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FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Inmunodeficiencias por alteraciones de las Inmunoglobulinas DOCENTE:  Dra. Carmen Torres López INTEGRANTES:     

FECHA:

Cieza Delgado Magaly Díaz Pérez Emely Alexandra. Jara Huamán Katherine Larios Villanueva Bertha Mendoza Pacherres Nohemi

18 de Agosto del 2014

Inmunodeficiencias por alteraciones de las Inmunoglobulinas

I.

INTRODUCCION:

A lo largo de su vida, un individuo está expuesto a muchos agentes infecciosos; sin embargo, en la mayoría de las situaciones la enfermedad es la excepción más que la regla. La mayoría de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo, gracias a las barreras físicas y químicas que éste presenta. La barrera física más importante es la piel; la integridad de ésta, junto a la secreción de mediadores químicos, evita el ingreso de microorganismos patógenos. Asimismo, las mucosas poseen una serie de atributos (secreciones, flujo ciliar) que dificultan el ingreso de microorganismos por esa vía. Además, la existencia de poblaciones microbianas no patógenas residentes (flora normal), también impide la colonización de las mucosas por agentes infecciosos. La mayoría de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infección, son destruidos en pocas horas por mecanismos no específicos de inducción rápida (inmunidad innata). Sin embargo, si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras líneas de defensa, se activará, en la mayoría de los casos, un tipo de respuesta de defensa (inmunidad adaptativa), altamente especializada y específica. Ésta logrará, en la mayoría de las situaciones, controlar la infección y suprimir la enfermedad. Además, de este proceso resultará la generación de memoria inmunológica, que permitirá al individuo en el próximo contacto con el mismo agente, responder más rápida y efectivamente. La importancia fundamental que tiene el sistema inmune en la sobrevida de los individuos, está evidenciada por las enfermedades que padecen los individuos con alguna disfunción de este sistema. Por otro lado, la correcta regulación de la homeostasis del sistema inmune es central, porque la exacerbación de la respuesta puede provocar enfermedad en el individuo. Así, la inmunopatología es una consecuencia frecuente de la respuesta inmune contra muchos agentes infecciosos.

II.

OBJETIVOS:



Definir el término inmunoglobulinas



Conocer el tipo de protección orgánica que ofrecen las inmunoglobulinas



Determinar la importancia clínica de las inmunoglobulinas.



Conocer la clasificación de las alteraciones por inmunoglobulinas.

III.

MARCO TEORICO

Inmunodeficiencia: ¿Qué son las inmunodeficiencias? Las inmunodeficiencias o déficits inmunitarios son una serie de enfermedades en las que hay un funcionamiento inadecuado de las defensas del cuerpo frente a infecciones. A consecuencia de ese funcionamiento inadecuado se padecen más infecciones de lo habitual, y además las infecciones se hacen más severas, más prolongadas, responden mal a los tratamientos habituales, y aparecen también con microbios relativamente inofensivos en las personas sin inmunodeficiencias. ¿A qué se deben las inmunodeficiencias? Las inmunodeficiencias tienen muchas posibles causas, algunas conocidas y otras desconocidas. Debemos distinguir las inmunodeficiencias primarias de las secundarias. Las secundarias se pueden deber a algunos medicamentos con efecto inmunodepresor, es decir que disminuyen la inmunidad, medicamentos que se usan en algunas enfermedades crónicas y en enfermedades cancerosas. Entre estos medicamentos están los corticosteroides y todos los inmunosupresores que se usan contra el cáncer y otras enfermedades. Otras inmunodeficiencias pueden ser secundarias a infecciones por virus como el virus VIH o del SIDA, cuyos efectos son permanentes. Muchas infecciones por virus pueden dejar un estado temporal, corto, de disminución de defensas, que posteriormente se recuperan con normalidad. Las inmunodeficiencias primarias aparecen a veces por causas genéticas y otras veces son de causa desconocida, pero no tienen relación con medicamentos ni con infecciones conocidas por virus. El contenido de esta página web no está dedicado a las inmunodeficiencias secundarias, sino solamente a las primarias, enfermedades con funcionamiento inadecuado del sistema inmune. ¿Qué es el sistema inmune? Igual que tenemos un sistema digestivo, sistema nervioso, etc, tenemos también un sistema inmune, el encargado de la inmunidad. El sistema inmune se ocupa de defender el cuerpo frente a las agresiones externas. Continuamente estamos expuestos a microbios, contaminantes, tóxicos, etc, que entran en contacto con nosotros a través de bebidas, alimentos, el aire que

respiramos, y a través del contacto con la piel. El sistema inmune se encarga de neutralizar y eliminar todas estas agresiones. Además también se encarga de mantener un control de los órganos del cuerpo, evitando la aparición de ataques contra uno mismo, ataques que pueden aparecer como enfermedades autoinmunes y como tumores o cánceres. Para hacer todas estas funciones el sistema inmune tiene varios componentes.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS INMUNODEFICIENCIAS La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es el aumento de la predisposición a padecer infecciones. La naturaleza de la infección en un paciente particular depende en gran medida del componente del sistema inmunitario que esta defectuoso Los defectos de la inmunidad humoral habitualmente producen un aumento de la predisposicion a padecer infecciones por bacterias piogenas, mientras que los defectos de la inmunidad celular dan lugar a infecciones por virus y por otros microorganismos intracelulares. Las deficiencias combinadas de la inmunidad humoral y celular hacen que los pacientes sean proclives a la infección por todos los tipos de microorganismos. Los pacientes con inmunodeficiencias también son proclives a algunos tipos de cáncer. Muchos de estos canceres parecen estar producidos por virus encógenos, como el virus de Epstein-Barr (VEB). En las inmunodeficiencias de los linfocitos T se ve la mayoría de las veces un aumento de la incidencia de cáncer, porque los linfocitos T tienen una función importante en la vigilancia frente a los virus encógenos y los tumores que producen. La inmunodeficiencia puede deberse a defectos de la maduración o activación de los linfocitos o a defectos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa. Las inmunodeficiencias son heterogéneas clínica y anatomopatologicamente, en parte porque diferentes enfermedades implican a diferentes componentes del sistema inmunitario. Paradojicamente, algunas inmunodeficiencias se asocian a un aumento de la incidencia de autoinmunidad. Se desconoce el mecanismo subyacente de esta asociación; puede reflejar una deficiencia de los linfocitos T reguladores que actúan normalmente manteniendo la autotolerancia.

INMUNOGLOBULINAS: Los anticuerpos son proteínas producidas en los vertebrados en respuesta a la exposición a estructuras extrañas conocidas como antígenos. Los anticuerpos son increíblemente diversos y específicos en su capacidad para reconocer formas extrañas, y son los principales mediadores de la inmunidad humoral frente a todo tipo de microbios. Una de las primeras demostraciones experimentales de la inmunidad adaptativa fue el hallazgo por von Behring y Kitasato en 1890 de que las toxinas inactivadas por proceso químico po dían inducir inmunidad protectora cuando se inyectaban en animales de experimentación, y que la protección se podría transferir a otros animales susceptibles inyectándoles el suero de sus homólogos inmunizados. Basándose en este descubrimiento, se trataron con éxito infecciones humanas potencialmente mortales producidas por la difteria mediante la administración de suero procedente de caballos inmunizados con una forma modificada por procesos químicos de la toxina diftérica. La familia de proteínas circulantes que median estas respuestas protectoras se denominó inicialmente antitoxinas. Cuando se observó que se podrían generar proteínas similares contra muchas sustancias, no sólo contra las toxinas, estas proteínas recibieron el nombre general de «anticuerpos». Las sustancias que generaban anticuerpos o que eran reconocidas por los anticuerpos se denominaron después antígenos. Los anticuerpos, las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y los receptores de antígeno de los linfocitos T son las tres clases de moléculas que se utilizan en la inmunidad adaptativa para reconocer antígenos. De las tres, los anticuerpos se unen al espectro más amplio de estructuras antigénicas, muestran la mayor capacidad para discriminar entre diferentes antígenos y son los que se unen a los antígenos con más fuerza. También los anticuerpos constituyen el más estudiado de los tres tipos de moléculas que se unen a antígenos.

