r n o t a r q u e los r e c e p t o r e s d e e o t a x i n a s t a m bién se e n c u e n t r a n en mastocitos, basófilos, e inclusive en la célula T h 2 . A d e m á s , IL-5 es p r o d u c i d a p o r células epiteliales, endoteliales y fibroblastos p o r efecto de IL-4 e IL-13. C o m o se ha m e n c i o n a d o , IL-9 e IL-13 s o n r e s p o n s a b l e s de la h i p e r s e c r e c i ó n d e m o c o y d e l a m e t a p l a s i a o b s e r v a d a e n las c é l u las p r o d u c t o r a s d e m o c o . I L - 4 e I L - 1 3 t a m b i é n e s t i m u l a n el crecimiento de fibroblastos, la quimiotaxis y la síntesis de p r o t e í n a s de la m a t r i z celular. IL-5 e IL-9 f a v o r e c e n la fibrosis subepitelial. IL-11 e x p r e s a da p o r eosinófilos activos y células epiteliales ocasion a n en la vía aérea u n a fibrosis subepitelial, y el incremento de colágena, fibroblastos, miofibroblastos y m i o c i t o s . D e a c u e r d o c o n t o d o l o a n t e r i o r , las citocinas T h 2 , directa e indirectamente, i n c r e m e n tan t o d o s los m a r c a d o r e s de la i n f l a m a c i ó n a l é r g i c a y el asma, incluyendo el proceso de remodelación. ' Las a l t e r a c i o n e s g e n é t i c a s d e los m e c a n i s m o s moleculares involucrados directamente en la expres i ó n d e los g e n e s q u e p r o m u e v e n e l d e s a r r o l l o d e las c é l u l a s T h 2 , l a d e f i c i e n t e r e g u l a c i ó n d e l d e s a r r o l l o 6 4

7 4 7 8

d e las c é l u l a s T h 2 p o r c i t o c i n a s i n d u c t o r a s d e T h 1 (IL-12, IL-18 e I F N - a / y ) o a m b a s , p u e d e n interact u a r p a r a u n a r e s p u e s t a p r e f e r e n c i a l t i p o T h 2 a alérgenos ambientales en personas atópicas. Los factores a m b i e n t a l e s t a m b i é n s o n i m p o r t a n t e s p a r a i n fluir en la r e s p u e s t a Th i n d i v i d u a l a los a l é r g e n o s y se ha s u g e r i d o q u e esta relación, p u e d e explicar el i n c r e m e n t o e n l a p r e v a l e n c i a y g r a v e d a d d e las e n f e r m e d a d e s a l é r g i c a s o b s e r v a d a s e n las ú l t i m a s d é cadas e n los países occidentalizados. '

El concepto de uno relación Inversa entre infecciones y

enfermedades

alérgicas fue sugerido inicialmente y

por

Gerrard

colaboradores

en 1976.

6 4 79 80

Hipótesis de la higiene El concepto de una relación inversa entre infecciones y e n f e r m e d a d e s alérgicas fue s u g e r i d o inicialm e n t e p o r G e r r a r d y colaboradores en 1976, a pesar de q u e varios estudios habían descrito previamente c o m u n i d a d e s c o n u n a alta p r e v a l e n c i a d e i n f e c c i o n e s helmínticas y elevación de IgE c o n bajo índice de e n f e r m e d a d e s a t ó p i c a s ; ellos f u e r o n los p r i m e r o s e n s u g e r i r q u e las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s y v i r a l e s p o d í a n p r o t e g e r c o n t r a las e n f e r m e d a d e s a l é r g i c a s . En su estudio en Saskatchewan observaron una baja prevalencia de asma y alergias en niños hindúes comparados con niños blancos q u e vivían en la m i s m a r e g i ó n , l o q u e l o s l l e v ó a c o n c l u i r q u e : "las enfermedades atópicas son el precio pagado por algunos miembros de la comunidad blanca por una falta relativa de enfermedades causadas por virus, bacterias y helmintos"?' C o n relación a lo anterior, a fines de la d é c a d a de 1980 ocurrieron dos hechos importantes, primero Strachan d e l i m i t ó de m a n e r a e p i d e m i o l ó g i c a esa idea, y s e g u n d o M o s m a n n y C o f f m a n c o n f i r m a r o n la pre-

Síntesis de IgG Activación de m a a ó f a g o s Fagocitosis Inmunidad celular Hipersensibilidad tardío

Síntesis de IgE Maduración de mastocitos Infiltración de eosinófilos Hipersecreción de moco Fibrosis subepitelial Remodeloción a-

F i g u r a 2.

Componentes de la respuesta T h l / T h 2 .

I

rmedades alérgicas en niños

La hipótesis de la higiene tiene su fundamento

molecular

en el desequilibrio entre las respuestas Thlfíhl con la posibilidad de que diversos factores es, len una respuesta que impida o favorezca el desarrollo de las enfermedades alérgicas.

sencia de dos patrones diferentes de citocinas provenientes de Th murino. ' En el primer caso, el trabajo de Strachan propone una explicación especulativa sobre el incremento de los padecimientos atópicos; su teoría afirma que: "las enfermedades alérgicas se pueden prevenir por infecciones, particularmente respiratorias, adquiridas durante la lactancia o en forma prenatal a través de una madre que fue infectada al estar en contacto con un hijo mayor. Además, infecciones posteriores o reinfecciones con hermanos menores pueden conferir una protección adicional", y termina diciendo que: "en el siglo pasado la declinación en el tamaño de la familia, la mejoría en las actividades del hogar y los altos estándares de aseo personal han disminuido las oportunidades de infecciones cruzadas en las familias, lo que estaría ocasionando una mayor expresión clínica de enfermedades atérgicas'? Observaciones que con el paso del tiempo han recibido el nombre de "hipótesis de la higiene".^ El otro acontecimiento importante, el descubrimiento de dos subtipos distintos de células Th diferentes llamadas Th1 y Th2, llevó al desarrollo de la "teoría Th2" para el asma. Como hemos visto, la teoría se fundamenta en la existencia de dos subclases de células Th diferentes en su producción de citocinas que se inhiben recíprocamente. Los linfocitos Th1 producen IFN-y e IL-2, los cuales activan mecanismos importantes en la defensa contra virus y bacterias. Por su parte los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, las cuales activan mecanismos relacionados con la defensa contra parásitos y con la inflamación alérgica. Estos mecanismos incluyen estimulación de linfocitos B para la producción de IgE, diferenciación de mastocitos y crecimiento, migración y activación de eosinófilos. La teoría Th2 surge de la observación que el procesamiento y presentación de alérgenos influye de una manera crítica en el patrón de diferenciación de células T, el cual se desvía hada una producción predominante de Th2. Esta hipótesis describe que el asma es ocasionada por un aumento relativo en la respuesta celular Th2 en combinación con una disminución en la respuesta 62 82

2

T

H

1.62,84

Como IL-4 e IFN-y suprimen su formación recíprocamente, el movimiento de su delicado equilibrio en cualquier dirección tiende a ser persistente, aunque existen otros mecanismos que pueden contrarrestarlo. Un ejemplo, es el hecho de que la histamina, la cual es producida durante una reacción alérgica mediada por Th2, puede estimular la formación de IFN-y. Un desequilibrio entre la producción de citocinas Th1 y Th2 que ocurra tempranamente en la infancia puede tener una tendencia incrementada a persistir por toda la vida, por lo que se considera que los primeros meses de vida

son de crucial importancia en el desarrollo de la respuesta alérgica. La hipótesis de la higiene tiene su fundamento molecular en el desequilibrio entre las respuestas Th1/Th2 con la posibilidad de que diversos factores estimulen una respuesta que impida o favorezca el desarrollo de las enfermedades alérgicas. En su apoyo, diversos estudios epidemiológicos han encontrado una baja prevalencia de asma en individuos que han sufrido infecciones respiratorias o intestinales (sarampión, tuberculosis, hepatitis A, toxoplasmosis, esquistosomiasis, ascariasis e infecciones con Helicobacter py/or/). Otros investigadores han identificado diferencias en la flora intestinal de lactantes que desarrollan enfermedades alérgicas. Los niños alérgicos tuvieron colonización principalmente con dostridios y Staphylococcus aureus mientras que los no alérgicos tuvieron más enterococos, bifidobacterias y bacteroides. ' 67

85

8689

86 90

Recientemente, también se ha sugerido que el consumo de antibióticos en el primer año de vida y la forma de nacimiento pueden tener algún impacto sobre el riesgo subsiguiente de padecer una enfermedad alérgica ya que se ha observado que la colonización bacteriana del intestino de los niños nacidos por operación cesárea o que reciben antibióticos es diferente de la colonización de los niños que nacen por parto vaginal, lo que pudiera explicar la mayor prevalencia de asma en la edad adulta. También se ha propuesto que la exposición a endotoxinas en un ambiente de granja y a animales domésticos (mascotas) puede relacionarse con una menor prevalencia de padecimientos alérgicos. - Las investigaciones que compararon comunidades de granjeros y urbanas reportaron una asociación importante entre exposición a endotoxinas y la evolución de las enfermedades alérgicas. Los resultados señalan que los niños granjeros se exponen a una mayor concentración de endotoxinas, que una mayor exposición se asocia con menor sensibilización a alérgenos, asma y rinitis de una manera dosis dependiente, que los niños expuestos tempranamente a establos y leche no pasteurizada tuvieron una menor prevalencia de asma y alergias, que la exposición a altos niveles de endotoxinas se asocia con un incremento en la prevalencia de sibilancias no alérgicas, y por último, que los animales caseros se asocian con un mayor contenido de endotoxinas en el polvo de las casas con una menor prevalencia de asma y sensibilización atópica en los niños que crecieron con perros, gatos o ambos en su vida 91

92

temprana.

9 4 96

93

En el cuadro 5 se presentan las in-

Respuesta i n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgicas

Cuadro 5 1.

Exposiciones microbianas asociadas con menar prevalencia de asma y alergia Infecciones:

a) Respiratorias: sarampión, tuberculosis

2. 3. 4. 5.

6.

7.

b) Gastrointestinales: hepatitis A, ti. pylori, J. gondii, esquistosomiasis y áscaris c) Resfriado común Colonización intestinal temprana Menor uso de antibióticos Consumo de vegetales con lactobocilos y alimentos fermentados Vivir en granjas: a) Contacto con animales b) Exposición a establos c) Tomar leche de granja no pasteurizada d) Contacto con endotoxinas Estilo de vida urbana: a) Contacto con endotoxinas b) Resfriado común c) Asistencia a guarderías d) Familia numerosa Exposición a animales: a) Casas rurales b) Granjas c) Animales domésticos (mascotas)

Modificado de: Liu AH. Endotoxin exposure in allergy and asthma: reconnciling a paradox. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 379-92.

fecciones que se pueden asociar con una menor prevalencia de asma y alergia. 9297

Hipersensibilidad o daño inmunológico La hipersensibilidad es un estado en el cual una reacción inmunológica, mediada por anticuerpos o células, da lugar a daño tisular. Los mecanismos por los que se llega a esta situación son los mismos que se presentan para la protección de agentes nocivos y genéricamente se denomina inmunidad; el fenómeno, protección/daño, no es insólito ya que los procesos homeostáticos pueden presentar esta dualidad, que depende de la conjunción de factores ambientales y genéticos del individuo para responder en forma distinta a cada estímulo inmunogénico. Es importante hacer hincapié que la hipersensibilidad no es una respuesta anormal que se presenta excepcionalmente en algunos sujetos, los elementos que participan en ella se encuentran en toda la población y los mecanismos causales de lesión son los mismos que eliminan a los agentes patógenos. Por lo tanto, los términos "hipersensibilidad" e "inmunidad" sólo son conceptos descriptivos que sirven para indicar un es-

tado clínico y de ningún modo son mutuamente excluyentes. " Otro concepto importante, que puede causar confusión, es el término "alergia", concepto acuñado por von Pirquet en 1906 (de las raíces griegas al-, diferente y -ergos, actividad) para referirse al cambio de reactividad de un sujeto hacia un antígeno después del contacto con dicha sustancia. Como podemos ver, en su concepción original significaba respuesta inmunológica. No obstante, en la actualidad la palabra alergia comúnmente sólo se emplea para designar las reacciones de hipersensibilidad inmediata, mediadas por IgE. 98

La hipersensibilidad es un estado en el cual una reacción Inmunológica, mediada por anticuerpos o células, da lugar a daño tisular.

Dependiendo del mecanismo involucrado la respuesta inmunológica se puede clasificar en humoral (dependiente de anticuerpos) o celular (dependiente de linfocitos T), pero si tomamos en cuenta el tiempo que transcurre para que se presente la respuesta, entonces se puede clasificar en inmediata, mediata y tardía, las dos primeras están relacionadas con anticuerpos y la última con linfocitos T. Con estos antecedentes, Coombs y Gell propusieron en 1963 una clasificación de los mecanismos de daño inmunológico, dividiéndolos en cuatro grupos:" I. Anafiláctica o dependiente de reaginas. II. Citotóxica o citolítica. I I I . Complejos inmunológicos IV. Celular o tardía.

o.

i

Enfermedades alérgicas en niños

Ishizaka y Johansson, en formo independiente, informaron que la reagina era en realidad un anticuerpo que correspondía a una nueva clase de Inmunoglobulina, lalgE.

Después de 40 años esta clasificación todavía continúa siendo de utilidad, pero no debemos olvidar que solo representa un abordaje didáctico que facilita el aprendizaje de estas reacciones, que se basa en mecanismos de daño inmunológico y no en enfermedades y que en un padecimiento pueden estar participando varios mecanismos al mismo tiempo y en un momento dado uno de ellos puede estar dominando el cuadro clínico. A continuación se presenta en forma sucinta los procesos que intervienen en las cuatro reacciones propuestas por Coombs y Gell y se citan algunos ejemplos representativos.

Hipersensibilidad tipo I: Anafiláctica o dependiente de reaginas En 1902, Richet y Portier describieron la inducción experimental de hipersensibilidad inmediata en perros inmunizados con veneno de una anémona marina. Los investigadores intentaban desencadenar una respuesta de profilaxis; sin embargo, los perros se sensibilizaron con el veneno y desarrollaron en forma inesperada una reacción fatal a una dosis previamente tolerada. El fenómeno fue descrito con el término de anafilaxia, la cual deriva de las palabras griegas a (contra, contrario) y phylaxis (inmunidad, protección). Diez años después, el fisiólogo francés Charles Robert Richet recibió el premio Nobel en Medicina como un reconocimiento por el descubrimiento de la anafilaxia. Posteriormente en 1921, Prausnitz y Kutzer demostraron que las reacciones anafilácticas son transferibles con suero, pero al verificar que el factor sérico causal era termolábil y no generaba reacción in vitro con el antígeno inductor, supusieron que no era un anticuerpo y le dieron el nombre de reagina. Casi 45 años después, en 1967, Ishizaka y Johansson, en forma independiente, informaron que la reagina era en realidad un anticuerpo que correspondía a una nueva clase de ¡nmunoglobulina, la IgE. ' M ,co

Los cuadros clínicos sobresalientes donde participan las reacciones de tipo I son: asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergia gastrointestinal, urticaria y choque anafiláctico, la forma más grave de estos padecimientos. Inmunoglobulina £ La IgE es una ¡nmunoglobulina monomérica y divalente que, al igual que los otros ¡sotipos, se caracteriza por la composición de los dominios constantes de sus cadenas pesadas (llamadas cadenas e -épsilon-). Su vida media en la circulación es de dos a tres días y es la inmunoglobulina con concentración más baja en el plasma hu-

mano (50 a 300 ng/mL). El anticuerpo se puede identificar en todos los seres humanos y su papel en la defensa está relacionado con la eliminación de helmintos y otros parásitos. Sin embargo, en 15% de la población general existen anticuerpos IgE específicos para antígenos que forman parte de elementos comunes en el ambiente (pólenes, esporas de hongos, epitelio de animales, algunos ácaros, alimentos, venenos de insectos, etc.), estos anticuerpos no se desarrollan en el resto de la población o si los hay pertenecen a otros ¡sotipos. Esta capacidad particular de respuesta es una condición genética y quienes la presentan se denominan atópicos. Al igual que las otras inmunoglobulinas, la IgE específica para un epítopo se produce por una clona de células plasmáticas provenientes de la diferenciación de un linfocito B, que ha sido estimulado cuando el sitio activo de su receptor de membrana reconoce por complementariedad al epítopo de la molécula antigénica. Este reconocimiento inicial debe de acompañarse de una serie de señales dadas por moléculas de adhesión para que el linfocito B se active y no muera por apoptosis. Al comienzo del proceso, sólo se produce IgM, pero con la cooperación de linfocitos Th se produce un cambio a la producción de lgG4, y después a la de IgE. El contacto entre linfocitos B y T se realiza con la participación del epítopo, moléculas de clase II del CPH, y el TCR. Después, la interacción T-B se refuerza a través de dos pares moleculares, que en la superficie del linfocito B son CD40 y CD21 y en el linfocito T, CD40L y CD23, que actúan como receptores-contrarreceptores. La carencia genética de CD40L impide el cambio de la inmunoglobulina y el sujeto que padece este problema presenta un síndrome de hiper-IgM. El siguiente paso está a cargo de la célula Th CD4+, que al diferenciarse en una célula Th2 produce IL-4, la cual induce a la clona B a cambiar la producción de inmunoglobulina hacia lgG4 e IgE. Este mismo efecto también lo puede generar IL-13. Si la diferenciación de Th es hacia células Th1 se produce IFN-yque tiene un efecto negativo sobre la producción de IgE. - - -' 50 51 101

02

Existen dos receptores para el Fc-e de la IgE denominados Rl y Rll. Los receptores Rl son de alta afinidad y abundan en mastocitos y basófilos, aunque también pueden encontrarse en células de Langerhans, eosinófilos y monocitos. Son los receptores que participan en las reacciones de tipo I, pero también están relacionados con la defensa contra helmintos y en la homeostasis tisular. El segundo receptor, Rll, es de baja afinidad y se identifica en eosinófilos, células NK, plaquetas, monocitos, células de Langerhans, linfocitos B y T activados,

Respuesta i n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgi

células dendríticas foliculares y células epiteliales de médula ósea y timo. ' Mastoótosy basadlos. Tanto mastocitos como basófilos expresan receptores de alta afinidad para IgE, y por lo tanto, se unen con avidez a estos anticuerpos. La interacción subsiguiente entre los antígenos y las moléculas de IgE unidas a las células, las estimula para secretar los mediadores químicos de la hipersensibilidad inmediata, de este modo, mastocitos y basófilos son las células efectoras de la hipersensibilidad de tipo I inmediata mediada por IgE. Todos los mastocitos derivan de los progenitores presentes en la médula ósea, normalmente, los mastocitos maduros no se encuentran en la circulación. Los progenitores migran a los tejidos periféricos como células inmaduras y se diferencian in situ. Los mastocitos maduros se encuentran en todo el cuerpo localizados principalmente cerca de los vasos sanguíneos y nervios y por debajo de los epitelios. Por microscopía óptica los mastocitos pueden verse redondos, ovalados e incluso en forma de huso, su núcleo es redondo y su citoplasma posee granulos unidos a su membrana. Los mastocitos maduros pueden adoptar uno de dos fenotipos: mucosos y del tejido conectivo. Se pueden distinguir primariamente por contener las proteasas neutras triptasa y quimasa, que son endopeptidasas del tipo de la tripsina y la quimiotripsina, respectivamente. La triptasa es prácticamente exclusiva de los mastocitos del tejido conectivo y su diferenciación no depende de linfocitos T. El resto de los mastocitos corresponden a los de tipo mucoso que contienen 49 51

Cuadro 6

triptasa y su origen es dependiente de linfocitos T a través lL-3. ' Los basófilos comparten varias similitudes con los mastocitos, derivan de progenitores de la médula ósea, contienen granulos y son capaces de sintetizar muchos de los mediadores que producen los mastocitos. Son leucocitos de la circulación sanguínea, su núcleo es lobulado y sus granulos son más grandes y menos numerosos. Pueden salir de los vasos sanguíneos por diapédesis e infiltrarse hacia los tejidos inflamados, pero no se multiplican en estos sitios. ' 2 49 5 y f f l

495

La señal para que mastocitos y basófilos se activen se inicia al entrecruzarse el epítopo antigénico con los sitios activos, Fab, de las moléculas de IgE que se encuentran en las membranas celulares. Los mediadores y sus actividades biológicas se enlistan en el cuadro 6. Algunos de los mediadores están preformados y almacenados en los granulos (histamina, proteasas, etc.), otros se sintetizan de novo a partir de fosfolípidos de la membrana celular (leucotrienos C4, D4 y E4, prostaglandina PGD2, factor de activación plaquetaria, IL-4, IL-5, IL-8, etc.). Mastocitos y basófilos muestran diferencias en la cantidad de mediadores que cada uno sintetiza, inclusive algunos solamente se producen por una de las células. De cualquier modo, todas estas sustancias se conocen como mediadores primarios; tienen efecto en los tejidos circundantes y, por tanto, son los que generan la reacción tipo I o anafiláctica. Las células afectadas pueden secretar otras moléculas activas conocidas como mediadores secundarios, cuya actividad se suma a la de los primarios. Los

Mediadores primarios de la hipersensibilidad tipo I o anafiláctica

•tu Molécula

Actividad

Histamina Triptasa Leucotrienos C , D y E

Incremento de la permeabilidod vascular, contracción del músculo liso, producción de moco Hidrólisis de cininógenos pora formar bradicínino

4

4

4

Incremento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, producción de moco, hiperreactividad bronquial

Leucotrieno B

Quimiotaxis de leucocitos neutrófilos

4

Prostaglandina D Factor activador plaquetorio Interleucina 4 Factor de necrosis tumorol-a lnterleucina-5 lnterleucino-3 RANTES

2

Contracción del músculo liso Incremento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, quimiotaxis de eosinófilos, hiperreactividad bronquial Generación de linfocitos Th2, cambio de producción a IgE, inducción de VCAM-1 en eosinófilos Inducción de ICAM-1, quimiotaxis de polimorfonucleares Activación de eosinófilos Activación de basófilos Quimiotaxis de eosinófilos

ío señal para que mastodtos y basófilos se adlven se inicia al entrecruzarse el epítopo antlgénlco con los sitios activos, Fab, ée las moléculas ée IgE que se encuentran en las membranas celulares.

Enfermedades alérgicas en niños

La hipersensibilidad de tipo II es el resultado de la combinación de anticuerpos circulantes y antígenos presentes en la superficie déla célula blanco.

mediadores secundarios que intervienen en las reacciones anafilácticas varían según la riqueza de mastocitos o cantidad de basófilos infiltrados en el órgano o tejido donde acontece la reacción. Aunque las reacciones inmediatas son reversibles, es factible que se presenten fenómenos de inflamación y daño tisular debidos a mediadores secundarios de origen leucocitario, por ejemplo óxido nítrico y radicales libres oxigenados, además de los específicamente derivados de los eosinófilos como la proteína básica principal, la proteína catiónica eosinofílica, la peroxidasa eosinofílica y una neurotoxina. ° 5VOU

3,05

Como ya se mencionó, la reacción tipo I se manifiesta de inmediato o pocos minutos después del contacto con el antígeno y se caracteriza por vasodilatación, edema, contracción del músculo liso e hiperactividad de glándulas exocrinas. Las células efectoras principales son los mastocitos. En algunos casos se presenta después de cuatro a seis horas después de la fase inmediata, hay reactivación de los síntomas y es posible que se prolongue durante varias horas si no se consigue su control farmacológico. Esta reactivación se conoce como fase tardía, es de tipo inflamatorio y se debe principalmente a la actividad combinada de mediadores secundarios secretados por eosinófilos, linfocitos T y basófilos. Los eosinófilos son activados de manera específica por la IL-5 y en tal estado responden muy bien al efecto quimiotáctico del PAF y de la quimiocina RANTES; su salida hacia los tejidos requiere que sean activados y se unan a las células del endotelio local que también han de estar activadas por acción de IL-4. Para esta unión interaccionan varios pares de moléculas de adhesión, entre las que se encuentran selectinas, oligosacáridos, ¡ntegrinas y moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1).' 06107

Hipersensibilidad tipo í i : Citotóxica o citoiitica La hipersensibilidad de tipo II es el resultado de la combinación de anticuerpos circulantes y antígenos presentes en la superficie de la célula blanco. Las posibles consecuencias de esta reacción son tres: la primera y más frecuente es la muerte celular por citotoxicidad; en la segunda las funciones quedan bloqueadas (átoneutralizadón), y en la última se pueden exacerbar las actividades celulares (átoestimulación).^ 9

Los antígenos celulares asociados con las reacciones de tipo II pueden formar parte constitutiva de la membrana de la célula blanco (autoantígenos) o hallarse de modo circunstancial adsorbidos a alguna

molécula de la membrana. Con respecto a los autoantígenos, se ha observado que la fisiopatogenia de las enfermedades autoin muñes está relacionada con las reacciones tipo II y se han podido identificar varios antígenos causales, por ejemplo: fosfolípidos en el síndrome antifosfolípido; elastina dérmica en la dermatitis herpetiforme o la glucoproteína llb/lla en la púrpura trombocitopénica idiopática. Cuando los antígenos de origen viral expresados en la membrana de las células infectadas son los blancos del proceso inmunológico, la reacción de autoinmunidad representa un fenómeno protector; sin embargo, en algunos casos la respuesta puede ser tan intensa que se altera la capacidad funcional de uno o varios grupos celulares. Los antígenos que se adsorben a moléculas de la membrana lo hacen al azar en cualquier célula por lo cual a ésta se le llama "célula ¡nocente". Estos antígenos pertenecen a dos tipos, el primero corresponde a haptenos (la mayoría son medicamentos) combinados con glucoproteínas de la superficie de las células, y el otro son antígenos provenientes de agentes infecciosos. Así, la anemia hemolítica que aparece ocasionalmente como una complicación del uso de la penicilina, se debe a la reacción entre anticuerpos antipenicilina y el antibiótico adsorbido a la superficie de los eritrocitos. En cuanto a los antígenos de membranas no celulares, el mejor ejemplo es la cadena alfa de la colágena tipo IV, la cual es un elemento común en las membranas básales de los alvéolos pulmonares y de los glomérulos renales, de modo que en el síndrome de Goodpasture, donde existen autoanticuerpos contra epítopos de esta estructura, se encuentra afección simultánea de riñones y pulmones. '' 3

,08

09

Los anticuerpos que participan en la reacción tipo II principalmente son los ¡sotipos IgM e IgG. Muchos anticuerpos relacionados con las reacciones de tipo II son de reacción cruzada, inducidos por agentes infecciosos mediante mimetismo entre sus moléculas y las del huésped. Como ejemplo característico están las secuencias comunes entre algunos tipos del antígeno M de Streptococcus pyogenes y la miosina del músculo cardiaco, de tal manera que los anticuerpos dirigidos en contra de la proteína M pueden reconocer a la célula cardiaca y desencadenar la fisiopatogenia de la fiebre reumática. Otro origen de los anticuerpos contra componentes celulares es la estimulación policlonal de linfocitos B, la cual se ha demostrado sin lugar a duda en enfermedades infecciosas crónicas (SIDA, endocarditis bacteriana, lepra, sífilis, etc.). En el cuadro 7 se presentan algunos padecimientos relacionados con la hipersensibilidad de tipo ||. " 9899

0

Respuesta i n m u n o l ó g i c o en enfermedades alérgicas

Cuadro 7 1.

Hipersensibilidad de tipo II: citotóxico, citoestimulante y citoneutralizante

Citotóxica: 0) b)

Enfermedod hemolítica del recién nacido Anemia hemolítica autoinmune

c) Anemia hemolítico inducida por drogas: metildopa, penicilinas, quinidina, etc. d) Neutropenia autoinmune e) Neutropenia autoinmune inducida por drogas: cefalotina f) Púrpura trombocitopénica idiopática g) Trombocitopenia inducida por drogas: apronalida, quinidina h) Síndrome de Goodpasture: anticuerpos a membrana basal 1) Pénfigo vulgar ¡) Penfigoide bulaso k) Tiroiditis de Hashimoto 2. Citoestimulante: a) Enfermedad de Graves (autoanticuerpos anti-receptor de TSH) b) Urticaria idiopática crónica (autoanticuerpos contra la codena alfa del Fe épsilon) 3. Citoneutralizante: a) Miastenia grave (autoanticuerpos que neutralizan los receptores para acetilcolina) b) Asma (autoanticuerpos contra receptores beta-adrenérgicos)

Hipersensibilidad tipo II citotóxica. La muerte de células sensibilizadas con anticuerpos se lleva a cabo por mecanismos en los que intervienen el sistema de complemento, las células fagocíticas (leucocitos polimorfonucleares y macrófagos) y algunas células citotóxicas. La unión de antígenos con anticuerpos de los isotipos IgM, I g G I , lgG2 ó lgG3, activa la vía clásica del complemento. Basta una sola molécula de IgM o dos de IgG que estén cercanas entre si para que sus Fe activen al subcomponente C1q de la molécula C1, la cual termina por convertirse en una enzima proteolítica que actúa sobre G4 y C2. La cascada continúa con la activación secuencial de los componentes hasta que finalmente C9 se polimeriza en el interior de la membrana para formar el MAC, el cual perfora y destruye a la célula por lisis. La citólisis mediada por complemento puede causar problemas graves como los observados en las reacciones postransfusionales con el desarrollo de hemolisis masiva, reacciones anafilactoides o coagulación intravascular diseminada, según la cantidad de sangre transfundida y el título de isoanticuerpos presentes. El modelo más ilustrativo del papel que juegan los fagocitos en las reacciones de tipo II es la lisis de eritrocitos en la enfermedad hemolítica del recién nacido, en su forma más frecuente se debe a anticuerpos IgG de origen materno específicos contra la sustancia D del sistema sanguíneo Rh. La madre puede formar anticuerpos anti-D cuando carece genéticamente de la sustancia D Rh y su inducción se debe a un embarazo previo con un producto Rh+

o por una transfusión incompatible. Durante el embarazo, hay paso de IgG por la placenta y los eritrocitos Rh+ del producto quedan sensibilizados. Aunque no se activa el complemento, estos eritrocitos son reconocidos por medio de los Fe de los anticuerpos que los recubren y son fagocitados por macrófagos esplénicos, en cuyo interior se destruyen rápidamente. ' '"'" 27 28

2

Otra forma de citotoxicidad es la denominada "átotoxiádad celular dependiente de anticuerpos", la cual se lleva a cabo por células de varias estirpes no relacionadas, como son células NK, macrófagos y eosinófilos. La única característica en común de estas células es la expresión de receptores para IgG, IgE y complemento. La muerte de la célula blanco se lleva a cabo por necrosis o bien por apoptosis, esta última, a causa de estímulos que activan receptores que inducen procesos de fragmentación del ácido desoxirribonucleico que en condiciones normales sólo ocurre por mecanismos regulados genéticamente. La capacidad citotóxica de las células NK se debe a las perforinas y granzimas almacenadas en sus granulos y secretadas por la interacción célula-célula. Las perforinas son glucoproteínas homologas al componente C9 del complemento que se polimerizan en la membrana celular de la célula blanco y forman un poro citolítico, en tanto que las granzimas suman su efecto al de la perforina. Por último, los macrófagos y eosinófilos cuentan con todos los receptores para IgG, IgE y complemento; su efecto citotóxico resulta de la secreción de moléculas almacenadas en sus granulos y otras que se sinteti-

0/ra forma ée átotoxiádad es la denominada "citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos",

la cual se lleva a cabo por células de varías estirpes no relacionadas, como son células liK, macrófagos y eosinófilos.

