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• Eddwwin Varillas Reyes

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Nefrona distal: túbulo distal, conector y colector Nefrona distal • Comienza en la mácula densa. • Consta de 4 segmentos 1. Túbulo distal 2. Segmento conector 3. Túbulo colector cortical 4. Túbulo colector medular El túbulo conector es una especie de transicion entre lo que es el tubulo distal y el tubulo colector. Hay unos transportadores especificos para unos segmenetos y eso permite su reconocimiento y tambien la funcion de cada uno de estos. En histologia se dice que la macula densa pertenece al tubulo distal, algo que es muy importante recordar es que los receptores maculares son NAK2Cl y es un receptor de tambien el asa ascendente de Henle. Se define por tanto a la macula densa como la transicion entre el asa ascendente de Henle y el tubulo distal. Posterior a esta Macula densa viene todo lo referido a nefrona distal: Tubulo distal, tubulo conector y tubulo colectores (cortical y medular). Cuando vemos macula densa y asa ascendente gruesa de Henle, esta zona es importante ya que delimita la osmolaridad a este nivel es de 180 mosmoles por mL y cuando vamos subiendo aproximandonos al tubulo distal practicamente esto va a seguir disminuyendose y a nivel de los tubulos colectores va a volver a 280 y de ahí va a ir aumentando e incrementandose hasta 1200. Entonces, todo lo que es tubulo distal y colector no va a tener mucha influencia el ADH. Ya que no queremos que se concentre demasiado. No va a haber mucha reabsorcion en esa zona.    

 

Tubulo distal : Impermeable al agua Reabsorcion activa de Ca +2 Reabsorcion de Na+ (Na + Cl -) Tubulo conector: Se extiende entre el TD y porcion incial del TC cortical con celulas con funcion intermedia entre tubulo distal y tubulo colector. Tubulo cortical: Reabsorcion de Na+ (canal de Na) Secrecion de K+ (celulas principales) en respuesta a la aldosterona (y las celulas intercalares con el equilibrio acidobase)

Los tubulo colectores funcionan más eficientemente cuando la cantidad del filtrado se reabsorbe en el Tubulo proximal y asa de Henle y la eliminacion distal se mantiene constante. Y la medula interna que tiene que ver con la regulacion de la urea. Si no tenemos una buena cantidad de Na que llega sobretodo a la nefrona distal, esta nefrona distal va a tratar de reabsorber lo mas que pueda esa cantidad de solutos y se hipertrofia, entonces hay un control por autorregulacion, balance glomerulo tubular.  Autorregulacion: cuando habia un incremento en la presion hidraulica en el capilar glomerular habia el feedback tubuloglomerular y una vaso constriccion de la arteriola aferente para que no haya tanto flujo.  Balance glomerultubular , aumentaba la presion hidrostatica se favorece la reabsorcion de sodio, por el tubulo proximal, en el asa de henle y aumentaba la presion oncotica en los capilares peritubulares. Asi la concentracion de NaCl que llegaba a la nefrona distal sea constante. Si no es constante va a haber alteraciones medicables. Cuando el tubulo distal absorbe sodio lo hace con Cl- y arrastra agua. Pero cuando el tubulo colector reabsorbe sodio, la reabsorcion de sodio tiene que ver con la secrecion de potasio. Entonces, esta reabsorcion puede provocar hipokalemia si es persistente. El uso de furozamida provoca un incremento de NaCl en el NaKCl2 en el asa ascendente de Henle. Pero hay una perdida de potasio muy importante cuando usamos furosamida, si usamos diureticos entonces la zona del tubulo contorneado distal que tiene un transportador NaCl (que es el de arriba para reabsorber Na) ese transportador va a aumentar, las celulas se van a hipertrofiar, pues van a tratar de reabsorber lo mas que se pueda de Na a ese nivel, luego de esto la celula se va hipertrofiar y formar granulos y el problema es que si eso no es suficiente vamos a tener que reabsorber Na a nivel de túbulo colectores y eso genera problemas a nivel de carga pues tendre que absorber Na a expensas de excretar K y secretar iones H+.

Si se libera más Na+ al túbulo distal, la elevación asociada en la concentracion de Na+ favorece la entrada pasiva y activa de Na+ al interior de la célula tubular. El tubulo distal reabsorbe una minima cantidad de agua, porque la permeabilidad es baja. El Tubulo distal contribuye a la dilucion urinaria

Cada Segmento se diferencia por sus funciones, su apariencia histológica y su respuesta hormonal

Segmento

ADH

PTH

CALCITRIOL

PAN

0

ALDOSTERON A 0

Tubulo contorneado distal Segmento conector Túbulo colector cortical  Principal es  Parietale s Tubulo colector medular  Externo  Interno

+

+

0

0

+ (S2 TCD)

+

+

0

+

+

+/-

+/-

0

?

