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LANGE

2007

Diagnóstico clínico y tratamiento 46a. edición Editado por Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine Division of General Internal Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco

Maxine A. Papadakis, MD Professor of Clinical Medicine Associate Dean for Student Affairs School of Medicine University of California, San Francisco

Editor senior Lawrence M. Tierney, Jr., MD Professor of Medicine University of California, San Francisco Associate Chief of Medical Service Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Con autores asociados

Traducción Dr. Jorge Orizaga Samperio Dra. Martha Elena Araiza Martínez Dr. Félix García Roig

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO

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Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor: Javier de León Fraga Supervisora de edición: Leonora Véliz Salazar Supervisor de producción: José Luis González Huerta Composición y formación: Ediciones y Recursos Tecnológicos, S.A. de C.V.

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007 Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la cuadragésima sexta edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736 ISBN 13: 978-970-10-6299-9 ISBN 10: 970-10-6299-X Translated from the forty-sixth English edition of Current Medical Diagnosis & Treatment 2007, by Stephen J. McPhee Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-148646-0 ISBN 10: 0-07-148646-1 1234567890

09865432107

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Contenido Autores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xviii 1. Estudio del paciente y conservación de la salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Michael Pignone, MD, MPH y Stephen J. McPhee, MD Estudio general del paciente 1 Conservación de la salud y prevención de enfermedades 2 Prevención de enfermedades infecciosas 3 Prevención de enfermedades cardiovasculares 5 Prevención de inactividad física 12

Prevención de sobrepeso y obesidad 13 Prevención de cáncer 15 Prevención de lesiones y violencia 17 Abuso de sustancias: alcohol y drogas ilícitas 18

2. Síntomas comunes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Ralph Gonzales, MD, MSPH Tos 21 Edema de las extremidades inferiores 25 Fiebre e hipertermia 27

Pérdida de peso involuntaria 29 Fatiga y síndrome de fatiga crónica 30 Cefalea aguda 32

3. Valoración preoperatoria y atención perioperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Joshua S. Adler, MD y Lee Goldman, MD, MPH Efectos fisiológicos de la anestesia y la cirugía 37 Valoración del paciente asintomático 38 Valoración del riesgo cardíaco 38 Valoración pulmonar en la cirugía de resección no pulmonar 43 Valoración del paciente con afección hepática 44

Valoración hematológica preoperatoria 45 Valoración neurológica 46 Tratamiento de enfermedades endocrinas 47 Enfermedades renales 48 Profilaxis con antibióticos de infecciones del sitio quirúrgico 49

4. Medicina geriátrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 C. Bree Johnston, MD, G. Michael Harper, MD y C. Seth Landefeld, MD Principios generales de la medicina geriátrica 51 Abordaje general del paciente de edad mayor 52 Valoración de adultos mayores 52 Algunas medidas preventivas en la práctica geriátrica 56 Problemas comunes en personas de edad mayor frágiles 57 Demencia 57

Depresión 60 Delirio 60 Inmovilidad 61 Caídas y trastornos de la marcha 62 Incontinencia urinaria 63 Pérdida de peso y desnutrición 65 Úlceras por presión 66 Farmacoterapia y polifarmacia 67

5. Cuidados al final de la vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Michael W. Rabow, MD y Steven Z. Pantilat, MD El final de la vida 68 Definición de final de la vida 68 Pronóstico al final de la vida 68 Expectativas sobre el final de la vida 68 Comunicación y cuidado del paciente 69 Cuidado de la familia 70 Cuidado personal por el médico 70

Establecimiento y estructura del cuidado 70 Antecedentes éticos y legales 70 Toma de decisiones, planificación del cuidado por anticipado y directrices anticipadas 71 Órdenes para no reanimar 71 Asilo y otras instituciones para cuidado paliativo 72 Problemas culturales 72 iii

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Tratamiento del dolor y otros síntomas comunes 73 Dolor al final de la vida 73 Disnea 81 Náuseas y vómito 82 Estreñimiento 82 Delirio y agitación 82 Otras labores específicas del cuidado 83

Nutrición e hidratación 83 Suspensión de los esfuerzos curativos 83 Aspectos psicológicos, sociales y espirituales 84 Labores después de la muerte 85 Pronunciamiento y certificado de defunción 85 Necropsia y donación de órganos 86 Seguimiento y duelo 86

6. Piel, pelo y uñas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Timothy G. Berger, MD Diagnóstico de trastornos de la piel 87 Principios de tratamiento dermatológico 87 Dermatosis comunes 93 Lesiones pigmentadas 93 Trastornos descamativos 95 Dermatosis vesiculares 108 Lesiones exudativas o costrosas 114 Trastornos pustulosos 116 Eritemas 122 Enfermedades vesicantes 126 Pápulas 128

Pápulas y nódulos violáceos a purpúricos 132 Prurito (Comezón) 133 Nódulos inflamatorios 138 Quistes epidérmicos de inclusión 140 Fotodermatitis 140 Úlceras 141 Trastornos dermatológicos diversos 143 Trastornos pigmentarios 143 Calvicie (Alopecia) 145 Trastornos de las uñas 146 Dermatitis medicamentosa 147

7. Ojos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 Paul Riordan-Eva, FRCS, FRCOphth Síntomas de enfermedades oculares 151 Examen ocular 152 Envío a valoración por el oftalmólogo 154 Trastornos de la refracción 154 Trastornos de los párpados y el aparato lagrimal 155 Conjuntivitis 157 Pinguécula y pterigión 159 Úlcera corneal 159 Glaucoma de ángulo cerrado agudo 161 Glaucoma crónico 161 Uveítis 163 Cataratas 164 Desprendimiento de la retina 164 Hemorragia del vítreo 165 Degeneración macular relacionada con la edad 165 Oclusiones de la vena central de la retina y sus ramas 166 Oclusiones de la arteria central de la retina y sus ramas 167 Amaurosis fugaz 168

Trastornos de la retina acompañados de enfermedades sistémicas 168 Sida 169 Neuropatía óptica isquémica anterior 170 Neuritis óptica 170 Tumefacción de la papila 171 Parálisis del motor ocular común 171 Oftalmopatía tiroidea 172 Celulitis orbitaria 172 Traumatismos oculares 172 Queratitis ultravioleta (Queratitis actínica) 173 Principios del tratamiento de infecciones oculares 174 Técnicas que se utilizan en el tratamiento de trastornos oculares 174 Precauciones en el tratamiento de trastornos oculares 179 Efectos oculares adversos de medicamentos sistémicos 181

8. Oídos, nariz y garganta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 Robert K. Jackler, MD y Michael J. Kaplan, MD Enfermedades del oído 182 Enfermedades de la nariz y senos paranasales 197 Enfermedades de la cavidad bucal y la faringe 204 Enfermedades de las glándulas salivales 210 Enfermedades de la laringe 212 Traqueostomía y cricotirotomía 217

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Cuerpos extraños en la porción superior de las vías aéreas y el tubo digestivo 217 Enfermedades que se presentan como tumoraciones en el cuello 218 Manifestaciones otolaringológicas de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 220

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9. Pulmones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 Mark S. Chesnutt, MD y Thomas J. Prendergast, MD Manifestaciones comunes de las enfermedades pulmonares 222 Disnea 222 Tos 223 Hemoptisis 224 Abordaje del paciente 224 Exploración física 224 Pruebas de función pulmonar 226 Trastornos de las vías respiratorias 229 Infecciones pulmonares 251

Neoplasias pulmonares 269 Enfermedades intersticiales del pulmón (Enfermedades difusas del parénquima pulmonar) 279 Trastornos de la circulación pulmonar 284 Trastornos pulmonares ambientales y ocupacionales 297 Enfermedades pleurales 303 Trastornos del control de la ventilación 309 Insuficiencia respiratoria aguda 311 Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda 314

10. Corazón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Thomas M. Bashore, MD, Christopher B. Granger, MD y Patrick Hranitzky, MD Signos y síntomas 316 Estudios diagnósticos 320 Cardiopatía congénita 322 Cardiopatía valvular 330 Cardiopatía coronaria (Cardiopatías ateroesclerótica e isquémica) 345 Alteraciones de la frecuencia y el ritmo 374 Bradicardias y alteraciones de la conducción 391 Insuficiencia cardíaca congestiva 394 Miocarditis y miocardiopatías 407

Fiebre reumática aguda y cardiopatía reumática 414 Enfermedades del pericardio 416 Hipertensión pulmonar y cardiopatía pulmonar 420 Enfermedades neoplásicas del corazón 422 Afección del corazón en diversas enfermedades sistémicas 423 Cardiopatía traumática 424 Pacientes cardíacos e intervención quirúrgica 424 Paciente cardíaca y embarazo 425

11. Hipertensión sistémica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 Michael Sutters, MD, MRCP (UK) Estudio de la hipertensión 430 Farmacoterapia 440

Hipertensión resistente 454 Crisis y urgencias hipertensivas 455

12. Vasos sanguíneos y linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460 Louis M. Messina, MD Aneurismas arteriales 460 Enfermedades oclusivas de las extremidades inferiores 466 Otras arteriopatías 476 Trastornos vasomotores 478

Enfermedades venosas 481 Enfermedades de los conductos linfáticos 488 Hipotensión y choque 490

13. Sangre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493 Charles A. Linker, MD Anemias 493 Neutropenia 510 Leucemias y otros trastornos mieloproliferativos 511 Linfomas 524

Trastornos de la hemostasia 530 Estados hipercoagulables 543 Transfusiones sanguíneas 545

14. Tubo digestivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 Kenneth R. McQuaid, MD Signos y síntomas de enfermedades gastrointestinales 548 Enfermedades del peritoneo 571 Enfermedades del esófago 576 Enfermedades del estómago y el duodeno 595

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Enfermedades del intestino delgado 613 Enfermedades de colon y recto 628 Enfermedades anorrectales 658

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

15. Hígado, vías biliares y páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664 Lawrence S. Friedman, MD Ictericia 664 Hepatopatías 667

Enfermedades de las vías biliares 700 Enfermedades del páncreas 710

16. Mamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 Armando E. Giuliano, MD Trastornos mamarios benignos 719 Cambios fibroquísticos 719 Fibroadenoma mamario 720 Secreción por el pezón 720 Necrosis grasa 721 Absceso mamario 721 Trastornos de la mama con aumento 722 Carcinoma mamario femenino 722 Incidencia y factores de riesgo 722 Detección temprana del cáncer mamario 724

Diagnóstico diferencial 731 Estadificación 731 Tipos histopatológicos 731 Formas clínicas especiales del cáncer mamario 731 Biomarcadores 734 Tratamiento curativo 735 Tratamiento paliativo 739 Pronóstico 742 Cuidados de seguimiento 743 Carcinoma de la mama masculina 745

17. Ginecología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747 H. Trent MacKay, MD, MPH Hemorragia premenopáusica anormal 747 Hemorragia vaginal posmenopáusica 749 Síndrome premenstrual (Tensión premenstrual) 749 Dismenorrea 750 Vaginitis 750 Cervicitis 752 Pólipos cervicouterinos 752 Quiste y absceso del conducto de la glándula de Bartholin 752 Efectos de la exposición al dietilestilbestrol in utero 753 Neoplasia intraepitelial cervicouterina (Displasia del cuello uterino) 753 Carcinoma del cuello uterino 755 Leiomiomas uterinos (Tumores fibroides) 756

Carcinoma del endometrio 757 Carcinoma vulvar 758 Endometriosis 759 Prolapso de órganos pélvicos 760 Prolapso uterino 760 Enfermedad inflamatoria pélvica (Salpingitis, endometritis) 761 Tumores ováricos 762 Síndrome de ovarios poliquísticos 765 Coito doloroso (Dispareunia) 766 Infecundidad 767 Anticoncepción 770 Violación 778 Síndrome menopáusico 779

18. Obstetricia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 782 William R. Crombleholme, MD Diagnóstico y diagnóstico diferencial del embarazo 782 Aspectos esenciales de la atención prenatal 782 Nutrición durante el embarazo 785 Viajes e inmunizaciones durante el embarazo 786 Vómito durante el embarazo (Náuseas matutinas) e hiperemesis gravídica (Vómito pernicioso del embarazo) 786 Aborto espontáneo 786 Aborto recurrente (Habitual) 788 Embarazo ectópico 788 Preeclampsia-eclampsia 789

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Enfermedad trofoblástica gestacional (Mola hidatiforme y coriocarcinoma) 792 Hemorragia en el tercer trimestre 793 Trastornos médicos que complican el embarazo 794 Complicaciones quirúrgicas durante el embarazo 801 Prevención de la enfermedad hemolítica del recién nacido (Eritroblastosis fetal) 802 Prevención del trabajo de parto de pretérmino (Prematuro) 802 Lactancia 803 Mastitis puerperal 805

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19. Trastornos alérgicos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807 Jeffrey L. Kishiyama, MD y Daniel C. Adelman, MD Atopias 807 Rinitis alérgica 807 Anafilaxis, urticaria y angioedema 810 Alergias a fármacos y alimentos 812 Enfermedad por complejos inmunitarios (Enfermedad del suero) 813 Reacciones seudoalérgicas 814 Trastornos por inmunodeficiencia 814 Deficiencia selectiva de inmunoglobulina A 814 Inmunodeficiencia variable común 815 Enfermedades por sobreproducción de inmunoglobulinas (Gammapatías) 816

Autoinmunidad 817 Enfermedades autoinmunitarias 818 Pruebas de autoanticuerpos relacionados con enfermedades autoinmunitarias 818 Inmunogenética y trasplantes 818 Relaciones entre antígenos HLA y enfermedades específicas 818 Trasplante clínico 821 Mecanismos de acción de los fármacos inmunosupresores 822 Tratamientos de inmunorregulación 824

20. Artritis y trastornos musculoesqueléticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 826 David B. Hellmann, MD, FACP y John H. Stone, MD, MPH Diagnóstico y valoración 826 Artritis inducida por cristales y degenerativa 826 Síndromes dolorosos 834 Enfermedades autoinmunitarias 846 Síndromes vasculíticos 864 Espondiloartropatías seronegativas 873

Artritis infecciosa 877 Infecciones óseas 880 Lesiones óseas tumorales y cuasitumorales 883 Otras enfermedades reumáticas 884 Algunos procedimientos ortopédicos para articulaciones con artritis 885

21. Trastornos de líquidos y electrólitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887 Masafumi Fukagawa, MD, PhD, FJSIM, FASN, Kiyoshi Kurokawa, MD, MACP y Maxine A. Papadakis, MD Trastornos de la concentración de sodio 888 Trastornos hiperosmolares y brechas osmolares 894 Trastornos de la concentración de potasio 895 Trastornos de la concentración de calcio 899

Trastornos de la concentración de fósforo 902 Trastornos de la concentración de magnesio 905 Trastornos acidobásicos 907 Control de líquidos 916

22. Riñones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 918 Suzanne Watnick, MD y Gail Morrison, MD Estudio de la enfermedad renal 918 Insuficiencia renal aguda 922 Enfermedad renal crónica 928 Nefropatía glomerular 936 Enfermedad nefrótica en nefropatías primarias 943 Enfermedad nefrótica por trastornos sistémicos 944

Enfermedades con componentes nefríticos y nefróticos 946 Enfermedades tubulointersticiales 947 Enfermedades renales quísticas 949 Enfermedades sistémicas múltiples con compromiso renal variable 951 El riñón y el envejecimiento 952

23. Urología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 954 Marshall L. Stoller, MD, Christopher J. Kane, MD, FACS y Peter R. Carroll, MD, FACS Valoración urológica 954 Valoración de la hematuria 958

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Infecciones genitourinarias 959 Cistitis aguda 960

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Pielonefritis aguda 961 Prostatitis bacteriana aguda 963 Prostatitis bacteriana crónica 963 Prostatitis no bacteriana 964 Prostatodinia 965 Epididimitis aguda 965 Litiasis urinaria 966 Incontinencia urinaria 970 Cistitis intersticial 972 Disfunción eréctil masculina y disfunción sexual 973

Infertilidad masculina 975 Hiperplasia prostática benigna 978 Trastornos genitourinarios malignos 985 Cáncer prostático 985 Cáncer vesical 990 Cánceres ureteral y de la pelvis renal 993 Tumores renales primarios 993 Tumores renales secundarios 994 Tumores testiculares primarios 995 Tumores testiculares secundarios 997

24. Sistema nervioso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 998 Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Cefalea 998 Dolor facial 1002 Epilepsia 1004 Disautonomía 1010 Trastornos sensoriales 1012 Debilidad y parálisis 1012 Isquemia cerebral transitoria 1012 Accidente cerebrovascular 1014 Masas intracraneales y espinales 1023 Complicaciones neurológicas no metastásicas de enfermedad maligna 1028 Seudotumor cerebral (Hipertensión intracraneal benigna) 1029 Algunas enfermedades neurocutáneas 1030 Trastornos del movimiento 1030 Demencia 1038 Esclerosis múltiple 1038 Deficiencia de vitamina E 1040

Espasticidad 1040 Mielopatías en el sida 1040 Mielopatía de la infección con el virus de leucemia humana de células T 1041 Degeneración subaguda combinada de la médula espinal 1041 Encefalopatía de Wernicke 1041 Estupor y coma 1041 Lesión cefálica 1043 Traumatismo espinal 1045 Siringomielia 1045 Enfermedades degenerativas de neuronas motoras 1046 Neuropatías periféricas 1047 Dolor cervical causado por el disco intervertebral 1054 Lesiones de los plexos braquial y lumbar 1055 Trastornos en la transmisión neuromuscular 1058 Trastornos miopáticos 1060 Síndrome de parálisis periódica 1062

25. Trastornos psiquiátricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1063 Stuart J. Eisendrath, MD y Jonathan E. Lichtmacher, MD Valoración psiquiátrica 1063 Abordajes terapéuticos 1065 Trastornos psiquiátricos frecuentes 1066 Trastornos por consumo de sustancias (Farmacodependencia) 1107 Delirio, demencia y otros trastornos cognitivos (Antes síndrome orgánico cerebral) 1115

Trastornos psiquiátricos geriátricos 1118 Problemas psiquiátricos relacionados con la hospitalización y enfermedades médicas o quirúrgicas 1120

26. Endocrinología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1123 Paul A. Fitzgerald, MD Formas de presentación frecuentes en endocrinología 1123 Enfermedades del hipotálamo y la hipófisis 1127 Enfermedades de la glándula tiroides 1138 Paratiroides 1170 Osteopatía metabólica 1179 Enfermedades de la corteza suprarrenal 1187

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Enfermedades de la médula suprarrenal 1198 Tumores neuroendocrinos pancreáticos y duodenales 1202 Enfermedades testiculares 1203 Amenorrea y menopausia 1207 Neoplasia endocrina múltiple 1215 Uso clínico de corticoesteroides 1217

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27. Diabetes mellitus e hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1219 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP(UK) Diabetes mellitus 1219 Coma diabético 1253

Estados hipoglucémicos 1259

28. Trastornos de lípidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1266 Robert B. Baron, MD, MS Lípidos y lipoproteínas 1266 Lipoproteínas y aterogénesis 1266 Fracciones de lípidos y riesgo de cardiopatía coronaria 1267 Efectos terapéuticos del descenso de colesterol 1268 Condiciones secundarias que afectan el metabolismo de los lípidos 1269

Cuadro clínico 1269 Detección de colesterol sanguíneo alto 1269 Tratamiento de pacientes con concentraciones séricas altas de lipoproteínas de baja densidad 1272 Concentraciones séricas altas de triglicéridos 1276

29. Nutrición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1279 Robert B. Baron, MD, MS Necesidades nutricionales 1279 Valoración del estado nutricional 1289 Trastornos nutricionales 1290 Trastornos de la alimentación 1296

Trastornos en el metabolismo de vitaminas 1298 Tratamiento dietético 1302 Apoyo nutricional 1305

30. Problemas generales en las enfermedades infecciosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1311 Richard A. Jacobs, MD, PhD y Peter V. Chin-Hong, MD Fiebre de origen desconocido (FUO) 1311 Infecciones en el paciente con inmunodepresión 1313 Infecciones intrahospitalarias 1317 Infecciones del sistema nervioso central 1320 Heridas por mordedura humana y de animales 1323 Infecciones de transmisión sexual 1324 Infecciones en farmacodependientes 1325 Diarrea infecciosa aguda 1327 Enfermedades infecciosas en viajeros 1330

Diarrea del viajero 1331 Inmunización activa contra enfermedades infecciosas 1332 Inmunización recomendada para lactantes, niños y adolescentes 1332 Inmunización recomendada en adultos 1332 Inmunizaciones recomendadas para viajeros 1342 Pruebas de hipersensibilidad y desensibilización 1344

31. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1346 Andrew R. Zolopa, MD y Mitchell H. Katz, MD Epidemiología 1346 Etiología 1349 Patogenia 1349 Fisiopatología 1349 Manifestaciones clínicas 1350

Diagnóstico diferencial 1360 Prevención 1360 Tratamiento 1363 Evolución y pronóstico 1377

32. Enfermedades infecciosas por virus y rickettsias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1378 Wayne X. Shandera, MD y Hoonmo Koo, MD Enfermedades víricas 1378 Virus del herpes humano 1379 Infecciones víricas importantes que pueden prevenirse con la vacunación 1392

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Otros virus neurotrópicos 1399 Otras enfermedades víricas sistémicas 1406 Infecciones respiratorias víricas frecuentes 1412 Infecciones por adenovirus 1417

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Otras infecciones víricas exantematosas 1418 Virus y gastroenteritis 1420 Enterovirus que producen varios síndromes 1420 Enfermedades por rickettsias 1422

Grupo del tifus 1422 Fiebres exantemáticas 1426 Otras enfermedades por rickettsias y microorganismos similares 1428 Enfermedad de Kawasaki 1430

33. Enfermedades infecciosas por bacterias y Chlamydia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1431 Henry F. Chambers, MD Infecciones causadas por bacterias grampositivas 1431 Endocarditis infecciosa 1445 Infecciones por bacterias gramnegativas 1451

Actinomicosis 1467 Nocardiosis 1468 Infecciones causadas por micobacterias 1468 Infecciones por Chlamydia 1471

34. Enfermedades infecciosas por espiroquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1474 Richard A. Jacobs, MD, PhD Sífilis 1474 Treponematosis transmitidas por vía distinta a la sexual 1484 Espiroquetosis diversas 1485 Fiebre recurrente 1485

Fiebre por mordedura de rata (Fiebre por espirilos y mordedura de rata, Sodoku) 1486 Leptospirosis 1486 Enfermedad de Lyme (Borreliosis de Lyme) 1488

35. Enfermedades infecciosas por protozoarios y helmintos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1494 Robert S. Goldsmith, MD, MPH, DTM&H Infecciones protozoáricas 1494 Tripanosomosis africana (Enfermedad del sueño) 1494 Tripanosomosis americana (Enfermedad de Chagas) 1496 Amebosis 1498 Infecciones por amebas patógenas de vida libre 1503 Babesiosis 1505 Balantidiosis 1506 Coccidiosis (Criptosporidiosis, isosporosis, ciclosporosis) y microsporidiosis 1506 Giardiosis 1509

Leishmaniosis 1511 Paludismo 1517 Toxoplasmosis 1528 Infecciones helmínticas 1532 Trematodos (Infecciones por lombrices del ganado) 1532 Esquistosomosis (Bilharziosis) 1532 Fasciolopsiosis 1535 Fasciolosis 1535 Clonorquiosis y opistorquiosis 1536 Paragonimosis 1537 Infecciones por cestodos 1538 Infecciones por nematodos (Gusanos redondos) 1546

36. Enfermedades infecciosas por hongos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1567 Samuel A. Shelburne, MD y Richard J. Hamill, MD Candidosis 1567 Histoplasmosis 1569 Coccidioidomicosis 1570 Neumocistosis (Neumonía por Pneumocystis jiroveci) 1571 Criptococosis 1573 Aspergilosis 1575 Mucormicosis 1576 Blastomicosis 1576

Paraccocidioidomicosis (Blastomicosis sudamericana) 1577 Esporotricosis 1577 Infecciones por Penicillium marneffei 1577 Cromoblastomicosis (Cromomicosis) 1578 Micetoma (Maduromicosis o actinomicetoma) 1578 Otras infecciones oportunistas por mohos 1578 Tratamiento antimicótico 1581

37. Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1582 Richard A. Jacobs, MD, PhD y B. Joseph Guglielmo, PharmD Principios seleccionados de la terapéutica antimicrobiana 1582

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Penicilinas 1591 Cefalosporinas 1596

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■ Otros fármacos lactámicos β 1599 Grupo de la eritromicina (Macrólidos) 1600 Cetólidos 1601 Grupo de tetraciclinas 1602 Glicilciclinas 1603 Cloranfenicol 1603 Aminoglucósidos 1603 Polimixinas 1606 Fármacos antituberculosos 1606 Fármacos alternativos para el tratamiento de la tuberculosis 1606 Rifamicinas 1606

CONTENIDO

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Sulfonamidas y fármacos antifolato 1606 Sulfonas para el tratamiento de la lepra 1608 Medicamentos especializados utilizados contra bacterias 1608 Estreptograminas 1610 Oxazolidinonas 1610 Daptomicina 1610 Quinolonas 1611 Pentamidina y atovacuona 1613 Antisépticos urinarios 1613 Antimicóticos 1614 Quimioterapia antivírica 1617

38. Trastornos por agentes físicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1621 Richard Cohen, MD, MPH y Brent R.W. Moelleken, MD, FACS Frío y calor 1621 Quemaduras 1627 Choque eléctrico 1631

Reacciones por radiación ionizante 1632 Ahogamiento 1633 Otros trastornos por agentes físicos 1635

39. Intoxicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1639 Kent R. Olson, MD Evaluación inicial: intoxicación o sobredosis 1639 Paciente sintomático 1639 Antídotos y otro tratamiento 1642

Diagnóstico de intoxicación 1645 Pruebas de laboratorio 1646 Intoxicaciones seleccionadas 1647

40. Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1670 Hope S. Rugo, MD Incidencia y etiología 1670 Prevención del cáncer 1677 Prevención primaria 1677 Prevención secundaria (Detección temprana) 1685 Temas especiales en prevención 1688 Estadificación del cáncer 1689 Tratamiento del cáncer primario 1689 Cirugía y radioterapia 1689 Tratamiento sistémico para el cáncer 1692 Quimioterapia adyuvante para micrometástasis 1712 Toxicidad y modificación de la dosis de agentes quimioterapéuticos 1713 Valoración de la respuesta tumoral 1719

Tamaño del tumor 1719 Marcadores tumorales 1719 Bienestar general, estado funcional y tratamiento de sostén 1720 Complicaciones del cáncer: diagnóstico y tratamiento 1722 Urgencias oncológicas 1722 Otras complicaciones 1725 Derrames malignos 1725 Complicaciones infecciosas 1727 Síndromes paraneoplásicos 1728 Nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer 1731 Tratamientos alternativos y complementarios para el cáncer 1735

41. Trastornos genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1737 Reed E. Pyeritz, MD, PhD Porfiria intermitente aguda 1737 Alcaptonuria 1738 Síndrome de Down 1738 Retraso mental por cromosoma X frágil 1739 Enfermedad de Gaucher 1739

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Trastornos del metabolismo de la homocisteína 1740 Síndrome de Klinefelter 1741 Síndrome de Marfan 1741

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

42. Medicina complementaria y alternativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1743 Ellen F. Hughes, MD, PhD, Bradly P. Jacobs, MD, MPH y Brian M. Berman, MD Hierbas medicinales 1744 Complementos dietéticos 1752

Acupuntura 1756 Homeopatía 1763

Apéndice: Vigilancia de fármacos terapéuticos y límites de referencia de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1767 C. Diana Nicoll, MD, PhD, MPA Siglario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1779 Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1787

CAPÍTULOS DISPONIBLES ÚNICAMENTE EN LÍNEA En la siguiente dirección de Internet encontrará los tres capítulos adicionales: http://www.mhhe.com/medicina/mcphee46e Pruebas diagnósticas y toma de decisiones médicas C. Diana Nicoll, MD, PhD, MPA y Michael Pignone, MD, MPH Beneficios; costos y riesgos Cómo realizar las pruebas diagnósticas Características de las pruebas

Uso de pruebas para el diagnóstico y manejo Relación de probabilidad de momios

Genética básica Reed E. Pyeritz, MD, PhD Introducción a la genética médica Genes y cromosomas Mutación Genes en individuos Genes en familias Trastornos de causalidad multifactorial Aberraciones cromosómicas

Técnicas de genética médica Antecedentes familiares y análisis del árbol genealógico Citogenética Genética bioquímica Análisis de DNA Diagnóstico prenatal Neoplasia: análisis cromosómico y de DNA

Inmunología básica Jeffrey L. Kishiyama, MD y Daniel C. Adelman, MD Enfermedades alérgicas Enfermedad atópica Inmunología clínica Células que participan en la inmunidad Pruebas de inmunidad celular Estructura y función de las inmunoglobulinas

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Inmunogenética y trasplante Control genético de la respuesta inmunitaria

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Autores Daniel C. Adelman, MD Adjunct Professor of Medicine, Division of Allergy and Immunology, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos alérgicos e inmunitarios; sólo en línea: Inmunología básica

Brian M. Berman, MD Professor of Family Medicine and Director, Center for Integrative Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore [email protected] Sistema nervioso; Medicina complementaria y alternativa

Joshua S. Adler, MD Associate Professor of Clinical Medicine, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco; Medical Director, Ambulatory Care, UC San Francisco Medical Center [email protected] Valoración preoperatoria y atención perioperatoria

Peter R. Carroll, MD, FACS Professor and Chair, Department of Urology; Ken and Donna Derr-Chevron Distinguished Professor; University of California, San Francisco [email protected] Urología Henry F. Chambers, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Chief, Division of Infectious Diseases, San Francisco General Hospital [email protected] Enfermedades infecciosas por bacterias y Chlamydia

Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor of Neurology, University of California, San Francisco; Attending Physician, University of California Medical Center, San Francisco [email protected] Sistema nervioso

Mark S. Chesnutt, MD Associate Professor of Medicine, Pulmonary & Critical Care Medicine, Oregon Health & Science University, Portland; Chief, Critical Care, Portland Veterans Affairs Medicine Center [email protected] Pulmones

David M. Barbour, PharmD, BCPS Adjunct Clinical Faculty, School of Pharmacy, University of Colorado Health Sciences Center, Denver; Lead Pharmacist, Acute Care, University of Colorado Hospital, Denver [email protected] Referencias farmacológicas

Peter V. Chin-Hong, MD Assistant Professor of Medicine; Co-leader, Doris Duke Clinical Research Fellowship for Medical Students, University of California, San Francisco; Attending Physician, Positive Health Practice, San Francisco General Hospital, San Francisco, California [email protected] Problemas generales en las enfermedades infecciosas

Robert B. Baron, MD, MS Professor of Medicine; Associate Dean for Graduate and Continuing Medical Education; Vice Chief and Director, Educational Programs, Division of General Internal Medicine; University of California, San Francisco [email protected] Trastornos de lípidos; Nutrición

Richard Cohen, MD, MPH Clinical Professor, Division of Occupational and Environmental Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos por agentes físicos

Thomas M. Bashore, MD Professor of Medicine; Director of Cardiology Fellowship Program, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina [email protected] Corazón

William R. Crombleholme, MD Professor of Clinical Obstetrics & Gynecology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York; Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology, The Stamford Hospital, Stamford, Connecticut [email protected] Obstetricia

Timothy G. Berger, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco [email protected] Piel, pelo y uñas xiii

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Stuart J. Eisendrath, MD Professor of Clinical Psychiatry, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos psiquiátricos Paul A. Fitzgerald, MD Clinical Professor of Medicine, Department of Medicine, Division of Endocrinology, University of California, San Francisco [email protected] Endocrinología Lawrence S. Friedman, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Chair, Department of Medicine, Newton-Wellesley Hospital, Newton, Massachusetts; Assistant Chief of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [email protected] Hígado, vías biliares y páncreas Masafumi Fukagawa, MD, PhD, FJSIM, FASN Associate Professor and Director, Division of Nephrology and Dialysis Center, Kobe University School of Medicine, Japan [email protected] Trastornos de líquidos y electrólitos Rebekah Gardner, MD Fellow, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Referencias Armando E. Giuliano, MD Chief of Science and Medicine, John Wayne Cancer Institute; Director, Joyce Eisenberg Keefer Breast Center, Saint John’s Health Center, Santa Monica, California [email protected] Mamas Lee Goldman, MD, MPH Executive Vice President for Health and Biomedical Sciences; Dean of the Faculty of Medicine; Dean of the Faculties of Health Sciences; Harold and Margaret Hatch Professor of the University; Professor of Medicine, College of Physicians and Surgeons; Professor of Epidemiology, Mailman School of Public Health; Columbia University Medical Center, New York, New York [email protected] Valoración preoperatoria y atención perioperatoria Robert S. Goldsmith, MD, MPH, DTM&H Professor Emeritus of Tropical Medicine and Epidemiology, Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco [email protected] Enfermedades infecciosas por protozoarios y helmintos

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Antonio D. Gomez, MD Fellow, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, University of California San Francisco [email protected] Referencias Ralph Gonzales, MD, MSPH Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Síntomas comunes Christopher B. Granger, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Cardiology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina [email protected] Corazón B. Joseph Guglielmo, PharmD Professor and Chair, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco [email protected] Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos Jennifer E. Guy, MD Chief Medical Resident, San Francisco Veterans Administration Medical Center, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Referencias Sadia Haider, MD Clinical Fellow in Family Planning, Department of Obstetrics & Gynecology, University of California, San Francisco [email protected] Referencias Richard J. Hamill, MD Professor, Division of Infectious Diseases, Departments of Medicine and Molecular Virology & Microbiology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [email protected] Enfermedades infecciosas por hongos G. Michael Harper, MD Associate Clinical Professor of Medicine, Geriatric Medicine, University of California, San Francisco; Director of Geriatrics Fellowship Training Program, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California [email protected] Medicina geriátrica

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David B. Hellmann, MD, FACP Aliki Perroti Professor of Medicine; Vice Dean for Johns Hopkins Bayview; Chairman, Department of Medicine, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [email protected] Artritis y trastornos musculoesqueléticos

Michael J. Kaplan, MD Professor, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery; Professor, Neurosurgery and Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California [email protected] Oídos, nariz y garganta

Patrick M. Hranitzky, MD Assistant Professor of Medicine, Duke University Medical Center; Director, Cardiac Electrophysiology, Durham VA Medical Center, Durham, North Carolina [email protected] Corazón

Mitchell H. Katz, MD Clinical Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, University of California, San Francisco; Director of Health, San Francisco Department of Public Health [email protected] Infección por virus de la inmunodeficiencia humana

Ellen F. Hughes, MD, PhD Clinical Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Medicina complementaria y alternativa

Jeffrey L. Kishiyama, MD Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Immunology, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos alérgicos e inmunitarios; sólo en línea: Inmunología básica

Robert K. Jackler, MD Sewall Professor and Chair, Department of OtolaryngologyHead and Neck Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California [email protected] Oídos, nariz y garganta

Hoonmo L. Koo, MD Infectious Diseases Fellow, Department of Internal Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [email protected] Enfermedades infecciosas por virus y rickettsias

Bradly P. Jacobs, MD, MPH Chief of Integrative Medicine; Senior Medical Director, Care Division; Revolution Health Group, Washington, District of Columbia [email protected] Medicina complementaria y alternativa

Kiyoshi Kurokawa, MD, MACP Adjunct Professor, Division of Health Policy, Research Center for Advanced Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan [email protected] Trastornos de líquidos y electrólitos

Richard A. Jacobs, MD, PhD Clinical Professor of Medicine and Clinical Pharmacy, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Problemas generales en las enfermedades infecciosas; Enfermedades infecciosas por espiroquetas; Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos

C. Seth Landefeld, MD Professor; Chief, Division of Geriatrics; Director, UCSF-Mt. Zion Center on Aging, University of California, San Francisco; Director, Quality Scholars Fellowship Program, San Francisco Veterans Affairs Medical Center [email protected] Medicina geriátrica

C. Bree Johnston, MD Associate Professor of Clinical Medicine, Division of Geriatrics, Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, University of California, San Francisco [email protected] Medicina geriátrica

Jonathan E. Lichtmacher, MD Health Sciences Associate Clinical Professor of Psychiatry; Associate Director, Adult Psychiatry Clinic, Langley Porter Hospitals and Clinics, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos psiquiátricos

Christopher J. Kane, MD, FACS Associate Professor and Vice-Chair of Urology, University of California, San Francisco [email protected] Urología

Grace A. Lin, MD Fellow, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Referencias

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Charles A. Linker, MD Clinical Professor of Medicine; Director, Bone Marrow Transplant Program, Division of Hematology/Oncology, University of California, San Francisco [email protected] Sangre H. Trent MacKay, MD, MPH Professor of Obstetrics and Gynecology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, Maryland; Associate Director of Women’s Health Services, National Naval Medical Center, Bethesda, Maryland [email protected] Ginecología Umesh Masharani, MD, MB, MRCP(UK) Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Diabetes mellitus e hipoglucemia Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Estudio del paciente y conservación de la salud Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Director of Endoscopy, San Francisco Veterans Affairs Medicine Center [email protected] Tubo digestivo Louis M. Messina, MD Professor of Surgery, Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, University of California, San Francisco [email protected] Vasos sanguíneos y linfáticos Brent R. W. Moelleken, MD, FACS Assistant Clinical Professor, Division of Plastic Surgery; Attending Physician, University of California, Los Angeles Medical Center; Private Practice in Plastic and Reconstructive Surgery, Beverly Hills, California [email protected] Trastornos por agentes físicos Gail Morrison, MD Vice Dean for Education; Director of Academic Programs; Professor of Medicine, School of Medicine, Renal-Electrolyte and Hypertension Division, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, Pennsylvania [email protected] Riñones

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C. Diana Nicoll, MD, PhD, MPA Clinical Professor and Interim Chair, Department of Laboratory Medicine; Associate Dean, University of California, San Francisco; Chief of Staff and Chief, Laboratory Medicine Service, San Francisco Veterans Affairs Medical Center [email protected] Apéndice: Vigilancia de fármacos terapéuticos y límites de referencia de laboratorio; sólo en línea: Pruebas diagnósticas y toma de decisiones medicas Kent R. Olson, MD Clinical Professor of Medicine, Pediatrics, and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System [email protected] Intoxicaciones Steven Z. Pantilat, MD Associate Professor of Clinical Medicine, Department of Medicine; Director, Palliative Care Service, University of California, San Francisco [email protected] Cuidados al final de la vida Maxine A. Papadakis, MD Professor of Clinical Medicine and Associate Dean for Student Affairs, School of Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Trastornos de líquidos y electrólitos Michael Pignone, MD, MPH Associate Professor of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill [email protected] Estudio del paciente y conservación de la salud; sólo en línea: Pruebas diagnósticas y toma de decisiones medicas Thomas J. Prendergast, MD Associate Professor of Medicine and Anesthesiology, Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, DartmouthHitchcock Medical Center, Lebanon, New Hampshire [email protected] Pulmones Reed E. Pyeritz, MD, PhD Professor of Medicine and Genetics; Chief, Division of Medical Genetics, University of Pennsylvania Health System and School of Medicine, Philadelphia [email protected] Trastornos genéticos; sólo en línea: Genética básica

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Michael W. Rabow, MD Associate Professor of Clinical Medicine, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco [email protected] Cuidados al final de la vida

Marshall L. Stoller, MD Professor and Vice Chairman, Department of Urology, University of California, San Francisco [email protected] Urología

Paul Riordan-Eva, FRCS, FRCOphth Consultant Ophthalmologist, King’s College Hospital, London, United Kingdom [email protected] Ojos

John H. Stone, MD, MPH Associate Professor of Medicine, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University; Director, Johns Hopkins Vasculitis Center, Baltimore, Maryland [email protected] Artritis y trastornos musculoesqueléticos

Hope S. Rugo, MD Clinical Professor of Medicine and Director, Breast Oncology Clinical Trials Program, University of California, San Francisco Comprehensive Cancer Center [email protected] Cáncer Hilary K. Seligman, MD, MAS Assistant Professor of Medicine, San Francisco General Hospital, University of California, San Francisco [email protected] Referencias Wayne X. Shandera, MD Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [email protected] Enfermedades infecciosas por virus y rickettsias Samuel A. Shelburne, MD Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [email protected] Enfermedades infecciosas por hongos

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Michael Sutters, MD, MRCP(UK) Assistant Professor of Medicine, Division of Nephrology, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [email protected] Hipertensión sistémica Suzanne Watnick, MD Assistant Professor of Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, Oregon Health & Science University, Portland; Director, Dialysis Unit, Portland VA Medical Center, Portland, Oregon [email protected] Riñones Andrew R. Zolopa, MD Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine, Stanford University, Stanford, California [email protected] Infección por virus de la inmunodeficiencia humana

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Prefacio Diagnóstico clínico y tratamiento 2007 es la cuadragésima sexta edición del volumen anual de esta referencia única para los médicos que ejercen tanto en el hospital como en el consultorio. Destacan las características prácticas del diagnóstico clínico y el tratamiento del paciente en todos los campos de la medicina interna y de las especialidades de interés para los médicos de atención primaria y para los subespecialistas que proporcionan atención de primer nivel.