Enfermedades alérgicas en niños

La reacción tipo III se debe al depósito de complejos antígeno-anticuerpo, ya que mediante la activación del sistema del complemento y la acumulación de palimorfonucleares, se generan mediadores que causan la lesión.

zan por el estímulo del contacto celular. El efecto necrosante de los macrófagos se debe al óxido nítrico, los radicales libres oxigenados y las enzimas lisosomales. En los eosinófilos participan componentes granulares como la proteína básica principal, la proteína catiónica eosinofílica y la peroxidasa eosinofílica. ' "" Hipe/sensibilidad tipo II dtoneutralizante. Los anticuerpos combinados con una molécula de membrana interfieren para que ésta se enlace con su ligando, y por consecuencia la célula pierda la función correspondiente. Esta reacción se encuentra en diversos padecimientos donde participa la autoinmunidad. Las moléculas de membrana resultan el blanco más habitual de los autoanticuerpos neutralizantes. Este es el caso de la miastenia grave donde la debilidad muscular se debe a los autoanticuerpos que neutralizan los receptores para la acetilcolina de las placas neuromusculares. En algunos casos de asma también se han encontrado autoanticuerpos contra receptores beta-adrenérgicos que inhiben los estímulos correspondientes y favorecen la respuesta alfa-adrenérgica y colinérgica. " " 25 98

3

98

4

6

Hipersensibilidad tipo II citoestimulante. En ocasiones, la unión de anticuerpos con receptores de membrana provoca que la célula quede en un estado permanente de activación. Si la célula es de tipo secretor la consecuencia es la liberación no controlada de sustancias que normalmente solo serían producidas en cantidades fisiológicamente útiles. En la actualidad, hay dos situaciones bien comprobadas acerca de la participación de esta variedad del tipo II en la patología humana: el hipertiroidismo que se presenta en la enfermedad de Graves y que es ocasionado por la sobrestimulación de la glándula tiroides por autoanticuerpos contra el receptor de tirotropina, y por otro lado, la urticaria idiopática crónica, donde se han identificado autoanticuerpos contra la cadena alfa del Fe épsilon, los cuales provocan la hipersecreción de histamina. " 98

7

ción de los complejos antígeno-anticuerpo se relaciona con las cantidades relativas de ambos reactantes. Si uno u otro se encuentra en proporción adecuada, al combinarse forman una red compleja cuyas propiedades fisicoquímicas la hacen precipitarse. Si hay un exceso de antígeno o de anticuerpos, la combinación se realiza de todos modos pero no se forma la red y los complejos permanecen solubles. El destino del precipitado o de los complejos solubles varía según hayan sido formados en el seno de un tejido o en la circulación. 9899

Existen dos modelos experimentales para el estudio de reacciones tipo III que han permitido entender y reconocer sus equivalencias en enfermedades del ser humano. El primero de ellos es una reacción localizada o fenómeno de Arthus y el otro, es una reacción sistémica o enfermedad del suero. El fenómeno de Arthus requiere para su inducción que uno de los reactantes, generalmente el anticuerpo, esté en circulación y el antígeno se inyecte localmente, lo que produce una cantidad excesiva del antígeno con respecto al anticuerpo circulante. La extravasación y difusión del anticuerpo y su encuentro con el antígeno hace que se precipiten, sobre todo en la vasculatura, por lo que su manifestación característica es una vasculitis aguda que puede llegar a la necrosis. El modelo de la enfermedad del suero se establece de modo experimental mediante inyección intravenosa de una sola dosis grande de una proteína, cuya concentración plasmática se va reduciendo en tres fases, en la primera, hay un decremento rápido debido al equilibrio entre los espacios intravascular y extravascular; sigue un periodo en que su disminución se debe a la tasa catabólica, la cual es característica para cada proteína, y la tercera y más acelerada se debe a la eliminación por los anticuerpos que entran a la circulación. Los complejos circulantes inducen el consumo de complemento y la aparición de lesiones inflamatorias agudas en ríñones, corazón, arterias y articulaciones. " "' 98

Hipersensibilidad tipo III: Complejos inmunológicos La reacción tipo III se debe al depósito de complejos antígeno-anticuerpo, ya que mediante la activación del sistema del complemento y la acumulación de polimorfonucleares, se generan mediadores que causan la lesión. Para entender el papel de los complejos antígeno-anticuerpo como agentes dañinos es necesario analizar los factores que inciden en su formación, precipitación, solubilidad y consecuencias biológicas. Los estudios iniciales de Heidelberger y Kendall demostraron que in vitro la precipita-

8

Cuando los antígenos se combinan con sus anticuerpos en el seno de un tejido, cualquiera que sea el tamaño de los complejos resultantes, éstos tienden a concentrarse y permanecer en ese sitio, como acontece en el fenómeno de Arthus clásico. La formación y permanencia en los líquidos corporales depende de la concentración relativa de cada reactance, de la afinidad de los anticuerpos por los epítopos de un antígeno y de la capacidad del sujeto para eliminarlos. Los anticuerpos con alta constante de afinidad por un antígeno sólo forman complejos solubles cuando el exceso del antígeno es muy elevado, en tanto que los de baja afinidad los establecen

Respuesta i n m u n o l ó g i c a en enfermedades alérgicas

de manera lenta y constante durante todo el lapso en que el antígeno permanezca en exceso. Los complejos solubles se depositan sobre las células del endotelio vascular o de la membrana sinovial al unirse a los receptores Fe. Los factores que determinan los sitios preferenciales del depósito de complejos incluyen la distribución y magnitud de los receptores y la posibilidad de que los complejos se pongan en contacto con ellos. Los complejos circulantes que no se atrapan se depositan, de acuerdo a su tamaño, en diferentes sitios anatómicos de los glomérulos renales, los mayores en el mesangio y los menores en el espacio subendotelial. " 5398

9

120

El daño tisular en las reacciones de tipo III está íntimamente relacionado con productos generados por los polimorfonucleares que son atraídos y activados en el sitio donde se depositan los complejos. Los polimorfonucleares expresan transitoriamente moléculas de adhesión que promueven su movilización de la circulación hacia el sitio inflamado. El daño causado por estas células se debe a la formación y liberación de grandes cantidades de componentes tóxicos: metabolitos reactivos del oxígeno, óxido nítrico y enzimas lisosomales. Los metabolitos reactivos del oxígeno se originan por la acción de la enzima NADPH oxidasa de la membrana celular sobre el oxígeno molecular. Como resultado, el oxígeno se transforma en radicales superóxidos y peróxido de hidrógeno, los cuales, en presencia de cantidades ínfimas de iones férricos, interactúan para generar oxígeno molecular y radical oxidrilo. 98121

Hay varios padecimientos en el ser humano que se han relacionado con reacciones del tipo III; sin embargo, no ha sido fácil discernir entre aquellos donde realmente los complejos son los causales de la enfermedad y otros donde son solamente una consecuencia. En general, la vinculación más adecuada para establecer esta causa es la identificación de los antígenos, anticuerpos y complemento en los sitios dañados. En las situaciones equivalentes al fenómeno de Arthus, las alteraciones aparecen cerca del punto de entrada o distribución del antígeno. Como ocurre en los pacientes con lepra lepromatosa a causa de la liberación repetitiva de una gran cantidad de antígenos de Mycobacterium leprae o en el pulmón a causa de una alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por hipersensibilidad, en la cual se forman y depositan localmente complejos formados por anticuerpos y antígenos ambientales que se inhalan de modo constante (esporas de actinomicetos, hongos, excretas de aves, etc.). En los padecimientos relacionados con complejos circulantes, éstos se forman y distribuyen en toda la vasculatura y en última instan-

cia, se alojan en tejidos con grandes superficies filtrantes como riñon y piel. Las anormalidades más frecuentes son la vasculitis de vasos pequeños y la glomerulonefritis. La sensibilidad para que se presenten cuadros de esta naturaleza no es general y está condicionada genéticamente. Todos los signos y síntomas presentes en la enfermedad del suero pueden formar parte de la patología de varias enfermedades infecciosas virales (dengue hemorrágico, hepatitis B, etc.), bacterianas (glomerulonefritis postestreptocócica, endocarditis bacteriana subaguda, etc.), por protozoarios (paludismo) o por helmintos (esquistosomiasis). Sin embargo, la expresión más grave causada por complejos inmunológicos son los padecimientos autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa y artritis reumatoide. ' " ' En el cuadro 8 se enlistan algunos padecimientos relacionados con el daño inmunológico tipo III. 53 98

9 22,24

Hipersensibilidad tipo IV: Celular o tardía Las reacciones de hipersensibilidad celular o tardía dependen de los linfocitos T y son provocadas por la actividad de linfocinas o por células T citotóxicas. Los estudios que sentaron las bases para la identificación de las dos ramas efectoras de la respuesta inmunológica, la humoral (dependiente de anticuerpos) y la celular (dependiente de células), empezaron con la observación inicial de Jenner en la piel de sujetos revacunados; de manera característica estos individuos desarrollaban un proceso inflamatorio localizado 24 horas después de la revacunación. Casi un siglo después, Koch estudió estas reacciones en la tuberculosis y, finalmente, en 1942 Chase demostró que se debían a un fenómeno celular independiente de los anticuerpos, cuando en un cobayo encontró que la capacidad para reaccionar positivamente podía transferirse con células pero no con suero. Al igual que acontece con los anticuerpos, los linfocitos T participan en fenómenos que pueden manifestar protección o daño (hipersensibilidad) de acuerdo a su magnitud y dirección. ' ' ' ' ' 3 23 54 58 60 98

Los antígenos que participan en estas reacciones generalmente son proteínas de origen bacteriano o moléculas propias (autoantígenos). Entre ellas destacan las proteínas de choque térmico que por mostrar una similitud estructura! generan respuestas cruzadas con moléculas similares de agentes diferentes al inductor o aún en células del propio sujeto. También son importantes las alteraciones producidas por "superantígenos" bacterianos que activan policlonalmente a un gran número de linfocitos. La inducción de una reacción de hipersensibilidad tardía requiere que los antígenos sean capturados

Las reacciones de hipersensibilidad celular o tardía dependen de los linfocitos J y son provocadas por la actividad de linfocinas o por células T citotóxicas.

Enfermedades alérgicas en niños

Cuadro 8

Hipersenslbilidod tipo III: por complejos antígeno-anticuerpo

1. Tipo reacción de Arthus 0) Algunos reacciones locales a insulina b) Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca) c) Eritema nudoso (algunas formas) 2. Tipo enfermedad del suero a) Antivenenos b) Endocarditis bacteriano subaguda c) Nefritis postestreptocócica d) Poliarteritis nudosa e) Paludismo f) Lupus eritematoso sistèmico g) Artritis reumatoide h) Púrpura de Henoch-Schonleín 1) ¡)

El modelo clásico hipersensibilidad celular o tardía es la reacción cutánea a la tuberculina oalPPD. de

Reacciones o drogas: penicilina, penicilomina Vasculitis por hipersensibilidad

y procesados por alguna célula presentadora de antígenos (monocitos, macrófagos, dendríticas, de Langerhans, etc.) y que sea presentado a través de las moléculas del CPH. En el caso de los linfocitos CD4+ el determinante antigénico debe presentarse asociado a moléculas de la clase II del CPH, lo cual envía señales de activación celular para la síntesis y liberación de IL2, con lo cual se estimula la polarización del linfocito Th activado a uno de dos tipos celulares: Th1 ó Th2. Cuando la célula presentadora libera IL-12 se forman linfocitos Th1 que secretan IFN-y, TNF-f3 y factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), los cuales tienen un importante papel proinflamatorio y activador de macrófagos. Si en lugar de IL-12 está presente IL-4 entonces se forman linfocitos Th2 los cuales sintetizan interleucinas que promueven la activación y diferenciación de células B. Los linfocitos TCD8+ (Te) eliminan células neoplásicas o infectadas por virus, aunque en ocasiones pueden dirigirse en contra de células autólogas. Para su inducción, los linfocitos Te oc-p requieren que la célula presentadora exprese moléculas de la clase I del CPH, la clona resultante conserva los receptores para el antígeno inductor y reconoce a la célula blanco a través de un mecanismo similar al de su inducción. La mayoría de los linfocitos y-5 son específicos para proteínas de choque térmico, las cuales pueden generar un proceso patológico a través de respuestas cruzadas con un agente diferente al que indujo su produedón. Existen datos que relacionan a las proteínas de choque térmico de Chlamydia, Shigella, Salmonella y Yersinia con artritis reactiva. ' ' ™ 3 23 54

25

El modelo clásico de hipersensibilidad celular o tardía es la reacción cutánea a la tuberculina o al PPD; el adjetivo tardío se refiere a que la lesión alcan-

za su máxima expresión entre 24 y 48 horas después de administrar el antígeno. A diferencia de otras pruebas que dependen de anticuerpos y que su positividad es inmediata (hipersensibilidad tipo I) o mediata (hipersensibilidad tipo III), las linfocinas secretadas por los linfocitos Th1 y las citocinas liberadas por los macrófagos son las responsables de la reacción de hipersensibilidad tardía. La persistencia del antígeno lleva a que los macrófagos infiltrados en el área lesionada se mantengan activados de manera permanente y secreten TNF-oc y TGF-F3, los cuales favorecen la fibrosis tisular o la formación de granulomas. Se debe hacer notar que en la hipersensibilidad tardía también se puede encontrar fenómenos de citotoxicidad por apoptosis promovida por TNF-oc y TNF-|3 o por la activación de células NK. Por otro lado, la citotoxicidad celular dependiente de linfocitos se realiza por células CD8+ a-(3 o y-8 y también por una subpoblación de linfocitos CD4+ oc-p\ los mecanismos de daño pueden depender de las perforinas y de las granzimas, igual a como ocurre con las células NK, o por inducción de apoptosis. La citotoxicidad T es relevante en la fisiopatogenia de algunas infecciones crónicas y de enfermedades autoinmunes, como se observa en el daño hepático causado por el virus B de la hepatitis o en la diabetes dependiente de insulina en donde la destrucción de células beta se relaciona con linfocitos Te. ' ' '' 8 9 6

98426

No cabe duda del papel central que juega la hipersensibilidad tardía en la patogenia de varias enfermedades infecciosas y autoinmunitarias. Dentro de las primeras podemos incluir: tuberculosis, lepra, sífilis tardía, leishmaniasis, etc., y en las autoinmunitarias a la esclerosis múltiple y la cardiopatía inflamatoria crónica, entre otras. ' 9899 27

Alergia de vías aéreas altas

Introducción Las vías aéreas se inician en la nariz para que de ahí el aire sea conducido hasta su destino final que son los alvéolos donde se llevará a cabo la función de la respiración. La nariz es una parte inicial de este complejo sistema de tubos de conducción y no solo actúa recibiendo el aire del exterior, sino que lo transporta, calienta y humecta para iniciar su recorrido, esto aunado a que en la mucosa nasal reside el sentido del olfato que es fundamental para estar en contacto con el medio que nos rodea. Hay condiciones anormales que van a alterar este bien organizado sistema impidiendo se lleve a cabo la función para la cual fue diseñado; a estos procesos los podemos dividir en agudos y crónicos. La mayoría de los cuadros patológicos son be nignos, aunque el que los padece presenta limitaciones, en mayor o menor grado, a su vida diaria y esto incide en su calidad de vida, impidiéndole un desarrollo integral, lo cual altera a la familia y a la sociedad en su conjunto, con grandes repercusiones económicas y sociales pues impide la actividad escolar y laboral normal, tanto del paciente como de su familia. La mucosa nasal puede ser sensible a múltiples agresores los cuales condicionan un proceso inflamatorio, que comúnmente se le llama "Rinitis", y que en la mayoría de los casos se acompaña de afección a estructuras vecinas; adquiere el nombre de ellos como sería el caso de la rinoconjuntivitis, rinofaringitis o rinosinusitis, etc., rara vez se presenta el cuadro exclusivamente en la nariz, dado que en algunos de los casos no hay una barrera bien delimitada entre ellos o por cercanía tienen la misma respuesta. El hablar de rinitis nos está delimitando a una enfermedad multifacética inespecífica que se caracteriza por síntomas comunes como: estornudos, prurito nasal, rinorrea en mayor o menor cantidad, de características acuosa, mucosa, mucopurulenta o purulenta, así como obstrucción nasal, carraspeo, escurrimientos de moco retronasal, prurito de ojos, faringe, garganta y lagrimeo entre otros, siendo necesario tratar de ubicar su etiología para poder tener un abordaje terapéutico adecuado.' En forma arbitraria la podemos clasificar de acuerdo a su tiempo de evolución y a su etiología como se presenta en el cuadro 9.

Para el propósito de esta revisión consideraremos únicamente los cuadros de etiología alérgica y con afán de unificar criterios al igual que otros grupos hemos considerado que la rinitis, rinoconjuntivitis, rinosinusitis (RSA) o hnosinuconjuntivitis alérgicas son prácticamente lo mismo, ya que en mayor o menor grado habrá afección simultánea de estas áreas anatómicas. Es un proceso inflamatorio de la mucosa rinosinuconjuntival, secundario a una respuesta inmunológica de daño tipo I o anafiláctica con la presencia de IgE específica y se caracteriza por síntomas como la obstrucción y prurito nasal, rinorrea, estornudo en salva y escurrimiento de moco retronasal con la presencia en mayor o menor grado de síntomas y signos oculares." 23

Se presenta en sujetos genéticamente predispuestos a montar una reacción de hipersensibilidad tipo I, según clasificación de Gell y Coombs, cuando se exponen a un antígeno (glucoproteínas existentes en el medio ambiente, generalmente inocuas a la mayoría de las personas), que al estar en contacto en forma repetida con el individuo, desencadenan una serie de cambios en cascada que terminan por causar un cuadro inflamatorio ocasionado por efecto de los mediadores químicos liberados, siendo parte de un proceso sistémico que afecta predominantemente la vía respiratoria superior aunque en la actualidad es aceptado que se afecta toda la vía aérea ya que hay cambios también en las zonas inferiores, aunque en alguna de las zonas tendrá una mayor respuesta. 5

4

En el área nasal, la obstrucción (incremento en la resistencia al paso de aire), resulta del aumento en la cantidad de líquidos acumulados en los vasos de capacitancia (senos cavernosos) y de la fenestra existente en el endotelio vascular. En la mucosa y los cornetes hay un abundante número de glándulas submucosas y células caliciformes, terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas, que la hacen un órgano de choque muy particular.'' 4

Epidemiología El conocer el número de pacientes con rinosinusitis alérgica, puede ser es una tarea difícil; se han realizado múltiples trabajos al respecto. Está bien establecido que en la última década del siglo anterior hubo un incremento de las enfermedades alér-

En el área nasal, la obstrucción (Incremento en la resistencia al paso de aire), resulta del aumento en la cantidad de líquidos acumulados en los vasos de capacitancia (senos cavernosos) y de la fenestra existente en el endotelio vascular.

Enfermedades alérgicas en niños

Cuadro 9 I. II.

Etiología y clasificación de la rinitis

Aguda Principalmente son causados por infecciones virales o bacterianas y por irritantes inh Crónica A. Rinitis alérgica B.

Rinitis no alérgica de etiología conocida 1. Infecciosas a) Virales b) Bacterianas c) Micóticas 2. Por alteraciones metabólicas a) Rinitis del embarazo b) Rinitis del hipertiroldismo 3. Por alteraciones inmunológicas

4.

5.

a) Churg-Strauss b) Lupus eritematoso c) Sjógren Por alteraciones granulomatosas a) Sarcoidosis b) Wegener Inducida por medicamentos a) AINES b) Descongestivos tópicos c) d) e)

6. 7. 8. C.

D.

E.

Por Por a) Por

Antíhiperfensivos (reserpina, metíldopa) Estrógenos orales Alteraciones anatómicas i) Espolones septales ¡i) Deformidades anatómicas que predisponen contacto entre mucosas neoplasias alteraciones genéticas Fibrosis guística alteraciones ultraestructurales

a) Síndromes de discinesia ciliar primaria Rinitis no alérgica de etiología desconocida 1. Rinitis vasomotora o neurogénica 2. Rinitis no alérgica con eosinofilia 3. Rinitis polipoide difusa Rinitis atrófica 1. Cirugía excesiva 2. Ozena 3. Postradiaterapia Síndromes relacionados a exposición a factores físicos y químicos

1. Rinitis por exposición al ozono y contaminación atmosférica 2. Rinitis gustatoria 3. Rinitis ocupaciona! III. Gravedad A. Leve: Síntomas no afectan calidad de vida del paciente B. Moderada: Síntomas afectan calidad de vida del paciente C. Grave: Se encuentra asociada a asma alérgica y / o dermatitis atópica de causa alérgica

Alergia de vías aéreas altas

glcas en general, lo cual al parecer en este siglo se ha estabilizado. En Europa se presenta una prevalencia cercana a 15%, en los Estados Unidos varía entre 18 y 30%, mientras que en Australia es cercana a 35%. En nuestro país aunque estimamos una frecuencia entre 20 y 3 0 % hay pocos trabajos que sostienen este dato; los estudios basados en la metodología recomendada por el grupo de estudio internacional de asma y alergias (ISAAC), " muestran que en algunas zonas del país es cercano a 25% en forma general para los grupos estudiados. Estos resultados nos hacen concluir que esta enfermedad es el proceso más frecuente de las enfermedades alérgicas. 68

9

10

Un punto que ha dificultado aún mas el conocer la prevalencia de la rinosinusitis alérgica es la gran frecuencia con la que se asocia a otras enfermedades como la otitis media con derrame (otitis serosa); entre 40 y 5 0 % de niños con otitis media crónica, tienen rinosinusitis alérgica confirmada con pruebas cutáneas positivas, o por incremento en IgE específica a alérgenos. Es frecuente que también se acompañen de adenoiditis, traqueítis, faringitis, etc., pero principalmente con asma, ya que se estima que entre 70 y 90% de los asmáticos tienen rinitis en diferentes grados de intensidad.' Cerca de 80% de los pacientes con asma tienen también rinitis diagnosticada mientras que 4 0 % de los pacientes con rinitis presentan datos sugestivos de asma o bien que la precedieron.' 2

Es por ello que la importancia de la RSA no debe ser subestimada en vista del riesgo potencial que tiene de desarrollar asma en forma subsecuente, además de los daños causados a la calidad de vida ya que los pacientes experimentan limitantes importantes, en sus actividades físicas, psicológicas, sociales y de trabajo. El poder medir el impacto en la calidad de vida de estos pacientes ha motivado a la realización de varios cuestionarios que evalúan y detectan con precisión la calidad de vida de la manera más confiable posible. Como representativo de estos tenemos el Cuestionario SF-36, o bien los diseñados por la Dra Elizabeth Juniper.' Hay que recordar que no sólo es afectada la calidad de vida de los pacientes que la padecen, sino que además de las alteraciones familiares, aumentan los costos directos e indirectos de la enfermedad, lo cual tiene que tomarse en cuenta. Mientras más leve y mejor controlada se tenga a la enfermedad, menor el costo, y aunque el tratamiento parece ser muy fácil, existen todavía muchos pacientes alérgicos ajenos a un tratamiento y diagnóstico adecuados.' ' 315

3 6

Clasificación Por muchos años se le clasificó en estacional y perenne, siendo la primera la ocasionada generalmente por la respuesta alérgica ante la presencia de pólenes (pastos, árboles o malezas), aunque hay que considerar las variaciones en las diferentes zonas geográficas y condiciones atmosféricas (temperatura, lluvia, humedad relativa y viento), que finalmente serán las que determinen su concentración, recordando que la mayoría de los pólenes causantes son transportados por el aire a distancias considerables. Se observa la aparición de síntomas típicos durante las estaciones de floración de las plantas, con el gran inconveniente de que en los países con clima tropical, las estaciones no están claramente identificadas, lo que ocasiona la presencia de múltiples pólenes en un mismo momento.

La forma perenne es la que se presenta todo el año independientemente de algún polen determinado y se inculpa básicamente a los alérgenos del interior de la casa.

La forma perenne es la que se presenta todo el año independientemente de algún polen determinado y se inculpa básicamente a los alérgenos del interior de la casa; en ella tienen mayor relevancia las esporas de mohos, residuos epidérmicos de mascotas y los componentes del polvo de casa (residuos proteicos de alimentos, fibras, insectos como ácaros o cucarachas, etc.), cursando con un patrón de presentación continuo. Ante estos inconvenientes y para tratar de unificar criterios, se ha propuesto una nueva clasificación buscando que sea lo más precisa y clara posible. En la clasificación anterior se tomaba en cuenta el tiempo de exposición al alérgeno y a ciertas condiciones particulares, así como el tipo, duración e intensidad de los síntomas, dejando a un lado algunos otros aspectos de la vida diaria, por lo que para poder lograr un consenso y por sus interrelaciones con otros padecimientos se sugirió que en la nueva clasificación no sólo se tomaran en cuenta los síntomas y su época de presentación sino que también en qué forma afectan éstos a la calidad de vida y duración de la enfermedad ' "' (Cuadro 10). 1 7

9

Así, de acuerdo al tiempo de presentación se clasificó en intermitente o persistente; la forma persistente puede tener exacerbaciones intermitentes. De acuerdo a su intensidad se clasificó en leve, moderada y grave. Ésta no es una clasificación perfecta, pues muchas veces es difícil separar entre la forma intermitente y la persistente, confundiendo a los clínicos; lo mismo sucede con la intensidad, ya que durante el mismo día puede haber variaciones importantes o que predominen más unos síntomas sobre otros. Además de los datos clínicos característicos como la rinorrea, obstrucción nasal, estornudos y el

o.

Enfeímedodes olérgicas en niños

Es indispensable para que se desencadene la respuesta alérgica existan ciertas condiciones genéticas relacionadas a ciertas características del medio ambiente.

Cuadro 10

Clasificación de las guías "ARIA"

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25 2 7

A. De acuerdo al tiempo 1

2.

Intermitente. Síntomas nasales: a) Menos de 4 días b) Más de 4 semanas Persistente. Síntomas nasales: a) Más de 4 días/semana b) Más de 4 semanas

B. De acuerdo a la intensidad

26

1.

Leve a) Sueño normal b) Sin alteración de actividades diarias normales, deporte, recreación c) Trabajo y escuela normales d) Sin síntomas importantes

2.

Moderada a grave a) b)

Interferencia del sueño Interferencia con las actividades diarias, deportivas y recreativas

c) d)

Dificultades laborales y escolares Síntomas molestos

nes implicados, su grado de penetrancia y sus genotipos. La producción de IgE está determinada en forma recesiva, codominante o poligénica. La IgE se produce a partir de la decimoprimera semana de gestación, principalmente en el hígado. Posteriormente se producirá también en los pulmones y el bazo. Se sabe que se puede montar una respuesta IgE antígenoespecífica antes del nacimiento o en los primeros días de vida por el estímulo de los CD-40 e IL-4. Los seres humanos estamos formados por trillones de células y en cada una de ellas hay 46 cromosomas, de estos, 44 cromosomas son autosómicos y dos son cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los varones), la mitad aportados por el padre (espermatozoide) y la otra mitad por la madre (óvulo). En los cromosomas residen los genes, que corresponden a las unidades de la herencia.

Modificado de Referencia 18.

prurito nasal se acompañan de otros que pueden ser inespecíficos o bien orientar a patologías asociadas, como la presencia de fatiga, irritabilidad, así como trastornos cognoscitivos, y otras alteraciones de la vía aérea, como asma, otitis media, adenoiditis crónica, poliposis rinosinusal, infección de vías aéreas de repetición e incluso mala oclusión dental. " 21

2

Físiopatogenia

Toda la información genética está codificada en moléculas de A D N ; los genes están en los cromosomas y donde se ubican éstos, se denomina locus. Poseen una secuencia y función específica; generalmente, la secuencia génica específica determina la función. Cada cromosoma está formado por moléculas de A D N , y en cada uno de éstos hay miles de genes. El individuo posee parejas de cromosomas autosómicos, en los miembros de la pareja existirá una versión de cada gen. Por ello, el individuo posee dos versiones para cada gen autosómico (cada versión se llama alelo). Si las dos versiones son idénticas se habla de individuo homocigoto y si son diferentes se habla de individuo heterocigoto. La sensibilización atópica y las enfermedades con patogenia alérgica presentan un indiscutible origen genético, aun cuando se sumen también fuertes condicionantes ambientales. Para ver la influencia genética en una determinada enfermedad se estudia la agrupación familiar de casos y especialmente en el estudio de gemelos univitelinos, hay evidencia que prueba la incidencia familiar de la alergia, pero no hay acuerdo sobre el tipo de herencia, muy posiblemente poligénica y además la base genética está muy modificada por las circunstancias ambientales. 26

Es indispensable para que se desencadene la respuesta alérgica existan algunas condiciones genéticas relacionadas a ciertas características del medio ambiente. 2324

Se ha reconocido la presencia de grupos familiares de alérgicos, lo cual nos sugiere la existencia de un patrón común entre ellos (herencia), y que cuando se desarrollan en el mismo ambiente pueden coexistir factores comunes que intervienen. Está claro que el riesgo relativo de presentar atopia (predisposición genética para producir mas IgE que los sujetos normales), si se tiene familiares de primer grado con alergia, es de dos a tres veces mayor que en el resto de la población. Conociendo los tipos de herencia (dominante, recesivo, poligénico o ambiental) nos es permitido conocer en cierta forma la frecuencia de los ge-

2627

Los genes que codifican a las proteínas relacionadas con la respuesta alérgica se hallan repartidos en los diferentes cromosomas. No obstante, algunas regiones merecen especial atención por considerarse más frecuentemente involucradas en la producción de enfermedades alérgicas. En el brazo largo del cromosoma 5 están los genes relacionados con la respuesta inmunológica como es para la producción de las interleucinas (ID,

Alergia de vías aéreas altas

IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL12 e IL-13; además están los genes para los receptores beta-1 y beta-2 adrenérgicos; factores estimulantes de colonias (GM-CSF y CSF-1R) y otros como el receptor en endotoxinas (CD14) y el factor liberador de interferón (IRF1). También ahí se encuentran ciertos genes que son esenciales para la respuesta a los glucocorticoides y de la sintetasa para leucothenos. Se ha demostrado que en este mismo cromosoma se encuentra el gen llamado galactina-3 que induce una regulación selectiva de la expresión del gen para IL-5 en diversos tipos celulares (eosinófilos, líneas celulares T y células T específicas de antígeno). 28

En el cromosoma 6 se encuentra el sistema de histocompatibilidad llamado H LA y su relación con la atopia está plenamente comprobada. En enfermos alérgicos se halló una frecuencia de 3 9 % de los alelos DR3 y DR7, frente a 5% de los controles; el hallazgo se relaciona más con la atopia en general, que con la respuesta contra un determinado alérgeno. La participación del sistema HLA y del HLA-DQA1 en la susceptibilidad de la atopia ha sido estudiada y se cree que aunque los alérgenos sean reconocidos y presentados de forma específica por ciertas moléculas HLA, para que haya alergia deben ocurrir factores adicionales aún no precisados que causan presentación específica ante las células Th2. Éstos quizá sean en el momento actual los mas relacionados sin olvidar que también participan los cromosomas 7, 10, 11, 12, 14 y 16. El conocimiento de estas relaciones genéticas nos lleva a utilizarlas en búsqueda de nuevas terapéuticas o bien para entender las fallas aunque el estudio genético de la atopia ha encontrando mayores dificultades de las previstas y los hallazgos no tienen la relevancia y repercusión esperada. Lo que nos hace pensar que las variaciones raciales, incluso familiares, son importantes. Para comprender mejor cual es la inmunopatología de estos padecimientos debemos ubicarnos en un ámbito anatómico e histológico y veremos que la mucosa nasal se encuentra compuesta por un epitelio columnar pseudoestratificado ciliar, con células epiteliales ciliadas y no ciliadas, células caliciformes. Éstas descansan sobre una membrana basal compuesta de colágena tipo I, III y IV; sin embargo, no todas alcanzan la superficie luminal, de ahí la ilusión de una capa estratificada. Por debajo de la membrana basal existe una zona casi libre de células compuesta de fibronectina y colágena tipo III y V y una capa submucosa (lámina propia), que consiste en glándulas, células intersticiales e inflamatorias, matriz extracelular, nervios y vasos sanguíneos; hay tres tipos de glándulas (mucosas, se24 28

romucosas y serosas), que sintetizan el moco que riega el epitelio y provee una función antimicrobiana, así como de transporte para partículas, antígenos o bacterias a través del movimiento muco-ciliar. En condiciones normales las células de la mucosa nasal son primariamente linfocitos, macrófagos y células cebadas, intercalados con fibroblastos. Las células cebadas se encuentran justo debajo de la membrana basal así como dentro de la capa epitelial. Es importante resaltar que la mucosa de los senos se continúa con la de la nariz y tienen condiciones histológicas similares.

