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DI NAMI CA DE TEL OMER OS Y TEL OME RASAS EN CEL ULAS HU MA NAS Autor: W.C. Hahn

Que son los telomeros?  Estructuras cromatínicas

ricas en G que se encuentran localizadas en los extremos de los cromosomas eucariontes  Tanto el ADN como las proteínas que los constituyen presentan características singulares que los diferencian del resto del cromosoma.

Características de los telomeros El extremo del ADNt “no se replica”,

entonces se va acortando en sucesivas divisiones celulares. Evitan la fusión de los cromosomas al ponerse en contacto con sus extremos. Impiden la degradación de los cromosomas.

La perdida de la estructura telomérica

conduce a la inestabilidad genómica. El mantenimiento de telomeros es un

determinante importante en el potencial replicativo de la célula. Telomeros disfuncionales o cortos

producen una vida útil corta en células que los posean.

TEL OMERO S Y EST ABI LIDAD GENO MI CA

Antes de que los telomeros fueran

descriptos molecularmente, ya se reconocía una diferenciación en los extremos de los cromosomas. Las abundantes evidencias apoyan la

idea de que el ADNt y las proteínas asociadas contribuyen a mantener la fidelidad cariotípica.

¿Como se logra mantener la estructura telomérica?

Por acción de la enzima “telomerasa” Pero,¿sólo ella es responsable de esta acción?

ADNt 5´ 3´

3´ 5´

replicación 5´

3´

3´

5´

Acortamiento del ADNt “Problema a resolver”

Acción de la Telomerasa 5’ 3’

3’ 5’

 La telomerasa es una

transcriptasa reversa, que actúa como una polimerasa específica de ADNt dependiente de ARN.  Sintetiza repeticiones teloméricas que se pierden en la replicación (TTAGGG) a partir de un molde de ARN.  Se reconoce que su expresión es solo transitoria en células normales

Los telomeros forman estructuras mas complejas llamadas “t-loops” en el extremos 3´ libre del ADNt que ocultan el extemo del cromosoma. Así, protegen a la célula contra

ensamblajes no homólogos.

El t-loops comparte semejanza estructural

con el cruce de Holliday. Un mutante del factor 2 (TRF2),el TRF2ΔB, induce acortamientos rápidos del telomero, por formación de círculos teloméricos suplementarios. Este fenotipo de acortamiento telomérico rápido es dependiente de XRCC3, una proteína implicada en el cruce de Holliday.

Los procesos de selladuras de los t-loops

ocurren continuamente en células mamíferas.

Puesto que estos círculos teloméricos se

observan tanto en células normales como en malignas, sugieren que los mecanismos activos para mantener la estructura normal de los telomeros deban estar presentes para neutralizar este proceso.

Otra enzima implicada en la replica del telómero es la RecQ helicasa de Werner. La RecQ se encuentra defectuosa en el síndrome de progeria (envejecimiento temprano) de Werner. Las células de estos pacientes muestran inestabilidad genómica y pobre potencial proliferativo. Esto sugiere que: “La RecQ esta implicada en el mantenimiento telomerico”

Recientemente se demostró en células

que carecen de la helicasa de Werner sufren perdidas de telómeros individuales en cromatides hermanas Esto sugiere que:

“La helicasa de Werner (RecQ) es necesario para la replicación del telomero de la hebra que se resaga”

La expresión forzada de la telomerasa corrige los defectos proliferativos en células con síndrome de Werner. Entonces la RecQ no es esencial para la replica de telomeros sino que juega un papel importante cuando los telomeros alcanzan un umbral crítico de acortamiento.

La tankyrasa-1 regula la disociación de cromátidas hermanas. Es una polimerasa telomérica asociada con el Factor 1 (TRF-1). La supresión de la tankirasa-1 induce una detención mitótica inmediata donde los cromosomas siguen alineados en metafase incapaces de segregar. Entonces: “La estabilidad del telomero es necesaria para que se produzca la mitosis”

“Estas consideraciones no solo demuestran la complejidad del mantenimiento telomérico, sino que también sugieren que las alteraciones del telómero desempeñan un papel importante en el envejecimiento biológico y suceptibilidad al cancer”

TEL OMERO S Y ES PERAN ZA DE VI DA DE L A CEL UL A

Abundantes evidencias ligan a los

telomeros disfuncionales al control del potencial replicativo de la célula, e inducen a la maquinaria que responde a las rupturas de ADN en células normales. En células senescentes los focos de daño de ADN coinciden con telómeros disfuncionales. Accionar los mecanismos de respuesta al daño del ADN, detienen la proliferación celular.

