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FARMACOCINÉTICA

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA UNAN-MANAGUA Recinto Rubén Darío Facultad de Ciencias Médica. Departamento de farmacología

Tema: Farmacocinética Autores: 1. Janelin de los Ángeles Flores García 2. Everth Daniel Flores López 3. Yony Galeano Espinoza 4. Daris Esther Galeano Figueroa 5. Fabiany Yanadel García Téllez 6. Gabriela Arelí Gil Valenzuela 7. Liliesther Erminda Hernández Vallecillo 8. Katherine Janeth Ibarra Calero 9. Elinor Priscila Izaguirre Hernández 10. Katherine Nanete Jarquín Flores 11. Dayvin Antonio Orozco Torres 12. Claudia Raquel Carcache Narváez 13. Keylin Nathael Aguirre Trujillo

Carrera: Medicina

Año: 2

Grupo: 1

Subgrupo: 2

Docente: Dr. Julio Castillo Managua 18-03-2015 OBJETIVOS

 Reconocer la importancia del estudio de la farmacocinética para la prescripción correcta de fármacos.  Conocer los mecanismos a los cuales se someten los fármacos una vez administrados en el organismo.  Conocer las diferentes vías de administración de fármacos, así como sus ventajas y desventajas.  Analizar los mecanismos de transporte que facilita el paso de los fármacos a través de las membranas celulares.  Conocer la influencia del PH en la absorción de los fármacos.  Reconocer los mecanismos de biotransformación de los fármacos en el organismo.  Conocer la importancia de las barreras hematoencefálica y placentaria en la terapéutica farmacológica.  Analizar los principales mecanismos de eliminación de los fármacos en el organismo.

INTRODUCCIÓN

La farmacocinética es una de las ramas más importantes de la farmacología, la podemos definir a groso modo, como “lo que hace el organismo con los fármacos”. El estudio de la farmacología abarca el movimiento de los fármacos en el organismo, los procesos de liberación, absorcion, distribución (y transporte), metabolismo y excreción de los fármacos así como los parámetros farmacocinéticos entre ellos el clearance o aclaramiento plasmático, volumen aparente de distribución, vida media plasmática y biodisponibilidad. En cada uno de los procesos farmacocinéticos intervienen distintos factores y elementos, entre ellos la membrana plasmática, pKa, pH, las barreras naturales del organismo (hematoencefalica, placentaria etc), proteínas transportadoras, sistemas enzimáticos, la circulación, sitios y vías de administración además de factores individuales como edad, embarazo, genéticos y patologías de base etc. Por lo tanto se debe conocer acerca de todos estos detalles antes de prescribir un farmaco sin olvidar que la farmacocinética y la farmacodinamia son parte de la base fundamental de la farmacología clínica. “Sólo podrá llevarse a cabo una terapéutica racional, científica y segura para el paciente si el médico conoce con claridad los mecanismos por los cuales una droga determinada se libera, absorbe, circula en sangre y se distribuye, las formas como cumple su efecto farmacológico en el sitio de acción, los mecanismos de biotransformación o metabolización y como se eliminan y excretan sus metabolitos o la misma droga inalterada. Únicamente así podrá comprenderse los beneficios de la Terapéutica Farmacológica y muchos de sus mecanismos intrínsecos, las interacciones de muchas drogas entre sí, y por lo tanto podrá manejarse con solvencia la terapéutica en beneficio del enfermo” (Malgor, 2010).

1. Paciente de 25 años de edad sexo masculino se presenta con dolor e inflamación en el tobillo derecho, después de haber jugado una partido de fútbol se le prescribe un analgésico antiinflamatorio no esteroideo AIME, el ibuprofeno, a una dosis de 400 mg cada 8 horas, por vía oral durante 7 días Consignas a) El ibuprofeno es un fármaco de amplio uso como inflamatorio y analgésico. Para desarrollar sus efectos debe absorberse y atravesar membranas celulares. Describir los componentes fundamentales que presenta la membrana celular que posibilitan el pasaje de las drogas, como el IBUPROFENO, a través de la misma Los componentes de la membrana son los siguientes: Bicapa lipídica: las moléculas lipídicas están dispuestas en forma de una doble capa continua de 4-5 mm de grosor. Esta bicapa lipídica constituye la estructura básica de la membrana y actúa de barrera relativamente impermeable al flujo de la mayoría de moléculas hidrosolubles. El colesterol que se halla en la membrana tiene la función de evitar que ésta sea muy fluida e impide que la viscosidad aumente al subir la temperatura. Es decir que regula la fluidez de la membrana, ya que esta propiedad es fundamental para el correcto funcionamiento de la membrana. Los glúcidos se hallan solo en la porción externa de la membrana y pueden unirse a una proteína (glucoproteína) o a un lípido (glucolípido), generando de este modo una asimetría en cuanto a la composición química. Esta asimetría es fundamental en el transporte de sustancias, ya que la membrana adquiere cargas diferentes en ambos lados. Externamente es positiva e internamente negativa, lo que genera una diferencia energética entre ambas zonas. También cumplen una función muy importante como señales de reconocimiento para la interacción entre las células. Las proteínas son las principales responsables de los distintos transportes de sustancias que ocurren a través de la membrana. a) Proteínas integrales: son aquellas que tienen regiones hidrofóbicas y penetran la bicapa fosfolipídica. Sus extremos hidrofílicos salen hacia el medio acuoso interno y externo celular.

b) Proteínas periféricas: son aquellas que carecen de regiones hidrofóbicas y no están embebidas en la bicapa de lípidos. Por el contrario, presentan regiones polares o cargadas que interactúan con regiones similares en partes expuestas de las proteínas o moléculas de fosfolípidos. Los mecanismos por los cuales los fármacos atraviesan la membrana son los siguientes:  Disolución en su componente lipoideo  La estructura de la membrana presenta poros hidrófilos que permiten el paso o filtración de sustancias polares.  Procesos pasivos que siguen las leyes físicas, no requieren de energía, no son selectivos, ni saturables y no se inhiben por otras sustancias  A través de proteínas o moléculas transportadoras, que fijan la molécula y la transportan de un lado a otro  Transporte a favor de gradiente electroquímico, no requiere energía ejemplo: disfunción facilitada  Procesos de endocitosis y exocitosis  Proceso de pinocitosis  Utilización de ionoforos  Utilización de liposomas

b) La absorción pasiva es el principal mecanismo por el cual se absorben las drogas. Es el mecanismo de absorción de IBUPROFENO. Describa las principales características de absorción pasiva. Las moléculas de las drogas atraviesan las membranas por transporte pasivo siguiendo básicamente los siguientes parámetros: PRINCIPIO O LEY DE DIFUSIÓN DE FICK: cuando un sustrato alcanza una concentración equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se interrumpe el transporte neto. COEFICIENTE DE PARTICIPACIÓN LÍPIDO/AGUA O GRADO DE LIPOSOLUBILIDAD: la inmensa mayoría de las drogas o bases débiles que cuando están en solución puede atravesar las membranas celulares de acuerdo con su grado de liposolubilidad. Las moléculas de las drogas se disuelven en las porciones lipídicas de las membranas y de esa manera llegan

fácilmente al medio intracelular tratando de igualar las concentraciones con el medio extracelular GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN A TRAVÉS DE LA MEMBRANA: a mayor concentración en un lado de la membrana, mayor facilidad para el pasaje de la droga a través de la misma, determina la velocidad de absorción. INFLUENCIA DEL PH: la mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y no ionizada, la primero por su escasa solubilidad en lípidos, no puede a travesar las membranas celulares o lo hace escasamente; la segunda es liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusión pasiva.

c) ¿Qué influencia ejerce el pH en el proceso de difusión pasiva del IBUPROFENO? Concepto de pK de los fármacos y del ibuprofeno La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y no ionizada, la primero por su escasa solubilidad en lípidos, no puede a travesar las membranas celulares o lo hace escasamente; la segunda es liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusión pasiva. La distribución de la fracción ionizada e una droga que no puede atravesar las membranas y de la fracción no ionizada, que si pasa las membranas por difusión pasiva, está determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionización de la misma a un pH determinado y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach. La forma no ionizada difundirá libremente hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la ionizada, por su riqueza en grupos hidrofilicos, no pasará. Cuando la membrana separa dos medios con distintos pH se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que haya mayor grado de ionización: las bases en medio ácido y los ácidos en el medio básico. El pKa de una droga es el pH al cual una droga tiene la mitad de sus moléculas disociadas o ionizadas y la mitad sin disociar. Un ácido débil aumentara el número de sus moléculas sin disociar a medida que el pH del medio tienda a incrementar la acidez, es decir a ser inferior su pka y por el contrario ese acido débil aumentara la proporción de moléculas disociadas a medida que el pH del medio sea superior a su pKa. El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido propiónico (ácido débil)

