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Capítulo XV. REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) corresponden a manifestaciones no deseadas de la administración de un fármaco que se presenta en la piel, mucosas o anexos cutáneos. Constituyen un amplio espectro dentro de la clínica de las enfermedades cutáneas y son un desafío desde el punto de vista diagnóstico, ya que pueden imitar una gran variedad de enfermedades cutáneas, incluyendo exantemas virales, enfermedades del tejido conectivo, psoriasis, enfermedades ampollares, por nombrar algunas. En muchas ocasiones el paciente está sometido a polifarmacia, lo que por una parte aumenta el riesgo de una RAM y por otra dificulta la determinación del fármaco causal . En teoría hay que considerar una RAM en todo paciente que presente una erupción cutánea y que este tomando medicamentos. Todos los fármacos pueden potencialmente provocar una RAM. Sin embargo, los grupos de fármacos más frecuentemente involucrados son los anti inflamatorios no esteroidales (AINES) con un 50%, diuréticos 23%, antibióticos (penicilinas y sulfas) 13%, y psicotrópicos 11% Las RAM tienen una frecuencia de entre 10 y 25% en pacientes hospitalizados y se estima que 3 de cada 1000 indicaciones médicas originan una RAM Ciertos factores aumentan los riesgos de presentar una RAM, entre ellos: sexo femenino, lactantes y ancianos, pacientes con enfermedades concomitantes (infección VIH, lupus, síndrome Sjögren, alcoholismo, insuficiencia renal o hepática) y los pacientes con polifarmacia. Las reacciones cutáneas a fármacos generalmente ocurren en la primera semana, a excepción de las penicilinas sintéticas que en el 50% de los casos se observan reacciones entre los 7 a 14 días después de la exposición al fármaco. Principales patrones morfológicos  Exantema máculo papular confluente  Urticaria – angioedema  Erupción fija medicamentosa  Enfermedad del suero símil  Reacción de hipersensibilidad  Pustulosis exantemáticas  Erupción liquenoide  Erupción por fotosensibilidad  Síndrome Stevens Johnson  Necrólisis epidérmica tóxica Dentro de las formas clínicas de RAM el exantema maculo papular confluente da cuenta de entre 30% y 50% de los casos, la urticaria y angioedema corresponde entre el 10% y 30% de las formas clínicas. Reacciones severas como síndrome de Stevens-

Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) ocurren en un bajo porcentaje, pero asociadas a una mortalidad del 5-30% respectivamente. Las reacciones fatales ocurren en menos del 0.1% de pacientes intrahospitalarios, a menudo sometidos a polifarmacia.

PATOGENIA Diversos mecanismos inmunológicos y no inmunológicos son responsables de las RAM, sin embargo, en la mayoría de los casos estas son de causa desconocida. Múltiples factores determinan la capacidad de una droga para ser antigénica: 

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Características del fármaco: peso molecular y capacidad de actuar como haptenos. Vía de administración: Desencadena reacciones distintas, los medicamentos tópicos de hipersensibilidad retardada; los endovenosos, reacciones anafilácticas. Capacidad individual de metabolización del fármaco. Predisposición personal o familiar a reacciones de sensibilización y para reconocer antígenos (Atopia). Edad: En los extremos de la vida (niños y ancianos) hay mayor frecuencia de RAM.

Mecanismos inmunológicos: Los tipos de respuestas inmunes desencadenadas por medicamentos son: Reacciones tipo I: Determinadas por la unión del conjugado droga/proteínas a las moléculas de IgE depositadas en mastocitos y basófilos (sensibilización por exposición previa) que estimulan la liberación de mediadores químicos. Se manifiestan por urticaria, angioedema, shock anafiláctico. Son comúnmente provocadas por penicilinas. Reacciones tipo II o citotóxicas (IgG e IgM). Se producen por complejos drogas/anticuerpos o por estimulación antigénica de los tejidos o por reacción cruzada contra el tejido normal. Se manifiesta como anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica. Frecuentes implicados son las penicilinas, metildopa, y quininas. Reacciones tipo III o por complejos inmunes: Se desencadenan por la formación, después de una semana, de complejos inmunes (mediadas por IgG e IgM) que se depositan en las paredes de los vasos desencadenando reacciones como vasculitis y enfermedad del suero. Se producen más frecuentemente por penicilinas, sulfas y AINES. Reacciones tipo IV mediadas por células: Su rol se ha demostrado en reacciones de hipersensibilidad de contacto, pero no por la administración sistémica. Clínicamente se presenta como dermatitis de contacto o exantemas. Se pueden ver por penicilinas, sulfas, neomicina, anestésicos tópicos. Mecanismos no inmunológicos: 1. Activación no inmunológica de las vías afectadas con liberación de histamina, acción directa del fármaco sobre los mastocitos, estimulación de la vía alterna del

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complemento o por modificación del metabolismo del ácido araquidónico. Ejemplos de estos mecanismos son las RAM por medios de contraste, opiáceos, polimixina B, aspirina, AINES. Sobredosis (ancianos, nefrópatas). Toxicidad acumulativa (plata, mercuriales). Efectos adversos como ocurre en las alopecias, en los que el fármaco, por ejemplo los quimioterápicos alteran el ciclo (anágeno) del cabello. Disturbio ecológico (flora vaginal, cutánea e intestinal). Interacciones entre medicamentos. Cambios metabólicos inducidos por el fármaco. Ej.: Aumento de las lipoproteínas y xantomas con los retinoides. Exacerbación de cuadros dermatológicos preexistentes. Ejemplo es el acné y la psoriasis agravados por el litio. Idiosincrasia, reacción mediada por sistemas enzimáticos determinados genéticamente e individuales.

