• Author / Uploaded
• Chang

• Categories
• Medicina
• Medicina CLINICA
• Especialidades Medicas
• Bienestar
• Paciente

Citation preview

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS (RAMAs)

NEFROTOXICIDAD  OTOTOXICIDAD  HEMATOTOXICIDAD 

DANTE VARGAS VASQUEZ NEUMÓLOGO HOSPITAL NACIONAL HIPÓLITO UNANUE

 NEFROTOXICIDAD

2

Frecuencia   

 

De 8-26% que reciben un aminoglucósidos durante varios días muestran trastornos renal. En caso de terapias prolongada puede incrementarse hasta en un 50%. La toxicidad se relaciona con la cantidad total del fármaco administrado y las concentraciones plasmáticas constantes por encima de un nivel crítico. En Tx anti TB  riesgo de nefrotoxicidad es 15%. Nefrotoxicidad: Cm < S < K =Am 3

Otros fármacos que producen Nefrotoxicidad 

Etambutol: Lesiones en el túbulo intersticisal (inmunológico).



Rifampicina: IRA (nefritis intersticial aguda) Ac anti rifampicina.



Ciprofloxacino: Nefritis intersticial aguda, es una reacción de hipersensibilidad. Imipenem: nefritis intersticial aguda



4

Factores de riesgo 

Factores Individuales – Edad – Disfunción hepática



Fármacos concomitantes – Vancomicina, anfotericina B – Foscarnet, radio contrastes



Factores dependientes de los aminoglucósidos – Fármaco particular – Dosis y duración del tratamiento – Frecuencia de dosis 5

Fisiopatología Aminoglucósidos (AG) Baja [ ]en casi todos los tejidos.  TPR es la excepción. [ ] AG niveles muy superiores comparado con el plasma.  Se excreta inalterado por el riñón.  De lo filtrado, una pequeña porción toxicológicamente importante es reabsorbida por los túbulos proximales. 

6

Diagnóstico 

Para el diagnostico del daño establecido se requiere de un monitoreo estricto de la Creatinina sérica y de la tasa de filtración glomerular.



Está definida como un incremento de 0.5mg /ml o un incremento del 50% de la concentración de la Creatinina sérica basal en dos mediciones con intervalo de una semana. 7

Clasificación del daño Renal Agudo (AKI: Acute Kidney Injury) CLASIFICACION

Creatinina Sérica y Tasa de FG

AKIN Criterios por Creatinina Sérica

Criterios de Diuresis

En riesgo

Cr Sérica x 1.5 TFG disminuido en >25%

Estadio 1: de > 26.4 umol/L o a 1.5 – 2,0 veces.

< 0.5 ml/Kg /h x 6 h

Daño (injuria)

Cr Sérica x 2 TFG > 100%

Estadio 2: de 2 – 3 veces

Falla Renal

Cr Sérica x 3 o >354 umol/L (4mg/dL) con un aumento agudo de 44>umol/L (0.5 g/dL)

Pérdida de Función Renal

Pérdida de función renal >4 sem.

Estadio Terminal de la Función Renal

Estadio terminal de la enfermedad renal > 3 meses

< 0.5 ml/Kg /h x 12h

Estadio 3: > 3 veces o > 354 umol/L con una elevación aguda >44 umol/L o una terapia de reposición renal independiente del estadio en que se encuentra.

< 0.5 ml/Kg/h x 24 h ó anuria por 12 horas

8

Diagnostico 

La primera manifestación de daño renal se caracteriza por un aumento de la excreción urinaria de varias enzimas tubulares, proteinuria e incremento en la excreción de α2- microglobulina.



Luego aparecen modificaciones en el sedimento urinario (leucocitúria y cilindrúria) para finalmente disminuir la FG, provocando un aumento del nitrógeno ureico (BUN) y la creatinina plasmáticas.



Los marcadores precoces de daño renal: 1) N-Acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG), en orina, la mas utilizada para la detección temprana de los efectos tóxicos. 2) Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), define nefrotoxicidad cuando la tasa de GGT/Creatinina urinaria es 3 veces el valor normal. 3) Cu y Zn, su concentración en la orina se incrementa por alteraciones a nivel de la reabsorción.

-

9

Manejo El tratamiento es sintomático.  El monitoreo laboratorial: úrea y creatinina. a) Suspender el tratamiento por una semana. Cambio de inyectable a Cp en función de la PS o espaciar la dosis a 2 a 3 veces por semana. b) De no ser factible, optimizar el tratamiento con drogas de administración oral. c) En casos severos se requiere la hospitalización para retos de fluidos y electrolitos. d) De no recuperar la fx renal, debe plantearse la posibilidad de diálisis (peritoneal o hemodiálisis). e) MANEJO CONJUNTO CON NEFROLOGIA 

10

Indicaciones de diálisis en insuficiencia renal aguda (IRA)    

   



Severa sobrecarga de líquidos Hipertensión refractaria Hiperkalemia refractaria al tratamiento médico Náuseas, vómitos, hiporexia, gastritis con hemorragia Letargo, malestar, somnolencia, estupor, coma, delirio, asterixis, temblores, convulsiones, Pericarditis (riesgo de hemorragia o taponamiento) Diátesis hemorrágica (epistaxis, sangrado gastrointestinal (GI), etc.) Acidosis metabólica severa Urea nitrogenada en sangre (BUN) > 70 - 100 mg / dl