Los alérgenos causales de rinitis alérgica incluyen proteínas y glucoproteínas existentes en los diferentes alérgenos.

29 3 0

Los senos etmoidales anteriores y los maxilares drenan en el meato medio mientras que el flujo de aire llega directamente a éste y al complejo etmoidal; lo cual condiciona que las celdillas del seno etmoidal estén en contacto con el aire ambiental, en contraste con el seno maxilar que solo recibe una pequeña cantidad de aire respirado, condicionando una protección relativa al potencial daño del aire exterior. La vasoconstricción y la disminución en la resistencia nasal resultan por estimulación nerviosa simpática, mientras que la estimulación nerviosa parasimpática promueve la secreción de glándulas nasales y congestión nasal. La mucosa nasal también contiene inervación del sistema no-adrenérgico, no colinérgico (NANO, misma que secreta neuropéptidos, tales como sustancia P, neurocinina A y K, péptido relacionado al gen de calcitonina, los cuales están relacionados con la producción de vasodilatación, secreción de moco, extravasación de plasma, inflamación neurogénica, e interacción nerviosa con la célula cebada. 3132

Los alérgenos causales de rinitis alérgica incluyen proteínas y glucoproteínas existentes en los diferentes alérgenos. Al inhalarlos, las partículas son depositadas en el moco nasal, con la subsiguiente dilución y difusión en el tejido nasal, ahí el proceso de sensibilización se inicia cuando las células presentadoras de antígeno (CPA), (células dendríticas, especialmente células tipo-Langerhans CD1 + y macrófagos), presentan el alérgeno a linfocitos Th2 CD4+; éstos liberan interleucinas (IL-3, 4, 5 y 13), mientras que otras citocinas promueven la producción de IgE local y sistémica por las células plasmáticas, hay activación de la quimiotaxis, reclutamiento, proliferación, activación y aumento en vida media de las células inflamatorias. Para la activación completa de las células Th en reposo, además de los receptores de células T (TCR) con el complejo mayor de histocompatibilidad (HC-péptido) sobre las CPA, se necesita para la activación de Th2, la interacción de CD28 con B7.2.

a.

fermedades alérgicas en niños

ios CPA como las células úendriiicas tienen receptores para Igl úe alta alinléaá {tipo 1), lo que facilita la captura y absorción del antigeno y su presentación a las células l

Las CPA como las células dendríticas tienen receptores para IgE de alta afinidad (tipo 1), lo que facilita la captura y absorción del antígeno y su presentación a las células I Esta célula T requiere para su activación, señales derivadas del TCR (señal 1), y un coestímulo (señal 2): la molécula coestimulante más importante CD28, se enlaza a dos moléculas de la superficie celular B7.1 y B7.2 en las CPA; la combinación de señales del TCR y las señales de CD28 resultan en un incremento substancial en la producción de citocinas.

Las IL-4 e IL-13 de Th2, median el cambio de isotipo de IgM a IgE, y favorecen la síntesis de IgE por células B. La producción de IgE requiere de dos factores de transcripción, uno el factor nuclear kappa B (FN-kB)y el otro el STAT 6 ' (Fig. 3).

geno (ya existe IgE específica), con lo que se forma el complejo antígeno-lgE, que se une principalmente a receptores de alta afinidad para IgE, localizados en los mastocitos y basófilos, resultando en lo que llamamos degranulación celular, que no es mas que la liberación de mediadores químicos que se encuentran almacenados (formados previamente), en granulos dentro de las células: entre éstos, destacan la histamina, triptasa, FCN y FCE (factor quimiotáctico para neutrófilos y eosinófilos respectivamente) y heparina. Posteriormente por activación sobre la membrana celular de la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C, las cuales hidrolizan al fosfatidil inositol que se encuentra en la membrana celular, resultando en la generación de diacilglicerol y 1-4-5 trifosfato de inositol, y cuya hidrólisis permite la obtención del ácido araquidónico libre, el cual se metaboliza a través de dos vías, una por la de la ciclooxigenasa, para obtener prostaglandinas (PGD) y tromboxanos y por la de la lipooxigenasa obteniéndose leucotrienos (LT), que incluyen al LTB y a los sulfidopéptidos LTC4, LTD4 y LTE4. Anteriormente se le conocía como sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRL-A). A través de hidrólisis de la membrana celular también se obtiene el factor activador de plaquetas (PAR.

Como todas las respuestas alérgicas en la RSA hay una fase temprana y una tardía, una vez que el paciente se ha sensibilizado a un determinado antí-

La fase anterior se presenta minutos después de la exposición al alérgeno; estos mediadores químicos estimulan los nervios, glándulas y va-

Las células Th2 promueven la síntesis de IgE, mientras que las células Th1 inhiben la síntesis de IgE; este efecto opuesto se debe a la diferente producción de citocinas, el IFN-gamma secretado por Th1, bloquea la IL-4, citocina de Th2, inhibiendo con ello la producción de IgE. La proteína llamada ligando CD40L, aparece en las células Th después de su activación y actúa sinérgicamente para activar a los linfocitos B a través de su enlace con CD40 de linfocitos B.

33

Figura 3.

Fisiopatogenia.

5

Alergia de vías aéreas altas

sos sanguíneos para causar los síntomas clínicos como estornudos, prurito y rinorrea cuando son aplicados a la mucosa nasal; los mediadores químicos causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e incremento en el flujo capilar. La triptasa de los mastocitos dispara la liberación de neuropéptidos de las fibras nerviosas, la neurocinina A, substancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (PIV), causando alteraciones características de inflamación alérgica, incluyendo vasodilatación e incremento en la permeabilidad vascular; las fibras nerviosas del parasimpático liberan acetilcolina que estimulan además la secreción glandular; las cininas como la bradicinina son formadas por cininógenos de alto peso molecular en el plasma, por acción de las cininogenasas que incluyen a la calicrema y a la triptasa de los mastocitos; éstas son potentes vasodilatadores, producen edema, dolor y reflejo sobre las terminaciones nerviosas. La combinación de los efectos de la histamina, cininas y otros mediadores químicos producen congestión e incrementan la potencial retención de secreciones y obstrucción ostial. La respuesta nasal al estímulo antigénico, manifiesta una fase temprana de inicio rápido que cede en aproximadamente 60 minutos, seguida por una fase tardía que se presenta entre 3-6 horas después, con un pico entre 6 y 8 horas, para disminuir progresivamente entre las 12 y 24 horas posterior al contacto con los alérgenos; aunque el proceso inflamatorio puede ser persistente. Las respuestas duales se observan entre 40% y 50% de los pacientes; sin embargo, se ha aceptado que en la gran mayoría de los pacientes existe la respuesta dual, aunque alguna de ellas es de muy baja intensidad y puede pasar desapercibida. Además de lo anterior también hay interacción con los neuropéptidos condicionando respuestas inflamatorias locales llamadas inflamación neurogénica. Al disminuir la respuesta inmediata hay una fase de reclutamiento continuo con infiltración en los tejidos por eosinófilos, basófilos y células Th2; la exposición sostenida a los alérgenos aumenta la respuesta inmediata, inicia una tardía y da lugar a la presencia de un proceso crónico inflamatorio exuberante y persistente. 4043

Los leucocitos circulantes se unen a las lectinas de las células endoteliales en las vénulas postcapilares conocidas como "selectinas" (E-selectina para eosinófilos, P-selectina para los polimorfonucleares), así como otras glucoproteínas de leucocitos (Lewis X). Las fuerzas del torrente circulatorio hacen que estos leucocitos rueden a lo largo de la su-

perficie endotelial. Las células endoteliales también expresan en forma constitutiva niveles bajos de molécula de adhesión intercelular (ICAM 1 e ICAM 2), y molécula de adhesión plaquetaria de células endoteliales. Después de aproximadamente 4 a 12 horas, la suficiente cantidad de células se habrá desplazado al tejido y ocasionará síntomas de congestión y obstrucción nasal, siendo éste el síntoma predominante en esta fase de reclutamiento. No está dilucidado si esto se debe al llenado de los sinusoides venosos, producción de secreciones nasales, o a un aumento del tamaño de la mucosa debido a la invasión leucocitaria del tejido. La proteína básica mayor (PBM), la proteína catiónica (PCD, las preoxidasas y neurotoxina producidas por el eosinófilo producen daño, lesión tisular y epitelial, lo que condiciona pérdida del epitelio, y esto incrementa la hiperreactividad al exponer directamente fibras nerviosas al ambiente; también se pierde la endopeptidasa neutral, enzima que se produce en el epitelio, y que causa degradación de los neuropéptidos, favoreciendo su metabolismo y evitando que se prolongue el efecto inflamatorio; se pierde acetilcolinesterasa, junto con el epitelio, lo que prolonga la actividad de la acetilcolina del parasimpático. Así mismo hay liberación de PAF (factor quimiotáctico de plaquetas) y de factor quimiotáctico para eosinófilos. Los efectos de estos mediadores en la rinitis persistente pueden ser sustancialmente mayores que los efectos de la histamina, produciendo síntomas no controlables con antihistamínicos. Las atocinas y la PCE también sobreestimulan la expresión epitelial de ICAM-1, sugiriendo que las infecciones por rinovirus puedan ser más frecuentes en pacientes alérgicos ya que ICAM-1 es el sitio de unión de los rinovirus. ' El óxido nítrico (NO) está presente en el aire nasal exhalado (24.7 ± 2.2. ppb) y sus niveles se encuentran elevados en pacientes con rinitis alérgica, comparado con sujetos normales, siendo los senos paranasales la fuente de mayor suministro de NO nasal, además de las células endoteliales (constitutivamente tipo III NOS), neuronas parasimpáticas (tipo I NOS y VIP co-localizado), macrófagos, neutrófilos, células cebadas, células del músculo liso arterial y fibroblastos (NOS tipo II inducible). 4043 45

La hiperreactividad nasal es un fenómeno bien conocido similar al que existe en la vía respiratoria inferior. Todo parece indicar que la reacción alérgica no solo produce síntomas agudos, causa introducción y llegada de células y perpetuación de la inflamación, sino que también cambia la respuesta y sensibilidad

La proteíno básico mayor (PBM), la proteína catiónica, las preoxidasas y neurotoxina producidas por el eosinófilo producen daño, lesión tisular y epitelial.

Enfermedades alérgicas en niños

Los síntomas típicos en los niños incluyen estornudos de repetición (en salva) particularmente por la mañana, característico del patrón alérgico, congestión, prurito nasal, ocular, en paladar o faringe.

de los nervios sensoriales e incrementa la propensión a inflamación neurogénica. Esto crea un ambiente para que los factores irritantes, no solo alérgenos, activen los nervios sensoriales e incrementen el perfil inflamatorio y los síntomas de la rinitis alérgica. La respuesta a los alérgenos también se encuentra incrementada debido a la liberación de mediadores que estimulan los nervios sensoriales. La relación de todos estos factores es más compleja que solo la interacción de IgE con el alérgeno.

Los síntomas típicos en los niños incluyen estornudos de repetición (en salva) particularmente por la mañana, característico del patrón alérgico, congestión, prurito nasal, ocular, en paladar o faringe, siendo la manifestación principal cuando hay sensibilización a pólenes y epitelio de animales. Esto puede ser constante y acompañarse de una secreción nasal acuosa y transparente, que puede espesarse y cambiar de color como resultado de la infección secundaria. 18

Si la obstrucción nasal es importante, el niño puede presentar respiración oral, ronquido nocturno y hablar con "voz nasal". La persistencia de la rinorrea puede producir irritación de la mucosa y del labio superior. Cuando la obstrucción se hace persistente, se asocia a cefalea, malestar, decaimiento y poca concentración. La presencia de escurrimiento o descarga retronasal purulenta y halitosis nos sugiere que el proceso sinusal es muy importante. Un dato característico es el rascarse y tocarse la nariz continuamente por el prurito intenso, lo que produce epistaxis frecuentemente. El niño puede cursar con accesos de tos nocturna debido a la secredón nasal posterior, imposibilitando un descanso adecuado, cursando con irritabilidad, fatiga y ocasionalmente depresión como resultado de un pobre patrón de sueño. Los enfermos con RSA presentan un riesgo mucho mayor de adquirir otitis media, serosa o supurada, lo cual puede ocasionar pérdida de agudeza auditiva en forma intermitente o crónica originando un retraso del lenguaje y trastornos del comportamiento.'' ''' 3

Hay signos característicos pero no patognomónicos, de este trastorno; por ejemplo, las ojeras alérgicas, que consisten en círculos oscuros con un cambio de color en los pliegues orbitopalpebrales inferiores, secundario a una estasis venosa, y suele acompañarse de pestañas largas y rizadas. 49

En niños mayores se observa el "saludo alér-

gico" que se realiza al frotar con la palma de la mano o su base la nariz hacia arriba y afuera, para aliviar el prurito y permitir una mejor entrada y salida de aire; si se repite a menudo acaba por aparecer un surco transversal en tercio inferior de la nariz. A causa de la congestión nasal crónica, se acrecienta la llamada "facies de bostezo alérgico" que se caracteriza por respiración oral, presencia de paladar ojival y mala oclusión dentaria, observándose además un aspecto agrietado de la faringe posterior debido a la hipertrofia de los folículos linfoides, y se puede acompañar de la llamada "lengua geográfica o escrotal", que aunque no exclusiva de los padecimientos alérgicos se ha visto que se asocia con ellos La exploración física debe concentrarse en el aparato respiratorio superior, incluyendo ojos, oídos, boca, tórax y piel. Se puede observar la presencia de cianosis periorbitaria denominadas "ojeras del alérgico", hiperemia conjuntival, secreción y edema palpebral, surco nasal y hay que realizar otoneumatoscopia para determinar la presencia de líquido o alteraciones en el movimiento de la membrana timpánica La valoración de nariz idealmente debe ser realizada con un rinoscopio y una lámpara frontal como fuente de luz, y si es posible hacer nasoendoscopia para apreciar de una mejor manera las alteraciones nasales que incluyen hipertrofia de cornetes, edema, eritema, palidez o coloración purpúrea con presencia de puentes de moco hialino, este último generalmente es de aspecto acuoso. En casos graves la inflamación e hipertrofia de los cornetes obstruye por completo el paso de aire, además hay que descartar desviaciones septales. Es común la presencia de hyperplasia linfoidea y en faringe y cantidades variables de secreción. Hay que considerar otras entidades que producen inflamación de la mucosa nasal por lo en el diagnóstico diferencial debemos incluir otras entidades. La principal es la rinitis infecciosa aguda o crónica, que en los casos agudos generalmente son debido a un gran número de agentes virales que además propician una infección bacteriana secundaria, siendo los agentes patógenos más comunes Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. 14

En los casos de rinitis infecciosa crónica entre los agentes causales más frecuentes encontramos algunos hongos como Aspergillus sp., que producen infección en nariz y senos paranasals, algunos protozoarios como Leishmania, u otros organismos específicos como Mycobacterium tuberculosis, Klebsiella rhinoscleromatis y Treponema pallidum, aunque hay

Alergia de vías aéreas altas

que tener en consideración factores predisponentes como las inmunodeficiencias, alteraciones del aclaramiento mucociliar y alergia. Las anormalidades mucociliares pueden ser congénitas, como ocurre en la discinecia ciliar primaria o secundarias como en el síndrome de Young o fibrosis quística . La rinitis no alérgica no infecciosa, comprende un grupo heterogéneo de entidades entre las que destaca la rinitis idiopática, mejor conocida como "rinitis vasomotora" en la que hay lo que algunos autores denominan "hiperreactividad nasal", desencadenada por factores no específicos, tales como olores fuertes (solventes, cloro, etc.), irritantes como humo de tabaco, contaminantes, cambios barométricos y humedad; su mecanismo exacto es desconocido. La rinitis ocupacional ocurre en respuesta a un antígeno que se encuentra en el sitio donde labora el enfermo; algunas causas incluyen animales de laboratorio (ratas, cobayos, etc.), granos (panaderos, agricultores), polvo de maderas y resinas (carpinteros), látex y químicos utilizados en solventes, pegamentos, etc. Hay otro grupo que se conoce como rinitis hormonal; suele ocurrir durante el embarazo, pubertad, en pacientes hipotiroideos o con acromegalia. Así mismo el desequilibrio hormonal puede ser el responsable de los cambios atrofíeos nasales que se observan en mujeres postmenopáusicas. Un grupo de fármacos como la reserpina, metildopa, fentolamina, inhibidores de la ECA y antagonistas alfa-adrenérgicos (prazosin), ocasionan, como efectos secundarios la presencia de síntomas nasales. La rinitis medicamentosa clásica ocurre por el abuso de descongestionantes tópicos nasales utilizados por periodos prolongados, por daño al epitelio nasal así como otras sustancias (cocaína) aplicadas intranasalmente, lo cual produce irritación significativa. Los alimentos también pueden producir síntomas de diferente manera; por ejemplo la rinitis gustatoria ocurre al comer alimentos calientes y condimentados; las bebidas alcohólicas condicionan vasodilatación fisiológica y congestión nasal, además de la posibilidad de alergia o hipersensibilidad a algunos de los componentes contenidos en las bebidas alcohólicas. La rinitis atrófica primaria es una condición en la que los pacientes presentan hiposmia, congestión nasal y mal olor de nariz (ozena); se asocia a cefalea y sinusitis crónica. Hay atrofia progresiva de mucosa nasal y cornetes, siendo uno de los princi-

pales hallazgos la presencia de una bacteria (Klebsiella ozaenae); este síndrome debe ser distinguido de rinitis atrófica secundaria a procesos como infección granulomatosa crónica, sinusitis, radiación, cirugía nasal radical o traumatismo. Un subgrupo de estas entidades es la rinitis eosinofílica no alérgica (NARES), caracterizada por la presencia de eosinofilia nasal en sujetos de edad media con síntomas perennes manifestados por paroxismos de estornudos, prurito nasal, rinorrea e hiposmia, sin evidencia de enfermedad alérgica determinada por pruebas cutáneas o IgE sérica; algunos de estos pacientes tienen idiosincrasia a la aspirina y responden generalmente bien a la administración de esteroides tópicos intranasales.

La citología de mucosa nasal tomada durante la fase activa del padecimiento puede mostrar eosinófilos, que suelen ser característicos de la rinitis alérgica y la no alérgico eosinofílica.

Los pólipos nasales ocurren en asociación con fibrosis quística en 25% en niños, 4 5 % en adultos y 30% en asmáticos. Aunque para algunos, la alergia no parece ser un factor desencadenante en la formación de pólipos nasales, existe una reacción de células cebadas y eosinófilos con importante inflamación subsecuente explicando así por qué la terapia con esteroides nasales es efectiva. " 1

Estudios de laboratorio La citología de mucosa nasal tomada durante la fase activa del padecimiento puede mostrar eosinófilos, que suelen ser característicos de la rinitis alérgica y la no alérgica eosinofílica, siendo esto importante para diferenciarlas de los procesos infecciosos ya que en éstas predominan los neutrófilos. so

Contamos con varios métodos para detectar IgE específica, dividiéndose éstos en: "in vivo o in vitro". Los primeros se realizan en la piel del sujeto, ejemplificadas por las pruebas cutáneas donde hay que utilizar alérgenos estandarizados, de buena potencia y calidad, siempre contar con controles negativos y positivos, siendo éste el procedimiento diagnóstico de elección, y debe ser realizado por personal médico capacitado y con experiencia (alergólogos). Los métodos recomendados para estas pruebas son los de escarificación o Prick, ya que es un procedimiento rápido y efectivo. También se pueden aplicar en forma intradérmica siendo más sensibles pero menos específicos (falsos positivos), dando reacciones sistémicas con mayor facilidad; este método debe ser realizado en aquellos pacientes con Prick negativo pero con un alto grado de sospecha de alergia. En los métodos "in vitro" se utiliza sangre del paciente y se puede determinar cuantitativamente la cantidad de IgE específica; hay varios métodos inmunoenzimáticos como el de radioalergoabsorbencia

O.

IB

rmedodes alérgicas en niños

El

tratamiento principal de los trastornos alérgicos consiste en buscar el control del medio ambiente que rodea a los pacientes con lo cual se trata de eliminar los alérgenos causantes de los síntomas.

(RAST) o sus variantes FAST, MAST, ELISA, etc. Estas pruebas son útiles particularmente cuando se carece de extractos alergénicos, o cuando las condiciones del paciente o el uso de antihistamínicos impiden la realización de pruebas cutáneas; aunque son muy específicas, su sensibilidad es menor. ' ,8

5V55

Si además el paciente es asmático, se realizarán pruebas de función pulmonar. La medición de la resistencia de la vía aérea nasal está cobrando cada día mayor importancia, que aunque puede ser difícil de realizar, es muy útil; la flu¡ometría nasal y la rinomanometría son las pruebas que a pesar de ser utilizadas más en investigación que en la práctica clínica, aportan datos importantes. El reto nasal con alérgenos es el estándar de oro para el diagnóstico. Está diseñado para reproducir los principales síntomas o signos del paciente por una exposición controlada al posible desencadenante, aunque principalmente, dado que los datos clínicos son bastante confiables, se usa para fines de investigación o cuando existen dudas razonables en cuanto al diagnóstico. La combinación de la endoscopia nasal, con endoscopios rígidos o flexibles, y la tomografía computarizada con cortes axiales y coronales, es en la actualidad el método ideal para diagnosticar las enfermedades de nariz y senos paranasales. La tomografia computarizada es el estudio diagnóstico de elección en la evaluación de la sinusitis crónica y de las enfermedades rinosinusales inflamatorias recurrentes o refractarias al tratamiento médico, cualquiera que sea su etiología. Las radiografías simples de los senos paranasales tienen el inconveniente de no permitir una adecuada visualización de la anatomía debido a la superposición ósea y al poco contraste entre el hueso y los tejidos blandos lo que se traduce en la imposibilidad de valorar adecuadamente el hueso etmoides anterior y menos aún a los elementos del complejo osteomeatal, asiento habitual de la enfermedad inflamatoria y donde suelen existir las variantes anatómicas que la predisponen o la perpetúan.

Hay que iniciar por la casa y habitación del niño, ya que ahí es donde pasa la mayor parte del tiempo. Es el polvo casero el principal agresor ya que en él, se encuentran la mayoría de los alérgenos causales de la rinitis alérgica persistente por lo que se deben realizar medidas encaminadas a evitar su presencia, así mismo evitar la exposición a otro tipo de alérgenos como las caspas y epitelios de mascotas de pelo o pluma, las plantas o jardines interiores que pueden ser fuente de pólenes o de esporas de hongos. Para lograr lo anterior se recomienda que las almohadas y colchones sean forrados con tela plástica a doble costura, evitar los juguetes de peluche o por lo menos que no estén en la habitación del paciente. En caso que se sospeche alergia a hongos dentro de la casa, hay que proporcionar una buena ventilación, iluminación y reducir la humedad interior. En el medio ambiente exterior es necesario evitar permanecer o pasear en áreas con vegetación densa, donde exista acumulación excesiva de hojas secas, entrar a graneros o casas abandonadas, etc Al mismo tiempo se deben eliminar los contaminantes intradomiciliarios como el humo del cigarro (principal contaminante en el aire familiar), sustancias de limpieza que liberen olores intensos o químicos que causen irritación a las vías aéreas, estufas y calentadores de combustibles sólidos o de petróleo o gasolina, etc Es útil mantener un aseo nasal constante con soluciones isoosmolares con cloruro de sodio tibio al 0.9%, ya que disminuye de manera importante las secreciones lo cual facilita el buen desempeño de los meatos nasales. 1 8 5 6 62

Farmacoterapia (Cuadro 11) Dentro de los medicamentos para el control agudo de los síntomas los más utilizados son los llamados antihistamínicos que son antagonistas de receptores H1 de la histamina, son altamente selectivos para los receptores H1 y no tienen actividad sobre receptores H2 y H3. 6 3 79

Tratamiento Medidas generales El tratamiento principal de los trastornos alérgicos consiste en buscar el control del medio ambiente que rodea a los pacientes con lo cual se trata de eliminar los alérgenos causantes de los síntomas; desafortunadamente su eliminación completa es imposible de realizar.

Pueden variar de acuerdo a su potencia y efectos secundarios; han sufrido grandes transformaciones a través del tiempo y en la actualidad de una manera simplista los podemos dividir en los que atraviesan la barrera hematoencefálica y los que no lo hacen. A los primeros se les considera como de primera generación, siendo en general muy efectivos en el control de los síntomas, pero con muchos efectos secundarios (mareos, somnolencia, etc.); de éstos los más representativos son la clorfeniramina, difenhidramina tripolidina, etc.; su uso se

Alergia de vías aéreas altas

Cuadro 11

Tratamiento de la rinitis alérgica de acuerdo a su intensidad ••M^MMMaaMü

1. Intermitente: a) Evitar alérgenos 2. Leve o con síntomas ocasionales: a) Antihistamínicos Hl de acción rápida por razón necesaria b) Cromoglicato de sodio o nedocromil en ojos y/o nariz 3. Moderada con síntomas nasales importantes: a) Esteroides tópicos nasales (comenzar al Iniciar la estación) b) Antihistamínicos Hl de acción rápida por razón necesaria 4. Moderada con síntomas oculares importantes: a) Antihistamínicos Hl en forma cotidiana b) Esteroides tópicos nasales (empezar al inicio de la estación) c) Cromoglicato o nedocromil en ojos 5. Persistente: a) Evitar alérgenos e irritantes b) Cromoglicato de sodio o nedocromil en ojos y/o nariz c) Antihistamínicos Hl en forma cotidiana d) Esteroides tópicos nasales

limita en aquellos casos agudos con muchos síntomas; tienen cierto grado de taquifilaxia. Dentro de los que no atraviesan la barrera hematoencefálica, llamados también de segunda generación, su gran ventaja es la de producir menos efectos colaterales y que se administran cada 12 ó 24 horas. Tienen actividad mínima sobre receptores muscarínicos colinérgicos, triptaminérgicos o alfaadrenérgicos. Proporcionan una disminución efectiva de los síntomas como prurito nasal, estornudos, rinorrea acuosa, prurito y enrojecimiento ocular, característicos de la reacción alérgica temprana, aunque tienen poco efecto sobre la obstrucción nasal (reacción alérgica tardía). Se absorben rápidamente por vía oral, actuando a los 30 minutos de su administración, y alcanzando su pico a las dos horas. Su actividad biológica será la de suprimir la triple respuesta de Lewis (eritema, roncha y edema). Los diferentes compuestos muestran una potencia similar, aunque se ha reportado que la supresión de la respuesta a histamina por una dosis única, es mayor con cetirizina, levocetirizina y fexofenadina. La cetirizina ha probado su eficacia y seguridad en niños desde los seis meses de edad. No están exentos de efectos secundarios entre los que se incluyen somnolencia, mareos, estimulación del apetito y algunas alteraciones del ritmo cardiaco. Actualmente contamos con metabolitos de los considerados de segunda generación, resaltando en ellos sus menores efectos secundarios, pues evitan pasos metabólicos, principalmente a nivel hepático y muestran una mayor potencia.

Existen en el mercado farmacológico antihistamínicos de aplicación tópica como azelastina y levocabastina que han demostrado ser útiles en inhibir la fase temprana y tardía de la respuesta alérgica, mejorando todos los síntomas de rinitis, con buena tolerancia al fármaco en los grupos estudiados. 8081

También dentro de los medicamentos sintomáticos están los descongestionantes; pueden ser por vía oral o tópica, son derivados de aminas simpaticomiméticas como la fenilefrina o epinefrina, así como los derivados de los imidazoles (oximetazolina); su función será la de reducir el edema de la mucosa, el flujo sanguíneo y la congestión nasal, causando vasoconstricción secundaria a actividad alfa-adrenérgica. Son de gran beneficio en periodo cortos y muy útiles para realizar una exploración física apropiada. Sus efectos secundarios más comunes son nerviosismo y elevación de la tensión arterial. Se presentan solos o combinados con antihistamínicos; algunos autores han demostrado que esta combinación es más efectiva. Los de presentación tópica, ocasionan vasoconstricción nasal marcada, disminuyen el edema sin efectos sistémicos; sin embargo su utilización por periodos largos causa un efecto de rebote con mayor congestión y son capaces de producir rinitis medicamentosa.

