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Instituto Politécnico Nacional | Escuela Nacional de Ciencias Biológicas

FISIOLOGÍA HUMANA: PRÁCTICA 4: HORMONAS TIROIDEAS

Grupo 5FV1 EQUIPO: 1

06 de noviembre de 2018. INTRODUCCIÓN. Anatomía de la tiroides La glándula tiroides es uno de los órganos endócrinos más grandes (pesa entre 15 y 20 g en adultos sanos), tiene forma de una mariposa, se encuentra sobre la tráquea en la cara anterior del cuello, consta de 3 lóbulos, el izquierdo y el derecho se encuentran separados por el istmo y arriba de esta estructura se encuentra el lóbulo piramidal. La glándula tiroides es una de las estructuras con la mayor irrigación sanguínea por gramo de tejido, siendo de 4-6 mL/min/g. La irrigación de la tiroides es abundante y diversa por las múltiples arterias que llevan flujo sanguíneo hacia ella. Dos pares de vasos constituyen el principal aporte de sangre arterial: la arteria tiroidea superior, que surge de la arteria carótida externa, y la arteria tiroidea inferior, que parte de la arteria subclavia. Esto es importante debido a que las hormonas se secretan directamente al torrente sanguíneo para que puedan viajar por todo el organismo.

La composición celular de la glándula tiroides es diversa, incluyendo lo siguiente:  Células foliculares (epiteliales) que participan en la síntesis de hormona tiroidea.  Células endoteliales que recubren los capilares y que proporcionan la irrigación a los folículos.  Células parafoliculares o C, que participan en la producción de calcitonina, una hormona con una función menor en la homeostasis del calcio.  Fibroblastos, linfocitos y adipocitos. La principal función de la glándula tiroides es la síntesis de almacenamiento de hormona tiroidea. La unidad funcional de la glándula tiroides es el folículo tiroideo, una estructura esférica formada por una capa de células epiteliales tiroideas dispuestas alrededor de una cavidad central grande llena de coloide. El coloide constituye hasta 30% del volumen de la glándula tiroides y contiene una proteína denominada tiroglobulina, la cual desempeña una función central en la síntesis y almacenamiento de hormona tiroidea. Las células parafoliculares se encuentran en los espacios entre los folículos; la mayor parte de dichas células sintetizan y secretan la hormona calcitonina y, por tanto, a menudo se les conoce como células C.

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Síntesis de hormonas tiroideas:

1. Captación de yodo y liberación en el coloide La entrada de yoduro en la célula tiroidea se produce en contra de un gradiente electroquímico y es posible gracias a la presencia de un simportador de yoduro y sodio (NIS), el cual obtiene su energía por la acción de las bombas sodio/potasio. La expresión de NIS en la membrana basal se ve aumentada por efecto de la TSH. Una vez dentro el yoduro puede difundir hacia el coloide o pueden ser transportados por un intercambiador de yoduro/cloruro que se encuentra en la membrana apical llamado pendrina. 2. Síntesis de Tiroglobulina y liberación en el coloide La tiroglobulina es un es una glucoproteína compuesta de dos subunidades con peso molecular de 660 kDa. contiene 10% de carbohidrato en peso; también posee 123 residuos de tirosina, pero en las hormonas tiroideas son incorporados normalmente sólo cuatro a ocho de ellos.Tras la transcripción y el procesamiento del ARNm de la Tg, el ARNm es traducido por los ribosomas en el retículo endoplásmico rugoso. La Tg es expulsada al lumen del retículo endoplásmico. Durante su paso por el aparato de Golgi se glucosila progresivamente, llegando a ser su contenido en azúcares el 10% de su peso total. Las moléculas de Tg glucosilada se empaquetan en vesículas, saliendo así del aparato de Golgi. Estas vesículas se funden con la membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. La síntesis de Tg y su expulsión está influenciada por efecto de la TSH. 3. Oxidación del yoduro y organificación de la Tg Ya que el yoduro no puede ser integrado a los residuos de tirosina de la Tg estos iones primero deben ser oxidados, para llevar a cabo este proceso se necesita de peróxido de hidrógeno, el cual es sintetizado por DUOX2 el cual necesita como sustratos al NADPH y oxígeno, la DUOX2 es regulada por TSH. Una vez producido el peróxido de hidrógeno la TPO es capaz de reducir al yoduro a yodo, además ayuda a la organificación de este con el residuo de tirosina en las posiciones 3 o 5 del anillo fenólico produciendo así residuos de 3monoyodotirosina (MIT) y de 3,5-diyodotirosina (DIT). 4. Formación de tironinas. Para la formación de tironinas los residuos de MIT y DIT deben acoplarse, este paso es catalizado por la TPO. Para formar Tiroxina (T4) dos residuos MIT se acoplan, para formar Triyodotironina(T3) se acoplan un MIT y un DIT, y cabe aclarar que dependiendo de cómo se acoplan estos residuos se formará T3 o en su defecto T3r si es que un DIT se acopla a un MIT. Cabe recalcar que estas tironinas aún deben liberarse de la Tg.

