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• José Gabriel Quiroga Villagra

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VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV) (Flía Retriviridae, Grupo o Subfamilia Lentivirus) Los dos primeros retrovirus humanos (HTLV-I y HTLV-II) son virus oncogénicos identificados en 1980 y 1982, respectivamente. Ambos pueden ser responsables de enfermedades linfoproliferativas malignas de las células T y de trastornos neurológicos. En 1981 se detectó en Nueva York y San Francisco un brote epidémico de una nueva infección producida por un virus desconocido hasta 1983, año en que se logró su aislamiento. Se trata de un nuevo retrovirus humano denominado virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1), no oncogénico, que se ha diseminado rápidamente por todo el mundo durante los últimos 20 años, dando lugar a una pandemia de consecuencias imprevisibles. Es importante señalar que en caso de infección por HIV-1, este virus puede ser detectado en las Cél. Mononucleares de la Sangre Periférica y en menor cantidad en el Semen, Secreciones del Aparato Genital Femenino, en el Calostro, la Leche, e incluso en la Saliva y las Lágrimas. La historia natural de la enfermedad consiste en una primoinfección, asintomática en más de la mitad de los casos, seguida de un período de latencia clínica de varios años de duración en el que el virus sigue replicándose de forma activa y a gran velocidad. La mayoría de los pacientes desarrolla luego infecciones oportunistas o determinados tipos de neoplasias (sarcomas de Kaposi o linfomas de alto grado de malignidad) como consecuencia de una profunda inmunodepresión (predominantemente de la inmunidad celular). A esta fase final de la infección por el HIV-1 se la denomina Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Es posible que el HIV-1 se haya diseminado a partir de alguna región del África central, donde la infección es endémica y cuya prevalencia en la población general, sobre todo en algunas áreas urbanas, es muy alta. Un nuevo retrovirus animal, denominado virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV), cuya homología genética con el HIV-1 es del 20-60%, se ha identificado en primates en cautiverio en EE.UU. y en primates salvajes en el África ecuatorial. Finalmente, el último retrovirus humano identificado se ha denominado HIV-2, es endémico en algunos países del África occidental y guarda un similitud mayor con el SIV que con el HIV-1. Es también capaz de producir en el hombre un cuadro clínico muy similar al del SIDA, pero es menos agresivo que el HIV-1.

MORFOLOGÍA • • • •

Se trata de un Virus envuelto (la envoltura o peplos deriva de la MP de la Cél Huésped). Su genoma es ARN Monocatenario, lineal, de configuración en sentido +. Su Cápside es de Simetría Icosaédrica Se replica en el citoplasma de los Linfocitos T, Monocitos y Macrófagos que expresan que expresen el receptor CD4 o un correceptor (CXCR4 o el CCR5)

Es importante destacar que el HIV-1 tiene 3 Genes Estructurales (gag, pol y env), que codifican, respectivamente, las proteínas del core (p17, p24 y p15), la transcriptasa inversa (p55), otras endonucleasas y las glucoproteínas de la membrana (gp 120 y gp 41) y, al menos, 6 genes más (algunos de los cuales tienen funciones reguladoras).

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ESTRUCTURA ANTIGÉNICA Y FACTORES DE VIRULENCIA: 1.- En la Envoltura o Memb. Ext.:



gp120 (glucoproteína de la cubierta ext.) = Son pequeñas protruciones que permiten la unión al receptor CD4 (linfocitos T) o a correceptores CXCR4 o CCR5 (Monocitos y Macrófagos, respectivamente)



gp 41 (glucoproteína de trasnmembrana) =Son pequeños filamentos que unen o anclan a la gp120 a la nucleocapside

2.- En el Core:   

p7 = p9 = p15 =

  

p17 (proteína matriz) = Se encuentra por debajo de la envoltura externa y es quien fija a la gp41 p24 (proteína estructural principal) = p55 (transcriptasa Inversa) = Es una enzima capaz de transcribir el ARN viral en una copia de ADN que luego pasa a integrara el genoma de la célula huésped.

EPIDEMIOLOGÍA: Los mecanismos a través de los cuales se puede adquirir la infección por el HIV-1 son : Relaciones Sexuales (a través de las secreciones genitales) Transmisión Maternofetal (durante el embarazo o parto) y Perinatal ( por leche materna, durante la lactancia) Transfusiones de sangre o derivados hemáticos, trasplantes de órganos y tejidos y el contacto directo con sangre (el compartir jeringas, los ADVP). Es probable que la evolución sea relativamente independiente del mecanismo de transmisión, aunque la dosis infectante y la vía de infección podrían tener importancia. La OMS estimó (en el 2003) que hay en todo el mundo hay unos 40-46 millones de individuos infectados por el HIV-1. El porcentaje de homosexuales masculinos, Adictos a Drogas por Vía Parenteral (ADVP) y hemofílicos infectados es muy variable de una área geográfica a otra, pudiendo oscilar prácticamente entre el 0 y el 100%. La prevalencia de infección por el HIV1 en la población general de los países occidentales es inferior al 0,5%.   