DIAGNOSTICO Ante la sospecha de una erupción causada por fármaco, se debe considerar:       

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Tipo de reacción cutánea (exantema, urticaria, erupción ampollar, pustular o fija) Tiempo de aparición de la reacción en relación al fármaco Niveles sistémicos de la droga. Exposición a otros medicamentos tanto prescritos como no indicados por el médico (analgésicos, laxantes, medicamentos homeopáticos, yerbas medicinales, etc.). Posibles etiologías de la reacción cutánea (fármacos v/s infecciones) Experiencia epidemiológica médica con el fármaco cuestionado. Confirmación del agente causal mediante mejoría al suspender la droga (dechallenge) o reaparición al repetir el medicamento (rechallenge). Reporte de las RAM a las autoridades de salud (Unidad de Farmacovigilancia del Ministerio de Salud) con consejo y advertencia al paciente y sus familiares.

Examen físico: 

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Cutáneo: Eritema confluente, urticaria, edema facial, dolor cutáneo, púrpura palpable, necrosis de piel, ampollas o desprendimiento cutáneo, signo de Nikolsky, erosiones mucosas, edema lingual. General: Fiebre, adenitis, artralgias o artritis, dificultad respiratoria, hipotensión.

Laboratorio: Eosinofilia >1.000/mm3 con linfocitos atípicos. Anomalías de funciones hepáticas. Otros (biopsia, cultivos, test de parches, prick test, etc.). La mejor manera de provocar una RAM es con la reexposición del paciente al fármaco cuestionado. Si la reexposición es negativa puede reflejar una interpretación equivocada, una respuesta no representativa (ej.: dosis baja) o un cambio en el paciente

respecto a la susceptibilidad subyacente a la droga. Reexposiciones específicas son útiles en el manejo de RAM pero deben ser muy cuidadosas. Readministrar el fármaco por vía oral, bajo supervisión médica en un centro asistencial, pudiendo igualmente ser peligroso especialmente si una reacción severa había ocurrido previamente. Los test cutáneos a penicilina son útiles en la hipersensibilidad mediada por IgE cuando la historia de alergia no está bien definida. El test de parche puede ser de utilidad en erupciones fijas por drogas, pero la sensibilidad y especificidad es baja para otro tipo de reacciones. Existe un número de pruebas in vitro que pueden ayudar y son prueba del factor de inhibición de la migración, la de linfocitotoxicidad, de trasformación linfocítica y de degeneración de basófilos. El test de linfocitotoxicidad es muy específico y sensible en el síndrome de hipersensibilidad por sulfas y por anticonvulsivantes. En general, la utilidad de estas pruebas en la práctica clínica diaria es muy limitada. Cuadros clínicos: Exantemas (erupción morbiliforme, erupción máculo-papular). Es la más frecuente de las RAM. Se presenta como máculas y pápulas eritemato violáceas confluentes, simétricas y a menudo generalizadas; rara vez afecta las mucosas, se acompaña de prurito, a veces fiebre leve, buen estado general. Ocurre en individuos previamente sensibilizados al fármaco y se plantea una reacción tipo IV. Son responsables del 30 a 50% de todas las RAM y ocurre 1-3 semanas después del inicio de la droga sospechosa. La exposición al sol acentúa la erupción. Se asocia más frecuentemente a la administración de antibióticos (sulfonamidas y penicilinas) En la mayoría de los casos suele bastar con la suspensión del fármaco para que el exantema regrese en días o semanas, con descamación fina y a veces con hiperpigmentación post inflamatoria. Debe efectuarse tratamiento sintomático y vigilancia pues cuadros más serios pueden iniciarse como una reacción morbiliforme. Urticaria y angioedema. Se presenta como pseudopápulas o placas eritematosas, pruriginosas, con edema de la dermis y mínima inflamación (habón). Cuando esta inflamación es difusa y afecta las estructuras profundas con compromiso predominante de la parte central de la cara el proceso se denomina angioedema. Las ronchas generalmente duran menos de 24 hrs y son simétricas. La anafilaxia es un tipo de shock y como tal conlleva hipotensión arterial y tendencia al colapso cardiovascular, en el contexto de prurito intenso, urticaria o eritema difuso o angioedema. La fiebre es rara y la eosinofilia es infrecuente. El mecanismo más frecuente implicado es de tipo I o de hipersensibilidad inmediata por IgE. Las de comienzo tardío son por mecanismo tipo III o pueden ser por activación no inmunológica de vías efectoras. Los antibióticos, principalmente penicilinas y sulfas, productos sanguíneos, AINES, ácido acetilsalicílico, morfina y codeína son las causas más frecuentes de urticaria y/o angioedema por medicamentos. El manejo sintomático debe realizarse con antihistamínicos orales o inyectables, corticoides y epinefrina en caso de angioedema de la vía respiratoria.