5. Liberación de Tironinas de la Tg. La Tg en el coloide reserva residuos de T3 y T4 , además de MIT y DIT, es englobada por la membrana apical de la célula folicular, se forman estructuras parecidas a vesículas, este proceso es estimulado por acción de la TSH, a las cuales se acoplan lisosomas, se llevan a cabo reacciones de proteólisis para liberar de la Tg T3 y T4 ,además de los MIT y DIT los cuales por acción de DHAL son deshalogenados para que el yodo pueda reutilizarse en el proceso. T3 ya está en su forma activa y puede ser liberada al torrente sanguíneo, mientras que T4 (prohormona) puede ser deshalogenada para pasar a ser o puede ser igualmente liberada, estas dos tironinas viajan hacia el órgano blanco por medio de proteínas de las cuales se hablarán a continuación.

Mecanismo de acción de hormonas tiroideas T3 (forma activa de la hormona) se encuentra libre en la circulación mientras que la tiroxina (T4) viaja en la sangre unida a globulina transportadora de tiroxina (TGB), cuando T 4 llega a la célula blanco debe liberarse de la hormona transportadora para pasar al citoplasma, una vez en el citoplasma la enzima desyodasa convierte T4 en T3 que emplea proteínas de unión para entrar al núcleo. Los receptores para hormona tiroidea (T3) están unidos en el elemento de respuesta del ADN formando un heterodímero con un receptor para ácido-cis-retinoico, cuando se unen estos ligando a su receptor se recluta una proteína coactivadora que promueve la síntesis del RNAm el cual viaja el Retículo endoplásmico donde codifica para la síntesis de proteínas. si no se cuenta con el ligando para los receptores ya que estos se encuentran unidos al ADN se recluta una proteína correpresora que inhibe la transcripción

genética una vez que se une la T3 la proteína es eliminada y degradada por proteosomas. Las hormonas tiroideas pueden codificar a genes de regulación positiva como a genes de regulación negativa. EFECTOS BIOLOGICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS El efecto general y principal de estas hormonas consiste en la activación general de un gran número de genes. Por lo que, en casi todas las células del organismo se sintetizan enzimas proteicas, proteínas estructurales, transportadoras y otras sustancias. El resultado es un aumento general de la actividad funcional de todo el organismo. Efectos sobre el crecimiento: Se manifiesta sobre todo durante la vida fetal y en los primeros años de vida posnatal. Induce el crecimiento y desarrollo normal del cerebro. Efecto sobre el SNC: La HT es muy importante para el desarrollo del SNC. El receptor de T3 se expresa en el encéfalo durante toda la vida fetal. La actividad de la 5’ desyodasa aumenta, lo que asegura la conversión eficaz de T4 en T3; si existe una deficiencia intrauterina de HT se altera el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las dendritas, así como la mielinización. Efectos sobre el sistema óseo: Estimula tanto la osteogénesis como la osteólisis. El estímulo de la osteogénesis lo realiza directamente a través del estímulo de proteínas implicadas en la formación de la matriz ósea, como la fosfatasa alcalina, osteocalcina y colágeno. El estímulo de la osteólisis lo realiza indirectamente a través del efecto paracrino de factores secretados por los osteoblastos que activarían a los osteoclastos que son los que median la resorción ósea. Metabolismo basal: aceleran el metabolismo de todos los tejidos corporales, salvo la retina, bazo, testículos y los pulmones. En presencia de una cantidad importante de T4, el índice metabólico basal puede aumentar en un 60 a 100 % con relación al valor normal. Esta aceleración del metabolismo determina un aumento del consumo de glucosa, grasas y proteínas. ● Se incrementa la absorción de glucosa desde la luz intestinal ● Potencia gran parte de los aspectos del metabolismo de los lípidos, movilizándolos con rapidez desde el tejido adiposo, con lo que disminuye el depósito de grasa. ● Induce a un descenso de la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y triacilgliceroles, aumentando, entre otros factores, los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en las células hepáticas ● Acelera el índice de utilización de vitaminas y aumento el riesgo de carencias vitamínicas.