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES • • • • • • • •

Avances médicos hasta el momento de su publicación anual Presentación detallada de todos los temas de atención primaria, lo que incluye ginecología, obstetricia, dermatología, oftalmología, otorrinolaringología, psiquiatría, neurología, toxicología, urología, geriatría, medicina preventiva y cuidados paliativos Formato conciso, que facilita su uso eficiente en cualquier ambiente de práctica Más de 1 000 enfermedades y trastornos Único texto que se actualiza cada año sobre la infección por virus de la inmunodeficiencia humana Información sobre prevención y costos Acceso fácil a dosis farmacológicas, con precios en dólares actualizados en cada edición Referencias recientes comentadas, con identificadores únicos (PubMed, PMID, números)

A QUIÉN ESTÁ DIRIGIDO Los médicos de guardia, estudiantes de medicina y todos los estudiantes en el área de la atención de la salud encontrarán descripciones de las modalidades diagnósticas y terapéuticas, con citas correspondientes a la literatura actual, que tienen utilidad diaria en la atención del paciente. Los internistas, médicos familiares, médicos de hospitales, enfermeras practicantes, asistentes médicos y todos los proveedores de atención primaria encontrarán que Diagnóstico clínico y tratamiento es una referencia práctica y un texto de repaso. Los médicos en otras especialidades, cirujanos, farmacéuticos y dentistas encontrarán que este libro es una referencia básica sobre medicina interna. Las enfermeras, enfermeras practicantes y asistentes médicos recibirán con agrado el formato y el alcance de este libro como un medio para aprender sobre el diagnóstico y tratamiento médicos. Los pacientes y sus familiares, en su búsqueda de información sobre la naturaleza de una enfermedad específica y su diagnóstico y tratamiento, también encontrarán que este libro es un recurso de gran valor.

ESPECIAL EN ESTA EDICIÓN • • • • • • • • • • • •

Revisiones importantes al capítulo sobre el corazón, lo que incluye una actualización importante sobre cardiopatías valvulares Cuadros actualizados de inmunizaciones que presentan los lineamientos y directrices más recientes para adultos Nuevos regímenes farmacológicos para trastornos de lípidos Análisis extenso del síndrome antifosfolípido Descripción detallada del carcinoma laríngeo epidermoide Actualizaciones sobre enfermedades infecciosas emergentes, como virus del Nilo occidental, gripe aviar y síndrome respiratorio agudo grave (SARS) Información sobre cuidados paliativos integrada a lo largo de todo el texto Avances relacionados con la infección por VIH, lo que incluye nuevos regímenes terapéuticos y la función de las pruebas de resistencia a los antirretrovíricos Nueva información sobre medicina alternativa y tratamientos complementarios Información farmacológica, bibliografías y páginas Web actualizadas hasta junio de 2006 Actualización sobre antibióticos, lo que incluye nuevos agentes antivíricos y antimicóticos Lista de direcciones electrónicas básicas para información médica actualizada revisada por médicos, lo que incluye: • Información de los Centers for Disease Control and Prevention sobre inmunizaciones y para viajeros • Declaraciones de consenso de los National Institutes of Health • Lineamientos clínicos de la Agency for Healthcare Research and Quality of the United States Public Health Service

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■ PREFACIO

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RECONOCIMIENTOS Queremos agradecer a nuestros autores asociados por participar una vez más en la actualización anual de esta importante obra. Muchos estudiantes y médicos también han contribuido con sugerencias útiles en esta edición y en las anteriores, y estamos agradecidos. Seguimos recibiendo con agrado sus comentarios y sugerencias para futuras ediciones, ya sea por carta o por correo electrónico. En la sección de Autores se encuentran las direcciones electrónicas y de las instituciones donde pueden contactar a los editores y los autores. Stephen J. McPhee, MD Maxine A. Papadakis, MD Lawrence M. Tierney, Jr., MD San Francisco, California Septiembre 2006

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De la incapacidad para dejar solos a los que están bien; del celo en demasía para lo novedoso y el rechazo para lo que es antiguo; de anteponer el conocimiento a la sabiduría, la ciencia al arte y la astucia al sentido común; de tratar a los enfermos como casos; de volver la curación de la enfermedad más penosa que la duración de la misma, líbranos Señor. —Sir Robert Hutchison

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Estudio del paciente y conservación de la salud

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Michael Pignone, MD, MPH y Stephen J. McPhee, MD

cia >95% a fin de conservar la supresión vírica. Sin embargo, los estudios demuestran que más de 60% de los pacientes tiene una adherencia 99%). Si bien los beneficios de éstas parecen sobrepasar los riesgos, la detección actual suele basarse en factores de riesgo del paciente individual, la cual puede identificar personas con riesgo de sida pero pasa por alto una proporción importante de los individuos infectados. No obstante, la rentabilidad de la detección en poblaciones de alto riego es sustancialmente mayor a la de la población general y aún hay controversias sobre la detección más amplia de la población. En pacientes inmunodeprimidos están contraindicadas las vacunas de virus vivos, pero muchas vacunas con microorganismos muertos o componentes son seguras y se recomiendan. Los pacientes con infección por VIH asintomáticos no han mostrado consecuencias adversas cuando reciben vacunas MMR ni para la influenza ni contra tétanos, hepatitis B, H. influenzae tipo b y vacunas neumocócicas, todas deben proporcionarse. Sin embargo, si se requiere inmunización para poliomielitis, está indicada la vacuna con poliovirus inactivado. En pacientes con infección por VIH sintomáticos, por lo general deben evitarse las vacunas con virus vivos como MMR, pero es segura la vacunación anual para la influenza. Siempre que sea posible, deben concluirse las inmunizaciones antes de llevar a cabo procedimientos que requieren o

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■ inducen inmunodepresión (trasplante de órganos o quimioterapia) o que reducen las respuestas inmunógenas (esplenectomía). Sin embargo, si no es posible, el enfermo sólo puede mostrar una respuesta inmunitaria parcial que puede ser beneficiosa. Los pacientes que se someten a trasplante alógeno de médula ósea pierden la inmunidad preexistente y deben vacunarse de nuevo. En muchas situaciones, también es necesario vacunar a los miembros de la familia a fin de proteger al paciente inmunodeprimido, aunque debe evitarse la vacuna oral de poliovirus vivos por el riesgo de infectar al paciente. En fecha reciente se informaron nuevos casos de poliomielitis en Estados Unidos, Haití y República Dominicana, retrasando su erradicación en el hemisferio occidental. En Estados Unidos, en 2001 los ataques de carbunco despertaron la preocupación sobre la vulnerabilidad de la nación a un ataque de viruela. Se reanudó la vacunación para viruela en algún personal sanitario, policía, bomberos, etc. Sin embargo, la vacuna para viruela tiene una tasa de complicaciones más alta que cualquiera otra de las que se utilizan en la actualidad. Los efectos adversos que son de esperarse en una campaña de vacunación masiva contra viruela incluyen fiebre (menos de un caso por cinco receptores de la vacuna), exantema (menos de un caso por 100 receptores), encefalitis (menos de tres casos por millón) y muerte (menos de dos casos por millón). A fin de reducir al mínimo estas complicaciones, antes de la vacunación es esencial excluir con cuidado a los individuos de alto riesgo (quienes presentan eccema o inmunodepresión o coronariopatía). Durante la campaña de vacunación contra viruela de 2002 a 2004, sólo se informaron 214 eventos neurológicos entre 665 000 personas vacunadas contra la viruela, por lo general fueron leves y se curaron en forma espontánea. Ocurrieron con incidencias esperadas acontecimientos neurológicos importantes, como encefalitis, parálisis de Bell y síndrome de Guillain-Barré posvacunales. No se identificaron secuelas neurológicas a una tasa mayor de los estimados basales. En términos de complicaciones totales, entre 37 901 voluntarios que recibieron 38 885 dosis de vacuna para viruela en 2003, se informaron 100 eventos adversos importantes, que dieron por resultado 85 hospitalizaciones, 10 enfermedades que pusieron en peligro la vida, dos incapacidades permanentes y tres muertes. Entre dichos eventos, hubo 21 casos de miocarditis, pericarditis y acontecimientos cardíacos isquémicos. Los efectos adversos importantes fueron más comunes en personas de edad mayor, que se revacunaron, que en aquellas más jóvenes vacunadas por primera vez. Los programas de detección y enseñanza rigurosos sobre la vacunación contra viruela contribuyeron a tasas más bajas de reacciones adversas que ponen en peligro la vida, factibles de prevenir. La epidemia actual de influenza aviar H5N1 altamente patógena en patos y poblaciones aviares en el sudeste de Asia ha originado la preocupación importante de que el reordenamiento genético dará por resultado una pandemia de influenza humana. Del año 2003 al 2005, se confirmaron 138 casos de infección humana con influenza aviar H5N1 en Vietnam, Tailandia, Indonesia, China y Camboya, con una tasa de mortalidad >50%. A fin de prevenir y prepararse para un incremento de casos en el ser humano, el personal de salud pública está trabajando para mejorar métodos de detección y acumular antivíricos eficaces,

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como oseltamivir. Si bien las vacunas son el elemento fundamental de la profilaxis contra la influenza, existen problemas técnicos y de seguridad que es necesario superar en el desarrollo de una vacuna para influenza aviar para uso en el ser humano. Burns IT et al: Immunization barriers and solutions. J Fam Pract 2005;54(1 Suppl):S58. [PMID: 15623395] Casey CG et al: Adverse events associated with smallpox vaccination in the United States, January-October 2003. JAMA 2005;294:2734. [PMID: 16333009] Chou R et al: US Preventive Services Task Force: Screening for HIV: a review of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2005;143:55. [PMID: 15998755] Middleton DB et al: Vaccine schedules and procedures. J Fam Pract 2005;54(1 Suppl):S37. [PMID: 15623393] Pichichero ME et al: Combined tetanus, diphtheria, and 5-component pertussis vaccine for use in adolescents and adults. JAMA 2005;293:3003. [PMID: 15933223] Sejvar JJ et al: Neurologic adverse events associated with smallpox vaccination in the United States, 2002-2004. JAMA 2005;294:2744. [PMID: 16333010] Willis BC et al: Task Force on Community Preventive Services: Improving influenza, pneumococcal polysaccharide, and hepatitis B vaccination coverage among adults aged < 65 years at high risk: a report on recommendations of the Task Force on Community Preventive Services. MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-5):1. [PMID: 15800472] Zeitlin GA et al: Avian influenza. Curr Infect Dis Rep 2005;7:193. [PMID: 15847721]

PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Las enfermedades cardiovasculares, incluyendo cardiopatía coronaria y apoplejía, representan dos de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en países desarrollados. Varios factores aumentan el riesgo de coronariopatía y apoplejía. Pueden dividirse en aquellos factibles de modificar (p. ej., trastornos de lípidos, hipertensión, tabaquismo) y los que no es posible variar (como género, edad, antecedentes familiares de coronariopatía temprana). En esta sección se considera la detección de factores de riesgo factibles de modificar y la atención de los mismos. Durante las dos últimas décadas, en Estados Unidos se lograron disminuciones impresionantes en las tasas de mortalidad específicas de edad por cardiopatía y apoplejía en todos los grupos. Las principales razones de esta tendencia favorable al parecer son la modificación de factores de riesgo, en especial el tabaquismo e hipercolesterolemia, aunadas a la detección y tratamiento más enérgicos de la hipertensión y mejor cuidado de pacientes con cardiopatía. Además, en la actualidad, al parecer la detección de aneurisma aórtico abdominal en varones de 65 a 75 años se ha acompañado de reducción importante de la mortalidad (razón de posibilidades, 0.57 [intervalo de confianza de 95%, 0.45 a 0.74]); este beneficio no se ha encontrado en mujeres. Fleming C et al: Screening for abdominal aortic aneurysm: a best-evidence systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2005;142:203. [PMID: 15684209]

Tabaquismo El tabaquismo es aún la causa más importante de morbilidad y mortalidad tempranas factibles de prevenirse. Se estima que

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en el año 2000 hubo 4.8 millones de muertes prematuras en el mundo atribuibles al tabaquismo, 2.4 millones en países en vías de desarrollo y dos millones en países industrializados. Más de tres cuartas partes (3.8 millones) de estas muertes fueron en varones. Las principales causas de muerte por tabaquismo fueron enfermedades cardiovasculares (1.7 millones de muertes), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (un millón de muertes) y cáncer de pulmón (0.9 millones de muertes). La nicotina es muy adictiva, aumenta las concentraciones cerebrales de dopamina y produce síntomas de abstinencia cuando se suspende. Los cigarrillos son la causa de una de cada cinco muertes en Estados Unidos y las tasas de prevalencia han aumentado entre estudiantes de preparatoria y universidades; el consumo de puros también es mayor; asimismo continúa el uso de tabaco no fumado (tabaco masticado y aspirado), en particular en personas jóvenes. Es posible que la dependencia al tabaco tenga un componente genético. Los fumadores tienen riesgo dos veces más de cardiopatía letal, 10 veces más de cáncer de pulmón y varias veces el riesgo de cánceres de boca, faringe, esófago, páncreas, riñón, vejiga y cuello uterino; una incidencia dos a tres veces mayor de apoplejía y úlcera péptica (que cicatrizan menos bien que en los no fumadores); un riesgo dos a cuatro veces mayor de fracturas de la cadera, muñeca y vértebras; cuatro veces más de enfermedad neumocócica invasora y un incremento del doble de cataratas. En Estados Unidos, más de 90% de los casos de COPD ocurre en fumadores actuales o anteriores. Tanto el tabaquismo activo como el pasivo se acompañan de deterioro de las propiedades elásticas de la aorta (incrementando el riesgo de aneurisma aórtico) y la progresión de ateroesclerosis de arterias carótidas. El tabaquismo también se ha asociado con riesgos mayores de leucemia, cánceres de colon y próstata, cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que son acetiladoras lentas de enzimas N-acetiltransferasa-2, osteoporosis y enfermedad de Alzheimer. En los cánceres de cabeza y cuello, pulmón, esófago y vejiga, el tabaquismo se relaciona con mutaciones del gen P53, la alteración genética más común en el cáncer humano. Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello que continúan fumando durante la radioterapia tienen tasas más bajas de respuesta que los que no fuman. En fumadores se deterioran los sentidos del olfato y el gusto y aumentan las arrugas faciales. Quienes fuman mucho tienen un riesgo 2.5 veces mayor de degeneración macular relacionada con la edad. Los fumadores mueren cinco a ocho años antes que quienes nunca fumaron. Los hijos de fumadores tienen bajo peso al nacimiento, es más probable que presenten retraso mental, y con mayor frecuencia tienen infecciones respiratorias y función pulmonar menos eficiente, incidencia más alta de infecciones auriculares crónicas que los hijos de no fumadores y es más probable que se tornen fumadores ellos mismos. Además, se demostró que la exposición ambiental al humo de tabaco aumenta el riesgo de cáncer cervicouterino y de pulmón, de enfermedades neumocócicas invasoras y cardiopatía; promueve el daño endotelial y la agregación plaquetaria, aumenta la excreción urinaria de carcinógenos pulmonares específicos del tabaco y también puede incrementar la incidencia de cáncer de mama. En Estados Unidos, de casi 450 000

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muertes anuales relacionadas con el tabaquismo, hasta 53 000 son atribuibles al humo de tabaco ambiental. En personas con coronariopatía la supresión del tabaquismo disminuye los riesgos de muerte e infarto del miocardio; reduce la tasa de muerte e infarto agudo del miocardio en quienes se llevó a cabo revascularización coronaria percutánea; aminora el peligro de apoplejía; retrasa el ritmo de progresión de la aterosclerosis carotídea y se acompaña de mejoría de los síntomas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En promedio, las mujeres fumadoras que suspenden el tabaquismo alrededor de los 35 años de edad añaden casi tres años a su esperanza de vida y los varones más de dos. La supresión del tabaquismo puede aumentar la esperanza de vida incluso en quienes lo suspenden después de los 65 años de edad. En Estados Unidos, por fortuna, las tasas en adultos ahora son más bajas que nunca (23%) pero están aumentando en personas jóvenes. Aunque el consumo de tabaco constituye el problema médico común más importante, se le atiende muy poco. Más de 70% de fumadores acuden a un médico cada año, pero sólo 20% de ellos recibe alguna asesoría o ayuda para suspenderlo. (Es 1.6 veces más probable que las personas cuyos médicos les aconsejan que lo suspendan intenten dejarlo.) Alrededor de 4% de los fumadores es capaz de renunciar cada año. En el cuadro 1-3 se resumen los cinco pasos para ayudar a los fumadores a suspender el tabaquismo. En el cuadro 1-4 se revisan los elementos comunes de los tratamientos de apoyo para cesar el tabaquismo. Es necesario implementar un sistema a fin de identificar a los fumadores y diseñar asesorías para suprimirlo al nivel de la aptitud del paciente para cambiar. La farmacoterapia para reducir el consumo de cigarrillos es ineficaz en fumadores que no desean o no están preparados para dejarlo. Por el contrario, en pacientes que intentan renunciar, es necesario ofrecerles farmacoterapia excepto en quienes hay contraindicaciones médicas, en mujeres embarazadas o lactando y adolescentes. El tratamiento de reemplazo de nicotina duplica la posibilidad de éxito para renunciar. En el cuadro 1-5 se presentan lineamientos para su uso. En los cuadros 1-6 y 1-7 se incluyen sugerencias para el parche y goma de mascar de nicotina, respectivamente. Los parches, goma de mascar y tabletas de nicotina se encuentran disponibles como medicamentos de venta libre, mientras que los pulverizadores e inhaladores nasales de nicotina están a la venta con prescripción médica. Cuando se combina el pulverizador con el parche, las tasas de supresión son bastante más altas. El medicamento antidepresivo de liberación sostenida, bupropión (150-300 mg/ día por vía oral), es un fármaco eficaz para suprimir el tabaquismo y se acompaña de aumento mínimo de peso, aunque las convulsiones son una contraindicación para su uso. Actúa reforzando las concentraciones cerebrales de dopamina y noradrenalina, simulando el efecto de la nicotina. Se demostró que el bupropión, solo o combinado con un parche de nicotina, produce tasas de abstinencia mucho más altas (30 a 35% a un año) que el parche solo o el placebo. En el programa combinado fue menor el aumento de peso (cuadro 1-8). En la mayoría de los pacientes (80%) hay aumento de peso después de suprimir el tabaquismo. En muchos es un prome-

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Cuadro 1-3. Acciones y estrategias para que los médicos de atención primaria ayuden a los pacientes a interrumpir el tabaquismo Acción

Estrategias para implementación Paso 1. Preguntar: identificar en forma sistemática en cada consulta a todos los que consumen tabaco

Implementar un sistema en el consultorio que asegure que en todo paciente en toda visita a la clínica se solicite y documente el estado de uso de tabaco1

Aumentar los signos vitales para incluir el uso de tabaco El grupo de cuidados de la salud debe reunir datos Debe implementarse una acción utilizando notas de progreso impresas con anterioridad que incluyen los signos vitales expandidos, una estampilla de signos vitales o, para registros computarizados, un renglón que valora el estado de uso de tabaco Las alternativas de marcar los signos vitales son colocar engomados sobre el uso de tabaco en los expedientes de todos los pacientes o indicar el estado de tabaquismo utilizando sistemas de recuerdo computarizados Paso 2. Asesorar: exhortar firmemente a todos los fumadores a interrumpir el tabaquismo

En forma clara, firme y personalizada exhortar a cada fumador a que interrumpa el tabaquismo

El consejo debe ser Claro: “Pienso que es importante que deje de fumar ahora y ello le ayudará. No es suficiente suspenderlo mientras se encuentra enfermo” Firme: “Como su médico, necesito que sepa que renunciar al tabaquismo es el aspecto más importante que puede hacer para proteger su salud actual y futura” Personalizado: Ligar el tabaquismo con la salud o enfermedad actuales, los costos sociales y económicos del uso de tabaco, o ambos, el nivel y aptitud motivacionales para interrumpir el tabaquismo y el impacto de éste en niños y otros habitantes de la casa Alentar al personal clínico para que refuerce el mensaje de supresión y apoyar el intento de interrumpir el tabaquismo del paciente Paso 3. Intentar: identificar a los fumadores que desean intentar interrumpir el tabaquismo

Preguntar a cada fumador(a), si desea hacer un intento por interrumpir el tabaquismo en ese momento

Si el paciente desea hacer el intento de interrumpir el tabaquismo en ese momento, proporcionarle ayuda (véase paso 4) Si el paciente prefiere un tratamiento más intensivo o el médico piensa que éste es apropiado, refiere al enfermo para intervenciones administradas por un especialista en supresión del tabaquismo y seguimiento con él sobre la supresión (véase paso 5) Si el paciente afirma con claridad que no desea hacer el intento por interrumpir el tabaquismo en ese momento, proporcionar una intervención motivacional Paso 4. Asistir: ayudar al paciente a interrumpir el tabaquismo

A. Ayudar al paciente con un plan de interrupción del tabaquismo

Fijar una fecha para renunciar. En condiciones ideales, ésta debe ser en un lapso de dos semanas, considerando las preferencias del paciente Ayudar al paciente a prepararse para renunciar. El paciente debe: Informar a la familia, amigos y compañeros de trabajo sobre la interrupción del tabaquismo y solicitar comprensión y apoyo Preparar el ambiente eliminando los cigarrillos del mismo. Antes de renunciar, el paciente debe evitar fumar en sitios en los que pasa gran parte del tiempo (p. ej., casa, vehículo) Revisar intentos previos de interrumpir el tabaquismo. ¿Qué le ayudó? ¿Qué originó la recaída? Anticipar desafíos para el intento de interrumpir el tabaquismo, en particular durante las primeras semanas críticas

B. Fomentar el tratamiento de reemplazo de nicotina excepto en circunstancias especiales

Fomentar el uso del tratamiento con parche o goma de mascar de nicotina para suprimir el tabaquismo (véanse cuadros 1-5, 1-6 y 1-7 para instrucciones y precauciones específicas)

C. Proporcionar asesoría clave sobre el éxito para interrumpir el tabaquismo

Abstinencia: Es esencial la abstinencia total. Ni siquiera una bocanada después de la fecha de renuncia Alcohol: El consumo de alcohol se asocia en alto grado con una recaída. Quienes dejan de fumar deben revisar su consumo de alcohol y considerar limitarlo o abstenerse de emplearlo durante el proceso de renuncia Otros fumadores en la casa: La presencia de otros fumadores en la casa, en particular el cónyuge, se acompaña de tasas de éxito más bajas. Los pacientes deben considerar interrumpir el tabaquismo con otras personas importantes, desarrollar planes específicos para conservar la abstinencia, o ambos, en un ambiente domiciliario en el que otros aún fuman (continúa)

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Cuadro 1-3. Acciones y estrategias para que los médicos de atención primaria ayuden a los pacientes a interrumpir el tabaquismo (continuación) Estrategias para implementación

Acción D. Proporcionar materiales complementarios

Origen: Oficinas federales, incluyendo National Cancer Institute y la Agency for Health Care Policy and Research; oficinas no lucrativas (American Cancer Society; American Lung Association, American Heart Association); o departamentos de salud locales o estatales Preocupaciones sobre la selección: El material debe ser apropiado desde los puntos de vista cultural, racial, educativo y de edad para el paciente Localización: Disponible con facilidad en cada consultorio de la clínica Paso 5. Organización: programar el contacto de seguimiento

Programa para vigilancia, personal o por vía telefónica1

Programación: El contacto de seguimiento debe llevarse a cabo poco después de la fecha de interrumpir el tabaquismo, de preferencia durante la primera semana. Se recomienda un segundo contacto de seguimiento en el transcurso del primer mes. Se programan contactos de seguimiento adicionales según esté indicado Acciones durante el seguimiento: Felicitar por el éxito. Si ocurrió tabaquismo, revisar las circunstancias y obtener un nuevo compromiso para la abstinencia total. Recordar al paciente que puede utilizar un lapso como una experiencia de aprendizaje y no un signo de fracaso. Identificar los problemas que ya se encontraron y anticipar desafíos en el futuro inmediato. Valorar el uso y problemas del tratamiento de reemplazo de nicotina. Considerar referencia a un programa más intenso especializado

1No se requiere repetir la valoración en el caso de adultos que nunca fumaron o no lo llevaron a cabo durante muchos años y en quienes está documentada con clari-

dad la información en el expediente médico. Modificado y reproducido con autorización de: The Agency for Health Care Policy and Research. Smoking Cessation Clinical Practice Guideline. JAMA 1996;275:1270.

dio de 2 kg (10 a 15%) pero es posible que en otros ocurra un aumento importante de peso, mayor de 13 kg. Los médicos no deben desaprobar a los pacientes que no han suspendido el tabaquismo o no están preparados para intentar dejarlo. El consejo meditado que insiste en los beneficios de la supresión y reconoce las barreras comunes para el éxito puede incrementar la motivación para suspenderlo y las tasas de renuncias. Una enfermedad intercurrente, como bronquitis o infarto agudo del miocardio, pueden motivar a renunciar incluso al fumador más adicto. La asesoría individualizada o de grupo es muy rentable, incluso más que el tratamiento de la hipertensión. Ha resultado eficaz la asesoría telefónica (“líneas de renuncia”) para dejar de fumar. Una estrategia adicional es recomendar que todo el consumo de cigarrillos se lleve a cabo en el exterior a fin de limitar los efectos del tabaquismo pasivo en familiares y compañeros de trabajo. Ello puede conducir a reducir y renunciar al tabaquismo. En el cuadro 1-3 se resume la función de los médicos en la suspensión del tabaquismo. Critchley JA et al: Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with coronary heart disease: a systematic review. JAMA 2003;290:86. [PMID: 12837716] Murphy-Hoefer R et al: A review of interventions to reduce tobacco use in colleges and universities. Am J Prev Med 2005;28:188. [PMID: 15710275] Parmet S et al: JAMA patient page. Smoking and the heart. JAMA 2003; 290:146. [PMID: 12837726] Schroeder SA: What to do with a patient who smokes. JAMA 2005;294:482. [PMID: 16046655] Stead LF et al: Telephone counselling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD002850. [PMID: 12535442] Stevens LW: JAMA patient page. Kicking the habit. JAMA 2002;288:532. [PMID: 12141319] Ziedalski TM et al: Smoking cessation: techniques and potential benefits. Thorac Surg Clin 2005;15:189. [PMID: 15999516]

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Trastornos de lípidos Las concentraciones más bajas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los valores más altos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se acompañan siempre de un riesgo reducido de cardiopatía coronaria. Las concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos y lipoproteínas son factores de riesgo independientes de coronariopatía. Los beneficios absolutos de la detección y el tratamiento de concentraciones anormales de lípidos dependen de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Si existen estos últimos, es más alto el riesgo cardiovascular y mayores los beneficios del tratamiento. Los pacientes con diabetes mellitus o afección cardiovascular conocida tienen un riesgo aún más alto y se benefician del tratamiento incluso cuando las concentraciones de lípidos son normales. Las pruebas sobre la eficacia de los fármacos del grupo de las estatinas son mejores que las de otras clases de hipolipemiantes. En pacientes con afección cardiovascular conocida, múltiples estudios controlados grandes con placebo, con asignación al azar, demostraron disminuciones importantes en la mortalidad total, algunos acontecimientos coronarios mayores y apoplejías con disminución de las concentraciones de colesterol LDL mediante el tratamiento con estatinas. Éstas también logran reducir los acontecimientos cardiovasculares en pacientes con diabetes. En enfermos sin antecedentes cardiovasculares, las estatinas disminuyen los trastornos coronarios en varones, pero se dispone de menos pruebas en mujeres. En el capítulo 28 se comentan los lineamientos del tratamiento. Collins R et al: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebocontrolled trial. Lancet 2003;361:2005. [PMID: 12814710]

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■ Cuadro 1-4. Elementos comunes de apoyo en tratamientos del tabaquismo Ejemplos

Componente Alentar al paciente en el intento de interrumpir el tabaquismo

Señalar que en la actualidad se dispone de tratamientos eficaces para suprimirlo Indicar que la mitad de los pacientes que fumaron alguna vez han renunciado en la actualidad Comunicar la confianza y capacidad del paciente para renunciar

Comunicar cuidados y preocupaciones

Preguntar al paciente cómo se siente sobre la renuncia Expresar en forma directa la preocupación y el deseo por ayudar Mostrarse abierto a la expresión de temores por renunciar del paciente, dificultades experimentadas y sentimientos de ambivalencia

Alentar al paciente a que platique sobre el proceso de interrupción del tabaquismo

Preguntar sobre Razones por las que el paciente desea renunciar Dificultades encontradas durante la renuncia El éxito que ha logrado el paciente Preocupaciones e inquietudes sobre el hecho de renunciar

Proporcionar información básica sobre el tabaquismo y el éxito en la interrupción al mismo

Informar al paciente en cuanto a La naturaleza y evolución de la abstinencia La naturaleza adictiva del tabaquismo El hecho de que cualquier tabaquismo (incluso una bocanada aislada) aumenta la posibilidad de una recaída plena

Modificado con autorización de: The Agency for Health Care Policy and Research. Smoking Cessation Clinical Practice Guideline. JAMA 1996;275:1270.

Law MR et al: Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003;326:1423. [PMID: 12829554] Walsh JM et al: Drug treatment of hyperlipidemia in women. JAMA 2004; 291:2243. [PMID: 15138247]

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Cuadro 1-5. Lineamientos clínicos para prescribir productos sustitutivos de nicotina 1. ¿Quiénes deben recibir tratamiento de sustitución de nicotina? La investigación disponible muestra que el tratamiento de reemplazo de nicotina suele aumentar las tasas de supresión del tabaquismo. En consecuencia, excepto en circunstancias especiales, el médico debe fomentar el uso de sustitutos de nicotina con pacientes que fuman. Se dispone de poca investigación sobre el uso del sustitutivo de nicotina en quienes fuman poco (los que fuman ≤10 a 15 cigarrillos/día). Si se va a utilizar un sustitutivo de nicotina con quienes fuman poco, debe considerarse una dosis de inicio más baja de parche o de goma de nicotina 2. ¿Es necesario ajustar el tratamiento de sustitución de nicotina al fumador individual? La investigación no apoya el ajuste del tratamiento con parche de nicotina (excepto, como se comentó, en quienes fuman muy poco). Es necesario prescribir a los pacientes las dosis de parche que se indican en el cuadro 1-6 La investigación apoya el tratamiento con goma de nicotina. En forma específica, la investigación sugiere que debe utilizarse la goma de mascar de 4 mg en lugar de la de 2 mg en pacientes que dependen en alto grado de la nicotina (p. ej., quienes fuman >20 cigarrillos/día, los que fuman justo después de despertar, y quienes comentan historias de síntomas graves de abstinencia de nicotina). Los médicos también pueden recomendar la dosis de goma más alta si los pacientes la solicitan o no pudieron renunciar utilizando la goma de mascar de 2 mg Modificado con autorización de: The Agency for Health Care Policy and Research. Smoking Cessation Clinical Practice Guideline. JAMA 1996;275:1270.

Homocysteine Studies Collaboration: Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288:2015. [PMID: 12387654] Tice JA et al: Cost-effectiveness of vitamin therapy to lower plasma homocysteine levels for the prevention of coronary heart disease: effect of grain fortification and beyond. JAMA 2001;286:936. [PMID: 11509058] Toole JF et al: Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565. [PMID: 14762035]

Hipertensión Hiperhomocisteinemia Las concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína pueden ser un factor de riesgo independiente de afección de arterias coronarias. Dichas concentraciones pueden reducirse mediante el tratamiento con folato y piridoxina y suprimiendo el tabaquismo (aunque no la reducción del tabaquismo), pero se desconoce su importancia clínica. Estudios con asignación al azar de complementos vitamínicos en pacientes con afección cardiovascular previa por lo general han proporcionado resultados negativos. En la actualidad, no existen pruebas suficientes para justificar la detección de aumento en las concentraciones séricas de homocisteína, pero es necesario alentar a los pacientes a que conserven un consumo dietético adecuado de folato, piridoxina (vitamina B6) y vitamina B12.