DISTRIBUCIÓN NATURAL Y PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS Los anticuerpos se distribuyen en los líquidos biológicos por todo el cuerpo y se encuentran en la superficie de un número limitado de tipos celulares. Los linfocitos B son las únicas células que sintetizan moléculas de anticuerpos. Estos linfocitos inicialmente expresan en la superficie celular una forma de la molécula del anticuerpo que es parte integral de la membrana, donde actúa como receptor del antígeno de los linfocitos B. Después de la exposición a un antígeno, gran parte de la respuesta inicial de anticuerpos se produce en los tejidos linfáticos, principalmente el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos linfáticos mucosos, pero células plasmáticas productoras de anticuerpos longevas pueden persistir en otros tejidos, especialmente en la médula ósea. Las formas secretadas de anticuerpos

se encuentran en el plasma (porción líquida de la sangre), en las secreciones mucosas y en el líquido intersticial de los tejidos. Los anticuerpos sintetizados y secretados por los linfocitos B con frecuencia se unen a la superficie de otras células efectoras inmunitarias, como los fagocitos mononucleares, los linfocitos NK (natural killer, citolíticos naturales) y los mastocitos, que presentan receptores específicos para unirse a moléculas de anticuerpo. Cuando la sangre o el plasma forma un coágulo, los anticuerpos permanecen en el líquido residual denominado suero. El suero que contiene un número detectable de moléculas de anticuerpo que se unen a un antígeno concreto suele denominarse antisuero. (El estudio de los anticuerpos y sus reacciones con antígenos recibe el nombre clásico de serología.) La concentración en el suero de moléculas de un anticuerpo específico para un antígeno en particular se calcula normalmente determinando cuántas diluciones seriadas del suero se pueden realizar antes de que se dejen de observar uniones; los sueros con una concentración ele vada de moléculas de anticuerpo específico frente a un antígeno concreto se dice que tienen un «título elevado». Un ser humano adulto sano de 70 kg produce aproximadamente 2-3 g de anticuerpos todos los días. De esta cantidad, casi dos tercios corresponden a un anticuerpo denominado IgA, que es producido por linfocitos B en las paredes de los aparatos digestivo y respiratorio y se transporta activamente hacia la luz. La gran cantidad de IgA producida refleja la extensa superficie de estos órganos. Los anticuerpos que entran en la circulación tienen semividas limitadas. El tipo más frecuente de anticuerpo, denominado IgG, se encuentra en el suero (aunque los anticuerpos IgG también se pueden transportar a localizaciones mucosas) y tiene una semivida de unas 3 semanas. ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que, según ya indicó Porter en 1959, están formadas por cadenas polipeptídicas agrupadas, dependiendo del tipo de inmunoglobulina, en una o varias unidades estructurales básicas. Unidad estructural básica Cada unidad está compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro y otras uniones de tipo no covalente. Para su estudio se han empleado diferentes procedimientos. Por ejemplo, tras la rotura de los puentes disulfuro por sustancias de carácter reductor, como el mercaptoetanol, se individualizan las cuatro cadenas polipeptídicas y éstos atendiendo a su tamaño, son de dos tipos: de bajo peso molecular (aproximadadamente 22 KD) y de alto peso molecular (50-70 KD, dependiendo del tipo de Ig). Los polipéptidos de bajo

peso molecular reciben el nombre de cadenas ligeras o cadenas L (Light) y las de alto peso molecular, cadenas pesadas o cadenas H (Heavy) . Dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas se agrupan de tal manera que existe una proximidad espacial entre los cuatro extremos amínicos de las cadenas ligeras y pesadas por una parte, y entre los dos extremos carboxílicos de las cadenas pesadas por otra. Esta estructura básica de las inmunoglobulinas puede ser fraccionada mediante la utilización de enzimas (papaína, pepsina, etc.), como fue efectuado por Porter en 1959, obteniéndose diferentes tipos de fragmentos. El tratamiento con papaína produce la ruptura específica de las cadenas H, en el espacio comprendido entre el puente disulfuro que las une entre sí y los que las unen a las cadenas ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad biológica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos denominados cada uno de ellos Fab, que contienen el idiotipo y es por donde la molécula se une al antígeno.

Cadenas Ligeras. Hay dos tipos de cadenas ligeras, estructuralmente diferentes, que se conocen como cadenas ligeras tipo kappa (k) y cadenas ligeras tipo lambda (l). La familia de genes que codifica para la cadena ligera k se localiza en el cromosoma 2 y los loci de los genes homólogos que codifican para la cadena l, en el cromosoma 22. En cada molécula de inmunoglobulina las dos cadenas ligeras son del mismo tipo, k o bien l, pero nunca existe una de cada tipo en la misma inmunoglobulina. Las cadenas ligeras están formadas por unos 200 aminoácidos con la particularidad de que existen dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta aminoácidos. Concretamente la IgG1 posee 214 aminoácidos y su estructura secundaria y terciaria están determinadas por dos puentes disulfuro intracatenarios que unen los aminoácidos 23 con el 88 y 134 con el 193 . A su vez, estas cadenas ligeras tienen otro puente disulfuro intercatenario, por el cual cada una de ellas se une a una cadena pesada para constituir la unidad básica de las inmunoglobulinas. Este puente se encuentra en el último aminoácido (214) de la parte carboxílica para el tipo k y en el penúltimo para el tipo l.

Cadenas pesadas.

Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminoácidos estableciéndose entre algunos de ellos puentes disulfuro (intracatenarios) que asocian unos 60 aminoácidos y que condicionan la estructura secundaria del polipéptido. Por ejemplo, las cadenas pesadas de la IgG1 poseen 440 aminoácidos y los puentes disulfuro unen el aminoácido 22 con el 96, el 144 con el 200, el 261 con el 321 y el 367 con el 425. Estas dos cadenas pesadas están unidas la una a la otra por puentes disulfuro intercatenarios, ya indicados anteriormente, y que pueden ser de uno a cinco dependiendo del tipo de inmunoglobulina. En estas cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfuro intercatenarios, hay una zona de unos 15 aminoácidos, de gran flexibilidad debido a su estructura y constituye lo que se denomina zona bisagra por donde se deforma la molécula de inmunoglobulina cuando se produce la unión con el antígeno, facilitándose así su acoplamiento con éste. Los loci de los genes que codifican para la cadena pesada se localizan en el brazo largo del cromosoma 14. Parte variable y constante de las cadenas ligeras y pesadas. Estructuralmente, las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al extremo carboxílico que diferencia las cadenas ligeras en dos tiposk y l, y constituye la parte constante de las cadenas ligeras (CL). La otra corresponde al extremo amínico, que es muy variable y constituye la parte variable de las cadenas ligeras (VL) y corresponde a la zona de interacción con el antígeno. Las partes constante y variable son prácticamente de igual tamaño en las cadenas ligeras. También las cadenas pesadas poseen una parte variable y otra constante. Aproximadamente el tercio del extremo amínico de estas cadenas se caracteriza por ser estructuralmente muy variable, por lo que se conoce como parte variable de las cadenas pesadas (VH). La estructura de este fragmento, al igual que en las cadenas ligeras, depende del tipo de antígeno que reconoce, dado que este extremo también participa en la unión de la inmunoglobulina con el antígeno. Por el contrario, aproximadamente los dos tercios del extremo carboxílico de todas las cadenas pesadas de un mismo tipo de inmunoglobulinas poseen una estructura idéntica. De ahí que esta parte de las cadenas pesadas se conozca como parte constante de las cadenas pesadas (CH). Esta parte constante es diferente según la clase de inmunoglobulina que consideremos, determinando la existencia de cinco tipos de cadenas pesadas: g, a, m, d y e que definen a su vez las cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente.