Efectos cardiovasculares: La aceleración del metabolismo conduce al aumento del consumo de oxígeno, con un aumento resultante de la vasodilatación. El aumento del flujo sanguíneo es particularmente importante en la piel para disipar el calor corporal asociado a la aceleración del metabolismo. Se incrementan el volumen sanguíneo, frecuencia y contractilidad cardiaca, como así también la ventilación con el fin de preservar la oferta de oxígeno a los tejidos corporales. Efectos sobre la función muscular: favorece la contracción muscular, la biosíntesis de miosina y de enzimas lisosómicas, aumenta la actividad de la creatinin quinasa. Efectos gastrointestinales: estimulan la función de todo el tracto gastrointestinal, induciendo un aumento de la motilidad y sus secreciones. Estimula también el apetito y la ingesta de alimentos para proveer así un sustento para la actividad metabólica aumentada.

OBJETIVOS 

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GENERAL: 1. Analizar los efectos que ejercen las hormonas triyodotironina y tiroxina sobre el metabolismo de la rata para comprender la función de dichas hormonas en el mantenimiento de la homeostasis. ESPECÍFICOS. 2. Analizar y observar el efecto de la administración periódica de hormonas tiroideas (T3 y T4) durante 15 días, sobre el peso corporal de rata, consumo de alimento, consistencia de heces fecales y temperatura colonal. 3. Analizar el efecto de la administración periódica de hormonas tiroideas (T3 y T4) durante 15 días, sobre la frecuencia cardiaca y respiratoria de rata. 4. Observar el efecto de las hormonas tiroideas (T3 y T4) sobre la glándula tiroides de rata.

RESULTADOS

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CONSISTENCIA DE LAS HECES

Gráfico 7.- Consistencia de heces en ratas tratadas con T3 y T4. n=6

DISCUSIÓN DE RESULTADOS PESO CORPORAL En la gráfica 1 se puede observar que no se presentó el efecto esperado sobre el peso corporal, dado que no se observa una diferencia significativa entre la rata tratada y el control, lo previsto era que se presentara una disminución del peso o bien una ganancia mucho menor a la control, debido a que se indujo un fuerte hipertiroidismo. Esta hormona tiene un efecto fisiológico sobre el hígado, tejido adiposo y músculo esquelético lo que origina el impacto sobre el peso (Ganong, 2010). Como se observó, el efecto esperado no se instaló, ya que al tener una acción sobre todo el cuerpo se necesita un tiempo más prolongado al experimental para reclutar a todas las células del mismo, aunado a esto, las dosis de T4 y T3 fueron degradándose ya que la solución en la cual se encontraban solo se preparó una vez, es decir, ya no tenían el mismo efecto en las subsecuentes sesiones donde se aplicaba la administración. AUMENTO DE LA TERMOGÉNESIS De acuerdo al estudio anova bifactorial de medidas repetidas se muestran diferencias significativas del experimento de temperatura colonal; ya que se comenzó a instalar el efecto en la termogénesis facultativa, a pesar de que no se observó la acción en el metabolismo. La razón de esto es que las hormonas tiroideas son capaces de estimular al tejido adiposo café, por lo que la producción y actividad de proteínas desacoplantes como la UCP-1 y la UCP-3 aumenta, y se lleva a cabo la inducción de la termogénesis facultativa. Siendo que en animales de experimentación cambios del balance energético han estado asociados a alteraciones de la capacidad termogénica de la grasa parda al poseer un mecanismo

alternativo para disipar la utilización de ATP o gradiente electroquímico de protones. (Conti,2005); (Zaninovich, 2001)