Reacciones tipo Enfermedad del Suero: Se caracterizan por la presencia de fiebre, erupción cutánea (generalmente urticariana) y artralgias. Ocurren 1 a 3 semanas después de la indicación de la droga. Otros síntomas pueden ser linfoadenopatías y eosinofilia. A diferencia de la enfermedad del suero verdadera hay ausencia de complejos inmunes circulantes, hipocomplementemia, vasculitis y daño renal. Los medicamentos que se han descrito para esta reacción son cefaclor (principalmente en niños) y minociclina. Erupción medicamentosa fija. La exposición al medicamento determina la aparición de una o múltiples lesiones bien delimitadas, redondas u ovales de color rojo o rosado de 8 a 10 cms. de diámetro que pueden incluir ampollas centrales cuando el cuadro es severo. Su característica principal es que la lesión reaparece en el lugar exacto, cuando es reexpuesto al fármaco. Después de una fase inflamatoria de color rojo violáceo se desarrolla hiperpigmentación grisácea o café que puede permanecer por meses e incluso años. Las lesiones reaparecen en el mismo lugar al tomar nuevamente el medicamento desencadenante. Este tipo de reacción es mas frecuente en adultos que en niños. La localización más frecuente incluye tronco, extremidades y genitales. Algunas drogas tienen predilección por ciertas áreas del cuerpo, como por ejemplo las tetraciclinas se manifiestan por lesiones en glande Los medicamentos más comunes que provocan esta erupción son los barbitúricos, sulfas, fenoftaleína, tetraciclinas, salicilatos y AINES. Se produce entre 1 a 2 semanas de administrado el fármaco y se cree que se trata de un fenómeno de hipersensibilidad tipo IV. La mayoría de estas lesiones son asintomáticas y normalmente no producen serios problemas a los niños. El diagnóstico adecuado y el retiro del fármaco causante son la clave para el manejo. Alteraciones pigmentarias. Son placas de color café o azul grisáceo más extensas que las de reacciones fijas y más notorias en zonas fotoexpuestas. Pueden pigmentarse las mucosas y comprometerse las uñas. Los medicamentos implicados más comunes son las tetraciclinas (en especial minociclina), antimaláricos y metales pesados (mercurio, plata, bismuto, arsénico y oro). Fotosensibilidad. La reacción de fotosensibilidad ocurre cuando un agente ingerido provoca cambios en la piel, químicamente inducido, cuando es expuesto al sol. El rash aparece en las zonas fotoexpuestas, normalmente en la cara, pabellón auricular, región superior del pecho y dorso de las manos y ante brazos. Esta reacción puede ser fototóxica o fotoalérgica. La reacción fototóxica es la más frecuentemente producida por medicamentos sistémicos, y sus lesiones en piel semejan una quemadura solar que aparece 2 a 6 hrs después de la exposición solar. Ej.: metotrexato, tetraciclina, AINES, quinolonas, psoralenos, amiodarona y fenotiazinas.

La reacción fotoalérgica se presenta como una dermatitis eccematosa crónica y ocurre 24 a 48 hrs después de la exposición solar. Ejs.: AINES, tiazidas, griseofulvina, sulfas, fenotiazinas. Tratamiento y manejo La reacción de fotosensibilidad puede usualmente ser diagnosticada por una anamnesis cuidadosa y el examen físico, ya que la distribución de la erupción es característica. El tratamiento incluye el retiro de la droga y una apropiada practica de protección solar, tratar los síntomas con antihistamínicos y esteroides tópicos. Los corticoides orales están reservados para los pacientes con reacciones más severas. El paciente debe ser advertido respecto a la hiperpigmentación post inflamatoria que podría quedar en la zona y que puede demorar meses en desaparecer.

Síndrome de hipersensibilidad por drogas (SHAS ) Es una reacción idiosincrática caracterizada por la tríada de fiebre, rash y compromiso de órganos internos principalmente hígado. Los anti-convulsivantes y las sulfonamidas son los más frecuentemente asociados. La incidencia de SHD por anticonvulsivantes es entre 1:1000 y 1:10000 exposiciones (6). Características clínicas SHD usualmente ocurre con la exposición inicial a la droga, pero también podría manifestarse entre los 7 y 28 días posteriores. Los primeros signos clínicos son la fiebre y malestar general. La fiebre suele ser alta con alzas sobre los 40 grados, y puede persistir por semanas después de discontinuar la droga. El edema periorbitario y facial es característico. Otras manifestaciones son las linfoadenopatías cervicales o generalizadas (hiperplasia linfoide benigna) y faringitis; signos que podrían imitar una mononucleosis infecciosa. El rash se inicia como un eritema macular o un exantema morbiliforme, el cual comienza en la cara, tronco superior y extremidades. Luego adquiere un color rojo violáceo, se hace confluente y pruriginoso. Este en contraste con el típico exantema morbiliforme por fármacos tiende a comprometer la cara y podría progresar a una eritrodermia. Los pacientes habitualmente evolucionan con descamación y despigmentación. El compromiso de órganos internos ocurre desde 1 a 2 semanas hasta 1 mes de iniciado el rash. La hepatitis es la complicación sistémica más común y se presenta con elevación de las transaminasas. La hepatitis usualmente es anictérica, la aparición de ictericia es de mal pronóstico. Podría ocurrir una necrosis hepática fulminante y falla hepática, siendo la principal causa de muerte. El compromiso renal puede presentarse secundario a isquemia por hipotensión e hipoperfusión. El compromiso cardiaco, pulmonar y del sistema nervioso es menos frecuente. Curiosamente, se ha descrito en SHD por anticonvulsivantes y sulfonamidas el desarrollo de una tiroiditis autoinmune dos meses después de la enfermedad aguda (1). Etiología Entre los anticonvulsivantes, la fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina (anticonvulsivantes aromáticos) son los principales agentes etiológicos de SHD. Desafortunadamente, si un paciente es sensible a uno de estos anticonvulsivantes hay un