Características de los distintos tipos de inmunoglobulinas Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar distintas propiedades biológicas, tales como la capacidad de unirse entre sí, fijar complemento, fijar la pieza de secreción y unirse a macrófagos, neutrófilos y células NK. se recogen las principales tipos de inmunoglobulinas. las principales propiedades de las mismas. Hemos de considerar que incluso entre moléculas de una misma clase existen, según a la subclase a la que pertenezcan. Isotipos Si inmunizamos un animal de una especie con inmunoglobulinas procedentes de una especie distinta, la mayoría de los anticuerpos generados (antisuero heterólogo) irán dirigidos contra la región constante de la inmunoglobulina que hayamos inyectado, permitiendo definir lo que llamamos el isotipo de una inmunoglobulina determinada. Los genes que codifican para las distintas variantes isotipicas están presentes en todos los individuos sanos, es decir, todos los individuos sanos poseen los genes g1, g2, g3, g4, m, a1, a2, d, e, k y l; que codifican respectivamente para las regiones constantes G1, G2, G3, G4, M, A1, A2, D y E de las cadenas pesadas y para las regiones kappa y lambda de las cadenas ligeras. Existen cinco isotipos de cadena pesada (M, G, A, D y E) y dos de cadena ligera (k y l). Así diremos que el isotipo de una determinada inmunoglobulina es G1 o que esa inmunoglobulina es de la clase G y subclase 1, que a su vez puede tener unas cadenas ligeras del isotipo kappa o lambda. Propiedades y función de cada una de las inmunoglobulinas Aunque en los apartados anteriores se ha hecho mención a las propiedades y función de las inmunoglobulinas, a continuación estudiaremos brevemente y por separado las características funcionales más importantes de cada una de ellas.

Inmunoglobulina G. Son las inmunoglobulinas más abundantes y representan más del 70 % de las Igs séricas totales; las diferentes subclases se presentan en proporciones muy diferentes. La IgG1 es la subclase más frecuente (más del 60 %), seguida de la IgG2 (aproximadamente un 18 %), mientras que IgG3 e IgG4 se encuentran en mucha menor proporción. Esta Ig posee capacidad neutralizante, precipitante, de fijar complemento, de unirse a células NK y a macrófagos (opsonización) y son capaces de atravesar activamente las membranas biológicas. La propiedad de atravesar activamente las membranas biológicas es de sumo interés por lo que, además de ejercer esta

inmunoglobulina, su efecto en toda la “economía del organismo”, lo hace también en el feto al atravesar la placenta desde la madre, merced a la existencia de receptores para la porción Fc en el sincitiotrofoblasto. Como el feto sólo sintetiza pequeñas cantidades de inmunoglobulinas, adquiere de este modo la posibilidad de defensa, no solamente mientras se encuentra en el seno materno, sino incluso durante la lactancia, período en el cual todavía no ha desarrollado la capacidad total de síntesis de inmunoglobulinas. Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no siempre es beneficioso para el feto. De todos es sabido que cuando hay incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el feto, se puede desarrollar el síndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la destrucción de glóbulos rojos fetales, de nefastas consecuencias si no se acude a tiempo. Esto no se presentaría si la IgG no pasase de la madre al feto La IgG se sintetiza tardíamente tras un primer contacto con el antígeno, sin embargo, tras un segundo contacto la mayoría de las Igs formadas pertenecen a esta clase (Respuesta Secundaria). Inmunoglobulina M. Los anticuerpos del tipo IgM son los que más rápidamente se forman en respuesta a un estímulo antigénico (Respuesta primaria). Esta Ig se caracteriza también por poseer capacidad neutralizante, precipitante, aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta inmune, sin embargo no atraviesa activamente las membranas biológicas. Esta última propiedad hace que esta inmunoglobulina ejerza su acción normalmente en los espacios intravasculares. Representa del 5 al 10 % de las Igs séricas totales y junto a la IgD es la más frecuentemente encontrada en la superficie de los linfocitos B como inmunoglobulina de membrana. Inmunoglobulina A. Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su capacidad de fijar complemento y de opsonización son muy débiles, limitándose su efecto a neutrófilos y no a macrófagos. La propiedad más importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su capacidad de unirse por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser secretada por las mucosas y glándulas exocrinas, ejerciendo su acción más importante en la superficie de mucosas y líquidos biológicos (sobre todo IgA2), tales como el liquido cefaloraquideo, secreción bronquial, lágrima, saliva, etc. Esto es importante porque así protegen precisamente los puntos más

vulnerables del organismo, esto es, las puertas de entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo, sistema respiratorio, vagina, etc. No olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa del aparato respiratorio, la superficie que cubriríamos es de unos 300 m2, superficie que se encuentra en contacto directo con el exterior a través del aire que se respira. Se deduce de ello que, sin duda, deben ser importantes los mecanismos de defensa local entre los cuales la IgA tiene un papel esencial. Esta inmunoglobulina se encuentra también en la leche materna. Los niveles de todas las inmunoglobulinas, a excepción de la IgG en recién nacidos son muy bajos, siendo por tanto de gran significación el hecho de que la IgA se transfiera desde la madre al lactante a través de la secreción láctea. De ahí que tengamos que insistir en que los lactantes se amamanten en el mayor grado posible directamente por las madres y no con leche de otros orígenes, a lo que actualmente existe excesiva tendencia. La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de todo el aparato digestivo. En ello parece que influyen las especiales características de pH gástrico del lactante que es menos ácido que en el adulto y una especial resistencia de esta inmunoglobulina frente al mismo, por lo que no se destruye a su paso por el estómago. Inmunoglobulina D La concentración de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta fechas muy recientes no se había demostrado que esta inmunoglobulina poseía capacidad de unirse a antígenos, por lo que se dudaba de que actuase con función de anticuerpo. Sin embargo, aunque actualmente se ha demostrado su acción de anticuerpo, no se conoce con precisión cuáles son sus funciones específicas, aunque se piensa que colabora de forma importante en la activación de linfocitos B al actuar como receptor en la superficie de los mismos. Inmunoglobulina E En muchos individuos alérgicos esta inmunoglobulina se presenta en grandes cantidades. El estímulo para su síntesis puede proceder de una gran variedad de antígenos, a los que en este caso se conocen como alergenos. Estos alergenos pueden penetrar en el organismo a través de la piel o de las mucosas respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., así como por inyectables, como es el caso de la penicilina u otros medicamentos. La vida media de la IgE en sangre periférica es de 24-48 horas. No tiene capacidad de atravesar la placenta, por lo tanto, las reacciones de hipersensibilidad inmediata no pueden transferirse de manera pasiva de la madre