FISIOPATOGENIA: Una vez que el virus ingresa al organismo infecta a aquellas células que expresan en su superficie el receptor CD4 y correceptor CXCR4 (Linfocitos T colaboradores o subpoblación de Linfocitos TCD4 +) y/o correceptor CCR5 (Monocitos / Macrófagos). Sin embargo con menos frecuencia, puede infectar los Macrófagos y Células Gliales del SNC (quienes en su superficie también expresan el CD4). El virus mediante la gp 120 de la envoltura se une al receptor CD4 y o los correceptores de la célula huésped , luego penetra la MP o es captado en un fagosoma o vacuola por la célula; sea cual fuere el mecanismo utilizado para ingresar en la célula, el virus luego se desnuda y libera su genoma en el citoplasma. El ARN viral, por acción de una transcriptasa inversa, se transforma en ADN viral; el que posteriormente se integra al genoma del huésped .Así la célula infectada transcribe y traduce el genoma y las proteínas virales (replicación) que luego serán ensambladas dando lugar a la formación de la nucleocapside de la progenie viral. Posteriormente los nuevos viriones serán liberado por gemación o por lisis celular. El resultado de la infección por HIV es una severa y permanente inmunodepresión que se produce por 2 mecanismos:

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a.

Infección y Destrucción de Linfocitos T CD4 + (Colaboradores) = Esto se traduce en la disminución del Nº de la población de Linfocitos TCD4 + o colaboradores y como consecuencia de ello se produce : - Trastornos de la función inmunitaria con alteración de Linfocitos T - Defectos en la presentación de Ag y disminución de la función NK ( de los Linfocitos T Killer) - No hay respuesta frente a pruebas cutáneas, y hay disminución de la actividad policlonal de los Linfocitos B, etc. b. Codificación de Moléculas Inmunosupresoras = La inmunodepresión causada por el virus facilita la aparición de infecciones oportunistas y de neoplasias. Cabe aclarar que aunque el huésped produce AC neutralizantes frente al virus, la respuesta mediada por células (como los Linfocitos T CD8 +) es escasa. Esto determina que no se consiga eliminar la infección , ni controlar la permanente replicación viral; en consecuencia el virus persiste en el organismo, mientras lentamente aumenta el déficit inmunitario y aumenta la carga viral. Así, poco a poco el organismo pierde el control sobre el HIV, con lo cual aparece el CRS (Complejo Relacionado con SIDA) y años después de la primoinfección aparece el SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida); en esta etapa es cuando comienzan a aparecer infecciones oportunistas y neoplasias que tarde o temprano producirán la muerte del individuo.

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CUADRO CLÍNICO A.- INFECCIÓN INICIAL O AGUDA = Durante la primoinfección por HIV-1 la sintomatología suele ser leve y transitoria caracterizándose por la aparición (en menos de 14 días) de un cuadro inespecífico caracterizado por Fiebre, Malestar General y que en ocasiones se manifiesta como un Síndrome Mononucleósico (en el 30-60% de los casos) que dura 1 – 3 semanas. A partir de ese momento el paciente puede persistir asintomático o presentar algunas manifestaciones clínicas banales. Esta fase se acompaña de una elevada replicación del HIV-1 en plasma y tejido linfático. Meses posteriores a esta fase inicial pueden detectarse AC neutralizantes (SEROPOSITIVIDAD).

B.- COMPLEJO RELACIONADO CON SIDA (CRS) = Aparece en una etapa posterior y se debe a la permanente replicación viral. Se caracteriza por : Pérdida de Peso, aparición de Fiebre, Linfoadenopatías generalizadas y persistentes, Candidiasis orofaringe y diarrea.

