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• Alma Cortes

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INSULINA FARMACOLOGÍA CLÍNICA Contenido: 1. Farmacognosia 2. Farmacocinética 3. Farmacodinamia 4. Funciones de la insulina 5. Posología 6. Indicaciones 7. Contraindicaciones 8. Farmacosología 9. Vía de administración 10.Almacenamiento

1. Farmacognosia La insulina fue descubierta por Frederick GrantBanting y Charles Herbert Best en 1922, en el Hospital General de Toronto, Canadá.La insulina se sintetiza como un precursor de cadena única en el cual las cadenas A y B están conectadas por el péptido C. EL producto de traducción inicial, preproinsulina contiene una secuencia de 24 residuos de aminoacídicos principalmente hidrófobos, fijos al amino terminal de la cadena B. Esta secuencia se desdobla con rapidez y a continuación se transporta la proinsulina en vesículas pequeñas hacia el complejo de golgi, donde se empaca en gránulos secretores junto con la enzima o las enzimas que se encargan de su conversión en insulina. Dos endopeptidasas dependientes de Ca+2, que se encuentran en los gránulos de las células de los islotes y en otras células neuroendócrinas, se encargan de la conversión de proinsulina en insulina.

2. FARMACOCINÉTICA Normalmente se secretan concentraciones basales constantes de insulina, junto con péptido C. Después del ayuno nocturno, la concentración plasmática de insulina es de 2050 pmol/L. Después de los alimentos, se libera la insulina almacenada en una primera fase rápida yen seguida, en una fase lenta, la insulina de síntesis reciente. La insulina utilizada en la clínica es de ser humano, obtenida por medio de la tecnología de ADN recombinante. Una vez absorbida se inactiva en el hígado y en el riñón. Cincuenta porciento de la insulina que llega al hígado por la vena porta es degradada por los hepatocitos; 10 % se elimina en la orina y muestra una vida media de eliminación de 10 minutos. Se han desarrollado diversas formas farmacéuticas de insulina con duraciones distintas de latencia, tiempo de efecto máximo y duración de éste, condicionadas por modificaciones en algunos aminoácidos de la hormona, el contenido de zinc, la proteína agregada y el amortiguador de la preparación. Estas modificaciones influyen en la disociación y absorción de la insulina. La absorción de la insulina no sólo depende del preparado farmacéutico. Otros factores que influyen en este proceso son los siguientes:  El sito de la inyección. La absorción es más rápida en la pared abdominal. Y menos rápida en los brazos, nalgas y muslos.  La profundidad de las inyecciones. Es más rápida en el tejido muscular que en el subcutáneo.

 El volumen y la concentración de la insulina administrada. Es más rápida si el volumen de y la concentración son bajos.  Flujo sanguíneo reducido, reposo muscular y tabaquismo reducen la absorción.  Mezclas de insulina. La insulina ultralenta mezclada con la regular, modifica a esta última y reduce su actividad. La vida media de la insulina en plasma es de unos cinco a 6 minutos en sujetos normales y en pacientes con diabetes no complicada. La vida media de la proinsulina es más prolongada que la de la insulina (unos 17 minutos). La insulina es desintegrada principalmente en el hígado, riñones y músculo. Alrededor del 50% de la insulina que llega al hígado por medio de la ven aporta se destruye y nunca llega a la circulación general. La insulina se filtra en los glomérulos renales y se resorbe en los túbulos, lo que también la desintegra. Varias enzimas han quedado comprendidas en la desintegración de la insulina. La enzima primaria desintegradora de ésta es una tiolmetaloproteinasa, que se localiza principalmente en los hepatocitos. Ésta enzima puede participar en la desintegración de otras hormonas, entre ellas el glucagon. 3. FARMACODINÁMIA El receptor de la insulina se localiza en la membrana. Es un complejo glucoprotéico integrado por 2 unidades α y dos β. Las primeras se orientan fuera de la célula y contienen el sitio de unión de la insulina. Las segundas atraviesan la membrana y realizan función de detirosinocinasa. La unión de la insulina a las unidades α activa la función enzimática de las unidades β, que se autofosforilan y fosforilan otras enzimas blanco, responsables de las acciones sobre le metabolismo intermediario y proliferativas dentro de la célula. Los receptores ocupados por la insulina son internalizados a la célula; la insulina se degrada y los receptores se reciclan y se reincorporan a la membrana. La insulina aumenta la captación de glucosa por medio de la activación del transportador de glucosa GLUT2 en el hígado y GLUT4 en músculo y grasa. También favorece la captación de K+ y Ca+, nucleósidos y fosfato inorgánico por las células. En el hígado, aumenta la utilización de a glucosa (glucolisis) y la síntesis de glucógeno e inhibe la degradación de éste (glucogenólsis) yla síntesis de glucosa a partir de ácidos graso y aminoácidos (gluconeogénesis). En el músculo estimula la captación de glucosa y de aminoácidos y aumenta la síntesis proteica. En el tejido adiposo, la insulina aumenta la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos porque le metabolismo de la glucosa produce glicerol, que forma triglicéridos y porque contrarresta las acciones lipolíticas de la