EL PKA DEL IBUPROFENO ES DE 4.40 d) ¿qué es la biodisponibilidad y la bioequivalencia de una droga? Cite ejemplos de medicamentos que contengan ibuprofeno. Biodisponibilidad: Es la fracción de un fármaco que indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que llega a la circulación sistémica y por lo tanto está disponible para acceder a los tejidos y producir su efecto. Habitualmente refleja las diferencias de absorción. La cantidad absorbida suele valorarse mediante el área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas o la fracción de absorción biodisponible (f), y la velocidad de absorción por la forma de esa curva expresada por la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo en que se alcanza (tmáx). La biodisponibilidad de un fármaco depende no sólo de los procesos de absorción, sino también de los de distribución y eliminación. Ahora bien, cuando la distribución y la eliminación se mantienen constantes, las variaciones en la biodisponibilidad reflejan diferencias en la absorción del fármaco, sea en la velocidad de absorción, en la cantidad absorbida o en ambas. La biodisponibilidad de los fármacos, como expresión de su absorción, depende críticamente de la vía de administración y de la forma farmacéutica utilizadas, pero puede variar de unos individuos a otros, especialmente cuando haya factores que alteren la absorción. Bioequivalencia: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo, pero distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se habla de “Bioequivalencia” cuando dos especialidades medicinales, siendo equivalentes o alternativas farmacéuticas, tienen biodisponibilidades que son semejantes después de la administración en la misma dosis molar, en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. Un medicamento es “Equivalente terapéutico” si contiene la misma sustancia o principio activo y desde el punto de vista clínico, muestra la misma eficacia y seguridad del original cuya eficacia y seguridad ha sido establecida y se toma como referencia. Ejemplos de medicamentos que contienen ibuprofeno: atamel, brugesic, tempra, parcel, Dolex, Adoren, Dolofen, Winadol, Dolofin, Tylenol, algidrin, algifast, doctril forte, dolorac, fenospin, Algiasdin, Bexistar, Brufen, Doctril Forte, Espididol, Gelofeno, Ibufen, Junifen, Nodolfen, Ratiodol, Dolorac, Espidifen, Fenospin, Neobrufen. e) analizar el concepto de bioequivalencia. ¿Son bioequivalentes los medicamentos que contiene ibuprofeno, cuyos ejemplos fueron citados en el punto anterior?

Para que dos fármacos sean bioequivalentes deben tener el mismo principio activo y la misma biodisponibilidad, independientemente de su origen, los ejemplos que se citaron anteriormente son bioequivalentes, porque cumplen con las características mencionadas anteriormente. Por ejemplo cuando vamos al hospital o al centro de salud por dolor de alguna parte de nuestro cuerpo, lo que nos recetan es ibuprofeno, pero muchos deciden comprar en la venta una dolofín y al final de cuenta ejercen el mismo efecto, es decir, son bioequivalentes.

2. paciente que presenta faringitis estreptocócica a repetición, se le indica una dosis de Penicilina G Benzatínica 2, 400,000 U.I. Consignas a). En relación al fármaco prescripto: que factores locales pueden modificar la absorción de la droga (flujo sanguíneo local, solubilidad, etc.) La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye rápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y ancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral en estos grupos de edades. La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos simultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco. La penicilina G benzatínica tiene una solubilidad muy baja, es estable en solución acuosa, inyectada por vía intramuscular da origen a niveles sanguíneos que duran 2 semanas (dosis de 600 000 U) y aún 7 semanas con dosis de 1 200 000 U lo que traduce que es liberada lentamente de los sitios de inyección intramuscular. El fármaco es hidrolizado a penicilina G. Esta combinación de hidrólisis y absorción lenta resulta en concentraciones en el suero sanguíneo mucho más bajas, pero mucho más prolongadas, que las de otras penicilinas parenterales. Después de la administración de 1 200 000 U concentraciones sanguíneas semejantes pueden persistir durante 14 días; cuatro semanas después de esta administración todavía

pueden detectarse concentraciones sanguíneas de 0,003 U/mL. Aproximadamente el 60 % de la penicilina G se fija a las proteínas séricas b. ¿Qué ventajas y/o desventajas presentan cada una de las vías de administración? (Farmacología: Vías de administración de los fármacos y sus pros/contras).En el siguiente cuadro se retomará las vías más utilizadas, entre las cuales están: VÍA Enteral Oral

Sublingual

Rectal

VENTAJAS Como bien indica el nombre, el medicamento se administra por la boca (en forma de pastilla, comprimido u otros), haciéndola la forma más habitual a la hora de tomar fármacos, por su comodidad, seguridad y precio (no implica técnicos sanitarios).

DESVENTAJAS

Esta vía, debido a la gran superficie de absorción, a que el estómago es un epitelio secretor, a la movilidad intestinal, al sistema biliar y a la interacción con alimentos, que pueden modificar la naturaleza del fármaco, su absorción es muy variable. Así mismo, la vía oral no evita el primer paso hepático, disminuyendo la concentración de fármaco (muchos fármacos son metabolizados en el hígado antes de entrar a la circulación sistémica). Muy similar a la oral, en por el contrario, nos este caso el encontramos con el medicamento en forma problema del mal sabor. de pastilla o líquido se mantiene debajo de la lengua, para que el fármaco entre por los capilares sublinguales, que permiten una absorción rápida. Útiles en casos de La absorción es lenta y

inconsciencia del paciente o en niños, elimina los problemas de mal sabor que podía dar la vía sublingual y suele evitar el paso hepático (si la absorción del fármaco se produce por las venas hemorroidales inferiores o medias).

variable (si la absorción se da en las venas hemorroidales superiores irá directo a la vena porta por la vena mesentérica inferior, y de la porta al hígado).

Por esta vía la absorción del medicamento es instantánea y además se puede controlar la concentración del mismo en sangre. Por el vertiente positivo, se forman depósitos del medicamento, que se distribuye de forma lenta. Desafortunadamente solo se pueden administrar hasta 10 mililitros. Es más rápida que la vía oral, pero aún así es lenta y solo admite hasta un máximo de 1 mililitro por administración.

La aplicación se realiza lesionando la piel y aunque, de forma general es útil para pacientes inconscientes, evita el primer paso hepático y los ácidos estomacales, la administración es dolorosa, conlleva un riesgo (mínimo si se hace correctamente) de infecciones, además de tener un coste elevado, ya que no es algo que cualquier persona pueda realizar en su casa, si no que requiere de supervisión médica.

Tópica Dérmica

Tiene efecto local

Nasal

Tiene efecto local

La pomada o el medicamento pueden disolverse con facilidad en lípidos, que entonces pasaría a ser sistémico. -Se pueden administrar grandes dosis de fármacos pero con una gran variabilidad en la dosis que efectivamente se inhala.

Parenteral Intravenosa

Intramuscular

intradérmica

-Existe riesgo de contaminación y son muy costosos. Oftalmológica Otras Inhalatoria

Epdidural

Tiene efecto local -Acceso rápido al sistema Nervioso. -Inicio de la acción del medicamento de forma rápida -Se requiere una dosis menor de principio activo.. Se suele usar en partos para aplicar anestesia, que se introduce vía una punción lumbar.

-Se debe saber utilizar correctamente el inhalador y tener claro cuál es la dosis terapéutica prescrita. -Irritación de epitelio pulmonar. Es doloroso

c. La Penicilina G Benzatínica por qué vía se debe administrar y por qué mecanismo se absorbe? ¿Cuáles podrían ser las ventajas y desventajas de administrar esta forma farmacéutica de penicilina? Esta forma se administra solamente por vía intramuscular. En el sitio de la inyección IM se forma un depósito a partir del cual se libera lentamente el fármaco activo pasando a la circulación sistémica. (VADEMECUM). Se absorbe por difusión simple. La penicilina G benzatínica tiene una solubilidad muy baja, es estable en solución acuosa, inyectada por vía intramuscular da origen a niveles sanguíneos que duran 2 semanas (dosis de 600 000 U) y aún 7 semanas con dosis de 1 200 000 U lo que traduce que es liberada lentamente de los sitios de inyección intramuscular. El fármaco es hidrolizado a penicilina G. Esta combinación de hidrólisis y absorción lenta resulta en concentraciones en el suero sanguíneo mucho más bajas, pero mucho más prolongadas, que las de otras penicilinas parenterales. Después de la administración de 1 200 000 U concentraciones sanguíneas semejantes pueden persistir durante 14 días; cuatro semanas después de esta administración todavía pueden detectarse concentraciones sanguíneas de 0,003 U/mL. Aproximadamente el 60 % de la penicilina G se fija a las proteínas séricas. Distribución: el fármaco se distribuye en todos los tejidos del cuerpo en cantidades muy variables. Las concentraciones más altas se encuentran en los riñones, con cantidades menores en el hígado, la

piel y los intestinos. La penicilina penetra en menor grado en todos los demás tejidos y en líquido cefalorraquídeo. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10 % de los pacientes. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles. (TRIMETOPRIMA / SULFAMETOXAZOL, 2005)

3. Paciente de sexo femenino a quien se le diagnostica infección urinaria baja (cistitis). Se le indica una Sulfamida en combinación: Sulfametoxazol-Trimetoprima, 1 comp cada 12 horas.

