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• Christian Hosep Palacios Ledezma

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Manual de bolsillo ilustrado de Anemia

Contenido Introducción

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I. Epidemiología en Latinoamérica

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II.

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Metabolismo del Hierro. 1. Absorción 2. Transporte 3. Depósitos 4. Regulación de los niveles de hierro 5. Hepcidina

III. Definición de anemia, etapas de la deficiencia y condiciones especiales de anemia ferropenica 1.Definición 2. Etapas de la deficiencia de hierro 3.Condiciones especiales de anemia ferropenica 3.1 Anemia y embarazo 3.1.1 La masa del eritrocito 3.2 Anemia y enfermedad renal crónica (ERC) 3.2.1 Definición de enfermedad renal crónica: 3.2.2 Definición de anemia en ERC 3.3 Anemia de la enfermedad crónica

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IV. Etiología

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V.

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Impacto de la anemia en la salud 1. Hierro y función cerebral 1.1 Receptores D2 y aprendizaje 1.2 Hierro y mielinización 2. Lactantes y niños jóvenes (6-24 meses) 3. Pre-escolares (2-5 años) 4. Escolares y adolescentes (5-16 años) 5. Mujeres embarazadas 5.1 Efecto de la Anemia sobre la morbi- mortalidad materna 6. Mujeres no embarazadas y adultos

Contenido

Manual de bolsillo ilustrado de Anemia VI.

Detección / Diagnóstico 1. Cuadro clínico 2. Paraclínicos 2.1. Hemoglobina / Hematocrito 2.2. Mujer embarazada 2.3. Detección adicional

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VII. Profilaxis 1. Modificación dietaria 2. Fortificación de alimentos 3. Control de infecciones virales, bacterianas y parasitarias 4. Suplementación con hierro medicinal 4.1 Mujeres embarazadas y lactantes 4.2 Lactantes 4.3 Pre-escolares 4.4 Escolares

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VIII. Tratamiento 1. Principios generales 2. Aspectos nutricionales 2.1. Absorción del hierro dietario 3. Terapia con hierro oral 3.1 Sales ferrosas 3.2 Hierro aminoquelado 3.3 Ferritina orgánica 3.4 Complejo de hidróxido de hierro férrico (Fe+3) polimaltosado no iónico (IPC) 3.5 Estudios latinoamericanos con hierro oral 3.6 Suplementación en el embarazo 4. Hierro parenteral 4.1 Hierro dextrano 4.2 Hierro gluconato 4.3 Hierro sacarosa [Complejo de hierro férrico (Fe+3) con hidróxido de sacarosa] 4.4 Estudios latinoamericanos con hierro parenteral 4.5 Seguridad del uso del hierro parenteral 5 Tratamiento de la anemia con hierro en prediálisis

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Contenido

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Manual de bolsillo ilustrado de Anemia

Introducción La deficiencia de hierro es una patología endémica de distribución mundial que se presenta principalmente por ingesta inadecuada de hierro, por aumento en las necesidades de hierro o por pérdida sanguínea crónica. La manifestación clínica de la anemia es la consecuencia de un disbalance en la homeostasis del hierro, siendo múltiples las repercusiones patológicas de la anemia por deficiencia de hierro, en la que algunos daños incluso pueden ser irreversibles. El presente Manual Ilustrado ha sido realizado con el apoyo del AWGLA (Anemia Working Group Latin America) y la ALF (Asociación Latinoamericna de Farmacología) para tener una visión global, práctica y didáctica sobre las áreas más relevantes que conciernen con el conocimiento actual de la deficiencia de hierro y anemia por deficiencia de hierro en Latinoamérica. El advenimiento de múltiples formas de hierro oral, así como la de los preparados de hierro parenteral abren un panorama cada vez más halagador en el abordaje y manejo de la anemia por deficiencia de hierro. El desarrollo de este manual permite optimizar el accionar profesional de los agentes de salud en nuestros países, en pro de orientar, agilizar y normatizar el ejercicio profesional en la anemia, permitiendo alcanzar el mejor perfil en el manejo diario de nuestros pacientes.



