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• Manuel Alvarez

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INMUNIDAD TUMORAL

Diariamente se generan en el organismo células con transformaciones potencialmente malignas, que debido a un proceso denominado vigilancia inmunitaria, son eliminadas sin llegar a evolucionar como tumores establecidos. Una evidencia clínica de este fenómeno es la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas inmunodeficientes. Otras evidencias clínicas y experimentales demuestran la función del sistema inmune en la defensa contra los tumores malignos. Evidencias de la participación del sistema inmune en la defensa antitumoral     

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Muchos tumores contienen infiltrados linfoides y esto representa generalmente un factor de buen pronóstico. Los tumores aparecen más frecuentemente en el período neonatal y en edades avanzadas cuando el sistema inmune funciona con menos efectividad. Mayor incidencia de tumores en individuos inmunodeprimidos. Ocurrencia de regresiones espontáneas en pacientes portadores de un tumor maligno comprobado histológicamente. La posibilidad de una recaída tardía (incluso luego de 20 años del primotratamiento), indicando en parte que hasta aquel momento las defensas del huésped han sido capaces de inhibir el crecimiento de la neoplasia. Regresiones observadas de metástasis tras la resección quirúrgica de la masa tumoral primaria. La larga duración y las curaciones espontáneas ocasionales en los carcinomas in situ de las que serían responsables los mecanismos de defensa inmunitaria.

Existen también evidencias experimentales; por ejemplo, desde principios de siglo se observó que el suero de ratones que se han recuperado de tumores inhibe el crecimiento del mismo tumor en otros ratones, de ahí hasta la fecha se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que determinan la respuesta inmune, por lo que los modelos experimentales se han ido perfeccionando y ya no cabe dudas de la importancia del sistema inmune en la defensa antitumoral. Antígenos tumorales Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir como requisito previo que las células tumorales contengan moléculas que sean reconocidas como extrañas. Estas moléculas son conocidas como antígenos tumorales que aparecen como una consecuencia de la transformación maligna. -

Productos de genes mutados La inestabilidad genética ocasionada por la reparación defectuosa del DNA produce alteraciones genéticas en los protooncogenes y genes supresores de

tumores generándose así productos que difieren a las proteínas celulares normales, dichos productos son necesarios para la transformación maligna o para el mantenimiento del fenotipo maligno. Además la inestabilidad genética también puede afectar a genes productos mutados no se relacionen con el fenotipo maligno. -

cuyos

Productos celulares no mutados, pero expresados de manera anómala Algunos antígenos tumorales son proteínas normales que se producen en concentraciones bajas en células normales y que se expresan en exceso en las células tumorales. Un ejemplo es la concentración alta de tirosinasa en el melanoma lo que podría originar una respuesta inmune, lo cual se puede atribuir a que la tirosinasa se produzca en concentraciones tan bajas que no induce tolerancia.

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Antígenos de virus encógenos. Proteínas por virus DNA latentes, como el virus de Epstein-Barr y el virus del papiloma humano. Como los péptidos víricos son antígenos extraños, los tumores inducidos por virus DNA se encuentran entre los tumores más inmunógenos que se conocen.

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Antígenos oncofetales Son proteínas que se expresan normalmente en cantidades altas en células cancerosas y en fetos normales en desarrollo, pero no en los tejidos adultos. Los genes que codifican estas proteínas se silencian durante el desarrollo y la represión desaparece con la transformación maligna. Los dos antígenos oncofetales mejor caracterizados son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la a-fetoproteína (AFP). Antígeno carcinoembrionario es normalmente producido por el tubo digestivo, el páncreas y el hígado durante los dos primeros trimestres de la gestación. Pueden elaborarlo canceres del páncreas, el estomago, el colon y la mama así como transtornos no neoplasicos como la cirrosis alcohólica, la hepatitis y la colitis ulcerosa.

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Antígenos de diferenciación Son moléculas que también están presentes en las células normales de las que se origina el tumor. Su importancia radica en que son posibles dianas para la inmunoterapia y para la identificación de origen de los tumores.

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Antígenos glucolipidicos y glucoproteinicos alterados Expresión de cantidades mayores de lo normal, o de formas anómalas de glucoproteínas y glucolipidos de superficie. Los gangliosidos, incluidos GM2, GD2 y GD3 son glucolipidos expresados en cantidades altas en los neuroblastomas, los melanomas y muchos sarcomas.