al feto. Sin embargo, puede existir una predisposición de tipo familiar a padecer enfermedades de naturaleza alérgica. Esta predisposición parece estar relacionada con una tendencia a producir anticuerpos de tipo IgE en la respuesta secundaria frente a antígenos, en lugar de IgG que sería la respuesta normal en individuos no alérgicos. La IgE se encuentra en forma libre en sangre en donde se observa que los niveles cambian a lo largo de la edad. También la IgE se encuentra en otros líquidos biológicos así como unida a basófilos y células cebadas, gracias a la propiedad que tiene esta inmunoglobulina de unirse por su extremo Fc a receptores de superficie presentes en dichas células. Estas células se caracterizan por encontrarse en la piel y mucosas y por contener abundantes gránulos citoplasmáticos, ricos en sustancias vasoactivas que liberan una vez se activan.

ALTERACIONES DE LAS INMUNOGLOBULINAS AGAMMAGLOBULINEMIA La Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) fue descrita por primera vez en 1952 por el Dr. Ogden Bruton. Esta enfermedad, algunas veces llamada Agammaglobulinemia de Bruton o Agammagloblulinemia Congénita, fue una de las primeras enfermedades de inmunodeficiencia en ser identificada. La XLA es una enfermedad de inmunodeficiencia heredada en la que los pacientes no poseen la habilidad de producir anticuerpos, proteínas que forman la globulina gamma o la fracción de inmunoglobulina del plasma sanguíneo. Los anticuerpos son una parte integral del mecanismo de defensa del cuerpo contra ciertos microorganismos (e.g. bacterias, virus). Los anticuerpos son importantes en la recuperación después de infecciones, y también protegen para no adquirir algunas infecciones más de una vez. Existen anticuerpos diseñados específicamente para combinarse con todos y cada uno de los microorganismos - tal como la llave y el cerrojo. Cuando los microorganismos, tales como las bacterias, llegan a una membrana mucosa o entran al cuerpo, las moléculas de anticuerpos específicas para dicho microorganismo se adhieren a la superficie del microorganismo. Los anticuerpos unidos a la superficie del microorganismo pueden tener uno o más efectos que son benéficos para la persona. Por ejemplo, algunos microorganismos deben adherirse a células del cuerpo antes de poder provocar una infección y los anticuerpos previenen que los microorganismos se “peguen” a las células. Los anticuerpos adheridos a la superficie de algunos microorganismos causarán también la activación de otras defensas del cuerpo (tales como un grupo de proteínas de la sangre llamadas complemento del suero) que pueden destruir

directamente a las bacterias o virus. Finalmente, las bacterias cubiertas por anticuerpos son mucho más fáciles de ser digeridas y destruidas por los glóbulos blancos (fagocitos) que aquellas bacterias que no se encuentran cubiertas por anticuerpos. Todas estas acciones previenen que los microorganismos invadan tejidos corporales donde pueden causar infecciones graves. El defecto básico en XLA es una inhabilidad del paciente de producir anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas que son producidas por células especializadas del cuerpo, las células plasmáticas (véase capítulo de El Sistema Inmune Normal). El desarrollo de células plasmáticas se da de una forma ordenada a partir de células madre localizadas en la médula ósea. Las células madre dan origen a linfocitos inmaduros llamados linfocitos-pro-B. Los linfocitos-pro-B dan origen a los linfocitos-pre-B, quienes a su vez dan origen a los linfocitos B. Al entrar en contacto con una sustancia extraña llamada antígeno (tal como los microorganismos) los linfocitos B maduran en células plasmáticas que producen y secretan anticuerpos. La mayoría de los pacientes con XLA poseen linfocitos B precursores, pero muy pocos de estos se desarrollan para convertirse en Linfocitos B. Por lo tanto, el defecto sobresaliente en XLA es la imposibilidad de los linfocitos B precursores de convertirse encélulas-B maduras. Los pacientes con XLA presentan mutaciones en un gen que es necesario para el desarrollo normal de los linfocitos B. Este gen, descubierto en 1993, es llamado BTK, o Cinasa de Tirosina de Bruton, en honor al descubridor del trastorno, el Coronel Ogden Bruton, M.D. Tal como lo sugiere el nombre del trastorno, el gen BTK se localiza en el cromosoma X. CUADRO CLÍNICO: Los pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) son propensos a desarrollar infecciones dado que carecen de anticuerpos. Las infecciones frecuentemente ocurren en o cerca de la superficie de las membranas mucosas, tales como el oído medio, los senos paranasales y los pulmones, pero en algunos casos pueden también involucrar al torrente sanguíneo u órganos internos. Por lo tanto los pacientes con XLA pueden presentar infecciones que involucran los senos paranasales (sinusitis) los ojos (conjuntivitis), los oídos (otitis), la nariz (rinitis), los bronquios (bronquitis) o los pulmones (neumonía). Pueden también presentar infecciones recurrentes del tracto gastrointestinal que pueden causar diarrea (gastroenteritis). En los pacientes sin anticuerpos, cualquiera de estas infecciones también puede penetrar la superficie mucosa, invadir el torrente sanguíneo y extenderse a otros órganos dentro del cuerpo, tales como los huesos, ligamentos o cerebro. Las infecciones en pacientes con XLA son usualmente causadas por microorganismos que en personas normales son destruidos o desactivados muy eficientemente por anticuerpos.

Las bacterias más comunes que causan infección son los neumococos, estreptococos, estafilococos y Hemophilus influenzae. Algunos tipos específicos de virus pueden también provocar infecciones en estos pacientes DIAGNÓSTICO: Cuando se sospecha que un paciente tiene Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA), el diagnóstico se establece por varias pruebas. En la XLA todas las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) se encuentran marcadamente reducidas o ausentes en la sangre. Es difícil establecer los valores exactos de los niveles normales de inmunoglobulinas porque estos varían dependiendo de la edad de los niños. Dado que los bebés normales producen solo pequeñas cantidades de inmunoglobulinas en los primeros meses de vida, es importante recordar que puede ser difícil distinguir a un bebé de pocos meses (menos de 6 meses de edad) con XLA de un bebé normal examinando únicamente los niveles de inmunoglobulina en la sangre. En algunos casos, se pueden aplicar pruebas para ver en el paciente qué buen efecto tienen las inmunoglobulinas como anticuerpos. Por ejemplo, se puede examinar la sangre del paciente para determinar si ha respondido con anticuerpos específicos a las vacunas usuales de la infancia (por ejemplo, tétanos y/o difteria), o se pudiera inmunizar al niño con estas vacunas muertas y después ser examinado. El rasgo de laboratorio más característico del XLA es la ausencia de linfocitos B en la sangre. La sangre puede ser examinada en muchos laboratorios para determinar si el paciente tiene linfocitos B. Esta es la prueba más fiable, ya que no está influenciada por la edad, vacunas previas, o el IgG que el bebé recibió de la madre a través de la placenta. Para terminar, ahora es posible examinar errores o mutaciones en el gen BTK. HERENCIA: La Agammaglobulinemia ligada al X (XLA) es una enfermedad genética y como tal puede ser heredada o transmitida en una familia. Es heredada como un rasgo recesivo ligado al X. Una explicación completa de cómo los rasgos recesivos ligados al Xson heredados va más allá del alcance de este capítulo (véase capítulo de Herencia). Es importante entender el tipo de herencia para que las familias puedan entender el porqué un niño está afectado, el riesgo de que niños subsecuentes puedan ser afectados, y las implicaciones para otros miembros de la familia. Ahora que ha sido identificado el gen preciso que causa XLA, es posible examinar a miembros del sexo femenino de la familia (hermanas) del paciente con XLA, y otros parientes del sexo femenino tales como las tías maternas del niño, para determinar si son portadores de la enfermedad. Los portadores del XLA no presentan síntomas, pero tienen una probabilidad del 50% de transmitir la