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I. Epidemiología en Latinoamérica La situación de la anemia en el mundo en general, y en Latinoamérica en particular, es alarmante. Esto ha motivado a que la OPS y la OMS hayan desarrollado estrategias para combatirla. A pesar de carencias regionales sobre datos y métodos de corrección, es loable observar que existe un gran caudal de información que permite acercarnos al conocimiento objetivo de esta problemática. Igualmente, es interesante observar que se han organizado grupos estimulados por esta situación, como el Anemia Working Group Latin America (www.awgla.com) como una respuesta dinámica para contribuir a la solución mancomunada de la anemia por deficiencia de hierro en nuestros países latinoamericanos. Muy pocos países cuentan con información reciente que permite cuantificar con precisión la prevalencia de anemia. África y el sur de Asia tienen las tasas de prevalencia regional global más altas. Excepto para hombres adultos, la prevalencia estimada de anemia en todos los grupos es más del 40% en ambas regiones y es tan alta como el 65% en mujeres embarazadas en el sur de Asia. En Latinoamérica, la prevalencia de anemia es más baja, variando en el rango de 13% en hombres adultos a 24% en mujeres embarazadas.



En los países del Caribe se notifican prevalencias del orden del 60% en mujeres embarazadas. Desafortunadamente, pocos países cuentan con información detallada acerca de la prevalencia de la anemia. Así, Ecuador, por ejemplo, notificó una prevalencia nacional de 70% en los niños de 6-12 meses de edad, y del 45% en aquellos de 12-24 meses. Cuba informó que 64% de los niños de 1-3 años sufren de anemia; en Misiones, Argentina, la prevalencia es del 55% en los niños de 9-24 meses, y en México, del 50.7% en una muestra de 152 niños cuya edad oscilaba entre los 6 y los 36 meses. Datos recientes de la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional (ENSIN) realizada en Colombia en el año 2005, mostrarón una prevalencia de anemia y de deficiencia de hierro respectivamente por grupo de edad del 33,2% y 12,7% en niños de 1 a 4 años, del 37,6% y 3,6% en niños de 5 a14 años, del 32,8% y 16,1% en mujeres de 13 49 años y del 44,7% y 41,1% en mujeres gestantes. En general, la población más afectada corresponde a los recién nacidos de bajo peso, los menores de dos años y las mujeres embarazadas. Lo anterior, no obvia la necesidad de examinar, e intervenir si se requiere, otros grupos poblacionales (Figura 1).

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64% niños de 1-3 años.

50.7% niños entre los 6 y los 36 meses.

33,2% y 12,7% niños de 1 a 4 años, del 37,6% y 3,6% en niños de 5 a14 años, del 32,8% y 16,1% en mujeres de 13 49 años y del 44,7% y 41,1% en mujeres gestantes.

70% niños de 6-12 meses de edad y 45% de 12-24 meses.

55% niños de 9-24 meses.

Figura 1. Algunos datos sobre la prevalencia de la anemia ferropénica en Latinoamérica.



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II. Metabolismo del Hierro. En el organismo, el equilibrio del hierro depende de un sutil balance en el que participan diversos factores que permiten que este elemento de transición no se encuentre en déficit o exceso, los cuales son igualmente deletéreos para la vida. Clásicamente se han descrito cinco puntos clave en el metabolismo del hierro, los cuales en conjunto logran mantener los niveles del mismo dentro de los rangos compatibles con la salud. Estos puntos específicos son: absorción, transporte, depósitos, utilización y reutilización.

1. Absorción La absorción del hierro a través de la dieta es un punto de inicio importante, pues la adecuada ingesta alimentaria aporta entre 10 a 20 mg de hierro elemental, del cual aproximadamente solo un 10% se absorbe en condiciones normales en el duodeno y yeyuno proximal. El hierro contenido en los alimentos puede encontrarse unido o no al grupo hemo, por tanto una alimentación balanceada aporta hierro en sus dos formas conocidas, ferrosa y férrica mas hierro unido al grupo hemo. A nivel del enterocito se han recientemente descrito, 3 vías diferentes a través de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal al plasma y por tanto ingresar al organismo. Cada



Hierro Heme Fe Na

H

H

Fe

Fe

Fe

Ho

Enterocito

Fe Fe

Hefaestina

Fe

Ferritina

IREG1

Na

e Fe

K

Sangre Fe-Tf

Figura 2. Secuencia de la absorción del hierro. una de estas vías o mecanismos están relacionadas con los tipos de hierro presentes en los alimentos. El primer mecanismo caracterizado, es el utilizado por el hierro hemo, quien contiene al hierro en su forma ferrosa (Fe +2 ). Para la absorción de este tipo de hierro participa un receptor conocido como receptor de hemo especial (IHT) ubicado en el ribete en cepillo del enterocito. Este receptor permite el paso completo de la molécula y posteriormente ocurre la liberación del hierro ferroso (Fe+2) del grupo hemo (Figura 2). El segundo mecanismo, es el utilizado por el hierro de los alimentos que se encuentra en