La piedra angular del tratamiento de control a largo plaza son los medicamentos antlinflamatorlos, no esteroideos y esteroideos.

82

Hay medicamentos anticolinérgicos como el bromuro de ipatropio que han demostrado su valor en la disminución de la rinorrea, aunque no actúan sobre otros síntomas, y se recomiendan en niños mayores de 12 años. La piedra angular del tratamiento de control a largo plazo son los medicamentos antiinflamatorios, no esteroideos y esteroideos. 83

Dentro del primer grupo el más utilizado en forma tópica es el cromoglicato de sodio; actúa estabilizando la membrana de las células cebadas, inhibe la liberación de mediadores químicos productores de la inflamación nasal, se administra profilácticamente, antes de la exposición al alérgeno y reduce los síntomas, es menos efectivo para la congestión nasal, su seguridad es excelente, reportándose solo algo de 8485

irritación leve. Otro grupo de los antiinflamatorios no esteroideos que se utilizan por vía oral son los antileucotrienos; han demostrado su valor en el control de la rinitis, sobre todo en aquellos casos intermitentes leves, considerando que su efecto antiinflamatorio es menor que el de los corticoides inhalados. Los medicamentos antiinflamatorios esteroideos, sobre todo los de aplicación local (corticosteroides tópicos) son la base del tratamiento crónico; causan una disminución importante del proceso inflamatorio crónico con disminución de la 8687

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Enfermedades alérgicas en niñas

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Para el control proceso alérgico único tratamiento probado su valor la inmunoterapia específica.

hiperrespuesta, del edema y condicionan vasodilatación del tejido afectado; disminuyen la sensibilidad de los receptores para el estornudo e irritantes, la respuesta glandular de la estimulación colinérgica y el número de células proinflamatorias localizadas o atraídas hacia el epitelio como eosinófilos, basófilos y neutrófilos. Las nuevas soluciones modificadas para ser activas tópicamente, se metabolizan rápidamente, siendo las más utilizadas la beclometasona, triamcinolona, fluticasona y la mometasona. Son útiles en el control del prurito nasal, los estornudos, rinorrea y congestión, sin llegar a causar supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (a menos que se utilicen dosis extremadamente altas o exista algún factor idiosincrásico del paciente), lo cual les da un amplio margen de seguridad y eficacia. " 88

En casos graves y que se requiera una respuesta rápida, hay que pensar en la utilización de esteroides orales, sobre todo durante la estación de floración, eventos especiales o bien que los medicamentos convencionales hayan fracasado, pensando en su uso por periodos cortos y controlando los efectos secundarios. Para el control del proceso alérgico el único tratamiento que ha probado su valor es la inmunoterapia específica (IT) (aplicación de dosis crecientes del alérgeno en forma repetida); el propósito será el de inducir tolerancia inmunológica, para lograr una mejoría clínica; se emplea desde hace casi un siglo, siendo su principal indicación la rinitis alérgica, en los cuadros que se demuestre una correlación clara entre la presencia de IgE específica para un alérgeno

(difícil de quitar del medio ambiente) y la presencia de los síntomas clínicos. Se ha comprobado que dosis altas de alérgenos pueden ocasionar deleción clonal de células B específicas, mientras que dosis bajas pueden causar anergia de clonas de células T por inducción de células T con actividad supresora o alteraciones en la molécula del receptor de la célula T. Así también se ha documentado el cambio de un patrón Th2 hacia Th1, disminuyendo los niveles de IL-4 y aumentando IFN-gamma e IL-12. La aplicación del alérgeno puede ser por diferentes vías (subcutánea o local; intranasal, oral, sublingual y bronquial), el periodo de aplicación también puede variar (continuo y preestacional) así como la rapidez para alcanzar la dosis de mantenimiento. Es un tratamiento aceptado y reconocido por diversas instituciones como la Organización Mundial de la Salud, las Academia Americana y Europea de Alergia, Asma e Inmunología y los Colegios Mexicanos de Alergia, e Inmunología.' -" Los requisitos para su indicación son: a) Demostración de IgE específica para el alérgeno Un vivo o in vitró). b) Correlación clínica demostrable. ó Control ambiental insuficiente además del manejo farmacológico continuo (cuando es molesto, con respuesta incompleta y/o compite con otros medicamentos como anticonvulsiva ntes, etc.). Hay que recordar que la inmunoterapia puede causar reacciones adversas locales o sistémicas, generalmente leves y rara vez fatales. _ 00

5

Alergia cutánea

Introducción Un gran grupo de padecimientos que afectan la piel, tiene su origen en respuestas por daño inmunológico y son una clara muestra de lo que puede estar sucediendo a nivel sistémico. En algunos de estos padecimientos el mecanismo causal es incierto, mientras que en otros, el por qué de las lesiones y sus síntomas, está bien documentado. La piel es el órgano que separa al individuo del medio ambiente y tiene un sistema inmunológico bien desarrollado donde participan múltiples grupos celulares que se encuentran en las diferentes capas de la piel, actuando tanto en la defensa como en el daño. Para estos fines hay la participación de células residentes, endoteliales y queratina, a las que se les unen grupos celulares que migran por atracción hacia la piel, como las células dendríticas de la piel, mastocitos, linfocitos y algunas otras, y ¡untas participan en la inmunopatogenia de las enfermedades de la piel. Podemos de una forma arbitraria y para fines didácticos dividir la respuesta inmunológica de la piel en innata y adquirida, donde se resalta la importancia de las células dendríticas y la forma de respuesta de los linfocitos T. También hay que considerar el factor genético ya que juega un papel muy determinante en varias de estas patologías. Presentaremos de una forma somera algunas de las enfermedades cutáneas cuyo mecanismo fisiopatológico está mediado por procesos inmunológicos de daño poco entendido, cuya presentación en niños es verdaderamente rara, y nos extenderemos en algunas otras que dada su frecuencia y morbilidad en niños requieren de un conocimiento mas profundo. 1

Psoriasis o soriasis Afecta entre 2% a 3% de la población anglosajona, siendo su presentación mas frecuente, la aparición y persistencia de una placa dérmica característica. Hay lesiones eritematosas, mal delimitadas, con escamas grisáceas gruesas y sobrepuestas, principalmente en el cuero cabelludo y las áreas extensoras de codos y rodillas, así como en las uñas. Otra forma de presentación es la "guttatea" o en forma de gota, es uno de los subtipos que afecta principal-

mente a los niños y adolescentes. A menudo se desarrolla después de haber cursado con una infección por estreptococo beta hemolítico. Las lesiones son pequeñas y en forma de una gota y pueden dejar una lesión en forma de placa soriásica crónica. La pustular y la eritrogénica son dos variantes clínicas raras; las lesiones aparecen como pústulas y eritema difuso, que puede desarrollarse como enfermedad inicial o como manifestación de otra enfermedad, y se presentan en las placas soriásicas preexistentes. Hay factores como el estrés, la ingesta de medicamentos o alcohol, lesiones en la piel secundarias a infecciones agregadas (virales o bacterianas) que pueden disparar o exacerbar el cuadro. Las lesiones cutáneas coexisten en 25% con la artritis soriásica que es una espondiloartropatía seronegativa. La edad de aparición es bifásica con un pico alrededor de los 16 años en las mujeres y cerca de los 20 en los hombres y el otro es en los adultos mayores sobre los 60 años. En 30% de casos encontraremos antecedentes familiares de la enfermedad; si los afectados son familiares de primer grado, el riesgo de enfermedad, comparado con el resto de la población, es mayor a 20%, al igual que en gemelos monocigotos. No se ha determinado un patrón simple de herencia mendeliana y los genes que regulan la enfermedad se encuentran en la región del complejo mayor de histocompatibilidad, en el brazo corto del cromosoma 6 (PSORSI), en el HLA-CW6 y en la región cromosomal HLAC-C3. El PSORS2 se localiza en el cromosoma 17q y en el cromosoma 4q (PSORS3), 1q21, (PSORS4), 3q21, (PSORS5), 19p, (PSORS6)y 1p(PSORS7). Histopatológicamente hay hiperproliferación queratinocítica con un infiltrado denso inflamatorio de células T, con neutrófilos, con dilatación y proliferación vascular. Actualmente se sabe que es una enfermedad inflamatoria mediada por células T y que la proliferación de queratinocitos es un fenómeno secundario, que inducen una infiltración de células T, con memoria activa presentes en la dermis y epidermis. Si el cuadro está bien delimitado el tratamientos tópico con corticosteroides de mediana o alta potencia, así como el uso de otros agentes antiinflamatorios locales es lo indicado. En casos graves, la administración oral de metotrexate y de retinoides,

Enfermedades alérgicas en niños

Un ejemplo de este grupo eselpénflgo vulgar, el cual se presenta en cualquier etapa de la vida, principalmente, en individuos de mediana edad.

así como la luz ultravioleta, fototerapia, y el PUVA pueden ser útiles bajo estricta vigilancia por el especialista. Se ha usado la ciclosporina A para bloquear la señal de transducción en células T activadas y es efectiva en algunos pacientes. 26

Enfermedades ampollosas intraepidérmicas (Pénfigos) Son enfermedades poco frecuentes pero con una importante morbimortalidad. La alteración principal es en la adhesión celular en la piel con la alteración sobre las moléculas de adhesión secundaria a mutaciones en los genes. Esas alteraciones causan una separación intraepidérmica que se refleja en la pérdida de los desmosomas, lo cual está mediado por la falla en la adhesión queratinocito-queratinocito (acantólisis) dando por resultado la presencia de ampollas, siendo ésta la característica básica de este grupo de enfermedades. La disfunción de los desmosomas es causada en parte por autoanticuerpos que atacan las caderinas desmosomales llamadas desmogleínas. Un ejemplo de este grupo es el pénfigo vulgar, el cual se presenta en cualquier etapa de la vida, principalmente, en individuos de mediana edad; hay lesiones en las mucosas (oral, nasofaríngea, esofágica, vaginal y rectal) con ulceraciones crónicas; en la piel se caracteriza por bulas flácidas sin eritema, principalmente en el cuero cabelludo y tronco, así como la presencia de lesiones vegetativas en el área intertriginosa. 79

La unión de los autoanticuerpos circulantes a los queratinocitos es el dato más importante, siendo la desmogenina 3 (dsg3) (caderina de 130 kda), el principal objetivo de los anticuerpos. Sabemos que esta desmogenina es el autoantígeno dominante, aunque el mecanismo por el cual se forman las lesiones permanece desconocido. Hay mayor predisposición en personas de raíces judías o del área del Mediterráneo. Los estudios histológicos revelan fisuras suprabasales y acantólisis, con infiltrado inflamatorio donde predominan los eosinófilos. Se encuentran anticuerpos unidos a la superficie de los queratinocitos y los que están circulando pueden ser detectados y cuantificados por inmunoflourescencia o ELISA. Con el uso de esteroides se ha disminuido la mortalidad; las dosis altas son necesarias para el control inicial. Otros inmunosupresores han sido utilizados al igual que la plasmaféresis con resultados variables. 10

Estos dos grupos de enfermedades son un ejemplo de padecimientos con base en el daño inmunológico y la autoinmunidad con mecanismos no del todo comprendidos; afortunadamente su prevalencia es muy baja sobre todo en niños. Pasando a enfermedades mucho más frecuentes, nos encontramos con cuadros en los cuales están involucrados principalmente los cuatro tipos básicos de daño inmunológico, algunos de ellos presentan combinación de estos mecanismos, son ocasionados por mas de uno en forma separada o simplemente que uno sea el causante del cuadro.

Dermatitis alérgica de contacto Es un proceso inflamatorio cutáneo con mayor o menor expresión sistémica; en su etiología están involucrados productos químicos y otros materiales, que actúan como alérgenos. Se presenta principalmente en adultos jóvenes, aunque puede afectar a cualquier edad con ligera predilección por la mujeres."' Ocupa cerca de 10%, de las patologías cutáneas y constituye el 8% de las enfermedades ocupacionales. " Además de los productos químicos de limpieza y de belleza, los metales como el níquel son los principalmente inculpados. Hay cierta susceptibilidad genética y algunos factores predisponentes como la presencia de enfermedad cutánea previa, dermatitis atópica o psoriasis, tipo de ocupación así como uso y abuso de tratamientos locales. 2

13

No se conoce su incidencia y prevalencia, pero se estima que puede ocupar entre 5 y 10% de todas las afecciones inflamatorias de la piel."

Etiología Existen más de 3000 alérgenos potenciales, aunque hay algunos metales como el níquel que es el que causa mas reacciones (Cuadro 12). Los productos fototóxicos y fotoalérgicos son activados por radiaciones de UVA (320-400 nm); paradójicamente la causa más común de lesiones por sustancias fotoalérgicas son los bloqueadores solares. Por lo general el determinar cual fue el alérgeno es evidente, pero a veces es necesario un interrogatorio muy detallado para determinar la causa. Una vez que se produce la reacción, las

Alergia cutánea

Cuadro 12

Alérgenos de contacto más frecuentes en la población general ^ r

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Fuentes

1. 2. 3. 4.

Metales, monedas, joyería

Níquel Alcohol de lanolina Sulfato de neomicina Dicromato de potasio

Vehículo para cremas y lociones Antibióticos, vacunas Piel curtida y detergentes Anestésicos Fragancias y saborizantes

5. 6. 7. 8. 9. 10.

Mezcla de caínas Mezcla de fragancias Colofonia Mezcla de parabenos Bálsamo del Perú Dihidrocloro etileno diamina

11.

Cobalto

Metales, pigmentos azules, vitamina B

12. 13. 14.

Resina para-terciaria-butifenol formaldehído Resinas epoxi

Adhesivos y zapatos de goma Goma, plásticos

Mezcla de carbas Mezcla de cauchos negros MCI/MI Cuaternio-15 Mercapto-benzotiazol para-fenilendinamina

Mezcla de cauchos y fungicidas Productos de caucho

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Adhesivos, ceras y savia seca Presen/adores en cremas, lociones y alimentos Fragancias y saborizantes Estabilizadores en crema, lociones y soluciones intravenosas, algunos antihistamínicos ] 2

Preservadores en cremas y lociones Preservadores en cremas y lociones

Formaldehído Mezcla de mercaptos

Productos de caucho Tintes para el cabello Preservadores en muchos materiales Productos de caucho

Tiomerosal Mezcla de tiuraminas

Preservadores en medicamentos y vacunas Productos de caucho y fungicidas

lesiones se mantienen durante tres a cuatro semanas a pesar de que no se repita el contacto."'

Fisiopatología La respuesta es por una reacción tardía tipo IV (de la clasificación de Coombs y Gell; mediada por células). La localización de las lesiones, las condiciones ambientales y la capacidad funcional de las células presentadoras de antígeno, influyen en el modo de respuesta o no ante el alérgeno. Las células de Langerhans, derivadas de la médula ósea, que se 15

encuentran en la epidermis, sintetizan y expresan antígenos de histocompatibilidad Clase II (MHC), denominados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR; son el prerrequisito para que estas células actúen como células presentadoras de antígenos y los linfocitos T CD4 podrán reconocer al antígeno en asociación de moléculas M H C Clase II, iniciándose la fase de sensibilización ' (Fig. 4). 16 7

En muchas ocasiones los antígenos no tienen el peso molecular suficiente como para despertar una respuesta inmunológica por lo que deben unirse a proteínas del organismos y formar lo que

se le llama hapteno, el cual así ya tiene el tamaño necesario para iniciar la reacción, donde los linfocitos T sensibilizados juegan un papel principal ya que éstos son capaces de iniciar el cuadro, siendo necesario que el hapteno (antígeno mas proteína) esté en la epidermis, para que se cause sensibilidad; el hapteno al permanecer en la piel un periodo de tiempo es transportado por células de Langerhans, a través de los linfáticos aferentes al área paracortical del nodulo linfático regional de drenaje, donde es presentado al linfocito T y se inicia el proceso para establecer la programación de las células T; a esto se le llama sensibilización central. En un individuo previamente sensibilizado, entre los cinco a siete días posteriores, hay células T CD4+ específicas circulando en todo el cuerpo, por lo que en un segundo contacto se inicia la respuesta' ' (Fig. 5). Esta interacción entre células T, complejo hapteno Clase II M H C sobre las células de Langerhans, condiciona la liberación de interleucina 1 (IL-1), la cual activa a las células T para que produzcan IL-2 e interferón gamma. Estas interleucinas inducen la formación del receptor para IL-2 sobre el linfocito. Así mismo se induce a los mismos linfocitos para la formación de interferón 7

8

La localización de las lesiones, las condiciones ambientales y la capacidad funcional de las células presentadoras de antígeno, influyen en el modo de respuesta o no ante el alérgeno.

Enfermedades alérgicos en niños

Alérgeno (hapteno) Proteína tronsportodora

Ganglio linfático regional

Antígeno clase II (lo o HLA-DR) Receptor para antígeno clase II Receptor para alérgeno (hapteno)

F i g u r a 4.

fn la fase de resolución, se activan los mecanismos que limitan al proceso que se Inicia después de las 48 a 72 horas.

Sensibilización.

gamma, el cual es un potente inductor de síntesis y expresión de antígenos M H C Clase II, es decir aumenta la expresión de HLA-DR, en diferentes tipos celulares incluyendo queratinocitos, favorece la diferenciación de macrófagos, la formación de moléculas de adhesión como ICAM-1 sobre las células presentadoras de antígeno en queratinocitos. El interferón gamma activa a las células T citotóxicas, las natural killer (NK), macrófagos y junto con la IL-2 favorece la producción de células T efectoras de memoria. Estas células son las responsables, junto con sus mediadores químicos de la espongiosis epidérmica (edema intercelular) e infiltrado característico. Se favorece la producción de factor de necrosis tumoral (FNT) e IL-1 que activan a los polimorfonucleares, y aumentan la síntesis y expresión de antígenos Clase I y II, induciendo IL-6, como una segunda señal para la producción de IL-2 por células T y sinergiza con IL-1 e IL-2 en la inducción de receptores de alta afinidad para IL-2R sobre células I La IL-3, factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF) y macrófagos, y otras atocinas producidas por queratinocitos, tam-

bién pueden inducir cambios inflamatorios; es quimiotáctíco de los monocitos y contribuye al influjo de éstos al sitio de la DAC, también favorece el crecimiento y diferenciación de los mastocitos. Estos amplifican la reacción por dilatación de los capilares y atraen células mononucleares desde la circulación.' Las aminas vasoactivas, son importantes reguladoras, permiten un tráfico continuo de linfocitos dentro del cuerpo. En la piel hay un movimiento constante de linfocitos buscadores que patrullan, preparados para reaccionar o no, a diferentes estímulos. Un paso inicial de la migración celular es la baja afinidad entre las células endoteliales a través de las selectinas, ocasionando un mayor movimiento de linfocitos T a lo largo de la superficie de los vasos, seguido por una unión más estable entre ICAM-1 sobre células endoteliales y LFA-1. Los linfocitos cutáneos asociados a antígenos (LCA) son el principal sitio de unión de la molécula de adhesión vascular E-selectina, expresada sobre la superficie dérmica inflamada de las venas capilares. 518

En la fase de resolución, se activan los mecanismos que limitan al proceso que se inicia después

Alergia cutánea

de las 48 a 72 horas; cuando los macrófagos que han infiltrado el sitio son estimulados levemente por el interferon gamma, producen prostaglandinas principalmente de la serie E (E1 y E2), las cuales inhiben la producción de IL-1 e IL-2, y la actividad de las células "natural killer". Otros eicosanoides como son leucotrienos B4 e histamina, estimulan linfocitos T CD8+ (células supresoras) las cuales ayudan a limitar la reacción.

En la fase subaguda las vesículas son menos pronunciadas y se observan costras, descamación e inicio de liquenificación. En la fase crónica predomina la liquenificación, escamas, y/o fisuras, con o sin pápulas o vesículas. Inicialmente se involucra el sitio cutáneo de la exposición principal. Conforme pasa el tiempo las lesiones pueden aparecer en otros sitios distantes, ya sea por contacto inadvertido o por la autosensibilización.

Cuadro clínico

Los párpados, cuello y genitales son las áreas de mayor facilidad para su sensibilización; la piel cabelluda, palmas y plantas son relativamente resistentes por ser más gruesas y pueden presentar pocos datos clínicos.

1510

Las manifestaciones de la dermatitis de contacto varían de acuerdo a su localización, agente causal y tiempo de evolución. Se presenta en forma aguda, subaguda y crónica. Las primeras se caracterizan por vesículas en un fondo eritematoso en el sitio del contacto. Este componente vesicular puede persistir por mas tiempo y cambiar hacia la forma subaguda donde el eritema es lo preponderante. La piel se adelgaza con incremento de la descamación. De persistir el contacto se producen las lesiones. En la cara puede haber un notable grado de edema que se asemeja a un angioedema. En ciertas áreas del cuerpo, como párpado, pene y escroto, predominan el eritema y el edema."20

Las manifestaciones de la dermatitis de contacto varían de acuerdo a su localización, agente causal y tiempo de evolución.

La presión, fricción y transpiración favorecen la sensibilización; cuando el tejido ya está inflamado, irritado o infectado, aumenta su susceptibilidad a sensibilizarse." ' 1 8

En las piernas, los huecos poplíteos y la parte interior del muslo son las áreas más afectadas. Así como las manos son más sensibles que los pies, las lesiones se acentúan sobre las uniones y se esparcen a la parte lateral de los dedos y al área del talón que tiene la piel más gruesa, siendo más grave en la parte dorsal de los pies.

I

niños

Cuando se aplica un alérgeno a la mano entera, la piel dorsal es más delgada por lo que se lesiona más intensamente más que la piel palmar. Los alérgenos relacionados con el material textil producen dermatitis de las áreas cubiertas por la ropa.

Diagnóstico

Se utiliza una serie de antígenos conocidos de causar dermatitis de contacto; además se deben incluir otros en los cuales haya alguna sospecha de relación con el paciente y que los usa en la vida diaria. Su interpretación debe aunarse a la combinación de pistas obtenidas a través de la historia y del examen físico lo que nos llevará a un diagnóstico adecuado.""' Estas pruebas identifican alrededor de 80% de los antígenos causales. Las respuestas se clasificarán de acuerdo al tamaño de la reacción y se clasifican en cruces extremadamente positivas (+++) o fuertemente positivas (++), débilmente positiva (+), y negativas (-); las dos primeras son verdaderas positivas, mientras que una positiva débil tiene una gran posibilidad de que no refleje un resultado positivo. Se puede presentar una reacción falsa positiva cuando no se puede diferenciar una reacción irritativa de una alérgica. Las reacdones negativas indican que el paciente no es sensible. Las falsas negativas se pueden presentar en caso de que el contacto con la piel sea incompleto en tiempo o en su aplicación, así como empleo concomitante con esteroides, o ausencia de luz ultravioleta, en caso de investigar fotosensibilización. Si se presentan reacciones dudosas o mínimas se debe valorar el tiempo de lectura y tomarse en consideración reacciones tardías. 20

Debe realizarse una historia clínica detallada en la cual se interrogue sobre los alérgenos a los que se pudo haber tenido contacto (Cuadro 12). Hay que valorar el microambiente (todo lo que se relaciona con la persona en su domicilio, productos de uso personal, cosméticos, medicamentos tópicos, por vía oral o parenteral, contactantes, inhalantes, etc.), y el macroambiente (trabajo, aficiones, etc.); la presencia de enfermedades cutáneas previas, alergias conocidas, etcétera. La exploración física debe ser completa no solo en las áreas donde se señalen las lesiones; debe observarse la distribución, aspecto, localización y patrón de erupción."' '' ' 12

9 20

El diagnóstico debe ser realizado lo antes posible ya que los síntomas a veces permanecen por cierto tiempo aún después de eliminar el antígeno causal." El antecedente de haber estado en contacto con plantas y posteriormente desarrollar un intenso prurito con vesículas en forma lineal, sugiere que el sujeto ha estado en contacto con hiedra venenosa o alguna otra hierba. Si es una placa eritematosa en áreas donde hubo joyería de metal o monedas, sugiere la presencia de contacto con níquel. Cuando el eritema es difuso y hay edema en las yemas de los dedos, esto puede ser secundario a alergia a los componentes de las pinturas para uñas. Pero en la mayoría de las veces no es tan fácil el diagnóstico y la historia no sugiere una causa obvia.

Exámenes de laboratorio Las pruebas más sensibles y específicas son las que se les conoce como pruebas de parche ipatch tests). Consisten en colocar las sustancias sospechosas; éstas se suspenden en una solución estándar con petrolato y se aplican en una forma oclusiva (parches), en pequeñas áreas de la piel, generalmente la espalda. Después de 48 horas se remueven los parches y de ser positivas hay presencia de eritema, induración o vesiculación, en la zona de piel donde estuvo en contacto el material sospechoso; la respuesta es calificada de acuerdo a un marcador estandarizado que se debe leer en tiempo de tres a siete días.

Cuando se sospeche que la luz solar tiene que ver con las lesiones, se realizan pruebas de fotoparche, se emplea una fuente de luz ultravioleta de tipo A y se irradia la piel después de la aplicación de fotocontactantes potenciales. La biopsia de piel nos puede revelar la presencia de una dermatitis espongiótica; aunque éste no es un hallazgo patognomónico sí es sugestivo del cuadro.

Diagnóstico diferencial En el cuadro 13 se presentan algunos padecimientos con los que habrá que hacer el diagnóstico diferencial. Muchas formas de dermatitis con eccema, pápulas y vesículas pueden simular la dermatitis de contacto, aunque ésta se limita generalmente a una zona donde hubo contacto. La aparición brusca de lesiones en manos o pies en los niños o adolescentes es muy sugestiva. ' 2

M

6

Tratamiento" ' '

8 2 0

El evitar el agente es lo mejor y quizá lo único efectivo, por lo que hay que tener un diagnóstico y una exitosa identificación del agente causal aunque hay que considerar que algunas sustancias cruzan

Alergia cutánea

Cuadro 13

Clases de dermatitis por contacto

Tipo

Mecanismo de acción

Dermatitis por contacto irritativa:

Probablemente no inmunológico

aguda (tóxica) o acumulativa Fototóxica Fotoalérgica Urticaria por contacto

Alergia de contacto

No inmunológico, requiere exposición a la luz ultravioleta Inmunológico; requiere exposición o la luz ultravioleta No inmunológico, inmunológico (mediada por IgE) y combinación de ambos mecanismos Inmunológico: hipersensibilidad tardía

antigénicamente con él. Cuando la eliminación del agente causal no es tan sencilla hay que usar algunas barreras como guantes o cremas, aunque su valor es mas bien pobre. El tratamiento medicamentoso lo dividiremos en tópico y sistémico. En el primero se incluyen: a) Agentes secantes (alquitrán). b) Agentes lubricantes y emolientes. c) Antihistamínicos. d) Esteroides. e) Antibióticos. Agentes secantes. Como el sulfato de zinc o fomentos de solución de Burow al 1:20 y alquitrán de carbón tópico que tiene una acción antiinflamatoria y que son útiles en la fase aguda. Agentes lubricantes y emolientes. Útiles en la fase crónica (vaselina, aceites). Antihistamínicos tópicos. No se indican por la posibilidad de sensibilizar al paciente. Corticoides tópicos. El pilar del tratamiento, dependerá de la localización de las lesiones para valorar la potencia de los esteroides indicados; en pliegues y genitales, serán de potencia baja, tipo hidrocortisona y mometasona, en otros sitios del cuerpo usar los de potencia moderada como: butirato de hidrocortisona o acetónido de triamcinolona. Antibióticos tópicos. Pueden ser utilizados la mupirocina y el ácido fucídico cuando hay impétigo asociado. a) b) c) d)

El tratamiento sistémico incluye: Antihistamínicos. Esteroides. Antibióticos. Inmunosupresores. Los antihistamínicos orales pueden ser de uti-

lidad; no se indican por su actividad antihistamínica

sino por su acción sedante y su capacidad para disminuir el prurito; los de primera generación suelen ser la mejor opción. Los esteroides sistémicos son útiles cuando hay afección diseminada mayor de 25% de la superficie corporal o los antígenos persisten localmente en la piel por varias semanas después de su exposición. La prednisona se indica a dosis de 40 a 60 mg/día, en pediatría 1 a 2 mg/kg/día. Cuando hay infección generalizada hay que usar antibióticos sistémicos, de preferencia con un espectro que cubra el estafilococo, por ejemplo: eritromicina, clindamicina, derivados de cefalosporina u oxacilina. Cuando no hay buenos resultados con los esteroides sistémicos se pueden usar inmunosupresores; hay poca experiencia al respecto sobre todo en la edad pediátrica. Cuando se trata de un cuadro muy crónico será útil el uso de fototerapia con luz ultravioleta B o PUVA.

Dermatitis atópica Es un proceso inflamatorio crónico de la piel con periodos de recaída y mejoría, que afecta principalmente a los niños y mejora con la edad, aunque a veces se puede manifestar durante la edad adulta. Refleja la presencia de un proceso alérgico dependiente de la respuesta por linfocitos Th2 en respuesta a una variedad de estímulos ambientales y bacterianos. La mayoría de los pacientes tienen un curso leve, que generalmente pueden ser controlados con medicamentos tópicos y como todas las enfermedades alérgicas su incidencia está aumentando. En 1892 Besnier presenta la primera descripción completa como un desorden de tipo familiar, pruriginoso. En 1902 Brocq usó el término de "neurodermatitis difusa" sugiriendo como causa una inestabilidad del sistema nervioso. Existen mas de 20 sinónimos que se emplean en diferentes países; entre los más frecuentes se encuentran los siguientes: eccema atópico, eccema infantil, prurigo de Besnier, enfermedad de los niños bonitos, dermatitis flexura!, eccema constitucional o dermatitis atópica siendo éste uno de los más usados.

Dermatitis atópica. Es ua proceso iaflamatorio crónico de la piel coa periodos de recaída y ¡nejaría, que afecta principalmente a los niños y mejora con la edad, aunque a veces se puede manifestar durante la edad adulta.

22

Actualmente de acuerdo a la nueva nomenclatura se le ha denominado como "síndrome eccema atópico/dermatitis" (AEDS, atopic eczema/dermatitis syndrome), que es un proceso inflamatorio crónico de la piel, con fuerte predisposición genética, de curso a largo plazo, que generalmente se manifiesta en los primeros años de vida y cuya fre-

Q_

Enfermedades alérgicas en niños

El 80% ée los casos tiene manifestaciones clínicas antes del año de edad y casi la totalidad yo tuvieron síntomas a los cinco años.

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cuencia e intensidad disminuye con la edad. Este proceso inflamatorio se caracteriza por una serie de alteraciones cutáneas de morfología y distribución típicas, con prurito intenso de predominio nocturno, evolución crónica recidivante, de carácter estacional, con antecedentes familiares y/o personales de atopia.