enfermedad a cada uno de sus hijos. En algunos casos, es también posible determinar si un feto de un portador de sexo femenino nacerá con XLA. Por ahora, estas pruebas genéticas son practicadas por muy pocos laboratorios. TRATAMIENTO: En el presente, no existe una cura para los pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA). El gen defectuoso no puede ser reparado o repuesto, ni se puede inducir la maduración de los linfocitos B precursores en linfocitos B y células plasmáticas. Sin embargo, a los pacientes con XLA se les pueden dar algunos de los anticuerpos que les hacen falta. Los anticuerpos son suministrados en forma de gammaglobulinas (o inmunoglobulinas) y pueden ser administrados directamente en el torrente sanguíneo de forma “intravenosa” (véase capítulo Terapia Médica Específica). Las preparaciones de gammaglobulina contienen anticuerpos que sustituyen a los anticuerpos que los pacientes con XLA no pueden producir por ellos mismos. Contienen anticuerpos para una gran variedad de microorganismos. La gammaglobulina es particularmente efectiva en prevenir que las infecciones se extiendan al torrente sanguíneo y a los órganos y tejidos corporales profundos. Las infecciones crónicas o recurrentes de las membranas mucosas, tal como la sinusitis, ocurren en algunos pacientes con XLA aún con el uso de gammaglobulina. En estos pacientes, puede ser necesario obtener muestras de secreciones infectadas tal como el esputo, heces, y en algunas ocasiones el propio tejido infectado. Estas muestras son cultivadas en el laboratorio para poder identificar exactamente que microorganismo es responsable de causar la infección. Los resultados del cultivo dictarán los lineamientos de la terapia, la cual puede incluir antibióticos. Finalmente los pacientes con XLA no deben recibir vacunas con virus vivos, tales como la de la polio o la de sarampión, parotiditis y rubéola (MMR por sus siglas en inglés). Aunque es poco común, es posible que las vacunas vivas (especialmente la vacuna oral de polio) en pacientes con agammaglobulinemia puedan transmitir la enfermedad que deben prevenir.

DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA La Deficiencia Selectiva de IgA es la deficiencia severa o ausencia total de la clase IgA de inmunoglobulinas en el suero sanguíneo y secreciones. Existen cinco tipos (clases) de inmunoglobulinas o anticuerpos en la sangre: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. La clase de inmunoglobulina presente en mayor cantidad en la sangre es el IgG, seguido por IgM e IgA. Las IgD e IgE se encuentran presentes en muy pequeñas cantidades en la sangre. De estas clases de inmunoglobulinas, son principalmente las IgM e IgG las que protegen el torrente sanguíneo, tejidos

corporales y órganos internos de infecciones. Es también muy importante que el cuerpo sea protegido en las superficies que entran en contacto cercano con el medio ambiente. Estos puntos son las superficies mucosas: la boca y la nariz, la garganta, las vías respiratorias del pulmón, el tracto gastrointestinal, los ojos y los genitales. Los anticuerpos IgA (los cuales son transportados por las secreciones a las superficies mucosas) juegan un papel importante en la protección de las superficies mucosas contra infecciones. Los anticuerpos IgG, IgM e IgE se encuentran también en secreciones de las superficies mucosas, pero no en la misma cantidad que el anticuerpo IgA. Es, por esto que el IgA es conocido como el anticuerpo secretorio. Si nuestras superficies mucosas fueran extendidas cubrirían cualquier área igual a una y media canchas de tenis, por lo que la importancia del IgA al proteger nuestras superficies mucosas no puede ser subestimada. La IgA posee algunas características químicas especiales. Se encuentra presente en las secreciones en forma de dos moléculas de anticuerpo unidas por un componente llamado la cadena J (“J” por juntar) (véase capítulo Sistema Inmune). Para que estos anticuerpos puedan ser secretados, tienen que estar unidos a otra molécula llamada la pieza secretoria. La unidad de IgA que protege las membranas mucosas se compone por dos moléculas IgA juntas por la cadena J y unidas a la pieza secretoria. Los individuos con Deficiencia Selectiva de IgA no producen IgA. Producen, sin embargo, todas las otras clases de inmunoglobulinas. Además, la función de los linfocitosT, células fagocíticas y sistema complemento son normales o casi normales. Por lo tanto, esta afección es conocida como Deficiencia “Selectiva” de IgA. La causa o causas de la Deficiencia Selectiva de IgA son desconocidas. Es probable que existan varias causas de la Deficiencia Selectiva de IgA y que dichas causas puedan diferir de un paciente a otro. Los individuos con Deficiencia Selectiva de IgA tienen linfocitos B aparentemente normales, pero que no maduran en IgA produciendo células plasmáticas. RASGOS CLÍNICOS: La Deficiencia Selectiva de IgA es la más común de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria. Los estudios han indicado que tantas personas como una en cada quinientos tiene Deficiencia Selectiva de IgA. Muchos de estos individuos presentan enfermedades relativame nte ligeras y generalmente no se encuentran lo suficientemente enfermos para ser vistos por un médico. Por lo tanto, nunca se les descubre la Deficiencia de IgA. De hecho, la mayoría de los individuos con Deficiencia Selectiva de IgA son relativamente sanos y no presentan síntomas. En contraste, también existen individuos con Deficiencia Selectiva de IgA que tienen enfermedades significativas.