75% de posibilidades de reacción al otro, dato importante al momento de sustituir el medicamento (1) Sulfonamidas como sulfametoxazol o sulfadiacina son causa también de SHD. Patogénesis Se trataría más bien de una reacción idiosincrática. Manejo Una vez hecho el diagnóstico se debe suspender inmediatamente la probable droga causal, y se deben realizar exámenes para evaluar eventual compromiso de órganos internos. La biopsia de piel es útil en el diagnóstico diferencial si ha evolucionado con ampollas o pústulas. Si no hay anormalidades sistémicas, debe ser evaluado periódicamente, durante las 3 a 4 primeras semanas después de iniciado el rash. A los 2 a 3 meses es importante evaluar la función tifoidea. El curso clínico es variable. Los pacientes podrían necesitar solo medidas de apoyo y manejo con antipiréticos (evaluar potencial riesgo hepatotoxicidad). Las manifestaciones cutáneas responden bien con corticoides tópicos y antihistamínicos orales. Los corticoides orales son ampliamente utilizados a pesar de la carencia de evidencias de su eficacia. Se recomiendan dosis entre 1-2 mg/kg/día de prednisona. Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) Es una rara reacción a medicamentos, autolimitada, caracterizada por fiebre y eritema generalizado, seguido por una súbita aparición de pústulas. Características clínicas Luego de horas o días de la ingestión de un medicamento, aparece en forma súbita fiebre y un eritema escarlatiniforme. Se inicia en la cara o áreas intertriginosas y luego se generaliza. Este eritema rápidamente progresa a la aparición de cientos de pústulas estériles no foliculares. Los pacientes relatan prurito y sensación de quemazón. Esta erupción desaparece en forma espontánea en 7 a 10 días, con descamación generalizada. Se piensa que su patogenia está dada por un mecanismo de hipersensibilidad, ya que, con la primera exposición las manifestaciones clínicas ocurren 2 a 3 semanas después, ante una segunda exposición ocurren a los 2 días. Etiología Los betalactámicos y macrólidos (tetraciclina) son los más frecuentemente asociados. Diagnóstico diferencial Se incluyen varias patologías, entre estas: psoriasis pustular, dermatosis pustular subcórnea, miliaria pustular y posibles etiologías infecciosas. El diagnostico de PEAG se hace después de descartar otras causas y por la historia clínica de la ingestión de medicamentos.

Síndrome del “hombre rojo”. Ocurre por aumento de la histamina plasmática inducida por la vancomicina. Puede afectar a hombres, mujeres y niños y se presenta con abrupto eritema, prurito y en casos severos angioedema y colapso vascular. Es más notorio en el cuello y en la parte superior del tronco. Erupciones acneiformes. Se presentan como pápulas, pústulas foliculares sin comedones en la cara y tronco Ejs.: halógenos, corticoides, litio, fenitoína, isoniacida. Erupción liquenoides. Clínica e histológicamente similares al liquen plano. Son infrecuentes, muchas veces tienen una fotodistribución. Ej.: penicilina, antimaláricos, sales de oro, fenotiazinas, beta bloqueadores, captopril. Vasculitis y púrpuras. Ocurren por compromiso de vasos pequeños como púrpura palpable que puede evolucionar a ampollar hemorrágicas y ulceradas o por trombocitopenia y/o daño capilar inducido por el fármaco. Ejemplos son: alopurinol, tiazidas, fenitoína, antibióticos, fenilbutazona, etc. Erupciones ampollares. Pueden presentarse como pénfigo o penfigoide buloso. Se dan por penicilamina, tiazidas, furosemida, barbitúrico y sulfas. Compromiso de fanéreos. Puede verse alopecias localizadas o difusas por diversos medicamentos como por ejemplos los quimioterápicos. A nivel de uñas puede producirse onicolisis (ej.: tetraciclinas), estriaciones, alteraciones de coloración (quimioterápicos, 5 fluoruracilo, antimaláricos). Manifestaciones en mucosa oral. Pueden presentarse diversas manifestaciones como alteraciones del gusto (metronidazol, griseofulvina, terbinafina); hiperplasia de glándulas salivales (antidepresivos) o de las encías (fenitoína, ciclosporina); hemorragia gingival, alteraciones del esmalte, lengua vellosa negra, liquen plano y estomatitis localizada o difusa (antibióticos, analgésicos, antiespasmódicos, etc.).

REACCIONES A MEDICAMENTOS SEVERAS

Son un espectro de cuadros clínicos que involucran a - Eritema multiforme buloso - Síndrome de Stevens Johnson - Necrólisis Epidérmica Tóxica . Tanto el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) corresponden a cuadros de hipersensibilidad inmunológica contra metabolitos de la droga desencadenando fenómenos citotóxicos con una tríada que incluye: a- Gran compromiso de la piel, erosiones, bulas, zonas de desprendimiento cutáneo, lesiones tipo “target” o “tiro al blanco” típicas y atípicas b- Erosiones de las mucosas y fiebre c- Compromiso del estado general En la actualidad existe consenso en la clasificación y el espectro de compromiso del llamado “eritema multiforme (EM) buloso severo” que se debe siempre a medicamentos. El EM menor revisado anteriormente corresponde a lesiones target típicas desencadenadas por infección por herpes simple o micoplasma pneumoniae. Las lesiones cutáneas de EM se subdividen en 4 tipos: 1- Targets típicas. Lesiones de manos de 3 cm de diámetro, borde regular, bien definido, redondo, con al menos tres zonas diferentes, dos anillos concéntricos alrededor de un disco central. Un anillo consiste en edema palpable más pálido que el disco central. Generalmente son acrales y se ven más frecuentemente después de infecciones por herpes (EM menor). 2- Targets atípicas solevantadas. Lesiones redondas, edematosas, palpables, que recuerdan las anteriores pero con sólo dos zonas y/o bordes mal definidos. 3- Targets atípicas planas. Son lesiones redondas y similares a las de EM pero con sólo dos zonas y/o bandas pobremente definidas, no palpables, con la excepción de una potencial ampolla central. 4- Máculas (con o sin ampollas). Corresponde a máculas eritematosas o purpúricas, no palpables, con forma y tamaño irregulares; a menudos confluentes. Las ampollas aparecen en cualquier zona o en todas las máculas. Generalmente estas lesiones se acompañan de desprendimiento de la epidermis (signos de Nikolsky). Puede haber mezcla de las lesiones descritas en un mismo paciente. La correlación de estas lesiones con el área de desprendimiento de la superficie de la piel (en el momento más severo de la evolución del cuadro clínico) se correlaciona con el pronóstico y nos permite clasificar el EM buloso severo en un espectro continuo que va desde el EM buloso a la NET. Esta clasificación se expone en la tabla 1