Las células humanas normales al

proliferar, eventualmente incorporar una detención replicativa llamada “senectud proliferativa”, caracterizada por células metabolicamente activas y con estereotipos aplanados.

La ablación de los genes supresores de

tumores Rb (retinoblastoma) y p53 permiten que la célula evite la senectud y lleguen a una segunda barrera proliferativa llamada “crisis”.

En la crisis las células pueden proliferar

pero se produce apoptosis en las que poseen cromosomas que carecen de telomeros. La expresión de la telomerasa en la pre-

crisis estabiliza la longitud de los telómeros permitiendo que las células puenteen la crisis y alcancen la inmortalidad.

El acortamiento critico de telomeros

(como se observa en la crisis) y la supresión de la p53 conducen a la inestabilidad genómica y desarrollo de tumores epiteliales. La expresión de la telomerasa contribuye

a la inmortalización de las células presenesentes.

Entonces, el acortamiento critico de los

telomeros ocasiona la crisis.

Pero la célula puede llegar a este estado

por otros factores: Activación de un oncogen Agentes tóxicos para un gen Aumento de la tensión oxidativa

“La detención de la replicación asociado a un estado senescente, probamente sirva para suprimir la formación de tumores, pero también pueden contribuir a la formación del mismo bajo ciertas circunstancias” “Las alteraciones en el mantenimiento telomérico accionan la senectud, proporcionando una herramienta útil para analizar el papel biológico de la senectud”

TEL OME RASA, MANT ENI MIEN TO DEL TEL OME RO Y REG ENE RACI ON DEL TEJ ID O

También existe evidencia que relaciona el

mantenimiento del telomero en células humanas normales con la regeneración de tejidos. Experimentalmente: Ratones que carecen de telomerasa funcional no pueden sostener la homeostasis normal de órganos muy proliferativos: medula, piel, aparato gastrointestinal. “En consecuencia estos animales envejecen”

La severidad de estos defectos se

exacerban en ratones con telomeros cortos. Entonces la deficiencia de telomerasa esta ligada a telomeros cortos. En relación al humano: pacientes que padecen de disqueratosis congénita, anemia aplasica o cáncer, demuestran: Actividad disminuida de telomerasa Mutaciones en el ARN de la telomerasa o en proteínas asociadas

“En consecuencia estas observaciones indican que la perturbacion de la expresion de la telomerasa afecta la homeostasis normal del tejido”

A diferencia de las células inmortales o la mayoría de las células malignas, las células humanas normales solo expresan telomerasas transitoriamente. Células que exhiben niveles altos de telomerasa como linfocitos, no pueden mantener la longitud total del telomero. Se sugiere entonces que la telomerasa posee funciones adicionales mas allá de alargar telomeros en células normales.

Varias investigaciones han encontrado que la sobreexpresión de la telomerasa esta aumentada en tejidos regenerativos. Esta sobreexpresión confiere mejor regeneración y recuperación en tejidos que han sufrido ataques izquémicos de cerebro y corazón inclusive en células con telomeros largos.

Por otra parte se sugiere que la expresión

de la telomerasa contribuye a la transformación celular independientemente de los efectos sobre el alargamiento del telomero. Pero las funciones adicionales de la telomerasa siguen siendo indefinidas, aunque algunas de estas funciones dependan de la acción de la telomerasa sobre los telomeros y aun así no resulten en un neto alargamiento telomérico.

Sin embargo actualmente se demostró

que la telomerasa va y viene entre diversos compartimiento nucleares y citoplasmáticos. Además de la supresión de la telomerasa o de su componente ARN da fenotipos diferentes, sugiriendo que algunas de estas actividades sean independientes del efecto de la telomerasa sobre los telomeros.

Efectos del cambio en telomeros y telomerasas en células normales y malignas TELOMEROS

C. NORMAL

C. MALIGNA

Elongación

Posiblemente toxico?

Inmortalidad

Acortamiento

Regeneración disminuida suprime la formación de tumor

Muerte celular

TELOMERASAS

C. NORMAL

C. MALIGNA

Sobreexpresión

Facilita la inmortalidad y regeneración tisular

Promueve la Inmortalidad del tumor

Supresión

Limita otras funciones de la vida celular?

Limita la vida útil celular

CON CL USI ON

Queda claro que la biología alterada de

los telomeros tiene efectos en la estabilidad genómica y la esperanza de vida celular desempeñando un papel importante en el desarrollo del cáncer. Además los telomeros y la telomerasa

desempeñan un rol importante en la fisiología normal de la célula.

“Tener una comprension mas profunda de estas funciones adicionales para los telomeros y la telomerasas promete proporcionar ideas importantes en la biologia del cancer, del envejecimiento y la medicina regeneradora”

FIN !!

W. C. HAHN