Hasta ahora, no se ha entendido porque existen individuos con deficiencia de IgA que no presentan casi ninguna enfermedad mientras que otros se encuentran muy enfermos. Los estudios han sugerido que a algunos pacientes con deficiencia de IgA les falta una fracción del IgG (la subclase IgG2) y esa puede ser una explicación de la razón por la cual algunos pacientes con deficiencia de IgA son más susceptibles a infecciones que otros. Un problema común en la deficiencia de IgA es la susceptibilidad a infecciones. Infecciones recurrentes del oído, sinusitis, bronquitis y neumonía son las infecciones más comúnmente observadas en pacientes con Deficiencia Selectiva de IgA. Esto es fácil de entender porque la IgA protege a las superficies mucosas de infecciones. Estas infecciones se pueden volver crónicas. Además, puede ser que las infecciones no desaparezcan con tratamiento, y los pacientes pueden permanecer con antibióticos durante más tiempo de lo normal. El segundo problema más importante en la deficiencia de IgA es la ocurrencia de enfermedades autoinmunes. En las enfermedades autoinmunes el individuo produce anticuerpos o linfocitos T que reaccionan con sus propios tejidos resultando esto en daño a estos tejidos. Algunas de las enfermedades autoinmunes más frecuentes asociadas con la deficiencia de IgA son: Artritis Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico y Púrpura Trombocitopénica Inmune (ITP por sus siglas en inglés). Estas enfermedades autoinmunes pueden causar inflamación y dolor en articulaciones de manos y rodillas, erupción en la cara, anemia (recuento bajo de glóbulos rojos) o trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas). Otros tipos de enfermedades autoinmunes pueden afectar el sistema endocrino y/o sistema gastrointestinal. Las alergias pueden ser también más comunes entre los individuos con Deficiencia Selectiva de IgA que entre la población general. Los tipos de alergias varían. El asma es una de las enfermedades alérgicas que ocurren comúnmente con la Deficiencia Selectiva de IgA. Se ha sugerido que el asma puede ser más grave y responder menos a la terapia, en individuos con deficiencia de IgA que lo que es normal entre individuos. Otro tipo de alergia asociada con la deficiencia de IgA es la alergia a alimentos, en la cual los pacientes tienen reacciones ante ciertos alimentos. Los síntomas asociados con las alergias a alimentos son diarrea o calambres abdominales. No es seguro si existe un aumento en la incidencia de rinitis alérgica (fiebre del heno) o eccema en la Deficiencia Selectiva de IgA. Otra forma inusual, pero importante, de alergia puede ocurrir en la deficiencia de IgA. En personas cuya sangre no contiene IgA, el IgA de otras personas puede ser reconocido por el sistema inmune como una proteína extraña. Ya que los anticuerpos se producen normalmente en contra de proteínas extrañas, algunas personas con Deficiencia Selectiva de IgA producen anticuerpos IgG o IgE en

contra del IgA. En este caso, si una persona con deficiencia de IgA que tiene anticuerpos contra IgA recibe sangre que contenga IgA, puede resultar una reacción alérgica. Aún cuando las reacciones alérgicas al IgA son muy poco comunes, es importante que cada paciente con Deficiencia Selectiva de IgA esté consciente del riesgo potencial de reacciones a transfusiones si han recibido sangre o productos sanguíneos.

ALTERACIONES DE IgE La Inmunoglobulina E es util para el control de las infecciones por parasitos, bacterias y virus y posee propiedades antitumorales. los niveles de inmunoglobulina E en sangre periferica son altamente variables. Dependen de la edad, de las interacciones genéticas y ambientales, de facores raciales (mas elevada en negros), del sexo (mayor en hombres que mujeres)y la estación (mayor durante primavera).HIPOGAMMAGLOBULINEMIA IgE los valores menores de 2.5UI/ml corresponden a hipogammaglobulinemia IgE. Las celulas B producen IgE. El nivel serico de IgE se aumenta gracias a citocinas como IL4, IL13, IL18, IL25, IL33 y TSLP, mientras que sus niveles se disminuyen por IFN alfa, gama y beta, IL10, TGF y de IL21. El deficit de inmunoglobulina E puede ser aislado o puede acompañar otros deficit inmunologicos como en la inmunodeficiencia comun variable, deficit de subclases de Inmunoglobulina G, ataxia telangiectasia, hipogammaglobulinemia de Bruton. Los pacietnes con deficit de inmunoglobulima E tiene mayor predisposicion a realizar infecciones sino pulmonares por estreptococo, haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis y a la vez tiene mayor poredisposición a enfermedades autoinmunes. La propensión a enfermedades autoinmunes en deficit de inmunoglobulina E (falta de exclusion de los antigenos de mucosas) se debe a varios mecanismos: 1. la inmunoglobulina E es principalmente una inmunoglobulina de mucosas que evita la autoinmunización al evitar que exista absorción sistemica de las antigenos de mucosas. Los antigenos exogenos de las mucosas pueden ser similares a antigenos propios del individuo y de esta forma los linfocitos reactivos a antigenos externos se pueden volver autoreactivos e inducir autoinmunidad. 2. Los antigenos externos tambien pueden crear complejos inmunes 3. se puede producir activacion policlonal por superantigenos 4. alteración del medio idiotipico 5. Inducción aberrante de antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad II 6. La inmunoglobulina E ayuda a la sobrevida de los mastocitos, la expresión de receptores de los mastocitos y la liberación de sus mediadores. Si hay disminución de IgE se altera la sobr3eevida y la función de los mastocitos que puede predisponer a autoinmunidad. 7. Produce disbalance entre Th1 y Th2 favoreciendo el Th1 que se asocia a enferemdades autoinmunes como lupus. Los pacietnes con deficit de inmunoglobulina E tienen mayor propensión a enferemdades sinopulmonares, enfermedades autoinmunes, artralgias, fatiga

crónica, y otras inmunodeficiencias. AUMENTO DE INMUNOGLOBULINA E se aumenta no solo en atopia. Algunas inmunodeficiencias se asocian a aumento de IgE como: Deficit selectivo de IgA Inmunodeficiencia comun variable HIES: sindrome hiper IgE IPEX: disregluación inmune, poliendocrinopatia, enteropatia ligadas a X: etsos pacientes tienen dermatitis atopica, diarrea, hipotiroidismo o diabetes y aumento de inmunoglobulina E. Pueden tener anemia, tromocitopenia y eosinofilia. Es por mutacion en FOXP3 Wiskott Aldrich: eccema, infección recurrente, artropatia, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, trombocitopenia, neutropenia, aumento de IgE. Ligado a X Sindrome de Omenn: eccema, diarrea, infección recurrente, alopecia, linfadenopatia, hepato esplenomegalia, eosinofilia y aumento de IgE. hay deficiencia de cleulas B Sindrome de Di George Los tumores de pulmon, colon, prostata, mama, mieloma y linfomas pueden relacionarse a aumento de inmunoglobulina E.

DEFICIT SELECTIVO DE ANTICUERPOS CON INMUNOGLOBULINAS NORMALES La inmunodeficiencia causada por la deficiencia selectiva de anticuerpos antipolisacarídicos se caracteriza por niveles normales de inmunoglobulinas (incluyendo las subclases de IgG) pero con una disminución de la capacidad de respuesta a los polisacáridos (IPR). Aunque la prevalencia no se conoce exactamente, se han registrado unos 100 casos, lo que indica que este síndrome es una inmunodeficiencia primaria rara. La aparición de la enfermedad se produce generalmente durante la infancia, entre los 2 y los 7 años de edad. Aproximadamente el 60 % de los pacientes son varones. Los pacientes sufren infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo de las vías respiratorias. Las bacterias causantes son aquellas que poseen una cápsula de polisacáridos, como los neumococos, Haemophilus influenzae, los meningococos y los estreptococos del grupo B. La sepsis y la meningitis son menos frecuentes. En la mitad de los pacientes se observan manifestaciones alérgicas. Esta inmunodeficiencia es, probablemente, heterogénea y tiene múltiples causas. Los factores genéticos pueden influir también, como se desprende de la detección de una prevalencia más alta en ciertos grupos étnicos y en algunos casos familiares. Se han propuesto varias hipótesis sobre la etiología de la enfermedad, pero la más probable es una anomalía en las células B de la zona marginal esplénica. De hecho, los antígenos polisacarídicos son concentrados y presentados a las células B por las células dendríticas en esta zona. En favor de esta hipótesis está la observación de una respuesta deficiente a los antígenos polisacarídicos en pacientes esplenectomizados. El diagnóstico se establece mediante la identificación de una respuesta deficiente de anticuerpos frente a antígenos polisacarídicos (por lo general la vacuna contra Haemophilus influenzae de tipo B), en presencia de niveles normales de inmunoglobulinas