C.- SÍNDROME de la INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA = Éste aparece muchos años después de la infección inicial y surge como consecuencia de la persistente replicación viral. Se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas (adquiridas o reactivadas) y neoplasias (como el Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Células B, etc.) que surgen indirectamente por acción del HIV, el cual por si sólo, simplemente causa un cuadro clínico banal. También se describen cuadros neurológicos (encefalitis subaguda y demencias) que constituyen un resultado independiente y directo de la Invasión del SNC por el HIV, aunque complicado por reactivación de otros agentes infecciosos. Infecciones oportunistas en los pacientes con SIDA  La peculiar alteración inmunitaria de los pacientes con SIDA condiciona la etiología y las características de las infecciones oportunistas que presentan. Como la infección por el HIV-1 origina fundamentalmente una inmunodepresión celular por reducción de linfocitos T CD4+, la mayoría de las infecciones oportunistas se deben a la reactivación de una infección latente adquirida años antes. La frecuencia relativa de cada una de estas infecciones traduce las peculiaridades del área geográfica donde el paciente vive, o donde haya vivido o viajado, y del grupo de riesgo al que pertenezca. Asimismo, su orden de aparición dependerá del grado de deterioro inmunológico. La infección por el HIV-1 también provoca una alteración de la inmunidad humoral (hipergammaglobulinemia policlonal, junto con alteraciones en la respuesta humoral a estímulos antigénicos específicos), que explica la frecuencia y la gravedad de las infecciones producidas por bacterias capsuladas (como Streptococo Pneumoniae y Haemophilus Influenzae, entre otras).  Los posibles orígenes de las infecciones oportunistas en los pacientes con sida son los siguientes: a) Reactivación de una infección latente adquirida años antes = Es la causa más frecuente. En la mayoría de los casos la primoinfección fue asintomática. Están producidas por microorganismos intracelulares como Mycobacterium Tuberculosis, Toxoplasma gondii, Pneumocysti Carinii y virus del grupo herpes, entre otros. b) Infección exógena = Estos pacientes pueden adquirir infecciones por los mismos mecanismos que en el huésped inmunocompetente. Se adquieren, por ejemplo, por vía digestiva las infecciones por Isospora Belli y Cryptosporidium, y por vía respiratoria la Criptococosis. c) Proliferación de microorganismos saprofitos de la piel y las mucosas = La Candidiasis oral, esofágica y vaginal es el exponente más característico de este mecanismo. La mayoría de estas infecciones aparecen por debajo de los 200 linfocitos CD4/µL  Entre las Infecciones oportunistas que se producen en los pacientes con SIDA destacamos Infecciones Dérmicas de etiología bacteriana Sepsis por Salmonellas, etc. TBC, Neumonía (por Pneumocysti Carinii, Infecciones Respiratorias (por Cándida Albicans, Streptococo Pneumoniae y Haemophilus Influenzae). Infecciones Virales por Herpes Simple, CMV, etc. Histoplasmosis y Coccidiodomicosis Diseminada Meningitis por Cryptococcus Neoformans Toxoplasmosis Cerebral,etc.

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO MUESTRA: Sangre (fundamentalmente) M. DIRECTO:  Cultivo Viral en Linfocitos T Humanos  M. Rápidos

 

PCR = Detección y amplificación del genoma viral ELISA = Detección de Ag p24 . Las técnicas de detección de Ag virales en este caso están limitadas a RN de madres seropositivas, al campo de la investigación y como marcadores de la evolución de la enfermedad en los infectados.

M. INDIRECTO: Las pruebas utilizadas se basan en la demostración de AC específicos contra el HIV y pueden dar falsos negativos durante el período de ventana de la enfermedad. En el Período de Ventana no se detectan AC específicos, por lo tanto para evitar caer en un falso negativo debe solicitarse la evaluación de la carga viral de HIV. Cabe aclarar que en los grupos de riesgo se ha detectado HIV-1, mediante PCR, varios meses antes de la confirmación serológica de la infección. Por otro lado la determinación de Ag y AC específicos frente al HIV disminuye el período de ventan desde la infección hasta su positivización.



Pruebas de Rastreo : (utilizadas como Screening en los Bancos de Sangre)

⇒

ELISA, Aglutinación Pasiva de partículas.

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

Pruebas de Confirmación : (se las realiza tras la prueba de ELISA de rastreo que proporciona ocasionalmente un falso positivo, de tal manera las pruebas de confirmación eliminan cualquier posible error) ⇒ Western Blot, IFI, RIPA (Radioinmunoprecipitación)

TRATAMIENTO: El tratamiento de la infección por el HIV-1 persigue dos objetivos:  Encontrar una combinación de fármacos con gran actividad antirretrovírica, que sean capaces de reducir al mínimo y/o suprimir la replicación del HIV-1 (obteniéndose así cargas virales plasmáticas por debajo del límite de detección de los métodos de laboratorio habituales) durante períodos de tiempo lo más prolongados posible  Mejorar la evolución de las distintas complicaciones infecciosas y neoplásicas que presentan los pacientes con el SIDA Esto se traduce en un retraso significativo de la evolución clínica de la enfermedad y en una importante disminución de la mortalidad En el tratamiento se utilizan Inividores de la Transcriptasa Inversa (p55) e inhibidores de las Proteasas :



Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa están : el AZT, DDC, DDI, D4T y 3TC.



Entre los inhibidores de las proteasas están : el NELFINAVIR, , SAQUINAVIR, RITONAVIR e INDINAVIR.

