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ITESM CCM. Morales. Modelación de sistemas fisiológicos.

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Modelación de sistemas fisiológicos Morales Linares, Luis Alejandro [email protected] ITESM CCM  Abstracto— La modelación de sistemas resulta útil para observarlos si tener que recurrir a la experimentación. Esta ventaja resulta aun más útil cuando se trata de analizar sistemas fisiológicos complejos. En este trabajo se exploran conceptos básicos acerca de la modelación y un desarrollo más profundo del caso de la farmacocinética, pues se modelo un sistema de absorción de un farmaco a partir de otro análogo con componentes electrónicos, y a partir de la simulación de éste se pudo obtener una grafica de la respuesta del sistema ante un estimulo, el cual coincidió con lo que se esperaba del sistema original.

Índice de términos—Compartimentos, Modelado, Simulación.

Farmacocinética,

I. INTRODUCCIÓN Un modelo es la representación de un sistema y su comportamiento a partir de ciertas variables que afectan el resultado o salida que presenta ante un estimulo de entrada. Cabe mencionar que para hacer un modelo se asume que solo algunas variables repercuten en el resultado. Esta representación nos ayuda a comprender el funcionamiento y el comportamiento del sistema y poder variar las circunstancias en las que se puede desenvolver el sistema y observar la respuesta sin tener que experimentar con el sistema real incluso arriesgándose a tener fallas, tal vez irreparables. II. MARCO TEÓRICO A. Modelado l modelado resulta útil para comprender de mejor manera y sin tanta complejidad el funcionamiento de un sistema. Las ventajas de esto es que te permite experimentar indirectamente el sistema sin los riesgos que conlleva hacerlo en una implementación física. Podemos clasificar los modelos en: Modelos físicos Que constan en la construcción de una planta piloto, son los más apegados a la realidad, sin embargo a veces resulta complejo realizarlos pues se tienen que considerar demasiadas variables.

E

Modelos a escala Buscan hacer reproducciones de la realidad pero en un tamaño a escala en el que sean mejor observables y más manipulables.

Modelación de sistemas fisiológicos

Modelos analógicos Como ejemplos tenemos relojes, medidores de voltaje, de potencia, etc. que transforman las variables a otro sistema de referencia que el usuario entiende y comprende mejor Modelos computacionales Estos modelos echan mano de recursos computacionales complejos que puden ayudar a llevar a un mejor entendimiento de los sistemas al usuario, sin embargo si implementación suele ser costosa y demasiado compleja. Modelos matemáticos Son los más abstractos, como teoremas y ecuaciones, principalmente ecuaciones diferenciales. En ocasiones resultan muy útiles sin embargo están limitados a tomar un número no tan grande de variables pues aumentaría la complejidad del modelo volviendo impráctica la solución. Encontramos además modelos teóricos y experimentales. Teórico: Requiere una menor cantidad de datos y se basa en la teoría, sin embargo solo representan una aproximación de la respuesta que se obtiene realmente del sistema. Experimental: Se orienta a reproducir una salida del sistema, mediante la experimentación. Depende del sistema puede resultar costoso y poco práctico desarrollar estos modelos. Dentro del modelado una parte esencial que hay es la simulación de sistemas, estas herramientas se han hecho populares a través del auge de las tecnologías computacionales. Existen diversos programas que permiten simular un sistema por complejo que sea sin la necesidad de construir o modelas de forma analítica los sistemas, incluso hay herramientas tan poderosas que permiten simular fallas que se pudieran presentar en el sistema. Por otra parte tenemos un algoritmo que permite estudiar varias cosas relevantes para un sistema físico como lo es en análisis de elementos finitos. Este modelo se basa en la división de un sistema continuo en un conjunto de pequeños elementos interconectados por una serie de puntos llamados nodos. Esto permite transformar un elemento continuo como podría ser una barra de acero en péquelas mallas las cuales están definidas en cada nodo por ecuaciones diferenciales. Resolviendo estas ecuaciones podemos observar la respuesta del sistema. Cabe mencionar que como cualquier sistema de