Manual de bolsillo ilustrado de Anemia forma oxidada o férrica (Fe+3) o no unido al hemo. La absorción de este tipo de hierro es facilitada por un transportador conocido como complejo mobilferrin-ß 3-integrina (MB3I). El hierro férrico (Fe+3), a su vez, puede ser captado por una reductasa intestinal conocida como citocromo b duodenal (Dcytb), la cual en la luz intestinal lo convierte en ferroso (Fe+2) estando entonces luego disponible para el tercer mecanismo. El tercer mecanismo, es el utilizado por el hierro en su forma ferrosa (Fe+2), en el cual participa un transportador recientemente identificado y conocido como Transportador de metales divalentes (DMT-1). Este transportador no solo facilita la entrada del hierro al organismo, sino que también la de manganeso, cobalto, zinc, cadmio y plomo. Este último transportador identificado tiene un rol preponderante en la absorción del hierro. Luego de ingresar al enterocito, el hierro puede seguir dos destinos. Ser almacenado como ferritina, para la cual debe ser oxidado a la forma férrica (Fe+3) o de acuerdo a las demandas de hierro, puede ser transportado hacia el polo vascular del enterocito donde a través de un transportador conocido como ferroportin 1 que une hierro en forma ferrosa (Fe+2) saldrá de la célula. Este transportador tiene adosada una enzima oxidasa conocida como hefaestina, la cual inmediatamente

de su salida del enterocito lo oxidará a la forma férrica para luego ser unido a la transferrina, quien solo une al hierro en este último estado oxidativo.

2. Transporte La transferrina es la proteína encargada del transporte del hierro, para lo cual tiene en su estructura molecular 2 espacios tipo bolsillo donde se pueden unir 2 moléculas de hierro férrico. Su saturación es variable (20 a 45 %), y entre 70 a 90% del hierro que transporta es captado por los eritroblastos. Han sido identificados dos tipos de receptores de transferrina, el tipo 1(TfR 1) ubicado en principalmente en el eritrón el cual capta por endocitosis a la transferrína unida al hierro en forma férrica, durante el proceso de invaginación esta presente el transportador DMT-1, liberándose entonces, hierro ferroso dentro de los eritroblastos. El número de receptores de transferrína en la membrana es inversamente proporcional a los depósitos de hierro en el organismo. El otro receptor recientemente identificado es el tipo 2 (TfR 2), que se encuentra principalmente en el hígado y como veremos mas adelante interviene en la regulación y homeostasis del hierro.

3. Depósitos La ferritina es la principal forma de almacenaje del hierro, realmente es un complejo de apoferritina + Fe+3.



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Intestino Médula Ósea Enterocito Macrófago Fe Transferrina Célula de la Cripta

Hierro Libre Tf-Fe

Tf-Fe

Hepatocito

Fe Tf-Fe

Tf-Fe

TfR2

Figura 3. Esquema que muestra la distribución del hierro y su transporte por medio de los receptores de transferrina (Tf-Fe). Es soluble y medible. Se sintetiza en hígado, bazo y mucosa intestinal. Sus valores normales son > 25 mcg/L en la mujer y > 30 mcg/L en hombres. Su determinación junto con otros parámetros, permite clasificar las deficiencias de hierro en prelatentes (< 25 mcg/L) y latente y manifiesta (< 12 mcg/L). La hemosiderina consiste en agregados de ferritina y es una forma insoluble a diferencia de la primera.

4. Regulación de los niveles de hierro La regulación de los niveles de hierro, como se mencionó es muy sutil. Desde hace muchos años se ha planteado que la absorción intestinal juega un factor crítico para el mismo, debido principalmente a que los seres humanos



no disponemos de una vía de excreción del hierro (Figura 3). Clásicamente, 3 mecanismos regulatorios no comprendidos a cabalidad han sido propuestos para explicar la homeostasis del hierro. Estos son el bloqueo mucosal, en el cual según la carga del hierro dietético el propio enterocito modula su absorción, un segundo mecanismo dependiente de los depósitos de hierro y el tercero llevado a cabo por la eritropoyetina e independiente de los niveles de hierro.