(incluyendo las subclases de IgG) y una producción normal de anticuerpos frente a antígenos proteicos (toxoide tetánico, toxoide diftérico). Como la mayoría de los niños menores de 2 años de edad tiene una respuesta fisiológica deficitaria frente a antígenos polisacarídicos, no es posible establecer ningún diagnóstico antes de esta edad. El diagnóstico diferencial debe excluir otras inmunodeficiencias primarias que también se caracterizan por una respuesta defectuosa frente a antígenos polisacarídicos, esencialmente la deficiencia de IgG2-IgG4. La deficiencia en la producción de anticuerpos antipolisacáridicos puede estar asociada con el síndrome de Wiskott-Aldrich o Inmunodeficiencia Común Variable (CVID). Recientemente, se ha registrado un paciente adulto con deficiencia de Btk (agammaglobulinemia) como afectado únicamente por una deficiencia en la capacidad de respuesta a los polisacáridos. Además de su uso para controlar las infecciones, se deberá administrar antibióticos como tratamiento profiláctico. La terapia de sustitución de inmunoglobulina también puede ser beneficiosa en caso de que falle la antibioterapia profiláctica. Es además necesaria la administración de la vacuna antineumocócica conjugada. En los casos tratados, las infecciones se suelen mantener bajo control. No obstante, el seguimiento de los pacientes debe ser preciso, ya que esta enfermedad puede derivar en una inmunodeficiencia más grave (deficiencia de la subclase de las IgG o CVID).

INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE La Inmunodeficiencia Común Variable (CVID por sus siglas en inglés) es un trastorno caracterizado por los bajos niveles de inmunoglobulinas del suero (anticuerpos) y una mayor susceptibilidad a infecciones. La causa exacta de los niveles bajos de inmunoglobulinas del suero no es conocida. Esta es una forma relativamente común de inmunodeficiencia, de ahí, la palabra “común”. El grado y tipo de deficiencia de inmunoglobulinas del suero y la conducta clínica, varía de paciente a paciente, de ahí, la palabra “variable”. En algunos pacientes existe una reducción tanto en IgG como en IgA; en otros, los tres principales tipos (IgG, IgA e IgM) de inmunoglobulinas se pueden encontrar reducidos. Las señas clínicas pueden también variar desde severos hasta moderados. Infecciones frecuentes e inusuales pueden ocurrir durante la primera infancia, adolescencia o la vida adulta. En la mayoría de los pacientes, sin embargo, el diagnóstico no se realiza sino hasta la 3era o 4rta década de la vida. Dado que la aparición de los síntomas y el diagnóstico es relativamente tardía, se han usado otros nombres para este trastorno incluyendo: agammaglobulinemia “adquirida”, agammaglobulinemia de aparición adulta, o hipogammaglobulinemia de aparición tardía.

El término “inmunodeficiencia adquirida” se utiliza ahora para referirse a un síndrome causado por el virus del SIDA (virus VIH) y por lo tanto no debe ser usado para individuos con Inmunodeficiencia Común Variable (CVID). Estos dos trastornos son muy distintos. La mayoría de los individuos con CVID al principio presentan infecciones bacteriales recurrentes y, cuando se les hacen pruebas, tienen niveles marcadamente disminuidos de inmunoglobulinas del suero y respuestas deterioradas de anticuerpos. Las causas del CVID son desconocidas. Estudios en las células del sistema inmune de los pacientes con CVID han revelado un espectro de anormalidades de los linfocitos. La mayoría de los pacientes aparentemente tienen un número normal de linfocitos B, pero estos no pasan por el proceso normal de madurar en células plasmáticas capaces de producir los diferentes tipos de inmunoglobulinas y anticuerpos. A otros pacientes les faltan los linfocitos T ayudantes necesarios para una respuesta normal de los anticuerpos. Un tercer grupo de pacientes tienen una cantidad excesiva de linfocitos T citotóxicos. CUADRO CLÍNICO: Tanto hombres como mujeres pueden tener Inmunodeficiencia Común Variable (CVID). Aún cuando algunos pacientes tienen síntomas en los primeros años de vida, muchos pacientes podrían no manifestar síntomas hasta la segunda o tercera década, o incluso después. Las características iniciales de la mayoría de los pacientes con CVID son infecciones recurrentes que involucran los oídos, los senos paranasales, la nariz, los bronquios y los pulmones. Cuando las infecciones en pulmón son graves y ocurren repetidamente, pueden ocasionar daño permanente en bronquios y se desarrolla una condición crónica en bronquios (tubos respiratorios) ocasionando el ensanchamiento y cicatrización de estas estructuras. A esta afección se le conoce como bronquiectasis. Los organismos que se encuentran comúnmente en estas infecciones se encuentran esparcidos en la población y frecuentemente pueden causar neumonía (Haemophilus influenzae, pneumococo y estafilococo). El propósito del tratamiento de las infecciones en pulmón es el de prevenir la reaparición y el daño crónico en tejido pulmonar que las acompañan. La tos regular en la mañana que produce esputo amarillo o verde sugiere la presencia de infección crónica o bronquiectasis (ensanchamiento, cicatrización e inflamación de los bronquios). Los pacientes con CVID pueden también desarrollar nódulos linfáticos agrandados en el cuello y pecho o abdomen. La causa específica es desconocida, pero los nódulos linfáticos agrandados pueden ser provocados por una infección, falta de regulación inmune, o ambos. De forma similar, el

agrandamiento del bazo es relativamente común al igual que el agrandamiento de conjuntos de linfocitos en las paredes del intestino llamadas placas de Peyer. Algunos pacientes con CVID que pueden no estar recibiendo terapia óptima de globulina gamma también podrían manifestar una inflamación dolorosa de una o más articulaciones. Esta afección se conoce como poliartritis. Aún cuando en la mayoría de los casos, el líquido de las articulaciones no contiene bacteria, para poder estar seguro de que la artritis no es causada por una infección tratable, el líquido de las articulaciones puede ser removido aspirándolo con aguja y así poder estudiar la presencia de bacterias. En algunos casos, una bacteria llamada Micoplasma puede ser la causa y puede ser difícil de diagnosticar. La artritis típica asociada con CVID puede involucrar articulaciones mayores tales como rodillas, tobillos, codos y muñecas. Las articulaciones menores (e.g. articulaciones de los dedos) rara vez son afectadas. Los síntomas de la inflamación de las articulaciones usualmente desaparecen con terapia de globulina gamma y los antibióticos apropiados. En algunos pacientes, sin embargo, aún cuando estén recibiendo reemplazo adecuado de globulina gamma, la artritis puede presentarse. Algunos pacientes con CVID reportan quejas gastrointestinales tales como dolor abdominal, indigestión, náuseas, vómito, diarrea y pérdida de peso. Una evaluación cuidadosa de los órganos digestivos puede revelar una pobre absorción de grasas y ciertos azúcares. Si se obtiene una muestra pequeña (biopsia) de mucosa intestinal, se podrán observar cambios característicos. Estos cambios son de gran ayuda para diagnosticar y tratar el problema. En algunos pacientes con problemas digestivos, se ha identificado un pequeño parásito llamado Giardia lamblia, en las biopsias y muestras fecales. La erradicación de estos parásitos por medio de medicamentos puede eliminar los síntomas gastrointestinales. Aún cuando algunos pacientes con CVID tienen una respuesta disminuida de anticuerpos y bajos niveles de globulina gamma en la sangre (hipogammaglobulinemia), algunos de los anticuerpos producidos por estos pacientes pueden atacar a sus propios tejidos (autoanticuerpos). Estos autoanticuerpos pueden atacar y destruir células sanguíneas (e.g. glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas), o pueden causar trastornos endocrinos, tales como enfermedad tiroidea o diabetes. Por último, los pacientes con CVID pueden tener un mayor riesgo de cáncer, especialmente cáncer del sistema linfático, de la piel y el tracto gastrointestinal. Los pacientes con CVID pueden presentar un agrandamiento del bazo y los nódulos linfáticos. Si se ha desarrollado enfermedad pulmonar crónica, el paciente puede tener una habilidad reducida para hacer ejercicio y una capacidad vital disminuida (la máxima cantidad de aire que puede ser llevada voluntariamente a los pulmones). La implicación del tracto gastrointestinal puede