CONSISTENCIA DE LAS HECES Además de aumentar el apetito y el consumo de alimentos, las hormonas tiroideas favorecen la secreción de los jugos digestivos y la motilidad intestinal, lo cual puede dar lugar a hiperdefecación (frecuencia aumentada de defecaciones con heces formes) en el hipertiroidismo. (Guyton, 2010), (Gardner,2012). Hay evidencia de un componente secretor para la diarrea debido a que la hormona tiroidea puede causar una mayor secreción intestinal a través de un aumento en los niveles intracelulares de adenosin monofosfato cíclico (Walker, 2004), el cual impide la reabsorción de sodio a través de la membrana del borde en cepillo de la célula epitelial intestinal y la excreción de potasio hacia la luz intestinal. El quilo intestinal tiene una alta concentración de sodio, cloro, bicarbonato (2 veces más que el plasma) y potasio (3 a 5 veces más que el plasma), por lo tanto el agua transcurre pasivamente desde las células epiteliales hacia la luz intestinal en respuesta a altos gradientes de la presión osmótica. (Romero, Herrera, 2002). Por otro lado cabe mencionar que la circulación enterohepática (donde las hormonas tiroideas pueden ser conjugadas con ácido glucurónico y excretadas de manera intacta en la bilis, y luego absorbidas nuevamente) aumenta en niveles excesivos de hormonas tiroideas circulantes en el plasma sanguíneo, donde los secuestrantes de sal biliar (resinas de intercambio iónico) se unen a las hormonas tiroideas en el intestino y de ese modo aumentan su excreción fecal. Las hormonas tiroideas incrementan la velocidad de absorción de los carbohidratos en las vías gastrointestinales. Por tanto, en el hipertiroidismo las concentraciones de la glucosa plasmática se incrementan rápidamente después de una comida de carbohidratos y algunas veces éste aumento excede el umbral renal. (Ganong, 2010). ACTIVIDAD MOTORA Se observa un aumento en la actividad motora en las ratas tratadas con las hormonas y una disminución de la actividad motora en las ratas testigo, esto se explica por conforme pasó el tiempo las ratas testigo desarrollaron aprendizaje, reconocimiento y adaptación del área donde se les colocaba, esto por función del hipocampo ya que las hormonas tiroideas tienen efecto sobre las células de Cajal donde se han investigado ampliamente en roedores como parte del sistema nervioso responsables de la memoria espacial y navegación. (Joffe, Sokolov , 1994). Algunas neuronas de rata y ratones responden disparando potenciales de acción interaccionando con las “células de lugar” del hipocampo donde en presencia del fenómeno de hipertiroidismo inducido por la administración de T3 y T4 este tipo de neuronas son sobre estimuladas así aumentando el desarrollo de aprendizaje, para explicar la disminución de la actividad motora se podría considerar la plasticidad neuronal conocida como potenciación a largo plazo (LTP) ya que es uno de los mecanismos neuronales principales por lo que la memoria se almacena en el cerebro esto favorece el reconocimiento del área donde se les colocaba, sin embargo en la rata tratada con hormonas tiroideas se observa que a pesar del aprendizaje sigue teniendo actividad motora alta esto se debe a que en el cerebro existe una enzima la 5’-desyodasa tipo 2 la cual se expresa de modo predominante, y que mantiene una concentración constante de T3 intracelular en el sistema nervioso central. Esta desyodasa es muy sensible a la T4 circulante, de modo que una T4 circulante alta reduce la concentración de esta enzima, lo que protege a las células del cerebro contra T3 excesiva. En consecuencia, la 5’ desyodasa tipo 2 representa un mecanismo mediante el cual el hipotálamo y la hipófisis pueden mostrar una respuesta a la concentración de T4 circulante. Por otro lado, la 5-desyodasa tipo 3 se encuentra en las células gliales en el sistema nervioso central, donde desactiva la T4 al convertirla en rT3, y desactiva T3 al convertirla en 3,3’-diyodotironina (3,3’-T2). La concentración de la desyodasa tipo 3 está alta en el hipertiroidismo por lo que puede ayudar a aislar al cerebro contra el