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ecuaciones diferenciales se tienen que considerar variables como condiciones iniciales y de frontera. Aunque suene complejo este método se puede resolver gracias a sistemas computacionales avanzados. Este algoritmo permite el desarrollo de grandes cosas y sobre todo el diseño y estudio de geometrías que puedan ser útiles para alguna tarea que requiera la interacción de fuerzas mecánicas. B. Farmacocinética La farmacocinética estudia cómo se distribuye y se absorbe un fármaco o droga en el cuerpo. Por lo tanto estudia los procesos a los que es sometido durante su paso por el organismo: absorción, distribución, metabolismo y excreción [1]. Esto es importante pues se puede evaluar el efecto esperado de un fármaco así como la dosis que éste requiere. Esto resulta entonces importante cuando se necesita estudiar qué tan efectivo es el fármaco. Para modelar, la farmacocinética divide el organismo en regiones o sistemas de compartimentos, pues cada órgano tiene sus propias características y grados de afinidad por el fármaco o droga que se administra, por lo que resultaría poco práctico y muy complejo modelar la respuesta del organismo, tomando en cuenta cada uno de éstos. Los compartimentos no deben entenderse como una región fisiológica real o anatómica, pues como ya mencionamos tendríamos que considerar muchas características y resultaría muy complejo modelar, sin embargo podemos tomar en cuenta la irrigación de los tejidos como principal diferencia y establecer compartimentos con base en ello. Por tanto un compartimento se entendería como el tejido o grupo de tejidos que tienen similar flujo sanguíneo y que además tienen afinidad similar a determinado fármaco. Además podemos hacer la suposición de que la distribución del fármaco en cada compartimento es rápida y homogénea, esta situación resuelve entonces la practicidad y complejidad del modelo. Con esto entonces podemos hablar de modelos monocompartimentales, bicompartimentales y multicompartimentales. Ahora podemos establecer una clasificación que tiene que ver ahora con el: cómo se relacionan los compartimentos. Entonces tenemos por un lado el modelo mamilar, el cual consiste en uno o más compartimentos periféricos relacionados a un compartimento central (véase figura 1), y por otro lado tenemos el modelo catenario, al cual lo constituyen compartimentos que se relacionan uno con otro, solo se intercambia material con el precedente y con el siguiente, como en una cadena (véase figura 2) [2].

Figura 1 Modelo mamilar (Trujillo Romero, Citlalli. 2015) [3].

Figura 2 Modelo catenario (Trujillo Romero, Citlalli. 2015) [3].

El modelo más representativo es el mamilar y es el más utilizado en la farmacocinética porque representa de mejor manera la distribución del organismo. III. DESARROLLO DE ACTIVIDADES Procedemos entonces a modelar la distribución de un fármaco a través de la analogía de un tanque de agua con una altura h. A partir de esto tenemos variables físicas como son: la altura, la inertancia del fluido, la resistencia al flujo, la capacitancia del tanque, el volumen del tanque y finalmente el caudal. Todas estas variables pueden ser análogas para modelar en otro tipo de sistema como un sistema electrónico con variables electrónicas. En la tabla 1 se muestran estas analogías. Variable física Analogía en variables electrónicas Altura Voltaje Inertancia Inductancia Resistencia al flujo Resistencia eléctrica Capacitancia del tanque Capacitancia Volumen Carga Flujo o caudal Corriente eléctrica Tabla 1 Tabla de analogías corriente caudal (Trujillo Romero, Citlalli. 2015) [3].

A partir de estas variables si se tuviera un solo tanque, utilizando las variables físicas descritas y aplicando la ley de masas tendríamos las siguientes ecuaciones. Para el caudal de entrada: (1) Para el caudal de salida: (2) Extrapolando las ecuaciones 1 y 2 para utilizarlas en un modelo de tres compartimentos, en el que análogamente uno es el compartimento central y los otros dos son periféricos tenemos las siguientes ecuaciones.