Tabla 1

EM BULOSO SEVERO- ESPECTRO CLINICO

Clasificación

EM buloso

Desprendimiento Epidermis (% sup. corporal) Targets típicas Targets atípicas Manchas

< 10%

Sobreposición NET SSJ-NET con manchas sin manchas

SSJ

< 10%

Sí Solevantadas -

Planas Sí

10 – 30%

Planas Sí

>30%

Planas Sí

>30%

Sí

Bastuyi-Gorin et al, 1993. SÍNDROME STEVENS-JOHNSON (SSJ) Y NECROSIS EPIDÉRMICA TOXICA (NET) El SSJ y la NET son reacciones de hipersensibilidad que comparten muchas características y se consideran formas polares clínico patológicas de una misma entidad. SÍNDROME STEVENS-JOHNSON Se caracteriza por la aparición de máculas eritematosas o purpúricas, “dianas” atípicas no palpables (máculas redondas, irregulares, mal delimitadas, con dos anillos y, ocasionalmente, una vesícula central) y/o vesiculoampollas generalizadas o de predominio en tronco, que dan lugar a una desepitelización menor al 10% de la superficie corporal total (SCT). Compromete al menos dos mucosas con necrosis de zona de los labios y boca, y conjuntivitis purulenta. Ocasionalmente puede evolucionar hacia una NET. Etiología y patogénesis Los fármacos son los principales implicados en la etiología de esta enfermedad. De estos los anti-inflamatorios no esteroidales son los más frecuentemente involucrados, seguidos por sulfonamidas, anticonvulsivantes y penicilinas. Estas drogas son metabolizadas por los hepatocitos y los queratinocitos por similares mecanismos incluyendo a la citocromo P450, generando metabolitos oxidativos. Se ha descrito que pacientes con déficit de sistemas detoxificantes como epóxido hidroxilasas, serían más susceptibles a desarrollar un SSJ. En el último tiempo se han descrito SSJ secundario a vacunas contra sarampión, difteria y tétanos. Histopatología

Se observan focos de necrosis de queratinocitos con pobre infiltrado de células inflamatorias. Además formación de ampollas subepidérmicas Características Clínicas Su incidencia es aproximadamente de 0,8 casos por millón de habitantes. La mayor incidencia se da entre los 10 y 20 años. Las recurrencias son muy inusuales. La mayoría de los pacientes presentan un pródromo característico de una enfermedad respiratoria alta con fiebre, tos, rinitis, dolor de garganta, cefalea. Posteriormente entre 1 a 14 días, se presentan en forma brusca la aparición de máculas rojas simétricas, las cuales progresan a la formación de una ampolla central y áreas extensas de necrosis epidérmica. Los labios desarrollan costras hemorrágicas con denudación de la mucosa y una severa estomatitis (90-100%). Además hay conjuntivitis purulenta (100%) con fotofobia y la formación de una pseudomembrana. Se dice que SSJ evoluciona en forma más lenta que la NET, pero hay mucho de sobreposición en el curso de estas dos entidades. Se asocian linfoadenopatías, así como también pero con menos frecuencia, lesiones de la mucosa genital, anal, respiratoria y esofágica Pronóstico SSJ evoluciona en 4 a 6 semanas, con una mortalidad cercana al 30%. Sus principales complicaciones son las infecciones secundarias de la piel y del aparato respiratorio. Destaca una significativa morbilidad en los sobrevivientes. Las secuelas a nivel ocular incluyen ectropión, sinequias, compromiso corneal. Se observan contracturas articulares debido a la cicatrización de las áreas denudadas y anoniquia cuando hay desprendimiento de las uñas. Diagnóstico diferencial Todas las formas de SSJ tienen algunas características de sobreposición con NET y tienen en común la presencia de amplias áreas de necrosis epitelial. Tanto el SJS como la NET podrían precipitarse por los mismos factores. Si dos o más mucosas están involucradas con o sin acompañamiento de lesiones en piel, la mayoría cataloga el cuadro como SSJ; Si el compromiso de piel es extenso sin compromiso de mucosas es considerado una NET. Desafortunadamente hay pacientes con sobreposición que son difíciles de clasificar La enfermedad de Kawasaki es también un diagnóstico diferencial. En esta última los labios están enrojecidos y secos, y la presencia de costras hemorrágicas y la denudación mucosa están ausentes. Además la conjuntiva está enrojecida y no tiene secreción como la que se observa en el SSJ. Las lesiones en piel que se encuentran en el Kawasaki son maculares o vesiculares transitorias. Aunque raro, el pénfigo paraneoplásico clínicamente podría semejar un SSJ. La biopsia, que demuestra acantolisis intraepitelial, y la inmunofluorescencia ayudan al diagnóstico. Tratamiento El manejo debe ser hospitalizado en Unidad de Cuidados Intensivos o Unidad de Quemados, ya que se trata de un paciente crítico. Se debe suspender inmediatamente todo tipo de fármacos probables de producir el cuadro, monitorización continua de todos los parámetros, protección contra infecciones secundarias, manejo hidroelectrolítico, manejo de lesiones en piel, evaluación por oftalmología, etc.