5. Hepcidina Lo más actual en el conocimiento del metabolismo del hierro y que ha cambiado por completo su visión fue el descubrimiento en el año 2001 de un péptido formado

Manual de bolsillo ilustrado de Anemia por 25 aminoácidos codificado en el cromosoma 19, denominado Hepcidina. La síntesis de este péptido ocurre principalmente en hígado y una parte en riñón, creando una primera paradoja científica y rompiendo algunos dogmas preestablecidos, ya que, es el hígado quien juega un papel regulador angular y considerándose a la hepcidina como la hormona reguladora de la homeóstasis del metabolismo del hierro estableciendo el enlace entre los depósitos y la absorción (Figura 4).

Niveles aumentados de hepcidina conllevan a la disminución de la absorción de hierro, la hepcidina disminuye la actividad funcional del ferroportin 1 uniéndose directamente a este y causando su internalización desde la superficie celular y su posterior degradación, por lo que el hierro es atrapado dentro del enterocito. Se ha demostrado a su vez, que en presencia de niveles elevados de hepcidina existe un feedback negativo sobre el DMT-1y Dcytb, no estando claro si es un efecto directo

Figura 4. Regulación de la absorción del hierro por la hepcidina.

Hígado

Transferrina Diférrica alta Hierro alto

Circulación

Hepcidina alta

Intestino

Hepcidina alta

Baja Absorción de hierro

Transferrina Diférrica baja Hierro bajo

Hepcidina baja

Hepcidina baja

Alta Absorción de hierro



Manual de bolsillo ilustrado de Anemia de la misma o consecuencia de su unión al ferroportin-1 del enterocito. La hepcidina igualmente bloquea a los transportadores ferroportin presentes en el hígado y en el sistema retículo endotelial, por lo que la entrega celular de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpido. Los niveles de hepcidina se encuentran aumentados en paciente con anemias asociadas a las enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas, donde predomina la respuesta inmunitaria tipo Th2 (inflamación persistente), asociados a los incrementos de citocinas inflamatorias, especialmente IL-6 y por el contrario, están disminuidos en la hemocromatosis hereditaria. Se plantea que el gatillo para su síntesis esta relacionado con los receptores de transferrina 2 (TƒR 2) presentes a nivel del hígado, así como con los genes que codifican los receptores de hemocromatosis juvenil (HJV) hemocromatosis hereditaria (HFE), el primero de estos parece ser

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sensible a los niveles de transferrina y hierro presentes en sangre. La disminución de los niveles de hepcidina conlleva a un aumento de la captación y absorción de hierro. Por tanto la hepcidina actúa como una hormona de producción hepática, teniendo como grandes blancos al enterocito, hepatocito y al macrófago. Para concluir y basados en la gran cantidad de genes que se han identificado y descrito como involucrados en la regulación de la homeóstasis del hierro, y que han hecho replantear los modelos de control hasta entonces formulados; ante la evidencia del rol del hígado como ente regulador a través de la producción de la hormona hepcidina; entendiendo que debido a la ausencia de mecanismos que regulen la excreción del mineral, el equilibrio de los niveles de hierro es dependiente del feedback regulatorio entre necesidades orgánicas y la absorción intestinal.

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III. Definición de anemia, etapas de la deficiencia y condiciones especiales de anemia ferropenica 1. Definición La anemia es un síndrome agudo o crónico, caracterizado por una disminución en la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre, en asocio con una reducción en el recuento eritrocitario total y/o disminución en la concentración de hemoglobina (Hb) circulante, en relación con valores límites definidos como normales para la edad, raza, género, cambios fisiológicos (gestación, tabaquismo) y condiciones medio-ambientales (altitud).

2. Etapas de la deficiencia de hierro Con una nutrición adecuada, se almacena una reserva de hierro en los tejidos y se utiliza cuando no se absorbe suficiente hierro, por ejemplo, cuando el consumo alimentario es inadecuado o la biodisponibilidad es baja. El tamaño de la reserva corporal de hierro, principalmente en el hígado, es por lo tanto un índice del estado nutricional férrico. La deficiencia de hierro se manifiesta en tres etapas sucesivas de desarrollo. La primera etapa es depleción de los depósitos de hierro. Esta ocurre cuando el organismo ya no tiene reservas de hierro, aunque la concentración de hemoglobina permanece por encima de los límites establecidos.

Una depleción de los depósitos de hierro se determina mediante una concentración sérica baja de ferritina (