+

0

0

0

+ +

+ +

0 0

0 0

0 +

Funciones del TCD • Reabsorber del 3-7% del Na, Cl, Ca, bicarbonato, P y Mg filtrados • En la porción final (TCD2), se produce parte de la regulación final de la excreción de K y de la acidificación de la orina por secreción de H • Regulado por ALDOSTERONA • Nefrona distal sensible a Aldosterona: TCD2, CNT y CCD

El S2 tiene una enzima (11betaHSD2) INHIBE receptores diferentes al receptor mineralcorticoide que hay en el citoplasma. Sensibilidad a aldosterona. Antes no (S1 no actua) Transportador único del tubulo distal: NCC (Sodio Cloro) S1: Reabsorcion de Na por el NCC. S2: Reabsorbe un poco de Na y tambien sensible a ALDOSTERONA.

TRPM6: Propio del tubulo contorneado distal S1 y S2

S1: Porcion superior. La carga al inicio del tubulo distal es 0 mmoles, no tiene carga. Con el transportador NaCl lleva el Na hacia el citoplasma y sera llevado al intersticio a traves de la membrana basolateral por dos mecanismo:  La bomba NaK ATPasa (para que funcione tiene que haber un reciclaje del K, por el transportador Kir 4.1) Tambien sale con un simporte con Cl con el transportador KCC4 y por el transportador propio CIC-kb. El Cl- tambien puede ir del lumen a la sangre por el transportador paracelular de Barttin.  Intercambiador Na+Ca++ S2: Es mas negativo el lumen en los segmentos mas distales del tubulo contorneado distal. Por los canales epiteliales de Na, este sodio positivo entra y vuelve al lumen cada vez más negativo. Esta hace que el transporte paracelular de Cl- sea mucho mas fácil a nivel del S2 que del S1 que tambien hay pero es muy poco. Si bloqueo el transportador NaCl voy a provocar una diuresis y eso es lo que hace el diuretico niacida, pero tambien si yo bloqueo el transportador del canal epitelial de Na y eso se da por el diuretico aniurina.

Problemas geneticos que pueden llevar a disturbios electroquimicos. Sindrome de Gitelman, peridida de Na , de magensio y absorcion excesiva de Ca+2.

Transportadores de Ca++ exchanger

Tubulo distal transportador de potasio a este nivel de reciclaje que es el kir4.1 con la reabsorcion de Mg+2. El TRPM6 permite el ingreso de Mg+2 a la celula del tubulo contorneado distal. Entonces cuando no hay esta circulacion de potasio, se bloquea la bomba NaK ATPasa y la entrada de Mg esta disminuida y alterada. Entonces , si bloqueo tambien el transportador NaCl , tambien voy a perder Mg+2. Existe una entidad que presiona el transportador de K y provoca convulsiones, epilepsias y problemas renales y tiene que ver con este transportador.

El K tiene que ver con la cantidad ingerida de Potasio, la idea de ingerir mas K es de excretar más potasio por la orina, entonces a nivel del tubulo distal, esta secrecion de K tiene que ver con 2 transportadores: ROMK y BK (maxik o bk, funcion SOLO con sobrecarga de potasio). El canal ROMK si funciona todo el tiempo. Calcio • Túbulo distal y segmento conector -> Regulación fina y activa de la Excreción urinaria de Calcio, ahora trasncelular.

• Regulado por la PTH estimula TRPV5 y el calcitriol estimula caliurina

Estimulado por PTH y tambien esta genera mas TRPV5, se favorece la reabsorcion de mayor cantidad de Ca+2 pero el calcio cuando esta en la celula no puede estar solo, tiene que estar con una sustancia que haga que no este activa intracelularmente y lo logra con la proteina calbindina. Lleva el calcio desde la membrana luminal hacia la membrana basolateral con un transporte activo primario CaATPasa, uno secundario TCa+2Na , entra calcio , sale sodio.