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En Estados Unidos, más de 43 millones de adultos padece hipertensión, pero 31% lo ignora; 17% lo sabe pero no se trata; 29% recibe tratamiento pero no tiene controlada su hipertensión (es mayor de 140/90 mmHg), y sólo 23% está bien controlado. En todos los grupos de edades de adultos, los valores altos de presión arterial sistólica y diastólica conllevan riesgos mayores de apoplejía e insuficiencia cardíaca congestiva. La presión arterial sistólica es un factor pronóstico más adecuado de acontecimientos patológicos que la presión arterial diastólica. Los médicos pueden aplicar criterios específicos sobre la presión arterial, como los del Joint National Committee, para decidir a qué niveles deben considerar el tratamiento en casos individuales. En el cuadro 11-1 se presenta una clasificación de la hipertensión basada en las presiones arteriales. La prevención primaria de la hipertensión puede llevarse a cabo me-

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 1-6. Sugerencias para el uso clínico del parche de nicotina Parámetro de uso clínico

Sugerencias

Selección del paciente

Apropiado como farmacoterapia primaria para suprimir el tabaquismo

Precauciones

Embarazo: Las fumadoras embarazadas deben alentarse primero a que intenten suprimirlo sin tratamiento farmacológico. El parche de nicotina debe utilizarse durante el embarazo sólo si hay una alta posibilidad de suprimir el tabaquismo, con sus posibles beneficios, sobrepasa al riesgo de reemplazar la nicotina y el posible tabaquismo concomitante. Deben considerarse factores similares en mujeres lactantes Enfermedades cardiovasculares: Si bien no es un factor de riesgo independiente de acontecimientos miocárdicos agudos, el parche de nicotina sólo debe utilizarse después de considerar los riesgos y beneficios en grupos particulares de pacientes cardiovasculares: quienes se encuentran en el período inmediato (en el transcurso de dos semanas) después de un infarto del miocardio, pacientes con arritmias importantes y enfermos con angina de pecho grave o que empeora Reacciones cutáneas: Hasta 50% de los pacientes que utilizan el parche de nicotina tendrá una reacción local en la piel. Las reacciones cutáneas suelen ser leves y desaparecer en forma espontánea pero pueden empeorar durante el curso del tratamiento. El tratamiento local con crema de hidrocortisona (2.5%) o de triamcinolona (0.5%) y rotar los sitios del parche suele mejorar dichas reacciones. En menos de 5% de los pacientes estas reacciones requieren suspender el tratamiento con parche de nicotina

Dosis1

Instrucciones de prescripción

Se ha demostrado que el tratamiento durante ocho semanas o menos es tan eficaz como períodos terapéuticos más prolongados. Con base en este hallazgo, los autores sugieren que los siguientes programas son razonables para la mayoría de los fumadores. Los médicos deben consultar las instrucciones del empaque para otras sugerencias terapéuticas. Además, deben considerar la individualización del tratamiento basándose en características específicas del paciente, como experiencia previa con el parche, número de cigarrillos fumados y grado de adicción Duración (semanas)

Dosis (mg/h)

4 después 2 después 2

21/24 14/24 7/24

4 después 4

22/24 11/24

4 después 2 después 2

15/16 10/16 5/16

Abstinencia del tabaquismo: El paciente debe abstenerse de fumar mientras usa el parche Localización: Al inicio de cada día, el paciente debe colocar un nuevo parche en un sitio relativamente lampiño entre el cuello y la cintura Actividades: No existen restricciones mientras se utiliza el parche Tiempo: Los parches deben aplicarse tan pronto despierta el paciente en su día de renuncia

1Estas recomendaciones posológicas se basan en una revisión de las publicaciones médicas y no necesariamente se ajustan a la información de las instrucciones del

empaque. Reproducido con autorización de: The Agency for Health Care Policy and Research. Smoking Cessation Clinical Practice Guideline. JAMA 1996;275:1270. Actualizado y revisado con autorización de Treating Tobacco Use and Dependence. U.S. Public Health Service. www.surgeongeneral.gov/tobacco/default.htm

diante estrategias dirigidas tanto a la población general como a las de alto riesgo. Las últimas incluyen personas con presión arterial normal alta o antecedente familiar de hipertensión, raza negra e individuos con diversos factores conductuales de riesgo como inactividad física, consumo excesivo de sal, alcohol o calorías y deficiente de potasio. Las intervenciones eficaces para la prevención primaria de hipertensión incluyen disminución en el consumo de sodio y alcohol, pérdida de peso y ejercicio regular. Los complementos de potasio disminuyen en

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forma moderada la presión arterial y una dieta alta en frutas y verduras frescas y baja en grasas, carnes rojas y bebidas que contienen azúcar también reducen la presión arterial. Las intervenciones de eficacia no comprobada incluyen tabletas con complementos de potasio, calcio, magnesio, aceite de pescado o fibra; modificación de macronutrientes y tratamiento del estrés. Una causa mayor de la disminución reciente impresionante de la mortalidad por apoplejías ha sido una mejoría del diagnóstico y tratamiento de la hipertensión. Las dietas abun-

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ESTUDIO DEL PACIENTE Y CONSERVACIÓN DE LA SALUD

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Cuadro 1-7. Sugerencias para el uso clínico de goma de mascar de nicotina Parámetro de uso clínico

Sugerencias

Selección del paciente

Apropiada como farmacoterapia primaria para suprimir el tabaquismo

Precauciones

Embarazo: Las fumadoras embarazadas deben alentarse primero a intentar suprimirlo sin tratamiento farmacológico. La goma de mascar de nicotina sólo debe utilizarse durante el embarazo si la mayor posibilidad de suprimir el tabaquismo, con sus posibles beneficios, sobrepasa al riesgo de reemplazar la nicotina y el posible tabaquismo concomitante Enfermedades cardiovasculares: Aunque no es un factor de riesgo independiente de acontecimientos miocárdicos agudos, la goma de mascar de nicotina sólo debe utilizarse después de considerar los riesgos y beneficios entre grupos de pacientes cardiovasculares particulares: quienes se encuentran en peligro inmediato (en el transcurso de dos semanas) después de un infarto del miocardio, enfermos con arritmias importantes, y pacientes con angina de pecho importante o que empeora Efectos adversos: Los efectos adversos comunes por masticar la goma de nicotina incluyen, dolor en la boca, hipo, dispepsia y dolor mandibular. Estos efectos suelen ser leves y transitorios y con frecuencia se alivian corrigiendo la técnica de masticación del paciente (véase más adelante “instrucciones de prescripción”)

Dosis

Dosis: Se dispone de gomas de mascar de nicotina en dosis de 2 y 4 mg por pieza. A los pacientes que fuman menos de 25 cigarrillos al día se les prescribe al inicio la presentación de 2 mg. La goma de mascar de 4 mg debe prescribirse a pacientes que expresan preferencia por éste, fracasaron con la de 2 mg pero aún están motivados a renunciar, quienes fuman más de 25 cigarrillos al día, o todos ellos. La goma de mascar se prescribe con mayor frecuencia durante los primeros meses de un intento por renunciar. Los médicos deben diseñar la duración del tratamiento para que se ajuste a las necesidades de cada paciente. Los enfermos que utilizan la goma de mascar de 2 mg no deben utilizar más de 30 piezas al día, en tanto que quienes emplean la de 4 mg no deben exceder de 20 piezas al día

Instrucciones de prescripción

Abstinencia de fumar: El paciente debe abstenerse de fumar mientras usa la goma de mascar Técnica de masticación: La goma debe masticarse con lentitud hasta que se presenta un sabor “picante”, después “dejarlo” entre la mejilla y la encía a fin de facilitar la absorción de nicotina a través de la mucosa bucal. La goma se mastica con lentitud y de manera intermitente y se descansa durante 30 min Absorción: Las bebidas ácidas (p. ej., café, jugos, bebidas carbonatadas) interfieren con la absorción vestibular de nicotina, de tal manera que debe evitarse comer y beber cualquier cosa excepto agua durante 15 min antes y durante la masticación Programación de dosis: Un problema común es que el paciente no utiliza suficiente goma para obtener el beneficio máximo: mastican muy pocas piezas al día y no utilizan la goma de mascar por un número de semanas suficiente. Las instrucciones para masticarla en un horario fijo (al menos una pieza cada 1 a 2 h) durante uno a tres meses pueden ser más beneficiosas que el uso a libertad

Reproducido con autorización de: The Agency for Health Care Policy and Research, Smoking Cessation Clinical Practice Guideline. JAMA 1996;275:1270. Actualizado y revisado, con autorización, de Treating Tobacco Use and Dependence. U.S. Public Health Service. www.surgeongeneral.gov/tobacco/default.htm

dantes en frutas y verduras también pueden proteger contra apoplejía. En el capítulo 11 se comenta el tratamiento farmacológico de la hipertensión. Chobanian AV et al: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560. [PMID: 12748199] Law MR et al: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427. [PMID: 12829555] Sheridan S et al: Screening for high blood pressure: a review of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Am J Prev Med 2003;25:151. [PMID: 12880884]

Quimioprevención Como se comenta en los capítulos 10 y 24, el uso regular de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 a 325 mg) puede reducir

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la incidencia de infarto del miocardio en varones. En mujeres de edad madura, las dosis bajas de ácido acetilsalicílico disminuyen apoplejías pero no infartos del miocardio. Los complementos de vitaminas antioxidantes (vitaminas E y C y caroteno-beta) no disminuyen de manera importante la incidencia a cinco años de vasculopatía, cáncer u otros resultados finales mayores en personas de alto riesgo con coronariopatía, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus, ni la mortalidad. Hayden M et al: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:161. [PMID: 11790072] Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20: 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:23. [PMID: 12114037] Ridker PM et al: A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293. [PMID: 15753114]

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 1-8. Sugerencias para el uso clínico de bupropión SR Parámetro de uso clínico

Sugerencias

Selección del paciente

Apropiado como farmacoterapia de primera línea para suprimir el tabaquismo

Precauciones

Embarazo: Las fumadoras embarazadas deben alentarse a renunciar primero sin tratamiento farmacológico. El bupropión SR sólo debe utilizarse durante el embarazo si la mayor posibilidad de abstinencia del tabaquismo, con sus posibles beneficios, sobrepasa al riesgo del tratamiento con bupropión SR y el posible tabaquismo concomitante. Deben considerarse factores similares en mujeres lactando (clase B de la FDA) Enfermedades cardiovasculares: Suele tolerarse bien; informes raros de hipertensión Efectos secundarios: Los efectos secundarios más comunes publicados por quienes utilizan bupropión SR fueron insomnio (35 a 40%) y resequedad bucal (10%) Contraindicaciones: El bupropión SR está contraindicado en personas con antecedentes de trastorno convulsivo, o de la alimentación, y en quienes utilizan otras formas de bupropión o que utilizaron un inhibidor de la MAO en los últimos 14 días

Dosis

Los pacientes deben comenzar con una dosis de 150 mg cada mañana durante tres días, a continuación aumentarse a 150 mg dos veces al día. Esta última dosis debe continuarse durante siete a 12 semanas después de la fecha de renuncia. A diferencia de los productos de sustitución de nicotina, los pacientes deben iniciar el tratamiento con bupropión SR una a dos semanas antes de renunciar a fumar. Para tratamiento de sostén, se consideran 150 mg dos veces al día de bupropión SR durante seis meses

Instrucciones de prescripción

Supresión antes de la fecha de renuncia: Reconocer que algunos pacientes pierden el deseo de fumar antes de la fecha en que renuncian o que disminuyen en forma espontánea la cantidad que fuman Programación de la dosis: Si es notable el insomnio, se toma más temprano la dosis de la noche (en la tarde, cuando menos 8 h después de la primera dosis) lo cual suele proporcionar cierto alivio Alcohol: Utilizar alcohol con moderación

MAO, monoaminooxidasa. Modificado con autorización de Treating Tobacco Use and Dependence. U.S. Public Health Service. www.surgeongeneral.gov/tobacco/default.htm

Vivekananthan DP et al: Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003;361:2017. [PMID: 12814711]

PREVENCIÓN DE INACTIVIDAD FÍSICA La falta de actividad física suficiente es el segundo contribuyente más importante a la mortalidad factible de prevenirse, tan sólo después del uso de tabaco. Un estilo de vida sedentario se ha relacionado con 28% de las muertes por las principales enfermedades crónicas. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomiendan que cada adulto en Estados Unidos lleve a cabo 30 min o más de actividad física moderada a intensa casi la mayor parte de los días de la semana. Este lineamiento complementa el consejo previo que indicaba cuando menos 20 a 30 min de ejercicio aeróbico más enérgico tres a cinco veces a la semana. Los pacientes que llevan a cabo ejercicio moderado a enérgico regular tienen un riesgo menor de infarto del miocardio, apoplejía, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad diverticular y osteoporosis. Al parecer, los beneficios del ejercicio también dependen de la cuantía, con una diferencia importante en el beneficio entre el ejercicio leve a moderado y ninguno y una diferencia más pequeña en el beneficio entre el ejercicio moderado y enérgico. Pruebas actuales apoyan los lineamientos recomendados de 30 min de actividad física moderada casi la mayor parte de los días de la semana tanto en la prevención primaria como secundaria de

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cardiopatía coronaria (CHD). De hecho, al parecer hay una relación lineal de dosis a respuesta entre la actividad física y la CHD cuando menos hasta cierto grado de actividad. La actividad física durante el tiempo de ocio se acompañó de una reducción del 30 al 50% del riesgo de CHD tanto en varones como en mujeres y en personas de edad madura y mayores y varones con CHD establecida. En varones no fumadores de edad mayor, caminar 3 km o más por día se acompañó de una mortalidad casi 50% menor relacionada con la edad. Se encontró que el riesgo relativo de apoplejía era menos de una sexta parte en varones que se ejercitaban en forma enérgica comparados con quienes eran inactivos; el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 fue alrededor de la mitad en varones que hacían ejercicio cinco o más veces a la semana en comparación con quienes lo llevaban a cabo una vez a la semana. Mejoró el control de la glucosa en diabéticos que hacían ejercicio con regularidad, incluso a un grado moderado. En personas con vida sedentaria con dislipidemia, grandes cantidades de ejercicio muy intenso tienen efectos beneficiosos importantes en las concentraciones séricas de lipoproteína. La actividad física se acompañó de un riesgo más bajo de cáncer de colon (aunque no de cáncer rectal) en varones y mujeres y de cáncer de mama y órganos de la reproducción en mujeres. Por último, el ejercicio con apoyo de peso (sobre todo la resistencia y actividades de alto impacto) aumentan el contenido mineral óseo y retrasan el desarrollo de osteoporosis en mujeres y contribuyen a un riesgo menor de caídas en personas de mayor edad.

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■ El ejercicio también confiere beneficios en quienes padecen una enfermedad crónica. Varones y mujeres con artrosis sintomática crónica de una o ambas rodillas se beneficiaron con un programa de caminata supervisado, con una mejoría del estado funcional comentada en forma personal y disminución del dolor y del uso de medicamentos analgésicos. En pacientes con hipertensión leve el ejercicio produce disminución sostenida de las presiones arteriales sistólica y diastólica. Además, la actividad física puede ayudar a los enfermos a conservar un peso corporal ideal. Las personas que sostienen este último tienen un riesgo 35 a 55% menor de infarto del miocardio que quienes son obesos. La actividad física reduce la depresión y ansiedad; mejora la adaptación al estrés, la calidad del sueño y aumenta el ánimo, la autoestima y el funcionamiento total. En estudios longitudinales de cohorte, fue menos probable que aumentaran de peso las personas que comentaron grados más altos de actividad física durante las horas de ocio. Por el contrario, quienes tienen sobrepeso es menos probable que permanezcan activos. Sin embargo, el grado de actividad física necesaria para controlar el peso corporal puede ser >30 min al día; quizá se requieran cuando menos 45 a 60 min de ejercicio moderado a intenso a diario a fin de lograr una pérdida de peso máxima y evitar recuperar un peso importante. Más aún, al parecer, son importantes los grados adecuados de actividad física para prevenir el aumento de peso y el desarrollo de obesidad. Al parecer, también tiene un efecto independiente en los resultados finales relacionados con la salud cuando se compara con el peso corporal, sugiriendo así que grados adecuados de actividad pueden contrarrestar la influencia negativa del peso corporal en los resultados finales en la salud. Sin embargo, el ejercicio físico rara vez puede provocar el inicio de infarto agudo del miocardio, en particular en personas que suelen ser sedentarias. El incremento de la actividad aumenta el riesgo de lesiones musculoesqueléticas, que es posible reducir al mínimo mediante el calentamiento y estiramiento apropiados e incremento gradual de la actividad en lugar de hacerlo en forma súbita. Otras posibles complicaciones del ejercicio incluyen angina de pecho, arritmias, muerte súbita y asma. En diabéticos que requieren insulina y que llevan a cabo ejercicio enérgico, se reduce la necesidad de ésta; la hipoglucemia puede ser una consecuencia. Sólo 20% de adultos estadounidenses es activo a un nivel moderado y en la actualidad sólo 8% realiza ejercicio en forma más enérgica recomendado para beneficios de la salud. Por el contrario, 60% comenta no tener una actividad física o sólo irregular en las horas de ocio. Aún hay controversias sobre la importancia de la prueba de esfuerzo antes de iniciar un programa de ejercicio en adultos de edad madura o mayores. Los pacientes con cardiopatía isquémica u otra enfermedad cardiovascular requieren programas de ejercicio graduados, supervisados por un médico. El ejercicio bajo supervisión médica prolonga la vida en enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva. No debe prescribirse ejercicio a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, arritmias ventriculares complejas, angina de pecho inestable, estenosis aórtica hemodinámicamente importante o aneurisma aórtico significativo. El calentamiento

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ESTUDIO DEL PACIENTE Y CONSERVACIÓN DE LA SALUD

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por 5 a 10 min y períodos de enfriamiento, ejercicios de estiramiento y aumentos graduales de la intensidad del ejercicio ayudan a prevenir complicaciones musculoesqueléticas y cardiovasculares. En la rutina diaria de cualquier persona puede incorporarse la actividad física. Por ejemplo, el médico puede aconsejar a un paciente que suba por las escaleras en lugar de utilizar el elevador, camine o monte en bicicleta a cambio de conducir, lleve a cabo labores de casa o trabajos en el jardín, que descienda del autobús una o dos paradas antes y camine el resto del camino, estacione el automóvil al final del lote de estacionamiento o que camine durante las horas del almuerzo. El mensaje básico debe ser cuanto más mejor, y cualquier cosa es mejor que nada. A fin de que la asesoría sobre el ejercicio sea más eficaz, los médicos también pueden incorporar técnicas de entrevistas motivacionales, adoptar un método integral (p. ej., utilizar enfermeras en capacitación para ayudar) y establecer vínculos con oficinas de la comunidad. Los médicos pueden incorporar la conducta de las “5 A”: 1. Preguntar (en inglés ask) (identificar a quienes pueden beneficiarse). 2. Valorar (en inglés assess) (grado actual de actividad). 3. Asesorar (individualizar el plan). 4. Ayudar (proporcionar una prescripción de ejercicio por escrito y material de apoyo). 5. Organizar (en inglés arrange) (referencia y seguimiento apropiados). Estas intervenciones tienen un efecto moderado en la actividad física comentada en forma personal y en el acondicionamiento cardiorrespiratorio, incluso si no ayudan siempre a los pacientes a lograr un grado predeterminado de actividad física. En su planeación, los médicos deben asesorar a los pacientes sobre los beneficios y riesgos del ejercicio, prescribir un programa de ejercicio apropiado para cada enfermo y proporcionar consejo a fin de ayudar a evitar lesiones o complicaciones cardiovasculares. Hillsdon M et al: Interventions for promoting physical activity. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD003180. [PMID: 15674903] Huang N: Motivating patients to move. Aust Fam Physician 2005;34:413. [PMID: 15931398] Jakicic JM et al: Physical activity considerations for the treatment and prevention of obesity. Am J Clin Nutr 2005;82(1 Suppl):226S. [PMID: 16002826] Wannamethee SG et al: Physical activity and cardiovascular disease. Semin Vasc Med 2002;2:257. [PMID: 16222619] Wareham NJ et al: Physical activity and obesity prevention: a review of the current evidence. Proc Nutr Soc 2005;64:229. [PMID: 15960868]

PREVENCIÓN DE SOBREPESO Y OBESIDAD La obesidad es en la actualidad una verdadera epidemia y una crisis de salud pública que deben afrontar tanto médicos como pacientes. El peso corporal normal se define con base en el índice de masa corporal (BMI), que se calcula como el peso en kilogramos dividido entre la estatura en metros cuadrados, de

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

30 kg/m2. La prevalencia de obesidad en niños, adolescentes y adultos estadounidenses ha aumentado en forma notable desde 1990. En la actualidad, 59 millones de estadounidenses (16%) tienen sobrepeso o son obesos. La prevalencia varía por raza y edad, y las mujeres estadounidenses de raza negra y las latinas tienen la prevalencia más alta de obesidad. Esta tendencia se ha relacionado con disminución en la actividad física e incremento del consumo calórico por dietas ricas en grasas y carbohidratos. Como se comentó, sólo casi 20% de los estadounidenses tiene actividad física a un nivel moderado, sólo 8% a un grado más enérgico y 60% comenta que no llevan a cabo ninguna actividad física, o sólo en forma irregular en sus horas libres. Además, sólo 3% de los estadounidenses satisface cuatro de las cinco recomendaciones para el consumo de granos, frutas, verduras, productos lácteos y carne de la pirámide alimenticia. Sólo uno de cuatro estadounidenses come cinco o más frutas y verduras que se recomiendan a diario. La obesidad se asocia sin duda con diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, cáncer, artrosis, enfermedad cardiovascular, apnea obstructiva del sueño y asma. Entre 1990 y 2000 la diabetes mellitus tipo 2 ha tenido un incremento notable del 30 al 40% como una de las secuelas más importantes del surgimiento rápido en la prevalencia de sobrepeso y obesidad. Además, en la actualidad casi una cuarta parte de la población estadounidense tiene síndrome metabólico, que les confiere un riesgo más alto de desarrollo de coronariopatía. Se piensa que la relación entre sobrepeso y obesidad y diabetes, hipertensión y coronariopatía se debe a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensadora. Las personas con un BMI ≥40 tienen tasas de mortalidad por cánceres 52% más altas en varones y 62% mayores en mujeres que las tasas con peso normal. Con BMI más altos se observan tendencias importantes a incremento del riesgo de muerte por cánceres de estómago y próstata en varones y de mama, útero, cuello uterino y ovario en mujeres, y de cáncer de esófago, colon y recto, hígado, vesícula biliar, páncreas y riñones, linfoma no hodgkiniano y mieloma múltiple en ambos sexos. En el Framingham Heart Study, el sobrepeso y la obesidad se acompañaron de grandes disminuciones de la esperanza de vida. Por ejemplo, las mujeres y varones de 40 años de edad no fumadores perdieron 3.3 y 3.1 años de vida por sobrepeso y 7.1 y 5.8 años de esperanza de vida por obesidad, respectivamente. Las mujeres y varones obesos, fumadores perdieron 7.2 y 6.7 años de esperanza de vida en comparación con fumadores de peso normal y 13.3 y 13.7 años, respectivamente, comparados con no fumadores de peso normal. Los médicos deben intentar identificar y proporcionar las mejores estrategias de prevención y tratamiento para pacientes con sobrepeso y obesos. Los enfermos con obesidad abdominal (relación de talla de cintura con caderas alta) tienen un riesgo bastante mayor. La prevención de sobrepeso y obesidad incluye incremento de la actividad física y modificaciones dietéticas a fin de reducir el consumo calórico. Los médicos pueden ayudar a guiar a los pacientes a elaborar planes de alimentación personalizados para reducir el consumo de energía, reconociendo en forma particular las contribuciones de grasas, carbohidratos concentra-

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dos y raciones grandes (véase cap. 29). A fin de prevenir las secuelas patológicas crónicas a largo plazo del sobrepeso o la obesidad, los médicos deben trabajar con los pacientes para modificar otros factores de riesgo, por ejemplo, supresión del tabaquismo (véase antes) y control rígido de la glucosa y presión arterial (véanse caps. 27 y 11). El tratamiento de la obesidad incluye asesoría y tratamiento dietético, farmacoterapia (véase cap. 29) y cirugía. Las intervenciones de asesoría o farmacoterapia pueden proporcionar una pérdida de peso moderada (3 a 5 kg) sostenida durante seis a 12 meses. Al parecer, la farmacoterapia es segura a corto plazo; aún no se establece su seguridad por tiempo prolongado. Al parecer, la asesoría es más eficaz cuando es intensiva y se combina con tratamiento conductual. Las estrategias de sostén pueden ayudar a preservar la pérdida de peso. En el tratamiento dietético, en un estudio clínico con asignación al azar en el que se comparó una dieta baja en carbohidratos, alta en proteínas y grasas (Atkins) con una dieta baja en calorías, alta en carbohidratos y baja en grasa (convencional) la dieta baja en carbohidratos proporcionó una pérdida de peso mayor (diferencia absoluta, cercana a 4%) que la dieta convencional durante los seis primeros meses, pero las diferencias no fueron importantes al año. En un segundo estudio clínico con asignación al azar, personas con obesidad grave y prevalencia alta de diabetes o síndrome metabólico perdieron más peso durante seis meses con una dieta restringida en carbohidratos que con una dieta restringida en calorías y grasas. En ambos estudios la adherencia fue mala y el agotamiento alto. Se requieren estudios más grandes y prolongados para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de dietas bajas en carbohidratos, altas en proteínas y grasas. Por último, un estudio clínico, reciente, con asignación al azar en el que se compararon cuatro dietas populares (Atkins, Ornish, Weight Watchers y Zone) se valoraron las tasas de adherencia a las dietas, su eficacia para perder peso y la disminución del factor de riesgo cardíaco. Las personas participantes se asignaron al azar a las dietas Atkins (restricción de carbohidratos), Zone (equilibrio de macronutrimentos), Weight Watchers (restricción de calorías) y Ornish (restricción de grasas). Un año después, cada una de estas dietas redujo en forma moderada el peso corporal (en una media de 2.1-3.3 kg), la relación del colesterol LDL/HDL (alrededor de 10%) y las concentraciones séricas de proteína C reactiva e insulina, pero en total, las tasas de adherencia a la dieta comentadas en forma personal fueron bajas (50 a 65%). Las estrategias de pérdida de peso mediante dieta, actividad física o intervenciones conductuales pueden proporcionar mejorías importantes del peso en personas prediabéticas y una disminución significativa en la incidencia de diabetes. Al parecer, las intervenciones de múltiples componentes incluyendo dietas muy bajas o bajas en calorías son prometedoras para lograr una pérdida de peso en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Los procedimientos quirúrgicos bariátricos, por ejemplo, gastroplastia vertical con banda y derivación gástrica de Roux en Y, se reservan para pacientes con obesidad patológica cuyo BMI excede de 40 o enfermos con una obesidad menos grave (con BMI entre 35 y 40) con morbilidades concurrentes de alto riesgo como problemas cardiopulmonares que ponen en peligro la vida

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■ (p. ej., apnea del sueño grave, síndrome de Pickwick y miocardiopatía relacionada con obesidad) o diabetes mellitus grave. En pacientes selectos, la cirugía puede proporcionar una pérdida de peso importante (10 a 159 kg) en el transcurso de uno a cinco años, con complicaciones raras, pero en ocasiones graves. Avenell A et al: What are the long-term benefits of weight reducing diets in adults? A systematic review of randomized controlled trials. J Hum Nutr Diet 2004;17:317. [PMID: 15250842] Buchwald H et al: Bariatric surgery: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2004;292:1724. [PMID: 15479938] Dansinger ML et al: Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA 2005;293:43. [PMID: 15632335] McTigue KM et al: Screening and interventions for obesity in adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2003;139:933. [PMID: 14644897] Norris SL et al: Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults with prediabetes. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2): CD005270. [PMID: 15846748] Norris SL et al: Long-term non-pharmacologic weight loss interventions for adults with type 2 diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2): CD004095. [PMID: 15846698] Olsen J et al: Cost-effectiveness of nutritional counseling for obese patients and patients at risk of ischemic heart disease. Int J Technol Assess Health Care 2005;21:194. [PMID: 15921059] Reaven GM: Importance of identifying the overweight patient who will benefit the most by losing weight. Ann Intern Med 2003;138:420. [PMID: 12614095] Snow V et al: Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians: Pharmacologic and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2005;142:525. [PMID: 15809464] Torpy JM et al: JAMA patient page. Obesity. JAMA 2003;289:1880. [PMID: 12684367]

PREVENCIÓN DE CÁNCER Prevención primaria El tabaquismo es la causa más importante de cáncer factible de prevenirse. La prevención primaria del cáncer de la piel consiste en restringir la exposición a la luz ultravioleta utilizando la ropa apropiada y filtros solares. En las dos últimas décadas, en Estados Unidos ha habido un incremento del triple en la incidencia de carcinoma epidermoide y del cuádruple en el melanoma. Las personas que realizan ejercicio físico en forma regular y evitan la obesidad tienen tasas más bajas de cáncer de mama y colon. La prevención de cánceres inducidos por la ocupación laboral incluye reducir al mínimo la exposición a sustancias carcinógenas, como asbesto, radiación ionizante y compuestos del benceno. La quimioprevención puede ser una parte importante de la prevención primaria del cáncer (véase cap. 40). El uso de tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de la aromatasa para prevenir el cáncer de mama se comenta en los capítulos 16 y 40. La vacunación para hepatitis B puede prevenir el carcinoma hepatocelular y el desarrollo reciente de una vacuna para papilomavirus humano parece alentador para prevenir el cáncer cervicouterino.

Detección temprana Se ha demostrado que la detección previene la muerte por cánceres de mama, colon y cervicouterino. En el cuadro 1-9 se

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muestran las recomendaciones actuales para detección de cáncer de la American Cancer Society, la Canadian Task Force on Preventive Health Care y la United States Preventive Services Task Force. Hay controversias sobre la forma y frecuencia apropiadas de detección para cáncer de mama. Un estudio clínico grande, con asignación al azar de autoexploración de la mama realizado entre el personal de una fábrica en Shanghai no encontró beneficio. En una revisión sistemática por la United States Preventive Services Task Force se encontró que la mamografía es moderadamente eficaz para reducir la mortalidad por cáncer de mama en mujeres de 40 a 74 años de edad. El beneficio absoluto fue mayor en las de edad avanzada y el riesgo de resultados positivos falsos fue alto en todas las mujeres. Todas las recomendaciones actuales incluyen detección para cáncer cervicouterino y colorrectal. Sin embargo, hay controversias sobre la detección de cáncer de próstata, ya que ninguno de los estudios terminados ha resuelto si la detección y tratamiento precoz subsecuente al diagnóstico proporcionan beneficios suficientes para sobrepasar los riesgos del tratamiento. Se aconseja a proveedores y pacientes que comenten la forma de proceder tomando en cuenta esta incertidumbre. Al parecer, las concentraciones séricas aisladas del antígeno prostático específico (PSA) tienen una sensibilidad y especificidad relativamente altas para detectar cáncer de próstata. La sensibilidad es de casi 65%, la especificidad de 80% y el valor predictivo positivo para cáncer de próstata de casi 45%. Cuando son anormales tanto el tacto rectal como el PSA sérico, aumenta la especificidad de este último, pero disminuye la sensibilidad (a 30%) y el valor predictivo positivo sólo aumenta un poco. Aún es necesario valorar si la detección y tratamiento tempranos modifican la evolución de la enfermedad. No existen datos sobre los beneficios de la detección en la morbilidad y mortalidad. A diferencia del American College of Physicians, la American Cancer Society recomienda que los médicos ofrezcan pruebas de PSA anuales a varones mayores de 50 años de edad. No se recomienda detección en cualquier grupo de varones que tiene una esperanza de vida estimada menor de 10 años. Se han elaborado auxiliares para la decisión a fin de ayudar a los varones a sopesar los argumentos a favor y en contra de la detección con PSA. La realización de pruebas de sangre oculta en heces anuales o bienales reduce la mortalidad por cáncer colorrectal en 16 a 33%. El riesgo de muerte por cáncer de colon en los pacientes en que se hace cuando menos un estudio sigmoidoscópico se reduce 60 a 80% en comparación con enfermos en que no se lleva a cabo una sigmoidoscopia. Asimismo, suele aconsejarse la colonoscopia como examen de detección. Si bien es más precisa que la sigmoidoscopia flexible para detectar cáncer y pólipos, aún no se estudia su utilidad para disminuir la mortalidad por cáncer de colon. Estudios recientes demostraron que la colografía con CT (colonoscopia virtual) también permite detectar cáncer y pólipos con una precisión razonable. Está indicada la detección de cáncer cervicouterino con un estudio de Papanicolaou en adolescentes con vida sexual activa y mujeres adultas cada uno a tres años. No debe hacerse detección de cáncer vaginal con un estudio de Papanicolaou en mujeres en quienes se realizó histerectomía por una enfermedad benigna con extirpación del cuello uterino excepto en las

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 1-9. Recomendaciones para detección de cáncer de adultos con riesgo promedio, 2003 ACS1

Prueba Mama

Cuello uterino

Cada mes en mujeres mayores de 20 años

Prueba clara de no utilizar autoexploración mamaria

Evidencia insuficiente para recomendarla a favor o en contra

Exploración de la mama por un médico

Cada tres años de los 20 a los 40 y después cada año

Cada uno a dos años en mujeres de 40 a 59 años de edad

Evidencia insuficiente para recomendarlo a favor o en contra

Mamografía

Cada año de los 40 años de edad en adelante

Pruebas actuales no apoyan la recomendación de incluir detección mediante mamografía o excluirla del estudio de salud periódico de mujeres de 40 a 49 años

Se recomienda cada uno a dos años en mujeres de 40 años de edad o mayores (B)

Estudio de Papanicolaou

Cada año comenzando en el transcurso de tres años del primer coito vaginal o no después de los 21

Cada tres años a partir Cada año a la edad del primer coito o alrededor de los 18 años; del inicio de la actividad sexual puede pasarse a detección cada dos años después de dos resultados normales

Sangre oculta en heces4

Sigmoidoscopia

Otros

Las mujeres pueden elegir suspender la detección después de los 70 años de edad si han tenido tres resultados normales (y ninguno anormal) en el transcurso de los 10 últimos años Se recomienda la detección con la Prueba adecuada para detección Se recomienda combinación de sangre oculta en heces cada uno a dos años después de fuertemente la y sigmoidoscopia de preferencia sobre los 50 años de edad detección (A), pero la prueba fecal o sigmoidoscopia sola. pruebas insuficientes Prueba clara para detección También se consideran como alternativas para determinar el después de los 50 años razonables la enema de bario y mejor estudio (prueba insuficiente sobre la colonoscopia combinación de sangre oculta en heces y sigmoidoscopia)

Enema de bario de doble contraste

No se aborda

Colonoscopia

Pruebas insuficientes a favor o en contra de la detección

Tacto rectal (DRE) Próstata

USPSTF3

Autoexploración

Después de los 30 años de edad, las mujeres con tres pruebas normales pueden valorarse cada dos a tres años

Colon

CTF2

No se recomienda

DRE

No hay recomendaciones

No se recomienda

Deben ofrecerse DRE y PSA cada año a varones de 50 años de edad y mayores que tienen cuando menos una esperanza de vida de 10 años. Debe proporcionarse Prueba sanguínea de información a varones sobre los beneficios antígeno prostático y riesgos y permitir que participen en la específico (PSA) decisión. Debe realizarse detección en varones sin una preferencia clara

Pruebas insuficientes a favor o en Pruebas insuficientes para recomendación a favor contra de incluirlo en el cuidado o en contra sistemático

Revisión relacionada con cáncer

No valorado

Cada tres años para varones de 20 a 40 y después cada año; debe incluir asesoría y tal vez exploración y valoración de cavidad bucal, tiroides, ganglios linfáticos o testículos

Prueba clara contra su inclusión en el cuidado sistemático

No valorado

1Recomendaciones de la American Cancer Society, disponibles en http://www.cancer.org 2Recomendaciones de la Canadian Task Force on Preventive Health Care disponibles en http://www.ctfphc.org 3Recomendaciones de la United States Preventive Services Task Force disponibles en http://www.ahrq.gov 4Prueba casera con tres muestras.

Recomendación A: La USPSTF recomienda firmemente que los médicos proporcionen de manera sistemática el servicio a pacientes elegibles. (La USPSTF encontró pruebas adecuadas que indican que el servicio mejora los resultados importantes en la salud y concluyó que el beneficio sobrepasa de manera sustancial a los riegos.) Recomendación B: La USPSTF recomienda que los médicos proporcionen servicio a pacientes elegibles, en forma sistemática. (La USPSTF encontró cuando menos una prueba clara que indica que el servicio mejora los resultados finales importantes en la salud y concluyó que los beneficios sobrepasan de manera sustancial los riesgos.)