Epidemiología Afecta a todas las personas, su presentación es cosmopolita y se observa por igual en ambos sexos. El 80% de los casos tiene manifestaciones clínicas antes del año de edad y casi la totalidad ya tuvieron síntomas a los cinco años. La prevalencia varía según los diferentes grupos de edad, siendo menor en climas tropicales y en áreas rurales; se ha observado que hay una relación paralela entre el grado de contaminación ambiental y la presencia de la enfermedad. 2425

evidencia clara que se presentan casos secundarios a la ingesta de alimento o exposición a alérgenos ambientales como pólenes, caspa de animales y acaro del polvo. Se ha observado una mayor prevalencia de infecciones cutáneas por bacterias, hongos y virus; los dos microorganismos principalmente involucrados son Staphylococcus aureus y Piryrosporum ovale. S. aureus es capaz de liberar exotoxinas (ácido teicoico, peptidoglicanos y proteína A), así como un superantígeno que estimula al complejo mayor de histocompatibilidad clase II y a los receptores de células T; también puede estimular la liberación de histamina de los basófilos contribuyendo al empeoramiento del cuadro clínico. 222527

Estos enfermos son inteligentes, aprensivos, hiperactivos, posesivos o introvertidos, lábiles a diversos estímulos emocionales y con tendencia a la depresión; sus madres son ambivalentes, sobreprotectoras, rígidas, dominantes y perfeccionistas.

Etiología Patogenia Hay una franca influencia genética, que predispone a una piel seca e hipersensible, en la que interactúan diversos factores inmunitarios y de otros tipos que determinan reacciones anormales a múltiples estímulos endógenos y ambientales Se ha propuesto que la alteración genética se hereda en forma autosómica dominante con expresividad variable; aun no se ha determinado un HLA específico, pero se ha relacionado con un defecto del cromosoma 11q13 que codifica una variante de la subunidad beta de alta afinidad receptora en la IgE (FcER-1-beta). 26

En estos pacientes hay un aumento de la inmunidad humoral con la subsiguiente depresión en la función de la inmunidad celular, con incremento en la actividad de las células B, lo que condiciona mayor producción de IgE que se presenta hasta en 80% de los pacientes; esta inmunoglobulina se une al mastocito provocando su degranulación y por lo tanto la secreción de múltiples sustancias inflamatorias. La depresión de la inmunidad celular crea un defecto en la maduración de las células T, lo que aumenta a las células T cooperadoras CTh) y disminuye a las T supresoras CTs), con predominio de linfocitos Th2, (con gran producción de interleucinas 4, 5 y 10), lo que induce la formación de IgE y la movilización de eosinófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos y células de Langerhans. Además de lo anterior hay un factor alérgico ya que presentan antecedentes personales o familiares de padecimientos como rinitis, conjuntivitis o asma bronquial hasta en 70% de los casos y hay

La piel es la frontera entre el cuerpo y el medio ambiente y hay un amplio espectro de agresiones a los cuales la piel es susceptible, incluyendo trastornos causados por agentes microbianos y químicos, radiación electromagnética y térmica así como el trauma mecánico. Para defendernos de estas agresiones contamos con mecanismos inmunológicos bien determinados como la inmunidad innata y el reclutamiento de linfocitos T de memoria que se han expandido clonalmente en respuesta a antígenos encontrados en la piel (inmunidad adquirida). 2829

Hay células T de memoria que recuerdan el sitio anatómico donde tuvieron el primer contacto con el antígeno. Estas células son identificadas por un marcador conocido como antígeno de linfocito cutáneo (ALO, son producidas en los nodulos linfáticos que drenan la piel y reclutadas hacia la misma durante la inflamación. Las células T ALC positivas también median muchas enfermedades cutáneas comunes, incluyendo la dermatitis alérgica por contacto, psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, vitíligo, erupciones relacionadas a fármacos y liquen plano. Hay una reducción del número de células T circulantes y un relativo aumento del número de células T cooperadoras en algunos pacientes con dermatitis atópica y se ha encontrado que la histamina es el principal mediador químico liberado en las diversas reacciones farmacológicas e inmunológicas de esta enfermedad. Aunque también intervienen otros mediadores como prostaglandinas, 28

Alergia cutánea

aniñas y neuropéptidos. Factores precipitantes, como alimentos, alérgenos ambientales (caspa de animales, polen, moho) e infecciones bacterianas son algunos de los desencadenantes, los cuales mediante reacciones con anticuerpos IgE específicos y otros mecanismos, favorecen la síntesis y liberación de los mediadores químicos proinflamatorios ya mencionados. Además estos pacientes muestran un umbral reducido para el prurito, lo cual acrecenta el rascado ocasionando excoriaciones, que ¡unto con la inflamación, originan una dermatitis eccematosa aguda y persistente. 25

Hay edema entre las células de la epidermis (espongiosis), lo que provoca formación de vesículas, la epidermis es hiperplásica con aumento de la capa córnea, con vasodilatación en la dermis e infiltrado inflamatorio ' (Fig. 6). 25 30

Cuadro clínico Es un cuadro crónico con periodos de exacerbaciones y remisiones, que clínicamente se caracteriza por tener lesiones diversas y se identifican básicamente por tres fases cronológicas de acuerdo a la edad: lactante, escolar y adulto. ' 22 2630

Lactante. Se inicia alrededor de los dos meses de edad, predominan las lesiones en mejillas y

respeta el triángulo central de la cara, hay eritema, pápulas y dermatitis aguda (eccema del lactante) con costras hemáticas. Puede extenderse a piel cabelluda, pliegues retroauriculares y de flexión, tronco y nalgas, o ser generalizada. Aparece por brotes, las lesiones tienden a desaparecen a los dos años de edad sin dejar huella. No siempre está en fase eccematosa, también puede haber resequedad y escamas; en ocasiones hay áreas irregulares de eritema con tendencia a la formación de pápulas. Pueden encontrarse lesiones anulares o numulares en un patrón seco liquenificado. En casos graves puede generalizarse dando un cuadro de eritrodermia y exudación, la infección de la piel (impétigo) es frecuente en esta fase.

Se inicia alrededor de los dos meses de edad, predominan las lesiones en mejillas y respeta el triángulo central de la cara, hay eritema, pápulas y dermatitis aguda (eccema del lactante) con costras hemáticas.

Escolar. Se presenta de los 4 a 14 años de edad, afecta diferentes áreas del cuerpo, las lesiones son pruriginosas y se localizan preferentemente en los pliegues de flexión, codos, huecos poplíteos, cuello, muñecas, párpados o región peribucal. Cuando afecta a los pies en su tercio distal tanto en cara plantar como dorsal se le llama dermatosis plantar juvenil. Los cuadros de queilitis de labio superior son específicos de la dermatitis atópica. Las lesiones periorbitales van desde resequedad y descamación leve, hasta liquenificación intensa de los párpados con ectropión. Adultos. Es menos frecuente, se manifiesta en las superficies de flexión, brazos, piernas, cuello, nuca, dorso de manos, pies o genitales. En la mujer es frecuente el eccema del pezón, cuya presencia es una característica diagnóstica bastante específica. Hay placas de liquenificación o eccema, asentando las lesiones sobre una base de xerosis moderada o extrema. Las complicaciones mas frecuentes son básicamente de origen infeccioso o yatrogénico; el impétigo se manifiesta por la presencia de placas costrosas exudativas, a pesar de que en estas áreas se puede encontrar Streptococus beta hemolítico del grupo A, sigue siendo S. aureus el más frecuente. Algunos otros microorganismos, incluido el virus causal del molusco contagioso y dermatofitos, como Tríchophyton rubrum, pueden provocar infecciones crónicas recalcitrantes en pacientes acopíeos. ' - ' ' ' 22 24 26 30 3

Diagnóstico

Figura 6.

Patogenia de la dermatitis atópica.

El diagnóstico está basado en una serie de signos y síntomas muy variable, donde sobresale la presencia de prurito intenso en los sitios donde se presentan las lesiones, con un curso crónico de mejoría y empeoramiento, hay historia familiar o personal de enfermedades atópicas como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis y dermatitis atópica.

o.

1

Enfermedades alérgicas en niños

C u a d r o 14

Criterios de Hanifin y Rajka

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Criterios mayores (3 ó más): a) Prurito b) Distribución y morfología típica: liquenificación flexural en adultos y afección de superficies extensorasy cara en niños c) d) Criterios a) b) c) d) e) f) g)

Curso crónico y recidivante Historia familiar de atopia menores (3 ó más): Xerosis Ictiosis, queratosis pilaris Pruebas cutáneas positivas Aumento de los niveles séricos de IgE Inicio en edades tempranas Predisposición a infecciones cutáneas/alteración en la inmunidad celular Tendencia a presentar dermatitis inespecífica de manos o pies

h) Eccema húmedo i) Queilitis ¡) Conjuntivitis recurrente k) Pliegue infraorbitario de Dennie-Morgan I) Queratocono m) Catarata subcapsular anterior n) Ojeras o) Eritema facial p) Pitiriasis alba q) Prurito con el sudor r) Intolerancia a la lana y solventes líquidos s) Acentuación perifolicular t) Hipersensibilidad a alimentos u) Evolución influenciada por factores ambientales y emocionales v) Dermografismo blanco

Las lesiones pueden Iniciarse por un Intenso prurito y zonas eritematosas con algunos pápulas.

No hay anormalidad característica en los exámenes de laboratorio; sin embargo, se sugiere una biometría hemática completa, en la que habrá eosinofilia en ausencia de parasitosis, IgE total y específica para alérgenos de alimentos e inhalables y la determinación de anticuerpos específicos contra 5. aureus y P. ovale en caso de infecciones agregadas. 32

Los niveles séricos de IgE son tres o cuatro veces superiores a los de los sujetos normales y tienden a ser mayores si además hay enfermedad respiratoria alérgica concomitante. En numerosos pacientes, el grado de aumento de la IgE se correlaciona con el nivel de intensidad de la enfermedad. También presentan respuesta cutánea a múltiples alérgenos ambientales. Por tanto, las pruebas cutáneas de alergia están indicadas como parte de la valoración de estos pacientes, deberán ser realizadas por alergólogos pediatras certificados y nos permiten identificar a los individuos sensibilizados a alérgenos específicos; así será mas sencillo elaborar un plan de tratamiento ambiental y valorar la indicación de dietas de eliminación. ' 22 293033

Las lesiones pueden iniciarse por un intenso prurito y zonas eritematosas con algunas pápulas. El rascado de las lesiones primarias, condiciona a las secundarias, que pueden aparecer como excoriaciones o pápulas decapitadas con un fondo de exudado seroso. El diagnóstico es básicamente clínico y por muchos años se aceptaron como base los criterios de Hanifin y Rajka (Cuadro 14). ' En la actualidad se acepta una modificación de ellos principalmente para niños. 3

22

Criterios mayores: Historia familiar de atopia. Eccema de localización extensora o facial. Dermatitis liquenificada. Evidencia de prurito. Criterios menores: a) Xerosis, ictiosis, palmas hiperlineales. b) Acentuación perifolicular. a) b) c) d)

c) Fisuras retroauriculares. d) Descamación crónica de cuero cabelludo.

De acuerdo a la edad del paciente tendremos que descartar algunas entidades como en los lactantes, la dermatitis seborreica que suele comenzar como dermatitis descamativa irritativa en los pliegues inguinales. Las lesiones pueden diseminarse a la zona del pañal, las axilas, el cuello y las zonas flexurales de brazos y piernas. La erupción se asocia generalmente, con una dermatitis descamativa del cuero cabelludo (costra láctea) y con maceración retroauricular. A diferencia de la dermatitis atópica, el inicio de las lesiones es frecuente durante las primeras semanas de vida y el prurito puede presentarse o no. La dermatitis de contacto, alérgica o irritativa, en los lactantes las lesiones permanecen a menudo limitadas a la zona del pañal. En niños mayores y adultos, la dermatitis de contacto se presenta generalmente siguiendo un patrón asimétrico, inusual y casi siempre existe el antecedente clínico de la aplicación de alguna sustancia tópica. La acrodermatitis por deficiencia de zinc puede diferenciarse por los síntomas asociados, como alopecia, diarrea e irritabilidad. Con el tiempo, la erupción de la acrodermatitis enteropática también puede originar placas erosivas persistentes alrededor de la boca, ingles y región anal. La psoriasis es una erupción papuloescamosa pruriginosa, tiende a afectar las superficies de extensión de las extremidades, región sacra, ombligo y cuero cabelludo, y la afección ungueal es característica. La sarna se presenta, en primer lugar, en la región interdigital, muñecas, axilas, mamas, ombligo, genitales, tobillos y pies. En los lactantes también puede

Alergia cutánea

verse afectada la piel cabelluda, regiones plantares y palmares, sin embargo hay ausencia de antecedentes personales de dermatitis. Recientemente se han identificado erupciones de dermatitis atópica en varios síndromes de inmunodeficiencia, como: síndrome de Wiskott-Aldrich, de ataxia telangiectasia, de agammaglobulinemia relacionada con el sexo y de hiper-lgE. En el síndrome de hiper-lgE existe una combinación de niveles séricos muy elevados de IgE e infecciones. Estos pacientes no suelen presentar dermatitis flexural, sino que lo más característico es una erupción en el cuello cabelludo y la cara con lesiones papulares pequeñas, ligeramente eritematosas que en ocasiones son pustulares o vesiculares en la superficie, algunos pacientes presentan fades tosca y pueden desarrollar abscesos. En el síndrome de Wiskott-Aldrich se observa una dermatitis flexural indistinguible de la dermatitis atópica, pero los pacientes presentan con frecuencia púrpura e infecciones. Algunos pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X de Bruton presentan en ocasiones manifestaciones típicas de dermatitis atópica, y el hecho de que carezcan de IgE detectable se ha citado como prueba en contra del papel patogénico de la IgE en la dermatitis atópica. La erupción cutánea en la histiocitosis X es más similar en la dermatitis seborreica y aparece como lesiones eritematosas y a menudo pruríticas cubiertas por una descamación grasienta. La micosis fungoide, el síndrome de Sézary y la enfermedad de Hodgkin, pueden aparecer inicialmente con lesiones dérmicas, incluidas la hiperlinearidad y el engrosamiento de la piel flexural. Las biopsias pueden mostrar la presencia de espongiosis, pero hay más exocitosis y el infiltrado dérmico celular suele ser más denso que en la dermatitis atópica. Se ha descrito una serie de cuadros raros hereditarios que se pueden confundir con la dermatitis atópica. Entre éstos se encuentran la ataxia telangiectasia, la fenilcetonuria, la eritroqueratodermia variable y el síndrome de Netherton. 3337

Tratamiento La eliminación de alérgenos es una parte fundamental del tratamiento; se ha demostrado la capacidad que tienen los antígenos del acaro del polvo en las exacerbaciones de los cuadros de dermatitis por lo que el evitarlo es benéfico en los pacientes con sensibilidad confirmada. Las medidas más importantes son: aspirar el colchón, los tapetes de los pies y las almohadas frecuentemente. El lavado debe ser a temperaturas altas (55°C), para matar o desnaturalizar al antígeno del acaro.

En los pacientes que se demuestra por pruebas cutáneas, RAST y/o clínicamente que un alimento produce los síntomas, se recomiendan dietas de eliminación, así como sus derivados por un mínimo de ocho semanas para posteriormente reintroducirlo con vigilancia estrecha de la sintomatología (supresión y reto). Los alimentos más implicados son: huevo, leche, trigo, soya, cacahuate y mariscos. 22

M e d i d a s generales

Algo primordial es disminuir el prurito, restaurar la barrera funcional de la piel, eliminar del ambiente los factores exacerbantes y disminuir el proceso inflamatorio.

Algo primordial es disminuir el prurito, restaurar la barrera funcional de la piel, eliminar del ambiente los factores exacerbantes y disminuir el proceso inflamatorio. Para el paciente alérgico se recomienda restricción dietética de los alimentos a los que se demostró sensibilidad, hay que evitar contacto con fibra sintética o lana, la ropa debe ser holgada, de algodón, lavarla con ¡abón de pasta, no usar suavizantes ni detergentes. Los conflictos emocionales pueden ser un gatillo disparador por lo que hay que evitar ciertas situaciones que puedan ser las desencadenantes sin olvidar el equilibrio familiar. Hay controversia en cuanto a la duración del aseo ya sea en tina o regadera, pues se han recomendado sea rápido o bien que sea prolongado. Lo que si casi todos los autores están de acuerdo es en no usar agua muy caliente utilizando sustitutos de jabón o emulsiones dermolimpiadoras; se recomiendan cremas emolientes varias veces al día, en especial después del baño, cuando la piel aun está húmeda. 3839

Tratamiento tópico Se pueden utilizar emolientes, agentes queratolíticos, astringentes locales, antipruriginosos, alquitranes y esteroides. Los emolientes son sustancias grasas que en la piel la protegen y ablandan, aumentando su flexibilidad. Los hay oleaginosos e hidrosolubles, como la vaselina, lanolina, polietilenglicol y glicerina. Los queratolíticos son sustancias que provocan la caída de la capa córnea y reducen su espesor anormal, ya que son irritantes. Hay cuatro grupos principales: a) ácidos aromáticos (ácido salicílico y ácido benzoito); b) fenoles y antranoles (alquitrán de hulla y resorcina); c) derivados del azufre y d) ureas. Los queratoplásticos son sustancias que favorecen la regeneración de la capa córnea y normalizan una queratinización defectuosa, se clasifican en irritantes y reductores. Los más utilizados son el ácido salicílico y el alquitrán de hulla. Los astringentes y antisépticos favorecen la precipitación de proteínas en la superficie celular, for-

o.

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rmedades alérgicas en niños

Se recomiendan antihistamínicos clásicos de primera generación por su efecto sedante y antlpruriginoso, aunque los de segunda generación, cetirizina, loratadina, desloratodina, fexofenadlna, pueden tener cierta utilidad.

mando una capa protectora de proteína coagulada. Se dividen de acuerdo a su origen, siendo vegetales y minerales. Los más importantes son el sulfato de cobre, sulfato de zinc, subacetato de aluminio y acetato de aluminio. Los antisépticos actúan localmente sobre agentes patógenos dificultando su desarrollo o destruyéndolos; los principales representantes de este grupo son: el yodo, el sulfato de cobre, sulfato de zinc, ácido bórico y alcohol etílico. Los esteroides tópicos son la piedra angular del tratamiento antiinflamatorio, disminuyen la liberación de neuropéptidos iniciadores de la respuesta inflamatoria, estabilizan el endotelio reduciendo la migración de leucocitos, con inhibición primaria de linfocitos, basófilos y eosinófilos, inhibiendo la migración de éstos a zonas de hipersensibilidad. Antes de usarlos hay que valorar algunos factores como los efectos colaterales, mayor absorción en los niños y que están en etapa de crecimiento. La mometasona ¡unto con la hidrocortisona al 0.5% y al 1% son de primera elección en niños; no deben usarse en la cara ni con vendajes oclusivos, emplearlos el menor tiempo posible y evitar los derivados fluorados por sus efectos secundarios. Los de alta potencia no deben usarse por mas de tres semanas en exacerbaciones intensas, mientras que los de potencia intermedia (triamcinolona al 0.1 %) pueden ser utilizados por periodos mas largos de tiempo, para tratar lesiones crónicas que involucran al tronco y extremidades. 34 39

La meta del tratamiento es usar emolientes para aumentar la hidratación cutánea y corticosteroides de baja potencia como tratamiento antiinflamatorio de mantenimiento. El antibiótico más recomendable es la mupirocina, teniendo como alternativa al ácido fucídico. Tratamiento sistémico convencional Se recomiendan antihistamínicos clásicos de primera generación por su efecto sedante y antipruriginoso, aunque los de segunda generación, cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, pueden tener cierta utilidad, aunque su papel en el tratamiento de la dermatitis atópica no está claro. La cetirizina se recomienda en niños desde los seis meses de vida, pues ha demostrado tener un amplio perfil de seguridad, además que actúa como sintomático e interviene en el desarrollo de la marcha atópica de acuerdo a los estudios del ETAC. ' ' 40 4

Las deficiencias que presentan estos pacientes en la quimiotaxis y en la defensa contra infec-

ciones bacterianas (5. aureus), hacen que éstas sean la causa frecuente de exacerbaciones. Esta complicación requiere la instauración inmediata de tratamiento. El uso de dicloxacilina, eritromicina, cefalosporinas y las otras penicilinas sintéticas están indicadas; en presencia de infección grave es necesario el uso parenteral de antibióticos. Medicamentos como la ciclosporina A se han empleado dado que estimulan a los linfocitos T cooperadores, inhibiendo la interleucina 2 y el interferon alfa, así como la activación de macrófagos, monocitos y queratinocitos; hay que considerar que no es mielotóxica, es de acción relativamente rápida y actúa en forma selectiva contra linfocitos T cooperadores con bajo riesgo de infecciones y malignidad, aunque al suspenderla se reactiva la enfermedad y es nefrotóxica. 42

El soraleno y la luz ultravioleta (PUVA) se utilizan por sus efectos inmunológicos; actúan modificando las moléculas de adhesión del queratinocito, disminuyen la actividad del eosinófilo y mastocito, tienen acción antibacteriana (principalmente por los UVA), especialmente sobre S. aureus y P. orbiculare, aunque hay frecuentes recaídas al suspender el primero y tiene efecto carcinogénico. En casos graves se ha usado el levamisol como inmunomodulador ya que aumenta la producción de linfocinas, estimula la quimiotaxis y la actividad fagocítica de polimorfonucleares y mononucleares. Su efecto colateral más importante es la agranulocitosis. Otro inmunomodulador que se ha ensayado es la timopentina; los resultados hasta el momento son buenos pero no han sido estandarizadas las dosis, y no se reportan intervalos ni tiempo de administración del medicamento. El factor de transferencia, cuyo mecanismo de acción no se conoce exactamente, se piensa que puede evitar el bloqueo o la reducción de linfocitos T responsables de la inmunidad celular, además tiene un claro efecto modulador en enfermedades alérgicas y autoinmunitarias. 43

Quizá lo mas prometedor en este momento es el empleo del tracolimus y el pimecrolimus tópicos; son inhibidores de la activación de células T, son inhibidores de atocinas inflamatorias que eliminan el prurito y enrojecimiento de la piel, no afectan la proliferación de fibroblastos y células endoteliales, se absorben muy poco o no se absorben en forma sistémica, su perfil de seguridad es excelente, sin efectos en la síntesis de colágeno, ni atrofia cutánea. El mayor efecto adverso de estos medicamentos es la sensación de escozor, el cual es leve, pasajero y disminuye al utilizar el medicamento por varios días. Su eficacia ha sido demostrada.

Alergia cutánea

El pimecrolimus ha mostrado ser seguro, eficaz y bien tolerado en lactantes de más de tres meses de edad, niños, adolescentes y adultos, cualquiera que sea la duración del tratamiento; puede aplicarse en cualquier superficie cutánea, incluso en cara y cuello. La administración subcutánea de interferon gamma, una potente citocina Th-1, se ha utilizado, con el objetivo de disminuir la gravedad de la dermatitis atópica. Es notable la reducción de los eosinófilos en la circulación con el uso de este medicamento. Cuando no hay respuesta a los tratamientos convencionales se ha utilizado la fitoterapia. Los efectos del tratamiento a largo plazo y a dosis altas de UVA no son bien conocidos y esta terapia no debe ser utilizada en niños. 44

Las lesiones urticarianas se pueden acompañar de afección sistémica con disfagía, disnea, síbilancias, náusea, vómitos y diarrea. La coexistencia con el angioedema es aproximadamente en la mitad de los pacientes, siendo esto de mal pronóstico, ya que 20% de ellos persistirán con esta sintomatología por más de 10 años. ' 505

Clasificación De acuerdo al tiempo de evolución se dividen en aguda y crónica, la primera es cuando su evolución es menor a seis semanas de duración y la crónica cuando dura más de ese tiempo.

ío urticaria es un síndrome reaccional cutáneo caracterizado por la presencia de ronchas, que son lesiones elevadas, palpables, eritematosas, pruriginosas, de bordes irregulares que palidecen a la presión.

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Finalmente, la evidencia disponible de la efectividad de la inmunoterapia con aeroalergenos en el tratamiento de la dermatitis atópica es controversial. Es muy importante considerar algunas medidas preventivas en niños con alto riesgo genético de desarrollar alergia sobre todo de recién nacido, insistir en la alimentación exclusiva al seno materno o bien usar fórmulas hipoalergénicas, no iniciar la ablactación hasta después del sexto mes, no iniciar alimentos altamente alergizantes como el huevo, pescado o cítricos hasta los 12 meses, evitar la exposición al humo de tabaco (incluso antes del nacimiento) o a los aereoalergenos potentes (mascotas, ácaros de polvo casero, hongos). ' 46

22 25

Urticaria La urticaria es un síndrome reaccional cutáneo caracterizado por la presencia de ronchas, que son lesiones elevadas, palpables, eritematosas, pruriginosas, de bordes irregulares que palidecen a la presión, lo cual indica la presencia de vasos sanguíneos dilatados y edema en la dermis, frecuentemente presentan un centro pálido; si esta reacción involucra el tejido celular subcutáneo se desarrolla lo que se conoce como angioedema. Generalmente las lesiones duran en el mismo sitio menos de 24 horas. 47

La incidencia exacta no se conoce, se ha estimado que 3% de niños preescolares y 2% de escolares sufren de urticaria, 20% de la población tendrá al menos un episodio a lo largo de su vida, puede afectar a todos los grupos de edad, sin embargo la historia natural no se conoce. Clínicamente, involucra cualquier segmento corporal, mientras que el angioedema afecta principalmente la cara, lengua, laringe, extremidades y genitales; a diferencia de otras formas de edema, es de distribución asimétrica y transitorio. ' 48 49

Urticaria aguda La presentación más común, es la urticaria aguda; en ella, además de otras múltiples causas, se incluyen las reacciones de hipersensibilidad tipo I sobre todo a alimentos, fármacos, transfusión de sangre y hemoderivados, aunque en mas de la mitad de los casos la causa no es identificada. Llega a presentarse hasta en 20% de la población general, las ronchas son generalmente de varios centímetros de diámetro y pueden formar grandes placas. Cuando se trata de causas alérgicas, hay que tener en consideración a los alimentos, principalmente las frutas como las fresas, luego pescados y mariscos, cacahuates, productos lácteos, chocolate y especias. Un grupo también muy importante son los fármacos como antibióticos, de ellos, la penicilina sigue siendo la que más cuadros desencadena, las manifestaciones clínicas pueden aparecer desde los primeros minutos hasta 10 días después de su administración y pueden durar varias semanas, generalmente el mecanismo de daño es por hipersensibilidad tipo I; se han aislado determinantes mayores y menores que son los causantes de la sensibilización; en algunas ocasiones la reacción es secundaria a que los alimentos, bebidas o vacunas antivirales estén contaminadas con penicilina. Así mismo, las penicilinas semisintéticas, formadas por combinación de la cadena del núcleo 6 aminopenicilánico, presentan reacciones cruzadas. Otro grupo de fármacos que también causan muchas reacciones son los antiinflamatorios no esteroides o AINES (aspirina) y los compuestos con codeína. 52 55

Hay que prestar especial atención a la aplicación de hemoderivados pues por varios mecanismos pueden desencadenar cuadros de ronchas. Las picaduras por avispa, abeja y otros insectos también condicionan un número importante de respuestas cutáneas con ronchas. Ocasionalmente las infecciones virales, bacterianas o micóticas también pueden

1

rmedades alérgicos en niños

Cuadro 15 a) b) c) d) e) f) g)

La urticaria crónica se define como

la ocurrencia diarla o casi diarla de ronchas pruriginosas, con o sin angioedema, cuya presentación sea al menos de seis semanas.

Causas de urticaria aguda

Cuadro 16 1. 2.

Idiopatica Alimentos (mariscos, huevo, nueces, cacahuate) Fármacos (penicilina, sulfonamidas, aspirina, morfina, codeína) Productos sanguíneos Infecciones virales Material de radiocontraste Piquete de insectos

ser causa de cuadros urticarianos aunque la mayoría de las veces no son agudos. El uso de medios de radiocontraste, sobre todo si son hiperosmolares, causan ronchas aunque no siempre secundarios a una respuesta alérgica. En el cuadro 15 se muestran las causas de urticaria aguda.

3. 4. 5. 6.

Urticaria crónica La urticaria crónica se define como la ocurrencia diaria o casi diaria de ronchas pruriginosas, con o sin angioedema, cuya presentación sea al menos de seis semanas; es más molesta que la urticaria aguda; las lesiones varían en su tamaño ya que van desde los pocos milímetros a varios centímetros de diámetro (lo cual puede orientar a su etiología); algunas veces es confluente y forma grandes placas; al igual que en la aguda, las ronchas generalmente permanecen menos de 24 horas; aunque no es una regla 5 0 % de los pacientes con urticaria crónica cursa con angioedema.

Se han encontrado autoanticuerpos funcionales circulantes de IgG para la cadena alfa del receptor de alta afinidad de la IgE en las células cebadas, en aproximadamente una tercera parte de estos pacientes y en aproximadamente 5% se detectan autoanticuerpos de IgG para la IgE, los cuales van a causar degranulación de las células cebadas, actuando como factores liberadores de histamina. Existen otras causas menos frecuentes en la urticaria crónica idiopática, como la alergia a alimentos mediada por IgE y las reacciones a aditivos de alimentos que aproximadamente en 5% pueden ser causantes de este tipo de urticaria.

En estos cuadros a pesar de contar con el apoyo de estudios de laboratorio no rutinarios en mas de 70% de los casos no se llega a un diagnóstico etiológico preciso y las lesiones desaparecen con o sin tratamiento sintomático y se le considera idiopática; el 20% aproximadamente corresponde a las urticarias físicas y el resto es una miscelánea entre alergia, infecciones o expresión de enfermedades sistémicas.""' ' 56 57

58 66

la ocurrencia espontánea de ronchas, diario o casi diario por un mínimo de seis semanas;

Urticaria crónica idiopática Urticarias físicas: a) Dermografismo sintomático (urticaria artificial) b) Urticaria colinèrgica c) Urticaria retardada por presión d) Urticaria por frío e) Urticaria solar Vasculitis urticarial Urticaria pigmentosa Urticaria papular Edema angioneurótico hereditario

en 50% de los casos se acompaña de angioedema y en 4 0 % con lesiones de urticaria retardada por presión. Tiene una remisión entre los tres y cinco años. La duración de las ronchas es de 8 a 12 horas y no deja pigmentación residual, puede haber mínimos síntomas sistémicos, cursa con prurito frecuentemente mas molesto por las noches.