Hemodialysis Adequacy 2006 Work Group. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006. Am J Kidney Dis 2006; 48(Suppl 1):S2-90

11

 OTOTOXICIDAD

12

DEFINICIÓN • Es el deterioro funcional y degeneración tisular del oído interno, especialmente de los órganos finales y neuronas de las divisiones cocleares y vestibulares del VIIII par craneal (*). • El daño del VIII par craneal se manifiesta usualmente por pérdida de audición. Síntomas vestibulares tales como nistagmus, ataxia y desequilibrio (**). • El diagnóstico debe ser considerado en todo paciente con historia de administración de aminoglucósidos por tiempo prolongado. Existe un mayor riesgo en Adultos mayores, Diabéticos, Pacientes con Insuficiencia renal, VIH. *Koegel L Jr. Ototoxicity: a contemporary review of aminoglycosides, loop diuretics, acetylsalicylic acid, quinine, erythromycin, and cisplatinum. Am J Otol. 1985 Mar;6(2):190–9. **Seemungal BM, Bronstein AM. Aminoglycoside ototoxicity: Vestibular function is also vulnerable. BMJ. 2007 Nov 10;335(7627):952.

13

DEFINICIÓN

• Todo paciente que va a ser sometido a Uso prolongado de Aminoglicósido o Glicopéptidos: • Se le debe realizar una audiometría basal (Antes de iniciar tratamiento) • Monitorear signos de alarma (acúfenos, pérdida de audición, nistagmos, ataxia, desequilibrio). • Si el paciente recibe el Inyectable por periodo mayor de 6 meses es necesaria una audiometría de control.

14

Definición   



La ototoxicidad no es sinónimo de sordera. La función vestibular es más sensible a la toxicidad por AG que la función auditiva. Hasta un 90% de los pacientes con perdida vestibular asociada a GTM no presenta sordera. El vértigo o ilusión de movimiento es el síntoma cardinal de disfunción vestibular. Otros síntomas asociados son :tinitus subjetivo. 15

Frecuencia En el tratamiento de la TB se presenta usualmente en pacientes que reciben grandes dosis acumulativas de AG y /o Cm.  Frecuencia de ototoxicidad: 

 Pérdida de audición (19%).  Mareos (56%), con 1.7 eventos por paciente durante el tratamiento y  Vértigo en 24% de pacientes, con 1,2 eventos por paciente. Tupasi T, Gupta R, Quelapio MAD, col. “Feasibility and cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis: a cohort study in Philippines”. Plos Med 2006; 3(9): e 352.

17

FISIOPATOLOGIA  

IRREVERSIBLE La acumulación progresiva en perilinfa y endolinfa Destrucción progresiva de células cocleares y vestibulares. F. auditiva

Vértigo - inestabilidad

Amikacina Kanamicina Neomicina Capreomicina

Estreptomicina Gentamicina

Tobramicina



Más susceptibles los ancianos 18

Diagnostico Clínica: El daño del VIII par craneal se manifiesta usualmente por pérdida de la audición y/u otitis.  Diagnostico de toxicidad vestibular: Oscilopsia inducida por movimientos de cabeza y ataxia. Test de impulso de la cabeza.  El típico paciente con toxicidad vestibular tiene la audición conservada . Los episodios de vértigo desaparecen a medida que la función vestibular es abolida. 

19

Diagnostico 

El uso de audiometrías y pruebas de conducción nerviosa son el gold standard para el diagnostico de sordera.



La pruebas de potenciales evocados ayudan en el diagnostico diferencial de toxicidad coclear y vestibular inducida por drogas.



Los pacientes que desarrollan ototoxicidad medible son asintomáticos al momento del diagnostico (50-95%) (MONITOREO).



Los resultados de la función auditiva y vestibular no van en paralelo, pudiendo haber deterioro de una sin la otra y viceversa.

20

Manejo

  

 

La OTOTOXICIDAD irreversible  se puede prevenir si se suspende el agente causante. Se sugiere el cambio de inyectable a Cm o en su defecto disminuir la frecuencia/suspender el inyectable. La recuperación funcional, no es completa, es lenta (años) y requiere rehabilitación física para ayudar en la recuperación de la función de la marcha y el balance. El uso de implantes cocleares, (estándar de tratamiento)  audición muy pobre. Ensayos terapéuticos con el uso de antagonistas de receptores de NMDA concomitantes a la terapia con AG podría reducir la toxicidad vestibular. (memantina)

21

 RAMA HEMATOLÓGICA

22

RAMA HEMATOLÓGICAS  ◦ ◦ ◦

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA( H, Cs, Z) MEGALOBLASTICA (PAS) HEMOLÍTICA (R, PAS, Lzd)

APLASIA DE CELULAS ROJAS (H)  NEUTROPENIA( PAS, H,R, S, Lzd, Ipm)  INHIBICIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN (H)  TROMBOCITOPENIA (R) (H,E,PAS,Z, Lzd, Ipm) 

23

ANEMIAS 1) ANEMIA SIDEROBLÁSTICA.Existe un aumento de sideroblastos en anillo en la médula ósea. Se caracteriza por ser microcítica e hipocrómica. Los reticulocitos están disminuidos y el Fe sérico elevado, con una saturación de transferrina muy alta. Puede ser causada por la H, secundaria a un metabolismo anormal de Vit. B6. También ocurre con la Cs y Z. Tratamiento : dosis elevadas de Vit B6 (50-200 mg/día).