Homeostasis de Ca regulación hormonal 1. Vit D; EFECTOS: a) Se une a receptor Nuclear para transcripcion de proteinas, la mas importante es la del receptor de Vitamina D en la celula. b) Genera VDRE. c) Aumenta transcripción de TRPV5 INTESTINAL Y posiblemente renal. d) Aumenta transcripción de Calbindina INTESTINAL y posiblemente renal. e) Se une a receptores CaSR (Calcio sensible) en Glandula Paratiroides inhibiendo liberación de PTH. 2. PTH NIVEL RENAL: ESTIMULA VIT D ACTIVA a) Estimula activación de alfa 1 hidroxilasa. b) Aumenta reabsorción de Sodio a nivel distal mediante:

• Inserción de Canales Apicales de Ca. • Apertura de canales de Cl basolaterales para hiperpolarización de células DCT. • Aumenta transcripción de TRPV5 Renal.

• Aumenta transcripción de Calbindina, NCX1(Na+/Ca+2 antiporter) y aumenta actividad de PMCA 1b (Ca+2 ATP asa). • Aumenta transporte paracelular de calcio a nivel de tal mediante activación de claudina 16 y 19. Klotho estimula la salida de Ca+2 ESTIMULANDO EL ANTIPORTER NCX1.

En Asa de Henle hay receptor de Ca+2 sensible, inhibia al canal ROMK y se promovia la absorcion paracelular de Ca+2, en el tubulo distal el ROMK inhibe la PTH y disminuye la TRVP5 e inhibe la reabsorcion de Ca+2.

Por que el transportador NaCl estimula la reabsorcion de Ca+2? Si lo bloqueamos en el tubulo distal, orinara mas el paciente, menos volemia, el liquido por el tubulo proximal sera menor, mas facil la reabsorcion de Na en el tubulo proximal y Ca+2, disminuimos la concentracion de Ca+2. Si yo bloqueo NCC disminuye el Na que entra, pero se equipara estimulando el antiporter Calcio Sodio (NCX1) el calcio va tratar de salir al intersticio, pero al ver poco calcio estimulara el TRVP5 y favorece la entrada de Calcio. Entonces se pierde Na, Cl, K, Mg y se reabsorbe Ca+2. En asa de henle si bloqueaba NKCl2 ahí si se perdia todo. GENERA HIPOCALSURIA. En calculos por Ca se puede dar niacida para que disminuya la perdida de calcio y se reabsorba mas. No hay ningun farmaco para claudinas.

Calcio transporte transcelular por TRVP5 -> estimula PTH -> estimula el gen Klotho -> Calbindina estimulada por calcitrol -> llevado a membrana basolateral por NCX1 o Calcio Atpasa.

Mg Homeostasis Manejo Renal del Mg. 1. TCP: 20% DE Mg filtrado es reabsorbido en este segmento. • El mecanismo principal de la absorción de Mg no es bien conocido. 2. RAH: El mayor lugar de reabsorción de Mg es RAH (70%), generado por la gradiente transcelular de ClNa. En el tubulo DISTAL , se reabsorbe cerca del 5% pero el Ca+2 es importante para su regulacion FINA ya que se da el transporte de manera TRANSCELULAR.

El magensio o se reabsorbe en el tubulo distal o ya no se reabsorbe más. Cuando se bloquea el transportador NaCl hipomagnesemia puede ser muy importante. TRPM6 introduce magnesio al interior, esto por un receptor de Mg que es el EGFR la cual es una proteina que estimula la reabsorcion de Magnesio. No se sabe como pasa de la

luminal a la basolateral pero se cree que es por la Kir 4.1 , si se bloquea no se activa el TRPM6 y se pierde magnesio. Hay una simbiosis entre potasio y magnesio, si tengo hipokalemia, no se recupera si no se recupera magensio. A veces ni recuperando los dos no se invierte la hipokalemia, a veces el problema es intracelular y eso demora mucho tiempo. Los canales ROMK no estan todo el tiempo abiertos, hay un vigilante, el Magnesio, el canal ROMK permite pasar a los potasios que el magensio quiere porque el vigila y decide. Si yo tengo hipokalemia, este magensio se pone ahí y dice No PASE. Si no hay magensio todo el K pasaria y habria hipokalemia porque se pierde potasio. Necesitamos el magenesio para evitar una perdida excesiva de potasio.

El transporte de magnesio transcelular en el tubulo distal, depende del transportador TRPM6 y el kir4.1 ya que este sino se activa se invierte la bomba NaK atpasa, pero tambien la regulacion de potasio y magnesio al evitar este que salga por los canales ROMK si este no es necesario. Cada celula tiene receptores especificas y cada uno una funcion especifica a lo largo de la nefrona.