adrenalina, la hormona de crecimiento y el glucagon al inhibir las acciones de estas hormonas sobre la adenilatociclasa. Adicionalmente, la insulina estimula la proliferación célular y el crecimiento somático y viceral mediante la activación de complejo de señalización Ras y de varios factores de transcripción nucleares. 4. FUNCIONES DE LA INSULINA  Inhibe la producción hepática de glucosa (disminuye la gluconeogénesis y glucogenólisis)  Estimula la captación hepática de glucosa  Estimula la captación muscular de glucosa  Bloquea el flujo de precursores gluconeogénicos hacia el hígado (alanina, lactato y piruvato)  Estimula la captación de glucosa por parte del tejido adiposo.  Inhibe el flujo de precursor gluconeogénico hacia el hígado (glicerol) y reduce el sustrato de energía para la gluconeogénesis hepática ( ácidos grasos no esterificados) 5. POSOLOGÍA  Clasificación: Las preparaciones de insulina pueden clasificarse según su duración en: 

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Insulinas de acción rápida: La más usada es la insulina regular, cristalina, cristalizada o soluble, que se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa y cuyos efectos se presentan con rapidez pero sólo duran 5-6 horas. Insulinas de acción retardada: Son complejos de isulina con proteínas o zinc que al ser administrados forman un depósito del que se va liberando la insulina, por lo que su efecto es más prolongado, pudiendo durar hasta 24 horas según el preparado del que se trate. Estas insulinas se presentan en suspensiones de uso exclusivo por vía subcutánea Existen preparados de insulina regular combinada con insulinas de acción intermedia o prolongada para administración subcutánea.

Acción Acción Rápida Acción Intermedia

Acción Prolongada

Preparado Insulina Regular (cristalina) Insulina Semilente NPH (Insulinaprotamina) Insulina Lente ( Insulina-Zinc) Insulina Ultralente Insulina-Zn-

Duración efecto 5-8 h

del Vía I.V, S.C, I.M

10-15 horas 18-24 horas

S.C

18-24 horas S.C 30-40 horas

protamina) Y según su origen: humana, porcina, bovina, o una mezcla de bovina y porcina.   



La insulina humana se encuentra ampliamente disponible como resultado de su producción por medio de técnicas de DNA recombinante. La insulina porcina difiere de la humana por un aminoácido (alanina en lugar de treonina). La insulina bovina difiere por dos alteraciones adicionales de la cadena A (la treonina y la isoleucina). Unitage:

Para propósitos terapéuticos las dosis de insulina y las concentraciones de la misma se expresan en unidades. El estándar internacional actual es una mezcla de insulinas bovina y porcina y contienen 24 U/mg. Las preparaciones homogéneas de insulina humana contienen 25 a 30 U/mg. Casi todas las preparaciones comerciales de insulina se surten en solución o suspensión a concentración de 1000 U/ml, lo que equivale a alrededor de 3.6 mg de insulina por mililitro (0.6 mM). La insulina también está disponible en una solución más concentrada (500 U/ml) para individuos resistentes a la hormona. Los requerimientos basales y los necesarios para cubrir la ingestión de alimentos varían con edad y peso:    

Lactantes y preescolares: 0.1 a 0.4 U/Kg/día Escolares: 0.5 a 0.8 U/Kg/día Pubertad: 0.9 a 1.5 o 2.0 U/Kg/día Adultos: 0.5 a 1.0 U/Kg/día

El objetivo siempre es la normalización no solo de la glucemia sino también de todos los aspectos del metabolismo. El tratamiento óptimo exige un método coordinado con dieta, ejercicio y administración de insulina. En ausencia de suministro sostenido de insulina, la hormona se elimina con rapidez y las hormonas contrarreguladoras restituyen la glucosa plasmática hasta la basal en 2 a 3 horas. 6.     