Consignas: a

¿Por medio de qué mecanismo se transporta el Sulfametoxazol Trimetroprima en sangre?

Los fármacos ácidos débiles y de estructuras diversas como las sulfamidas [Sulfametoxazol Trimetroprima] se unen a la albúmina, específicamente en el sitio 1 de los 4 que esta posee. De esta manera este fármaco es transportado por la circulación sanguínea. Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden ir disueltas en el plasma, incorporadas a las células (particularmente hematíes, en los que algunos penetran y se acumulan) y fijadas a las proteínas plasmáticas. Existe un equilibrio dinámico entre estas tres formas de transporte. Es muy frecuente que los fármacos interaccionen con las proteínas del plasma. Ello condiciona en gran medida sus efectos farmacológicos. En este sentido, la albúmina es la proteína más importante, puesto que es la más abundante y la que tiene mayor superficie y capacidad de fijación a sustancias exógenas. Desarrolla interacciones con cationes y con aniones, y es papaz de interaccionar con muchos fármacos de naturaleza ácida y con algunos de naturaleza básica. La unión de los

fármacos a la albúmina es, en general, reversible, y esta favorecida por la liposolubilidad. (P. Lorenzo; A. Moreno, 2008) b. ¿Cómo se distribuye en el organismo? Es un medicamento a base de una asociación sinérgica de TRIMETOPRIMA y SULFAMETOXAZOL. Cuando se administran por vía oral, las concentraciones plasmáticas de ambas están generalmente en una proporción 1:20. En la orina esta relación puede variar de 1:1 a 1:15, dependiendo del pH. Cerca de 50% de TRIMETOPRIMA y de 50% de SULFAMETOXAZOL administrados se excreta en la orina en 24 horas. Las dos sustancias se absorben en forma rápida y casi completa en la porción superior del tracto gastrointestinal tras la administración oral. SULFAMETOXAZOL se absorbe más lentamente que el TRIMETOPRIM y se distribuye ampliamente en tejidos y líquidos, incluyendo el pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria. La unión a proteínas es variable, menor en pacientes con disfunción renal severa. En humanos se ha detectado a ambas en tejidos fetales (placenta, hígado, pulmón), en la sangre del cordón umbilical y en el fluido amniótico lo cual indica la transferencia placentaria de ambos fármacos. En general, las concentraciones fetales de TRIMETOPRIM son similares a las maternas y las de SULFAMETOXAZOL son menores. c. ¿Qué importancia tiene la presencia de barreras como la hematoencefálica o la placentaria en la terapéutica farmacológica? La barrera hematoencefálica es importante porque confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para éste un factor de protección frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el organismo. Los fármacos tienen dos vías de acceso al SNC, pero la mayoría no accede a él. Pueden llegar al líquido intersticial cerebral por circulación capilar o acceder al SNC por difusión al líquido cefalorraquídeo. En el primer caso, las moléculas deben atravesar la pared de los capilares cerebrales. Esta pared constituye propiamente la barrera hematoencefálica. Las células endoteliales de estos capilares difieren de sus equivalentes en la mayoría de los tejidos por la ausencia de pros intracelulares y de vesículas pinocitóticas. Estas células están, además, estrechamente adosadas, y existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el espacio intercelular. Otros hechos justifican también la dificultad para el paso. Existe una membrana basal que forma un revestimiento contiguo alrededor del endotelio. Hay, además,

una capa discontinua de pericitos, células en forma de araña cuyas prolongaciones citoplasmáticas siguen un curso circunferencial alrededor del capilar. Los capilares de otros tejidos están en estrecho contacto con las células, pero en los capilares del SNC la disposición de las células gliales (astrocitos) forman un revestimiento que impide aún más el paso. Las terminaciones aplanadas de las prolongaciones de la glía perivascular se yuxtaponen, en realidad, como las piezas de un mosaico, para formar la envoltura glial perivascular que cubre el 85% de la superficie capilar. Los fármacos acceden al SNC incorporándose al líquido cefalorraquídeo en su proceso de formación. En este caso, la dificultad para el paso no radica en la morfología de los capilares de los plexos coroideos. Las sustancias que salen de estos capilares deben, no obstante, atravesar una sucesión de membranas antes de alcanzar el cerebro. Entre ellas, el epitelio de los plexos coroideos constituido por una capa de células con borde en cepillo, que están acopladas con anillos muy estrechas. Estas estructuras constituyen la barrera hematocefalorraquidea. Ambas barreras, la hematoencefálica y la hematocefalorraquidea, se engloban en el concepto de barrera hematoencefálica. La barrera placentaria es importante para el intercambio de sustancias, ya sean estos gases, nutrientes o desechos, protege al embrión o feto, mientras este se encuentra en el vientre materno de diversas agresiones producidas por el ambiente, aunque puede y es muchas veces atravesada por agentes nocivos. Los fármacos atraviesan la barrera placentaria ya sea por difusión, difusión facilitada, transporte activo o fagocitosis. El efecto teratógeno delos fármacos depende de diversos factores tales como la etapa de la gestación en que se la madre ingirió el fármaco, el lapso de tiempo durante el cual este fue ingerido y las dosis del mismo. Por lo tanto es importante en la terapéutica farmacológica ya que La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales. (P. Lorenzo; A. Moreno, 2008) d. ¿La combinación Sulfametoxazol Trimetroprima atraviesa la barrera placentaria? ¿Qué importancia tiene en la terapéutica? El cotrimoxazol es una combinación a dosis fijas de Sulfametoxazol (SMX) con Trimetroprima (TMP). Tiene la capacidad de atravesar la membrana placentaria lo que tiene como importancia terapéutica cuidar de su dosis ya que puede producir efectos tóxicos en el bebé, destacando el kernicterus: al competir con la bilirrubina por su unión a la albúmina plasmática, genera una acumulación tóxica anómala de bilirrubina en los tejidos del sistema nervioso central, debida a hiperbilirrubinemia.

La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriológicamente de tejidos fetales y maternos. Las mayorías de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulación fetal. Se alcanza un equilibrio muy rápido entre ambas circulaciones, y la concentración de los fármacos y de sus metabolitos en la circulación fetal es equiparable a la concentración en la sangre materna. Los fármacos pueden, de hecho, afectar al feto cuando se utilizan a lo largo de gestación, y también cuando se emplean en el momento del parto. Su administración, sobre todo durante el primer trimestre de la gestación, puede originar efectos teratógenos de tipo morfológico; es decir; los fármacos pueden afectar negativamente la organogénesis de acuerdo con la secuencia de ésta y el momento en que el fármaco actúa. Si se administran en etapas más avanzadas de la gestación producirán, sobre todo, alteraciones funcionales. En ocasiones, los fármacos administrados a la madre pueden ejercer acciones terapéuticas en el feto. Los fármacos administrados a la madre en el momento del parto suelen producir en el feto efectos más inmediatos, por lo general de carácter transitorio. (Lima, 2011)

4. Paciente de 52 años hipertensa y con síntomas menopáusicos (ansiedad, temblor, insomnio). Por lo que es medicada con propanolol, 80 mg/día. Consignas: a Donde y por qué mecanismos se metabolizan o biotransforman los fármacos en general? Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases: Las reacciones de fase I o de funcionalización consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados: a) inactivación;

b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina pro-fármaco; c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original. d) conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos). Reacciones de fase I (reacciones de funcionalización) Oxidación (sistema microsómico hepático).          

Oxidación alifática. Hidroxilación aromática. N-desalquilación. O-desalquilación. S-desalquilación. Epoxidación. Desaminación oxidativa. Formación de sulfóxidos. Desulfuración. N-oxidación y N-Hidroxilación.