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■ expuestas a dietilestilbestrol (DS) (véase cap. 17). Las mujeres mayores de 70 años que tuvieron resultados normales en tres o más estudios de Papanicolaou, pueden elegirse para suspender la detección. Andriole GL et al: PLCO Project Team: Prostate Cancer Screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:433. [PMID: 15770007] Anthonisen NR et al: Lung Health Study Research Group: The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142:233. [PMID: 15710956] Aus G et al: Individualized screening interval for prostate cancer based on prostate-specific antigen level: results of a prospective, randomized, population-based study. Arch Intern Med 2005;165:1857. [PMID: 16157829] Bill-Axelson A et al: Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:1977. [PMID: 15888698] Denny L et al: Screen-and-treat approaches for cervical cancer prevention in low-resource settings: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2173. [PMID: 16264158] Harper DM et al: GlaxoSmithKline HPV Vaccine Study Group: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004;364:1757. [PMID: 15541448] Harris R et al: Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:917. [PMID: 12458993] Humphrey LL et al: Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:347. [PMID: 12204020] Pignone M et al: Screening for colorectal cancer in adults at average risk: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;137:132. [PMID: 12118972] Prochaska JO et al: Stage-based expert systems to guide a population of primary care patients to quit smoking, eat healthier, prevent skin cancer, and receive regular mammograms. Prev Med 2005;41:406. [PMID: 15896835] Saraiya M et al: Interventions to prevent skin cancer by reducing exposure to ultraviolet radiation: a systematic review. Am J Prev Med 2004;27:422. [PMID: 15556744] Sawaya GF et al: Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings. N Engl J Med 2003;349:1501. [PMID: 14561792] Torpy JM et al: JAMA patient page. Colon cancer screening. JAMA 2003;289:1334. [PMID: 12633198] Villa LL et al: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271. [PMID: 15863374] Weissfeld JL et al: PLCO Project Team: Flexible sigmoidoscopy in the PLCO cancer screening trial: results from the baseline screening examination of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:989. [PMID: 15998952]

PREVENCIÓN DE LESIONES Y VIOLENCIA Las lesiones son aún la causa más importante de pérdida de años potenciales de vida antes de los 65 años de edad. Las principales causas de lesiones son por tránsito en carreteras, lesiones autoinfringidas, caídas y violencia interpersonal. Las lesiones afectan sobre todo a mujeres de mayor edad y varones jóvenes y con frecuencia causan incapacidad a largo plazo. Aunque ha habido una declinación constante de la mortalidad por accidentes en vehículos de motor por millas conducidas, las lesiones por tránsito en carreteras son aún la

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décima causa de muerte y la novena causa del costo por enfermedades. Aunque el uso del cinturón de seguridad protege contra una lesión grave y la muerte en accidentes en vehículos de motor, cuando menos una cuarta parte de adultos y un tercio de los adolescentes no utilizan en forma sistemática los cinturones de seguridad. Las bolsas de aire protegen a los adultos pero no a niños pequeños. En Estados Unidos, cada año sufren lesiones no letales más de 500 000 personas que montan en bicicleta. La tasa de uso de casco por ciclistas y motociclistas es bastante mayor en estados con leyes al respecto. Hacia el final del año 2000 el uso de cascos por ciclistas en 15 comunidades vigiladas por los CDC National Center for Injury Prevention and Control había aumentado de 40 a 55%, excediendo el objetivo de Healthy People 2000. Es más probable que se resistan a utilizar el casco los varones jóvenes. Los médicos deben intentar educar a sus pacientes sobre cinturones de seguridad, cascos para seguridad, riesgos de utilizar teléfonos celulares cuando se conduce, consumir bebidas alcohólicas y conducir o utilizar otros tóxicos o benzodiazepinas de acción prolongada y conducir, además de los riesgos de tener armas de fuego en la casa. El abuso prolongado de alcohol afecta en forma adversa el resultado final por un traumatismo y aumenta el riesgo de reingreso por un nuevo traumatismo. El uso de alcohol y drogas ilícitas se acompaña de riesgo mayor de muerte violenta. Existe una relación causal entre intoxicación alcohólica y lesiones por asalto. Es posible disminuir el daño mediante medidas prácticas, como el uso de vasos y botellas de plástico en establecimientos autorizados; controlando los precios de las bebidas, y políticas dirigidas basadas en datos de la policía, accidentes y de urgencias. Los varones de 16 a 35 años de edad tienen un riesgo en particular alto de lesión grave y muerte por accidentes y violencia, y el mayor peligro es en personas de raza negra y latinos. En conductores de 16 y 17 años de edad, aumenta el riesgo de colisiones letales con el número de pasajeros. En Estados Unidos, las muertes por armas de fuego han alcanzado niveles epidémicos y en poco tiempo sobrepasarán al número de muertes por accidentes en vehículos de motor. Si se guarda un arma de fuego en la casa se aumenta la posibilidad de homicidio casi tres veces y de suicidio cinco. En el año 2002, se estimó que 877 000 personas tendrían éxito en suicidarse. Se ha encontrado que la enseñanza a médicos para reconocer y tratar la depresión y restringir el acceso a métodos letales disminuye las tasas de suicidio. En pacientes de edad avanzada, es posible disminuir el riesgo de fracturas de cadera por caídas hasta en 80% utilizando protectores para la cadera, pero sólo la mitad de las personas los utiliza con regularidad. Al parecer, los complementos orales de vitamina D, en dosis de 700 a 800 UI/día reducen el riesgo de fracturas de cadera y de otras no vertebrales, en personas de edad avanzada ambulatorias y hospitalizadas, pero 400 UI/día no son suficientes para prevenir fracturas. Por último, los médicos tienen una función importante en la detección, prevención y tratamiento de abuso físico o sexual, en particular, la valoración sistemática en mujeres con riesgo de violencia intrafamiliar. La inclusión de una pregunta aislada sobre violencia en los antecedentes personales no pa-

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

tológicos “¿En alguna ocasión su compañero la ha golpeado, pateado o lastimado físicamente o de otra manera?” aumentó la identificación de este problema común de 0 a 11.6%. Otro medio de detección consiste en tres preguntas: 1) “¿Alguna vez ha sido golpeada, pateada, o lastimada de otra manera por alguien en el transcurso del último año? Si es así, ¿Quién?” 2) “¿Se siente segura en su relación actual?” 3) “¿Hay algún compañero de una relación previa que en la actualidad la haga sentir insegura?” El planteamiento de esas preguntas aumentó la identificación de violencia intrafamiliar en 30% de mujeres en un departamento de urgencias. Hasta la fecha no se ha estudiado bien el efecto de detección e identificación de violencia por el compañero íntimo en los resultados finales en la salud. El abuso físico y psicológico, la explotación y el descuido o negligencia de adultos de mayor edad son problemas importantes que se reconocen menos. Los indicios para el maltrato de personas de edad avanzada incluyen aspecto del paciente, visitas recurrentes para cuidado urgente, omisión de citas, hallazgos físicos sospechosos y explicaciones inadmisibles sobre las lesiones. Bischoff-Ferrari HA et al: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257. [PMID: 15886381] Cusens B et al: Prevention of alcohol-related assault and injury. Hosp Med 2005;66:346. [PMID: 15974163] JAMA patient page. Partner violence. JAMA 2002;288:662. [PMID: 12171057] Mann JJ et al: Suicide prevention strategies: a systematic review. JAMA 2005;294:2064. [PMID: 16249421] McClure R et al: Population-based interventions for the prevention of fallrelated injuries in older people. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1): CD004441. [PMID: 15674948] Nelson HD et al: Screening women and elderly adults for family and intimate partner violence: a review of the evidence for the U. S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004;140:387. [PMID: 14996681] Rivara FP et al: Injury prevention. (Two parts.) N Engl J Med 1997;337:543, 613. [PMID: 9262499, 9271485]

ABUSO DE SUSTANCIAS: ALCOHOL Y DROGAS ILÍCITAS En Estados Unidos el abuso de sustancias es un problema mayor de salud pública y se estima que está presente en 41% de accidentes letales en carretera. Se piensa que la prevalencia de alcoholismo durante la vida es entre 12 y 16%. Alrededor de dos tercios de estudiantes de los últimos años de escuelas preparatorias consumen alcohol con regularidad. Es importante el subdiagnóstico de abuso de alcohol, tanto por negación del paciente como falta de detección de indicios clínicos. La disminución importante de mortalidad relacionada con alcohol comprueba el éxito de los esfuerzos de educación y aplicaciones de la ley para evitar el consumo de bebidas alcohólicas y conducir vehículos. Aun así, prevalece la disminución en la capacidad de conducción por alcohol, en especial en varones de 18 a 34 años de edad. En fecha reciente aumentó el consumo por parrandas en estudiantes universitarios. Igual que con el uso de cigarrillos, la identificación y asesoría sobre alcoholismo por el médico puede mejorar las posibilidades de recuperación. Casi 10% de todos los adultos que se atienden en prácticas médicas tiene problemas con el

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alcohol. Se estima que 15 a 30% de enfermos hospitalizados tiene problemas con el abuso o dependencia de alcohol, pero con frecuencia se pasa por alto la relación entre las molestias que presenta el paciente y su abuso de alcohol. La prueba CAGE (cuadro 1-10) es sensible y específica para alcoholismo crónico. Sin embargo, es menos sensible para detectar el consumo intenso de alcohol o de parrandas en pacientes de edad avanzada y se ha criticado por ser menos aplicable a grupos minoritarios o mujeres. Otros recomiendan hacer tres preguntas: 1) ¿Cuántos días bebe a la semana (frecuencia)? 2) En un día que consume alcohol, ¿cuántos tragos toma (cantidad)? 3) ¿Cuántas ocasiones en el último mes consumió más de cinco tragos (parranda)? La Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) incluye preguntas sobre la cantidad y frecuencia del consumo de alcohol, síntomas de dependencia de éste y problemas relacionados (cuadro 1-10). Se encontró que detecta con precisión el consumo perjudicial de alcohol y su dependencia y no parece afectarse por predisposiciones étnicas o de género. Aún hay controversias sobre la elección del tratamiento. Sin embargo, el uso de procedimientos de detección y métodos de intervención breve (cuadro 1-11 y cap. 25) puede reducir 10 a 30% el uso prolongado de alcohol y problemas relacionados con éste. No obstante, la asesoría y consejo breves sin seguimiento y refuerzos regulares no suelen conservar disminuciones importantes a largo plazo de conductas no saludables de consumo de alcohol. Varios fármacos son eficaces para reducir el consumo de éste. En la destoxificación aguda del alcoholismo, los regímenes estándar de tratamiento incluyen benzodiazepinas de acción prolongada porque son los medicamentos preferidos para esto, ya que pueden proporcionarse con un programa fijo o a través de regímenes de “carga previa” o “estimulada por síntomas”. También se utilizan medicamentos simpatolíticos coadyuvantes para tratar síntomas hiperadrenérgicos que persisten a pesar de la sedación adecuada. Para sostén, las personas que reciben tratamiento a corto plazo con naltrexona tienen una posibilidad más baja de recaer en el alcoholismo. En comparación con el placebo, la naltrexona puede disminuir el riesgo del tratamiento de la abstinencia en pacientes dependientes al alcohol. No se recomienda nalmefeno para tratar la dependencia al alcohol. El uso de drogas ilegales, lo que incluye cocaína, metanfetaminas y las llamadas “drogas por diseño”, sea de manera esporádica o episódica es aún un problema importante. Las tendencias preocupantes incluyen el aumento del uso de marihuana e inhalantes entre estudiantes de octavo grado y de preparatoria e incremento del abuso de medicamentos analgésicos de prescripción. Muchos consumidores de drogas están empleados y muchas mujeres usan drogas durante el embarazo. El uso de cocaína o tabaco durante el embarazo temprano aumenta de manera importante el riesgo de aborto espontáneo. El uso de esteroides anabólicos-androgénicos se ha asociado con el empleo de otras drogas ilícitas, alcohol y cigarrillos y con violencia y conducta criminal. El reconocimiento del abuso de drogas, así como del alcohol, presenta problemas especiales y requiere que el médico considere en forma activa el diagnóstico. En el capítulo 25 se comentan los aspectos clínicos del abuso de sustancias.

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Cuadro 1-10. Detección de abuso de alcohol 1. Prueba de detección CAGE1 ¿Ha sentido alguna vez la necesidad de interrumpir el alcohol? ¿Se ha sentido alguna vez turbado por críticas sobre su alcoholismo? ¿Se ha sentido alguna vez culpable por su alcoholismo? ¿Ha tomado alguna vez una bebida alcohólica muy temprano por la mañana? INTERPRETACIÓN: Dos respuestas afirmativas se consideran una detección positiva. Una respuesta afirmativa debe despertar la sospecha de abuso de alcohol. 2. Prueba de identificación de trastorno de consumo de alcohol (AUDIT).2 (Las calificaciones para las categorías de respuestas se proporcionan entre paréntesis. Las calificaciones varían de 0 a 40, con una calificación límite ≥5 indican consumo peligroso, consumo perjudicial o dependencia al alcohol.) 1. ¿Con qué frecuencia consume bebidas que contienen alcohol? 0) Nunca

1) Cada mes o menos

2) Dos a cuatro veces al mes

3) Dos o tres veces a la semana

4) Cuatro o más veces a la semana

2. ¿Cuántas bebidas que contienen alcohol consume usted en un día típico cuando está bebiendo? 0) 1 o 2

1) 3 o 4

2) 5 o 6

3) 7 o 9

4) 10 o más

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

3. ¿Con qué frecuencia consume seis o más bebidas en una ocasión? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

4. Durante el año pasado, ¿con qué frecuencia no pudo dejar de beber una vez que había comenzado? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

5. Durante el último año, ¿con qué frecuencia no pudo hacer lo que se esperaba normalmente de usted por beber? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

6. Durante el último año, ¿con qué frecuencia necesitó consumir una primera bebida por la mañana para poderla pasar bien después de una sesión de consumo intenso de alcohol? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

7. Durante el último año, ¿con qué frecuencia ha tenido usted un sentimiento de culpa o remordimiento después de beber? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

8. Durante el año pasado, ¿con qué frecuencia no fue capaz de recordar lo que sucedió la noche anterior porque estaba bebiendo? 0) Nunca

1) Menos de cada mes

2) Cada mes

3) Cada semana

4) Diario o casi diario

9. ¿Usted o alguien más se ha lesionado como resultado de su consumo de alcohol? 0) No

2) Sí, pero no en el último año

4) Sí, durante el último año

10. ¿Algún familiar o amigo o un médico u otro personal de la salud se ha preocupado sobre su consumo de alcohol o sugerido que lo suprima? 0) No

2) Sí, pero no en el último año

4) Sí, durante el último año

1Modificado de Mayfield D et al: The CAGE questionnaire: validation of a new alcoholism screening instrument. Am J Psychiatry 1974;131:1121. 2Tomado de Piccinelli M et al: Efficacy of the alcohol use disorders identification test as a screening tool for hazardous alcohol intake and related disorders in primary

care: a validity study. BMJ 1997;314:420.

En la actualidad, las pruebas no apoyan el uso de carbamazepina, disulfiram, mazindol, fenitoína, nimodipina, litio, antidepresivos o agonistas de la dopamina en el tratamiento de la dependencia de cocaína. La buprenorfina tiene potencial como un medicamento para disminuir o mejorar los signos y síntomas de abstinencia de opioides y se ha demostrado que es eficaz para reducir el abuso concomitante de cocaína y opiáceos. La disminución gradual lenta con sustitución temporal de metadona y buprenorfina acompañada de supervisión médica y fármacos auxiliares, puede reducir la gravedad de la abstinencia, pero casi todos los pacientes recaen en el uso de heroína. Es posible interrumpir la metadona utilizando bu-

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prenorfina y reducir en forma subsecuente esta última. Las pruebas no apoyan el uso de naltrexona en el tratamiento de sostén de la adicción a opioides. La desintoxicación rápida de opioides surgió como un método para tratar la dependencia a éstos con la inducción de antagonistas de opioides utilizando anestesia general. Sin embargo, en una comparación con asignación al azar de desintoxicación rápida de opioides ayudada con buprenorfina con la destoxificación de opioides mediante inducción con naltrexona y ayudada con clonidina con la inducción tardía con naltrexona no se encontraron diferencias importantes en las tasas de terminación de la desintoxicación de pacientes internados, la conservación del tratamiento y las

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CAPÍTULO 1 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 1-11. Pasos básicos de la asesoría para pacientes con abuso de alcohol Establecer una relación terapéutica Hacer del consultorio o de la clínica un área restringida para abuso de sustancias Presentar información sobre consecuencias negativas para la salud Insistir en la responsabilidad personal y autoeficiencia Proporcionar un mensaje claro y establecer objetivos Involucrar a la familia y otros apoyos Establecer una relación de trabajo con recursos terapéuticos de la comunidad Proporcionar seguimiento De The United States Department of Health Human Services, U.S. Public Health Service, Office of Disease Prevention Health Promotion. Clinician´s Handbook of Preventive Services: Put Prevention Into Practice. U.S. Government Printing Office, 1994.

proporciones de especímenes de orina positivos a opioides, y el procedimiento de anestesia se acompañó de acontecimientos adversos que podrían poner más en peligro la vida. Blondell RD: Ambulatory detoxification of patients with alcohol dependence. Am Fam Physician 2005;71:495. [PMID: 15712624]

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Breen CL et al: Cessation of methadone maintenance treatment using buprenorphine: transfer from methadone to buprenorphine and subsequent buprenorphine reductions. Drug Alcohol Depend 2003;71:49. [PMID: 12821205] Collins ED et al: Anesthesia-assisted vs buprenorphine- or clonidine assisted heroin detoxification and naltrexone induction: a randomized trial. JAMA 2005;294:903. [PMID: 16118380] Fudala PJ et al: Office-based treatment of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 2003;349:949. [PMID: 12954743] Isaacson JH et al: Prescription drug use and abuse. Risk factors, red flags, and prevention strategies. Postgrad Med 2005;118:19. [PMID: 16106916] JAMA patient page. Cocaine addiction. JAMA 2002;287:146. [PMID: 11797622] Montoya ID et al: Randomized trial of buprenorphine for treatment of concurrent opiate and cocaine dependence. Clin Pharmacol Ther 2004;75:34. [PMID: 14749690] Saitz R et al: Addressing alcohol problems in primary care: a cluster randomized, controlled trial of a systems intervention. The screening and intervention in primary care (SIP) study. Ann Intern Med 2003;138:372. [PMID: 12614089] Sofuoglu M et al: Novel approaches to the treatment of cocaine addiction. CNS Drugs 2005;19:13. [PMID: 15651902] Srisurapanont M et al: Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 200525;(1):CD001867. [PMID: 15674887] Whitlock EP et al: Behavioral counseling interventions in primary care to reduce risky/harmful alcohol use by adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004;140:557. [PMID: 15068985]

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Síntomas comunes

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Ralph Gonzales, MD, MSPH

Casi la mitad de todas las visitas a los consultorios se debe a síntomas nuevos o inexplicables; las visitas restantes son para cuidado constante de padecimientos médicos establecidos. La valoración de los síntomas basada en pruebas combina el conocimiento de una epidemiología clínica de un síntoma con posibles enfermedades según los principios bayesianos (véase cap. 42), de tal manera que la posibilidad de una enfermedad específica está en función de la demografía, morbilidades concurrentes y características clínicas del paciente. Este conocimiento suele ayudar a tomar decisiones sobre pruebas o tratamientos adicionales o decidir si deben llevarse a cabo más estudios antes del tratamiento o iniciarlo sin más pruebas. Además de los factores epidemiológicos, los biológicos, psicológicos, sociales y culturales afectan la forma en que los pacientes procesan, depuran e interpretan los síntomas. Los pacientes varían en decidir cuándo los síntomas son lo bastante molestos o inquietantes para buscar atención médica y qué es lo que esperan de la visita al consultorio. Muchos síntomas desafían un diagnóstico. Si no se logra aliviar el síntoma con facilidad, el tratamiento de estos pacientes se torna desafiante. El cambio a los principios de la medicina basados en pruebas, que fomenta preguntas de estudio reducidas o estrechas en poblaciones de estudio homogéneas, ignora de manera inadvertida síndromes que no se explican con facilidad por los modelos biomédicos actuales de enfermedades. Por el contrario, incluso cuando se conoce la causa de una enfermedad, los factores del hospedador y ambientales pueden influir en los síntomas que se manifiestan. Por ejemplo, en 1967, Evans propuso cinco “realidades” que indican el acertijo que afrontan los médicos que asocian un síndrome respiratorio agudo con un patógeno causal: 1) el mismo signo clínico puede deberse a una diversidad de patógenos infecciosos; 2) el mismo patógeno puede originar una variedad de síndromes; 3) la causa más probable de un síndrome puede variar según la edad del paciente, el año, la geografía y el medio; 4) con frecuencia no es posible diagnosticar el patógeno basándose sólo en los hallazgos clínicos, y 5) aún se desconocen las causas de una gran proporción de síndromes de enfermedades infecciosas.

• Antecedentes de tabaquismo. • Signos vitales (frecuencias cardíaca y respiratoria, temperatura corporal). • Exploración de tórax. • Radiografía de tórax cuando la tos inexplicable dura más de tres a seis semanas.

Consideraciones generales La tos afecta en forma adversa las interacciones personales y relacionadas con el trabajo, altera el sueño y suele causar molestia en la garganta y pared torácica. Casi todas las personas que buscan atención médica por tos aguda desean aliviar el síntoma; pocas se preocupan sobre una enfermedad importante. La tos se debe a la estimulación de receptores nerviosos aferentes mecánicos o químicos en el árbol bronquial. La tos eficaz depende de un arco reflejo aferente-eferente intacto, una fuerza adecuada de los músculos espiratorios y de la pared torácica y de la producción y eliminación mucociliares normales.

Manifestaciones clínicas A. SÍNTOMAS Un primer paso útil en la valoración es diferenciar los síndromes patológicos que se acompañan de tos aguda (3 semanas). En adultos sanos, casi todos los síndromes agudos se deben a infecciones víricas de las vías respiratorias. Las características adicionales de infección como fiebre, congestión nasal y dolor faríngeo ayudan a confirmar el diagnóstico. La disnea (en reposo o con esfuerzo) puede indicar un padecimiento más importante y la valoración adicional debe incluir estimación de la oxigenación (oximetría de pulso o medición de gases en sangre arterial), flujo de aire (flujo máximo o espirometría) y enfermedades del parénquima pulmonar (radiografía de tórax). Aún no se encuentra que la hora y el carácter de la tos sean útiles para establecer la causa de síndromes agudos o persistentes, aunque en adultos con tos nocturna no notable debe considerarse asma con variante de tos. Deben sospecharse causas raras de una enfermedad con tos aguda en quienes padecen una cardiopatía (insuficiencia cardíaca congestiva [CHF]) o tienen fiebre del heno (rinitis alérgica) y en pacientes con factores de riesgo ambientales. La tos por infecciones agudas de las vías respiratorias se resuelve en el transcurso de tres semanas en la mayoría de los pacientes (más de 90%). Debe considerarse una infección por tos

TOS DATOS ESENCIALES • Duración de la tos. • Disnea (en reposo o con esfuerzo). • Síntomas constitucionales.

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ferina en adultos inmunizados con anterioridad con tos persistente o grave que dura más de dos a tres semanas y la prevalencia es de casi 20% cuando persiste más de tres semanas. Durante el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), una infección aguda de las vías respiratorias y ausencia de anomalías en la radiografía de tórax, hasta 90% de los casos de tos persistente se debe a goteo posnasal, asma o enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). El antecedente de congestión nasal o sinusal, sibilancias o pirosis debe dirigir la valoración y el tratamiento subsecuentes, aunque estos padecimientos suelen causar tos persistente sin síntomas típicos. Se sospecha un carcinoma broncógeno cuando la tos se acompaña de pérdida de peso inexplicable y fiebre con diaforesis nocturna, en particular en pacientes con exposiciones importantes al tabaco u ocupacionales. La tos persistente acompañada de secreciones excesivas de moco sugiere bronquitis crónica en un fumador, o bronquiectasia en un enfermo con antecedente de neumonía recurrente o complicada; son útiles las radiografías de tórax en el diagnóstico. Por lo general, los pacientes con tos persistente no suelen comentar disnea en reposo o con esfuerzo. La molestia de disnea requiere valorar si existen otras pruebas de enfermedad pulmonar crónica o insuficiencia cardíaca congestiva.

B. TOS PERSISTENTE

B. EXPLORACIÓN FÍSICA

B. TOS PERSISTENTE

La exploración puede dirigir estudios diagnósticos subsecuentes por tos aguda y persistente. Se sospecha neumonía cuando este síntoma se acompaña de anomalías de los signos vitales (taquicardia, taquipnea, fiebre) o los hallazgos sugieren consolidación de espacios aéreos (estertores, disminución de los ruidos respiratorios, frémito, egofonía). El esputo purulento es un mal indicador de predicción de neumonía en un adulto por lo demás sano. En pacientes ambulatorios hubo neumonía en 4% de adultos con esputo purulento en comparación con 2% sin este síntoma (riesgo relativo = 2.0). Además, la antibioticoterapia de adultos con producción de esputo purulento no tiene beneficios. En adultos con bronquitis aguda es frecuente encontrar sibilancias y estertores gruesos y en la mayor parte de los casos no representan asma de inicio en la vida adulta. La exploración física de adultos con tos persistente también puede revelar pruebas de sinusitis crónica, que contribuye al síndrome de goteo posnasal o asma. Los signos torácicos y cardíacos pueden diferenciar una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). En pacientes con tos y disnea, una prueba del cerillo normal (capacidad para apagar un cerillo a 25 cm de distancia) y altura laríngea máxima >4 cm (medida desde la escotadura esternal hasta el cartílago cricoides al final de la espiración) disminuyen de manera importante la posibilidad de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). De igual forma, la presión venosa yugular normal y el reflujo hepatoyugular negativo disminuyen la posibilidad de CHF biventricular.

Está indicada una radiografía de tórax cuando los antecedentes o estudios diagnósticos adicionales excluyen tos relacionada con el tratamiento con un inhibidor de la ACE y posinfecciosa. La infección por tosferina debe valorarse con pruebas de reacción en cadena de polimerasa así como cultivo de un espécimen de exudado nasofaríngeo. Cuando la radiografía de tórax es normal, debe iniciarse una valoración por goteo posnasal, asma y enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). La presencia de síntomas típicos de estos padecimientos dirige la valoración adicional o el tratamiento empírico, aunque con frecuencia no existen síntomas típicos. Se dispone de procedimientos definitivos para determinar la presencia de cada uno (cuadro 2-1). Sin embargo, la conducta que se recomienda es el tratamiento empírico con un régimen de potencia máxima para goteo posnasal, asma o GERD durante dos a cuatro semanas, ya que comprobar la presencia de estas alteraciones no significa que causen la afección tusígena. En casi 25% de los

Diagnóstico diferencial A. TOS AGUDA

La tos aguda puede ser un síntoma de infección aguda de vías respiratorias, asma, rinitis alérgica y CHF, así como una miríada de otras causas menos comunes.

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Las causas de tos persistente incluyen síndrome de goteo posnasal, asma (con variante de tos), GERD, bronquitis crónica, bronquiectasias, tuberculosis u otra infección crónica, enfermedad pulmonar intersticial y carcinoma broncógeno. La tos persistente también puede ser psicógena.

Estudios diagnósticos A. TOS AGUDA

Datos en la exploración física

En cualquier adulto con tos aguda que muestra signos vitales anormales o en quienes la exploración de tórax sugiere neumonía debe considerarse una radiografía de tórax. En la figura 2-1 se muestra la relación entre los hallazgos clínicos específicos y la probabilidad de neumonía. En pacientes con disnea, la oximetría de pulso y el flujo máximo ayudan a excluir hipoxemia o una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias. Sin embargo, un valor normal de la oximetría de pulso (p. ej., >93%) no descarta un gradiente alveolar-arterial (A-a) importante cuando los pacientes tienen una compensación respiratoria eficaz.

Tos, fiebre, taquicardia, estertores subcrepitantes Sólo tos con: Signos vitales normales Matidez a la percusión Estertores subcrepitantes Fiebre Taquicardia 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Probabilidad revisada, %

Figura 2-1. Probabilidades revisadas de neumonía basadas en datos en el interrogatorio y en la exploración física. (Reproducido, con autorización, de Metlay JP et al: Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2003;138:109.)

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■ Cuadro 2-1. Tratamientos empíricos o pruebas para tos persistente

SÍNTOMAS COMUNES

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Consideraciones generales

Haque RA et al: Chronic idiopathic cough: a discrete clinical entity? Chest 2005;127:1710. [PMID: 15888850] Hewlett EL et al: Clinical practice. Pertussis—not just for kids. N Engl J Med 2005;352:1215. [PMID: 15788498] Irwin RS et al: The persistently troublesome cough. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1469. [PMID: 12045118] Lin DA et al: Asthma or not? The value of flow volume loops in evaluating airflow obstruction. Allergy Asthma Proc 2003;24:107. [PMID: 12776443] Madison MD et al: Pharmacotherapy of chronic cough in adults. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1039. [PMID: 12831332] Metlay JP et al: Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2003;138:109. [PMID: 12529093] Schroeder K et al: Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD001831. [PMID: 15495019]

La disnea es una experiencia subjetiva o percepción de respiración incómoda. Sin embargo, la relación entre la intensidad de la dificultad para respirar y la gravedad de la enfermedad subyacente varía bastante entre las personas. La disnea puede resultar de padecimientos que aumentan el esfuerzo mecánico de la respiración (p. ej., COPD, enfermedad pulmonar restrictiva, debilidad de músculos respiratorios), afecciones que producen taquipnea compensadora (como por ejemplo hipoxemia o acidosis) o de causas psicógenas. El ritmo de inicio, disnea previa, medicamentos, morbilidades concurrentes, perfil psicológico y gravedad del trastorno subyacente tienen una función en cómo y cuándo presentan disnea las personas. No obstante, en pacientes con COPD establecida, la gravedad de la disnea es superior al volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), en la predicción de la calidad de vida y la mortalidad a cinco años. La disnea suele acompañar a un gran número de padecimientos médicos agudos y crónicos. La disnea aguda, en particular como molestia principal, exige una valoración urgente. Entre los padecimientos urgentes que causan disnea aguda, se encuentran neumonía, COPD, asma, neumotórax, embolia pulmonar, cardiopatía (p. ej., CHF, infarto agudo del miocardio, disfunción valvular, arritmias, derivación cardíaca), acidosis metabólica, toxicidad por cianuro, metahemoglobinemia e intoxicación por monóxido de carbono. Con dos excepciones notables (intoxicación por monóxido de carbono y toxicidad por cianuro), la medición sistemática de gases en sangre arterial diferencia las causas de disnea por aumento del esfuerzo mecánico (acidosis respiratoria con hipoxemia o sin ella) de la taquipnea compensadora (alcalosis respiratoria con hipoxemia o acidosis metabólica o sin ella) de la disnea psicógena (alcalosis respiratoria). El monóxido de carbono y el cianuro deterioran el transporte de oxígeno con alteraciones mínimas en la Po2; el porcentaje de carboxihemoglobina identifica toxicidad por monóxido de carbono. En un paciente con acidosis láctica profunda después del incendio de un cinematógrafo debe considerarse intoxicación por cianuro.

DISNEA

Manifestaciones clínicas

Padecimiento sospechado

Etapa 1 (Tratamiento empírico)

Etapa 2 (Estudio diagnóstico)

Goteo posnasal

Tratamiento de alergia o sinusitis crónica

Referencia a ENT; estudio de CT de senos paranasales

Asma

Bloqueadores β2

Espirometría; considerar la prueba de exposición a metacolina si es normal

GERD

Inhibidores de la bomba de protones

Vigilancia del pH esofágico

ENT, otorrinolaringólogo; GERD, enfermedad por reflujo gastroesofágico.

casos la tos persistente tiene múltiples factores contribuyentes. La espirometría suele ayudar a identificar una obstrucción de vías respiratorias grandes en pacientes con tos persistente y sibilancias y que no responden al tratamiento de asma.

A. SÍNTOMAS

DATOS ESENCIALES • Fiebre. • Tos. • Dolor torácico. • Mediciones de signos vitales. • Oximetría de pulso. • Exploración de tórax. • Exploración cardíaca. • Radiografía de tórax. • Medición de gases en sangre arterial.

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La duración, gravedad y periodicidad de la disnea influyen en el tiempo de la valoración clínica. Con la disnea grave, de inicio rápido, sin otras características clínicas debe sospecharse neumotórax, embolia pulmonar o aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (LVEDP). El neumotórax espontáneo suele acompañarse de dolor torácico y ocurre con mayor frecuencia en varones jóvenes, delgados, o en quienes hay una afección pulmonar subyacente. Siempre debe sospecharse embolia pulmonar cuando un paciente tiene antecedente reciente (cuatro semanas previas) de inmovilización prolongada, estrogenoterapia u otros factores de riesgo de trombosis venosa profunda (DVT) (p. ej., tromboembolia, cáncer, obesidad) y cuando no es obvia la causa de disnea. El infarto del miocardio asintomático, que ocurre con mayor

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CAPÍTULO 2 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

frecuencia en personas diabéticas y mujeres, puede dar por resultado insuficiencia cardíaca aguda y disnea. Los síntomas concurrentes proporcionan indicios importantes sobre diversas causas de disnea. Cuando existen tos y fiebre, la principal preocupación es una enfermedad pulmonar (sobre todo infecciones), aunque también se presentan en esta forma miocarditis, pericarditis y émbolos sépticos. El dolor torácico debe caracterizarse además como agudo o crónico, pleurítico o de esfuerzo. Aunque el dolor torácico pleurítico agudo es la regla en pericarditis aguda y neumotórax, la mayoría de los pacientes con dolor torácico pleurítico en clínicas de pacientes ambulatorios tiene pleuresía por una infección vírica aguda de las vías respiratorias. El dolor torácico periódico que precede el inicio de disnea implica la sospecha de isquemia miocárdica y embolia pulmonar. Casi todos los casos de disnea acompañada de sibilancias se deben a bronquitis aguda; sin embargo, cuando no es probable esta última, el médico también debe considerar asma de nuevo inicio, cuerpo extraño y disfunción de cuerdas vocales. Cuando un paciente comenta disnea prominente sin características concurrentes o leves, deben considerarse causas no cardiopulmonares de deterioro del transporte de oxígeno (anemia, metahemoglobinemia, ingestión de cianuro, monóxido de carbono), embolia pulmonar, acidosis metabólica por una diversidad de padecimientos y ataques de pánico. B. EXPLORACIÓN FÍSICA

La exploración física dirigida debe incluir valoración de cabeza y cuello, tórax, corazón y extremidades inferiores. La observación del patrón respiratorio del paciente suele sugerir una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (respiración con labios fruncidos, uso de músculos extrarrespiratorios, tórax en forma de tonel), neumotórax (excursión asimétrica) o acidosis metabólica (respiraciones de Kussmaul). Los pacientes con obstrucción inminente de las vías respiratorias superiores (p. ej., epiglotitis, cuerpo extraño), o exacerbación de asma grave, en ocasiones asumen una posición en trípode. Las sibilancias focales despiertan la sospecha de un cuerpo extraño u otra obstrucción bronquial. La altura laríngea máxima (la distancia entre la parte superior del cartílago tiroides y la escotadura supraesternal al final de la espiración) es una medida de hiperinflación. Casi no existe una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias cuando un paciente que no fuma, menor de 45 años, tiene una altura laríngea máxima 70 mmHg y valores menores de 94% a hipoxemia de importancia clínica. Las excepciones importantes a esta regla incluyen toxicidad por monóxido de carbono, que origina una saturación normal de oxígeno (por longitudes de ondas similares de oxihemoglobina y carboxihemoglobina) y metahemoglobinemia, que da por resultado saturación de oxígeno de casi 85%. La administración de oxígeno complementario no mejora la desaturación causada por metahemoglobinemia. La saturación de oxígeno normal o un poco anormal (40 cajetillas por año

Reimpreso con autorización de Straus SE et al: The accuracy of patient history, wheezing, and laryngeal measurements in diagnosing obstructive airway disease. CARE COAD1 Group. Clinical Assessment of the Reliability of the Examination-Chronic Obstructive Airways Disease. JAMA 2000;283:1853.

pulmonar obstructiva justifica la medición inmediata de gases en sangre arterial a fin de excluir hipercapnia y la necesidad de intubación. Cuando la oximetría de pulso proporciona resultados dudosos, la valoración de la desaturación por ambulación (p. ej., una caminata rápida alrededor de la clínica) puede ser un dato útil (como en los casos en los que se sospecha neumonía por Pneumocystis jiroveci [antes P. carinii]). Una revisión sistemática identificó varios indicadores de predicción clínicos de aumento de la LVEDP útiles en la valoración de pacientes disneicos sin antecedentes de CHF (cuadro 2-3). Cuando no existe ninguno, hay una probabilidad muy baja (90%).