(3)

(4)

Modelación de sistemas fisiológicos

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3

también son cero. Aplicando la ecuación 6 y suponiendo que solo hay una corriente de fuga F 1 tenemos:

(5)

(15)

Aplicando las analogías de la tabla 1 a las ecuaciones 3, 4 y 5 tenemos: (6)

Aplicando la transformada de Laplace para encontrar v1 (16)

(7)

(17) (8) (18) Las ecuaciones integrales que describen entonces el fenómeno de difusión son:

1 v1 (t )  C1

 i

(t )  i31 (t )  i12 (t )  i13 (t )  i f 1 (t ) dt  vi1 (t )Como esta en Laplace tenemos que regresarla al dominio del

21

t0

tiempo por lo que tenemos:

t

1 C2



t C R k 1 F1 v (t )  e i12 (t )  i32 (t )  i21 (t )  i23 (t )  i f 2 (t )dt  vi 2 (t )1 C1RF1

1 C3

 i t

13



(t )  i 23 (t )  i31 (t )  i32 (t )  i f 3 (t ) dt  vi 3 (t ) Caso 2. Dos compartimentos

t0

(11) Podemos ahora hacer suposiciones para que el modelo quede menos complejo. Por ejemplo podemos tomar en cuenta que todas las corrientes de fuga se sumen para formar una sola corriente de fuga F i. Entonces todas las corrientes que salen (con el signo menos) en las ecuaciones 9, 10 y 11. Se denotan ahora como sigue, quedando las ecuaciones. t

1 i21 (t )  i31 (t )  i F1 (t )dt  vi1 (t ) v1 (t )  C1 t0 (12) 1 v 2 (t )  C2

En este caso solo v3=0 por lo que se complica el problema tomando en cuenta las ecuaciones 6 y 7 y considerando una única corriente de fuga Fi tenemos: (21) (22) Aplicamos a transformada de Laplace a ambas ecuaciones y calculamos la corriente con base en el voltaje y la resistencia del sistema por lo cual da como resultado: (23) Donde V1(0) = k

t

 i

12

(t )  i32 (t )  i F 2 (t )dt  vi 2 (t )

t0

(13) 1 v3 (t )  C3

(20)

Con esta ecuación podemos predecir el comportamiento del sistema.

t0

(10) v3 (t ) 

(19)



t

(9) v 2 (t ) 

Entonces:

t

 i13 (t )  i23 (t )  iF 3 (t )dt  vi3 (t )

(24) Donde V2(0) no se conoce Por lo que tenemos

 1  1  s  V1  V2  k C1 RF 1  C1 R21 

(25)

 1  s  C 2 RF 2 

(26)

t0

(14) Resolver estas ecuaciones de modo analítico resulta poco práctico y muy complejo sin embargo se analizaron los casos de uno, dos y tres compartimentos de acuerdo al siguiente desarrollo: Caso 1. Un compartimento En este caso v2 y v3 =0 por lo tanto las corrientes relacionadas

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 1 V2  V1  0 C 2 R12 

Para resolver este sistema de ecuaciones se utilizaron determinantes. Donde:

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k (31) C 2 R12 C D v2    ( s  a)( s  b) ( s  a) ( s  b)

1 C1 R21 1 k 0 s sk  C2 RF 2 C2 RF 2 V1   1 1  s  C1 RF 1 C1 R21 1 1  s C2 R12 C2 RF 2 k

1 s k C1 RF 1 1 k  0 C 2 R12 C R V2   2 12 1 1  s  C1 RF 1 C1 R21 1 1  s C 2 R12 C 2 RF 2 1 s C1 RF 1  1  C2 R12

(27)

(33) Donde las variables están definidas por:

  2RR

F 2C2  RF 1C1 F 2C2 RF 1C1

(28)

  2RR

F 2C2  RF 1C1 F 2C2 RF 1C1

 B k Ak

C

(29) Desde este punto el modelo se torna complejo para resolverse de manera analítica. Sin embargo podemos hacer algunas consideraciones. Por ejemplo podríamos separar la determinante del sistema en dos binomios de la forma (s-a) (s-b). entonces podemos sustituir y tendremos:

sk 

k C 2 R12 v2  ( s  a)( s  b)

Entonces las soluciones para el sistemas son: (32)

1   1 1  1 1 C1 R21  s   s 2     1 C R C R C R C R C R C2 R12 1 F 1 2 F 2 1 F 1 2 F 2 1 21   s C2 RF 2

k C 2 RF 2 v1  ( s  a)( s  b)

4

(30)





 RF 2C2 1 RF 2C2 (  ) RF 2C2  1 RF 2C2 (   )

k R12C2 (  )





RF 2C2  RF 1C1 2 RF 2C2 RF 1C1

  2

 

RF 2C2  RF 1C1 2 2 RF 2C2 RF 1C1

1 RF 2C2 RF 1C1

1 RF 2C2 RF 1C1

 R21C11R12C2

 R21C11R12C2

 D

k R12C2 (   )

Por lo tanto esperaríamos de acuerdo a los valores que se utilicen respuestas de un sistema de segundo orden con un comportamiento exponencial. Como podemos observar este proceso es muy complejo y pierde la practicidad pues lejos de ayudarnos a comprender el funcionamiento nos lleva a algo en el que fácilmente nos perdemos. Caso 3. Tres compartimentos Si el desarrollo para dos compartimentos resultó ineficiente y muy complejo uno de tres resultaría muchísimo mas complejo de resolver a través del método analítico. Es por esto que se siguió otro método: A partir de las ecuaciones 12, 13 y 14 se implemento un circuito que pudiera resolver las ecuaciones y después se simulo para observar la respuesta. El circuito diseñado a partir de las ecuaciones 12, 13 y 14 se puede observar en la figura 3. La lógica fue utilizar amplificadores operacionales para la suma e integración de cada parámetro.

(31)

sk 

(32)

Figura 3 Circuito implementado en Proteus®

Modelación de sistemas fisiológicos





Para la solución de la ecuación se pueden utilizar fracciones parciales. Tomando las ecuaciones 30 y 31 tenemos:

k C 2 RF 2 A B v1    ( s  a)( s  b) ( s  a) ( s  b)



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Por último se varió la resistencia de entrada y se observó que cambio había. Esto supone una mayor resistencia en la absorción del fármaco en el compartimento central.

Para el caso 3 tenemos la respuesta obtenida a través de la simulación del circuito en Proteus ®.Esta respuesta se observa en la figura 6.

IV. RESULTADOS Caso1. A partir de la ecuación 20 podemos inferir que la respuesta esperada tiene el comportamiento observado en la figura 4. El cual corresponde a una exponencial decreciente.

Figura 6 Comportamiento esperado en el caso 3, de acuerdo a simulación.

Por último al variar la resistencia de entrada obtuvimos dos casos: 1. Muy baja resistencia de entrada(0.01Ω)

Figura 4 Comportamiento esperado en el caso 1, de acuerdo a la ecuación de solución

Caso 2. La solución en este caso es más compleja sin embargo podemos inferir que el comportamiento del compartimento central (V1) será similar al caso 1, mientras que el segundo compartimento, el periférico(v2), tendrá un comportamiento similar al de un sistema sobre amortiguado con una elongación pequeña que después bajara a 0 simulando la baja en la concentración. La respuesta esperada de acuerdo a la solución se muestra en la figura 5.

Figura 7 Comportamiento esperado en el caso 3, de acuerdo a simulación para baja resistencia de entrada.