El uso de corticoides endovenosos es controversial, incluso algunos refieren que estos aumentan la morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Promisorio resulta el uso de Inmunoglobulina endovenosa en estos casos. La inmunoglobulina regula la liberación de citoquinas y reduce la apoptosis de los queratinocitos. CUADRO DE SOBREPOSICIÓN ENTRE SÍNDROME STEVENS-JOHNSON Y NET Presentan lesiones morfológica y topográficamente típicas de SSJ junto a lesiones de desprendimiento epidérmico que afectan entre el 10 y el 30 % de la SCT. Su comportamiento y manejo es similar al de la NET. NECROSIS EPIDÉRMICA TOXICA (NET) Se caracteriza por presentar un despegamiento epidérmico que supera, en conjunto el 30 % de la SCT. Acompañado de una condición tóxica sistémica. Etiología y Patogénesis Una causa específica se encuentra en solo el 50% de todos los pacientes. Algunos medicamentos, particularmente antibióticos (penicilina, amoxicilina, ampicilina), anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína), sulfonamidas y antiinflamatorios no esteroidales (piroxicam, metamizol), son responsables de la mayor parte de los casos de NET Se ha identificado en la piel de pacientes con NET, que la mayoría de las células presentes en el infiltrado correspondían a macrófagos y linfocitos CD4+. Estos últimos, al ser estimulados por las células de Langerhans, liberarían interferón gamma, el cual estimularía la expresión aberrante en la membrana del queratinocito de HLA-DR y Fas, y aumentaría la producción de TNF-alfa, provocando apoptosis Los queratinocitos en condiciones basales, así como otras células del organismo, expresan un receptor de muerte celular o receptor Fas (CD 95). También expresan la molécula ligante Fas o Fas ligando (FasL) en pequeñas cantidades, que no es lítica en estado de reposo. La activación de la célula que expresa FasL, así como posterior unión con el receptor Fas de otra, lleva a la muerte celular consiguiente. En efecto, en la NET se presenta una elevada apoptosis de los queratinocitos, lo que lleva a su muerte y al despegamiento de grandes áreas de piel en la unión dermoepidérmica, dando el aspecto clínico de piel escaldada. Características clínicas Un pródromo no específico de 1 a 3 días caracterizado por fiebre, anorexia, malestar general progresivo puede anteceder a las lesiones cutáneas La mayoría de los pacientes desarrollan en un inicio placas y zonas eritemato bulosas, las cuales evolucionan en horas a extensas áreas de necrosis epidérmica, las cuales dan característicamente dolor cutáneo que puede llegar a ser severo. Habitualmente se compromete más del 50% de la superficie corporal total. Pronóstico La NET se caracteriza por una alta mortalidad, entre 30 y 70%, siendo la sepsis bacteriana y el desbalance hidroelectrolítico las principales causas de muerte de estos pacientes. Los

que sobreviven presentan grandes zonas cicatriciales con contracturas y pérdida de la pigmentación, también pérdida de uñas. Diagnóstico diferencial Debe hacerse principalmente con el Síndrome estafilocócico de piel escaldada. La fiebre elevada y la ocurrencia en niños mayores favorecen el diagnóstico de NET. Si aparece bruscamente un pródromo caracterizado por fiebre, irritabilidad y dolor cutáneo mas un exantema escarlatiniforme más marcado en zonas de flexión, al que luego se adicionan ampollas, vesículas, erosiones y áreas denudadas en sitios de estrés mecánico en lactantes o recién nacidos hace sospechar un síndrome de piel escaldada. A la histología se aprecia la necrosis en todos los estratos y la separación dermoepidérmica en la NET, y la presencia de vesículas intraepidérmicas a nivel de estrato granuloso en el Síndrome de la piel escaldada Tratamiento Manejo similar al SSJ

VASCULITIS Las vasculitis comprenden un grupo heterogéneo de entidades relativamente frecuentes de etiologías y manifestaciones diversas, que se caracterizan por la inflamación de los vasos sanguíneos, lo cual compromete su función con el desarrollo de isquemia y necrosis. La inflamación vascular puede acompañarse de sintomatología general (fiebre, astenia, afectación del estado general) y/o el desarrollo de manifestaciones locales orgánicas dependientes del órgano afectado por la vasculitis (afectación cutánea, síntomas neurológicos, dolor abdominal, compromiso renal, etc.). La piel y el tejido subcutáneo se afectan frecuentemente en las vasculitis, manifestándose de diversas formas, desde cambios en la coloración, edema, púrpura, equimosis y necrosis (úlceras) que pueden ser la manifestación inicial y la más accesible de una vasculitis sistémica o localizada . La elevada frecuencia de manifestaciones cutáneas de las vasculitis hace que el reconocimiento de estas lesiones sea importante para el diagnóstico de las mismas. El diagnóstico y la clasificación de las Tabla 1 Mecanismos patogénicos de las vasculitis se basan especialmente en los vasculitis mecanismos patogénicos que las producen. Infección directa de los vasos Esquemáticamente se pueden clasificar las Daño inmunológico vasculitis en base a tres mecanismos de Inmunocomplejos, ANCA, Ac producción que incluyen la infección directa de antiendoteliales, Inmunidad celular los vasos, mecanismos inmunes y vasculitis de Otras causas (neoplásica, desconocida) causa desconocida (Tabla 1). La mayor parte de vasculitis pueden catalogarse dentro de las causas infecciosas o en las inmunológicas. Dado que el tratamiento de las vasculitis infecciosas es radicalmente diferente al de las vasculitis mediadas por daño inmunológico, es importante realizar la distinción entre las dos formas de vasculitis en forma precoz. Particularmente es importante descartar una causa infecciosa antes de instaurar un tratamiento inmunosupresor. Nuestro interés se va a centrar en las vasculitis que son resultado del daño inmunológico el cual puede ser causado por 4 mecanismos: 1. Localización de inmunocomplejos en la pared vascular, bien por depósito o por formación in situ 2. Activación de los leucocitos por anticuerpos con especificidad para antígenos leucocitarios, por ejemplo los anticuerpos anticitoplasma neutrofílico (ANCA) 3. Existencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos endoteliales. 4. Mecanismos de inmunidad celular Las formas más frecuentes son debidas a los 3 primeros mecanismos (Inmunocomplejos, ANCA y ac antiendoteliales), todas estas formas de vasculitis se caracterizan por el desarrollo de inflamación aguda y necrosis, generalmente con gran cantidad de leucocitoclasia. En estas formas de vasculitis mediadas por inmunocomplejos, el depósito de estos en la pared de los vasos produce la activación del complemento -especialmente de la fracción C5a-, provocando quimiotaxis de neutrófilos, que infiltran la pared de los vasos, fagocitan los inmunocomplejos y liberan los enzimas intracitoplásmicos que producen el daño tisular y la inflamación. Clasificación: No existe un esquema de clasificación ideal de las vasculitis. En la actualidad la clasificación más utilizada es la que resultó de la conferencia de consenso internacional en Chapel Hill, que combina datos clínicos, histológicos y en relación al tamaño del vaso afecto y que está resumida en la tabla 2.