Cuadro 2-3. Manifestaciones clínicas que sugieren aumento de la presión telediastólica en el ventrículo izquierdo Taquicardia Hipotensión sistólica Distensión venosa yugular (>5 a 7 cm H2O)1 Reflujo hepatoyugular (>1 cm)2 Estertores subcrepitantes, en especial bibasales Tercer ruido cardíaco3 Edema de extremidades inferiores Redistribución vascular pulmonar o cardiomegalia radiológica1 1Estos datos son de utilidad particular. 2La compresión abdominal apropiada

para valorar reflujo hepatoyugular requiere >30 s de compresión abdominal sostenida en el cuadrante superior derecho. 3La auscultación cardíaca del paciente en un ángulo de 45° en decúbito lateral izquierdo duplica el índice de detección de un tercer ruido cardíaco. Modificado con autorización de Badgett RG et al: Can the clinical examination diagnose left-sided Heart failure in adults? JAMA 1997;277:1712.

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Estudios diagnósticos Son pocas las causas de disnea que pueden tratarse sin una radiografía de tórax: ingestiones que causan acidosis láctica, metahemoglobinemia e intoxicación por monóxido de carbono. En la mayoría de los pacientes debe confirmarse el diagnóstico de neumonía con una radiografía de tórax. Cuando la exacerbación de una COPD es lo bastante grave para requerir hospitalización, los resultados en dicha radiografía influyen en las decisiones de tratamientos hasta en 20% de los enfermos. La radiografía de tórax (detección de redistribución de la circulación venosa pulmonar) es bastante sensible y específica para CHF de nuevo inicio y suele ayudar a guiar las decisiones terapéuticas en pacientes con disnea secundaria a una cardiopatía. La radiografía de tórax al final de la espiración mejora la detección de un neumotórax pequeño. Una radiografía de tórax normal tiene un valor diagnóstico importante. Cuando en la exploración física no existen datos de COPD o CHF, las principales causas restantes de disnea incluyen embolia pulmonar, obstrucción de vías respiratorias superiores, cuerpo extraño y acidosis metabólica. Si un paciente tiene taquicardia e hipoxemia pero radiografía de tórax y ECG normales, se justifican pruebas adicionales a fin de excluir émbolos pulmonares (véase cap. 9), a condición de que las pruebas sanguíneas excluyan anemia o acidosis metabólica importantes. La tomografía computarizada (CT) de tórax de alta resolución es en particular útil en la valoración de embolia pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial. La sospecha de intoxicación por monóxido de carbono o metahemoglobinemia puede confirmarse con las concentraciones arteriales o venosas de carboxihemoglobina o metahemoglobina. En la valoración de disnea en departamentos de urgencias suele ser útil el estudio del péptido natriurético cerebral (BNP) en suero o sangre total, ya que las concentraciones elevadas de BNP son sensibles y específicas de un incremento de la LVEDP en personas sintomáticas. En casi todos los casos, la exploración física y estudios diagnósticos sistemáticos identifican la causa de disnea. La persistencia de incertidumbre justifica medir los gases en sangre arterial. Es muy útil la espirometría a fin de clasificar en forma adicional a los pacientes con enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, pero rara vez requiere la valoración inicial urgente de pacientes con disnea aguda. La disnea episódica puede implicar un desafío si no es posible valorarla durante los síntomas. Las causas que ponen en peligro la vida incluyen embolia pulmonar recurrente, isquemia del miocardio y enfermedad reactiva de las vías respiratorias. Cuando se acompaña de sibilancias audibles, debe considerarse disfunción de cuerdas vocales, en particular en una mujer joven que no responde al tratamiento de asma.

Tratamiento El tratamiento de casos urgentes de disnea debe dirigirse a aliviar la causa subyacente. En tanto se establece el diagnóstico, es necesario proporcionar de inmediato a los pacientes con hipoxemia oxígeno complementario a menos que exista hipercapnia importante. Suele ocurrir disnea en personas casi

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SÍNTOMAS COMUNES

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al final de la vida y puede ser muy eficaz el tratamiento con opioides y oxígeno para proporcionar alivio (véase cap. 5). Collins SP et al: Diagnostic and prognostic usefulness of natriuretic peptides in emergency department patients with dyspnea. Ann Emerg Med 2003;41:532. [PMID: 12658254] Jennings AL et al: A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnea. Thorax 2002;57:929. [PMID: 12403875] Karnani NG et al: Evaluation of chronic dyspnea. Am Fam Physician 2005;71:1529. [PMID: 15864893] Luce JM et al: Management of dyspnea in patients with far-advanced lung disease: “once I lose it, it’s kind of hard to catch it....” JAMA 2001;285:1331. [PMID: 11255389] Mahler DA et al: Evaluation of dyspnea in the elderly. Clin Geriatr Med 2003;19:19. [PMID: 12735113] Straus SE et al: The accuracy of patient history, wheezing, and laryngeal measurements in diagnosing obstructive airway disease. JAMA 2000;283:1853. [PMID: 10770147]

EDEMA DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES DATOS ESENCIALES • Antecedente de tromboembolia venosa. • Simetría. • Dolor. • Gravitacional.

Consideraciones generales El edema agudo y crónico de las extremidades inferiores implica desafíos diagnósticos y terapéuticos importantes. Las extremidades inferiores pueden presentar edema en respuesta al incremento de las presiones venosa o linfática, disminución de la presión oncótica intravascular, aumento del escape capilar y lesión o infección local. La causa más común es con mucho la insuficiencia venosa crónica que afecta hasta 2% de la población y durante los últimos 25 años no ha cambiado su incidencia. La insuficiencia venosa es una complicación común de DVT; sin embargo, sólo muy pocos enfermos con insuficiencia venosa crónica comentan un antecedente de este trastorno. La formación de una úlcera venosa suele afectar a pacientes con insuficiencia venosa crónica, y el tratamiento de esta úlcera implica una labor intensiva y cara.

Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

La presión venosa normal de las extremidades inferiores (en posición erecta: 80 mmHg en venas profundas, 20 a 30 mmHg en venas superficiales) y el flujo sanguíneo venoso cefálico requieren válvulas venosas bicúspides competentes, contracciones musculares eficaces y respiraciones normales. Cuando falla uno o más de estos componentes, puede presentarse hipertensión venosa. La exposición crónica a una presión venosa elevada por las vénulas poscapilares en las piernas origina el escape de fibri-

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CAPÍTULO 2 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

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nógeno y factores de crecimiento al espacio intersticial, agregación y activación de leucocitos y obliteración de la red linfática cutánea. Estos cambios explican las alteraciones fibrosas, leñosas, de la piel que se observan en pacientes con insuficiencia venosa crónica y la predisposición a ulceraciones cutáneas, en particular en el área maleolar interna. Entre las causas comunes de tumefacción de las extremidades inferiores, la que implica mayor peligro para la vida es la trombosis venosa profunda (DVT). Los indicios que sugieren DVT incluyen antecedente de cáncer, inmovilización reciente de la extremidad o confinamiento en cama cuando menos durante tres días después de cirugía mayor en el transcurso del mes anterior (cuadro 2-4). La investigación de explicaciones alternativas tiene la misma importancia para excluir trombosis venosa profunda. La afección bilateral y la mejoría importante al despertar apoyan causas sistémicas (p. ej., insuficiencia venosa, CHF y cirrosis). En pacientes con insuficiencia venosa crónica el síntoma más frecuente son las “piernas pesadas”, seguido de prurito. En la insuficiencia venosa no complicada es raro el dolor, en particular si es intenso. La tumefacción e inflamación de las extremidades inferiores en una extremidad recién afectada por DVT podría representar fracaso de la anticoagulación y recurrencia del trombo pero con mayor frecuencia se debe al síndrome posflebítico con insuficiencia valvular. Otras causas de pantorrilla tumefacta, dolorosa, incluyen rotura de quiste poplíteo, distensión o traumatismo de la pantorrilla y celulitis. La tumefacción de las extremidades inferiores Cuadro 2-4. Estratificación del riesgo de adultos que se refieren para ecografía a fin de descartar trombosis venosa profunda Paso 1: Calcular la calificación del factor de riesgo Calificar un punto por cada uno Afección maligna no tratada Parálisis, paresia o inmovilización reciente por aparato de yeso Encamado en fecha reciente >3 días por cirugía mayor en las cuatro semanas previas Hipersensibilidad localizada a lo largo de la distribución del sistema venoso profundo Tumefacción de toda la pierna Tumefacción de una pantorrilla >3 cm que la otra (medida 10 cm abajo de la tuberosidad tibial) Edema con fóvea Venas superficiales colaterales (no varicosas) Diagnóstico alternativo tan probable como DVT o más probable que esta última: restar dos puntos Paso 2: Obtener ecografía Calificación ≤0

Ecografía positiva

Ecografía negativa

Confirmar con venograma

Descartar DVT

1a2

Tratar para DVT

Repetir ecografía en tres a siete días

>3

Tratar para DVT

Confirmar con venograma

DVT, trombosis venosa profunda.

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es una complicación familiar del tratamiento con antagonistas de los canales del calcio (en particular felodipina y amlodipina), tioglitazonas y minoxidilo. Los vuelos prolongados en avión (>10 h) se acompañan de mayor riesgo de edema. En quienes tienen un riesgo bajo a mediano de tromboembolia (p. ej., mujeres que toman anticonceptivos orales), los vuelos prolongados se acompañan de una incidencia del 2% de DVT poplítea asintomática. C. EXPLORACIÓN FÍSICA

La exploración física debe incluir la valoración de corazón, pulmones y abdomen para pruebas de hipertensión pulmonar (enfermedad pulmonar primaria, o secundaria acrónica), CHF o cirrosis. Algunos pacientes con esta última tienen hipertensión pulmonar sin afección del pulmón. Hay una gama de hallazgos en la piel relacionada con insuficiencia venosa crónica que depende de la gravedad y cronicidad de la enfermedad y que varía de hiperpigmentación y dermatitis por estasis a anomalías muy específicas de insuficiencia venosa crónica: lipodermatoesclerosis (piel gruesa leñosa; en casos avanzados, la pierna semeja una botella de champaña invertida) y palidez atrófica (máculas pequeñas despigmentadas dentro de áreas de pigmentación intensa). Es necesario medir el diámetro de ambas pantorrillas 10 cm abajo de la tuberosidad tibial y valorar fóvea e hipersensibilidad. La tumefacción de toda la pierna o de una de ellas 3 cm mayor que la otra sugiere obstrucción venosa profunda. En personas sanas, es un tanto mayor la pantorrilla izquierda que la derecha como resultado de la vena ilíaca primitiva que cursa bajo la aorta. Una úlcera localizada en el maléolo interno es una característica de insuficiencia venosa crónica pero puede deberse a otras causas. Las úlceras superficiales, grandes, un poco dolorosas son características de insuficiencia venosa, en tanto que las pequeñas, profundas y más dolorosas suelen deberse a insuficiencia arterial, vasculitis o infección (incluyendo difteria cutánea). Sin embargo, las úlceras vasculares diabéticas pueden ser indoloras. Cuando una úlcera se encuentra en el pie o arriba de la mitad de la pantorrilla, deben considerarse otras causas aparte de insuficiencia venosa. D. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

Es posible demostrar casi todas las causas de tumefacción de una extremidad inferior mediante ecografía dúplex a color. En pacientes sin una causa obvia de tumefacción aguda de la extremidad inferior (p. ej., distensión de la pantorrilla) también debe realizarse una ecografía, ya que es difícil excluir DVT sólo con datos clínicos. En el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica es importante valorar el índice de presión maléolo-braquial (ABPI), ya que la afección arterial periférica puede exacerbarse por el tratamiento compresivo. Ello puede llevarse a cabo al mismo tiempo que la ecografía. Se requiere cautela al interpretar los resultados del ABPI en pacientes de mayor edad y diabéticos por la disminución de la compresibilidad de sus arterias.

Diagnóstico diferencial Las causas posibles incluyen insuficiencia venosa crónica, DVT, celulitis, trastornos musculoesqueléticos (rotura de quiste de Baker, desgarro o rotura de los músculos gemelos),

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■ linfedema, CHF, cirrosis y síndrome nefrótico, así como efectos secundarios de antagonistas de los canales del calcio, minoxidilo o tioglitazonas.

Tratamiento En pacientes con insuficiencia venosa crónica sin un estado de sobrecarga de volumen como morbilidad concurrente (p. ej., CHF), es mejor evitar el tratamiento con diuréticos. Estos enfermos tienen un volumen intravascular un tanto disminuido y la administración de diuréticos suele dar por resultado insuficiencia renal aguda y oliguria. El tratamiento más eficaz incluye 1) elevación de la pierna, por arriba del nivel del corazón, durante 30 min tres a cuatro veces al día, y durante el sueño, y 2) tratamiento compresor. Una gran variedad de medias y dispositivos son eficaces para disminuir la tumefacción y evitar la formación de úlcera; deben colocarse al levantarse, antes que las fuerzas hidrostáticas causen edema. En varios estudios clínicos con asignación al azar se demostró que el extracto de semilla de castaño de Indias equivale a las medias de compresión y puede ser muy útil en pacientes no ambulatorios. Los enfermos con disminución del ABPI deben tratarse en conjunto con un cirujano vascular. Las medias de compresión (12 a 18 mmHg en el tobillo) son eficaces para prevenir edema y trombosis asintomática que se presenta con los vuelos prolongados en personas con riesgo bajo o mediano. Barwell JR et al: Comparison of surgery and compression with compression alone in chronic venous ulceration (ESCHAR study): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:1854. [PMID: 15183623] Belcaro G et al: Prevention of edema, flight microangiopathy and venous thrombosis in long flights with elastic stockings. A randomized trial: the LONFLIT 4 Concorde Edema-SSL Study. Angiology 2002;53:635. [PMID: 12463616] Criqui MH et al: Chronic venous disease in an ethnically diverse population: the San Diego Population Study. Am J Epidemiol 2003;158:448. [PMID: 12936900] Eberhardt RT et al: Chronic venous insufficiency. Circulation 2005;111:2398. [PMID: 15883226] Felty CL et al: Compression therapy for chronic venous insufficiency. Semin Vasc Surg 2005;18:36. [PMID: 15791552] Kahn SR et al: Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004;164:17. [PMID: 14718318]

FIEBRE E HIPERTERMIA DATOS ESENCIALES • Síntomas de localización. • Pérdida de peso. • Dolor articular. • Uso de sustancias inyectables. • Inmunodepresión o neutropenia. • Antecedente de cáncer. • Medicamentos. • Viajes.

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SÍNTOMAS COMUNES

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Consideraciones generales La temperatura corporal promedio normal en la boca a mitad de la mañana es de 36.7°C (límites 36 a 37.4°C). Este rango incluye el valor de la media y dos desviaciones estándar, y comprende en consecuencia 95% de una población normal, medida a media mañana (la variación normal de la temperatura diurna es de 0.5 a 1.0°C). La temperatura rectal o vaginal normal es 0.5°C más alta que la bucal y la axilar es más baja en forma correspondiente. Es más fiable la temperatura rectal que la bucal, en particular en quienes respiran por la boca o presentan taquipnea. La fiebre es un aumento regulado de la temperatura del cuerpo a un “punto de ajuste” nuevo. Cuando actúan estímulos apropiados en los monocitos y macrófagos adecuados, estas células elaboran citocinas pirógenas que elevan el punto de ajuste a través de efectos en el hipotálamo. Estas citocinas incluyen interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF), interferón γ e interleucina 6 (IL-6). El aumento de la temperatura resulta de un incremento de la producción de calor (p. ej., escalofrío) o disminución de su pérdida (como vasoconstricción periférica). La temperatura corporal en la fiebre inducida por citocinas rara vez excede 41.1°C a menos que exista un daño estructural de los centros reguladores hipotalámicos.

Hipertermia La hipertermia no mediada por citocinas, ocurre cuando la producción metabólica de calor corporal o la carga ambiental de calor excede de la capacidad normal de pérdida de calor o ésta se encuentra deteriorada; un ejemplo es el golpe de calor. La temperatura corporal puede aumentar a niveles (>41.1°C) capaces de producir desnaturalización irreversible de proteínas y daño cerebral consiguiente; no se observa variación diurna. El síndrome neuroléptico maligno es una reacción idiosincrática rara que puede ser letal a tranquilizantes mayores, en particular haloperidol y flufenazina. Tiene similitudes clínicas y fisiopatológicas con la hipertermia maligna de la anestesia (véanse caps. 25 y 39). La fiebre, como síntoma, proporciona información importante sobre la presencia de una enfermedad, en particular infecciones, y cambios en el estado médico del paciente. Sin embargo, el patrón de fiebre tiene un valor marginal en casi todos los diagnósticos específicos, excepto la fiebre recidivante del paludismo, la borreliosis y los casos ocasionales de linfoma, en especial enfermedad hodgkiniana. Más aún, el grado de aumento de la temperatura no por fuerza corresponde a la gravedad de la enfermedad. En general, la respuesta febril tiende a ser mayor en niños que en adultos. En personas mayores, recién nacidos y en quienes reciben ciertos medicamentos (p. ej., fármacos antiinflamatorios no esteroideos [NSAID] o corticoesteroides), puede observarse una temperatura normal o incluso hipotermia. La temperatura corporal elevada en forma notable puede dar por resultado alteraciones metabólicas profundas. La temperatura alta durante el primer trimestre del embarazo puede causar defectos del nacimiento, como anencefalia. La fiebre aumenta las necesidades de insulina y altera el metabolismo

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y disposición de medicamentos que se utilizan para el tratamiento de diversas enfermedades que se acompañan de fiebre.

Fiebre prolongada Casi todas las enfermedades febriles se deben a infecciones comunes, duran poco tiempo y es bastante fácil diagnosticarlas. Sin embargo, en ciertos casos es posible que no se establezca el origen de la fiebre (“fiebre de origen indeterminado”, FUO) incluso después de un estudio diagnóstico prolongado. En infecciones de las vías respiratorias superiores, por lo general la fiebre no dura más de tres a cinco días, después de los cuales se justifica una valoración adicional. El término “FUO” suele reservarse en forma tradicional para los casos inexplicados de fiebre mayor de 38.3°C en varias ocasiones cuando menos durante tres semanas en pacientes sin neutropenia ni inmunodepresión (véase cap. 30). Después de una valoración extensa, se juzga que 25% de estos pacientes tiene infección crónica o de evolución lenta, alrededor de 25% enfermedades autoinmunitarias y casi 10% una afección maligna. El resto tiene varios otros trastornos o nunca se diagnostica. Con el adelanto en imágenes y pruebas microbiológicas, pocos casos se están atribuyendo a una enfermedad infecciosa y más a cáncer y afecciones autoinmunitarias (en particular en personas de edad avanzada). El seguimiento prolongado de pacientes con FUO no diagnosticada al inicio demuestra que 50% ya no presenta síntomas durante la valoración. En los restantes, se establece el diagnóstico definitivo en 20%, por lo general en el transcurso de dos meses de la investigación y 30% tiene fiebre persistente o recurrente durante meses o incluso años.

ción diseminada por Mycobacterium avium, neumonía por P. jiroveci, infección por citomegalovirus, histoplasmosis diseminada y linfoma. El diagnóstico diferencial de una enfermedad febril en un viajero que regresa es extenso pero por lo común incluye infecciones tropicales como paludismo, disentería, hepatitis y dengue. Un número importante de enfermedades febriles en viajeros nunca se diagnostica.

Diagnóstico diferencial Véase cuadro 2-5.

Tratamiento Casi todas las fiebres se toleran bien. Cuando la temperatura es mayor de 40°C, quizá se requiera tratamiento sintomático. Una lectura mayor de 41°C es probable que sea hipertermia y en consecuencia no mediada por citocinas y está indicado tratarla de inmediato. (Véase Golpe de calor, cap. 38.) A. MEDIDAS PARA ELIMINAR CALOR

Las esponjas con alcohol, o frías, las bolsas de hielo, las enemas de agua helada y los baños con hielo disminuyen la temperatura del cuerpo. Son más útiles en hipertermia, ya que los pacientes con fiebre relacionada con citocinas intentan superar estos tratamientos. B. FÁRMACOS ANTIPIRÉTICOS

No se requiere tratamiento antipirético excepto en pacientes con estado hemodinámico marginal. El ácido acetilsalicílico

Estudio del paciente con fiebre de origen indeterminado (FUO) Es difícil extrapolar algoritmos estandarizados para FUO a pacientes individuales. No obstante, los resultados del interrogatorio, exploración física, pruebas de laboratorio sistemáticas y hemocultivos proporcionan indicios de diagnósticos importantes que conducen a un diagnóstico definitivo en casi todos los casos. Las radiografías de tórax, la ecografía del abdomen y los estudios de CT, que con frecuencia se repiten después de estudios no diagnósticos previos son muy útiles. Los agentes radionúclidos incluyen leucocitos marcados, galio-67 e inmunoglobulina humana radiomarcada; sin embargo, estas pruebas al parecer son más útiles en pacientes con signos de inflamación localizada. Los estudios inmunitarios, microbiológicos, serológicos o endocrinos no dirigidos tienen poca o ninguna utilidad. En pacientes de mayor edad, en ocasiones se utiliza una biopsia de la arteria temporal. Las modalidades de imágenes más recientes que pueden ser útiles en casos desafiantes incluyen imágenes mediante tomografía con emisión de positrones y fluorodesoxiglucosa. La FUO se acompaña por lo general de sida e infecciones relacionadas con VIH, aunque la infección por VIH no complicada no causa fiebre prolongada. Cuando se observa FUO en personas infectadas con VIH, suele ocurrir en etapas avanzadas de la enfermedad. Las causas más comunes son infec-

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Cuadro 2-5. Diagnóstico diferencial de fiebre e hipertermia Fiebre, causas comunes Infecciones: bacterianas, víricas, por rickettsias, micóticas, parasitarias Enfermedades autoinmunitarias Enfermedad del sistema nervioso central incluyendo traumatismo, lesiones cefálicas y masivas Enfermedad maligna, en especial adenocarcinoma renal, cáncer de hígado primario metastásico, leucemia y linfoma Fiebre, causas menos comunes Enfermedades cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio, tromboflebitis y embolia pulmonar Enfermedades gastrointestinales, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis alcohólica y hepatitis granulomatosa Enfermedades diversas, incluyendo fiebre farmacoinducida, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar, lesión hística, hematoma y fiebre ficticia Hipertermia Trastornos periféricos de la termorregulación, incluyendo golpe de calor, hipertermia maligna de la anestesia y síndrome neuroléptico maligno

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■ o el paracetamol, 325 a 650 mg cada 4 h, son eficaces para reducir la fiebre. Estos fármacos se administran mejor de manera continua y no por razón necesaria, ya que la dosificación “PRN” origina escalofríos y sudaciones periódicas por las fluctuaciones de la temperatura causadas por las concentraciones variables del medicamento. C. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

En casi todos los pacientes febriles, debe posponerse la antibioticoterapia empírica en tanto se lleva a cabo una valoración más amplia. Sin embargo, en ocasiones se justifica dicha antibioticoterapia. Están indicados de inmediato antimicrobianos de amplio espectro en pacientes febriles inestables en la clínica, incluso antes de que se compruebe una infección. Esto incluye enfermos con inestabilidad hemodinámica, quienes padecen neutropenia (neutrófilos 5% corporal) y se asoció con una mortalidad mayor de 24%.

Manifestaciones clínicas Se considera que la pérdida de peso involuntaria tiene importancia clínica cuando es de 5% o más del peso corporal usual en un período de seis a 12 meses y suele indicar una enfermedad física o psicológica importante. Las causas físicas suelen ser obvias durante la valoración inicial. Las razones más comunes son cáncer (casi 30%), trastornos gastrointestinales (15%) y demencia o depresión (casi 15%). Cuando un paciente con aspecto nutricional adecuado se queja de pérdida de peso, debe interrogarse sobre los cambios exactos del mismo (con fechas aproximadas) y las variaciones en la talla de la ropa. Los miembros de la familia pueden confirmar la pérdida de peso y mostrar documentos antiguos como la licencia de conducir. Una vez que se establece la pérdida de peso, el interrogatorio, perfil de medicamentos, exploración física y los estudios sistemáticos de laboratorio y radiológicos como biometría hemática completa, pruebas serológicas, hormona estimulante de la tiroides (TSH), sangre oculta en heces, radiografía de tórax y serie esofagogastroduodenal suelen revelar la causa. Cuando estos estudios son normales, la segunda fase de la valoración debe dirigirse a una investigación gastrointestinal más definida (p. ej., pruebas de absorción deficiente; endoscopia) y detección de cáncer (como estudio de Papanicolaou, mamografía, antígeno prostático específico [PSA]). Si la valoración inicial no descubre datos, es preferible el seguimiento con estudios diagnósticos adicionales. La mortalidad a los dos años de seguimiento fue un poco menos alta en pacientes con pérdida de peso involuntaria inexplicable (8%) que en enfermos con una afección maligna (79%) y con enfermedades no malignas establecidas (19%). Debe considerarse valoración psiquiátrica cuando hay pruebas de depresión, demencia, anorexia nerviosa u otros problemas emocionales. Por último, en casi 15 a 25% de los casos no es posible encontrar la causa de la pérdida de peso. En algunas personas de edad mayor ocurre pérdida de peso leve y gradual. Se debe a cambios en la composición corporal, incluyendo pérdida de estatura y de la masa corporal magra y

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un índice metabólico basal más bajo, que conduce a disminución de las necesidades de energía. Sin embargo, la pérdida de peso no intencional rápida predice morbilidad y mortalidad en cualquier población. Además de los diversos estados patológicos, las causas en personas de edad mayor incluyen pérdida de la dentadura y la consiguiente dificultad en la masticación, alcoholismo y aislamiento social.

Diagnóstico diferencial Las causas establecidas incluyen afecciones malignas, trastornos gastrointestinales (p. ej., absorción deficiente, insuficiencia pancreática), demencia, depresión, anorexia nerviosa, hipertiroidismo, alcoholismo y aislamiento social.

Tratamiento Con el tratamiento del trastorno subyacente y complementos calóricos hay estabilización de peso en casi todos los pacientes que sobreviven, ya sea por causas establecidas o desconocidas de pérdida de peso. Los objetivos del consumo de nutrientes establecidos en relación con la gravedad de la pérdida de peso, varían en general de 30 a 40 kcal/kg/día. En orden de preferencia, las opciones para la vía de administración incluyen oral, sonda nasoyeyunal temporal o sonda gástrica o yeyunal percutánea. La nutrición parenteral se reserva para pacientes con problemas concurrentes importantes. Se han propuesto diversos fármacos para el tratamiento de la pérdida de peso. Pueden clasificarse en estimulantes del apetito (corticoesteroides, progestágenos, dronabinol y antagonistas de la serotonina); fármacos anabólicos (derivados de la hormona del crecimiento y la testosterona), y medicamentos anticatabólicos (ácidos grasos omega 3, pentoxifilina, sulfato de hidracina y talidomida). Alibhai SM et al: An approach to the management of unintentional weight loss in elderly people. CMAJ 2005;172:773. [PMID: 15767612] Collins N: Protein-energy malnutrition and involuntary weight loss: nutritional and pharmacological strategies to enhance wound healing. Expert Opin Pharmacother 2003; 4:1121. [PMID: 12831338] Hernandez JL et al: Clinical evaluation for cancer in patients with involuntary weight loss without specific symptoms. Am J Med 2003;114:631. [PMID: 12798450] Lankisch P et al: Unintentional weight loss: diagnosis and prognosis. The first prospective follow-up study from a secondary referral centre. J Intern Med 2001;249:41. [PMID: 11168783] Sahyoun NR et al: The epidemiology of recent involuntary weight loss in the United States population. J Nutr Health Aging 2004;8:510. [PMID: 15543425]

FATIGA Y SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA DATOS ESENCIALES • Pérdida de peso. • Fiebre. • Respiración alterada en el sueño.

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• Medicamentos. • Uso de sustancias.

Consideraciones generales Como síntoma aislado, la fatiga origina 1 a 3% de las visitas a médicos generales. Es posible que los pacientes definan y expliquen menos bien el síntoma de fatiga que los síntomas asociados con funciones específicas. Fatiga y lasitud y las molestias estrechamente relacionadas de debilidad, cansancio y letargo se atribuyen con frecuencia a esfuerzo excesivo, condicionamiento físico deficiente, alteraciones del sueño, obesidad, desnutrición y problemas emocionales. La historia de la vida diaria y los hábitos de trabajo del paciente suelen evitar la necesidad de estudios diagnósticos extensos e improductivos.

Manifestaciones clínicas Las enfermedades importantes que pueden causar fatiga incluyen hipertiroidismo e hipotiroidismo, CHF, infecciones (endocarditis, hepatitis), COPD, apnea del sueño, anemia, trastornos autoinmunitarios y cáncer. Otras causas incluyen alcoholismo, efectos secundarios de fármacos como sedantes y bloqueadores β, y trastornos psicológicos (p. ej., insomnio, depresión y trastorno de somatización). La prevalencia de fatiga importante durante la vida (que se presenta cuando menos dos semanas) es de 25%. La fatiga de causa desconocida o relacionada con una enfermedad psiquiátrica excede a la causada por una enfermedad física, lesiones, medicamentos, fármacos o alcohol. Los trastornos psiquiátricos que se acompañan de fatiga incluyen depresión, distimia, trastornos somatoformes, ataques de pánico y abuso de alcohol. La fatiga prolongada es una característica central de varios síndromes, como el de colon irritable y ansiedad (fig. 2-2). El ejercicio y el tratamiento de la anemia son las dos intervenciones más establecidas para la fatiga relacionada con cáncer. Con base en estudios iniciales al parecer son prometedores los psicoestimulantes.

Síndrome de fatiga crónica Una definición de caso de síndrome de fatiga crónica indica que no es una anomalía homogénea y no existe un mecanismo patógeno único (fig. 2-3). No es posible utilizar datos físicos o estudios de laboratorio para confirmar el diagnóstico de este trastorno. En cuanto a su fisiopatología, las teorías iniciales postularon un mecanismo infeccioso o disregulación inmunitaria y al parecer también ocurren con frecuencia síntomas neurológicos, afectivos y cognitivos. Estudios neuropsicológicos, neuroendocrinos y de imágenes cerebrales confirmaron la ocurrencia de anomalías neurobiológicas en casi todos los pacientes. Se han publicado trastornos del sueño en 40 a 80% de enfermos con síndrome de fatiga crónica, pero su tratamiento suele proporcionar un beneficio moderado, sugiriendo así que es un efecto más que una causa de la fatiga. Los estudios de re-

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Síndrome de fatiga crónica Sueño no reparador Cefalea

Depresión

Fibromialgia

Pérdida de motivación

Mialgia/artralgia

Pérdida de placer

Estados de fatiga prolongados

Puntos dolorosos a la palpación

Fatiga, dolor Mala concentración Irritabilidad

Ansiedad Ataques de pánico Conducta de evitación

Síndrome de colon irritable Diarrea/estreñimiento Dolor abdominal Distensión abdominal

Figura 2-2. Superposición de diagnósticos. Se encuentran estados de fatiga prolongada en fibromialgia, síndrome de colon irritable, ansiedad y depresión y en el síndrome de fatiga crónica. (Reproducido con autorización de Chronic fatigue syndrome. Clinical practice guidelines-2002. Med J Aust 2002;176:S17.)

sonancia magnética nuclear (MRI) pueden mostrar anomalías cerebrales en imágenes T2 ponderadas, sobre todo hiperintensidades, pequeñas, puntiformes, subcorticales en la sustancia blanca, de manera predominante en los lóbulos frontales. Los veteranos de la guerra del Golfo muestran una incidencia 10 veces mayor de síndrome de fatiga crónica comparados con personal militar no desplegado. En la valoración de fatiga crónica, una vez que se concluyen el interrogatorio y la exploración física, la investigación estándar comprende estudios como: biometría hemática completa, tasa de eritrosedimentación, químicas séricas, nitrógeno ureico sanguíneo (BUN), electrólitos, glucosa, creatinina y calcio; pruebas de función hepática y tiroideas, anticuerpos antinucleares, análisis de orina y prueba cutánea de tuberculina; además, cuestionarios de detección de trastornos psiquiátricos. Otros estudios que deben llevarse a cabo según esté indicado en clínica son cortisol sérico, factor reumatoide, concentraciones de inmunoglobulinas, serología de Lyme en áreas endémicas y pruebas para anticuerpo de VIH. Los estudios más extensos no suelen ser útiles, incluyendo anticuerpo de virus de Epstein-Barr. Es posible que haya una tasa normalmente alta de hipotensión postural; algunos de estos pacientes comentan una respuesta a incrementos del sodio dietético y a medicamentos antihipotensores como fludrocortisona, 0.1 mg/día.

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En el tratamiento se han intentado diversos fármacos y modalidades. El aciclovir, la inmunoglobulina intravenosa, la nistatina y dosis bajas de hidrocortisona/fludrocortisona no mejoran los síntomas. En pacientes con este síndrome hay una prevalencia mayor de diagnósticos psiquiátricos anteriores y actuales. Son en particular comunes trastornos afectivos, pero no es útil la fluoxetina sola, en dosis de 20 mg/día. Los pacientes con síndrome de fatiga crónica suelen beneficiarse con una intervención multidisciplinaria amplia, que incluye manejo médico óptimo, tratamiento farmacológico de cualquier trastorno afectivo o de ansiedad que exista e implementación de un programa cognitivo conductual amplio. Es útil el tratamiento cognitivo-conductual, una forma de terapia no farmacológica, resalta la autoayuda y se dirige a cambiar percepciones y conductas que pueden perpetuar síntomas e incapacidad. Aunque pocos pacientes curan, es sustancial el efecto del tratamiento. No es factible predecir la respuesta a la terapia cognitivo-conductual basándose en la gravedad o la duración del síndrome de fatiga crónica, aunque rara vez se benefician pacientes con poco interés en la psicoterapia. También se demostró que el ejercicio graduado mejora la capacidad funcional de trabajo y la función física. En la actualidad, la terapia cognitivo-conductual individual intensiva administrada por un terapeuta hábil y el ejercicio gradual son los tratamientos de elección en pacientes con síndrome de fatiga crónica.

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CAPÍTULO 2 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007 1. Casos de fatiga prolongada o crónica valorados clínicamente con: A. Interrogatorio y exploración física; B. Valoración del estado mental (las anomalías requieren valoración psiquiátrica, psicológica o neurológica apropiada); C. Pruebas (deben revisarse los resultados anormales que sugieren un diagnóstico de exclusión): 1. Exámenes de laboratorio de detección: CBC, ESR, ALT, proteínas totales, albúmina, globulinas, fosfatasa alcalina, Ca2+, PO43−, glucosa, BUN, electrólitos, creatinina, TSH, UA. 2. Pruebas adicionales según esté indicado clínicamente para excluir otros diagnósticos.

Rechazar el diagnóstico si se encuentra otra causa de fatiga crónica.

2. Clasificar los casos como síndrome de fatiga crónica o fatiga crónica idiopática si persiste o recidiva la fatiga ≥6 meses.

A. Clasificar como síndrome de fatiga crónica si: 1. Se satisfacen los criterios para gravedad de fatiga y 2. Se encuentran de manera concomitante cuatro o más de los síntomas siguientes por ≥6 meses: • Deterioro de la memoria o la concentración • Dolor faríngeo • Ganglios linfáticos cervicales o axilares dolorosos a la palpación • Dolor muscular • Dolor de múltiples articulaciones • Cefaleas de aparición reciente • Sueño no reparador • Malestar después de esfuerzos

B. Clasificar como fatiga crónica idiopática si no se satisfacen los criterios de gravedad o síntomas de fatiga del síndrome de fatiga crónica.

Figura 2-3. Valoración y clasificación de fatiga crónica inexplicable. (CBC; biometría hemática completa; ESR, tasa de eritrosedimentación; ALT, aminotransferasa de alanina; Ca2+, calcio; PO43−, fosfato; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; TSH, hormona estimulante de la tiroides; UA, análisis de orina.) (Modificado y reproducido con autorización: de Fukuda K et al: The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994;121:953.)