exceso de T4. (Gardner, et. al. 2012). Esto nos indica el por qué la rata tratada continua con un aumento en la actividad motora con respecto a la rata testigo, ya que en el cerebro se encuentran enzimas que lo protegen ante el aumento de T3 y T4 circulantes, y por lo tanto pueden tener memoria del lugar que han recorrido pero los trastornos de ansiedad e hiperreflexia que ocasiona el hipertiroidismo sigue presente haciendo que la rata tenga mayor respuesta en la actividad motora. Al aumentar la concentración de hormona tiroidea se observa un aumento en la velocidad de la respuesta refleja FRECUENCIA CARDIACA Se observa un aumento en la frecuencia cardiaca en las ratas tratadas. Dicho aumento se puede explicar por la influencia de las hormonas sobre el nodo sinoauricular (SA) y el nodo auriculoventricular (AV). El corazón está inervado por fibras simpaticas y parasimpaticas. Hay fibras simpáticas que se extienden del bulbo raquídeo a la médula espinal. Desde la porción torácica de ésta, nacen los nervios aceleradores cardiacos, que llegan a los nodos SA y AV y la mayor parte del miocardio. Los impulsos de estos nervios generan la liberación de norepinefrina, que se enlaza con los receptores beta1 de las fibras miocárdicas, receptores con los que la hormona tiroidea T3 de igual manera se une. Esta interacción produce dos efectos: 1) En las fibras del nodo SA, acelera la despolarización espontánea, de modo que esos tejidos marcapaso envíen más rápidamente impulsos y se acelere la frecuencia cardiaca. De esta forma se observa el efecto cronotrópico positivo. Varios transportadores iónicos, tales como Na+/K+ ATP asa, intercambiador Na+/Ca2+ y los canales de potasio dependientes de voltaje, son también regulados por los niveles de Hormonas Tiroideas, los cuales coordinan la respuesta electroquímica y mecánica del miocardio. Los efectos sobre la permeabilidad y/o transporte iónico sarcolémico, pueden también afectar el cronotropismo cardíaco y la despolarización del nodo SA. 2) En las fibras contráctiles de las auriculas y ventrículos , por la unión a los receptores beta1 se incrementa el flujo de Ca+2 a través de los canales de calcio lentos controlados por voltaje, lo cual produce mayor contractilidad y la expulsión de mayor sangre durante la sístole, efecto identificado como inotropismo positivo. (Tortora,2013) Los agonistas beta, actuando a través del AMPc, incrementan los intercambiadores de calcio aumentando la magnitud y la velocidad del ingreso del ion a la célula y mediante fosforilación de una de las cadenas livianas de miosina aumenta su afinidad con actina, por lo que aumentan la tensión y tienen acción relajante. Los agonistas beta aumentan la tensión y en proporción menor que a la relajación causando así un efecto lusitrópico positivo que se observó en las ratas tratadas. (Tobin JR,1995)

FRECUENCIA RESPIRATORIA Otro efecto del hipertiroidismo es el aumento de la frecuencia respiratoria en la rata tratada. Dicho efecto es causado por el aumento en el gasto energético y los mecanismos compensatorios. La demanda de oxígeno aumenta debido a que su función es ser el último aceptor de electrones en las bombas de protones “A nivel mitocondrial las hormonas tiroideas inducen la estimulación de la adenino nucleótido translocasa (ATN) que transporta el ADP citosólico a la mitocondria. Este a su vez funciona como modulador alostérico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece así la síntesis de ATP y el aumento del consumo de oxígeno, efecto que se complementa además con la inducción de la síntesis de citocromos y proteínas de la fosforilación oxidativa por la inducción génica” (Brandan N., et. al., 2007). Además, el incremento del metabolismo basal eleva la utilización de oxígeno y la formación

de CO2; estos efectos activan todos los mecanismos que aumentan la frecuencia y la profundidad de la respiración. (Guyton,2011).

ASPECTO DE LA GLÁNDULA:

La glándula tiroides de la Rata control, se mantuvo en su forma y tamaño normal. Sin embargo la glándula de la Rata tratada no se logra apreciar su forma de mariposa a diferencia de la control, debido a que la glándula Tiroides se vio atrofiada. A pesar de que se le indujo a la Rata el incremento de Hormona T3 y T4, y había una elevada cantidad de las mismas en el organismo, censaba la Hormona , sin embargo dada su valor significativo de HT , se daba un mecanismo de retroalimentación negativa donde se inhibe la liberación de TSH y de TRH. Cuando la glándula tiroides, de forma específica la célula folicular no tiene influencia de la TSH , la síntesis de la HT se inhibe . por lo que los folículos tienen un aspecto muy pequeño, hasta llegar a atrofiarse.

ASPECTO DE ÓRGANOS La Rata control, mantuvo un tamaño normal en su corazón, a diferencia de la rata tratada con T3 y T4 a quien se le presentó un aumento de tamaño (Hipertrofia cardíaca) La Hipertrofia cardíaca como respuesta del cardiomiocito ante un estímulo de estrés mecánico o neurohormonal (hormona tiroidea administrada), lo que provocó generar más trabajo al miocito y/o mayor gasto cardíaco, con un aumento en la función de la bomba iónica que regula la magnitud de los movimientos, en el ventrículo izquierdo y arteria pulmonar. Para su expresión genética, en el proceso de crecimiento del miocito cardiaco, estos tienen receptores para Hormona Tiroides alfa y beta. Aunado a ello, la síntesis de proteínas alfa miosina,beta incrementa , dando como resultado un aumento en el volumen del corazón Causando: aceleración en la frecuencia cardíaca (Taquicardia) y una mayor contracción muscular [Efectos Cronotrópicos (+) e Inotrópicos (+)]

