• Author / Uploaded
• L C

Citation preview

Liofilización

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Facultad de Farmacia Universidad de Valencia

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

• Definición: método de desecación en el que se elimina el agua por congelación del producto húmedo y posterior sublimación del hielo en condiciones de vacío. Al suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por la fase líquida.

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

1

Liofilización Introducción

SUBLIMACIÓN

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Fusión

Evaporación

Sólido

Líquido Solidificación

Control Formulación

Gas Licuefación

Equipos Problemas Resumen de procesos

Condensación

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

• Desecación

Estabilización

Contaminación microbiológica

Control Formulación Equipos

Degradación química

Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

2

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Contaminación microbiológica

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Degradación química

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

3

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Desecación “tradicional” Vapor de Agua •Presión atmosférica Agua líquida

•Temperaturas elevadas

Control Formulación

Degradación química

Equipos Problemas Resumen de procesos

Desnaturalización Proteínas

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Aminoácidos

Factor VIII

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Coagulación

M.V. Bermejo

4

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

• ¿y la congelación?

– Temperatura de congelación – Mantener la cadena de frío – Descongelación ≈ desnaturalización Factor VII

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Desecación Congelación

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Liofilización

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Aplicaciones en la Industria Farmacéutica • Origen Humano: Plasma, hemoderivados, leche Huesos, córneas • Origen animal: Sueros, antígenos, enzimas • Origen vegetal: Extractos, antibióticos, vitaminas • Microorganismos: Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

5

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Otras Aplicaciones • Industria Alimentaria • Conservación restos arqueológicos • Recuperación archivos y documentos tras inundaciones, incendios... • Conservación flores, plantas • Conservación pequeños animales

Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

6

Liofilización Grupo anatómico-terapéutico

Principio activo

A, Aparato digestivo y metabolismo B, Sangre y órganos hematopoyéticos

Complejos Polivitamínicos Levaduras: Saccharomices boulardii Fibrinógeno Estreptoquinasa Antitrombina III Urokinasa Warfarina Alteplasa Sargramostin Factor VIII de la Eritropoyetina coagulación Factor IX de la coagulación Alprostadilo

C, Aparato cardiovascular G,Terapia genitourinaria y hormonas sexuales H, Terapia hormonal

Estrógenos conjugados Folitrofina Menotropina Levotiroxina Somatropina Somatostatina

Liofilización Grupo anatómico-terapéutico Principio activo J, Antiinfecciosos vía sistémica

M, Aparato locomotor

Minociclina Teicoplanina Metronidazol Vacunas: • BCG • Cólera • Fiebre Tifoidea Asparraginasa Carboplatino Ciclofosfamida Doxorubicina Idarubicina Indometacina

V, Varios

Azatioprina

L, Antineoplásicos

Vacunas uso veterinario: • Bronquitis infecciosa aviar • Bursitis aviar • Peste Porcina • Hepatitis canina Leucovorina Metotrexato Vinblastina Plicamicina

7

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control

Ventajas • Se obtienen productos de redisolución rápida • La forma y características del producto final son esencialmente las originales • Proceso idóneo para sustancias termolábiles • Los constituyentes oxidables están protegidos

Formulación

• Contenido muy bajo de humedad final

Equipos

• Compatible con la elaboración en medio aséptico

Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Inconvenientes

• Alto coste de instalaciones y equipos • Elevado gasto energético • Operación de larga duración

Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

8

Liofilización Introducción

Aplicaciones

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

Productos inestables Sustancias termolábiles Se requieren condiciones de asepsia Dosificación exacta difícil del sólido pulverulento 4 Redisolución rápida y completa 4 Productos de elevado coste 4 4 4 4

Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fases:

Fundamentos

Control Formulación Equipos

1. Congelación. 2. Desecación primaria. 3. Desecación secundaria.

760 Presión (mm Hg)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Líquido Sólido 4,58

Problemas Resumen de procesos

Sublimación

Vapor

0 100 Temperatura (ºC) Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

9

Liofilización Introducción

Congelación

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos

Desecación primaria

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

10

Liofilización Introducción

Fundamentos

Desecación secundaria

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Estantes

Q

SUBLIMACIÓN

Proceso ENDOTÉRMICO Gas

Sólido

Control Formulación Equipos

Condensación

Problemas

Proceso EXOTÉRMICO

Resumen de procesos

Condensador Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Q M.V. Bermejo

11

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control

TA, PA

> TC, PC B

A

C Refrigerante

Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Bomba vacío

PA

S

V

PS PC TC

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

L

TA M.V. Bermejo

12

Liofilización Atm

Bar

Torr

mbar

Pascal

µm Hg

Atmósferas

1

1,013

760

1013

101308

760000

Bar

0,987

1

750,12

1000

100000

750120

Torr

0,00132

0,00129

1

1,33

133,3

1000

Milibar

0,000987

0,001

0,75

1

100

750

Pascal

0,00000987

0,00001

0,0075

0,01

1

7,5

0,00133

0,133

1

Micrómetros 0,00000132 (micrones)

0,00000129 0,001

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos

• Congelación: – ¿A qué temperatura debe congelarse el producto? – ¿A qué velocidad debe realizarse la congelación?

Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

13

Liofilización Introducción

Fundamentos

Temperatura (ºC)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

c a

0

Solución

b

-21.5

Control Formulación

Hielo + NaCl

Equipos Problemas Resumen de procesos

Solución + NaCl

0

23

100 NaCl (%)

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

Sustancias cristalinas

Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Sustancias amorfas

M.V. Bermejo

14

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

Temperatura de congelación • Sólidos cristalinos

• Sólidos amorfos

Temperatura de eutexia

Temperatura de transición vítrea

Resumen de procesos

Te, Tg Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

• Te: Representa la máxima temperatura que puede alcanzar el producto durante la desecación primaria • Tg: Representa la máxima temperatura, tanto en la desecación primaria como en la secundaria. Aumenta al disminuir el contenido de agua.

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

15

Liofilización Introducción

Fundamentos

Velocidad Número y congelación tamaño cristales

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª Lenta • Desecación 2ª

Equipos

Rápida

Problemas

Desecación primaria

Desecación secundaria

Pocos y grandes

Poros grandes

Más rápida

Desorción más lenta

Numerosos y pequeños

Poros pequeños y mayor superficie específica

Más lenta

Desorción más rápida

Control Formulación

Estructura del material

Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Estante caliente

Bandeja

M.V. Bermejo

16

Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

Estante caliente

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Bandeja

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Estante caliente

Bandeja

M.V. Bermejo

17

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Condensador

6 Trasferencia térmica 5 Condensación 4 Trasferencia de vapor hasta el condensador

Control

3 Trasferencia de vapor

Formulación

en el material poroso

Equipos Problemas

2 Sublimación

Resumen de procesos

1 Trasferencia térmica

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Condensador Resistencia Cámara

Pcon (80µ)** Pc (100µ)

Tapón Producto seco

Equipos

Pv (120µ) Pi (500µ)

Problemas Resumen de procesos Adaptado de Pikal MJ et al. J.Pharm. Sci . 73 1984 Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

18

Liofilización Introducción

Balance de masa y calor

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Qentrada = Qsalida + Qacumulado Es el que recibe el producto desde los Son las calorías estantes gastadas en

Es el que se utiliza en calentar el producto

sublimar el hielo

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control

Mecanismos de transmisión de calor • Radiación: No necesita materia

• Convección:

Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Diferencias de densidad debidas a diferencias de temperatura

• Conducción: Molécula a molécula

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

19

Liofilización Introducción

Fundamentos

Condensador

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

5 4

Control

3

Formulación Equipos

2 1

Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos

Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

500 Presión (µm Hg)

Control

Temperatura estante Temperatura (ºC )

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

40

Temperatura 400 producto 300

20 0

200

-20

Presión

100

-40 Congelación

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

Desecación primaria

Desecación secundaria

M.V. Bermejo

20

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

• • • • •

Diluyentes o sustancias de carga Isotonizantes y tampones Cosolventes Excipientes para incrementar Tg Crioprotectores

Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

• Cámaras de desecación y condensación separadas con válvulas para la determinación del punto final. • Permiten la esterilización con vapor a presión a 121 ºC. • Sensores de presión y temperatura conectados a sistemas de registro y control. • Desplazamiento de los estantes mediante sistemas neumáticos para el cierre de los viales.

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

21

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

• Sistemas de emergencia de vacío, refrigeración y calefacción. • Dispositivos de filtración esterilizante para el aire empleado al romper el vacío. • Sistemas de introducción de gases inertes para incrementar la presión en la cámara sin alterar la presión parcial de vapor de agua. • Dispositivos de autolimpieza interior.

Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

22

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

23

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

24

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Laboratorio 3

Piloto

Industrial

3

Bomba Vacío

6 m /h

18-35 m /h

Capacidad condensador

6-10 Kg

15-30 Kg

30-300 Kg

Temperatura condensador

-50ºC

-50ºC a-80ºC

-75ºC

Superficie*(nº estantes) Capacidad viales 20 mm

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

2

0,33 m *(3) 850

2

2

0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8) 1200-4500

4500-30000

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

25

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

26

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilización Introducción

Fundamentos

• Llenado viales Congelación Carga liofilizador Desecación primaria Desecación secundaria Cierre viales • Ruptura del vacío • Descarga

• Descripción • Preparación • del material • • Esquema • liofilizador • Congelación • • Desecación 1ª • Desecación 2ª• Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

Seminario Liofilización. Baxter. 1999

• Encapsulación • Descongelación condensador • Limpieza superficies • Esterilización equipo • Prueba integridad filtros • Prueba de fugas • Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad: •Método ponderal •Método de Karl-Fisher

M.V. Bermejo

27