Tabla 2 Clasificación de las vasculitis según la conferencia de consenso de Chapel Hill Vasculitis Definición Vasculitis de vaso de gran tamaño Arteritis temporal Arteritis granulomatosa de la aorta y sus ramas con predilección para las ramas extracraneales de la arteria carótida. Frecuentemente afecta la arteria temporal. Arteritis de Takayasu Inflamación granulomatosa de la aorta y sus ramas. Generalmente afecta a pacientes de menos de 50 años Vasculitis de Vaso de mediano tamaño Poliarteritis nodosa Inflamación necrotizante de arterias de pequeño y mediano (PAN) calibre sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas Enfermedad de Arteritis con afectación de arterias de pequeño, mediano y gran Kawasaki calibre asociadas al síndrome mucocutáneo ganglionar. Las arterias coronarias se afectan con frecuencia. Puede existir afectación de la aorta y sus venas. Afecta con frecuencia a niños. Vasculitis de vaso de pequeño tamaño Granulomatosis de Inflamación granulomatosa con afectación del tracto respiratorio Wegener y vasculitis necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre (capilares, vénulas, arteriolas y arterias). Es frecuente la glomerulonefritis necrotizante. Síndrome de Churg Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos, con afectación del Strauss tracto respiratorio afectando a vasos de pequeño y mediano calibre y asociando asma y eosinofilia Poliangeitis Vasculitis necrotizante con pocos o sin depósitos inmunes microscópica afectando a vasos de pequeño tamaño (capilares, vénulas o arteriolas). Puede existir arteritis necrotizante afectando arterias de pequeño y mediano tamaño. Es muy frecuente el compromiso pulmonar y renal. Vasculitis Púrpura Vasculitis con depósitos inmunes de predominio IgA afectando a por de vasos pequeños. Afecta típicamente a la piel, intestino, y Hipersensi Schonlein- glomérulos y se asocia a artralgias y artritis. bilidad Henoch (Vasculitis Vasculitis Vasculitis con depósitos inmunes de crioglobulinas afectando a leucocitocl crioglobuli vasos pequeños (capilares vénulas o arteriolas). Y asociada a la ástica némica presencia de crioglobulinas en suero. La piel y el glomérulo se cutánea) esencial afectan con frecuencia. Angeitis Vasculitis cutánea aislada sin vasculitis sistémica y sin cutánea glomerulonefritis leucocitocl ástica Manifestaciones cutáneas de vasculitis Las manifestaciones clínicas cutáneas de las vasculitis en la piel orientan hacia el diagnóstico, pero no son específicas de ninguna forma de vasculitis. Las manifestaciones

más características son el desarrollo de púrpura palpable y de nódulos, pero pueden observarse otras manifestaciones cutáneas tales como petequias, equimosis, máculas eritematosas, lesiones de urticaria, lívedo reticularis, necrosis, ulceras, vesículas, pústulas, ampollas, lesiones a tipo piodermia gangrenoso, lesiones tipo eritema nodoso y lesiones a tipo síndrome de Sweet. Las