Además, el escuchar en forma amable al paciente y dar explicaciones suele ayudar a superar las frustraciones y debilitación de los pacientes por esta enfermedad aún misteriosa. Es necesario alentar a todos los enfermos a que se incluyan en actividades normales en toda la extensión posible y deben tranquilizarse indicándoles que en casi todos los casos a la larga es posible una recuperación plena. Chalder T et al: Predictors of outcome in a fatigued population in primary care following a randomized controlled trial. Psychol Med 2003;33:283. [PMID: 12622306] Chronic fatigue syndrome. Clinical practice guidelines—2002. Med J Aust 2002;176(Suppl):S23. [PMID: 12056987] Reyes M et al: Prevalence and incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas. Arch Intern Med 2003;163:1530. [PMID: 12860574] Sood A et al: Cancer-related fatigue: an update. Curr Oncol Rep 2005;7:277. [PMID: 15946587]

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Viner R et al: Fatigue and somatic symptoms. BMJ 2005;330:1012. [PMID: 15860829] Whiting P et al: Interventions for the treatment and management of chronic fatigue syndrome: a systematic review. JAMA 2001;286:1360. [PMID: 11560542]

CEFALEA AGUDA DATOS ESENCIALES • Edad >50 años. • Inicio rápido e intenso. • Fiebre. • Traumatismo. • Alteraciones visuales.

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■ • Antecedentes de hipertensión o infección por VIH. • Hipertensión. • Datos neurológicos (cambios del estado mental, déficit motores o sensoriales).

Consideraciones generales La cefalea es una razón común de atención médica en los adultos y en Estados Unidos causa alrededor de 13 millones de visitas anuales a consultorios de médicos, clínicas de cuidado urgente y departamentos de urgencia. Una gran variedad de trastornos suele causar cefalea. Este capítulo se dirige sólo al estudio de un dolor de cabeza agudo nuevo, no causado por traumatismo, en adolescentes y adultos. El desafío en la valoración inicial de la cefalea aguda consiste en identificar los padecimientos que ponen en peligro la vida. En departamentos de urgencias, alrededor de 1% de los pacientes que busca atención médica por cefalea aguda tiene un padecimiento que pone en peligro la vida, en tanto que la prevalencia de estos últimos en la práctica en consultorios es bastante más baja. Prescindiendo de la causa subyacente, en la actualidad se piensa que el dolor de cabeza resulta de la liberación de neuropéptidos de terminaciones del nervio trigémino que rodean los vasos sanguíneos de la piamadre y la duramadre y dan por resultado inflamación neurógena. Como ello representa una vía común final, la disminución del dolor de cabeza en respuesta a tratamientos típicos para migraña (como antagonistas de los receptores de serotonina o cetorolac trometamina) no descartan padecimientos críticos como hemorragia subaracnoidea o meningitis como la causa subyacente.

Manifestaciones clínicas El interrogatorio y la exploración física cuidadosos deben dirigirse a identificar las causas de cefalea aguda que requieren tratamiento inmediato. Estas causas se clasifican en acontecimientos vasculares inminentes o establecidos (hemorragia intracraneal, trombosis, vasculitis, hipertensión maligna, disección arterial o aneurismas), infecciones (abscesos, encefalitis, meningitis), masas intracraneales que causan hipertensión intracraneal, preeclampsia e intoxicación por monóxido de carbono. Suele ser útil la evolución del inicio de la cefalea. El informe de un dolor de cabeza de inicio súbito que alcanza su intensidad máxima en el transcurso de segundos a unos cuantos minutos es la descripción clásica de un “dolor de cabeza en trueno” y debe llevarse a cabo un estudio inmediato para hemorragia subaracnoidea. Un dolor de cabeza nuevo en un paciente de edad avanzada o con antecedente de enfermedad por VIH justifica de inmediato imágenes neurológicas en la mayor parte de los casos (incluyendo una exploración neurológica normal) (cuadro 2-6). Cuando el enfermo tiene antecedente de hipertensión, en particular no controlada, es apropiada una investigación completa para criterios que satisfacen un diagnóstico de “hipertensión maligna” a fin de determinar el grado

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SÍNTOMAS COMUNES

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Cuadro 2-6. Características clínicas asociadas con cefalea aguda que justifican imágenes neurológicas urgentes Antes de una punción lumbar Exploración neurológica anormal Estado mental anormal Exploración fundoscópica anormal (papiledema; pérdida de pulsaciones venosas) Signos meníngeos Urgencia relativa (llevar a cabo antes de salir del consultorio o del departamento de urgencias) Exploración neurológica anormal Estado mental anormal Dolor de cabeza en trueno Urgencia absoluta (programar antes de dejar el consultorio o el departamento de urgencias) Paciente positivo a VIH1 Edad >50 años (exploración neurológica normal) 1Utilizar CT con o sin contraste o MRI si es positivo a VIH.

Adaptado del American College of Emergency Physicians. Clinical Policy: critical issues in the evaluation and management of patients presenting to the emergency department with actue headache. Ann Emerg Med 2002;39:108.

correcto de urgencia del tratamiento de la hipertensión (véase cap. 11). El dolor de cabeza y la hipertensión asociadas con embarazo pueden deberse a preeclampsia. La cefalea episódica acompañada de la tríada de hipertensión, palpitaciones cardíacas y diaforesis debe sugerir la posibilidad de feocromocitoma. Cuando no existe una cefalea en trueno, edad avanzada y enfermedad por VIH, los datos de la exploración física suelen determinar la evolución y necesidad de estudios diagnósticos más amplios. Los componentes críticos de la exploración física del paciente con cefalea aguda incluyen mediciones de signos vitales, exploración neurológica y pruebas de visión con exploración fundoscópica. La fiebre con cefalea aguda debe sugerir maniobras adicionales a fin de obtener pruebas de inflamación meníngea, como los signos de Kernig y Brudzinski. Además de la maligna, la hipertensión importante también puede ser un signo de hemorragia intracraneal, preeclampsia y feocromocitoma. Los pacientes mayores de 60 años de edad deben examinarse para hipersensibilidad del cuero cabelludo o la arteria temporal. Es crucial una valoración cuidadosa de la agudeza visual, mirada fija, campos visuales, defectos pupilares, disco óptico y pulsaciones de la vena central de la retina. La disminución de la agudeza visual sugiere glaucoma, arteritis temporal o neuritis óptica. La oftalmoplejía o los defectos del campo visual pueden ser signos de trombosis del seno venoso, tumor o aneurisma. Los defectos pupilares aferentes pueden ser causados por masas intracraneales o neuritis óptica. La ptosis y miosis ipsolaterales sugieren síndrome de Horner y aunados a cefalea aguda pueden indicar disección de la arteria carótida.

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CAPÍTULO 2 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Por último, el papiledema o la ausencia de pulsaciones venosas retinianas son signos de presión intracraneal alta, y estos datos deben ir seguidos de imágenes neurológicas antes de llevar a cabo una punción lumbar (cuadro 2-6). También son importantes el estado mental y las valoraciones neurológicas completas y deben incluir estimación de los sistemas motor y sensorial, reflejos, marcha, función cerebelosa e impulso pronador. Cualquier anomalía del estado mental o en la valoración neurológica justifica imágenes neurológicas urgentes (cuadro 2-6).

Colman I et al: Parenteral dihydroergotamine for acute migraine headache: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med 2005;45:393. [PMID: 15795718] Evans RW: New daily persistent headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7:303. [PMID: 12828880] Ryan RE: Common headache misdiagnoses. Prim Care 2004;31: 395. [PMID: 15172514] Silberstein SD: Migraine. Lancet 2004;363:381. [PMID: 15070571] van de Beek D et al: Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351:1849. [PMID: 15509818]

DISURIA Estudios diagnósticos En casi todos los casos, es suficiente una CT de la cabeza sin medio de contraste a fin de excluir hipertensión intracraneal con herniación inminente, hemorragia intracraneal y muchos tipos de masas intracraneales (las excepciones notables incluyen linfoma y toxoplasmosis en pacientes positivos a VIH, encefalitis por herpes simple y absceso cerebral). Cuando está indicado, con frecuencia se solicita un estudio de contraste después de un estudio sin contraste normal. Un estudio de imágenes neurológicas normal no excluye de manera suficiente una hemorragia subaracnoidea y debe realizarse una punción lumbar. En quienes existe una gran sospecha de hemorragia subaracnoidea o aneurisma, una CT y una punción lumbar normales deben ir seguidos de angiografía en el transcurso de los siguientes días (a condición de que el paciente se encuentre estable médicamente). También está indicada una punción lumbar para excluir las causas infecciosas de cefalea aguda, en particular en pacientes con fiebre o signos meníngeos. Los estudios del líquido cefalorraquídeo deben incluir en forma sistemática tinción de Gram, recuento leucocítico con diferencial, eritrocítico, proteínas totales y cultivo bacteriano. En pacientes apropiados, se deben considerar estudios de líquido cefalorraquídeo para VDRL (sífilis), antígeno criptocócico (pacientes positivos a VIH), tinción y cultivo para bacilos acidorresistentes y fijación del complemento y cultivo para coccidioidomicosis. También es prudente guardar un tubo adicional con 5 ml de líquido cefalorraquídeo para llevar a cabo pruebas no anticipadas en un futuro inmediato. En pacientes con pruebas de infección del sistema nervioso central pero sin un patógeno identificable se considera la consulta con expertos en enfermedades infecciosas sobre la disponibilidad local de las pruebas de reacción en cadena de polimerasa más recientes para patógenos infecciosos específicos (p. ej., herpes simple 2). Además de las imágenes neurológicas y la punción lumbar, los estudios diagnósticos adicionales para excluir causas de cefalea que ponen en peligro la vida incluyen tasa de eritrosedimentación (arteritis temporal, endocarditis), análisis de orina (hipertensión maligna; preeclampsia) y CT o radiografías de los senos paranasales (sinusitis bacteriana, de manera independiente o como causa de trombosis del seno venoso).

Tratamiento El tratamiento debe basarse en la causa de la cefalea aguda. Beck E et al: Management of cluster headache. Am Fam Physician 2005;71:717. [PMID: 15742909]

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DATOS ESENCIALES • Fiebre. • Náusea/vómito. • Nuevo dolor de espalda o en el flanco. • Secreción vaginal. • Riesgo de embarazo. • Anomalías estructurales. • Instrumentación de uretra o vejiga.

Consideraciones generales La disuria (micción dolorosa) es una razón común para que adolescentes y adultos busquen atención médica urgente. Casi todos los casos de disuria se deben a un proceso inflamatorio (p. ej., infección; trastorno autoinmunitario). En mujeres, se diagnostica cistitis hasta en 50 a 60% de los casos y tiene una incidencia de 0.5 a 0.7% anual en mujeres jóvenes con vida sexual activa. El objetivo fundamental en la valoración de mujeres con disuria es excluir trastornos importantes de las vías urinarias superiores, como pielonefritis aguda, e infecciones de transmisión sexual. Por el contrario, en varones, la uretritis origina la mayor parte de casos de disuria.

Manifestaciones clínicas A. SÍNTOMAS

Estudios de cohorte bien diseñados demostraron que en algunas mujeres es posible diagnosticar con seguridad cistitis no complicada sin exploración física o análisis de orina y estudios clínicos controlados, con asignación al azar indican que el tratamiento por vía telefónica de la cistitis no complicada es seguro y eficaz. Existe mayor posibilidad de cistitis cuando las mujeres comentan múltiples síntomas de micción irritativa (disuria, urgencia, polaquiuria), fiebre o dolor de espalda (razón de probabilidad = 1.6 a 2.0). Es importante interrogar sobre síntomas de vulvovaginitis, ya que la presencia de secreción vaginal o prurito disminuye de manera importante la posibilidad de cistitis (razón de probabilidad = 0.2 a 0.3). Cuando una mujer comenta disuria y polaquiuria y niega secreción vaginal o irritación, la razón de probabilidad de cistitis

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SÍNTOMAS COMUNES

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Mujer con ≥1 síntomas de UTI1

¿Factores de riesgo de infección complicada?2

sí

Considerar urocultivo para establecer el diagnóstico Considerar el inicio de tratamiento empírico

no ¿Dolor de espalda o fiebre?

sí

Probabilidad de UTI moderada (∼60%) y de pielonefritis desconocida Considerar urocultivo para establecer el diagnóstico Considerar tratamiento empírico

no sí ¿Secreción vaginal?

Probabilidad de UTI baja a intermedia (∼20%) Exploración ginecológica (incluyendo cultivo cervicouterino cuando esté indicado) y urocultivo para establecer el diagnóstico

no ¿Casi todos los elementos del interrogatorio (y exploración física3) son positivos?

sí

Probabilidad de UTI alta (∼90%) Considerar tratamiento empírico sin urocultivo

no Análisis de orina con tira reactiva

sí ¿Resultado positivo en el estudio con tira reactiva?

Probabilidad de UTI alta (∼80%) Considerar tratamiento empírico sin urocultivo

no Probabilidad de UTI baja a intermedia (∼20%) Considerar urocultivo o seguimiento clínico cercano y exploración ginecológica (incluyendo cultivos cervicouterinos cuando sea apropiado) 1En mujeres con factores de riesgo de infecciones de transmisión sexual, considerar pruebas para Chlamydia. La US Preventive Services Task Force recomienda detección de Chlamydia en todas las mujeres de 25 años o menores y en las de cualquier edad con más de un compañero sexual, antecedentes de infección de transmisión sexual o uso inconsistente de condones. 2Una UTI complicada es la que se observa en pacientes con una anomalía funcional o anatómica de vías urinarias, incluyendo antecedentes de enfermedad poliquística de los riñones, nefrolitiasis, vejiga neurógena, diabetes mellitus, inmunodepresión, embarazo, sonda urinaria permanente o instrumentación reciente de vías urinarias. 3El único dato en la exploración física que aumenta la probabilidad de UTI es el dolor a la palpación en el ángulo costovertebral, y es posible que los médicos no consideren llevar a cabo esta prueba en pacientes con síntomas típicos de UTI aguda no complicada (como en el tratamiento por vía telefónica).

Figura 2-4. Algoritmo propuesto para la valoración de mujeres con síntomas de infección aguda de vías urinarias (UTI). (Modificado y reproducido con autorización de Bent S et al: Does this woman have an acute uncomplicated urinary tract infection? JAMA 2002;297:2701.)

confirmada con cultivo es de 24.5. Por el contrario, cuando existe secreción vaginal o irritación, y disuria o polaquiuria, la razón de probabilidad es de 0.7. La hematuria macroscópica en mujeres con síntomas urinarios suele indicar cistitis hemorrágica, pero también pueden ser un signo de cáncer vesical (en particular en pacientes de edad mayor) o enfermedad de las vías urinarias superiores. La falta de resolución de la hematuria con antibioticoterapia debe llevar una valoración más amplia de la vejiga y los riñones. Por último, en mujeres de 25 años de edad o más jóvenes con vida sexual activa y que buscan atención médica por primera vez por sospecha de una

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infección de vías urinarias debe considerarse fuertemente una infección por Chlamydia. Como la fiebre, el dolor de espalda, náuseas y vómito, se consideran precursores (o criterios clínicos) de pielonefritis aguda, por lo general un médico debe valorar a las mujeres con estos síntomas antes de iniciar el tratamiento a fin de excluir sepsis urinaria, hidronefrosis o nefrolitiasis concurrente. Otros factores de riesgo mayores de pielonefritis aguda (en mujeres de 18 a 49 años de edad) se relacionan con las conductas sexuales (coitos tres o más veces por semana, nuevo compañero sexual en el año previo, uso reciente de espermicidas),

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CAPÍTULO 2 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

y con diabetes mellitus e infección reciente de vías urinarias o incontinencia. Por último, el riesgo de embarazo, factores estructurales subyacentes (poliquistosis renal, nefrolitiasis, vejiga neurógena), inmunodepresión, diabetes y un antecedente de instrumentación vesical o uretral reciente suelen modificar el régimen terapéutico (elección del antibiótico, duración del tratamiento, o ambos) de cistitis no complicada. B. EXPLORACIÓN FÍSICA

La presencia de fiebre, taquicardia o hipotensión debe poner en alerta al médico sobre la posibilidad de sepsis urinaria y quizá la necesidad de hospitalización. Una exploración dirigida en mujeres, en casos no complicados, podría limitarse a precisar hipersensibilidad en el ángulo costovertebral y a una exploración ginecológica, si el interrogatorio sugiere vulvovaginitis o cervicitis. C. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

1. Análisis de orina. Es probable que el análisis de orina se utilice en exceso en la valoración de disuria. La posibilidad de una infección de vías urinarias confirmada por cultivo en mujeres con un interrogatorio y exploración física compatibles con cistitis no complicada es cercana a 90%. El análisis de orina es muy útil cuando una mujer con disuria no tiene otras características típicas de cistitis. La detección con tiras reactivas (> trazas) de leucocitos, nitritos o sangre apoya un diagnóstico de cistitis. Cuando las pruebas de leucocitos y nitritos son positivas, la razón de probabilidad es de 4.2, y cuando ambas son negativas es de 0.3. 2. Urocultivo. Debe considerarse un urocultivo en todas las mujeres con síntomas de vías urinarias altas (antes de iniciar la antibioticoterapia) así como en quienes tienen disuria y una prueba de orina negativa. En mujeres sintomáticas, se considera positivo un urocultivo con orina limpia cuando se detectan 102 a 103 unidades formadoras de colonias/ml de un microorganismo uropatógeno. 3. Imágenes renales. Cuando existe dolor en el flanco o de espalda intenso, debe considerarse la posibilidad de una infección renal complicada (absceso perirrenal, nefrolitiasis) o de hidronefrosis. Según la disponibilidad local, las opciones de imágenes aceptables para valorar si hay hidronefrosis incluyen radiografías del abdomen, ecografía renal o tomografía computarizada (CT). A fin de excluir nefrolitiasis, es más

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preciso el estudio de CT espiral sin medio de contraste que la urografía intravenosa y se está constituyendo con rapidez en la prueba diagnóstica de elección para este propósito. En un metaanálisis, las razones de probabilidad positiva y negativa del estudio de CT espiral para el diagnóstico de nefrolitiasis fueron de 23.2 y 0.05, respectivamente. D. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de disuria en mujeres incluye cistitis y pielonefritis agudas, vaginitis (Candida, vaginosis bacteriana, Trichomonas, herpes simple), uretritis/cervicitis (Chlamydia, gonorrea) y cistitis intersticial. Las pruebas de amplificación de ácido nucleico en la orina de la primera micción o de especímenes de frotis vaginales son muy sensibles para detectar una infección por Chlamydia. E. TRATAMIENTO

El tratamiento definitivo se dirige a la causa subyacente de la disuria. En la figura 2-4 se muestra un algoritmo informado por pruebas para el tratamiento de una posible infección de vías urinarias en mujeres. Es posible obtener alivio sintomático con fenazopiridina, un analgésico urinario de venta libre; se utiliza combinado con antibioticoterapia (cuando se confirma infección de vías urinarias), pero no por más de dos días. Es necesario informar a los pacientes que la fenazopiridina causa una coloración rojo/naranja de la orina y otros líquidos corporales (p. ej., algunas personas que utilizan lentes de contacto comentan la coloración de sus lentes). Se han publicado casos raros de metahemoglobinemia y anemia hemolítica, por lo general con sobredosis o disfunción renal subyacente. Aunque el acuerdo actual es considerar causas no infecciosas de disuria en mujeres con resultados negativos en las pruebas con tiras reactivas, un estudio médico con asignación al azar reciente demostró una disminución más rápida de los síntomas asociada con antibioticoterapia. Bent S et al: Does this woman have an acute uncomplicated urinary tract infection? JAMA 2002;287:2701. [PMID: 12020306] Fihn S: Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003;349:259. [PMID: 12867610] Richards D et al: Response to antibiotics of women with symptoms of urinary tract infection but negative dipstick urine test results: double blind randomised controlled trial. BMJ 2005;331:143. [PMID: 15972728] Sholes D et al: Risk factors associated with acute pyelonephritis in healthy women. Ann Intern Med 2005;142:20. [PMID: 15630106]

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Valoración preoperatoria y atención perioperatoria

3

Joshua S. Adler, MD y Lee Goldman, MD, MPH

En Estados Unidos, cada año decenas de millones de pacientes se someten a un procedimiento quirúrgico que requiere anestesia general o raquídea-epidural. Un número desproporcionado y cada vez mayor de estos enfermos tiene más de 65 años de edad y estimaciones recientes sugieren que 15 a 23% de estos pacientes se opera en un año determinado. La mortalidad quirúrgica disminuyó durante los últimos 10 a 20 años, tal vez por los adelantos en técnicas quirúrgicas, anestésicas y de vigilancia. Más aún, la mayoría de los pacientes no sufre morbilidad importante como resultado del procedimiento quirúrgico o la anestesia. La tasa de complicaciones mayores varía de menos de 1 a casi 20% según la edad del enfermo, presencia de una afección subyacente y tipo de cirugía. Las complicaciones posoperatorias tienen un impacto importante. En pacientes mayores de 70 años de edad, la ocurrencia de una complicación posoperatoria se acompañó de una disminución del estado funcional a largo plazo, así como de la supervivencia. Las complicaciones cardíacas, pulmonares, infecciosas y neurológicas originan casi toda la morbilidad y mortalidad perioperatorias. La función de los médicos incluye valorar la gravedad y estabilidad de las enfermedades de los pacientes y proporcionar una valoración del riesgo quirúrgico. Sin embargo, la contribución más importante del médico es recomendar medidas perioperatorias a fin de reducir el riesgo quirúrgico.

grave. La disminución del volumen circulante causada por la anestesia general y raquídea-epidural puede cerrar vías respiratorias de pequeño calibre y causar atelectasias. Durante la cirugía aumentan las concentraciones de adrenalina, noradrenalina y cortisol y permanecen altas durante uno a tres días. Pueden estar elevadas las concentraciones séricas de hormona antidiurética hasta una semana después de la cirugía. Cada vez existe una mayor cantidad de pruebas que indican que la anestesia y la cirugía pueden acompañarse de estados de hipercoagulabilidad relativa e inflamatorio mediados por aumento del activador 1 del plasminógeno, el factor VIII y la reactividad de las plaquetas, y una concentración mayor de factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6 y proteína C reactiva. Estos efectos suelen ser menos obvios con la anestesia raquídea o epidural comparados con la anestesia general. Se desconoce el grado al que estos estados de hipercoagulabilidad o inflamatorios contribuyen a la morbilidad perioperatoria. En estudios clínicos grandes no se han encontrado pruebas claras que indiquen que es preferible la anestesia raquídea o epidural a la general en términos de los resultados quirúrgicos finales totales. Sin embargo, análisis de subgrupo en pacientes en los que se lleva a cabo cirugía torácica, abdominal y vascular han demostrado de manera consistente una analgesia superior en el grupo de anestesia raquídea/epidural y disminución de resultados finales adversos específicos (cardíacos, pulmonares o neurológicos). De igual forma, el uso sistemático de vigilancia hemodinámica invasora con catéteres en arteria pulmonar no mejora los resultados quirúrgicos finales. En la actualidad hay dos estudios clínicos con asignación al azar que demostraron una disminución de los resultados finales cardíacos posoperatorios por la conservación de normotermia durante el perioperatorio. En general, la elección de la técnica o el fármaco anestésico, la decisión para utilizar vigilancia hemodinámica invasora y la regulación de la temperatura corporal deben dejarse al anestesiólogo.

Centers for Disease Control and Prevention National Center for Health Statistics: www.cdc.gov/nchs Fleischmann KE et al: Association between cardiac and noncardiac complications in patients undergoing noncardiac surgery; outcomes and effects on length of stay. Am J Med 2003;115:515. [PMID: 14599629] Lawrence VA et al: Functional independence after major abdominal surgery in the elderly. J Am Coll Surg 2004;199:762. [PMID: 15501119] Manku K et al: Prognostic significance of postoperative in-hospital complications in elderly patients. I. Long-term survival. Anesth Analg 2003;96: 583. [PMID: 12538216]

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA ANESTESIA Y LA CIRUGÍA Tanto los fármacos anestésicos generales como raquídeos y epidurales suelen causar vasodilatación periférica y la gran mayoría de los regímenes de anestesia general que se utilizan a menudo también disminuyen la contractilidad miocárdica. Estos efectos suelen dar por resultado hipotensión leve transitoria o, con menor frecuencia, hipotensión prolongada o más

Harvey S et al: Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:472. [PMID: 16084255] Sandham JD et al: A randomized controlled trial of pulmonary artery catheters in high risk surgical patients. N Engl J Med 2003;348:5. [PMID: 12510037]

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CAPÍTULO 3 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

VALORACIÓN DEL PACIENTE ASINTOMÁTICO Los pacientes sin problemas médicos importantes, en especial los menores de 50 años de edad, tienen un riesgo muy bajo de complicaciones perioperatorias. La valoración preoperatoria de estos enfermos debe incluir un interrogatorio y exploración física completos. Se pone interés especial a la valoración del estado funcional, tolerancia al ejercicio y síntomas y signos cardiovasculares como esfuerzo, para revelar una enfermedad no reconocida con anterioridad (en especial una afección cardiopulmonar) que quizá requiera una valoración más amplia antes de la cirugía. Además, debe obtenerse un antecedente dirigido de hemorragias (cuadro 3-1) a fin de descubrir trastornos de la hemostasia que pudieran contribuir a una hemorragia quirúrgica excesiva. Aún no se ha encontrado que los estudios preoperatorios de rutina de pacientes sanos asintomáticos menores de 50 años de edad sean pronósticos del riesgo o ayuden a reducir resultados finales perioperatorios adversos. En pacientes mayores de 50 años y en quienes tienen factores de riesgo de coronariopatía debe hacerse un ECG de 12 derivaciones porque las pruebas de coronariopatía asintomática indican una valoración cardíaca amplia. Las anomalías menores en el ECG como bloqueo de rama, cambios en la onda T y extrasístoles ventriculares no predicen resultados finales posoperatorios adversos. Garcia-Miguel FJ et al: Preoperative assessment. Lancet 2003;362:1749. [PMID: 14643127] Liu LL et al: Preoperative electrocardiogram abnormalities do not predict postoperative cardiac complications in geriatric surgical patients. J Am Geriatr Soc 2002;50:1186. [PMID: 12133011]

VALORACIÓN DEL RIESGO CARDÍACO Las complicaciones cardiovasculares de la cirugía no cardíaca son causas mayores de morbilidad y mortalidad perioperatorias. Las complicaciones perioperatorias más importantes son infarto del miocardio (MI), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) y muerte por causas cardiovasculares. La edad avanzada, una afección coronaria preexistente y la CHF son los principales factores de riesgo para estas complicaciones. Los procedimientos quirúrgicos abdominales, torácicos y vasculares mayores (en especial reparación de un aneurisma de la aorta abdominal) por lo general se acompañan de un riesgo más alto de complicaciones cardíacas posoperatorias que otras intervenciones. Las operaciones urgentes suelen asociarse con más Cuadro 3-1. Factores que sugieren un trastorno hemorrágico Equimosis no provocadas en el tronco, >5 cm de diámetro Epistaxis no provocada o hemorragia gingival frecuente Menorragia con carencia de hierro Hemartrosis con traumatismos leves Hemorragia quirúrgica excesiva previa o nueva intervención por hemorragia Antecedente familiar de hemorragias anormales Presencia de afecciones renal o hepática graves

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Cuadro 3-2. Características que definen a los pacientes con coronariopatía conocida o posible 1. Antecedente de infarto del miocardio 2. Prueba angiográfica de coronariopatía 3. Prueba de isquemia en estudios no invasores previos 4. Angina de pecho típica 5. Vasculopatía periférica Adaptado con autorización de Ashton CM et al: The incidence of perioperative myocardial infarction in men undergoing noncardiac surgery. Ann Intern Med 1993;118:504.

complicaciones cardiovasculares que las cirugías programadas. Estos procedimientos de alto riesgo se acompañan con mayor frecuencia de cambios mayores de líquidos, hemorragia e hipoxemia, que pueden predisponer a complicaciones cardíacas.

Coronariopatía La incidencia anual de MI perioperatorios antes del uso sistemático de bloqueadores β profilácticos en el preoperatorio y del uso amplio de técnicas quirúrgicas menos invasoras era de casi 50 000; es probable que las tasas actuales sean más bajas. Los pacientes sin una afección de arterias coronarias tienen un riesgo muy bajo (2 mg/100 ml 6. Antecedente de enfermedad cerebrovascular

1Infarto del miocardio, edema pulmonar, fibrilación ventricular, paro cardíaco y bloqueo cardíaco completo.

Adaptado de Lee TH et al: Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation 1999;100:1043.

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CAPÍTULO 3 ■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007 Valorar calificación del índice multifactorial

>2

1-2

0

Alto riesgo

Riesgo intermedio

Riesgo bajo

CAD conocida o Angina de cualquier gravedad o Mal estado funcional

Angina clase III o IV o Estado funcional malo o indeterminado

Sí

Sí No

No Pruebas no invasivas (se prefiere la ecocardiografía de esfuerzo) Prueba positiva Considerar revascularización u otros tratamientos

Pruebas no invasivas

Prueba negativa Administrar un bloqueador β1

Prueba positiva Considerar revascularización u otros tratamientos

Prueba negativa Administrar un bloqueador β1

Proceder a cirugía

1

Administrar un bloqueador α si están contraindicados los bloqueadores β. Considerar el uso de un medicamento de la estatina para cirugía vascular

Figura 3-1. Valoración y tratamiento de pacientes con coronariopatía (CAD) conocida o posible que se someten a cirugía no cardíaca mayor.

dad cardíaca perioperatoria con medicamentos bloqueadores β profilácticos. Los fármacos que se estudiaron con mayor frecuencia fueron atenolol, metoprolol y bisoprolol. No existen estudios clínicos comparativos y en la actualidad se piensa que estos medicamentos tienen la misma eficacia. Aún no se establecen los esquemas posológicos óptimos. En el cuadro 3-5 se presentan los regímenes que se sugieren basados en los estudios clínicos disponibles. Se cree que un mecanismo por el que los bloqueadores β reducen la morbilidad por causas cardiovasculares es controlando la frecuencia cardíaca. Las dosis y vías de administración del bloqueador β deben ajustarse para conservar una frecuencia cardíaca de 50 a 60 latidos por minuto. Los pacientes que con mayor probabilidad se beneficiarán tienen dos o más criterios de índice de riesgo cardíaco revisado (RCRI). Un metaanálisis de seis estudios clínicos con asignación al azar que estudiaron el uso de agonistas α2 profilácticos (clonidina o mivazerol) demostraron una reducción de la mortalidad cardíaca perioperatoria. El efecto sólo tuvo importancia estadística en pacientes de cirugía vascular. En el estudio clínico más reciente, se dividieron al azar los enfermos para recibir clonidina (0.2 mg/día por vía oral o mediante parche transdérmico) o placebo durante cuatro días, comenzando la noche antes de diversos procedimientos no cardíacos. No hubo diferencias de importancia estadística en los grupos durante la hospitalización original. Sin embargo, la mortalidad a dos años en el grupo de clonidina fue de 15%, comparada con 29% en el que recibió

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placebo. Con base en estos datos, debe considerarse un bloqueador α2 en pacientes que se someten a cirugía vascular que no pueden recibir bloqueadores β. En el cuadro 3-5 se muestran las dosis que se sugieren para estos medicamentos. Datos de cuatro estudios retrospectivos mostraron una asociación entre el uso de medicamentos de la estatina durante el perioperatorio y tasas más bajas de MI no letal y muerte cardíaca. En el único estudio clínico con asignación al azar publicado, los pacientes recibieron atorvastatina (20 mg/día) o placebo durante 45 días, comenzando cuando menos dos semanas antes de la cirugía vascular. A los seis meses, el punto final combinado de MI no letal o muerte cardíaca ocurrió en 8% del grupo de atorvastatina y 26% del de placebo. Aunque no existen datos suficientes para establecer una recomendación general sobre el uso de medicamentos de la estatina profilácticos, parece razonable emplearlos en pacientes de cirugía vascular. La nitroglicerina intravenosa transoperatoria profiláctica puede disminuir la frecuencia de isquemia, pero aún no se demuestra que reduzca la tasa de complicaciones posoperatorias. Este medicamento puede considerarse para pacientes de alto riesgo. Se sabe muy poco sobre los efectos del uso profiláctico de antagonistas de los canales del calcio para establecer algunas recomendaciones. B. REVASCULARIZACIÓN CORONARIA

La utilidad potencial de la revascularización coronaria preoperatoria en pacientes con coronariopatía de alto riesgo ha sido

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VALORACIÓN PREOPERATORIA Y ATENCIÓN PERIOPERATORIA

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Cuadro 3-5. Medicamentos cardioprotectores profilácticos preoperatorios Programación

Dosis Fármacos bloqueadores β Atenolol

50 a 100 mg por vía oral diario o 5 a 10 mg IV c/12 h

Iniciar tres a 30 días antes de la cirugía y continuar por tres a siete días después de la misma

Metoprolol

50 a 100 mg por vía oral 2/día

Iniciar tres a 30 días antes de la cirugía y continuar tres a siete días después de la misma

Bisoprolol

5 a 10 mg por vía oral diario

Iniciar una a cuatro semanas antes de la cirugía y continuar por siete días después de la misma

0.2 a 0.3 mg por vía oral diario o por vía transdérmica o 2 a 5 μg/kg/día IV

Comenzar 90 min antes de la cirugía y continuar por tres a cuatro días después de la misma

IV: 2 a 4 μg/kg en bolo, después 1.5 μg/kg/h PO: 5 a 10 mg diario

IV: Comenzar 90 min antes de la cirugía y continuar durante 72 h después de la misma PO: Iniciar en tres a 30 días antes de la cirugía y continuar por tres a siete días después de la misma

Agonistas α2 Clonidina Mivazerol

Inhibidores de la reductasa de HMG CoA (estatinas) PO: 20 mg diario Atorvastatina

un tema de controversia. Estudios de registros de enfermos en los que se llevó a cabo revascularización previa con cirugía de derivación de arteria coronaria con injerto (CABG) o intervenciones coronarias percutáneas (PCI) mostraron que estos pacientes pueden someterse a cirugía no cardíaca subsiguiente con un riesgo hasta cierto punto bajo de morbilidad y mortalidad cardíacas. Sin embargo, el uso de prótesis intracoronarias en el preoperatorio inmediato puede incrementar en realidad el riesgo de complicaciones cardíacas perioperatorias. Cuando el intervalo entre la prótesis intracoronaria y la cirugía no cardíaca es menor de seis semanas, es bastante más alta la mortalidad perioperatoria de la que se observa cuando el intervalo es mayor de seis semanas. El supuesto mecanismo de este aumento de la mortalidad es la trombosis aguda de la prótesis que resulta de la suspensión del tratamiento anticoagulante antes del período estándar de cuatro a seis semanas. En consecuencia, es prudente posponer la cirugía programada cuando menos seis semanas después de colocar la prótesis intracoronaria. Sin embargo, estos datos no apoyan una estrategia de revascularización coronaria profiláctica, en especial porque la tasa de mortalidad por cirugía CABG es de 1.5% y la de la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) varía de 0.5 a 1.5%. Por ejemplo, en un estudio clínico reciente se asignaron al azar más de 500 pacientes con coronariopatía definida en la angiografía a dos grupos: revascularización profiláctica preoperatoria mediante CABG o PCI y sin revascularización antes de cirugía vascular. El MI no letal posoperatorio, la mortalidad a 30 días y la mortalidad a 2.7 años fueron similares en los dos grupos, sugiriendo así que en realidad la revascularización profiláctica antes de la cirugía no cardiovascular no reduce el riesgo de complicaciones cardíacas. Sin embargo, parece prudente que a los pacientes elegibles para revascularización coronaria se les realice el procedimiento antes de que se sometan a cirugía no cardíaca programada.

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Iniciar dos a cuatro semanas antes de la cirugía y continuar por un total de 45 días

C. PACIENTES CON CORONARIOPATÍA INESTABLE

En este grupo de enfermos debe posponerse la cirugía, excepto en situaciones apremiantes, a fin de permitir que se estabilicen los síntomas isquémicos. En enfermos con un MI reciente y pruebas de isquemia en curso, el retraso de la cirugía permite la estabilización apropiada y el tratamiento puede reducir en grado significativo las tasas de mortalidad y morbilidad perioperatorias. Los pacientes con angina inestable deben valorarse y tratarse según lo indique su estado cardíaco antes de la cirugía y a continuación revalorarse con respecto a la gravedad de los síntomas y el estado funcional. Los pacientes con angina estable grave o que empeora pueden tratarse en diversas formas. Igual que los enfermos con angina menos grave, los posibles pacientes elegibles para revascularización coronaria independiente de la operación no cardíaca programada sin duda deben someterse al procedimiento antes de dicha cirugía. En pacientes que no son elegibles para revascularización, una conducta consiste en optimizar sus medicamentos antianginosos y revalorar sus síntomas. Esta decisión asume que la mejoría en los síntomas se correlaciona con disminución de las tasas de complicaciones cardíacas perioperatorias, una suposición que carece de una validación clara en la actualidad. Todos los pacientes de alto riesgo deben tratarse con un bloqueador β profiláctico y tal vez un fármaco de la estatina en caso de no estarlo recibiendo y no estar contraindicado. Si no puede administrarse un bloqueador β, debe considerarse un agonista α2.

Insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda La CHF descompensada, que se manifiesta por una presión venosa yugular elevada, un tercer ruido cardíaco audible, o datos

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de edema pulmonar en la exploración física o en la radiografía de tórax, aumenta en forma significativa el riesgo de edema pulmonar perioperatorio (en general 15%) y de muerte cardíaca (2 a 10%). Se estima que casi un tercio de la mortalidad por causas cardíacas perioperatorias resulta de CHF. De igual forma, los pacientes que se hospitalizaron por este trastorno en el transcurso de un año antes de la cirugía no cardíaca tuvieron un aumento del doble en la mortalidad perioperatoria en comparación con los enfermos sin una hospitalización reciente por CHF. Es probable que el control preoperatorio de esta enfermedad, lo que incluye el uso de diuréticos y fármacos que disminuyen la poscarga, reduzca el riesgo perioperatorio. Los médicos deben tener precaución para no administrar demasiados diuréticos, ya que los pacientes con pérdida de volumen serán mucho más susceptibles a hipotensión transoperatoria. Aunque se demostró que la espironolactona, bloqueadores adrenérgicos β y antagonistas de los receptores de angiotensina reducen la mortalidad a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca, aún no se estudia el inicio de estos medicamentos en el preoperatorio inmediato y no se recomiendan como una práctica sistemática. Los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo compensada tienen un riesgo mayor de edema pulmonar perioperatorio pero no un riesgo excesivo de otras complicaciones cardíacas. En un estudio grande se encontró que los enfermos con una fracción de expulsión ventricular izquierda menor de 50% tuvieron un riesgo absoluto de 12% de CHF posoperatoria comparado con 3% en pacientes con una fracción de expulsión mayor de 50%. Estos enfermos deben continuar tomando todos los medicamentos para insuficiencia cardíaca crónica incluso hasta el día de la cirugía. En enfermos que reciben digoxina y diuréticos es necesario medir las concentraciones séricas de electrólitos y digoxina antes de la cirugía porque las anomalías en estas concentraciones pueden aumentar el riesgo de arritmias perioperatorias. En pacientes con pruebas de disfunción del ventrículo izquierdo, en los que hay duda sobre la causa de esta disfunción y en aquellos que no se ha llevado a cabo una valoración objetiva de la función de este ventrículo se debe considerar la ecocardiografía o la angiografía con radionúclidos preoperatorias a fin de valorar dicha función. El cirujano y el anestesiólogo deben conocer la presencia y gravedad de esta disfunción de tal manera que puedan tomar decisiones apropiadas sobre la administración perioperatoria de líquidos y la vigilancia transoperatoria.

Cardiopatía valvular Se dispone de pocos datos sobre los riesgos perioperatorios de la cardiopatía valvular independiente de una coronariopatía o CHF asociadas. Es claro que los pacientes con estenosis aórtica sintomática grave tienen un riesgo mayor de complicaciones cardíacas. En enfermos que son elegibles para cirugía de restitución valvular o, si sólo se requiere alivio a corto plazo, la valvuloplastia con globo independiente de la cirugía no cardíaca programada debe llevarse a cabo como procedimiento correctivo antes de esta última. En las series más recientes de pacientes con estenosis aórtica que se sometieron a cirugía no cardíaca, el punto final combinado de muerte o MI no letal

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fue de 31% en enfermos con estenosis aórtica grave (área de la válvula aórtica 4 h Obesidad patológica Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma Uso de tabaco >20 paquetes al año Alteración cognitiva o del sensorio Apoplejía previa Sonda nasogástrica posoperatoria Prueba tusígena positiva

que la valoración de la gravedad de COPD utilizando pruebas de función pulmonar mejore la estimación del riesgo clínico con excepción de los pacientes con un volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) menor de 500 ml o un FEV1 menor del 50% del valor esperado que al parecer tienen un riesgo en especial alto. En la actualidad, no es posible establecer recomendaciones definitivas sobre las indicaciones para pruebas de función pulmonar preoperatoria. En términos generales, estos estudios pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico de COPD o asma, estimar la gravedad de una enfermedad pulmonar conocida y tal vez como parte de la valoración del riesgo de enfermos en los que se lleva a cabo cirugía de la porción superior del abdomen, de corazón o torácica. No se recomienda medir los gases en sangre arterial en forma rutinaria excepto en pacientes con una afección pulmonar conocida y sospecha de hipoxemia o hipercapnia.

Atención perioperatoria El objetivo de la atención perioperatoria es disminuir la posibilidad de complicaciones pulmonares posoperatorias. La supresión del tabaquismo cuando menos cuatro semanas antes de la cirugía torácica disminuyó 25% la incidencia de complicaciones pulmonares. Se demostró que la espirometría de incentivo (IS), presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP), respiración con presión positiva intermitente (IPPB) y ejercicios de respiración profunda (DBE) reducen la incidencia de atelectasias posoperatorias y, en un número pequeño de estudios, disminuyen la frecuencia de complicaciones pulmonares posoperatorias. En casi todos los estudios clínicos comparativos, estos métodos tuvieron casi la misma eficacia. Sin embargo, en un estudio clínico con asignación al azar de pacientes en los que se llevó a cabo resección del esófago o de estómago, quienes recibieron CPAP posoperatoria tuvieron un riesgo más bajo de ventilación mecánica prolongada o de reintubación en comparación con los que utilizaron espirometría de incentivo o DBE. Tomando en cuenta el costo más alto de CPAP e IPPB, los métodos preferibles para la mayoría de los pacientes son la IS y DBE. Puede ser preferible la CPAP en pacientes en que se lleva a cabo resección esofágica o gástrica. La IS debe hacerse durante 15 min cada 2 h. Los DBE deben practicarse cada hora y consiste en suspensión de la respiración durante 3 s, respiración con labios fruncidos y tos. Estas medi-

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das deben iniciarse en el preoperatorio y continuarse durante uno a dos días después de la cirugía. Casi todos los estudios sugieren que los fármacos opioides epidurales y los anestésicos locales posoperatorios proporcionan un control excelente del dolor pero no reducen de manera apreciable las tasas de complicaciones pulmonares. Algunas pruebas indican que la incidencia de complicaciones pulmonares posoperatorias en pacientes con COPD o asma puede reducirse mediante la optimización preoperatoria de la función pulmonar. Es probable que los enfermos con sibilancias se beneficien del tratamiento preoperatorio mediante broncodilatadores y, en ciertos casos, corticoesteroides. Los antibióticos pueden ser beneficiosos en pacientes con tos y esputo purulento si es posible eliminar este último antes de la cirugía. Por otra parte, la administración de antibióticos en enfermos no escogidos, en los que se llevó a cabo cirugía de cabeza y cuello por cáncer, no disminuyó la ocurrencia de complicaciones pulmonares. Los enfermos que reciben teofilina oral deben continuar con el medicamento durante el transoperatorio y el posoperatorio, utilizando teofilina intravenosa cuando sea necesario. Block BM et al: Efficacy of postoperative epidural anesthesia: a meta-analysis. JAMA 2003;290:2455. [PMID: 14612482] Fagevik Olsen M et al: Randomized clinical study of the prevention of pulmonary complications after thoracoabdominal resection by two different breathing techniques. Br J Surg 2002;89:1228. [PMID: 12296888] Fisher BW et al: Predicting pulmonary complications after nonthoracic surgery: a systematic review of blinded studies. Am J Med 2002;112:219. [PMID: 11893349] McAlister FA et al: Incidence of and risk factors for pulmonary complications after nonthoracic surgery. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:514. [PMID: 15563632] Ong SK et al: Pulmonary complications following major head and neck surgery with tracheostomy: a prospective, randomized, controlled trial of prophylactic antibiotics. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130: 1084. [PMID: 15381595]

VALORACIÓN DEL PACIENTE CON AFECCIÓN HEPÁTICA Suele pensarse que los pacientes con una hepatopatía importante tienen mayor riesgo de morbilidad perioperatoria y muerte. La valoración preoperatoria apropiada requiere la consideración de los efectos de la anestesia y la cirugía en la función hepática posoperatoria y las complicaciones asociadas con la anestesia y la cirugía en pacientes con hepatopatía preexistente.

Efectos de la anestesia y la cirugía en la función hepática Un dato bastante común después de la cirugía mayor es el aumento posoperatorio de las concentraciones séricas de aminotransferasa. Casi todos estos incrementos son transitorios y no se acompañan de disfunción hepática. Los estudios en la década de 1960 y el inicio de la de 1970 demostraron que los pacientes con hepatopatía tienen un riesgo relativo mayor de deterioro posoperatorio de la función hepática, aunque se desconoce el riesgo absoluto. Los anestésicos generales pueden

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VALORACIÓN PREOPERATORIA Y ATENCIÓN PERIOPERATORIA

deteriorar la función hepática por disminución transoperatoria del flujo sanguíneo del hígado que conduce a una lesión isquémica. Es importante recordar que los medicamentos que se utilizan para anestesia raquídea y epidural producen disminuciones similares del flujo sanguíneo hepático y en consecuencia tienen la misma probabilidad de causar una lesión hepática isquémica. La hipotensión, hemorragia e hipoxemia transoperatorias también pueden contribuir a una lesión hepática.

Factores de riesgo de complicaciones quirúrgicas La cirugía en pacientes con una afección hepática importante se acompañó en varias series de algunas complicaciones significativas incluyendo hemorragia, infección, insuficiencia renal y encefalopatía y de una tasa de mortalidad sustancial. Una limitación fundamental en la interpretación de estos datos es la incapacidad para establecer la contribución de la hepatopatía a las complicaciones observadas sin importar el procedimiento quirúrgico. En tres series pequeñas de pacientes con hepatitis vírica aguda en los que se llevó a cabo cirugía del abdomen, la tasa de mortalidad fue en general de 10%. Los pacientes cirróticos que se someten a cirugía de derivación portosistémica que presentan datos de hepatitis alcohólica en la biopsia hepática preoperatoria tienen una tasa de mortalidad quirúrgica bastante mayor comparada con enfermos sin hepatitis alcohólica. Aunque los datos son muy limitados, al parecer es razonable posponer la cirugía programada en pacientes con hepatitis vírica o alcohólica aguda, cuando menos en tanto se resuelve el episodio agudo. Estos datos no son suficientes para justificar retrasos sustanciales en cirugía urgente. Hay muy pocos datos sobre los riesgos de la cirugía en pacientes con hepatitis crónica. En una serie de 272 enfermos con hepatitis crónica en los que se llevaron a cabo diversos procedimientos quirúrgicos por várices hemorrágicas, la tasa de mortalidad en el hospital fue menor de 2%. Es importante señalar que se excluyeron pacientes con cirrosis clase C de Child-Turcotte-Pugh (véase cap. 15) o con concentraciones séricas de aminotransferasa mayores de 150 U/L. En un estudio de pacientes en que se llevó a cabo hepatectomía por carcinoma hepatocelular, los enfermos con cirrosis y hepatitis activa en la biopsia hepática preoperatoria tuvieron una mortalidad cuatro veces mayor (8.7%) comparada con pacientes sólo con cirrosis o hepatitis activa. En un estudio de enfermos con hepatitis vírica crónica en los que se hizo resección hepática por cáncer, un valor de ácido hialurónico en el preoperatorio mayor de 200 ng/ml se acompañó de un riesgo bastante mayor de insuficiencia hepática posoperatoria. En pacientes con cirrosis hay datos importantes sobre la cirugía. En varias series de las décadas de 1960 y 1970, los pacientes con cirrosis en quienes se llevó a cabo cirugía abdominal tuvieron tasas de mortalidad sustanciales. Fue en particular peligrosa la cirugía biliar. Los enfermos con cirrosis clase C de Child-Turcotte-Pugh que se sometieron a cirugía de derivación portosistémica, biliar o por traumatismo durante las décadas de 1970 y 1980 tuvieron tasas de mortalidad de 50

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a 85%. Sin embargo, los pacientes con cirrosis de clase A o B de Child-Turcotte-Pugh en los que se hizo cirugía abdominal durante la década de 1990, tuvieron tasas de mortalidad hasta cierto punto bajas (hepatectomía 0 a 8%, colecistectomía abierta 0 a 1%, colecistectomía laparoscópica 0 a 1%). En el estudio más reciente de pacientes con cirrosis que se sometieron a cirugía abdominal mayor no hepática, la clase de Child-Turcotte-Pugh fue el factor pronóstico más importante de complicaciones y mortalidad perioperatorias. Los enfermos con cirrosis clase A de Child-Turcotte-Pugh fueron similares a los no cirróticos con respecto a complicaciones posoperatorias, mortalidad y duración de la hospitalización. Los pacientes con cirrosis clases B y C de Child-Turcotte-Pugh tuvieron tasas de complicaciones y mortalidad bastante más altas. En estos enfermos fueron mucho más comunes complicaciones relacionadas con cirrosis (ascitis, encefalopatía, hemorragia gastrointestinal, insuficiencias renal y hepática). Sin embargo, no fueron más frecuentes las complicaciones pulmonares, cardíacas e infecciosas que en pacientes no cirróticos. En años recientes, se ha utilizado la calificación Model for End Stage Liver Disease (MELD) a fin de predecir la supervivencia en pacientes que aguardan para un trasplante de hígado. La calificación MELD se ha comparado en la actualidad con la clase Child-Turcotte-Pugh en varias series de pacientes cirróticos en los que se llevó a cabo cirugía abdominal. En general, estos sistemas de calificación son comparables en la predicción de descompensación posoperatoria de la función hepática o mortalidad. Una calificación MELD >7 al parecer identifica un grupo de riesgo muy alto. Una conducta conservadora sería evitar la cirugía programada en pacientes con cirrosis clase C, en enfermos con cirrosis clase A o B y hepatitis activa concomitante y en quienes tienen una calificación MELD >7. Además, cuando la cirugía es programada, es prudente intentar reducir la gravedad de ascitis, encefalopatía y coagulopatía antes de la cirugía. Befeler AS et al: The safety of intra-abdominal surgery in patients with cirrhosis: model for end-stage liver disease score is superior to Child-TurcottePugh classification in predicting outcome. Arch Surg 2005;140:650. [PMID: 16027329] del Olmo JA et al: Risk factors for nonhepatic surgery in patients with cirrhosis. World J Surg 2003;27:647. [PMID: 12732995] Nanashima A et al: Preoperative serum hyaluronic acid level as a good predictor of posthepatectomy complications. Surg Today 2004;34:913. [PMID: 15526125] Perkins L et al: Utility of preoperative scores for predicting morbidity after cholecystectomy in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;12:1123. [PMID 15625658]

VALORACIÓN HEMATOLÓGICA PREOPERATORIA Varios trastornos hematológicos pueden influir en los resultados finales de la cirugía. La revisión detallada del tratamiento preoperatorio de pacientes con trastornos hematológicos complicados está fuera del objetivo de esta sección. Dos de las situaciones clínicas más comunes que afronta el médico son el paciente con anemia preexistente y la valoración del riesgo de hemorragia. Los problemas fundamentales en el paciente anémico son establecer las necesidades de valoración diagnóstica preopera-

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toria y de transfusiones. Cuando es factible, antes de la cirugía debe llevarse a cabo la valoración diagnóstica del enfermo con anemia no identificada con anterioridad porque ciertos tipos de anemia (en particular la drepanocítica y las anemias hemolíticas inmunitarias) pueden tener implicaciones para la atención perioperatoria. Es común la anemia antes de la cirugía con una prevalencia de 5 a 75%. Casi todos los datos sugieren que aumentan la morbilidad y mortalidad en la medida que disminuye la concentración preoperatoria de la hemoglobina, aunque ninguno de estos datos se corrigió para la presencia de enfermedades preexistentes. Concentraciones de hemoglobina menores de 7 u 8 g/100 ml al parecer se acompañan de más complicaciones perioperatorias que concentraciones más altas. En pacientes con cardiopatía isquémica y cirrosis clase B o C de Child-Turcotte-Pugh, la concentración preoperatoria de hemoglobina menor de 10 g/100 ml se ha acompañado de una tasa de mortalidad perioperatoria más alta. Sin embargo, no se sabe si la transfusión preoperatoria reduce el riesgo de complicaciones perioperatorias. En la determinación de la necesidad de una transfusión preoperatoria en un paciente individual se deben considerar otros factores aparte de la concentración absoluta de la hemoglobina, incluyendo la presencia de afección cardiopulmonar, el tipo de cirugía y la probabilidad de hemorragia quirúrgica. El componente más importante de la valoración del riesgo de hemorragia es un antecedente directo de hemorragias (véase cuadro 3-1). Los pacientes que proporcionan datos fiables en el interrogatorio y que en la exploración física no muestran datos que sugieran hemorragia anormal tienen un riesgo muy bajo de un trastorno hemorrágico oculto. En estos enfermos no suelen requerirse pruebas de laboratorio de parámetros hemostáticos. Cuando los datos obtenidos por interrogatorio dirigido con respecto a antecedentes hemorragíparos son poco fiables o se encuentran incompletos o bien, sugieren una hemorragia anormal, debe llevarse a cabo una valoración formal de la hemostasia antes de la cirugía e incluir medición del tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activada, recuento de plaquetas y tiempo de sangría. Armas-Loughran B et al: Evaluation and management of anemia and bleeding disorders in surgical patients. Med Clin North Am 2003;87:229. [PMID: 12575892] Shander A et al: Prevalence and outcomes of anemia in surgery: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116 (Suppl 7A):58S. [PMID: 15050887]

VALORACIÓN NEUROLÓGICA En casi 9% de pacientes mayores de 50 años de edad ocurre delirio después de la cirugía mayor. El delirio posoperatorio se acompaña de tasas más altas de complicaciones cardíacas y pulmonares posoperatorias graves, mala recuperación funcional y mayor duración de la hospitalización. También puede acompañarse de un riesgo mayor de demencia subsecuente. Varias series prospectivas de pacientes con fractura de cadera demostraron que el delirio posoperatorio se asocia con mayor probabilidad de declinación funcional y cognitiva en los tres a 12 meses siguientes a la cirugía y mayor mortalidad a uno y cinco años. Se encontraron datos similares en una serie de

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Cuadro 3-7. Factores de riesgo para el desarrollo de delirio posoperatorio Factores preoperatorios Edad >70 años Abuso de alcohol Estado cognitivo malo Estado funcional físico malo Concentración sérica notablemente anormal de sodio, potasio o glucosa1 Cirugía de aneurisma aórtico Cirugía torácica no cardíaca Recuento normal de leucocitos Factores posoperatorios Uso de meperidina o benzodiazepinas, anticolinérgicos, antihistamínicos Mayor dolor en reposo Hematócrito posoperatorio 60 años, aorta calcificada, apoplejía previa, estenosis carotídea >50%, vasculopatía periférica, tabaquismo, diabetes mellitus e insuficiencia renal. Casi todos los estudios sugieren que los soplos carotídeos asintomáticos no se acompañan de un riesgo mayor, o muy poco, de apoplejía en cirugía no carotídea y no cardíaca. Se desconoce la importancia de la estenosis asintomática de la arteria carótida >50%.

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VALORACIÓN PREOPERATORIA Y ATENCIÓN PERIOPERATORIA

No es probable que la endarterectomía carotídea profiláctica en la mayoría de los pacientes con afección asintomática de la arteria carótida sea beneficiosa. Por otra parte, en los enfermos con afección carotídea que son elegibles para endarterectomía carotídea de cualquier manera (véase cap. 12) es probable que deba llevarse a cabo la cirugía de carótida antes de la programada. Algunos pacientes requieren tanto cirugía cardíaca como carotídea. No hay certeza sobre la programación ideal de estos dos procedimientos y debe decidirse en forma individual para cada enfermo. En general, debe abordarse primero el padecimiento más sintomático y amenazador. En un estudio de observación reciente de 1 566 pacientes en los que se llevó a cabo endarterectomía carotídea, el uso de un medicamento de la estatina se acompañó de una disminución importante en la tasa de apoplejía perioperatoria y de mortalidad total. Tomando en cuenta las indicaciones amplias del tratamiento con estatinas en pacientes con afección vascular, es prudente iniciar el fármaco en enfermos con indicaciones apropiadas antes de llevar a cabo la cirugía carotídea. Las complicaciones neurológicas no apopléjicas incluyen coma, convulsiones, pérdida de la memoria y disminución de la función intelectual y ocurren hasta en 7% de pacientes después de la cirugía de corazón. Los factores de riesgo de estas complicaciones incluyen aorta calcificada, edad >70 años, afección pulmonar, diabetes y enfermedad neurológica. Bitsch MS et al: Pathogenesis of and management strategies for postoperative delirium after hip fracture. Acta Orthop Scand 2004;75:378. [PMID: 15370579] Lundstrom M et al: Dementia after delirium in patients with femoral neck fractures. J Am Geriatr Soc 2003;51:1002. [PMID: 12834522] McGirt MJ et al: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors reduce the risk of perioperative stroke and mortality after carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2005;42:829. [PMID: 16275430] McKhann GM et al: Encephalopathy and stroke after coronary artery bypass grafting: incidence, consequences, and prediction. Arch Neurol 2002;59:1422. [PMID: 12223028]

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ENDOCRINAS Diabetes mellitus Los pacientes diabéticos tienen un riesgo mayor de infecciones posoperatorias, en particular las que incluyen el sitio quirúrgico. Más aún, es más probable que estos enfermos padezcan una afección cardiovascular y en consecuencia tienen un riesgo mayor de complicaciones cardíacas posoperatorias. Sin embargo, el problema de mayor desafío en diabéticos es la conservación del control de la glucemia durante el perioperatorio. El incremento de la secreción de cortisol, adrenalina, glucagon y hormona de crecimiento durante la cirugía se acompaña de resistencia a la insulina e hiperglucemia en diabéticos. El objetivo del tratamiento es prevenir la hiperglucemia o hipoglucemia grave en el perioperatorio. Se desconoce la concentración ideal de la glucosa durante la cirugía. Estudios in vitro demostraron que puede deteriorarse la inmunidad celular cuando la glucemia excede 250 mg/ 100 ml. En varios estudios clínicos de pacientes en que se

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llevó a cabo cirugía de corazón, los enfermos con concentraciones de glucosa 70 años Diabetes

PROFILAXIS CON ANTIBIÓTICOS DE INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO El desarrollo de una infección posoperatoria en el sitio quirúrgico es una causa común y de gran importancia de morbilidad y hospitalización prolongadas. Se estima que en Estados Unidos al año ocurren de 0.5 a un millón de infecciones posoperatorias en el sitio quirúrgico. En la mayor parte de los procedimientos mayores se demostró que el uso de antibióticos profilácticos reduce en forma significativa la incidencia de infecciones posoperatorias de la herida. Por ejemplo, la profilaxis con antibióticos en cirugía colorrectal disminuye la incidencia de infecciones de la herida de 25 a 50% a menos de 9%. Además, en un estudio de casos y testigos de beneficiarios

Aunque la tasa de mortalidad por cirugía mayor programada es baja (1 a 4%) en pacientes con insuficiencia renal crónica dependiente de diálisis, es bastante mayor el riesgo de complicaciones perioperatorias, incluyendo hiperpotasiemia, neumonía, sobrecarga de líquidos y hemorragia después de la cirugía. Diversas publicaciones indican que en 20 a 30% de pacientes ocurre hiperpotasiemia posoperatoria que requiere hemodiálisis urgente, y puede presentarse neumonía posoperatoria hasta en 20% de los enfermos. Los pacientes deben someterse a diálisis preoperatoria en el transcurso de 24 h antes de la cirugía y es necesario medir sus concentraciones séri-

Cuadro 3-11. Profilaxis con antibióticos recomendada para procedimientos quirúrgicos selectos Procedimiento

Dosis en adultos

Antibiótico recomendado

Cutáneo superficial

Ninguno

Cabeza y cuello

Cefazolina

1 a 2 g IV

Neurológico

Cefazolina

1 a 2 g IV

Torácico

Cefazolina

1 a 2 g IV

Vascular no cardíaco

Cefazolina

1 a 2 g IV

Ortopédico, limpio, sin implantación de material extraño

Ninguno

Todos los otros ortopédicos

Cefazolina

1 a 2 g IV

Cesárea

Cefazolina

2 g IV

Histerectomía

Cefazolina o cefotetán

1 a 2 g IV

Gastroduodenal

Cefazolina (sólo riesgo alto)1

1 a 2 g IV

Biliar

Cefazolina (sólo riesgo alto)1

1 a 2 g IV

Urológico

Cefazolina (sólo riesgo alto)2

1 a 2 g IV

Apendicectomía por apendicitis no complicada

Cefotetán o cefoxitina

1 a 2 g IV

Colorrectal3

Sulfato de neomicina más eritromicina base

1 g de cada fármaco administrado por vía oral 19, 18 y 9 h antes de la cirugía

o Mama y hernia

Cefotetán o cefoxitina

1 a 2 g IV

Cefazolina (sólo riesgo alto)1

1 a 2 g IV

1El riesgo alto se define como pacientes con factores de riesgo de infección de la herida, por ejemplo, edad mayor, diabetes o múltiples enfermedades simultáneas. 2Riesgo alto definido como cateterismo posoperatorio prolongado o urocultivos positivos. 3En todos los pacientes debe hacerse preparación intestinal mecánica con polietilenglicol, manitol o citrato de magnesio.

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de Medicare, el uso de antibióticos preoperatorios en el transcurso de 2 h de la cirugía se acompañó de una disminución del doble de la mortalidad a 60 días. Los antibióticos profilácticos se consideran un cuidado estándar para todos los procedimientos quirúrgicos excepto los “limpios”. Estos últimos son cirugía programada, no traumática, que no se acompañan de inflamación aguda y no penetran en las vías respiratorias, gastrointestinales, biliares o genitourinarias. Se piensa que la tasa de infección posoperatoria de la herida en procedimientos limpios es cercana a 2%. Sin embargo, en ciertos procedimientos limpios, como los que incluyen la inserción de un cuerpo extraño, se recomienda profilaxis con antibióticos porque son importantes las consecuencias de una infección. Múltiples estudios valoraron la eficacia de diferentes regímenes de antibióticos para distintos procedimientos quirúrgicos. En la mayor parte de los casos, no se demostró que algún régimen de antibióticos fuera superior. Es posible establecer varias conclusiones generales a partir de estos datos. En primer lugar, hay datos sustanciales que sugieren que una dosis aislada de un antibiótico intravenoso apropiado, o la combinación de antibióticos, es tan eficaz como los regímenes de múltiples dosis que se prolongan hasta el posoperatorio. Para procedimientos más prolongados, la dosis debe repetirse cada 3 a 4 h a fin de conservar la concentración sérica terapéutica. Una excepción importante es la cirugía de corazón, en la que se recomienda cuando menos 24 h de tratamiento posoperatorio. En segundo lugar, para la mayor parte de los procedimientos, una cefalosporina de primera generación es tan eficaz como los medicamentos de generaciones posteriores. En tercer lugar, con excepción de la cirugía colorrectal, todos los antibióticos profilácticos deben administrarse por vía intravenosa al inducir la anestesia o alrededor de 30 a 60 min antes de realizar la incisión cutánea. Aunque el principal factor que deter-

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mina el riesgo de una infección posoperatoria de la herida es el tipo de procedimiento, se han asociado ciertos factores del paciente con un riesgo mayor e incluyen diabetes, edad más avanzada, obesidad, consumo intenso de alcohol y múltiples enfermedades simultáneas. Además, datos recientes sugieren que en pacientes quirúrgicos los portadores nasales de Staphylococcus aureus tienen un riesgo dos a nueve veces mayor de infecciones del sitio quirúrgico y relacionadas con catéteres. El tratamiento de portadores nasales de S. aureus con ungüento de mupirocina al 2% (dos veces al día por tres días) antes de la cirugía de corazón disminuye el riesgo de infecciones en el sitio quirúrgico. En el cuadro 3-11 se muestran las recomendaciones actuales para profilaxis con antibióticos en diversos procedimientos. Los datos sobre el uso de oxígeno complementario para prevenir infecciones en el sitio quirúrgico son mixtos. En el estudio más reciente se encontró un riesgo mayor de infecciones del sitio quirúrgico con el uso de oxígeno al 80% comparado con 35% en el posoperatorio inmediato. Sin embargo, en la actualidad no se recomienda en forma específica la administración de flujos elevados de oxígeno complementario para prevenir estas infecciones. Perl TM: Prevention of Staphylococcus aureus infections among surgical patients: beyond traditional perioperative prophylaxis. Surgery 2003;134(5 Suppl):S10. [PMID: 14647028] Pryor KO: Surgical site infection and the routine use of perioperative hyperoxia in a general surgical population: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:79. [PMID: 14709579] Silber JH et al: Preoperative antibiotics and mortality in the elderly. Ann Surg 2005;242:107. [PMID: 15973108] Smith RL et al: Wound infections after elective colorectal resection. Ann Surg 2004;239:599. [PMID: 15082963]

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Medicina geriátrica

4

C. Bree Johnston, MD, G. Michael Harper, MD y C. Seth Landefeld, MD

guno que está alterado por una enfermedad preexistente. Como estos órganos suelen ser cerebro, vías urinarias bajas y el aparato cardiovascular o musculoesquelético, predomina un número limitado de síntomas de presentación, es decir, confusión, caídas, incontinencia, mareos y disminución de la capacidad funcional, con independencia de la enfermedad subyacente. En consecuencia, sin importar el síntoma de presentación en una persona de edad mayor, el diagnóstico diferencial suele ser similar. Una persona de 80 años de edad con nuevas caídas y confusión podría tener neumonía, infarto agudo del miocardio, apoplejía o infección de vías urinarias. Más aún, como muchos síndromes geriátricos tienen diversas causas, una conducta más realista puede ser múltiples intervenciones dirigidas en lugar de intentar encontrar una “curación”. Por ejemplo, el mareo suele ser multifactorial en adultos de edad mayor. Un médico que se enfoca a encontrar un diagnóstico y tratamiento puede frustrarse, en tanto que el médico que trabaja sobre múltiples problemas, como corregir la visión, prescribir fisioterapia enfocada a la fuerza y el equilibrio y reducir medicamentos sedantes, podría tener mayor éxito. Muchos datos anormales en pacientes más jóvenes son bastante comunes en personas de edad mayor y quizá no sean la causa de un síntoma particular. Estos datos pueden incluir bacteriuria asintomática, extrasístoles ventriculares y tiempo de reacción más lento. Además, muchos pacientes mayores con múltiples enfermedades pueden tener anomalías de laboratorio que, si bien son patológicas, tal vez no tengan importancia clínica. Un estudio completo de una anemia leve de enfermedad crónica en una persona con otros múltiples problemas podría ser molesto para el paciente con poca posibilidad de influir en la calidad de vida o en la longevidad. Si bien no deben ignorarse las anomalías, pueden abordarse en orden de prioridad rigiendo la estrategia de valoración de los objetivos del enfermo (tratamiento del síntoma, deseo de longevidad). Muchos pacientes a una edad mayor tienen regímenes de medicamentos complejos, en particular quienes tienen múltiples enfermedades. Es posible que ocurran efectos secundarios farmacológicos con dosis bajas de medicamentos que no suelen causar efectos secundarios en personas más jóvenes. Por ejemplo, los anticolinérgicos ligeros (como la difenhidramina) pueden causar confusión, los diuréticos de asa precipitar incontinencia urinaria, la digoxina inducir anorexia incluso con concentraciones séricas normales y los simpatomiméticos de venta libre pueden dar por resultado retención urinaria en varones de edad mayor con obstrucción prostática leve.

El éxito impresionante de la medicina y la salud pública durante el último siglo ha hecho posible que las personas de edad avanzada vivan más años y más saludables que nunca antes. Las personas mayores de 65 años constituyen alrededor de 13% de la población, que será de 20% hacia el año 2030 a medida que envejezcan las personas que nacieron después de la Segunda Guerra Mundial. En consecuencia, la mayoría de los médicos dedicará gran parte de su vida profesional a la atención de la salud de adultos mayores. Las personas de edad mayor son bastante heterogéneas. Muchas en su sexto decenio son saludables y cabe esperar que vivan otros 30 años o más. No obstante, casi todas estas personas tendrán enfermedades crónicas que causarán incapacidad y por último la muerte. Si bien la edad es sólo un factor pronóstico potencial del riesgo de enfermedad, incapacidad y muerte, el estado de salud, el pronóstico y las preferencias del cuidado de personas que tienen 70, 80 y 90 años varía bastante. En consecuencia, los médicos que atienden a adultos mayores deben tener la capacidad para tratar múltiples enfermedades y guiar en forma adecuada al paciente tanto en el “cuidado paliativo” como en el “curativo”.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA MEDICINA GERIÁTRICA Cuando se atienden adultos mayores es útil recordar los siguientes principios: 1. Muchos trastornos son de origen multifactorial. 2. Las enfermedades se presentan con frecuencia en forma atípica. 3. No todas las anomalías requieren valoración y tratamiento. 4. Los regímenes complejos de medicamentos, problemas de apego terapéutico y polifarmacia son desafíos comunes. En personas de edad mayor son frecuentes las enfermedades y no suele aplicarse la “ley de la parsimonia” diagnóstica. Por ejemplo, fiebre, anemia y un soplo cardíaco casi siempre son diagnósticos de endocarditis en un paciente más joven; sin embargo, en un enfermo de edad mayor podrían ser tan probables una enfermedad vírica, cáncer de colon y esclerosis aórtica como el diagnóstico unificador de endocarditis. En los pacientes de edad avanzada suele ser atípica la presentación de una enfermedad. Un trastorno en cualquier órgano puede originar síntomas en otro, en especial en al51

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

CAPÍTULO 4

■ ABORDAJE GENERAL DEL PACIENTE DE EDAD MAYOR El tratamiento en personas de edad mayor debe guiarse por la esperanza de vida estimada y los valores y objetivos del paciente (fig. 4-1). Las intervenciones que es probable ayuden a ancianos saludables pueden diferir de las que benefician a las personas de edad avanzada frágiles. La estimación de la esperanza de vida suele ayudar a proporcionar cuidados de salud dirigidos a problemas que con mayor probabilidad beneficiarán a un paciente determinado. Es apropiado un mamograma en una anciana sana con una esperanza de vida de 12 años, pero no en otra con insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica con una esperanza de vida de sólo cinco años. La detección y el tratamiento de algunos padecimientos proporcionan un beneficio casi inmediato y pueden ser útiles a cualquier edad. Incluyen deterioro visual, pérdida de la audición, caídas, depresión, incontinencia, inmovilidad y dolor. La supresión del tabaquismo e inicio de un programa de ejercicio también pueden proporcionar beneficios muy rápidos, incluso

Mujeres 25

Número de años

20 15 10

en personas de edad más avanzada. El conocimiento de los objetivos, valores y preferencias del paciente ayuda a quien proporciona cuidados de la salud a dirigir en forma apropiada las visitas del enfermo. Por ejemplo, pueden evitarse muchas valoraciones e intervenciones en un paciente anciano que está interesado en recibir cuidado sintomático, pero no prolongar la vida. Ciertas estrategias pueden hacer un poco más manejable la atención de una persona de edad mayor en una consulta que rebasa la capacidad del médico. Estas estrategias incluyen uso de instrumentos de valoración breves para padecimientos geriátricos comunes cuando es apropiado, entrenamiento de personal no médico para administrar algunas de estas valoraciones (medición de la agudeza visual y auditiva), tener disponibles amplificadores portátiles (“micrófonos de bolsillo”) y diseñar protocolos para seguimiento de valoraciones de detección anormales. Por ejemplo, en pacientes mayores de 75 años un asistente médico podría llevar a cabo la detección geriátrica simple (fig. 4-2) y sugerir al médico que tenga disponibles instrumentos de seguimiento como el Mini-Mental State Examination (MMSE) y la escala de depresión geriátrica cuando la detección sea positiva. Muchos médicos tienen duda sobre qué personas de edad avanzada deben referirse a cuidado geriátrico, asilos o a atención por un equipo multidisciplinario. La respuesta depende de los recursos de la comunidad, pero una buena regla empírica es que si piensa que es probable que el paciente no pueda tratarse de manera adecuada en el ambiente en que está recibiendo cuidado o la coordinación del cuidado está tomando tanto tiempo que se está distrayendo del cuidado de otros pacientes quizá sea momento de valorar un nivel de cuidado diferente. Fried TR et al: Understanding the treatment preferences of seriously ill patients. N Engl J Med 2002;346:1061. [PMID: 11932474]

5 0 70

75

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90

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VALORACIÓN DE ADULTOS MAYORES

Varones

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Por arriba del percentil 25 Percentil 50 Por debajo del percentil 25

Figura 4-1. Promedio de esperanza de vida de mujeres y varones de edad mayor. (Adaptado de Walter LC et al: Screening for colorectal, breast, and cervical cancer in the elderly: a review of the evidence. Am J Med 2005;118:1078.)