55

Afecta a 0.1 % de la población y es más frecuente en mujeres jóvenes, aunque también puede presentarse en niños. Hay una entidad poco definida que es la urticaria intermitente; algunos autores refieren que se trata de recaídas de urticaria crónica con al menos una semana de intervalo entre ellas. La clasificación se presenta en el cuadro 16. a) La urticaria crónica idiopática ' consiste en

Clasificación de la urticaria crónica

b)

Aunque en la mayoría de los casos no se identifica la causa, se han implicados varias sustancias desencadenantes, como medicamentos, sueros, alimentos, aditivos de alimentos, infecciones, picaduras de insectos, sustancias inhalantes y factores físicos, como el calor, el frío, la luz, presión, vibración y agua, Las urticarias físicas son aquellas desencadenadas por algún estímulo físico; las lesiones se presentan por diferentes mecanismos o combinación de ellos, el más común es el dermografismo sintomático y la urticaria colinérgica. Hay que identificar al paciente con este problema ya que el diagnóstico se realiza fácilmente

Alergia cutánea

con el reto apropiado y raras veces se necesitan estudios adicionales. c)

El dermografismo sintomático se ha identificado en 1% de niños con urticaria crónica y se presenta en respuesta a leve fricción o presión sobre la piel con un objeto de punta roma, donde aparece un enrojecimiento lineal y verdugón a lo largo del trayecto sobre el que se hizo presión en la piel, se presenta 1-5 minutos después y tiene una duración de al menos 30 minutos, se acompaña de prurito. Está bien establecido que la histamina es el principal mediador; puede afectar cualquier segmento corporal, es menos frecuente en cara y extremidades. El diagnóstico se realiza al trazar una línea con presión sobre la piel y aparece la roncha alargada en los primeros minutos desapareciendo en forma progresiva; esto descarta la urticaria por presión retardada. La urticaria colinérgica tiene una incidencia me67

d)

nor a 3%; es mas frecuente en adolescentes. Clínicamente hay pequeñas pápulas o máculas eritematosas, pruriginosas, principalmente en cuello, tronco, antebrazos, muñecas y muslos, generalmente después de ejercicio, baño con agua caliente, ansiedad y menos frecuentemente por ingesta de alimentos o bebidas calientes. El prurito puede ser generalizado y acompañarse de cefalea, sibilancias y síncope. La evolución de las lesiones depende del mecanismo causal, por estímulo del sistema nervioso parasimpático, y se asocia ocasionalmente al angioedema. El diagnóstico es clínico y se confirma aplicando sobre la piel una loción de hioscina acuosa la cual bloqueará la presencia de las lesiones (atropinización). Éstas pueden ser intensamente pruriginosas y generalizadas y en otras ocasiones no hay lesiones visibles, expresándose únicamente el prurito. El pronóstico es bueno, la evolución es de un par de años, aunque en algunos casos se extiende por tiempos prolongados. Se debe limitar la intensidad del ejercicio, regular la temperatura del agua de baño y evitar la ansiedad. e)

La urticaria retardada por presión es una entidad rara en niños, se caracteriza porque las ronchas aparecen en los sitios donde se ejerce presión sobre la piel, dos a seis horas después, tiene una duración de más de 24 horas, pruriginosas y dolorosas, son mas frecuentes en la región plantar y palmar.

Puede persistir por varios años y coexiste con la urticaria crónica idiopática. No se conoce su mecanismo fisiopatogénico, sin embargo la imagen histológica semeja una reacción de fase tardía con infiltración de linfocitos T CD4, eosinófilos y expresión de moléculas de adhesión sin datos de vasculitis, tiene poca respuesta a los antihistamínicos. La urticaria por frío es otro cuadro raro en niños, puede ser de dos tipos: la primaria adquirida o esencial y la adquirida secundaria. La urticaria al frío primaria adquirida se presenta en niños y adultos jóvenes, clínicamente hay ronchas locales y prurito que se presentan minutos después de aplicar un estímulo sólido o líquido frío en la piel, durante 5 a 15 minutos. La roncha persiste por media hora o menos y desaparece sin dejar lesiones residuales. La histamina es el mediador más importante y puede producir efectos sistémicos. Se ha reportado deficiencia 67

f)

de inhibidores de proteasas como antitripsinas (alfa 1-antitripsina y antiquimotripsina). Cuando los pacientes son expuestos frecuentemente al frío se puede inducir tolerancia. El pronóstico es bueno con mejoría espontánea después de dos a tres años. En la forma secundaria además de las lesiones ocasionadas por el frío hay crioglobulinas, aglutininas y criofibrinógenos. Este hallazgo ocurre solo en 5% de los pacientes. g) La urticaria solar es una enfermedad de aparición esporádica, se presenta en los adultos jóvenes posterior a una breve exposición al sol (de uno a tres minutos), presentan prurito en forma inmediata, seguido de eritema y edema en las áreas de exposición, desaparece en una a tres horas después, los síntomas sistémicos son raros y en los adultos puede durar varios años antes de remitir. Se ha involucrado a la presencia de fotoalergenos como causantes de la degranulación de célula cebada con liberación de histamina. La urticaria solar tiene una mezcla de causas que incluyen porfiria, lupus eritematoso y fármacos. La luz tiene en su espectro rayos UVB o UVA, un precursor es convertido a un fotoproducto antigénico el cual activa la liberación de mediadores con intervención de la IgE. Se han descrito dos tipos; en el tipo 1, el antígeno es único para todos los pacientes, mientras que en el tipo 2, el antígeno está presente en piel normal irradiada de todos

El dermografismo sintomático se ha identificado en 1% de niños con urticaria cránica y se presenta en respuesta a leve fricción o presión sobre la piel con un objeto de punta roma.

6869

los enfermos, pero solamente causa res-

i

Enfermedades alérqicas en niños

ío urticaria papular es la forma más común de urticaria, principalmente en escolares y adolescentes, es rara en recién nacidos y lactantes.

puesta en algunos de ellos. El precursor se ha demostrado en el suero de los pacientes y es removido por recambio de plasma. En el diagnóstico diferencial se debe incluir la erupción polimorfo solar; sin embargo en esta fotodermatosis, las lesiones aparecen varias horas después de la exposición y duran varios días; aún si la exposición a la luz solar se ha evitado, en niños con errores del metabolismo como la protoporfiria eritropoyética, puede aparecer prurito y eritema inmediatamente después de la exposición a la luz solar. La fotomicroscopía que demuestra eritrocitos fluorescentes irradiados confirma el diagnóstico.™ h) La vasculitis urticarial es una enfermedad rara en niños, es parte de algún síndrome en el que hay manifestaciones sistémicas como artralgias, malestar general, glomerulonefritis, enfermedad pulmonar obstructiva, alteraciones oftálmicas, gastrointestinales o vasculitis del sistema nervioso central, lupus eritematoso sistémico u otra enfermedad autoinmune del tejido conectivo. La morfología de las ronchas es similar a la urticaria crónica pero su duración es de más de 24 horas, dejando una pigmentación residual purpúrica, tiene pobre respuesta a los antihistamínicos, el diagnóstico se confirma por biopsia, donde hay vasculitis. Inmunológicamente se caracteriza por presentar una reacción tipo III de Arthus, con formación y depósito de complejos inmunes en las paredes vasculares y activación del complemento. i) La mastocitosis cutánea o urticaria pigmentosa aparece alrededor de los dos años de edad hasta antes de la pubertad; la forma clínica más frecuente es la de un mastocitoma solitario, el cual cuando se frota, presenta roncha y prurito local por la liberación de histamina y otros mediadores, pueden aparecer síntomas sistémicos, como diaforesis, sibilancias, diarrea y sangrado gastrointestinal. Otra forma clínica es la presencia de lesiones diseminadas máculo-papulares pigmentadas con prurito (urticaria pigmentosa). Hay una acumulación de células cebadas (mastocitos) en diferentes sitios del cuerpo, con incremento de la pigmentación por melanina sobre las lesiones de piel, resultado de la estimulación crónica de los melanocitos por mediadores liberados de los mastocitos. 7172

73

a_

¡) La urticaria papular es la forma más común de urticaria, principalmente en escolares y adolescentes, es rara en recién nacidos y lac-

tantes; se presenta como ronchas o pápulas lineares o agrupadas, muy pruriginosas principalmente en zonas expuestas de la piel. El cuadro es secundario a una respuesta de hipersensibilidad inmunológica retardada, a la saliva de la picadura de los insectos (moscos, hormigas, pulgas, chinches, etc.). Es un cuadro mediado por IgE con degranulación del mastocito, con liberación de histamina y otros mediadores en la que participan mecanismos inmunológicos inmediatos y tardíos. La lesión se inicia como una roncha que en lugar de desvanecerse es reemplazada en un lapso de 24 a 48 horas por una pápula sólida, posteriormente se desarrollan vesículas sobre la pápula. La distribución de las lesiones puede ser suficiente para establecer el diagnóstico y sugerir cual es el insecto causal. Cuando aparecen en partes no cubiertas es por insectos voladores, como mosquitos o moscas, mientras que en las partes cubiertas y siguiendo cierto patrón de distribución orientan hacia pulgas o chinches; sin embargo se debe diferenciar de impétigo buloso y escabiasis. La prevención es la medida más útil para el manejo, se deben evitar mascotas (como gatos, perros, aves); el uso de repelentes de insectos en algunas ocasiones es efectivo; cuando existe impetiginización agregada el uso de crema bactericida tópica es útil. ' ' El angioedema hereditario es una enfermedad con carácter hereditario autosómico dominante que afecta a la población de uno en diez mil a uno en quince mil personas que ha sido reportada en todas las razas. Hay un defecto en la actividad del inhibidor de C1 esterasa (C1-INH) o una deficiencia adquirida de C1-INH. 54 56 57

k)

Se divide en dos tipos; el tipo 1, ocurre en 80°/o-85% de los pacientes y hay disminución en la producción de C1-INH, mientras que en el tipo 2 la cantidad es normal o elevada pero no es activa; recientemente se ha descrito solamente en mujeres, un tercer tipo en el cual los niveles de C1-INH y función son normales, aunque parece que alguna fracción del C1-INH es la que está alterada, lo que produce una activación no controlada de los productos iniciales del complemento con un nivel persistentemente bajo de C4 y disminución de C2. Los síntomas son raros en la infancia; típicamente la primera manifestación sucede en la

Alergia cutánea

segunda década de la vida. Hay e d e m a difus o , q u e a b a r c a t o d a s las c a p a s d e l a p i e l y d e las p a r e d e s d e d i f e r e n t e s ó r g a n o s , a f e c t a l a cara, g a r g a n t a y e x t r e m i d a d e s , a c o m p a ñ a d o de dolor abdominal en 52%. Los c u a d r o s a g u d o s d u r a n d o s a cinco días antes de resolverse espontáneamente, S i s e s o s p e c h a e l d i a g n ó s t i c o p o r las c a r a c t e rísticas del c u a d r o y los a n t e c e d e n t e s familiares se d e b e n m e d i r , si es posible, los niveles de C 1 q y la actividad del C 1 - I N H , además del C2 y C4 ya q u e éstos están disminuidos. Para los a t a q u e s a g u d o s q u e p o n e n e n p e l i g r o la vida p o r e d e m a laríngeo se ha utilizado c o n c e n t r a d o p u r i f i c a d o de C 1 - I N H o p l a s m a fresco, a d e m á s de adrenalina, esteroides y antihistamínicos. El d a n a z o l y s t a n o z o l i n c r e m e n t a n los niveles d e C 1 i n h i b i d o r y p u e d e n s e r u t i l i z a d o s p o r periodos cortos de t i e m p o c o m o profilaxis. " 7

7 5

Fitopatología Los s í n t o m a s v a n a ser s e c u n d a r i o s a los m e d i a d o r e s l i b e r a d o s p o r las c é l u l a s c e b a d a s o m a s t o c i t o s q u e son activados por mecanismos inmunológicos o no i n m u n o l ó g i c o s ; estas sustancias q u í m i c a s e n c a b e z a d a s p o r l a h i s t a m i n a , s e g u i d a p o r o t r o s c o m o los factores q u i m i o t á c t i c o s d e los n e u t r ó f i l o s ( F Q N ) , d e eosinófilos (FQE) y un g r u p o de proteasas c o m o la triptasa, quinasa, calicreína y carboxipetidasa, proteoglicanos c o m o la heparina y condroitín sulfato. En la m e m b r a n a de la célula c e b a d a se activa la fosfolipasa A 2 , q u e a c t ú a s o b r e los f o s f o l í p i d o s d e la m e m b r a n a celular con liberación de ácido araquidónico q u e al metabolizarse f o r m a p o r la vía lipooxigen a s a l o s l e u c o t r i e n o s y p o r l a v í a c i c l o o x i g e n a s a , las p r o s t a g l a n d i n a s , s i e n d o éstos los m e d i a d o r e s q u í m i c o s secundarios o neoformados, q u e producen v a s o d i l a c i ó n y a u m e n t o d e l a p e r m e a b i l i d a d v a s c u l a r ( F i g . 7).

Agente causal

Las células inflamatorias en el vaso sanguíneo: N: neulróíilos; E: eosinófilos; T: líníocitos T; M: monocitos; ICAM, VCAM (moléculas de adhesión); FNTa: Factor de necrosis tumoral alfa; IL: interleucinas; LTC: leucotrienos; GM-FSG: factor estimulador de colonias; PG: prostaglandinas; PBM: proteína básica mayor; FLH: factor liberador de histamina; VIP: péptido intestinal vasoactivo; SP: sustancia P.

Figura 7.

Fisiopatologia de la urticaria.

Los síntomas van a ser secundarios a los mediadores liberados por las células cebadas o mastocitos que son activados por

mecanismos

inmunológicos o no inmunológicos.

Enfermedades alérgicas en niños

Las células cebadas ya activadas

secretan

atocinas como el factor de necrosis tumoral alfa, las

interleuclnas

(/1)3,4,6 y 8 y el factor estimulante de colonias de

granulocitos y monociios.

Las células c e b a d a s ya activadas s e c r e t a n cit o c i n a s c o m o e l f a c t o r d e n e c r o s i s t u m o r a l alfa ( F N T a ) , las i n t e r l e u c i n a s ( I D 3, 4, 6 y 8 y el f a c t o r estimulante de colonias de granulocitos y monocitos ( G M F S O . El p r i m e r o va a inducir la expresión en el endotelio vascular de moléculas de adhesión c o m o s e l e c t i n a s y las m o l é c u l a s d e a d h e s i ó n i n t r a celular 1 ( I C A M - 1 ) , q u e al u n i r s e a su c o n t r a l i g a n do, q u e son otras moléculas de adhesión (integrinas L F A - 1 y M a c - 1 ) , p e r m i t e q u e las c é l u l a s i n f l a m a t o rias ( n e u t r ó f i l o s , e o s i n ó f i l o s , m o n o c i t o s , l i n f o c i t o s y basófilos), se adhieran al endotelio para su extravasación. Así m i s m o la expresión de la IL-4, i n d u c e a las m o l é c u l a s d e a d h e s i ó n v a s c u l a r ( V C A M - 1 ) , y s u contraligando, la B1 integrina, q u e se encuentra en t o d a s las c é l u l a s i n f l a m a t o r i a s c o n e x c e p c i ó n d e l o s neutrófilos, permitiendo m a y o r paso de eosinófilos y l i n f o c i t o s . A d e m á s e s t a i n t e r l e u c i n a i n d u c e q u e las a t o c i n a s p r o d u c i d a s p o r linfocitos B dirijan sus señales hacia la p r o d u c c i ó n de IgE. O t r a s interleucinas y factores de crecimiento actúan c o m o quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos, p e r p e t u a n d o la r e a c c i ó n y p e r m i t i e n d o m a y o r e x t r a v a s a c i ó n d e estas c é l u l a s i n f l a m a t o r i a s (Fig. 7 ) . " « ? 5 0 5 6

L a h i s t a m i n a ¡ u n t o c o n o t r o s m e d i a d o r e s est i m u l a n a las f i b r a s n e r v i o s a s s e n s o r i a l e s p a r a l i b e rar n e u r o p é p t i d o s ( p é p t i d o intestinal vasoactivo o PIV, la s u s t a n c i a P o SP, el p é p t i d o r e l a c i o n a d o c o n el g e n de la c a l c i t o n i n a o C G R P y la s o m a t o s t a t i n a ) , q u e c a u s a n d e g r a n u l a c i ó n d e las c é l u l a s c e b a d a s y p r o d u c e n vasodilatación c o n a u m e n t o de la permeabilidad vascular Las p r o t e a s a s , triptasa y calicreína a c t ú a n sobre el c i n i n ó g e n o de alto peso molecular, lo cual libera bradicinina, q u e es potente vasodilatador y a u m e n t a la p e r m e a b i l i d a d vascular.

Figura 8.

Mediadores químicos en la urticaria.

Las células i n f l a m a t o r i a s atraídas p o r los factores quimiotácticos hacia el espacio extracelular, p r o d u c e n factores liberadores de histamina, prostag l a n d i n a s y l e u c o t r i e n o s , los e o s i n ó f i l o s p r o d u c e n a d e m á s proteína básica m a y o r (PBM), q u e t a m b i é n d e g r a n u l a a las c é l u l a s c e b a d a s . T o d o s los c a m b i o s q u e s e p r o d u c e n p o r los m e d i a d o r e s q u í m i c o s y las c é l u l a s a t r a í d a s , c a u s a n vasodilatación y a u m e n t o de la permeabilidad, c o n d i c i o n a n d o en piel h i p e r e m i a , ronchas, e d e m a y p r u r i t o (Fig. 8). Un m e d i a d o r m u y importante q u e es liberado en la urticaria p o r frío, es el factor activador p l a q u e t a r i o (PAF) y es m i l veces m á s p o t e n t e q u e la h i s t a m i n a . También se ha encontrado deficiencia de inhibid o r e s d e p r o t e a s a s , c o m o l a a l f a - 1 a n t i t r i p s i n a , alfa-1 a n t i q u i m o t r i p s i n a , inter-alfa tripsina, i n h i b i d o r de C1 esterasa y alfa-2 m a c r o g l o b u l i n a , q u e están relacionados c o n la presencia de urticaria en estos pacientes. C u a n d o hay una respuesta alérgica de tipo I de Gell y C o o m b s , h a y elevación de la IgE específica para a l g ú n alérgeno, q u e al unirse a sus receptores, l o c a l i z a d o s e n las c é l u l a s c e b a d a s , p r o v o c a n l a d e g r a n u l a c i ó n (alergia a a l i m e n t o s , a p i c a d u r a de insectos o medicamentos). Si es p o r u n a reacción tipo II hay participación de la IgG la cual va a interactuar con un antígeno localizado en la m e m b r a n a celular de la c é l u l a b l a n c o , s e a c t i v a e l c o m p l e m e n t o , y las a n a filotoxinas C3a, C4a y C5a, q u e condiciona la degranulación de la célula cebada con liberación de m e d i a d o r e s q u í m i c o s (algunas reacciones a medicamentos y postransfusionales). S i e l d a ñ o e s p o r u n a r e s p u e s t a t i p o III, h a y formación de complejos i n m u n e s circulantes de an-

Alergia cutánea

tígeno-anticuerpo (IgG o IgM), que al depositarse en células endoteliales provoca la activación del complemento (anafilotoxinas C3a, C4a y C5a), dando lesiones de urticaria en algunas enfermedades sistémicas como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, cáncer y en enfermedades infecciosas agudas y crónicas predominantemente virales como hepatitis C. El mecanismo de daño inmunológico tipo IV, rara vez participa en la formación de urticaria, pero si lo hace en la dermatitis alérgica de contacto y se debe considerar en el diagnóstico diferencial (Fig. 9). En los casos de urticaria crónica idiopática en cerca de la mitad de los casos hay anticuerpos contra la fracción alfa del receptor tipo I para IgE, y en menor proporción anticuerpos anti-lgE, que al unirse a la célula cebada causan la degranulación con liberación de mediadores químicos (Fig. 9). Las infecciones virales pueden ser las causales de la exacerbación de algunos cuadros, por liberación de interferón gamma (IFy) que aumenta la liberación de mediadores. Así mismo puede inducir urticaria por frío, por sensibilidad cruzada entre virus y un epítopo encontrado en la piel de estos pacientes. Otras sustancias como los aditivos, colorantes (tartrazina) o conservadores (benzoatos), de los alimentos son capaces de causar degranulación de las células cebadas en pacientes sensibles sin ser una respuesta alérgica. 76

77

El dato histopatológico más importante es el incremento en el número de células cebadas en la piel lesionada y no lesionada, mientras que, donde están las ronchas hay edema, dilatación de linfáticos y capilares sanguíneos e hinchazón de células endoteliales. Cuando el cuadro es crónico hay infiltrado de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos activados y linfocitos T. Rara vez hay vasculitis, con infiltrado perivascular con neutrófilos y depósito de fibrinoides alrededor de los vasos dérmicos; la ¡nmunofluorescencia muestra la presencia de inmunoglobulinas, C3 y/o fibrina, lo que indica una enfermedad por complejos inmunes. 78

Diagnóstico Algunas veces resulta un verdadero reto demostrar la etiología, aunque un interrogatorio dirigido sobre el tiempo de evolución, factores desencadenantes, medio ambiente, alimentación y estado psicosocial, junto con una exploración física detallada, será muy orientador para enfocarnos en las causas más probables, tratando de establecer el papel que juegan las infecciones, utilización de medicamentos o ingesta de alimentos.

Activación inmunológico Tipo 1 (mediada por IgE) • Alimentos, suplementos dietéticos, aditivos • Medicamentos • • • • •

Látex Piquetes de insectos Anticuerpos anti-lgE y antirreceptor de IgE Alérgenos ambientales Infecciones (bacterianas, virales, porasitarías)

Tipo 2 (Anticuerpos preformados)

F i g u r a 9. Mecanismos i n m u n o l o g í a » y no i n m u n o l o g í a » de liberación de mediadores de la célula cebada.

Hay que buscar intencionadamente infecciones como sinusitis, caries y/o absceso dental, infecciones ginecológicas, infestaciones parasitarias, etc. Las enfermedades de la colágena y malignas deben ser descartadas, y tener en cuenta síntomas constitucionales como pérdida de peso, fiebre, fatiga, náusea, vómito y adenomegalias. No hay estudios específicos para hacer el diagnóstico, pero de acuerdo al agente etiológico que se sospeche se realizarán diferentes estudios de laboratorio. Una biometría hemática completa con velocidad de sedimentación globular, examen general de orina, coproparasitoscópicos y estudios de gabinete como tomografía de senos paranasales, son de ayuda. Para determinar si el cuadro es de etiología alérgica tipo I, la realización de pruebas cutáneas o la determinación de la IgE específica por RAST o por ¡nmuno-CAP es muy útil. En cuadros crónicos es necesario determinar complemento sérico, anticuerpos antinucleares y antitiroideos. 79 81

A pesar de todos los esfuerzos en estos pacientes la posibilidad de encontrar el agente etiológico será de menos de 30% de los casos a pesar de los esfuerzos que hagamos.

Cuadro clínico El aspecto de las lesiones tanto en la urticaria aguda como en la crónica es indistinguible, aunque el tiempo de evolución y los probables factores desencadenantes nos ayudan a diferenciarlas. El tamaño, número y distribución de las lesiones es variable, son pruriginosas, palpables, eri-

Para determinar si ei cuadro es de etiología alérgica tipo i, la realización de pruebas cutáneas o la determinación de la IgE específica porRASJopor ¡nmuno-CAP es muy útil.

Enfermedades alérgicas en niños

Los

antagonistas Hl sedantes (clorfenlramlna, difenhidramina, hidroxkina, etc.) son bien tolerados por vía oral, con ¡nido de acción a los 30 minutos, con una vida media de 3-6 horas.

tematosas, palidecen a la presión, presentan el centro ligeramente pálido y frecuentemente se exacerban con la ingesta de bebidas alcohólicas y cambios de clima.

Diagnóstico diferencia! Los cuadros como el eritema multiforme, además de las lesiones características, presentan ronchas, mientras que en la urticaria crónica puede haber lesiones en tiro al blanco, aunque las del eritema multiforme son mas acrales y éste se asocia a infecciones virales de vías aéreas o entérales. El pénfigo buloso, puede en un inicio confundirse, aunque las lesiones ampollosas y la biopsia marcan la diferencia La dermatitis herpetiforme es otra enfermedad autoinmune, pruriginosa, con apariencia urticariana, antes de la aparición de lesiones vesiculopapulares típicas y que fácilmente se confunde con urticaria papular por picadura de insectos, o colinérgica; la biopsia de piel revela depósitos de IgA en la dermis. Las vasculitis por hipersensibilidad pueden tener lesiones urticarianas que duran más de 24 horas localizadas en miembros inferiores y se asocian con síntomas constitucionales como fiebre, artralgias, artritis y alteraciones gastrointestinales (Cuadro 17).

Tratamiento Podemos dividir nuestro enfoque terapéutico en: 1. Medidas generales: a) Eliminación del agente causal. b) Evitar los liberadores de histamina. d Erradicar los procesos infecciosos y parasitarios. 2.

3.

Farmacológico: a) Antagonistas de receptores de histamina H1 y H2 (antihistamínicos). b) Esteroides. Evitar factores exacerbantes o precipitantes: a) Aditivos de alimentos, alcohol, ambiente caliente y estrés. b) Aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, codeína y morfina.

c) Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina si hay angioedema. En los casos de urticaria resistente se pueden utilizar antagonistas H1 no sedantes con antagonistas H1 sedantes y ocasionalmente H2.

Cuadro 17 a) b)

Diagnóstico diferencial de la vasculitis urticari

Componente purpúrico o pigmentado Púrpura de Henoch-Schónlein

c) Enfermedad del suero d) Reacción de Arthus Extracutáneas a) Asociadas a vasculitis o angioedema hereditario b) Artralgias, artritis, síntomas gastrointestinales Otras a) Eritema multiforme b) Pénfigo buloso c) Dermatitis herpetiforme

Los antagonistas H1 sedantes (clorfeniramina, difenhidramina, hidroxicina, etc.) son bien tolerados por vía oral, con inicio de acción a los 30 minutos, con una vida media de 3-6 horas; su distribución tisular es alta, atraviesan la barrera hematoencefálica y sus efectos colaterales son: sedación, visión borrosa, vértigo, falta de coordinación, lo que limita su uso. Los de segunda generación y sus metabolitos (loratadina, epnastina, cetiricina, fexofenadina, norastemizol, desloratadina, levocetiricina, etc.) tienen similar eficacia, con buena distribución tisular y absorción gastrointestinal, pero no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que tienen menos efectos adversos, con una vida media larga, lo que permite la dosificación una vez al día, favoreciendo la adherencia al tratamiento. Cuando no se puede controlar la sintomatología se puede asociar a los antagonistas H1 con los H2. En pacientes con afección grave y síntomas nocturnos se recomienda utilizar la doxepina 25 mg por la noche, sobre todo si cursan con ansiedad y depresión. Los esteroides sistémicos se indican en esquemas de periodos cortos de tiempo dado los efectos adversos que presentan. Los pacientes con urticaria autoinmune que no responden a otros tratamientos pueden ameritar el uso de inmunosupresores como ciclosporina, plasmaféresis o inmunoglobulinas. Para el angioedema hereditario se utiliza estenazol, danazol y ácido tranexámico. Siempre hay que recordar que la mayoría de los cuadros de anafilaxia empiezan con eritema y ronchas y puede ser el preludio de una situación de emergencia por lo que no hay que menospreciar a estos eventos. ' ' ' ' "' 47 52 53 56 57

8 2 87

Alergia a la proteína de la leche

U

n a d e c u a d o estado nutricional es reflejo de una b u e n a alimentación, indispensable para u n a a d e c u a d a s u p e r v i v e n c i a . T o d o s los seres humanos estamos expuestos a una gran cantidad de alimentos durante la vida. A f o r t u n a d a m e n t e en pocas ocasiones p u e d e n ocurrir reacciones anormales por la ingesta de alimentos o de alguno de sus c o m p o n e n t e s (proteínas, c a r b o h i d r a t o s , grasas y aditivos). Estas reacciones se d e f i n e n c o m o Reacciones adversas a alimentos. La alergia a la proteína de la leche de vaca forma parte de las reacciones adversas. A c o n t i n u a ción iniciaremos con algunos conceptos generales d e las r e a c c i o n e s a d v e r s a s c o m o u n a i n t r o d u c c i ó n a n t e s d e d e s c r i b i r a f o n d o l a a l e r g i a a las p r o t e í n a s de la leche.

c o c o ) . L a Reacción no tóxica d e p e n d e d e l a s u s c e p tibilidad individual y el d a ñ o se origina p o r m e c a nismo inmunológico o no inmunológico. Cuando en el m e c a n i s m o i n m u n o l ó g i c o está i n v o l u c r a d a la ¡ n m u n o g l o b u l i n a E ( I g E) s e l l a m a Alergia a alimentos o hipersensibilidad mediada por IgE y c u a n d o otro m e c a n i s m o i n m u n e está presente e s t a m o s ante u n a hipersensibilidad no m e d i a d a p o r IgE sino p o r o t r a s i n m u n o g l o b u l i n a s ( I g M , I g G ) . L a intolerancia a alimentos i m p l i c a u n a r e a c c i ó n a d v e r s a r e p r o d u c i b l e sin m e c a n i s m o i n m u n o l ó g i c o ; p u e d e ser d e b i d a a p r o p i e d a d e s f a r m a c o l ó g i c a s d e l alimento, susceptibilidad genética del h u é s p e d ( c o m o en los casos de deficiencias e n z i m á t i c a s ) y de idiosincrasia (ver Figura 10).

La A c a d e m i a Europea de Alergia e I n m u n o l o g í a C l í n i c a clasifica a las r e a c c i o n e s a a l i m e n t o s de a c u e r d o a la f i g u r a 10.'

yor en población pediátrica, s o b r e t o d o d u r a n t e e l p r i m e r a ñ o de vida. De esta m a n e r a la hipersensibilidad a alimentos es m á s frecuente en niños p e q u e ñ o s y p u e d e ser causada p o r m e c a n i s m o s inm u n o l ó g i c o s m e d i a d o s o no p o r IgE. A u n q u e no c o n t a m o s c o n cifras exactas se e s t i m a q u e va de 6 a 8% en niños y en la población adulta 2% en p o b l a c i ó n g e n e r a l . S e h a visto q u e los i n d i v i d u o s atópicos tienen una prevalencia más alta de la oler-

De acuerdo a su m e c a n i s m o de origen una Reacción advera a alimentos p u e d e s e r : Tóxica y no tóxica. L a p r i m e r a s e p u e d e p r e sentar en cualquier persona q u e ingiera u n a dosis suficiente de una toxina presente en el alimento (ejemplo pollo c o n t a m i n a d o c o n toxina d e estafilo2 3

2 4

La prevalencia de alergia a alimentos es ma-

5

2

Modificado de Jhoansson SG, Hourihâne JO, Bousquet J, Bruijnz-eel-Koomen C, Dreborg S. Ätela T et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from [he EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56:013-82-!