El efecto directo de la HT para producir aumento del inotropismo cardíaco se debe a múltiples mecanismos:

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Incrementan los niveles de AMPc intracelular, elevando los niveles de Ca y la densidad de los canales de Ca tipo L. ● Aumenta la expresión de Ca2+ ATPasa del retículo sarcoplásmico. ● Disminuyendo la expresión de la Ca2+ ATPasa sarcolémica que regula a la PLB. ● Modula la expresión de la Na+/K+ATPasa2 El incremento en los valores de la HT produce un aumento en la contractilidad, relajación y de la frecuencia cardíaca. Estos cambios pueden incrementar el daño miocárdico y desarrollar hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y disfunción cardíaca.

La rata tratada con Hormona T3 y T4, obtuvo una coloración más rojiza. Debido al aumento de actividad de la Na+ - K+ ATPasa (sobre todo en los tejidos responsables del consumo basal de oxígeno: hígado, riñón, corazón y músculo esquelético). es secundario al incremento de la síntesis de esta enzima; por consiguiente, el aumento del consumo de oxígeno. Por lo que al elevar la tasa metabólica basal, por la oxidación de la glucosa, se produce CO2 ,a nivel de los vasos sanguíneos es un vasodilatador, haciendo que la resistencia sistémica vascular descienda y tome esa coloración.

CONCLUSIONES: ❖ No se observó un aumento en el metabolismo por efecto del tratamiento por falta de duración del mismo. ❖ Las hormonas tiroideas tuvieron un efecto positivo en la termogénesis facultativa de la rata. ❖ Al avanzar los días de tratamiento con hormonas tiroideas hubo un mayor porcentaje de heces aguadas. ❖ Las hormonas tiroideas tienen un efecto excitatorio en el cerebro de ratas adultas; el hipertiroidismo ocasiona trastornos de ansiedad e hiperreflexia. ❖ Se observó hipertrofia cardíaca a causa del tratamiento con hormonas tiroideas T3 y T4, aunado a un incremento significativo en la frecuencia cardiaca ❖ La glándula tiroides de las Ratas tratadas con hormonas T3 y T4 se vio disminuida de tamaño a causa de su atrofia. ❖ El tratamiento con hormonas tiroideas generó un efecto cronotrópico, lusitrópico e inotrópico positivo. ❖ Se presentó un aumento en la frecuencia respiratoria inducido por las hormonas tiroideas.

BIBLIOGRAFÍA: 1. Conti F (2005) Fisiología Médica, McGraw-Hill Interamericana editores. S.A de C.V. México D.F. págs. 741, 743 2. Zaninovich A. Angel .Hormonas tiroideas, obesidad y termogenesis en grasa parda.Centro del otctukku Investigaciones de la Glándula Tiroides (CONICET), Centro de Medicina Nuclear.Hospital de Clínicas José de San Martín,Buenos Aires 2001; 61: 597-60 3. Guyton (2000) Tratado de Fisiología Médica, Departament of Phisilogy and biophisics, págs.937 4. Joffe, R.T., Sokolov S.T.H. (1994). Thyroid hormones, the brain, and affective disorders. Crit. Rev. Neurobiol. 8: 45-63. , 5. Gardner D.G., et.al. (2012). Greenspan: Endocrinología básica y clínica. Novena edición. Mc Graw- Hill Interamericana. pp 172-173 6. Guyton, Hall, (2011) tratado de fisiologia medica 12°edicion, El sevier, España 7. Gardner David G ; Shoback Dolores; Rivera Muñoz Bernardo; Padilla Sierra Estela. Greenspan:endocrinología básica y clínica .(2012).McGraw-Hill9ª. ed,pág 179-181 8. Ganong (2010) Fisiología Médica, McGraw-Hill págs.210-311 9. Tortora, G., & Derrickson, B. (2013). Principios de anatomia ́ y fisiologia ́ . Buenos Aires [etc.]: Médica Panamericana. pp. 668 10. Tobin JR, Wetzel RC. Cardiovascular Physiology and shock.In: Nichols D, Cameron D, Greeky W, Lappe D, Ungerleider R, Wetzel R,editors. Critical Heart Disease in Infants and Children. USA: Mosby; 1995. p.17-74