INDICACIONES TRAPÉUTICAS Diabetes mellitus tipo I Cetoacidosis diabética Diabetes mellitus tipo II que no se controla con antidiabéticos orales. Diabetes gestacional que no se control con dieta. Diabetes mellitus tipo II bajo ciertas circunstancias como cirugía, infección e infarto del miocardio.

7. CONTRAINDICACIONES

La administración de insulina está contraindicada cuando existe hipersensibilidad, aunque los procedimientos de desensibilización pueden estar garantizados en algunos pacientes. Debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad renal o hepática o hipotiroidismo. Las necesidades de insulina pueden cambiar con el ejercicio, infección, o cuando hay cambio a fuentes animales o a productos más purificados. Las madres diabéticas que usan insulina pueden amamantar a sus bebés. Sin embargo, se ha visto empíricamente que las mujeres pueden necesitar reducir su dosis de insulina a aproximadamente el 75% de su dosis pre-embarazo. 8. FARMACOSOLOGÍA Hipoglucemia: Es la reacción adversa más frecuente a la insulina. Por lo general ocurren primero sudoración, hambre, parestesias, palpitaciones, temblor, y ansiedad principalmente originados en el sistema nervioso autónomo. Alergia y resistencia a la insulina: Las manifestaciones alérgicas más frecuentes son reacciones cutáneas locales mediadas por IgE o resistencia a la insulina debido a anticuerpos IgG.Se puede presentar urticaria, prurito, edema, enrojecimiento, sensación de calor y punzadas en el sitio de inyección, ardor. Lipoatrofia y lipohipertrofia: Es la atrofia de la grasa subcutánea en elsitio de la inyección de insulina (Lipoatrofia), en tnto la lipohipertrofia (aumento de los depósitos de grasa subcutánea) se ha atribuido al efecto lipógeno de las concentraciones altas de insulina. Edema por insulina: Aparece algún grado de edema, meteorismo y visión borrosa. Esto se relaciona el aumento de peso de .5 a 2.5 kg. Desaparece en unos días.

9. VÍA DE ADMINISTRACIÓN La insulina se degrada en el tubo digestivo, por lo que no puede administrarse por vía oral. Por tanto, se emplean las vías intravenosa, subcutánea (en condiciones metabólicas estables) e intramuscular. Se absorbe a través de los pulmones, por lo que la administración por vía pulmonar en aerosol, es una vía de uso potencial. Los usos de insulina por vía intravenosa son útiles para pacientes con cetoacidosis o cuando los requerimientos de esta sustancia pueden cambiar con rapidez, como durante el periodo preoperatorio, un parto y en situaciones de cuidado intensivo.

10. ALMACENAMIENTO Los frascos, plumas y cartuchos de insulina sin abrir deben guardarse en el refrigerador. Evite los lugares más fríos en los que la insulina podría congelarse. Luego del primer uso o perforación de la botella o frasco, la mayoría de las insulinas pueden refrigerarse o guardarse a temperatura ambiente (59 ºF a 86 ºF, 15 ºCa 30 ºC). La insulina no debe exponerse a altas temperaturas (más de 86 ºF o 30 ºC) o luz solar directa por un período prolongado.

Bibliografía Rodríguez P. Consuelo, Garfias Arvizu. “Farmacología para enfermeras”, México:2007, Ed. Mc Graw Hill. GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". Ed. McGraw-Hill Interamericana. VELAZQUEZ "Farmacología Básica y Clínica" (Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA, eds)(2005). Editorial Médica Panamericana, 17ª edición. AHUMADA J. Ignacio “Farmacología Práctica”, Madrid:(2002). Editorial Diaz De Santos.