vasculitis Manifestaciones cutáneas de las vasculitis  Púrpura palpable  Vesículas  Petequias  Pústulas  Equimosis  Ampollas  Máculas  Lesiones a tipo pioderma eritematosas gangrenoso  Lívedo reticularis  Lesiones a tipo eritema multiforme  Necrosis  Lesiones a tipo síndrome de Sweet  Ulceras afectación de vasos de pequeño calibre en la piel se manifiestan principalmente por púrpura, que con frecuencia es palpable y afecta principalmente a extremidades inferiores. La lesiones purpúricas suele desarrollarse en brotes secuenciales, inicialmente son máculas de coloración rojiza, que evolucionan hacia placas y pápulas que pueden ser desde unos milímetros hasta varios centímetros de diámetro. Las lesiones más grandes son más equimóticas que purpúricas. El color puede evolucionar desde el rojo, purpúrico hasta parduzco, en relación a la evolución de la degradación de la sangre extravasada. Histológicamente la lesión aguda más frecuente es una vasculitis neutrofílica leucocitoclástica. En algunos pacientes, especialmente aquellos en los que la vasculitis mediada por inmunocomplejos se acompaña de una gran activación del complemento pueden dar lugar a focos de edema cutáneo que se manifiesta clínicamente por brotes de urticaria, cuyas lesiones generalmente duran más de 24 horas, y evoluciona hacia lesiones purpúricas. El desarrollo de nódulos cutáneos en pacientes con vasculitis pueden observarse en los casos en que existe una inflamación cutánea o subcutánea centrada en un vaso. Los nódulos suelen ser calientes, tumefactos y rojos y pueden estar rodeados por lesiones de livedo reticularis. Los nódulos cutáneos se observan en las vasculitis que afectan a vasos de mayor calibre, como la poliarteritis nodosa - cutánea o sistémica-, la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss, la arteritis de células gigantes, etc. Estas manifestaciones cutáneas como hemos dicho, son independientes del tipo de vasculitis, sistémica o localizada, primaria o secundaria, y de la patogenia de las vasculitis . El predominio de una lesión clínica u otra vendrá determinado por la localización del vaso afecto y por las características del proceso inflamatorio. Así la afectación de pequeños vasos se expresa como una pequeña lesión de púrpura palpable, en cambio cuando se afectan vasos de mayor calibre localizados en dermis profunda o tejido subcutáneo se observa el desarrollo de nódulos y úlceras. con

Actitud diagnóstica ante una vasculitis con manifestaciones cutáneas Con frecuencia los pacientes con vasculitis debutan con lesiones cutáneas, especialmente púrpura palpable. Las manifestaciones clínicas y patológicas de las vasculitis en piel no son específicas para ningún tipo de vasculitis, por ejemplo, la púrpura palpable que es resultado de la inflamación de un vaso en dermis puede ser originada por una vasculitis infecciosa (vasculitis por neisseria), por una vasculitis mediada por inmunocomplejos (enfermedad del suero, las vasculitis por crioglobulinemia, o la púrpura

de Henoch Schonlein), por una vasculitis asociada a ANCA (poliangeitis microscópica, granulomatosis de Wegener), una vasculitis alérgica (por una reacción medicamentosa) una vasculitis asociada a un enfermedad reumática (lupus eritematoso, arteritis reumatoide y síndrome de Sjogren) . De la misma manera, los nódulos cutáneos y subcutáneos inflamatorios pueden ser originados por una variedad de vasculitis, incluyendo la poliarteritis nodosa, la poliangeitis microscópica, la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss. Cuando existe la sospecha clínica de que estamos ante una vasculitis los pacientes deben ser estudiados de forma minuciosa para determinar la etiología de la vasculitis, la extensión de la afectación vascular y para establecer el tratamiento adecuado. Los estudios clínicos a realizar cuando se sospecha el diagnóstico de vasculitis cutánea deben estar dirigidos de la siguiente manera: 1. Confirmar el diagnóstico de vasculitis y determinar el infiltrado celular predominante en la biopsia cutánea 2. Examinar la afectación de los órganos sistémicos para establecer si existe sólo compromiso cutáneo y o sistémico. 3. Estudiar las posibles causas, intentado determinar si es una vasculitis primaria (dentro de los síndromes de vasculitis primarias) o secundaria y establecer el tratamiento. Pasos a realizar ante una vasculitis cutánea: 1. Descartar una causa infecciosa: dado que el tratamiento de las vasculitis por infección directa de los vasos (vasculitis séptica) es completamente diferente de las vasculitis por inmunocomplejos, esta causa debe ser descartada en el inicio de la valoración de un enfermo con vasculitis. 2. Si se determina que es una vasculitis por inmunocomplejos, debe buscarse el origen de estos inmunocomplejos, que puede ser exógeno (medicación, infección, proteínas) o exógeno (DNA, inmunoglobulinas, antígenos tumorales). La determinación de la existencia de la formación de inmunocomplejos como causa de la vasculitis es tranquilizadora ya que aumenta las posibilidades de que la vasculitis sea autolimitada y facilita la retirada de la fuente del antígeno (bien por retirada de la medicación o por tratamiento de la enfermedad de base). 3. En relación a la clínica del paciente, se establecerá una serie de exploraciones para determinar la afectación sistémica. Los signos y síntomas que sugieren vasculitis en otros órganos  Afectación muscular: Mialgias con elevación de enzimas musculares  Afectación digestiva: Dolor abdominal con sangre oculta en heces o elevación de enzimas pancreáticas  Afectación cardíaca: Angina con elevación de enzimas miocárdicas  Afectación renal: Hematuria con proteinuria  Afectación de nervios periféricos: Mononeuritis múltiple con defectos en la conducción nerviosa  Afectación de sistema nervioso central: Disfunción cerebral o visual  Test serológicos: ANA, Crioglobulinas, Anticuerpos anti hepatitis B y C, ANCA, y Niveles de complemento. Lógicamente la profundidad de la búsqueda de una enfermedad sistémica, debe estar razonada y justificada por las manifestaciones clínicas del paciente

Tratamiento de las vasculitis leucocitoclástica cutánea En muchos pacientes la vasculitis de pequeños vasos va a tener un curso relativamente benigno, autolimitado, especialmente si la enfermedad está limitada a la piel. Sin embargo, los pacientes con enfermedad agresiva como los pacientes con vasculitis de pequeño vaso asociado ANCA (+) necesitan iniciar el tratamiento de forma rápida y agresiva. 1. De soporte: reposo, elevación de las partes declives y protección frente a traumatismos y frío. 2. Anti-inflamatorios: corticoides tópicos. 3. Antiagregantes plaquetarios: aspirina, dipiridamol. 4. Sistémicos: corticoides sistémicos y/o inmunosupresores.