Mecanismos inmunológicos efectores contra tumores

Linfocitos T citotóxicas Los péptidos que se acoplan al MHC de Clase I y que son producidos por las células malignas como antígenos tumorales, constituyen el estímulo para la inducción de respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las células tumorales a través del receptor de células T. Una vez efectuado el reconocimiento antigénico las células reciben señales de activación por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad. Estos últimos también reconocen antígenos tumorales a través de células presentadoras de antígenos que han internalizado y procesado elementos antigénicos procedentes de células tumorales previamente destruidas. 1 (figura 3). Las citocinas procedentes de los linfocitos T auxiliadores y que participan en la activación de las células T citotóxicas son del patrón Th1, es decir TNF β, IL-2, IL- 12, IFN γ. 19 Estas citocinas también favorecen o incrementan la expresión de MHC de clase I en la superficie tumoral, incrementando la efectividad de los linfocitos citotóxicas. Una vez activados los linfocitos citotóxicos, estos van a secretar perforinas, las cuales producen agujeros en la membrana celular tumoral. Otras enzimas liberadas son las granzimas, las cuales degradan el ADN de la célula maligna.

Figura Nº . Cooperación celular entre linfocitos T citotóxicos y los cooperadores para la destrucción tumoral

Linfocitos NK Los linfocitos NK matan a muchos tipos de células tumorales, especialmente células que han reducido la expresión de la clase I del MHC y expresan ligandos para los receptores activadores del linfocito NK. Al menos dos receptores han sido descritos en estas células: el p58 y el NKB1 ambos pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Aún se investiga la función de estos y otros receptores en la activación de las células NK para la defensa antitumoral. La efectividad de las células AN se incrementa bajo la acción de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1. Macrófagos Los macrófagos son capaces de inhibir y promover el crecimiento y la diseminación de los cánceres, dependiendo de su estado de activación. Los macrófagos M I activados del modo clásico muestran varias funciones antitumorales. Estos mecanismos son la liberación de enzimas lisosómicas, TNF, intermediarios reactivos del oxígeno y óxido nítrico. Por el contrario, los macrófagos M2 pueden contribuir a la progresión del tumor. Estas células secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento transformador (3 (TGF-|3) y otros factores solubles que promueven la angiogenia tumoral. Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunológica que evita el desarrollo de tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las células tumorales logran evadir estas defensas, estableciéndose en verdaderas masas celulares que incluso pueden focalizar sitios distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y pernicioso dan al traste con la vida del paciente. A continuación se describe una serie de mecanismos de evasión que han sido descritos tanto en humanos como en animales. -

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Pérdida o disminución en la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Pérdida o disminución en la expresión de moléculas coestimuladoras. Liberación de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformación 𝛽(TGF-𝛽). Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-péptido. Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a los antígenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antígenoanticuerpo perdiéndose su expresión en la superficie celular. Además estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la acción de otros que sí fijan complemento. Enmascaramiento: las células tumorales pueden recubrirse con moléculas normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los antígenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunológicos. Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral. Resistencia de la célula tumoral a los mecanismos efectores tumoricidas. Inducción de apoptosis en los linfocitos T por expresión en la célula tumoral de moléculas como Fas ligando, que al unirse con la molécula Fas presente en los

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linfocitos T, induce señales en estos que lo llevan a la muerte celular programada. Rápida proliferación celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, estableciéndose una masa tumoral, la cual a medida que crece se hace más difícil su eliminación por los efectores inmunológicos. Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no están expuestos a todos los mecanismos efectores inmunológicos por lo que les resulta fácil su desarrollo.

Inmunoterapia para los tumores Activa no específica: Con esta modalidad se logra una estimulación inespecífica del sistema inmune. Para esto se han utilizado diferentes elementos inmunoestimulantes. 14, 28 - BCG (Bacilo Calmette Guerin) - Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax, etc. - Corynebacterium parvum y granulosum. Activa específica: Se basa en la inoculación de antígenos tumorales para obtener respuestas inmunes específicas contra el tumor. Si bien en sus inicios se centró la atención en la obtención de vacunas preventivas, en la actualidad se evalúa esta modalidad como arma terapéutica, aceptándose ya el término de vacunas terapéuticas, lo cual se refiere a la inoculación al paciente portador de un tumor maligno, de antígenos presentes en el tumor, en una formulación vacunal que permite incrementar la inmunogenicidad de dicho antígeno para obtener respuestas inmunes específicas eficientes. - Vacunas de células tumorales - Vacunas de extractos celulares

- Vacunas con células dendríticas expresando antígenos tumorales

Una forma lógica de obtener vacunas preventivas se logra con formulaciones contra los virus oncogénicos. Por ejemplo, con el desarrollo de vacunas contra el papilomavirus humano, indirectamente se logra prevenir la aparición de cáncer cervicouterino.