La estrategia más frecuente y con la que se tiene una mayor experiencia incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (por ej.AZT + 3TC, AZT + DDI, D4T + 3TC o D4T + DDI) más un inhibidor de la proteasa. La toxicidad a medio o largo plazo de los inhibidores de la proteasa (trastornos del metabolismo lipídico y redistribución de la grasa corporal) hizo que las combinaciones dirigidas a inhibir exclusivamente la transcriptasa inversa, se utilicen cada vez con más frecuencia. La respuesta al tratamiento básicamente se controla midiendo la carga vírica en plasma, ya que los cambios de la viremia plasmática son rápidos (en días) y anteceden en semanas o meses a los cambios inmunológicos o clínicos. En los pacientes no tratados previamente, a las 4 semanas de tratamiento se debe exigir que la carga vírica haya disminuido como mínimo 0,5 - 0,75 log10. A los 3 - 4 meses la carga vírica debe ser menor de 200-500 copias/ml y a los 4 - 6 meses debe ser inferior a 20 - 50 copias/ml. Si transcurrido este tiempo la viremia es detectable o si tras ser indetectable rebota por encima de las 3.000-5.000 copias/ml hay que considerarlo como un fracaso virológico y plantearse un cambio de tratamiento.

PROFILAXIS El desarrollo de una vacuna eficaz y al alcance de la población con riesgo de contagio por el HIV-1 probablemente requerirá aún varios años de estudios. En ausencia de la misma, la prevención de la infección por el HIV-1 debe basarse en evitar su transmisión. Para ello deben realizarse Campañas de Prevención que aconsejen a quienes mantienen relaciones homosexuales / heterosexuales múltiples que reduzcan el Nº de parejas sexuales y que eviten la exposición de su mucosa oral o genital a la sangre, semen, saliva y secreciones vaginales. Se debe difundir la correcta utilización de preservativos y espermicidas ya que estos puede evitar la infección por el HIV-1 y otras ETS. También debe de aconsejarse a los drogadictos en especial a los ADVP que no compartan las agujas y jeringas.

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Prevención de la transmisión vertical: (embarazo) = A las mujeres infectadas por HIV-1 debe aconsejárseles que eviten el embarazo, ya que es posible la transmisión de la infección al feto en al menos el 10-30% de los casos. Las madres deben evitar la lactancia. En la actualidad se están evaluando nuevas estrategias terapéuticas limitadas al período pre y posparto y nuevos fármacos como el 3TC y la Nevirapina. También se recomienda que las mujeres no suspendan el tratamiento antirretrovírico al quedar embarazadas, aunque el nivel de evidencia de toxicidad fetal de los fármacos antirretrovíricos no es totalmente seguro en todos los casos.

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Profilaxis postexposición.= Para el caso concreto del personal sanitario, el riesgo de infección es del 0,2 - 0,5% en caso de pinchazo o herida accidental con una aguja u otro objeto contaminado con sangre y prácticamente nulo si sólo ha existido un contacto accidental de sangre u otras secreciones contaminadas con la piel y las mucosas intactas. No obstante, y dado que las consecuencias físicas, morales, sociales y económicas de adquirir una infección por el HIV-1a través de un accidente laboral pueden ser irreparables, debe recomendarse tratamiento triple con AZT o D4T, 3TC e Indinavir o Nelfinavir (siempre que no se hayan administrado al paciente fuente) tras la exposición percutánea (pinchazo) o mucosa con sangre contaminada. El tratamiento debe instaurarse lo antes posible (menos de 24-48 h) y debe administrarse durante 4 semanas.

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Precauciones universales = Es obligatorio la aplicación de precauciones universales (aplicables a todos los pacientes) cuando se manipula sangre o determinados productos biológicos considerados peligrosos (además de la sangre y los productos contaminados con sangre, los líquidos pericárdico, pleural, peritoneal, articular y cefalorraquídeo, así como también el semen y las secreciones vaginales) y al efectuar cualquier maniobra invasiva, al menos en las salas de urgencias, de necropsias, de hemodiálisis y en los laboratorios clínicos. Por tanto, el personal sanitario debe utilizar métodos de barrera (guantes y, si es necesario, mascarilla, protectores oculares y batas) y adoptar precauciones para evitar la producción de heridas por agujas, bisturíes u otros instrumentos punzantes en el transcurso de su empleo o limpieza. La transmisión por parte del personal sanitario infectado a los pacientes debe considerarse prácticamente inexistente si se siguen las precauciones de barrera recomendadas. Por último, deben emplearse los métodos de aislamiento recomendados por la OMS para evitar la adquisición de otras infecciones (p. ej., TBC).

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Esterilización del instrumental sanitario = Los métodos habituales de esterilización (p. ej., autoclave, óxido nitroso) y desinfección (p. ej., germicidas, jabones) son adecuados para esterilizar el instrumental sanitario o efectuar una desinfección ambiental.