en algunos casos, interferir con el crecimiento normal en niños o provocar pérdida de peso en adultos.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA En la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, los bebés pueden presentar bajas concentraciones de anticuerpos a partir de los 3 y los 6 meses de vida. La enfermedad es más frecuente en los bebés prematuros, ya que reciben menos anticuerpos maternos durante la gestación. No se trata de un trastorno hereditario y afecta a las niñas y a los niños por igual. Por lo general dura de 6 a 18 meses. Como la mayoría de los bebés produce algunos anticuerpos y no presenta problemas con las infecciones, no necesitan tratamiento. Sin embargo, algunos bebés con hipogammaglobulinemia transitoria (en particular los nacidos prematuramente) contraen infecciones con bastante frecuencia. El tratamiento con inmunoglobulinas es muy efectivo en la prevención de las infecciones y en contribuir en el tratamiento y, por lo general, se administran durante 3 a 6 meses. Se recurre a los antibióticos cuando es necesario.

TIMOMA ASOCIADO A INMUNODEFICIENCIA El timoma suele asociarse a otras entidades, comúnmente llamadas síndromes paratímicos. La más frecuente es la asociación con miastenia gravis (15%). La asociación con aplasia pura de la serie roja (APSR) es 5-10% y con inmunodeficiencia, denominada síndrome de Good (SG), alrededor de 5%. Por otro lado, 50% de las APSR se relacionan con timoma y el SG representa sólo 0,2% de todas las inmunodeficiencias. El SG fue descrito por primera vez por el Dr. Robert Good en 1954, y se caracteriza por hipo gammaglobulinemia y linfocitos B muy disminuidos en pacientes con timoma. También existe una relación de linfocitos T, CD4/CD8 invertida. Estos pacientes tienen una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas, virales, micóticas e infecciones oportunistas, y la resección del tumor en general no mejora la inmunodeficiencia. No se conoce la causa de esta asociación. La APSR también es extremadamente infrecuente. Se caracteriza por anemia severa normo cítica, normocrómica, arregenerativa y ausencia absoluta de eritroblastos en la médula ósea, con normalidad de las otras series hematopoyéticas. La forma adquirida en adultos frecuentemente es de evolución crónica. La etiología es autoinmune y se han descrito varios mecanismos, como anti cuerpos contra eritroblastos o contra eritropo yetina. También se ha propuesto la inhibición

de las colonias eritroides de la médula ósea, mediada por linfocitos T o natural killer6-9. La APSR se ha asociado a infecciones virales, desórdenes auto inmune y neoplasias, siendo lo más frecuente la asociación con timoma. Sin embargo, la asociación de SG y APSR es extremadamente rara, y sólo existen alrededor de 16 casos publicados en la literatura. Se describe el caso de un varón que presentó la asociación de estas dos raras enfermedades: síndrome de Good y aplasia pura de la serie roja. SINDROME DE HIPER-Ig M Mutación que afecta a la proteína denominada ligando CD40.Se expresa principalmente en los linfocitos T CD4 activados. Las moléculas CD40L que el linfocito T expresa en su superficie se unen al receptor de CD40 del linfocito B. En circunstancias normales esta unión induce una señal para que el linfocito B se active y produzca inmunoglobulinas IgG e IgA Afecta: VARONES Genes mutados codifican para dos enzimas: citidindesaminasa glucosilasa.

y uracil-N-

Presentan:      

Niveles bajos de Ig G e Ig A Niveles elevados de Ig M Linfocitos B normales Herencia autosómica recesiva. Característica clínica más relevante : hipertrofia ganglionar. Infecciones: neumonías e intestinales

SINDROME DE HIPER-IgE El síndrome de hiper IgE, también llamado síndrome de Job, es una enfermedad genética de transmisión hereditaria que se incluye en el grupo deinmunodeficiencias primarias por existir un déficit de inmunidad presente desde el momento del nacimiento. Fue descrita por Buckley et al en 1972. Los síntomas principales consisten en la aparición de infecciones recurrentes, abscesos en piel ocasionados por estafilococos y neumonías. El nivel de inmunoglobulina E (IgE) en sangre está aumentado. La enfermedad es heterogenea y existen dos formas reconocidas, en una de ellas la trasmisión en autosómica dominante y en la otrarecesiva. El número de casos es muy reducido, por lo que se considera una enfermedad rara.

Epidemiologia Se trata de una dolencia muy poco frecuente, desde el momento de su descripción en el año 1972, únicamente se han descrito en todo el mundo alrededor de 250 casos. No se ha observado mayor incidencia en ninguna raza o grupo étnico. Los primeros síntomas suelen aparecen pocas semanas después del momento del nacimiento. Síntomas Al existir una deficiencia de inmunidad, son muy frecuentes los procesos infecciosos, sobre todo de la piel, donde es habitual la existencia de abscesos producidos por el staphylococcus aureus y las infecciones causadas por hongos del genero candida. En el pulmón existe gran predisposición a la neumonía, la formación de abscesos pulmonares y neumatoceles que suelen estar provocados por estafilococos y haemophilus. Con frecuencia diversos agentes microbianos complican la situación, entre ellos la pseudomona aeruginosa y el aspergillus fumigatus. Otras infecciones menos habituales son las producidas por nocardia y pneumocystis jirovecii. Todo ello puede originar graves complicaciones como septicemia e insuficiencia respiratoria.

CONCLUSIONES

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Se Definió el término inmunoglobulinas.

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Se Conoció el tipo de protección orgánica que ofrecen las inmunoglobulinas

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Se Determinó la importancia clínica de las inmunoglobulinas.

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Se conoció la clasificación de las alteraciones por inmunoglobulinas.

REFERENCIAS - WEBGRAFIA: http://www.seicap.es/inmunodeficiencias.asp http://www.uv.es/jcastell/2_Anticuerpos.pdf http://www2.uah.es/curso_jorge_monserrat/Clases/Inmunodeficiencias%202009_2 por%20pagina_reducida.pdf http://www.suagm.edu/umet/biblioteca/Reserva_Profesores/yanilda_rodriguez_nu rs_232/alteraciones_inmunologicas.pdf https://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2011/04/AgammaglobulinemiaLigada-al-X.pdf https://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2011/04/InmunodeficienciaComún-Variable.pdf REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:  INMUNOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR- ABBAS