Figura 10.

Clasificación de reacciones adversas.

ía

prevalencia

de alergia a alimentos es mayor en población pediátrica,

sobre todo

durante el primer año de vida.

rmedades alérgicas en niñas

De acuerdo a la historia natural de la alergia a alimentos se ha visto que ésta es mayor en los primeros años de vida y disminuye cerca de 50% al año, 70% a los dos años y hasta 85% a los tres años de edad.

gia a alimentos. Por ejemplo en los pacientes con dermatitis atópica cerca de una tercera parte de ellos tienen exacerbaciones de sus síntomas por alergia a alimentos y en niños asmáticos 6 a 8% guardan esta relación. De acuerdo a la historia natural de la alergia a alimentos se ha visto que ésta es mayor en los primeros años de vida y disminuye cerca de 50% al año, 70% a los dos años y hasta 85% a los tres años de edad. Cuando un niño tiene alergia a la proteína de la leche en la etapa de recién nacido se espera que persista en 85% a la edad de un año, en 78% a los dos años y 4 9 % a los tres años. Finalmente a la edad de cuatro años 90% de los lactantes tiene ya unos niveles de IgE iniciales menores a 10 kU/L convirtiéndose en tolerantes a la proteína de la leche. 6

7

8

Aproximadamente 2.5% de los recién nacidos tienen alergia en el primer año de vida. La leche de vaca contiene más de 40 proteínas, y todas ellas pueden actuar como antígenos en la especie humana. Los alérgenos principales son la beta-lactoglobulina, caseína, alfa-lactoalbúmina y seroalbúmina (Cuadro 18); la betalactoglobulina es una proteína que no existe en la especie humana y se encuentra en la leche materna en cantidades de microgramos debido a los lácteos ingeridos por la madre; estas mínimas cantidades son las causantes de que sea la proteína a la cual se encuentra mayor número de sensibilizaciones en el primer momento. Las reacciones mediadas por IgE son responsables de 60% de las reacciones inmunológicas secundarias a las proteínas de la leche; 25% de estos niños persisten con la sensibilidad en la segunda década de la vida y 35% desarrollarán otras alergias a alimentos

Mecanismos inmunológicos El sistema inmune asociado a la barrera gastrointestinal es el tejido linfoide asociado al intestino o GALT, capaz de discriminar entre proteínas extrañas dañinas o microorganismos comensales y patógenos peligrosos (Cuadro 19).

Cuadro 19

Tejido I infoide asociado o intestino (GALT) IgA secretora (slgA) Liberación de moco mediada por complejos inmunes

Este sistema inmune de mucosas está compuesto por el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo, este último responsable de inhibir respuestas a antígenos poco inmunógenos como los antígenos alimentarios (tolerancia oral) y de montar una respuesta rápida a patógenos. Normalmente ante la ingesta de algún alimento hacemos tolerancia oral. Es requisito que éste distinga patógenos extraños y nutrientes. Se requieren tres factores principales para el desarrollo de una alergia en niños: exposición al alérgeno, predisposición genética y factores contribuyentes (defectos inmunológicos, enfermedad gastrointestinal, infección e irritantes no específicos). Los individuos normales usualmente desarrollan tolerancia a los alimentos ingeridos, sin embargo en ciertos sujetos con predisposición para producir IgE (atópicos) no ocurre esto. 2

10

Durante la infancia, el sistema inmune es inmaduro y la fisiología intestinal es incompleta, de manera que la sensibilización con IgE a los alérgenos alimentarios puede presentarse, especialmente en niños atópicos (Cuadro 20). Así la permeabilidad a los antígenos se incrementa en niños pequeños y de forma secundaria por eventos de gastroenteritis. La alergia a los alimentos se desarrolla como resultado de las interacciones entre los alérgenos de alimentos, el tracto gastrointestinal y el sistema inmune. Las proteínas provenientes de fuentes alimenticias representan el primer alérgeno que puede conducir a sensibilización alérgica por respuesta inducida por IgE en la infancia temprana. El tracto gastrointestinal tiene una serie de barreras que evita la entrada de proteínas extrañas (Cuadros 21 y 22). Diversas enzimas intestinales y

Cuadro 20 Cuadro 18

Principales alérgenos aislados en la leche de vaca

Caseína

Suero

a caseína

a lactoalbúmina

p caseína

p lactoglobulina

K caseína

Inmunidad del aparato gastrointestinal. Mecanismos inmunológicos

Inmadurez de la barrera mucosa

El intestino fetal no tiene células productoras de inmunoglobulinas A los 12 dios aparecen células secretoras de IgM e IgA en la mucosa intestinal Al mes de edad, casi todas ellas expresan IgM. Rango en adulto-, lgA:lgM-.lgG es 20:3:1 La IgAs está ausente en saliva del recién nacido pero está en 9 0 % de los infantes al año de edad

Alergia a la proteína de la leche

pancreáticas fragmentan a las proteínas en aminoácidos y péptidos pequeños. Los enterocitos absorben de manera selectiva estos péptidos pequeños y aminoácidos. Las moléculas de IgA secretora en la luz intestinal se unen a las proteínas de los alimentos bloqueando su absorción. Las células epiteliales intestinales juegan un papel principal en la inducción de tolerancia oral actuando como células no profesionales presentadoras de antígeno. Las células dendríticas que residen en las placas de Peyer expresan interleucina 10 (IL-10) e IL-4 favoreciendo la tolerancia. Así mismo las células T reguladoras (TH3), generadas en el tejido linfoide de mucosas en respuesta a bajas dosis de antígenos y a la flora intestinal, juegan un papel importante en la tolerancia oral (Fig. 11 y 12). Actualmente cuando la sensibilización a alérgenos alimentarios ocurre en el tracto gastrointestinal después de la ingesta de alimentos nos referimos a alergia a alimentos dase I o tradicional, y cuando esta sensibilización ocurre en el tracto respiratorio después de la inhalación de un alérgeno que tiene reacdón cruzada con un alimento específico nos referimos a una alergia a alimentos clase II. Los alérgenos alimentarios clase I son glucoproteínas solubles en agua, de 10 a 70 kd y estables al calor, ácidos y a las proteasas. Los clase II son en su mayoría proteínas derivadas de plantas muy lábiles al calor y difíciles de aislar. La alergia a la proteína de la leche correspondería según esta clasificación a clase I. Un individuo está sensibilizado cuando tiene una gran cantidad de anticuerpos IgE unidos por la fracción cristalizable de la IgE a diversas células como cebadas, basófilos, eosinófilos, linfocitos B, etc. Claro está que para que exista esto fue necesario que hubiera una predisposición genética para producir IgE ante el estímulo de un alimento (inocuo para el que no tiene predisposición genética para producir IgE específica). Una vez sensibilizado cuando se ingiere por siguiente vez el mismo alimento existirá una interacción de las IgE al alimento mediante la fracción Fab (fracción que se une al antígeno) que ocasiona la liberación de mediadores vasoactivos dando origen a una respuesta inicial rápida (máxima a los 15 minutos durando hasta dos horas) por la acción de mediadores preformados como histamina, serotonina, factores quimiotácticos y posteriormente a una reacción tardía encabezada por factores formados de nuevo como prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas (PAR que son responsables de la persistencia de la inflamación. 2

Cuadro 21

Inmunidad del aparato gastrointestinal. Mecanismos no inmunología»

Saliva Acido gástrico Proteólisis Peristalsis Moco Membranas de microvellosidades Funciones Limitan colonización intestinal Previenen adherencia de microorganismos Regulan la penetración de antígenos de la dieta y fragmentos proteicos en la superficie epitelial Saliva: rica en slgA, fagosomas y lisozimas Acido gástrico: efectivo vs. organismos grampositivos Moca: barrera física vs. difusión, penetración y unión de microorganismos y antígenos

Cuadro 22

Componentes de la barrera intestinal

1. Barreras fisiológicas Bloqueo de la presentación de antígenos ingeridos Células epiteliales Glicocálix Microvellosidades de la membrana Uniones apretadas entre enterocitos Peristalsis Ruptura de antígenos alimentarios Amilasa salival y masticación Acido y pepsinas gástricas Enzimas pancreáticas Enzimas intestinales Actividad de lisozima de la célula del epitelio intestinal 2. Barreras inmunológicas Bloqueo de la penetración de antígenos (IgAs) Eliminación de antígenos que penetran la barrera intestinal (IgA e IgG) Sistema reticuloendotelial Modificado de Sampson HA. Food allergy part I: Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 717- 728.

Cuando existe una reacción no mediada por IgE se pueden involucrar otros mecanismos de daño, como los de Gell y Coombs (tipos II, III y IV). De éstos las reacciones de hipersensibilidad mediada por células (tipo IV) son probablemente responsables de algunos trastornos gastrointestinales (Cuadro 23).

i

Enfermedades alérgicas en niñas

Figura 11.

Fisiopatogenia de la alergia a alimentos.

Modificado de Alergol Inmunol Clin 2001; 16 (Extraordinario Núm. 2): 1-12

F i g u r a 12.

Esquema de tolerando e hipersensibilidod.

Espectro clínico de la alergia a la proteína de la leche

tación en manifestaciones de inicio rápido, manifestaciones de inicio lento y manifestaciones varias." Se ha d o c u m e n t a d o una variedad de síntom a s s e c u n d a r i o s a reacciones de h i p e r s e n s i b i l i d a d a las p r o t e í n a s d e l o s a l i m e n t o s ( C u a d r o s 2 4 y 2 5 ) . Iniciaremos por manifestaciones gastrointestinales y l u e g o v e r e m o s algunas otras características a nivel de p i e l y s i s t e m a r e s p i r a t o r i o (Fig. 13, 14 y 15). 1 2

Las características clínicas de la alergia a la p r o t e í n a de la leche de vaca en el lactante y en el niño p u e d e n a g r u p a r s e s e g ú n el t i e m p o de inicio de presen-

Alergia a la proteína de la leche

Cuadro 23

Mecanismos de hipersensibilidad de Gell y Coombs

Hipersensibilidad Gl inmediata. Los síntomas son agudos, inician después de minutos a 12 horas e incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal; la diarrea aparece aproximadamente una hora después. Este trastorno está mediado por IgE y produce liberación de mediadores por los mastocitos. El diagnóstico se hace por historia clínica, pruebas cutáneas y estudio de radioabsorbencia (RAST) positivo al alimento sospechoso y usualmente se debe a leche, huevo, cacahuate, soya, trigo y mariscos. Gastroenteritis eosinofílica. Es una inflamación eosinofílica del intestino; los síntomas dependen de la intensidad de la inflamación y son náusea postprandial, disfagia, dolor abdominal, vómitos y diarrea y si la inflamación es muy grave puede haber obstrucción. El diagnóstico se hace con biopsia de intestino con infiltrado de eosinófilos. Pueden afectarse todos los grupos de edades, se puede observar eosinofilia periférica en 50% de los pacientes. En esta patología parece que participan tanto mecanismos mediados por IgE como por células. Probablemente la forma más común y de difícil diagnóstico es la esofagitis eosinofílica pues los síntomas enmascaran los de la Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGD. Estos pacientes tienen predominio de disfagia (85%) y por lo general se produce en niños del sexo masculino con atopia. Se ha concluido que un valor de eosinófilos arriba de 7% pero sobre todo mayor de 24% apoyan inflamación alérgica o eosinofílica. En estos casos el tratamiento antirreflujo falla pero el uso de esferoides orales ha sido efectivo; el manejo de la dieta mejora la inflamación pero no es curativo en todos los casos. El proceso de identificar el alimento causal lleva tiempo y la mayoría de veces es frustrante. Si hay respuesta a dietas de eliminación, que deben ser de por lo menos de seis semanas y ser confirmadas por biopsia, entonces el alimento se puede introducir lentamente. El cuiso natural de esta entidad se desconoce y puede durar hasta la edad adulta (Cuadro 26).

cantidad. Muchos niños presentan los síntomas desde que son alimentados al seno materno y tam-

Proctocolitis o proctitis inducida por proteínas de la leche. Los niños con esta patología tienen aspecto sano pero presentan heces con sangre y moco. La pérdida de sangre es mínima y rara vez hay anemia. Las manifestaciones se presentan en los primeros meses de vida con un promedio de diagnóstico a los dos meses. Los diagnósticos diferenciales incluyen infección y fisura anal. La falta de síntomas sistémicos como vómitos, diarrea y pérdida de peso ayudan a diferenciarlo de otras alergias a alimentos. Los desencadenantes comunes son las proteínas de la leche de vaca y la soya, en menor

bién se ha presentado en niños que toman hidrolizados de caseína. La endoscopia muestra colitis difusa o focal con edema y erosiones. La biopsia revela infiltrado de eosinófilos y ocasionalmente hiperplasia linfonodular. El mecanismo responsable de este trastorno es desconocido pero se sabe que no está mediado por IgE. El diagnóstico es más seguro al hacer una dieta de eliminación del alimento sospechado. Para los niños alimentados al seno materno es necesaria la restricción del seno materno y el médico debe considerar un reto con fórmula hipoalergénica. Para niños alimentados con leche de

Tipo de

Mecanismo de daño

hipersensibilidad I II III IV

Cuadro 24

IgE, eosinófilos Mediada por anticuerpos contra estructuras celulares Citotoxicidad mediada por complejos inmunes Hipersensibilidad tardía mediada por LT y macrófagos

Manifestaciones comunes de alergia a alimentos mediada por IgE

Síntomas gastroiníesfinales

Síntomas cutáneos

Náusea Vómito Diarrea Dolor abdominal

Urticaria Dermatitis atópica Angioedema Prurito

Síntomas respiratorios Rinitis

Otros síntomas Edema laríngeo

Asma

Choque anafiláctico Síndrome de alergia oral

Cuadro 25 Ejemplos de enfermedades mediadas por IgE y no mediadas por IgE que pueden ser por proteínas de la leche de vaca IgE Piel Gastrointestinal

Respiratoria

Urticaria Dermatitis atópica Gastroenteritis eosinofílica

No IgE Dermatitis atópica Dermatitis herpetiforme Enterocolitis Anafilaxia Proctocolitis Enteropatía Síndrome de Heiner

Asma Rinitis alérgica

Enfermedades alérgicas en niños

Desórdenes gastrointestinales

No IgE

• Hipersensibilidod inmediata a nivel gastrointestinal •Síndrome oral alérgico

•Esofagitis eosinofílica alérgica •Gastritis eosinofílica alérgica • Gastroenteritis eosinofílica alérgica

Enterocolitis Proctocolitis Enfermedad celiaca

Figura 13.

Manifestaciones gastrointestinales por hipersensibilidod a proteínas de leche de vaca y a otros alimentos.

Desórdenes cutáneos por IgE y no IgE

No IgE

IgE Urticaria y angioedema Urticaria aguda de contacto Urticaria crónica y angioedema Dermatitis atópica Dermatitis herpetiforme

Figura 14.

Manifestaciones en piel por hipersensibilidod a proteínas de leche de vaca y/o a otros alimentos.

Desórdenes respiratorios por IgE y no IgE No IgE

IgE

Rinitis alérgica Broncospasmo agudo Asma Hemosiderosis pulmonar

Figura 15.

Manifestaciones en sistema respiratorio por hipersensibilidod a proteínas de leche de vaca y/o a otros alimentos.

Al

C u a d r o 26 Enfermedad

Proctocolitis

Enterocolitis

Gastroenteritis

Enteropatía

Característicos de enfermedades no mediados por IgE Edad de inicio

Duración

Recién nacido

Características Sangre en las evacuaciones, colitis eosinofílica Causa:leche, soya Falla para crecer Diarrea crónica Causa: leche, soya Infiltración eosinofílica Falla para crecer Dolor abdominal Causa: múltiples alimentos Síndrome mala absorción Atrofia vellosidades Causa: soya, leche

ano

Lactante

1 - 2 años

Ninguna

Desconocida

Ninguna

Desconocida

vaca y fórmula de soya, sustituirla con un hidrolizado de proteína suspende el sangrado; a veces es necesario iniciar fórmula a base de aminoácidos cuando el pronóstico no mejora con hidrolizado extensamente de proteínas. Se espera que el sangrado ceda a las 72 horas de haber eliminado el alimento causal. Este trastorno se resuelve a la edad de uno o dos años (Cuadro 26). Enteropatía a proteínas de la dieta. Se caracteriza por diarrea profusa y vómitos con mala absorción y falla para subir de peso y talla con inicio en la infancia. Puede llevar a edema, distensión abdominal y a veces anemia. Es causada más comúnmente por una respuesta inmune a la proteína de la leche de vaca, pero la soya, los cereales, el huevo y los mariscos también se han visto involucrados. El diagnóstico se basa en la combinación de los hallazgos de la endoscopia, biopsia, dieta de eliminación y reto. La biopsia revela daño de las vellosidades del intestino delgado, aumento del tamaño de las criptas, linfocitos intraepiteliales y algunos eosinófilos. El mecanismo inmune involucra respuesta de células T y no se asocia con anticuerpos IgE. La resolución generalmente ocurre en uno o dos años y no hay riesgo de malignidad en el futuro (Cuadro 26). Enterocolitis por proteínas de la dieta. La causa más común es la proteína de la leche pero aproximadamente la mitad de los pacientes reaccionan a la soya. Durante la ingesta crónica o intermitente de la proteína causal el paciente presenta mucha diarrea y vómitos que lo pueden llevar a la deshidratación, letargía, acídosis y metahemoglobinemia; los niños pueden parecer sépticos y tienen leucocitosis. Se resuelve después de la dieta de exclu-

sión y la reintroducción produce a las dos horas reinicio de los síntomas. El diagnóstico se hace al descartar otras causas, mejoría con la dieta de exclusión, examen de heces con sangre y eosinófilos y un aumento de los neutrófilos en sangre arriba de 3500/mm . Los retos son peligrosos pues aproximadamente 20% de las reacciones llevan al choque. La biopsia de colon revela abscesos en las criptas e infiltrado inflamatorio celular difuso con abundantes células plasmáticas; la biopsia de intestino delgado revela edema, inflamación aguda y daño leve de las vellosidades. El mecanismo involucra una respuesta específica de linfocitos T a la leche con liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), no se asocia a IgE. El tratamiento con una fórmula hipoalergénica es usualmente efectivo. El tratamiento de las reacciones agudas es a base de soluciones de hidratación y se sugiere la administración de esteroides. La mayoría de niños resuelven la alergia a los 2-3 años pero algunas veces dura hasta la edad preescolar (Cuadro 26). 3

Otras enfermedades. Otras enfermedades relacionadas a hipersensibilidad primaria a la leche de vaca incluyen: a) Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Se ha estimado que de 16 a 4 2 % de los niños con ERGE se debe a alergia a la proteína de la leche; los factores de riesgo incluyen esofagitis, mala absorción, diarrea y dermatitis atópica. Usualmente hay otros síntomas diferentes a los de reflujo asociados y siempre hay que considerar las otras causas de ERGE. Cuando hay pobre respuesta a los medicamentos de ERGE hay que hacer una dieta de eliminación.

Enfermedodes alérgicas en niños

Para determinar específicamente el agente se utiliza el estudio de IgE específica.

b)

Cólico infantil. A pesar de que se ha descrito que cerca de 4 4 % de los niños con alergia a la proteína de la leche tienen cólico y las fórmulas hipoalergénicas son más eficaces que los antiácidos y las fórmulas sin lactosa, en estos niños no parece haber riesgo aumentado de atopia. Un metaanálisis concluyó que el cólico infantil debe mejor ser tratado con disminución de la estimulación y una semana de reto con sustitución de la leche por fórmula hipoalergénica. De esta manera aún faltan más estudios para confirmar esta aseveración de alergia a la proteína de la leche y el cólico.

Otros síntomas relacionados a la alergia a alimentos como la proteína de la leche de vaca son las alteraciones de piel' y mucho menos frecuente es que ésta se exprese en otros aparatos y sistemas como el respiratorio." En las figuras 14 y 15 se mencionan las principales patologías que se han relacionado. 3

1

comunes en las reacciones mediadas por IgE. Así mismo, es importante valorar el estado nutricional del niño.

Estudios de laboratorio IgE sérica total elevada. Se debe de comprobar que esta elevación no es secundaria a parasitosis; en caso negativo, ésta indica que el niño está sensibilizado. IgE sérica específica elevada. Para determinar específicamente el agente se utiliza el estudio de IgE específica. Los anticuerpos IgE en sangre, específicos para caseína, beta-lactoglobulina y alfa-lactoalbúmina, comúnmente conocidos como RAST (test radioinmunoabsorbente) positivos, los cuales han mostrado especificidad de 8 8 % y sensibilidad de 58%. Actualmente la cuantificación de IgE específica debe hacerse utilizando el CAP System FEIA (fluorescente Enzymatic Immuno Assay) de Pharmacia calibrado según el estándar de la OMS y que nos da un valor predictivo positivo de 95%, especificidad de 94% y sensibilidad de 57% para leche. En pacientes con dermografismo o dermatitis atópica a los cuales no es posible efectuar pruebas cutáneas, es imprescindible realizar la determinación de IgE específica para su diagnóstico. Valores superiores a 2.5 KUI/L de IgE específica tienen un valor predictivo positivo de 90%, por lo que puede obviarse la prueba de provocación. También el valor de la IgE específica puede ser un parámetro útil para el seguimiento de niños diagnosticados de alergia inmediata a proteína de leche de vaca, ya que su descenso se ha asociado al desarrollo de tolerancia. 16

16

Diagnóstico de la alergia a la proteína de la leche El diagnóstico de la alergia a la proteína de la leche de vaca se basa en la positividad de uno, varios, o todos los puntos citados a continuación. La historia clínica debe investigar varios puntos importantes:' 5

a)

El tipo de leche involucrada en la reacción y la cantidad ingerida. b) El tiempo transcurrido entre la ingesta y el inicio de los síntomas. c) Si la reingesta de la leche produjo síntomas similares. d) Factores asociados al inicio de los síntomas (ejercicio). e) El tiempo transcurrido desde la última reacción. Diario de la dieta. El diario debe complementar a la historia clínica; está constituido por un registro cronológico de los alimentos ingeridos durante un periodo de tiempo determinado y los síntomas que presentó el paciente. Ocasionalmente sugieren relación entre la ingesta de la leche y el inicio de los síntomas, además han mostrado ser efectivos en padecimientos crónicos como la gastroenteritis alérgica eosinofílica.' 5

Examen físico. La exploración clínica debe enfocarse en la piel, sistema gastrointestinal y respiratorio y detectar características atópicas, hallazgos más

Determinación de IgE específica in vivo. Prueba cutánea o prick positiva; ésta se realiza aplicando extractos estandarizados de los diferentes alérgenos presentes en la leche (caseína, beta-lactoglobulina, alfa-lactoalbúmina), un control positivo (histamina) y un control negativo (solución salina) por técnica de punción de la piel. Una pápula mayor o igual a 3 mm, respecto al control negativo se considera positiva, indicando la posibilidad de que el padente presente síntomas con la leche; los resultados altamente positivos (diámetro de la roncha mayor de 8-10 mm) indican una mayor reactividad clínica. En los menores de dos años, las pruebas cutáneas a leche con resultado mayor o igual a 8 mm son 95% más predictivas de reactividad.' En general el valor predictivo positivo de una prueba cutánea positiva es de menos de 50% y el valor predictivo negativo de una prueba cutánea negativa es mayor a 95%.' ' 7

7 8

Alergia a la proteína de la leche

La prueba de liberación de histamina por los basófilos s o l o s e u s a c o n f i n e s d e i n v e s t i g a c i ó n , h a m o s t r a d o ser a l t a m e n t e sensible en la alergia a alimentos inmediata pero hasta el m o m e n t o no ha s i d o práctica d e s d e el p u n t o de vista clínico." Otros métodos aún con un futuro prometedor cuanto se logre una estandarización adecuada es la Prueba de p a r c h e positiva; ésta nos m i d e la reacción alérgica tardía m e d i a d a p o r células. Eosinófílos e n s a n g r e p e r i f é r i c a y e n h e c e s , y sangre oculta p u e d e n ser encontrados en pacientes con enterocolitis y proctocolitis inducidas p o r la proteína de la leche y en gastroenteritis eosinofílica, pero no son específicos para alergia a alimentos. 2 0

2 1

Endoscopio y toma de biopsia la c u a l r e v e l a p r e sencia d e eosinófílos ( m á s d e 7%) e n m u c o s a intestinal; esto en el caso de trastornos alérgicos gastrointestinales no m e d i a d o s p o r IgE (proctitis o proctocolitis inducida por proteínas, enteropatía o enterocolitis por proteínas de la dieta, gastroenteropatías eosinófílos). El diagnóstico por dieta de eliminación c o n s i s te en e l i m i n a r de la dieta t o d o s los a l i m e n t o s q u e contengan proteína de la leche de vaca y esperamos o b s e r v a r u n a r e s o l u c i ó n d e los s í n t o m a s (Fig. 16). En el caso de alergias gastrointestinales, u n a biopsia i n t e s t i n a l c o n d a t o s d e r e s o l u c i ó n d e s p u é s d e seis a o c h o s e m a n a s d e e l i m i n a c i ó n d e l a p r o t e í n a de la leche confirma el diagnóstico. C o n la dieta de eliminación si el paciente no ha m e j o r a d o después de d o s s e m a n a s de dieta estricta de exclusión de proteínas de leche de vaca es poco probable q u e la alergia a proteínas de leche de vaca sea la causa de sus síntomas. E l reto oral a la leche de vaca p u e d e s e r abierto (paciente y m é d i c o c o n o c e n el contenido

d e l r e t o ) , s i m p l e c i e g o (el p a c i e n t e d e s c o n o c e p e r o el m é d i c o sí sabe c o n q u é se hace el reto) y d o b l e ciego placebo c o n t r o l a d o (ni el paciente ni el m é d i c o s a b e n c o n q u é se realiza el reto). El "estándar de oro" en alergia a alimentos es el reto d o b l e ciego p l a c e b o c o n t r o l a d o . ' Sin e m b a r g o e n los lactantes n o e s n e c e s a r i o h a c e r e l d o b l e c i e g o y a q u e ellos no están concientes del estudio, Se d e b e eliminar la proteína de la leche de vaca de 7 a 14 días p r e v i o s al reto; en los trastornos gastrointestinales no m e d i a d o s p o r IgE el t i e m p o r e q u e r i d o p u e d e s e r m a y o r ( F i g . 17). A d e más hay que suspender cualquier medicamento q u e p u e d a interferir c o n l a i n t e r p r e t a c i ó n del reto (antihistamínicos). Para realizar el reto se prefiere usar leche sin lactosa para excluir m a n i f e s t a ciones p o r deficiencia de lactasa. El reto d e b e ser realizado por personal médico capacitado debido al riesgo de reacciones severas c o m o anafilaxia, Los retos d e b e n finalizarse en c u a n t o aparecen los s í n t o m a s en el p a c i e n t e y es i m p o r t a n t e r e c o r 5

2

d a r q u e e l t i e m p o d e a p a r i c i ó n d e los s í n t o m a s dependerá de la naturaleza de la reacción alérgica, e n a l g u n o s casos i n m e d i a t a ( m i n u t o s d e s p u é s ) y en o t r o s en h o r a s o hasta d o s a tres días p o s t e rior al reto sobre t o d o en el caso de gastroenteritis e o s i n o f í l i c a s . Resumen diagnóstico para alergia a proteínas de la leche. P a r a r e a c c i o n e s i n m e d i a t a s m e diadas p o r IgE p r u e b a s c o m o Pruebas cutáneas o RAST nos a y u d a n a confirmar el alimento sospec h o s o p o r h i s t o r i a clínica, los retos o r a l e s p u e d e n ser necesarios para c o n f i r m a r l o . Sin e m b a r g o la m a y o r í a d e p r o b l e m a s n o s o n m e d i a d o s p o r IgE por lo q u e la evaluación d e p e n d e más de dietas 22

El "estándar de oro" en alergia a alimentos es el reto doble ciego placebo controlado.

Enfermedades alérgicas en niños

Se áebe adoptar una estrategia gue identifique los neonatos ée alto riesgo y lactantes, y dirigir meéléas ée prevención o asesoramiento.

de eliminación, retos orales seleccionados y biopsia (Fig. 16). Otros estudios que tienen validez son las pruebas de parche con alimentos e involucran el aplicar el alimento bajo oclusión en la piel por 24 horas con observación a las 24 y 48 horas posterior a retirarlo, se busca el eritema y pápulas que indican respuesta de hipersensibilidad retardada.

Medidas preventivas Aunque la ingeniería inmunológica entregará las estrategias mas prometedoras y duraderas para la prevención de la alergia a alimentos en un futuro cercano, la eliminación de alérgenos a alimentos ofrece una vía para la prevención en la actualidad. Existen tres estadios para la prevendón alérgica: a) b)

La prevención primaria bloquea la sensibilización inmunológica a alimentos, particularmente IgE. La prevención secundaria suprime la expresión

de la enfermedad después de la sensibilizadón. Prevención terciaria para evitar los síntomas después de la expresión de la enfermedad. Las limitaciones en el conocimiento, el estado social, la educación y los recursos han sido obstáculos para la prevención en los tres estadios. La prevención primaria de alergia sería ideal, pero la prevención secundaria puede ser la opción seguida por familias interesadas en la prevendón de alergia a alimentos sólo después de documentar el riesgo de atopia. La prevención terciaria es el estadio en el cual los clínicos tratan a los pacientes para evitar la recurrencia de síntomas. Las estrategias para la prevención de alergia a alimentos deben considerar su habilidad para: c)

a) b) c) d) e)

Predecir el riesgo elevado del lactante o niño. Demostrar efectividad de la estrategia de intervención. Usar intervenciones aceptables. Minimizar efectos adversos. Generar resultados costo-efectivos.

Prevención primaria en alergia a alimentos Estudios convincentes apoyan la existencia de una etapa temprana crítica en la lactancia, posiblemente prenatal, en la cual los infantes programados genéticamente como atópicos están en mayor riesgo de sensibilizarse a alérgenos alimentarios ingeridos o presentes. Los esfuerzos de intervención, deben ser instalados tempranamente en el periodo perinatal para tener una oportunidad de éxito. Los factores de riesgo atópico que son susceptibles de

modulación incluyen: a) alimentación con biberón, b) introducción temprana de alimentos alergénicos, d exposición ambiental al humo de cigarro, y d) ignorancia de la enfermedad alérgica.