Oxidación (mecanismos no microsómicos).  Oxidaciones de alcohol y aldehídos.  Oxidación de purinas.  Desaminación oxidativa (monoaminooxidasa y diaminooxidasa). Reducción  Azorreducción y nitrorreducción. Hidrólisis

 Hidrólisis de ésteres y amidas.  Hidrólisis de enlaces peptídicos.  Hidratación de epóxidos. Reacciones de fase II (reacciones de conjugación)      

Glucuronidación. Acetilación. Formación de ácido mercaptúrico. Conjugación con sulfato. N, O y S-metilación. Transulfuración.

b ¿Cuál es el objeto o para que es necesario este proceso de biotransformación de una droga? Objetivo: Modificarlos en compuestos más hidrosolubles que puedan ser excretados, es decir, trasformar moléculas en sustancias más polares para hacer más fácil su eliminación (proceso activo). En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su eliminación. Sin embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxicas. No necesariamente el fármaco se inactivará en el hígado, hay fármacos que se ingieren en forma inactiva y el hígado los puede transformar en metabolitos activos (efecto inverso), aumentando su efecto terapéutico dependiendo del tejido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos son los que se inactivan para detener su efecto terapéutico. Efectos del fármaco: • aumentar (metabolitos activos) • disminuir (metabolitos inactivos): la mayoría de los fármacos se inactivan. • inactivarse • activarse (bioactivación): los fármacos bio-activos aumentan el efecto del fármaco que ya está activo. “Otras drogas pueden modificar la biotransformación de un fármaco (por interacción con este)” También puede haber biotransformación en otros órganos

(aparte del hígado) dependiendo del fármaco, siempre que exista un sistema enzimático capaz de transformar fármacos. Ejemplos: • Riñón • Sistema GI • Pulmones • Y otros sitios específicos donde actúe el fármaco. El organismo normalmente detoxifica (hormonas, nutrientes, fármacos, etc.) transformando cualquier sustancia en el organismo para lograr eliminarla. Esto ocurre a través de: Mecanismos de detoxificacion bioquímica: (es el principal) ocurre por un equipo enzimático que transforma sustancias xenobióticas (biotransformación o metabolismo). Mecanismos de detoxificacion fisiológica: generalmente para eliminar sustancias altamente irritativas y desintoxicar el organismo (Ej.: a través del vómito y diarrea). Órganos o tejidos también pueden detoxificar almacenando sustancias toxicas en sus tejidos, evitando que pasen a la sangre y produzcan un daño fisiológico. También por emuntorios y excreciones (orina, heces, sudor y aire espirado). La “Biotransformación de fármacos” (sustancias xenobióticas) tiene como función principal la inactivación a tratar de que el fármaco se inactive y de esta forma sea eliminado del organismo. Lo que hace es transformar esta molécula para eliminarla: • Haciéndola más hidrosoluble. • Más ionizada (más fácil excreción). • Mientras menos ligado a proteínas esté, más fácil eliminación. Esto conlleva a que los metabolitos tengan menos capacidad de atravesar membranas y poder ser eliminados por los diferentes procesos fisiológicos del organismo (dependiendo del fármaco). Se realiza en: • Hígado (principal órgano bio-transformador) • Células que tengan un sistema enzimático capaz de bio-transformar moléculas (como células intestinales, riñón, bazo, gónadas, placenta, epidermis, sangre).

Los metabolitos deben ser eliminados rápidamente, para esto utilizan equipos enzimáticos, siendo el principal el “Sistema microsomal”, que permite la biotransformación de estos metabolitos para su excreción. El sistema microsomal enzimático (citocromo p-450) biotransforma sólo compuestos xenobióticos; Las enzimas son moléculas proteicas pero con características lipidicas que entran en microsomas o en el retículo endoplásmico, dependiendo de sus características. Las enzimas de este sistema son principalmente: Esterasas, Reductasas, Oxidasas y glucuroniltransferasas.

C En el caso específico del propanolol: ¿sufre el proceso de metabolización? Indique al respecto que sistema metabólico se desarrolla? El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación sistémica, el fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal metabolito del propanolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente equipotente al fármaco inicial, pero su eliminación es mucho más rápida, especialmente al comienzo de un tratamiento oral. Por vía intravenosa o después de un tratamiento crónico, este metabolito es producido en menor cantidad. En conjunto se conocen al menos 8 metabolitos del propanolol, existiendo importantes diferencias entre grupos étnicos en lo que se refiere al comportamiento metabólico de este fármaco, lo que puede explicar la diferencia observada en la eficacia en algunas ocasiones. El propanolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de metabolitos. Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las heces. La semi-vida de eliminación del propanolol oscila entre 2 y 6 horas, aumentando durante las administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto de saturación hepática y/o a una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes con extensa disfunción renal, la reducción de la excreción urinaria queda compensada por un aumento de la eliminación fecal. Sistema metabólico que se desarrolla La absorción en el tracto gastrointestinal es alrededor de 90 %. El metabolismo de primer paso origina disminución significativa en la biodisponibilidad, que es 36 %. Se distribuye rápida y ampliamente a través del cuerpo con los niveles máximos en el pulmón, hígado, riñón, cerebro y corazón. Atraviesa la barrera hemato-encefálica y placentaria. Unión a proteínas plasmáticas: 90 a 95 %.

Tiempo hasta el efecto máximo: 1-1½ h. Se metaboliza en el sistema enzimático microsomal hepático y se forman metabolitos activos. Su excreción es renal de 1 a 4 %, se elimina inalterado por la orina. Tiempo de vida media de eliminación: alrededor de 3 a 5 h; en la insuficiencia hepática grave es 12 h. d. ¿Por qué es importante desde el punto de vista de la terapéutica el conocimiento de la vida media de una droga? Conocer la vida media tiene importancia para muchas drogas -aunque no para todas- porque existe una relación directa entre vida media y efecto farmacológico. Para otras no hay relación directa ya que pueden tener una vida media relativamente corta y un efecto farmacológico mucho mayor, debido a que otros mecanismos en la relación droga-receptor hacen que el efecto farmacológico se prolongue en el tiempo. La vida media es el tiempo que tarda la concentración sanguínea en caer a la mitad de la concentración inicial, cuando es administrada en la dosis usual. ¿De qué va a depender ese tiempo? Fundamentalmente del volumen en que se distribuye la droga y de su clearance, o sea, de su velocidad de eliminación. Ambos factores, volumen de distribución (VD) y clearance están además relacionados con una constante de proporcionalidad, como se ve en la siguiente fórmula: Vida media = K x VD/clearance El VD depende de diversas características, como el tipo de droga., su capacidad de atravesar membranas y de llegar a los distintos compartimientos corporales, su capacidad de unión a los tejidos, su mayor lipo o hidrosolubilidad, de los distintos pH tisulares y de cambios circulatorios locales, entre otras cosas; mientras que el clearance total de la droga va a estar dado fundamentalmente por el clearance renal y el clearance hepático. Se desprende de la fórmula anterior que cuanto mayor sea el volumen de distribución, mayor tiempo va a tardar en eliminarse; por lo tanto, la vida media será directamente proporcional al volumen de distribución e inversamente proporcional al clearance de la droga. También la vida media plasmática o vida media de eliminación de una droga (T½) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un fármaco, es decir, el lapso necesario para que la cantidad de agente presente en el cuerpo (o en el plasma sanguíneo) se reduzca a la mitad, mediante diversos procesos de eliminación. Es un parámetro fundamental para conocer los intervalos de aplicación de dicho fármaco.

El conocimiento de los mecanismos desarrollados por las drogas en su paso por el organismo es de gran importancia en terapéutica. En la actualidad no puede admitirse que el médico tratante, administre una droga a su paciente con la finalidad de controlar o curar la enfermedad que este padece y desconozca los mecanismos precisos por los que atraviesa esa droga en el organismo y las reacciones que desencadena. Sólo podrá llevarse a cabo una terapéutica racional, científica y segura para el paciente si el médico conoce con claridad los mecanismos por los cuales una droga determinada se absorbe, circula en sangre y se distribuye, las formas como cumple su efecto farmacológico en el sitio de acción, los mecanismos de biotransformación o metabolización y como se eliminan y excretan sus metabolitos o la misma droga inalterada. Únicamente así podrá comprenderse los beneficios de la Terapéutica Farmacológica y muchos de sus mecanismos intrínsecos, las interacciones de muchas drogas entre sí, y por lo tanto podrá manejarse con solvencia la terapéutica en beneficio del enfermo. Y ¿Cuál es la vida media plasmática del Propanolol? Se absorbe por vía oral en 90%, su unión a proteínas plasmáticas es muy alta (93%), se metaboliza en hígado y menos de 1% se excreta por riñón en forma inalterada. Su vida media es de 3 a 5 horas y el tiempo hasta alcanzar su efecto máximo es de una hora a una hora y media. No es eliminable por diálisis. Se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades.