Pasiva no específica: Consiste en la administración de elementos del sistema inmune (moleculares o celulares) procedente de otro organismo, que logran una estimulación inmunológica no antígeno específica en el portador de un tumor maligno. - Células asesinas activadas por linfocinas - Citocinas: IL-2, TNF, IFNα, IFNγ, factores de crecimiento hematopoyéticos. Pasiva específica: Al igual que en la modalidad anterior se inoculan elementos inmunológicos al organismo portador de un tumor maligno, pero en este caso estos elementos sí reconocen antígenos en las células tumorales, desplegando mecanismos que llevan a su destrucción . - Linfocitos infiltrantes de tumores - Inmunotoxinas (anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, radioisótopos, drogas citotóxicas). - Anticuerpos antiidiotípicos - Anticuerpos biespecíficos

Inmunodiagnóstico tumoral

Los antígenos asociados a tumores pueden ser marcadores tumorales útiles en el diagnóstico y el tratamiento de diversos tumores. Un marcador tumoral ideal sólo debe liberarse del tejido tumoral, debe ser específico para un tipo tumoral determinado (para dirigir la valoración diagnóstica), debe ser detectable con niveles bajos de carga tumoral, debe tener una relación directa entre la carga celular tumoral y su concentración en sangre u otros líquidos corporales y debe estar presente en todos los pacientes que padecen el tumor. La mayoría de los tumores liberan macromoléculas antigénicas hacia el interior de la circulación que pueden detectarse mediante inmunoanálisis. Aunque son útiles para controlar a los pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al tratamiento, ninguno tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicación en el diagnóstico precoz o en programas poblacionales de detección de cáncer. El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un complejo proteína-polisacárido que se halla en carcinomas de colon y en el intestino, el páncreas y el hígado de fetos normales. Un inmunoanálisis sensible puede detectar concentraciones elevadas en la sangre de pacientes con carcinoma de colon, pero su especificidad es relativamente baja, ya que también se observan pruebas positivas en grandes fumadores y en pacientes con cirrosis, colitis ulcerosa y otros tipos de cáncer (como el de mama, páncreas, vejiga, ovario y cuello uterino). La monitorización de los niveles de CEA puede tener valor para detectar recidivas del cáncer tras su extirpación, siempre que se haya asociado con cifras elevadas de CEA.

La a-fetoproteína, un producto normal de los hepatocitos fetales, también se encuentra en el suero de pacientes con hepatoma primario, neoplasias del saco vitelino y, a menudo, en carcinomas embrionarios testiculares u ováricos. La subunidad b de la gonadotropina coriónica humana (b-HCG), medida por inmunoanálisis, es el principal marcador clínico en mujeres con neoplasia trofoblástica gestacional (NTG, un espectro de enfermedades que incluye la mola hidatiforme, la NTG no metastásica y la NTG metastásica) y en aproximadamente 2/3 de los varones con coriocarcinoma o cáncer embrionario testicular. Se mide la subunidad b porque es específica para la HCG. El antígeno prostático específico (PSA), una glucoproteína localizada en las células epiteliales de los conductos de la glándula prostática, puede detectarse en concentraciones bajas en el suero de varones sanos. Seleccionando un límite superior de la normalidad apropiado, los análisis con anticuerpos monoclonales detectan concentraciones séricas elevadas de PSA en alrededor del 90% de los pacientes con cáncer prostático avanzado, incluso en ausencia de enfermedad metastásica definida. Por este motivo, es más sensible que la fosfatasa ácida prostática. No obstante, dado que sus niveles aumentan en caso de hipertrofia prostática benigna, es menos específica. El PSA puede utilizarse para controlar la aparición de recidivas una vez establecido el diagnóstico y el tratamiento del carcinoma prostático. El CA 125 resulta clínicamente útil para diagnosticar y controlar el tratamiento del cáncer de ovario, si bien cualquier proceso inflamatorio peritoneal puede originar un aumento de sus niveles circulantes.