SEGMENTO CONECTOR • Muestra las carateristicas del distal y del colector cortical. • Al igual que el TCD es impermeable al agua incluso en presencia de ADH • Participa en la Reabsorción activa del Ca+. • Reabsorbe parcialmente Na+CL-. • Reabsorbe Na+ y excreta K+ en resp. Aldosterona. Características morfológicas y tipos de células del túbulo conector

Funciones del TC • Reabsorción de 5% de bicarbonato y 1% de Na. Se produce la regulación final de la excreción de K y la acidificación de la orina por secreción de H. • Regulado por ALDOSTERONA • Control final de la excreción de agua • Regulado por ADH • Reabsorción de urea • Regulado por ADH

TUBULO COLECTOR CORTICAL • Celulas Principales (65%). • Celulas intercaladas (35%). • Tienen canales de Na+ y K+ en la membrana luminal. • Presentan Bomba Na+K+ATPasa en el lado basolateral. • Celulas intercaladas no transportan NaCL (x nivel menor ATPasa) y tienen pocos canales de Na+ membrana luminal.

CÉLULAS PRINCIPALES • Lugar principal de la secreción de K+. • Na+ luminal ingresa a la cell x canales Na+ ion específico. • El movimiento es electrogénico, crea un potencial negativo en la luz. • EL segmento tiene la capacidad de disminuir Na+ a 5mEq/L, en estados de depleción de volumen. • Por lo tanto un transporte electroneutro que dependa de una gradiente de concentración no podria realizar el transporte.

• Aldosterona: incrementa los canales de Na+ y K+ en la luz tubular, favorece el funcionamiento de la bomba NaK ATPasa. • El tubulo Colector cortical y medular reabsorbe el 5 a 7% del Na filtrado (segmento determinante de la excresión diaria del Na+de la dieta). • En la Depleción de vol. incremento de canales Na+ tubular (↓ (Na+) y ↓ nivel cell proteina C quinasa). • PGE2 inh reabsorción Na+ en colector cortical. • ADH incrementa reabsorción de Na+.

• 2 tipos de mutaciones en el canal luminal de Na+ Mutación activada: Sd de Liddle  Excesiva reabsorción de Na  Excesiva secreción de K+ Mutación inactivante: Pseudohipoaldesteronismo  Hiperkalemia Pérdida de Na+

MECANIMOS DE REABSORCIÓN DE Na+ POR LA ALDOSTERONA - AUMENTO de la actividad de la ATPasa Na+/K+ debido a un aumento de síntesis de la ATPasa o a cambios en la estructura de la membrana. - Estimulación del metabolismo de los ácidos grasos por la aldosterona con un AUMENTO de producción de ATP y estímulo de la bomba. -AUMENTO de la permeabilidad de la membrana al Na+ por aumento de canales de Na+. EFECTOR: ANGIOTENSINA II • Secreción de renina se estimula por alteraciones hipovolémicas. • Incrementa la generación de AII, incrementa el efecto de Norepinefrina e incrementa la reabsorción de Na+. • La reabsorción de Sal restaura la normovolemia

EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

• Permeabilidad al Agua en las cell principales es baja, esta permeabilidad aumenta por las Acuaporinas inducidas x ADH.

CELULAS INTERCALARES • Regulación el equilibrio Acido Base independiente del Na+. • TIPO A Y B • H2O + CO2 → H+ + HCO3- (anhidrasa carbonica) • H+ se elimina:  ATPasa – H+.  ATPasas – H+/K+. (aldosterona). • HCO3- se reabsorbe:  Intercambio Cl- mebrana basolateral.

• Tipo B: túbulo colector medular favorece la excreción de HCO3- (reversion de la polaridad de los transportadores).

• H+ pasa a la circulación sistémica (ATPasa). • HCO3- secretado a la luz tubular.

• Potasio: o

Frente a una depleción de K+ este segmento puede reabsorber completamente la carga de K+.

o

En las células intercalares por medio de H/K ATPasa.

o

Ingresa K+, secreta H+.

o

Cell tipo B se reabsorbe a través del Cl- (KCL).

o

Células intercalares responde mínimamente a ADH.

• Agua:

MECANISMOS DE ELIMINACIÓN DE H+ 1) Como protones libres: A la máxima concentración urinaria sólo se eliminan 0.1 meq H+ /día. 2) Unidos al tampón fosfato: - HPO4-2 / H2PO4- A pH = 7.4, 10 - 30 meq H+ / día - 7.4 = 6.8 + log [Na2HPO4] / [NaH2PO4] (se excreta en la orina) 3) Unidos al tampón NH3/NH4+

- 20 - 50 meq / día El NH3 se sintetiza a partir de la desaminación de la glutamina. NH3 + H+ ==> NH4+ (se elimina como sal)