5. Paciente diabético tipo II no insulino dependiente, que no regula la glucemia a pesar de cumplir estrictamente con el plan de alimentación ejercicios físicos. Se le prescribe un antidiabético oral, Glibenclamida, a una dosis de 2, 5 mg/día con el desayuno, vía oral La Glibenclamida, al igual que otras sulfonilureas, estimula la producción de insulina en la célula beta pancreática de los islotes de Langerhans, de forma similar a como lo hace la glucosa y otros sustratos energéticos. La Glibenclamida se une a un receptor específico acoplado al canal de potasio dependiente de ATP, produciendo su cierre y disminuyendo la permeabilidad de la membrana a dicho ion. Esto desencadena la aparición de un potencial de membrana que estimula la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, que aumentan los niveles

de calcio intracitoplasmáticos, los cuales a su vez, activan una cascada de kinasas que dan lugar a la liberación de insulina. Además, podrían presentar unos efectos extrapancreáticos, mejorando la sensibilidad de la insulina en los tejidos. Se desconoce si este efecto se debe a una acción sobre los receptores de insulina o sobre los mecanismos efectores de la misma. Consignas: a. ¿cómo consecuencia de la de la biotransformación de la Glibenclamida que productos resultan de la misma? ¿Hay metabolitos activos? La Glibenclamida es metabolizada ampliamente en el hígado por el citocromo P450. El metabolito principal es la 4-tras-hidroxiglibenclamida y un segundo metabolito es el 3-cis-hidroxiglibenclamida. Son metabolitos poco activos. b. ¿por qué es importante conocer el producto resultante de la metabolización de las drogas? Debido a que la naturaleza de los productos depende los efectos farmacológicos que este genere, por ejemplo si dentro de los productos metabolizados se encuentran metabolitos activos, hay que cuidar la dosis, debido que si dichos metabolitos, se acumulan pueden provocar toxicidad, siendo el caso de que estos metabolitos fuesen inactivos no tienen gran importancia. c. Si tuviera metabolitos activos: ¿Qué importancia tendría en la terapéutica? Los metabolitos activos contribuyen al efecto del fármaco, es decir, lo potencian, pero también es importante reconocer que pueden contribuir en algunos casos a favorecer efectos tóxicos. Por lo tanto es de vital importancia que se vigilen los efectos tóxicos de los fármacos cuyos metaolitos son activos d. Si el paciente tuviera una insuficiencia hepática se modificaría la metabolización de la Glibenclamida? La Glibenclamida se metaboliza casi por completo en el hígado, dando lugar a matabolitos prácticamente inactivos como la 4-trans-hidroxi-glibenclamida. Por lo que en caso de una insuficiencia hepática podría producirse una retención del fármaco, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia grave. Se recomienda

monitorizar frecuentemente la glucemia en pacientes con insuficiencia hepática moderada o leve, y no utilizarla en pacientes con insuficiencia hepática severa e. Comparar la vida media plasmática de Glibenclamida con otro Hipoglicemiante oral como Cloropropamida. Analizar diferencias y las consecuencias fármaco terapéuticas La hipoglucemia inhibe la motilidad gástrica e intestinal de este modo puede retrasar la absorción de medicamentos. Las sulfonilureas con semivida breve pueden ser más eficaces cuando se administran 30 minutos antes de las comidas.

Las sulfonilureas en plasma se encuentran en un 90 – 99 % unidas a proteínas (albumina), la unión a proteínas plasmática es menor para clorpropamida y mayor para la Glibenclamida. La clorpropamida tiene semivida prolongada (24 – 48 horas), mientras que la Glibenclamida su semivida es más breve 3 – 5 horas, sus efectos hipoglicemiantes dan manifiesto durante 12 – 24 horas y es posible administrarlo una vez al día. Las sulfonilureas de acción prolongada causa reacciones hipoglicemiantes (coma) con alteraciones de la función hepática y renal.

6. Paciente con diagnóstico de hipertensión, examen laboratorio y estudios complementarios normales. Se le indica tratamiento farmacológico, un diurético tiazídico: Hidroclorotiazida 12,5 mg a ¿Dónde y porque mecanismo se eliminan los medicamentos? Los fármacos diuréticos son eliminados por el principal mecanismo de excreción (Riñón) esta vía de excreción es particularmente relevante para fármacos que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos; al ser excretados por el riñón los fármacos alcanzan en la orina concentraciones más elevadas que en el plasma sanguíneo. La excreción por esta vía involucra diversos procesos:  Filtración glomerular: Los capilares del glomérulo renal poseen abundantes poros intercelulares, todas las moléculas de pequeño tamaño (PM=70.000) y no unidas a proteínas se filtran en el glomérulo y luego pasan desde los capilares hacia la capsula de Bowman.  Secreción tubular: las células de los túbulos renales pueden secretar los fármacos desde el espacio peritubular a la luz de los túbulos renales, la secreción pasiva se lleva a cabo en la parte proximal del túbulo renal, los fármacos utilizan dos sistemas (dos mecanismos

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tubulares) a través de los cuales secretan sustancias naturales del organismo; uno secreta un grupo heterogéneo de compuestos, en su mayoría aniones orgánicos (ácidos), el otro secreta bases endógenas y diversos cationes orgánicos. Ambos sistemas son relativamente no selectivos y los iones orgánicos de carga similar pueden competir por el transporte. Reabsorción tubular: Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados, encontrados en los túbulos renales pueden ser reabsorbidos por las células del epitelio tubular volviendo a la circulación general.

Características farmacocinéticas de los diuréticos: La acción diurética resulta de la acción del fármaco en el túbulo renal, por lo tanto es función de la concentración que alcanza en la luz tubular, la que depende de la dosis y del tiempo necesario para hacer llegar el diurético hasta su sitio de acción, se absorben bien por vía oral inicia su acción a los 10-30 min y alcanzando su efecto máximo a los 20.40 min con duración de 4.6 horas; por vía IV el comienzo de la acción se aprecia en 2-5 min pero esta ventaja es útil solo en circunstancias muy urgentes, es dudoso que por vía IV pueda conseguirse un efecto de mayor intensidad que el obtenido en dosis similares por vía oral, mientras que la ototoxicidad es más frecuente por vía IV, es por ello que la vía oral es la de elección. Farmacocinética Hidroclorotiazida: la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10 mol/min).

b ¿Qué significa Clearence de droga? Clearance o Depuración (CL): El Clearance o aclaramiento indica la capacidad de un órgano o totalidad del organismo, para eliminar un fármaco; expresa los mililitros de plasma (o líquido biológico) que ese órgano o el organismo completo aclara en la unidad de tiempo, la depuración o aclaramiento renal de una sustancia es correctamente el volumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado

de dicha sustancia en la unidad de tiempo. El aclaramiento extrarrenal de mayor importancia es el hepático que es fundamental para fármacos que presentan una eliminación no restrictiva.    

Volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto. No indica la cantidad de droga que se elimina en minuto. Relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con su concentración plasmática. Es limitada por el flujo sanguíneo del órgano que elimina el fármaco

Velocidad de eliminación 1.200μg/min CL= ---------------------------------- = ----------------- = 400ml/min Concentración plasmática 3μg/ml c ¿Cuántos tipos de Clearence conoce? Tipos de Clearance o Depuración  Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas las vías. CL sistémico = CL renal + CL hepático + otros CL  Clearance renal: Interviene la filtración glomerular y la secreción activa; pero esta reducido por la reabsorción.  Clearance hepático: Es la eliminación por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar; pero es reducido a la circulación Entero-hepática.

d. Si el paciente tuviera insuficiencia renal: ¿Se modificaría el clearance de la Hidroclorotiazida? El aclaramiento renal de hidroclorotiazida es de aproximadamente 250-300 ml/min. Representando un 90% del aclaramiento total y el porcentaje de droga no alterada recuperada en la orina es de 95%. En pacientes con una insuficiencia renal y/o cardíaca, el aclaramiento renal es reducido y la vida media de eliminación es prolongada. Lo mismo se aplica a los pacientes ancianos, que también muestran un aumento de la Cmax. Es por ello que la hidroclorotiazida se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal, debido a que la hipovolemia producida por el fármaco puede desencadenar una azotemia (incremento de la concentración de urea, creatinina y otras sustancias nitrogenadas no proteicas en la sangre.). Si se observase un

aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min, caso que se logra observar en pacientes con insuficiencia renal grave, los diuréticos tiazídicos son inefectivos a excepción de la metolazona. Sin embargo, la experiencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa, aunque no se han presentado efectos renales adversos y no se considera necesario ajustar la dosis. Se aconseja un seguimiento periódico de la función renal. e. Analizar la vida media plasmática de la Hidroclorotiazida y compararla con la vida media de la Clortalidona, otro agente diurético. La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta prácticamente por completo como fármaco inalterado por filtración glomerular y secreción tubular activa. Se secretan por el sistema de secreción de ácidos orgánicos en el túbulo proximal y establece competencia por la secreción de ácido úrico, en ese sistema. Se elimina rápidamente por el riñón. Aproximadamente el 60% de la dosis oral se elimina sin modificar luego de 48 horas. Su semivida plasmática es muy variable de un sujeto a otro, y está comprendida entre las 5 y 25 horas. Sin embargo, estudios sobre sus concentraciones plasmáticas durante períodos de 24 horas, han mostrado que por lo general la vida media varía entre 6 y 12 horas. Se observó una tendencia a registrar concentraciones plasmáticas más elevadas de hidroclorotiazida entre las mujeres que entre los hombres, empero, no se considera que este evento tenga relevancia clínica. La Clortalidona es otro fármaco diurético con un mecanismo de acción igual al de Hidroclorotiazida, sin embargo, su vida media es mayor: de 48 a 52 horas. Pues posee una buena ligadura proteica y su unión a la anhidrasa carbónica de los glóbulos rojos es muy alta.