Selección de lactantes de alto riesgo Se debe adoptar una estrategia que identifique los neonatos de alto riesgo y lactantes, y dirigir medidas de prevención o asesoramiento. Se han asociado muchos marcadores genéticos y factores inmunológicos (niveles elevados de IgE en cordón umbilical, en lactantes, IgE específica a huevo, INFy/IL-4 bajos, células inflamatorias como eosinófilos y basófilos en nariz y sangre periférica, etc.) con el desarrollo subsiguiente de alergia a alimentos. Sin embargo, ninguna de estas pruebas posee sensibilidad adecuada o poder predictivo para ser práctica en la población evaluada para la prevención de alergia a alimentos. Ninguna de estas pruebas es superior a la determinación de atopia familiar en la población evaluada. Además, algunos estudios notan que las intervenciones en la prevención alérgica son específicas, si no predominantemente, benéficas solo en lactantes con historia familiar de atopia. En la actualidad, la historia familiar, si es evaluada cuidadosamente a través de preguntas a ambos padres es más adecuada para una evaluación en gran escala. La alergia a alimentos documentada en hermanos o padres también aumenta la probabilidad de desarrollar alergia a alimentos en un hijo.

¿Se deben restringir los alimentos alergénicos en la dieta materna durante el embarazo? El feto puede montar una respuesta inmunológica a alimentos y otros alérgenos. Ocasionalmente, la IgE específica a alimentos y frecuentemente la respuesta de células T a proteínas de la leche y huevo y aeroalergenos se observan en fetos y neonatos. Estas respuestas pueden ser un fenómeno inmunológico normal y no estar relacionadas con el desarrollo subsiguiente de alergia a alimentos. Los intentos para prevenir la alergia a la leche de vaca y huevo con la eliminación materna de leche de vaca y de huevo durante el tercer trimestre fallaron completamente en reducir la alergia a alimentos o cualquier otro desorden atópico o sensibilización desde el nacimiento hasta los cinco años. Añadido a estos hallazgos negativos, la ganancia ponderal materna durante el embarazo ha sido comprometida por la restricción de leche de vaca y huevo.

Alergia a la proteína de la leche

A l i m e n t a c i ó n con seno materno exclusivo y prolongado La leche materna provee el aporte nutricional, inmunología) y fisiológico ideal para todos los neonatos. Los componentes de la leche materna aumentan las defensas naturales y promueven la inmunorregulación. La leche materna también inhibe el incremento de la absorción de antígenos alimentarios que ocurre en forma postnatal temprana en animales. Se ha reportado que la inmunoglobulina A secretora (IgAs) total y los anticuerpos IgA específicos a leche para leche entera y caseína, son significativamente menores en la leche materna y calostro de madres de lactantes con alergia a leche de vaca comparada con los que no tienen alergia a leche de vaca; sin embargo, existen algunos estudios prospectivos que no muestran un efecto protector de los anticuerpos específicos de la leche materna en lactantes sensibilizados. Los factores inmunes en la leche que incluyen niveles bajos de IgE, aunque altos en madres atópicas que las no atópicas y quimiocinas que difieren en madres atópicas y no atópicas, no parecen afectar el desarrollo de alergia. Aun hoy existe debate respecto al grado de cuanto el seno materno previene, reduce, retrasa o incrementa el desarrollo de enfermedad alérgica. Aunque el número de estudios intervencionistas prospectivos publicados apoyan la naturaleza benéfica del seno materno en reducir el desarrollo de la enfermedad alérgica cuando se compara con la alimentación con leche de vaca, algunas investigaciones con alimentación exclusiva prolongada con seno materno de lactantes atópicos no han demostrado un rol protector de alergia del seno materno. ' 27

27 28

Para ayudar a resolver estas diferencias, un metaanálisis que usó criterios estándar recomendados para el evaluación del estudio, analizó 18 estudios prospectivos que compararon la alimentación con seno materno con alimentación con leche de vaca para el desarrollo de dermatitis atópica en la infancia. En los resultados se observó un efecto protector de la alimentación con seno materno exclusiva por tres meses en dermatitis atópica con un OR de 0.68 (95% IC: 0.52-0.88). El efecto fue mayor en niños con historia familiar de atopia (OR: 0.58; 95% IC: 0.4-0.92). No se observó ningún efecto en niños con por lo menos grado de relación con atopia (OR: 1.43; 95% IC: 0.72-2.86). Debido a la asociación causal estrecha entre alergia a alimentos y dermatitis atópica, no sería muy difícil sugerir que la alimentación con seno materno puede ejercer su efecto en la dermatitis atópica reduciendo la alergia a alimentos. Otros estudios demuestran efecto 33

protector no solo para dermatitis atópica sino también para asma. El Comité Europeo y la Academia Americana de Pediatría (AAP) recomiendan fuertemente la alimentación exclusiva con seno materno como la piedra angular para la prevención de alergia a alimentos en base a los datos previos, solo difiriendo en la duración (seis meses vs. 4-6 meses respectivamente). La seguridad de la alimentación al seno materno exclusiva por seis meses ha sido confirmada por un metaanálisis. Esto concuerda inclusive con las recomendaciones de la OMS de dar seno materno por lo menos seis meses en todos los niños con o sin riesgo de atopia. ' Además, incrementar el porcentaje de alimentación con seno materno reduce la enfermedad en la comunidad de lactantes y potencialmente reduce el costo elevado de los servicios de salud. 29 31

32

33

En lactantes alimentados exclusivamente con seno materno, se han documentado casos raros de anafilaxia a proteínas de leche de vaca y proctocolitis inducida por leche de vaca.

3 1

Eliminación de alimentos alergénicos en la m a d r e d u r a n t e la lactancia Añadiendo complejidad al beneficio de la alimentación con seno materno sobre la atopia, es la detección de alérgenos de la dieta en la leche materna y la sensibilización temprana de lactantes alimentados exclusivamente con seno materno a huevo y leche de vaca. En la población general, la alergia a alimentos en lactantes alimentados exclusivos con seno materno puede variar desde muy bajo como 0.04% a tan alto como 0.5%. 35

En lactantes alimentados exclusivamente con seno materno, se han documentado casos raros de anafilaxia a proteínas de leche de vaca y proctocolitis inducida por leche de vaca. Las concentraciones de estos alérgenos alimentarios en la leche materna son suficientes para desencadenar reacciones en lactantes alérgicos. Se han detectado tres antígenos de leche bovina (beta-lactoglobulina, caseína y y-globulina), ovoalbúmina de huevo de gallina, gliadina y cacahuate en concentraciones de nanogramo por mililitro en la mayoría de las muestras de leche materna de madres, independiente del estado atópico, a las una a seis horas de consumir esos alimentos. El tamaño molecular de estos antígenos alimentarios en la leche materna es similar a sus alérgenos respectivos (Ara h1 y Ara h2), confirmando pero no proveyendo su potencial para sensibilización. 36

Un metaanálisis de estos estudios concluye que la eliminación de un alérgeno alimentario en la madre durante la lactancia puede reducir sustancialmente el desarrollo de eccema en los niños en la lactancia temprana. Sin embargo, éste y otro metaanálisis concluyen también que las limitaciones 37

i

Enfermedades alérgicas en niños

Wpoalergenkidad clínico significativa ocurre cuando los equivalentes ontigénkos del suero y lo caseína son reducidos aproximadamente

w-ity.

metodológicas del estudio sugiere cautela antes de implementar los hallazgos positivos. La AAP usó los estudios en un metaanálisis para recomendar la eliminación de cacahuate y nueces y considerar la eliminación de huevo, leche de vaca y pescado y otros alimentos durante la lactancia en madres de lactantes de alto riesgo. El Grupo Europeo, en contraste, no recomienda la dieta materna durante la lactancia para aumentar el efecto protector de la alimentación con seno materno para prevenir la atopia como resultado de las deficiencias metodológicas de los estudios positivos, por lo tanto sería prudente implementar dietas de eliminadón materna en la lactancia solo después de una evaluación individual de cada riesgo familiar de atopia y las circunstancias. 38

3940

Uso de hidrolizados proteicos hipoalergénicos en lactantes de alto riesgo a l i m e n t a d o s c o n b i b e r ó n y c o m o suplementación del seno m a t e r n o Los hidrolizados de proteínas (PHs) se denominan parciales o altamente dependiendo en la extensión del hidrolizado y la ultrafiltración a la que son sometidos. La alergenicidad disminuye a medida que la hidrólisis y filtración es más extensa. Hipoalergenicidad clínica significativa ocurre cuando los equivalentes antigénicos del suero y la caseína son reducidos aproximadamente 10 -10 . Comercialmente en México está Nutramigen, que es un hidrolizado de caseína; es una fórmula altamente hidrolizada y es hipoalergénica según la definición de la Academia Americana de Pediatría (95% confiable que por lo menos 90% de los niños con alergia a la leche de vaca tolerarán la formulación con hidrolizados de proteína). Estos hidrolizados de proteínas hipoalergénicos deben ser dados por primera vez a los pacientes con alergia a la leche de vaca bajo la supervisión directa de médicos experimentados y equipados para tratar anafilaxia. Las fórmulas derivadas de aminoácidos elementales (Neocate y EleCare) son hipoalergénicas, nutricionalmente adecuadas, y bien toleradas por sujetos con alergia a leche de vaca que son incapaces de tolerar los hidrolizados de proteínas o fórmula de soya. 5

6

42

Eliminación de fórmulas de soya para la prevención primaria en alergia a alimentos La proteína de soya es inmunogénica y alergénica, aunque menos que la leche de vaca. El alérgeno mayor de la soya en niños con alergia a soya es un determinante antigénico unido a IgE, en una proteína vacuolada (P34) identificada como Gly m Bd 30K. Afortunadamente las fórmulas de soya ya han sido enriquecidas con taurina, metionina y carnitina (Alsoy, Nursoy, Isomil, Prosobee, Nutriben Soya). Existe una prevalencia entre 25-60% de reacciones concomitantes entre la leche de vaca y las proteínas de la soya en los lactantes con proctocolitis y enterocolitis, por lo tanto no se recomienda como primera elección para el lactante con alergia a la proteína de la leche con síntomas intestinales. - Se ha encontrado una prevalencia extremadamente baja de alergia a la soya por el reto alimentario doble ciego placebo controlado en niños con alergia a alimentos « 5 % ) y en lactantes de padres atópicos alimentados con fórmula de soya desde el nacimiento o temprano en la vida (0.5%). Sin embargo, estudios prospectivos aleatorizados de alimentación con soya contra fórmula de leche de vaca en lactantes, generalmente de familias atópicas, no mostraron ningún efecto protector de la soya en la alergia a alimentos o dermatitis atópica. De esta manera la Academia Americana de Pediatría y el Comité Europeo coinciden que no hay suficiente evidencia para recomendar la alimentación con fórmula de soya para la prevención primaria de alergia a alimentos. Utilizarla en alergia a la proteína de la leche como una alternativa por la baja incidencia de reacciones secundarias cuando el mecanismo es por IgE. Debiéndose evitar la soya cuando hay manifestaciones gastrointestinales no mediadas por IgE. 41

42 43

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45

46

Los hidrolizados parciales de suero como Nan HA, Enfamil HA y Similac Advance HA en contraste con las fórmulas hipoalergénicas previas, contienen casi 20% de péptidos de gran peso molecular, tienen niveles elevados de 2 a 3 logarítmicos de proteínas de leche de vaca inmunológicas identifica bles que los hidrolizados proteicos altamente hidrolizados, e inducen reacción alérgica en aproximadamente 50% de los lactantes con alergia a la leche de vaca. Ambos comités coinciden que las fórmulas parcialmente hidrolizadas deben ser evitadas en niños con alergia a la leche de vaca. 47

El uso racional de fórmulas altamente hidrolizadas de proteínas en la prevención primaria de alergia a alimentos es adecuado en el valor nutricional, niveles similares de beta-lactoglobulina similares a las concentraciones encontradas en la leche materna (media 4.2 ng/mL), e hipoinmunogenicidad e hipoalergenicidad en neonatos de alto riesgo como normales. Las fórmulas derivadas de aminoácidos no se han usado en la prevención primaria. Estos reportes se adhieren a las recomendaciones de la AAP para la conducta de prevención primaria. Ambos comités recomiendan, el uso de fórmulas hidrolizadas en la prevención primaria pa48

32

Alergia a la proteína de la leche

ra los niños alimentados con biberón y de alto riesgo. La AAP sugiere el uso de fórmulas altamente hidrolizadas o posiblemente parciales/ ' mientras que los europeos recomiendan una fórmula con hipoalergenicidad confirmada. Las fórmulas altamente hidrolizadas son mas hipoalergénicas e h¡poinmunogénicas pero mas costosas y con muy mal sabor que las parciales. Sin embargo el factor del sabor no está en contra porque los lactantes raramente rechazan las fórmulas altamente hidrolizadas cuando son introducidas desde los primeros días de vida. Por lo tanto si el costo no es un obstáculo, entonces se debe dar un hidrolizado proteico altamente hidrolizado para la prevención primaria.

d)

9 50

Introducción tardía de la ablactación La introducción temprana de alimentación suplementaria incrementa el riesgo de enfermedad atópica. En un estudio de cohorte prospectivo al nacimiento de 1265 neonatos de Nueva Zelanda evaluados por introducción temprana de alimentos sólidos para eccema a los dos y 10 años y asma a los cuatro años, los patrones de alimentación con alimentos sólidos fueron asociados con eccema pero no con asma. Ambos comités recomiendan la introducción de alimentos sólidos después de alimentación exclusiva con seno materno pero difieren ligeramente en tiempo (europeos cinco meses y AAP seis meses). La AAP especifica el tiempo recomendado para agregar ciertos alimentos alergénicos específicos: leche de vaca 12 meses, huevo 24 meses, cacahuate, nuez y pescado a los tres años. Los europeos sugieren solo agregar un número limitado de alimentos con baja alergenicidad cuando se inicia la ablactación. 52

53

Cuidados, implicaciones y recomendaciones para la prevención primaria Aun existe incertidumbre sobre el grado de beneficio atribuible a la eliminación alergénica de alimentos en la prevención primaria. En la actualidad, las recomendaciones del comité de la A A P y el Comité Europeo deben ser consideradas provisionales y ser dirigidas solo a los niños de alto riesgo, y deben ser reevaluadas a medida que haya nueva información disponible. Un consenso recomienda: a) Alimentación exclusiva con seno materno por lo menos seis meses. 3249

54

b) d

No dieta de eliminación alergénica materna excepto para el cacahuate. Dieta de eliminación durante la lactancia materna determinada en bases individuales excepto para la eliminación universal de cacahuate.

e)

Almacenamiento en refrigeración de la leche materna o fórmulas altamente hidrolizadas para suplementación del seno materno o para niños alimentados con biberón (parciales son una opción acorde a las finanzas). Retrasar la introducción de alimentos sólidos hasta los seis meses, agregando los menos alergénicos primero y otros de acuerdo al régimen de la AAP.

Prevención terciarla {Tratamiento de la alergia a alimentos) La AAP y el Grupo Europeo coinciden en las recomendaciones para el tratamiento de los lactantes y niños con alergia a alimentos confirmada. El alimento causal debe ser evitado. No se debe alimentar con ese alimento al niño o a la madre si está alimentando con seno materno. La alimentación con seno materno debe continuarse con la eliminación materna del alimento causal. Las recomendaciones difieren levemente con respecto a la dieta de eliminación materna durante la lactancia. El comité europeo sugiere un ensayo con la eliminación del alimento causal, mientras que la AAP recomienda un ensayo con eliminación de los alimentos que pueden causar alergia a alimentos en niños: leche de vaca, huevo, pescado, cacahuate y nueces. Ambos grupos coinciden que las fórmulas altamente hidrolizadas son adecuadas para la suplementación o alimentación al biberón de lactantes con alergia a leche de vaca, mientras que los parcialmente hidrolizados deben ser evitados porque hay una alta frecuencia de reacciones en niños con alergia a leche de vaca. La AAP sugiere considerar la fórmula de soya en lactantes con alergia a leche de vaca mediada por IgE y sin evidencia de alergia a soya concomitante o IgE a soya, particularmente aquellos mayores de seis meses, porque la alergia a soya es infrecuente (14%; 95% IC: 7.7%-22.7%) en lactantes y niños mayores con alergia a leche de vaca mediada por IgE. En esta situación, la fórmula de soya puede ser usada como tratamiento inicial para la alergia a leche de vaca o después de seis meses de edad y alimentados con PH altamente hidrolizados. Las fórmulas de aminoácidos pueden ser necesarias en alergia a la leche de vaca intolerante a las fórmulas altamente hidrolizadas o de soya y en múltiples alergias a alimentos en lactantes. La leche de otros animales como cabras y ovejas debe ser evitada debido a un alto grado de homología con los alérgenos de leche de vaca. La introducción de nuevos alimentos al lactante con alergia a alimentos probablemente debe ser conservadora

La AAP sugiere considerar la fórmula de soya en laclantes con alergia a leche de vaca mediada por IgE y sin evidencia de alergia a soya concomitante.

Enfermedades alérgicos en niños

Un 95% ée los niños con alergia a proleína ée la leche toleran fórmulas altamente hlérolizaéas pero algunos seguirán reaccionanéo y necesitarán fórmula a base ée amlnoácléos.

y beneficiarse de la adherencia a las recomendaciones de la AAP para la prevención primaria. En conclusión la terapia usualmente requiere la selección de una fórmula alternativa. La mayoría de niños con alergia a la proteína de la leche mediada por IgE (86%) toleran la fórmula de soya pero la tolerancia es menor (50%) en los trastornos mediados por células, por lo tanto no es recomendable utilizarlas como alternativas en reacción no mediada por IgE. Un 95% de los niños con alergia a proteína de la leche toleran fórmulas altamente hidrolizadas pero algunos seguirán reaccionando y necesitarán fórmula a base de aminoácidos. La terapia incluye dieta de eliminación y el aspecto central del manejo es la reevaluación periódica con reto oral para determinar la tolerancia.

Recomendaciones adicionales Promover un equipo pediátrico alergológico para asegurar una implementación exitosa de la prevención primaria y terciaria para la alergia a alimentos, teniendo cuidado de que las medidas ¡mplementadas no tengan consecuencias funestas en la nutrición del niño. Los médicos generales, pediatras o médicos de primer contacto, deben ser los primeros en reconocer y diagnosticar el riesgo de enfermedad atópica. 55

Características principales de las fórmulas hipoalergénicas'.56 Capacidad sensibilizante. Se han desarrollado una variedad de maneras para evaluar hipoalergenicidad de las fórmulas: en modelos animales, in vivo e in vitro, análisis químicos y estudios en pacientes. Es esencial tener evidencia objetiva de la hípoalergeni-

Cuadro 27

cidad para usarlas en alimentación de los niños (Cuadros 27 y 28). Modelos animales. La capacidad sensibilizante se ha probado in vivo alimentando cobayos y ratones. Éstos han sido inmunizados con leche de vaca o con fórmulas parcial o completamente hidrolizadas. Pruebas cutáneas inmediatas y anticuerpos específicos fueron evaluados. Se mostró que el potencial alergénico residual estaba muy reducido en muchas fórmulas hipoalergénicas pero podían producir respuesta alérgica. También se han usado células cebadas peritoneales de ratón, se evaluó la fórmula por su habilidad para producir liberación de H-serotonina preformada de los mastocitos normales de ratón sensibilizados pasivamente con antisuero anti-proteína de leche de vaca. Estos estudios animales muestran que las fórmulas hipoalergénicas son menos alergénicas que las otras pero que no están completamente libres de componentes inmunogénicos. El mecanismo de alergia en estos animales es principalmente mediado por IgE y no por células T que es más importante en reacciones tardías (enteropatía por leche de vaca). Análisis químicos. Se ha determinado el peso molecular de péptidos residuales, mientras más corto menos alergénico, debe ser 1500 Daltons. Los hidrolizados pueden liberar péptidos activos biológicamente. Pruebas clínicas. La mejor forma de probar su hipoalergenicidad es hacerlo en el paciente mismo. El estándar de oro o la mejor forma de corroborar es mediante pruebas de reto con el método doble ciego controlado con placebo (DBPCFC). Sin embargo en lactantes el reto oral abierto es el más usado. Así básicamente el diagnóstico se hace en base a respuesta clínica de las pruebas de reto y de la respuesta clínica durante la dieta de eliminación. La historia clínica junto con los exámenes que refuerzan el diagnóstico de alergia a alimentos como las pruebas cutáneas, el RAST y definitivamente con el estándar de oro DBPCFC. La Academia América-

Tipos y composiciones de las fórmulas hipoalergénicas

Tipo de f ó r m u l a hipoalergénica

Composición

Hidrolizados de proteína de la leche de vaca: I) Altamente hidrolizadas II) Parcialmente hidrolizadas

a) Caseína b) Suero a) Parciales de caseína y b) Parciales de suero Mezclas de soya e hidrolizados de colágeno e hidrolizados de vaca y soya

Otros hidrolizados Fórmulas a base de aminoácidos

Aminoácidos elementales

Alergia a la proteína de la leche

Cuadro 28

Tipos de fórmulas hídrolizodas

Producto

Altaré Blevimat fh Damira Nutramigen Nutriben hidr Progestimil Almiron mlx AAodar mix Damira elemental Neocate Peptijunior Pregomín

Hidrolizados de proteina de caseína

Hidrolizados de proteine de suero

no

si si si no si no no no no no

si si si no si si si no no no no

si no

na de Pediatría recomienda que la fórmula debe aceptarse como hipoalergénica solo cuando la proteína base se ha modificado para disminuir antigenicidad de modo que 90% de los sujetos alérgicos puedan tolerar la fórmula con 95% de confianza. La sociedad europea recomienda usar solo fórmulas completamente hidrolizadas para el tratamiento de la enfermedad mediada por IgE. Está claro que las fórmulas de aminoácidos que no contienen proteínas o péptidos son las más hipoalergénicas. Sin embargo no deben usarse de rutina. Otra característica de los hidrolizados es que como hidrato de carbono se recurre a la dextrinomaltosa o polímeros de glucosa, esto se debe a la disminución de la actividad lactásica en las vellosidades afectadas. Las grasas suelen ser de origen vegetal y muchas de ellas con 3 0 % de triglicéridos de cadena media. Su utilización puede condicionar la expulsión de heces pastosas de color verde oscuro y de menor consistencia debido a que pueden inducir niveles de notilina responsables de un tránsito intestinal más acelerado, lo que contribuye a una menor reabsorción de agua y a una mayor cantidad de estercobilinógeno (color verde), que por el menor tiempo de tránsito no se habrá podido transformar en estercobilina (color marrón). Esto no justifica el abandono de estas fórmulas si su indicación es la adecuada. Intolerancia a los hidrolizados. Ocurre en aquellos pacientes en que la alergia a la leche de vaca es parte del síndrome de alergia a múltiples alimentos. Aquí están indicadas fórmulas de aminoácidos. Estos niños responden rápido a ellas y remiten los sínto-

Hidrolizados

Aminoácidos

de soya

no no no no no no no no

+/+/+/+/+/+/+/+/-

no no no si

todos esenciales todos esenciales no

+/-

mas. Una historia de alimentación exclusiva al seno materno no excluye sensibilización a proteína de la leche de vaca ni a otras proteínas de la dieta materna. Los niños que sean alimentados al seno materno y tengan alergia a la proteína de la leche se recomienda fórmulas extensamente hidrolizadas. 57

Las fórmulas hidrolizadas se consideran altamente hidrolizadas o hipoalergénicas si el peso molecular (PM) de los péptidos residuales no excede de 2000; éstas pueden ser derivadas de la caseína, del suero o de ambas. Sin embargo existe la posibilidad de que algunos niños sean alérgicos a los oligopéptidos residuales y en ellos será necesario utilizar fórmulas a base de aminoácidos libres. También existen otras fórmulas hidrolizadas pero de bajo grado de hidrólisis o fórmulas hipoalergénicas conocidas como HA (NAN-HA, Enfamil HA, Similac Advance HA), cuyos péptidos residuales varían entre 10 000 y 20 000 de PM y como ya lo mencionamos éstas no se usan en niños con alergia a la proteína de la leche ni tienen acción preventiva en las enfermedades alérgicas en niños de alto riesgo; sin embargo, ya que hay algunos estudios que han diminuido la prevalencia de éstas pueden ser una alternativa si no es posible usar las altamente hidrolizadas. - En los lactantes con riesgo de padecer alergia a la proteína de la leche de vaca, con el fin de prevenirla, se recomienda inicialmente seno materno y si no fuera posible éste, se recomiendan fórmulas altamente hidrolizadas pero cuando no sea posible una alternativa que tiene menor apoyo protector serían las fórmulas parcialmente hidrolizadas. -

tas fórmulas hidrolizadas se consideran altamente hidrolizadas o hipoalergénicas si el peso molecular de los péptidos residuales no excede del

49 50

49

5058

Nuevamente volvemos a insistir que en la alergia a la proteína de la leche de vaca se debe utilizar

i

Enfermedades alérgicas en niños

el hidrolizado de la proteína de soya que contiene todas las características de las fórmulas de soya con las proteínas de soya extensamente hidrolizadas y con poder alergénico muy reducido (Milupa) o fórmulas altamente hidrolizadas de vaca, con vigilancia estricta ya que a pesar de ser una fórmula altamente hidrolizada puede ocasionar reacciones importantes. En cuanto al tiempo de reintroducir el alimento ofen41

Cuadro 29

sor en este caso las proteínas de la leche completa se ha descrito que a la edad de los 12 a los 18 meses se debe practicar nuevamente prick test y medición de IgE específica contra las proteínas de la leche de vaca por Inmuno-CAP System (FEIA). Si estos estudios son negativos se puede realizar provocación con leche de vaca, bajo vigilancia médica especializada (alergólogo). Si alguna de estas dos pruebas es posi-

didas preventivas

Para todos los recién nacidos y lactantes sin riesgo: Sin dieta especial durante la gestación y lactancia Seno materno exclusivo por lo menos 4 meses Evitar alimentos sólidos hasta los 4 meses

Para todos los recién nacidos y lactantes con alto riesgo: Sin dieta especial durante la gestación y lactancia Seno materno exclusivo por lo menos 4 meses sino es suficiente Adicionar hidrolizados de leche de vaca Evitar alimentos sólidos hasta los 6 meses Evitar exposición al humo de tabaco H0st A. Primary and secondary dietary prevention. Pedlatr Allergy Immunol 2001: 12(suppl 14): 78-84.

Cuadro 30

"

Ejemplos de palabras usadas en las etiquetas de los alimentos m m w m 9 m w m 9 m w m m

Leche: Mantequilla, caseína, caseinatos (sodio, calcio), quesos; Hidrolizadas (caseína, leche, suero), lactoalbúmina, lactosa; Leches (evaporada, condensada, en polvo, líquida, baja en grasa), yogurt, pudín; Cremas, chocolate, flan, margarina.

Figura 17.

Cómo usar la dieta de eliminación con objetivo determinado.

Alergia a la proteína de la leche

Figura 18.

Guía terapéutica.

tiva, se debe esperar seis meses más sin administrar dicha proteína y luego repetir las pruebas antes mencionadas hasta que sean negativas o hasta que los niveles de IgE sérica específica a la leche se encuentren por debajo del punto de corte. ' Para niveles de IgE sérica específica a leche entre 0.35 kUa/L y 15 kUa/L se recomienda realizar reto por el médico, si el valor es menor a 0.35 kUa/L y ya no hay historia de síntomas la introducción de la leche se puede hacer en casa.' 4

6

Conclusiones Generalmente, la alergia a la proteína de la leche de vaca se presenta en el primer año de vida;' afortunadamente el pronóstico en cuanto a tolerancia clínica es favorable en la mayoría de 7

lactantes y niños pequeños con hipersensibilidad inmediata a proteínas de leche de vaca, consiguiendo la tolerancia clínica de las proteínas de leche de vaca 28-56% al año de edad, 60-77% a los dos años y 71-87% a los tres años. En el curso natural de la enfermedad, se sabe que hay desarrollo de tolerancia clínica aproximadamente en 8 0 % de los niños a los cinco años de vida. Es necesario instituir medidas preventivas en aquellos pacientes con alto riesgo (Cuadro 29). Cuando se sospeche la alergia a las proteínas de la leche de vaca se puede ayudar de una guía diagnóstica para facilitar el tratamiento (Fig. 16, 17 y 18). En caso de corroborar alergia a la leche es necesario que se eduque a los familiares y paciente para leer cuidadosamente y ver si en el contenido de los alimentos existe rastro de proteínas de la leche (Cuadro 30). _ 59

18

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1

Autoevaluación final Ver respuestas en la página 789

La respuesta inmunológica innata es: a) b) ù d) e)

Específica Local Inespecífica Sistèmica Total

Los mecanismos de hipersensibilidad se dividen en cuantos tipos: a) Uno b) Dos c) Tres d) Cuatro e) Cinco La a) b) c) d) e)

rinitis alérgica se refiere a: Alteración de los sistemas homeostáticos de la nariz Proceso inflamatorio por una respuesta tipo IgE Cambios genéticos en la mucosa nasal Alteración inmunoquímica de los cornetes Falta de respuesta a la histamina

La a) b) c) d) e)

respuesta alérgica se divide en: Leve y grave Temprana e intermedia Aguda y crónica Temprana y tardía Local y sistèmica

Dentro de los mediadores químicos liberados, la histamina es: a) b) c) d) e)

El El El El El

más lento de todos último que se libera que se libera tardíamente menos importante primero en liberarse

En un paciente con dermatitis atópica debemos de hacer diagnóstico diferencial con las siguientes patologías, menos con: a) b) c) d) e)

Dermatitis seborreica Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Stevens-Johnson Síndrome de hiper-lgE Síndrome de Sésary

Microorganismo que se aisla en las lesiones en fase aguda de la dermatitis atópica: a) Staphylococcus aureus b) d d) e)

Candida albicans Pneumococcus sp Pseudomonas aeruginosa Streptococcus alfa hemolítico

El a) b) d d)

agente causal mas frecuente de dermatitis alérgica de contacto es: Sulfato de neomicina Níquel Formaldehído Mezcla de fragancias

e) Rayos ultravioleta En a) b) d d) e)

el angioedema hereditario tipo II el CI-INH se encuentra: Concentración normal pero funcionalmente deteriorado Concentración alta pero funcionalmente deteriorado Concentración baja pero funcionalmente deteriorado Inexistente Alteración de su estructura microsomal

La de a) b)

medida preventiva más importante para evitar la alergia a la proteína a la leche vaca es dar: Fórmulas parcialmente hidrolizadas Fórmulas extensamente hidrolizadas

c) Dietas esenciales d) Leche materna e) Derivados de soya. ¿Qué fórmulas hipoalergénicas previenen mas las enfermedades alérgicas? a) b) d d) e)

Maternizadas Parcialmente hidrolizadas De seguimiento Altamente hidrolizadas De soya

En a) b) d d)

un lactante de un año con alergia a la proteína de leche vaca, ¿cuál es la opción terapéutica? Maternizadas Parcialmente hidrolizadas De seguimiento Altamente hidrolizadas

e) De soya