24

Clasificación 2) ANEMIA MEGALOBLASTICA.Puede ser producida por PAS, por déficit de Vit B12, generalmente atribuida a un Sd. de malabsorción. 3) ANEMIA HEMOLÍTICA.- Se clasifican en corpusculares (defecto intrínseco del eritrocito) y extracorpusculares (debido a anticuerpos). Las primeras suelen ser de tipo congénito y las segundas de tipo adquirido, las cuales se incluyen las producidas por fármacos. R, PAS y Lzd puede inducir anemia hemolítica, son transitoria y es Coombs +. La hemolisis se produce entre las 2 a 3 horas post administración de R y se resuelve al ser descontinuada 25

Clínica  

Signos y síntomas: Palidez cutánea mucosa. Ictericia de aparición brusca. Esplenomegalia, asociada a veces a hepatomegalia. Síntomas de la anemia en relación al grado de hemolisis. Si la hemolisis es intravascular, puede estar precedida por malestar general, fiebre, escalofríos y dolor lumbar. 26

Exámenes laboratoriales  -

    

Hemograma: Anemia de diferente grado, puede acompañarse de leucocitos con desviación izquierda. Estudio de Lámina periférica: Policromatofilia. Punteado Basófilo. Esferositosis. Conteo de Reticulocitos: aumentado Aspirado de medula ósea: Celularidad incrementada. Hiperplasia eritroide. Normoblastos. Bioquímica: Aumento de Bilirrubina indirecta. Disminución de haptoglobina. Aumento de DHL. Prueba de Coombs directa Positivo. 27

Manejo 



 

Cuando ocurre anemia hemolítica la conducta es suspender de manera definitiva la droga sospechosa. Hospitalización : Debe monitorearse el perfil hepático, hemograma completo, DHL, reticulocitos y en algunos casos realizarse ecografía abdominal. El manejo es básicamente sintomático. En algunos casos y dependiendo del grado de anemia la intensidad de la hemolisis y si cursa o no con descompensación hemodinámica, puede plantearse la hemotransfusión. 28

Neutropenia Def.: Recuento de granulocitosis neutrófilos en sangre inferior a 1.5x109/L. Se ha reportado como consecuencia de PAS, H, R y S. Los mecanismos propuesto incluyen toxicidad de la MO y destrucción inmune. Cuadro clínico es variable: Forma sintomática leve hasta Forma Grave: ºF, escalofríos, MG y signos focales de infección . En la neutropenia debe suspenderse la droga sospechosa y NO reiniciarla ni reutilizarla. Es necesario realizar un aspirado de MO, monitorizar el Hmo. y buscar algún foco infeccioso si hay signos de sepsis. 29

Trombocitopenia Def.: Recuento de plaquetas por debajo de 100 x 109/L  La R es la causa mas conocida de Trombocitopenia, la cual puede ocurrir dentro de las 3 primeras horas de administración.  La R produce reacciones adversas con > frecuencia con dosis altas (> 900 mg/día) y en los regímenes intermitentes que en los diarios. ( los regímenes de 1 toma sem > riesgo de toxicidad que los regímenes de 2 tomas sem con la misma dosis).  También ocurre cuando la administración es irregular. (la administración diaria de R provee desensibilizacion inmune  presencia de Ac Rifampicina-dependientes. 

30

Trombocitopenia 





La trombocitopenia es también una característica de Púrpura Trombocitopenia inducida por R. Esta se caracteriza por, gingivorragia, epistaxis y/u otro sangrado anormal y erupción petequial. Es reversible al cese de la R. (No suministrarla nunca más, ni siquiera en pequeñas dosis de prueba). El recuento plaquetario debe ser monitorizado y volverá a VN, a partir de las 36 horas luego de ser suspendida la droga causante.

31

Otras hematopatias Aplasia de células rojas



La isoniazida ha sido reportada como causa de aplasia de células rojas.

Inhibición de factores de coagulación



Una inhibición reversible del factor XIII ha sido atribuida a H en un paciente con Macroglobulinemia de Waldenstrom.

32

CONCLUSIÓN La RAFA Hematológica es usualmente rara y generalmente severa; frecuentemente es producida por la Rifampicina. La RAFA Hematológica según la frecuencia es: Trombocitopenia, Anemia sideroblastica, Aplasia de células rojas, leucopenia, Anemia Hemolítica, Agranulosis.

La Rifampicina actúa mediando reacciones de hipersensibilidad. En estos casos la droga debe ser SUSPENDIDA inmediatamente y NO realizarse RETO NI DESENSIBILIZACIÓN. 33