AUTOEVALUACIÓN

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1 La difusión pasiva es el principal mecanismo de absorción de fármacos. Indique cuáles son sus principales características. No requiere del gasto de ATP. La velocidad de difusión viene determinada por la cantidad de sustancia disponible, la velocidad del movimiento cinético y el número y tamaño de las aberturas de la membrana a través de las cuales se pueden mover las moléculas o los iones. Es a favor de un gradiente de concentración electroquímico. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos. Sustancias con poco grado de ionización. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200 (4 Armstrong). Se puede producir por dos rutas: a través de los intersticios de la bicapa lipídica si la sustancia que difunde es liposoluble y a través de canales acuosos que penetran en todo el grosor de la bicapa a través de las grandes proteínas transportadoras. A través de este mecanismo los gases pueden atravesar la membrana celular. 2 Defina el papel del pH en la absorción de las drogas

La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y no ionizada. La porción no ionizada de las drogas es usualmente liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusión pasiva. La fracción ionizada, por su escasa solubilidad en lípidos, no puede atravesar las membranas celulares o lo hace escasamente. La distribución de la fracción ionizada de una droga, que no puede atravesar las membranas y de la fracción no ionizada, que si pasa las membranas por difusión pasiva, está determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionización de la misma a un pH determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuación de Henderson- Hasselbach La forma no ionizada difundirá libremente hasta que se equilibre a ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza en grupos hidrofílicos, no pasará. Cuando la membrana separa dos medios con distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal, orina, leche, saliva o líquido prostático), se producirá una acumulación del fármaco en el lado en que haya mayor grado de ionización: las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico. En los procesos de absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y el proceso continúa hasta que la absorción es completa.

El pKa de una droga es el pH al cual una droga tiene la mitad de sus moléculas disociadas o ionizadas y la mitad de sus moléculas sin disociar. Un ácido débil aumentará el número de sus moléculas sin disociar a medida que el pH del medio tienda a incrementar la acidez, es decir a ser inferior a su pKa y por el contrario ese ácido débil aumentará la proporción de moléculas disociadas a mediada que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base débil. De lo expuesto surge claramente que el pH de la solución en la que está disuelta la droga tiene gran importancia para los procesos de absorción pasiva de la misma. Por eso los ácidos débiles se absorben bien en el estómago, donde el pH es ácido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es alcalino. Son ácidos débiles los salicilatos, los derivados del dicumarol, los diuréticos tiazídicos, las penicilinas, cefalosporinas y antibióticos beta lactámicos, los barbitúricos, los derivados de la naftiridina como el ácido nalidíxico, la norfloxacina, el metotrexato y numerosas drogas más. Son bases débiles los alcaloides en general, los antihistamínicos H1, anfetamina, las xantinas como la cafeína o la teofilina, la meperidina, imipramina, la amitriptilina, la efe-drina, el trimetroprim, la isoniazida, eritromicina, la metildopa, el metoprolol, el propranolol, la procaína, la morfina, noradrenalina y otras.

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3 En que situaciones puede ser importante determinar los niveles plasmáticos de las drogas La determinación de niveles plasmáticos de fármacos es un instrumento adicional de racionalización de su uso clínico. Un margen terapéutico estrecho, una acusada variabilidad en las características farmacocinéticas (p. ej., absorción, aclaramiento, volumen de distribución), y otras circunstancias relativas al fármaco o a la situación clínica del paciente, determinan que, a menudo ciertos fármacos se administren en condiciones de seguridad y eficacia dudosas. En estas circunstancias, puede ser útil la monitorización terapéutica del fármaco. La magnitud de la respuesta farmacológica, terapéutica o tóxica, es proporcional a la concentración del fármaco en el lugar de acción. Puesto que su determinación a este nivel no es factible, se recurre a la medición de su concentración plasmática (Cp), ya que ésta refleja la concentración del fármaco en el lugar de acción. No obstante, la magnitud y el tipo de respuesta farmacológica, para un nivel plasmático determinado, está sometida a una variabilidad biológica que se manifiesta inter e intra individualmente y además está sometida a la influencia de múltiples factores fisiológicos (edad, embarazo, etc.) patológicos (fallo renal,

hepático, cardíaco, farmacológicas, etc.

EPOC,

etc.),

situaciones

ambientales,

interacciones

Con la monitorización terapéutica se pretende individualizar la dosis del medicamento a partir de la interpretación de los valores de su Cp. Se trata de conseguir la mayor probabilidad de una respuesta terapéutica y reducir la probabilidad de una reacción tóxica, ajustando la dosis de tal modo, que las concentraciones sanguíneas del fármaco estén comprendidas dentro de los márgenes de seguridad -rango terapéutico-del mismo, lo que permitirá controlar el tratamiento de acuerdo con criterios clínicos de eficacia y seguridad. Solo unos cuantos fármacos son susceptibles de monitorización clínica. La indicación de monitorización, se planteará en aquellos casos en los que se sospeche toxicidad o falta de respuesta terapéutica o sea necesario asegurarla de manera profiláctica (p ej. antiepilépticos), y de un modo especial para aquellos medicamentos que presenten un reducido margen terapéutico (p. ej., digoxina, teofilina, antibióticos aminoglucósidos, antiepilépticos, antiarrítmicos), o se caractericen por presentar una gran variabilidad individual o interindividual en su perfil farmacocinético (p ej., en sus velocidades de absorción, metabolismo o excreción). La determinación de los niveles plasmáticos de un fármaco sólo está justificada si existe dificultad de controlar el tratamiento mediante criterios de eficacia o toxicidad, si existe una pobre relación entre la dosis administrada y el nivel plasmático alcanzado, y si hay evidencia clínica de una relación aceptable entre niveles plasmáticos y efectos terapéuticos y/o tóxicos. 4 ¿Qué porción de la droga transportada en sangre es la que posee acción farmacológica? El proceso de absorción comprende la penetración de los fármacos en el organismo a partir del sitio inicial de administración, los mecanismos de transporte, las características de cada vía de administración, los factores que condicionan la absorción por cada vía y las circunstancias que pueden alterar esta absorción. Biodisponibilidad: Cantidad de fármaco que llega en forma activa a la circulación. Fracción de absorción: Número que relaciona las concentraciones plasmáticas de la administración extravascular y la intravascular. La cantidad de fracción absorbida (CA) va a ser igual a la dosis por la fracción de absorción (F).

La fracción de absorción depende de:  Características físico-químicas del fármaco: Liposolubilidad, grado de ionización, Pm, etc.  Características del preparado farmacéutico: forma de administración (píldora, gel, solución, etc.).  Vías de administración.  Factores fisiológicos: edad (en niños y ancianos la absorción disminuye).  Factores patológicos: enfermedades que afectan a la absorción de fármacos.  Factores yatrógenos: interferencia que puede existir entre un medicamento y la absorción de otro.  Velocidad de absorción: cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo.  Vida media de absorción: tiempo que tarda en reducirse a la mitad, la cantidad de fármaco disponible para absorberse.  Cuanto mayor sea la vida media de absorción, menor será la velocidad de absorción.

La distribución es el transporte del fármaco por la sangre hasta el lugar donde ejerce su acción. En la sangre las moléculas de fármaco pueden ir de tres formas:  Disuelto en el plasma.  En el interior de determinadas células.  Unido a proteínas plasmáticas

La interacción con proteínas plasmáticas es muy frecuente, si bien es variable según los fármacos. Con mucho es la albúmina la proteína que tiene mayor capacidad de fijación. La unión con la proteína se realiza generalmente por enlaces iónicos, aunque también existen enlaces covalentes, tales como las fuerzas de Van der Walls. Es una unión química que sigue la ley de acción de masas: Fármaco (F) + Proteína (P) = FP La unión es importante porque sólo la fracción libre va a ser farmacológicamente activa, es decir, la fracción no unida a proteína es la que puede salir del territorio vascular y actuar. Factores que pueden alterar la unión F-P:

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Uniones específicas con las proteínas. Es la competición de fármacos. Disminución de la cantidad de proteínas por diversas causas; esto hará aumentar la forma libre del fármaco y sus efectos. Alteración cualitativa de las proteínas. Hace que el fármaco no se pueda unir 5. La fracción de una droga unida al transportador plasmático qué características tiene.

Cuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con las proteínas plasmáticas la unión droga-proteína puede ser lábil y reversible ó irreversible. Existen fenómenos de competición entre 2 drogas que se unen a la misma proteína teniendo diferentes consecuencias clínicas. La fracción de droga unida a proteínas es muy variable, pudiendo ser de casi nula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración generalmente el porcentaje de unión a proteínas tiene importancia clínica cuando es mayor del 80%. Existen proteínas específicas para algunas drogas que son sustancias propias del organismo ej. Transcortina para glucocorticoides, transferrina para el hierro. Las drogas acidas y neutras se unen fundamentalmente a la albumina. Las drogas básicas se unen a la albumina, a las alfa 1-glicoproteinas acidas la unión a las glicoproteínas es de alta afinidad pero de menor capacidad que la unión ala albumina. Debido a la afinidad por las alfa 1-glicorpoteinas acidas una droga básica puede saturarlas a concentraciones bajas incluso subterapeuticas y a concentraciones más altas se encuentra la mayor parte de la droga unida ala albumina debido a su mayor capacidad. Del total de las moléculas de la droga. La fracción plasmática que se une a las proteínas depende de la concentración plasmática del arroga, el número y su afinidad por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. 6. Identifique y defina los distintos parámetros farmacocineticos. 

Biodisponibilidad se define como la fracción de un fármaco sin cambios que llega al circulación sistémica después de la administración por cualquier vía. El área bajo la curva de concentración sanguínea en comparación con el tiempo AUC es una medida frecuente del grado de la biodisponibilidad para un fármaco administrado por una vía particular. Para una dosis IV del fármaco se asume que la biodisponibilidad es igual a la unidad. Para un fármaco administrado por VO la biodisponibilidad puede ser < 100% por dos razones principales: absorción incompleta y eliminación de primer paso.

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Bioequivalencia

La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en donde ambos poseen diferentes orígenes de fabricación, contienen igual principio activo y cantidad y son similares en cantidad y velocidad de fármaco absorbido, al ser administrados por la vía oral, dentro de límites razonables, establecidos por procedimientos estadísticos. El propósito de la bioequivalencia es demostrar que dos medicamentos que contengan el mismo fármaco en la misma dosis, son equivalentes en términos de calidad, eficacia y seguridad en el paciente receptor. 

Concentración estable

Es la que se obtiene cuando el fármaco se administra a una velocidad constante. En este punto, la eliminación del fármaco será igual al índice de de disponibilidad del fármaco. Este concepto se extiende también a la administración regular e intermitente ej. 250mg de fármaco cada 8 h. durante cada intervalo, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y desciende con la eliminación. Durante el estado estable el ciclo se repite de manera idéntica en cada intervalo. 

Vida media

La vida media (t ½ ) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación o durante la administración constante. T ½ =0.7* Vd / CL La vida media es útil porque indica el tiempo necesario para para alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para disminuir a un estado de equilibrio de 50%, después de un cambio en la velocidad de administración del medicamento. 7. ¿Qué diferencias en lo que respecta a metabolización y excreción existe entre la fracción unida a proteínas plasmáticas y la fracción libre de las drogas? Solo la fracción libre del fármaco difunde a los tejidos diana y a los órganos de metabolismo y excreción ya que la fracción unida a proteínas no atraviesa fácilmente el endotelio capilar. El fármaco unido se va liberando paulatinamente para alcanzar un equilibrio con la fracción libre a medida que esta va teniendo acceso a los distintos órganos

La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en el sitio de acción y a que solamente la droga libre pueda estar en equilibrio en ambos lados de la membrana plasmática. la unión a proteínas limita su filtración glomerular. Sin embargo no se encuentra limitada la secreción tubular renal ni la biotransformación de las drogas. 8. ¿Cuál es la finalidad de la metabolización de los fármacos? Respuesta: El metabolismo de medicamentos es un tema de mucho importancia en farmacología, porque parte de la farmacocinética y el efecto clínico de los medicamentos dependen de él. Además, el metabolismo de medicamentos es importante para explicar una gran cantidad de interacciones El metabolismo de los fármacos tiene una influencia directa en las pautas de dosificación, intervalo de administración, eficacia e interacciones de los medicamentos. Por eso el estudio del metabolismo de los medicamentos y otros xenobióticos es de gran importancia, no sólo para la farmacología, sino también para la toxicología. Además, las variaciones en la respuesta terapéutica en un mismo y entre diferentes grupos étnicos son, en gran parte, mediadas por las diferencias en la capacidad metabólica de los individuos, capacidad que es determinada por factores genéticos y modulados por elementos ambientales. La Biotransformación de xenobióticos es de importancia toxicológica por la activación de sustancias procancerígenas y su posible contribución a la aparición de tumores de diversos tipos. Los responsables fundamentales del metabolismo de medicamentos y xenobióticos son la superfamilia de monooxigenasas del citocromo P 450, pero también se encuentran otras enzimas como la NAcetiltransferasa de tipo II. Conociendo el metabolismo de los medicamentos y las enzimas que lo realizan podemos predecir posibles interacciones y, de esta manera, tratar de evitarlas. 9. definir características de los metabolitos, producto de la metabolización de las drogas. Los metabolitos son compuestos, generalmente orgánicos, que participan en las reacciones químicas que tienen lugar a nivel celular. El conjunto de estas reacciones bioquímicas, junto a los procesos físico-químicos intracelulares, constituye el metabolismo celular, la base molecular de la vida. El metabolismo incluye la degradación de moléculas para la obtención de energía (catabolismo) y la síntesis de moléculas necesarias para el crecimiento, reproducción y reparación (anabolismo).

A la sucesión de reacciones metabólicas que transforman a una determinada sustancia inicial en otra se le conoce como ruta o vía metabólica. A la sustancia de partida se le conoce como sustrato o materia prima. A la sustancia final se le suele conocer como producto o metabolito final (una ruta metabólica puede generar varios productos finales) y a las sustancias intermedias como metabolitos intermedios. Un metabolito intermedio o final en una ruta metabólica puede ser el sustrato en otra, lo que hace que la gran mayoría de rutas metabólicas estén interconectadas. Por ejemplo, la glucosa es uno de los metabolitos principales en el metabolismo de los hidratos de carbono. Puede ser sustrato en la glucogenogénesis, la ruta anabólica que transforma la glucosa en glucógeno, o en la glucolísis, la ruta catabólica que degrada la glucosa y forma ATP y piruvato. El piruvato es a su vez el metabolito inicial en el ciclo de Krebs y puede ser sustrato en la gluconeogénesis (formación de glucosa desde sustancias que no son hidratos de carbono, aquí la glucosa sería el producto final). En cada ruta metabólica suelen participar varias enzimas que catalizan las reacciones químicas que tienen lugar. Dado que las enzimas son proteínas codificadas en el ADN, el daño en el material genético que codifique para una determinada enzima hará que la ruta metabólica en la que está implicada no funcione correctamente o, incluso, bloquearla por completo, dando lugar a enfermedades metabólicas hereditarias. Metabolitos primarios y secundarios Los metabolitos se pueden clasificar en dos grandes grupos, los primarios y los secundarios. Los metabolitos primarios se definen como aquellos que están involucrados de forma directa en el crecimiento, desarrollo y reproducción normal de un organismo con una función fisiológica importante. Por el contrario, los metabolitos secundarios no están involucrados en estos procesos de forma directa. La ausencia de un metabolito primario suele conllevar la muerte inmediata o a corto plazo mientras que la ausencia de un metabolito secundario no. Los metabolitos primarios suelen ser comunes a amplios grupos de seres vivos mientras que los metabolitos secundarios suelen ser específicos de grupos de especies más reducidos y generalmente con una relación filogenética estrecha entre sí. Los metabolitos, aun cuando sean intermedios en una ruta metabólica, pueden tener importantes funciones. Por ejemplo, pueden inhibir a una enzima o activar otra ruta metabólica. En el campo de la medicina, muchos fármacos no son activos al consumirse sino que son sus metabolitos los que realmente ejercen la acción

farmacológica. A estos fármacos que se adminsitran en forma inactiva se les conoce como profármacos. Otras veces, metabolitos del fármaco son los responsables de parte de los efectos adversos. Incluso, muchos fármacos son metabolitos secundarios producidos por otros seres vivos. Por ejemplo, muchos antibióticos son metabolitos producidos por microorganismos, como la penicilina G que es producida por hongos del género Penicillium. Los metabolitos finales que no participan en otras rutas metabólicas se suelen conocer como productos de desecho, pues no pueden ser utilizados por el organismo para sintetizar cualquier otra sustancia. Estos productos son excretados a través de diversas vías, principalmente orina y sudor. Muchas toxinas y la mayoría de fármacos deben ser metabolizados y transformados en otras sustancias, en metabolitos, para que puedan eliminarse.