2.

Muy alta resistencia de entrada(1MΩ)

Figura 8 Comportamiento esperado en el caso 3, de acuerdo a simulación para alta resistencia de entrada. Figura 5 Comportamiento esperado en el caso 2, de acuerdo a la ecuación de solución. (Trujillo Romero, Citlalli. 2015) [3].

Caso 3.

Modelación de sistemas fisiológicos

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V. ANÁLISIS, INTERPRETACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS Caso 1. El resultado obtenido en el caso 1 tiene que ver con la visualización que se utiliza del organismo para el modelo, pues al ser solo un compartimento engloba todo el organismo y por lo tanto se observa que cuando se administra el fármaco esta en un valor inicial k pero disminuye exponencialmente hasta 0 lo que se explica con los procesos de absorción, asimilación y eliminación del fármaco. Al principio la concentración es k y va disminuyéndose hasta que se elimina por completo. Caso 2. El resultado del compartimento central tiene mucho que ver con la respuesta observada para el caso 1, pero ahora vemos la respuesta en el compartimento central interactúa con la del periférico. Observamos que cuando se llena el compartimento central enseguida empieza a decaer la concentración del fármaco, sin embargo en este caso parte de esa perdida en la concentración se pasa al compartimento periférico y por eso vemos que en este compartimento hay una leve subida en la concentración y después decrece hasta 0. Caso 3. En esta parte primero analizamos la respuesta del modelo que se diseño a partir de las ecuaciones. La respuesta observado tiene un comportamiento similar a lo observado en el caso 2, de hecho se comporta igual, sin embargo ahora hay 2 compartimentos periféricos. Notamos en primera instancia el pulso amarillo que representa la administración del fármaco, en seguida notamos la línea rosa y una subida en la concentración y después observamos como decae. Enseguida podemos ver los compartimentos periféricos. Después de la subida abrupta del compartimento central vemos como crece un poco la concentración en los compartimentos periféricos para después decaer de manera exponencial. Para el primera caso con la resistencia baja de entrada podemos observar que casi es instantáneo la subida en la concentración del compartimento central como observamos en la figura 7 en contraste con el original que se observa en la figura 6. Por otro lado, y en contraste, podemos observar la disminución de la pendiente de subida de la concentración en la figura 8 que representa el experimento del caso 2 donde la resistencia de entrada es alta e incluso vemos una pequeña disminución en la concentración máxima de los compartimentos periféricos así como un retraso considerable en las respuestas de estos.

VI. CONCLUSIONES Al respecto de la practica puedo concluir que se llevo a cabo de manera satisfactoria, se pudieron reforzar los conocimientos vistos en clase a través de la implementación de los modelos desarrollados. Además puedo concluir que en el caso particular estudiado de la farmacocinética resulta muy complejo tratar de dar solución al modelo de forma analítica por lo que es conveniente hacer analogías y simular la respuesta del sistema Modelación de sistemas fisiológicos

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a través de otros que si no son menos complejos, ayuden por lo menos a observar las respuestas del sistema e incluso permitan manipular las variables para observar distintos escenarios en los que el sistema podría verse incluido. Por otra parte se puede utilizar el método analítico utilizando herramientas matemáticas como lo es la transformada de Laplace y los determinantes que simplifican un poco el modelo para poder llegar a la solución esperada. VII. REFERENCIAS [1]

M. L. Rodriguez, “Farmacologia. Su historia y desarrollo” Capitulo 1 p. 2, (s.f). http://www.scf.sld.cu/PDF/farmacologia.pdf

[2]

D. P. Lopez Lozada, “Modelado y simulación de sistemas farmacocinéticos,” Capitulo3. p.35, Julio 2005. http://tesis.ula.ve/pregrado/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=308

[3]

C. J. Trujillo Romero. “Modelos de farmacocinetica” presentado en ITESM CCM, D.F. Mexico. 2015.