10. ¿Qué alteraciones en la metabolización de las drogas se presentan en pacientes ancianos, alcohólicos y con hepatopatías? Ancianos: Con el transcurso de la edad se van produciendo en el organismo modificaciones que si bien son fisiológicas no dejan de influir sobre la farmacocinética de los medicamentos. Las alteraciones en la farmacocinética traen como consecuencia modificaciones en las concentraciones plasmáticas que son los parámetros más directamente relacionados con la eficacia y también en muchas ocasiones con la seguridad de los fármacos. los principales pasos que siguen los fármacos en el organismo, es decir: absorción, distribución, metabolización y eliminación están disminuidos. En los ancianos la absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la distribución puede haber modificaciones debido a que existe una disminución de la concentración de albúmina plasmática y los fármacos disponen de menos puntos de fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas, una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el aclaramiento de los fármacos. Alcohólicos: El consumo de alcohol etílico puede modificar de forma importante el efecto de los fármacos. El metabolismo de los fármacos se altera de forma distinta cuando el consumo es agudo o crónico. En pacientes que consumen alcohol de manera crónica se produce una inducción

de las enzimas hepáticas que da lugar a un aumento de la tasa de biotransformación y una disminución de la actividad de algunos fármacos como, warfarina, acetaminofén, antidiabéticos orales y rifampicina. Por este motivo, los alcohólicos presentan tolerancia a estos medicamentos y necesitan dosis más altas de estos fármacos para conseguir el efecto terapéutico deseado, excepto si llegan a una situación de cirrosis hepática en la que está disminuida la función hepática y por lo tanto la biotransformación. Por el contrario, el consumo agudo de alcohol es decir, de forma ocasional, produce la inhibición de las enzimas hepáticas involucradas en la biotransformación, observándose un aumento de las concentraciones de algunos fármacos como benzodiacepinas, fenobarbital, fenitoína, clorpromacina, clometiazol y ciclosporina, pudiendo prologarse su actividad farmacológica así como una mayor incidencia de efectos adversos. El alcohol también puede aumentar el riesgo de lesiones de la mucosa gástrica además de prolongar el tiempo de hemorragias cuando se ingiere conjuntamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Paciente con hepatopatía: Las hepatopatías pueden tener efectos complejos sobre el aclaramiento, la biodisponibilidad y la farmacocinética de los fármacos. Entre los factores patogénicos se cuentan alteraciones en la absorción, unión a las proteínas plasmáticas, aclaramiento intrínseco y cociente de extracción del hígado, flujo sanguíneo y cortocircuitos vasculares hepáticos, excreción biliar, circulación enterohepática y aclaramiento renal. Los resultados netos para un fármaco concreto son impredecibles y no tienen una buena correlación con el tipo de lesión hepática, su gravedad o las pruebas funcionales hepáticas. Por consiguiente, no se dispone de reglas generales para modificar la dosificación en pacientes con hepatopatías. También pueden producirse alteraciones farmacodinámicas, sobre todo en una hepatopatía crónica; por ejemplo, la sensibilidad del cerebro a los narcóticos y los sedantes suele estar aumentada. Por ello, dosis aparentemente pequeñas pueden desencadenar una encefalopatía en los pacientes cirróticos. Se desconoce el mecanismo que causa este efecto, pero probablemente implica alteraciones en los receptores cerebrales de los fármacos. 11. ¿Qué importancia clínica tiene en la terapéutica la presencia de barreras como la hematoencefalica y placentaria?

Como su nombre lo indica, la barrera hematoencefálica es una barrera protectora entre los vasos sanguíneos del cerebro y los tejidos cerebrales, permitiendo que la sangre fluya libremente hacia el cerebro pero a su vez impide el contacto entre la mayoría de las sustancias del torrente sanguíneo y las células cerebrales. La barrera hematoencefálica impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, al tiempo que permite el pasaje de nutrientes y oxígeno. Si no fuera por esta barrera muchas sustancias nocivas entrarían al cerebro afectando su funcionamiento y haciendo inviable al organismo. Las células de la barrera hematoencefálica poseen proteínas específicas que transportan de forma activa sustancias como la glucosa a través de la misma. Esta barrera también impide que penetren de la sangre al cerebro sustancias como la acetilcolina, noradrenalina, dopamina y glicina, aunque sus concentraciones sean muy altas en la sangre circulante. Este hecho es muy importante porque todas son sustancias transmisoras sinápticas muy potentes y podrían tener efectos perjudiciales para la función cerebral. Barrera placentaria: Es importante para el intercambio de sustancias, ya sean estos gases, nutrientes o desechos, protege al embrión o feto, mientras este el vientre materno de diversas agresiones producidas por el ambiente, aunque puede y es muchas veces atravesada por agentes nocivos. Los fármacos atraviesan la barrera placentaria ya sea por difusión, difusión facilitada, transporte activo o fagocitosis. El efecto teratógeno delos fármacos depende de diversos factores tales como la etapa de la gestación en que se la madre ingirió el fármaco, el lapso de tiempo durante el cual este fue ingerido y las dosis del mismo. Por lo tanto es importante en la terapéutica farmacológica ya que la barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales. 12. a. ¿De qué depende la vida media de una droga? b. Analizar los conceptos de vida media plasmática y vida media de eliminación de una droga a. El tiempo de vida media varía de un individuo a otro, y depende de: Fármacos que no se metabolizan: son excretados en forma inalterada, la T1/2 depende del funcionamiento renal. Fármacos que se metabolizan (biotransforman), depende de la velocidad de metabolización del fármaco.

La vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del Vd. (volumen de distribución). La depuración es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los órganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre o del plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de depuración por algún proceso patológico, cabría de esperar que aumentara la T1/2 del fármaco en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el Vd., si el Vd. es afectado varía la T1/2. De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas puede alterar su depuración y también su Vd., y ocasionar cambios impredecibles en la T1/2, en función de la enfermedad; así, una patología que modifique la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares, no produce un cambio en el Vd., pero la depuración total aumenta porque existen mayores concentraciones del fármaco libre. b. Analizar los conceptos de vida media plasmática y vida media de eliminación de una droga Vida media plasmática (t ½): tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis. Semivida de eliminación (t ½ e) tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad. será cuanto menor cuanto más rápida sea la eliminación del farmaco. Por lo tanto es inversamente proporcional a la constante de eliminación. Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la constante de eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación. Aunque se toma como sinónimos la vida media plasmática y la vida media de eliminación podemos decir que la vida media plasmática seria el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad mientras que la vida media de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. 13. ¿Qué importancia tiene en la practica el conocimiento de la vida media de una droga? Este valor tiene gran importancia para decidir la pauta de administración de los medicamentos. La vida media señala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (Ej: 4 T1/2 son necesarias para llegar aproximadamente al 94% de un

nuevo estado de equilibrio), así como el tiempo necesario para que el fármaco sea eliminado del cuerpo; además, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra. 14. Defina qué es volumen aparente de distribución de una droga Vd.: es el volumen hipotético de líquido en el que sería necesario disolver la cantidad total de fármaco que llega al organismo para conseguir en él una concentración del fármaco igual a la del plasma sanguíneo. No es por lo tanto una entidad real, es el volumen ficticio en el que teóricamente se raparte de manera homogénea el fármaco con la misma concentración que se detecta analíticamente en el plasma. (Velázquez, 2008) El volumen aparente de distribución es un parámetro cinético característico de cada fármaco que no tiene significado fisiológico directo, pero que permite saber como se distribuye. Permite además calcular la dosis que debe administrarse inicialmente para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones de urgencia.

CONCLUSIONES La farmacocinética estudia el paso de fármacos a través del organismo en función del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de fármacos. Farmacocinética estudia lo que nuestro organismo hace con el fármaco y como esta pasa por distintos procesos para que el efecto de este se llegue a realizar de una manera pasiva y sin daños a nuestro organismo. Utiliza ciertos parámetros como: volumen aparente de distribución, vida media plasmática, vida meda de distribución, clearance hepático y renal, biodisponibilidad y bioequivalencia. Existen factores que modifica la absorción de los fármacos entre ellos esta edad, peso corporal, sexo, presencia de la enfermedad, factores genéticos entre otros.

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