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La valoración funcional establece la capacidad de un paciente para llevar a cabo su cuidado personal, atención de la casa y movilidad. Alrededor de una cuarta parte de los mayores de 65 años tiene deterioros en sus IADL (actividades instrumentales de la vida diaria: transportación, compras, cocinar, utilizar el teléfono, manejar el dinero, tomar medicamentos, asear la casa, lavandería) o ADL (actividades básicas de la vida diaria: bañarse, vestirse, comer, pasarse de la cama a una silla, continencia, uso del sanitario). La mitad de las personas mayores de 85 años tienen deterioro de estos últimos. Es más probable que las personas incapaces de llevar a cabo las IADL de manera independiente tengan demencia que sus equivalentes independientes. La información sobre la función puede utilizarse en varias formas: 1) como información basal, 2) una medida de la necesidad de servicios de apoyo o colocación del paciente, 3) un indicador de posible carga para el cuidador, 4) un marcador potencial

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■ Nombre del paciente Origen: Pt CONTENIDO DEL INTERROGATORIO ¿Se ha caído alguna vez durante el año?

ANORMAL Sí

¿Tiene problemas con escaleras, iluminación, peligros en el cuarto de baño u otros riesgos en la casa? ¿Tiene algún problema por escapes o percances urinarios?

Sí a cualquiera

¿En el último mes se ha sentido con frecuencia triste, deprimido o sin esperanza? ¿En el último mes le ha molestado con frecuencia sentir poco interés o placer en hacer cosas? ¿Alguna vez se ha sentido inseguro en donde vive? ¿Alguien lo ha amenazado o lastimado? ¿Es el dolor un problema para usted?

Sí a cualquiera

Sí

MEDICINA GERIÁTRICA

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Fecha Otros

ACCIÓN Valorar la marcha Exploración más amplia, valorar la casa y fisioterapia Valorar el riesgo de osteoporosis y lesión Valoración de la casa o fisioterapia Descartar si es pasajero (DIAPPERS) Antecedentes (estrés, urgencia), examinar, orina residual GDS u otra valoración de depresión

RESULTADOS Y COMENTARIOS

Sí a cualquiera de los dos Sí Sí Sí

Explorar en forma adicional, trabajo social, APS Valorar

¿Tiene algún problema en cualquiera de las áreas siguientes? ¿Quién le ayuda? ¿Utiliza algún dispositivo o aparato)? (Si la respuesta es sí, considerar causas, servicios sociales y valorar la casa/fisioterapia/terapia ocupacional) ¿Llevar a cabo actividades enérgicas como caminar rápido o montar en bicicleta? ¿Cocinar? ¿Ir de compras? ¿Hacer trabajo de casa pesado como lavar ventanas? ¿Lavar la ropa? ¿Ir en automóvil o autobús a algún sitio que queda lejos caminando? ¿Ocuparse de sus gastos? ¿Levantarse de la cama/trasladarse? ¿Vestirse? ¿Ir al baño? ¿Comer? ¿Caminar? ¿Bañarse (esponja, tina o regadera)? Revisar los medicamentos que lleva el paciente Preguntar también sobre hierbas, vitaminas, suplementos y medicamentos no prescritos

Confusión sobre medicamentos >5 medicamentos No los lleva

Considerar simplificación Estuches u otro auxiliar Considerar visitar la casa

EXPLORACIÓN FÍSICA (En algunos centros, las siguientes actividades puede realizarlas el personal de enfermería) BMI 300 mmHg) que ocurren en el interior del sistema profundo a estas venas superficiales, las cuales se dilatan. Cuando la afección es prolongada, pueden aparecer alteraciones secundarias de los tejidos y la piel circundantes como fibrosis, edema crónico y pigmentación y atrofia de la piel.

Manifestaciones clínicas A. SÍNTOMAS

La intensidad de los síntomas no por fuerza se correlaciona con el número y tamaño de las varicosidades. La molestia más común es pesantez dolorosa, sorda, o una sensación de fatiga que se origina por permanecer de pie. Es posible que ocurra prurito arriba del tobillo por una dermatitis eccematoide asociada. B. SIGNOS

Con el paciente de pie, suelen observarse con facilidad venas alargadas tortuosas, dilatadas, en la superficie interna del muslo y la pierna. Las venas varicosas pueden acompañarse de venas reticulares de color azul verdoso planas más pequeñas, telangiectasias y arañas vasculares, y son una prueba más de disfunción venosa. Es posible que no aparezcan alteraciones hísticas secundarias incluso cuando existan varicosidades grandes extensas; sin embargo, con la insuficiencia venosa superficial o profunda y venas varicosas de mucho tiempo, se presentan signos de insuficiencia venosa crónica que pueden incluir pigmentación parda y adelgazamiento de la piel arriba del tobillo, edema, fibrosis, dermatitis descamativa y ulceración venosa. Para detectar el sitio preciso de incompetencia valvular se utiliza ecografía dúplex. La prueba de Brodie-Trendelenburg permite distinguir entre incompetencia de la válvula safenofemoral e incompetencia de la vena perforante. Con el paciente en posición supina, se eleva la pierna hasta que se colapsan todas las varicosidades, y se coloca un torniquete en la parte media del muslo a fin de excluir el reflujo secundario a incompetencia en la unión safenofemoral. Con el torniquete colocado, se pide al paciente que se ponga de pie. Las varicosidades que permanecen colapsadas indican insuficiencia valvular en la unión safe-

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nofemoral. Sin embargo, cuando las varicosidades se llenan de nuevo con rapidez, hay incompetencia de la vena perforante. A continuación puede desplazarse el torniquete más en sentido distal a fin de localizar la perforante incompetente.

Diagnóstico diferencial Es necesario diferenciar las venas varicosas primarias de las secundarias para excluir la posibilidad de insuficiencia venosa crónica del sistema de venas superficial o profundo, obstrucción de venas pélvicas, fístula arteriovenosa (congénita o adquirida) o malformación venosa congénita. Cuando se observan venas varicosas extensas en un paciente joven —en especial si son unilaterales y de distribución atípica (pierna externa)— debe considerarse el síndrome de Klippel-Trénaunay. La tríada clásica de este último incluye venas varicosas, hipertrofia de la extremidad y una marca de nacimiento cutánea (mancha en vino de oporto o malformación venosa). Debido a que las venas profundas a menudo son anómalas o no existen, está contraindicado el denudamiento de la vena safena. El tratamiento estándar de individuos con síndrome de KlippelTrénaunay incluye medias de apoyo graduadas y cirugía para corregir discrepancias de la longitud de las piernas. Es necesario distinguir entre el dolor o la molestia secundarios a artritis, radiculopatía o insuficiencia arterial y los síntomas asociados con venas varicosas concurrentes.

Complicaciones Las complicaciones de las venas varicosas incluyen ulceración, hemorragia, dermatitis por estasis crónica, trombosis venosa superficial y tromboflebitis secundarias.

Tratamiento A. MEDIDAS NO QUIRÚRGICAS

Las medias elásticas de compresión graduada a la altura de la rodilla o el muslo proporcionan apoyo externo a las venas superficiales, y en la mayoría de los pacientes es apropiado un gradiente de compresión de 20 a 30 mmHg. Las medias se utilizan todo el día a fin de reducir la hipertensión venosa por estancamiento de sangre y se quitan por la noche. Se recomiendan elevación periódica de la pierna y ejercicio regular. En muchos pacientes, este programa alivia los síntomas y disminuye la progresión de la enfermedad lo suficiente para evitar la cirugía. Las úlceras venosas pequeñas por lo general cicatrizan con la elevación de la pierna y vendajes compresores. Debe posponerse la extirpación de venas varicosas en tanto no se controlen la infección y el edema. B. MEDIDAS QUIRÚRGICAS

Las indicaciones para tratamiento quirúrgico incluyen dolor persistente o incapacitante, tromboflebitis superficial recurrente, erosión de la piel suprayacente con hemorragia y manifestaciones de insuficiencia venosa crónica (en particular ulceración). El plan quirúrgico depende de la determinación de la competencia de las venas superficiales, profundas o perforantes y de la localización de los sitios de reflujo venoso. Es esencial

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VASOS SANGUÍNEOS Y LINFÁTICOS la ecografía dúplex preoperatoria para identificar venas perforantes incompetentes y valorar la unión safenofemoral. A continuación puede adaptarse la cirugía al patrón de la enfermedad. Se combina la cirugía de avulsión incisiva con prevención de reflujo mediante la ligadura alta de la unión safenofemoral o la ligadura de las ramas perforantes. Suele utilizarse ablación endovenosa con radiofrecuencia sólo de la vena safena proximal o combinada con la avulsión incisiva de varicosidades de la pantorrilla. Rara vez se requiere denudamiento de la totalidad del sistema safeno y puede complicarse por la formación de hematomas, infección e irritación del nervio safeno. C. ESCLEROTERAPIA DE COMPRESIÓN

Este procedimiento puede utilizarse en telangiectasias, arañas vasculares y varicosidades pequeñas (0.5 ml/kg/h. Debe considerarse con oportunidad la posibilidad de colocar un catéter en arteria pulmonar para mediciones de la presión hemodinámica o la realización de una ecocardiografía transtorácica. Esto permite distinguir entre choque cardiógeno y séptico, así como vigilar los efectos de la reanimación de volumen o medicamentos presores. Debido a los riesgos concurrentes que acompañan a los catéteres en arteria pulmonar (infección, arritmias, trombosis venosa, rotura de la arteria pulmonar) en cada paciente es necesario sopesar con cuidado el valor de la información que pudieran proporcionar. Son útiles en el tratamiento de enfermos con choque cardiógeno; en otros tipos de choque puede ser suficiente un acceso venoso central. Los accesos centrales también sirven para administrar medicamentos y medir la saturación venosa central de oxígeno. En general, una presión venosa central (CVP) o en cuña de los capilares pulmonares (PCW) menor de 5 mmHg sugiere hipovolemia, y si es mayor de 18 mmHg indica sobrecarga de volumen, insuficiencia cardíaca, taponamiento o hipertensión pulmonar. Un índice cardíaco 4 L/min/m2) en un paciente hipotenso indica el inicio de choque séptico. La resistencia vascular general (SVR) es un valor derivado y es bajo (1 500 din · s/cm5) en el choque hipovolémico y cardiógeno. El tratamiento se dirige a conservar una CVP de 8 a 12 mmHg, una presión arterial media de 65 a 90 mmHg, un índice cardíaco de 2-4 L/min/m2 y una saturación venosa central de oxígeno mayor de 70%. B. RESTITUCIÓN DE VOLUMEN

El choque hipovolémico se trata mediante reanimación con líquido. La respuesta inicial se valora después de administrar un bolo de 2 L de cristaloide y a continuación se estima si se requiere más líquido con la medición de las pérdidas constantes, la CVP o la PCWP y la diuresis. Hay controversias sobre la selección del líquido apropiado para restablecer y conservar la estabilidad hemodinámica. Están indicados productos hemáticos en el choque hemorrágico; se administran en concentrado de eritrocitos (PRBC) específicos tipo O negativos a fin de conservar un hematócrito mayor de 30%. La sangre entera proporciona volumen extra y factores de coagulación. Cabe esperar que cada unidad de PRBC o san-

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CAPÍTULO 12

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

gre entera aumente el hematócrito en 3%. Cuando los estudios de coagulación son anormales, la cifra de plaquetas menor de 10 000/µl, o se transfunden más de seis unidades de PRBC, deben administrarse plasma fresco congelado y plaquetas. Cuando el hematócrito es mayor de 30% y la CVP menor de 8 mmHg, el líquido de reanimación preferido suele ser soluciones cristaloides. Las soluciones isotónicas de cloruro de sodio (0.9%) o de Ringer con lactato (que contiene potasio, calcio y bicarbonato, así como cloruro de sodio) se administran en bolos de 500 o 1 000 ml. Excepto en el tratamiento del choque hipoglucémico, al inicio por lo general no se requieren soluciones con dextrosa. Se está investigando la solución salina hipertónica (7.5%) para utilizarse antes del hospital y en pacientes hipotensos con una lesión cerrada de la cabeza. Los expansores del plasma —o coloides como albúmina, dextrano y hetaalmidón— son sustancias de peso molecular alto que aumentan la presión oncótica del plasma. El incremento de la permeabilidad capilar pulmonar que acompaña al choque séptico o el SIRS puede incrementar el edema pulmonar en pacientes que reciben coloides, de tal manera que se justifica considerar con cuidado el uso de estos agentes. Los efectos secundarios incluyen coagulopatía y anafilaxia. En algunos centros de traumatología se han utilizado con éxito expansores sintéticos del plasma (“sangre artificial”) que transportan oxígeno para tratamiento del choque hipovolémico. La reanimación de gran volumen con líquidos no tibios causa hipotermia, que debe tratarse a fin de evitar coagulopatía inducida por hipotermia. C. MEDICAMENTOS

Es necesario administrar calcio para conservar un valor de calcio ionizado mayor de 1.15 mmol/L. Puede considerarse bicarbonato de sodio en pacientes con pH arterial menor de 7.20. Los presores sólo se administran después de la reanimación adecuada con líquido. El clorhidrato de dopamina tiene efectos variables según la dosis. En dosis bajas (2 a 3 µg/kg/min), la estimulación de receptores dopaminérgicos y agonistas β incrementa la filtración glomerular, la frecuencia cardíaca y la contractilidad. En dosis más altas (>5 µg/kg/min), predominan los efectos adrenérgicos α y dan por resultado vasoconstricción periférica. La dobutamina (2 a 20 µg/kg/min), una dobutamina sintética con mayor efecto inotrópico y reducción de la poscarga que la dopamina, es el medicamento de primera línea para el choque cardiógeno. Debido a que es posible que ocurra taquifilaxia después de 48 h, a menudo se sustituye por el inhibidor de la fosfodiesterasa amrinona (5 a 15 µg/kg/min). Diuréticos, trombolíticos, morfina, nitroglicerina, antiarrítmicos y antiplaquetarios pueden ser parte de un método de múltiples modalidades para el tratamiento del choque cardiógeno secundario a infarto agudo del miocardio. En el choque distributivo o neurógeno quizá se requieran vasoconstrictores periféricos como adrenalina (2 a 10 µg/min) o noradrenalina (0.5 a 30 µg/min). En el choque neurógeno debe evitarse la fenilefrina por la posibilidad de bradicardia refleja. Se acepta más la vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) en el tratamiento del choque distributivo y se ha añadido al algoritmo de ACLS para paro cardíaco por fibrilación

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ventricular. El choque por sepsis o SIRS se acompaña de valores bajos de vasopresina endógena; en el choque hemorrágico, las cifras de vasopresina son altas al inicio y a continuación disminuyen a valores subnormales. La vasopresina tiene múltiples efectos terapéuticos: vasoconstricción periférica, disminución de la frecuencia cardíaca, hemostasia, incremento del cortisol sérico y vasodilatación coronaria, cerebral y pulmonar. También se demostró que potencia los efectos de otros vasoconstrictores periféricos. Paradójicamente, en dosis bajas (0.01 a 0.04 unidades/min) actúa como diurético. La dosis se regula para conservar valores séricos fisiológicos normales de 20 a 30 pg/ml. Aún se desconoce el efecto en la tasa de mortalidad en el caso de choque séptico. La vasoconstricción inducida por vasopresina puede mediarse por los efectos en la síntesis del óxido nítrico. El azul de metileno es otro inhibidor de la vía del óxido nítrico que se investiga para uso en el choque distributivo. En el choque séptico se administran antibióticos de amplio espectro en tanto se dispone de los resultados de hemocultivos y sensibilidad. Los sedantes, ansiolíticos y analgésicos se ajustan a cada caso individual. En el tratamiento del choque acompañado de insuficiencia suprarrenal aguda los corticoesteroides salvan la vida (véase cap. 26) y disminuyen la inflamación que acompaña al choque espinal agudo, pero no tienen beneficio en otros tipos de choque. La investigación se está dirigiendo a la regulación de inhibidores específicos de la respuesta inflamatoria. En el choque séptico están disminuidos los valores de proteína C, y en la actualidad se encuentra en estudios clínicos fase 3 una proteína C recombinante (drotrecogin alfa). Se demostró que disminuye de manera significativa la mortalidad a 28 días en el choque séptico cuando se administra en venoclisis continua de 24 µg/kg/h durante 96 h. Actúa reduciendo la inflamación general por inhibición de trombosis. La administración de proteína C recombinante se ha correlacionado en estos casos con valores más bajos de dímero D e interleucina 6.

Otras modalidades terapéuticas En la insuficiencia cardíaca quizá sea necesario utilizar marcapasos transcutáneo transvenoso o colocar una bomba intraarterial con globo. Al parecer, la revascularización de urgencia mediante angioplastia con prótesis o la revascularización coronaria mejora el resultado final a largo plazo. Puede estar indicada hemodiálisis urgente o hemofiltración venovenosa continua con el fin de conservar el equilibrio de líquidos y electrólitos durante la insuficiencia renal aguda que resulta del choque. Annane D et al: Septic shock. Lancet 2005;365:63. [PMID: 15639681] Duvernoy CS et al: Management of cardiogenic shock attributable to acute myocardial infarction in the reperfusion era. J Intensive Care Med 2005;20:188. [PMID: 16061902] Gluck T et al: Advances in sepsis therapy. Drugs 2004;64:837. [PMID: 15059039] Graham CA et al: Critical care in the emergency department: shock and circulatory support. Emerg Med J 2005;22:17. [PMID: 15611535] Minneci PC et al: Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 2004;141:47. [PMID: 15238370] Weigand MA et al: The systemic inflammatory response syndrome. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2004;18:455. [PMID: 15212339]

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Sangre

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Charles A. Linker, MD

El hierro se requiere para la formación de heme y otras enzimas. El hierro total del cuerpo varía entre 2 y 4 g: alrededor de 50 mg/kg en varones y 35 mg/kg en mujeres. Casi todo el hierro (70 a 95%) se localiza en la hemoglobina de los eritrocitos circulantes. Un mililitro de concentrado eritrocítico (no de sangre entera) contiene casi 1 mg de hierro. En varones, el volumen eritrocítico es de alrededor de 30 ml/kg. En consecuencia, un varón de 70 kg tendrá unos 2 100 ml de concentrado de eritrocitos así como 2 100 mg de hierro en su sangre circulante. En las mujeres, el volumen de eritrocitos es de alrededor de 27 ml/kg; por consiguiente, una mujer de 50 kg tendrá 1 350 mg de hierro circulante en sus eritrocitos. Sólo 200 a 400 mg de hierro se encuentran en la mioglobina y enzimas no heme. Además de los eritrocitos circulantes, el hierro en el cuerpo se localiza en especial en el fondo común de almacenamiento, como ferritina o hemosiderina, y en macrófagos. Los límites para el depósito de hierro son amplios (0.5 a 2 g); en Estados Unidos, casi 25% de las mujeres no tiene reserva alguna. La dieta estadounidense promedio contiene 10 a 15 mg de hierro al día, y de esta cantidad se absorbe casi 10% en estómago, duodeno y parte superior del yeyuno. El hierro alimentario que se presenta como heme se absorbe con eficiencia (10 a 20%), no así el que se encuentra en otras formas (1 a 5%), debido en gran parte a interferencias por fosfatos, taninos y otros constituyentes de los alimentos. Lo normal es que se pierdan cantidades pequeñas de hierro —alrededor de 1 mg/ día por exfoliación de la piel y células mucosas. No hay un mecanismo fisiológico que incremente las pérdidas normales de hierro del cuerpo. En las mujeres, la pérdida menstrual de sangre interviene de manera importante en el metabolismo del hierro. La pérdida mensual promedio de sangre menstrual es de alrededor de 50 ml, o unos 0.7 mg/día; sin embargo, la pérdida sanguínea menstrual puede ser cinco veces mayor del promedio. A fin de conservar depósitos adecuados de hierro, las mujeres con grandes pérdidas menstruales deben absorber 3 a 4 mg de hierro de la dieta todos los días. Ello extiende el límite superior de lo que podría absorberse de manera razonable, y las mujeres con menorragia de este grado siempre tendrán carencia de hierro si no lo reciben en complementos. En general, el metabolismo del hierro mantiene un equilibrio entre la absorción de 1 mg/día y una pérdida similar. El embarazo también altera el equilibrio del hierro ya que durante la gestación y la lactancia aumentan las necesidades a 2 a 5 mg diarios. El hierro normal de la dieta no puede abastecer estos requerimientos, por lo que en estos estados es necesario administrarlo con medicamentos. Los embarazos repetidos

■ ANEMIAS Abordaje general de las anemias En adultos se diagnostica anemia cuando el hematócrito es menor de 41% (hemoglobina 1 000 pg/ml e hipersecreción de ácido. Con valores de gastrina más bajos (150 a 1 000 pg/ml) y secreción de ácido se hace una prueba de estimulación con secretina a fin de diferenciar el síndrome de Zollinger-Ellison de otras causas de hipergastrinemia. En 85% de pacientes con gastrinoma, la secretina intravenosa (2 unidades/kg) aumenta la gastrina sérica más de 200 pg/ml en el transcurso de 2 a 30 min. Un calcio sérico elevado sugiere hiperparatiroidismo y síndrome MEN 1. En todos los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison deben obtenerse los valores séricos de prolactina y hormonas paratiroidea (PTH), estimulante del folículo, luteinizante (LH-FSH) y del crecimiento (GH) a fin de excluir MEN 1. C. IMAGENOLOGÍA

Los estudios de imágenes se obtienen como intento para determinar si hay una enfermedad metastática y, en caso contrario, identificar el sitio del tumor primario. Los gastrinomas expresan receptores de somatostatina que unen octreótido radiomarcado. La gammagrafía del receptor de somatostatina (SRS) con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) permite obtener imágenes de todo el cuerpo para detectar gastrinomas primarios en páncreas y ganglios linfáticos, así como en sitios poco comunes, y gastrinomas metastásicos (hígado y hueso). La SRS tiene una sensibilidad para detectar el tumor (>80%) mayor que la de otros estudios de imágenes combinados. Cuando la localización del tumor con SRS es positiva, no se requieren más estudios de imágenes. En pacientes con SRS negativa es posible que la ecografía endoscópica (EUS) permita detectar gastrinomas pequeños en la pared del duodeno, páncreas o ganglios linfáticos peripancreáticos. Por lo general se obtienen estudios de CT y MRI para buscar metástasis hepáticas y lesiones primarias grandes, pero su sensibilidad es baja en lesiones pequeñas. Con la combinación de SRS y EUS, es posible localizar en el preoperatorio más de 90% de los gastrinomas primarios.

Diagnóstico diferencial Los gastrinomas son uno de varios tumores neuroendocrinos del intestino que tienen características histopatológicas similares y se originan en el intestino o el páncreas. Incluyen carcinoides, insulinomas, VIPomas, glucagonomas y somatostatinomas. Estas neoplasias suelen diferenciarse por los péptidos intestinales que secretan; sin embargo, los tumores neuroendocrinos mal diferenciados tal vez no secreten ninguna hormona. Los pacientes pueden presentar síntomas por las metástasis tumorales (ictericia, hepatomegalia) en lugar de síntomas funcionales. Una vez que se establece el diagnóstico de un tumor neuroendocrino mediante biopsia hepática, puede determinarse a continuación el tipo específico del mismo.

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Tanto los carcinoides como los gastrinomas pueden detectarse de manera incidental durante una endoscopia después de la biopsia de un nódulo submucoso y deben diferenciarse con estudios subsecuentes. La hipergastrinemia por gastrinoma debe distinguirse de otras causas de la misma. La gastritis atrófica con disminución de la secreción de ácido se detecta mediante análisis secretores gástricos. Otros padecimientos que se acompañan de hipergastrinemia (p. ej., obstrucción de la desembocadura gástrica, vagotomía, insuficiencia renal crónica) también lo hacen de una prueba de estimulación de secretina negativa.

Tratamiento A. ENFERMEDAD METASTÁSICA

El indicador más importante que predice la supervivencia es la presencia de metástasis hepáticas. El tratamiento inicial en individuos con múltiples metástasis hepáticas debe dirigirse a controlar la hipersecreción. Se administran inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol o lansoprazol) en dosis de 40 a 120 mg/día, ajustados para obtener una producción basal de ácido 90% con dos. Algunas cepas tóxicas de C. difficile no producen una toxina A funcional (y en consecuencia tienen una EIA negativa); por consiguiente, son preferibles los estudios para toxinas A y B. Cuando se sospecha C. difficile, pero la EIA es negativa, debe hacerse una valoración de citotoxicidad. El cultivo de C. difficile es la prueba más sensible, pero 25% de los aislados no son patógenos. Debido a que es lento (dos a tres días), más caro y menos específico que las valoraciones de toxinas, en la mayor parte de los ambientes clínicos no se uti-

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liza. Sólo en la mitad de los pacientes con colitis se encuentran leucocitos fecales. 2. Sigmoidoscopia flexible. Este procedimiento se lleva a cabo en individuos con sintomatología más grave cuando se desea un diagnóstico rápido para iniciar el tratamiento. Es posible que en enfermos con síntomas leves a moderados no haya anomalías, o sólo una colitis inespecífica circunscrita o difusa que no es factible distinguir de otras causas. En pacientes con enfermedad grave, se observa una colitis seudomembranosa verdadera. Tiene un aspecto característico con placas amarillas adherentes de 2 a 10 mm de diámetro dispersas en la mucosa del colon entremezcladas con mucosa hiperémica. Las biopsias revelan ulceración epitelial con un exudado clásico “en volcán” de fibrina y neutrófilos. En 10% de los casos, la colitis seudomembranosa se limita a la porción proximal del colon y puede pasarse por alto en la sigmoidoscopia. 3. Estudios de imágenes. En pacientes con síntomas fulminantes se obtienen radiografías del abdomen a fin de buscar pruebas de dilatación tóxica o megacolon, pero no tienen valor en casos leves. Puede ser evidente el edema de la mucosa o “huella de pulgar”. Puede ser muy útil la exploración abdominal con CT para detectar edema de colon, en especial en pacientes con colitis predominante en el lado derecho o dolor del abdomen sin diarrea importante (en quienes tal vez no se sospeche el diagnóstico). También es útil el estudio de CT en la evaluación de posibles complicaciones.

Diagnóstico diferencial En pacientes hospitalizados que presentan diarrea aguda después de internarse, el diagnóstico diferencial incluye diarrea simple asociada con antibióticos (no relacionada con C. difficile), alimentaciones entéricas, medicamentos y colitis isquémica. Otras causas infecciosas son muy poco frecuentes en individuos hospitalizados que presentan diarrea más de 72 h después del ingreso y no se justifica el costo de coprocultivos a menos que las pruebas para C. difficile sean negativas. Rara vez se han asociado otros microorganismos (estafilococos, Clostridium perfringens) con colitis seudomembranosa.

Complicaciones La enfermedad fulminante puede causar deshidratación, desequilibrio electrolítico, megacolon tóxico, perforación y muerte. La colitis crónica no tratada puede causar pérdida de peso y enteropatía con pérdida de proteínas.

Tratamiento A. TRATAMIENTO INMEDIATO

Si es posible se suspende la antibioticoterapia. En pacientes con síntomas leves, esta medida puede resolver de inmediato los síntomas sin tratamiento específico. Si la diarrea es grave o persistente, se justifica tratamiento específico. El fármaco de elección es el metronidazol, 500 mg orales tres veces al día. La terapéutica se proporciona 10 a 14 días. Sin embargo, en individuos que requieren antibióticos generales por tiempo prolongado tal vez sea apropiado continuar el tratamiento con

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metronidazol hasta que puedan suspenderse los antibióticos. La vancomicina, 125 mg por vía oral cuatro veces al día, es tan eficaz como el metronidazol, pero mucho más cara, y estimula el surgimiento de infecciones intrahospitalarias resistentes a este antibiótico. En consecuencia, en la mayor parte de los casos el tratamiento de primera línea que se prefiere es con metronidazol. Debe reservarse la vancomicina para enfermos que no toleran el metronidazol, embarazadas y niños. En la mayoría de los pacientes se observa una mejoría sintomática en el transcurso de 72 h. En enfermos con afección grave que no responden con rapidez al tratamiento inicial con metronidazol, debe cambiarse la terapéutica a vancomicina, 125 mg orales cuatro veces al día, aumentando la dosis a 500 mg cuatro veces al día cuando no mejoran la diarrea ni la leucocitosis. En individuos que no están en condiciones de tomar medicamentos orales y en quienes tienen megacolon tóxico, debe administrarse metronidazol intravenoso, 500 a 750 mg cada 6 h —complementándolo en ocasiones con la administración oral de vancomicina por sonda nasoentérica o enema. La vancomicina intravenosa no penetra en el intestino, por lo que no debe administrarse. En pacientes con megacolon tóxico, perforación, sepsis o hemorragia quizá se requiera colectomía abdominal total. B. TRATAMIENTO DE RECAÍDAS

Hasta en 20% de los pacientes reaparece la diarrea por C. difficile en el transcurso de una a dos semanas después de suspender el tratamiento inicial. Puede deberse a nueva infección o a que no se logró erradicar el microorganismo. Casi todas las recaídas responden con rapidez a un segundo curso de tratamiento con metronidazol. Algunos pacientes tienen recaídas recurrentes que pueden ser difíciles de tratar. No se conoce el régimen terapéutico óptimo en estos casos. Muchas autoridades recomiendan un régimen de disminución gradual de la vancomicina durante seis semanas (125 mg orales cuatro veces al día, siete días; dos veces al día, siete días; una vez al día, siete días; un día sí y otro no, siete días, y cada tercer día durante dos semanas). Estudios clínicos controlados demostraron que la administración oral de una levadura viva, Saccharomyces boulardii, 500 mg dos veces al día, disminuye a la mitad la incidencia de recaídas. En pacientes con enfermedad recidivante se recomienda como tratamiento coadyuvante la terapéutica probiótica con este agente. Bartlett JG: Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334. [PMID: 11821511] Bricker E et al: Antibiotic treatment for Clostridium difficile–associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD004610. [PMID: 15674956] Loo VG et al: A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile–associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005;353:2442. [PMID: 16322602] McDonald LC et al: An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353:2433. [PMID: 16322603] Morelli M et al: Clinical application of the polymerase chain reaction to diagnose Clostridium difficile in hospitalized patients with diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:669. [PMID: 15290659] Szajewska H et al: Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:365. [PMID: 16128673]

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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL INTESTINO El término “enfermedades inflamatorias del intestino” incluye colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica, recurrente, caracterizada por inflamación difusa de la mucosa que sólo afecta el colon. Esta afección incluye de manera invariable el recto y puede extenderse en sentido proximal en forma continua hasta incluir parte o la totalidad del colon. La enfermedad de Crohn es una afección crónica recurrente que se caracteriza por inflamación transmural en placas que afecta cualquier segmento del tubo digestivo de la boca al ano. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa pueden acompañarse en 25% de los casos de varias manifestaciones extraintestinales, que incluyen artritis periférica oligoarticular o poliarticular no deformante, espondilitis o sacroilitis, episcleritis o uveítis, eritema nudoso, piodermia gangrenosa, colangitis esclerosante y episodios tromboembólicos.

Farmacoterapia para enfermedades inflamatorias del intestino Aunque al parecer la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son entidades distintas, se administran los mismos fármacos para el tratamiento de ambas. A pesar de la investigación extensa, aún no existen terapéuticas específicas para estas enfermedades. Los medicamentos fundamentales para el tratamiento son derivados del ácido 5-aminosalicílico, corticoesteroides, fármacos inmunomoduladores (como mercaptopurina o azatioprina), metotrexato e infliximab. A. ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO (5-ASA)

El 5-ASA es un fármaco activo tópico que tiene diversos efectos antiinflamatorios. Se utiliza en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn activas y durante la inactividad de la enfermedad para conservar la remisión. Se absorbe con facilidad en intestino delgado, pero su absorción en colon es mínima. Se crearon varios compuestos orales y tópicos para llevar el 5-ASA al colon o al intestino delgado al tiempo que se reduce al mínimo su absorción. Las formulaciones de 5-ASA que se utilizan más a menudo son sulfazalazina, mesalamina y compuestos azo. Rara vez hay efectos secundarios con estos medicamentos, pero incluyen náuseas, exantema, diarrea, pancreatitis y nefritis intersticial aguda. 1. Fármacos de la mesalamina orales. Estos medicamentos 5-ASA están recubiertos con varias resinas sensibles a pH o acondicionados en cápsulas de liberación programada. Las tabletas de mesalamina se disuelven a un pH de 7.0 y liberan 5-ASA en intestino delgado terminal y colon proximal. La pentasa libera con lentitud 5-ASA en la totalidad del intestino delgado y el colon. 2. Compuestos azo. Sulfazalazina, balsalazida y olsalazina contienen 5-ASA unido por un enlace azo que debe segmentarse por azorreductasas bacterianas del colon a fin de liberar 5-ASA. La absorción de estos medicamentos en intestino delgado es insignificante. Después de liberarse en el colon, el 5-ASA actúa en forma tópica y gran parte no se absorbe. La

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Se han administrado en enfermedades inflamatorias del intestino diversas formulaciones de corticoesteroides intravenosas, orales y tópicas. Tienen poca utilidad en el tratamiento de corto plazo de la enfermedad moderada a grave. Sin embargo, su uso prolongado se acompaña de efectos secundarios importantes, potencialmente irreversibles, y debe evitarse. Los fármacos, la vía de administración, el tiempo de uso y los regímenes de disminución gradual se basan más en predisposiciones y experiencia personales que en datos de estudios clínicos rigurosos. Las formulaciones intravenosas que se han utilizado con mayor frecuencia son hidrocortisona o metilprednisolona, que se administra por venoclisis continua o cada 6 h. Las formulaciones orales son prednisona y metilprednisolona. Durante la corticoterapia general ocurren con frecuencia fenómenos adversos que incluyen cambios del ánimo, insomnio, hipertensión, aumento de peso, edema, valores altos de glucosa sérica y facies de luna llena. Los preparados tópicos se proporcionan en supositorios de hidrocortisona (100 mg), espuma (90 mg) y enema (100 mg). La budesonida es un glucocorticoide oral con actividad antiinflamatoria tópica alta, pero poca actividad generalizada debido a su metabolismo hepático de primer paso alto. Se dispone de una formulación de liberación controlada que dirige el medicamento hacia la porción terminal del íleon y el colon. Suprime menos el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales y causa menos efectos secundarios relacionados con los esteroides que la hidrocortisona o prednisolona.

ulcerosa. La azatioprina se convierte in vivo en mercaptopurina. Se piensa que el metabolito activo de esta última es la 6-tioguanina. En algunos ambientes de investigación se vigilan las concentraciones de 6-tioguanina, pero no se ha comprobado su valor en el tratamiento de la mayoría de los pacientes. En 10% de enfermos ocurren efectos secundarios alérgicos y no alérgicos con mercaptopurina y azatioprina e incluyen pancreatitis, supresión de médula ósea, infecciones, hepatitis o ictericia colestática y, posiblemente, un riesgo más alto de neoplasias. En el metabolismo de la mercaptopurina en sus metabolitos activos (6-tioguanina) e inactivos participan tres enzimas competidoras. Casi una persona en 300 tiene una mutación homocigota de una de las enzimas que metabolizan la metiltransferasa de tiopurina (TPMT) y les confiere un riesgo de inmunosupresión profunda; uno de cada nueve es heterocigoto para TPMT, y da por resultado una actividad enzimática intermedia. Se recomienda medir la actividad funcional de TPMT antes de iniciar el tratamiento. En individuos con falta de actividad de TPMT debe suspenderse la terapéutica y aumentarse con lentitud en quienes tienen una actividad intermedia. En enfermos con actividad de TPMT normal, la dosis de mercaptopurina que se recomienda es de 1.5 mg/kg o 2.5 mg/kg de azatioprina todos los días. Algunos médicos prefieren iniciar la terapéutica con cualquiera de los medicamentos en dosis de 50 mg/día durante dos semanas antes de aumentarla a la dosis completa recomendada. En pacientes con actividad intermedia y en quienes no se dispone de la medición de TPMT, los dos medicamentos deben iniciarse con dosis de 25 mg/día e incrementarse 25 mg cada dos semanas al tiempo que se vigila la presencia de mielosupresión. En todos los casos deben obtenerse biometrías hemáticas completas, químicas hepáticas y amilasa cada dos semanas durante tres meses, y a continuación trimestralmente, en el transcurso del tratamiento. Si la cifra de leucocitos disminuye de 3 500 a 4 000/µl, debe suspenderse el medicamento cuando menos una semana antes de reducir la dosis diaria 25 a 50 mg. Cada vez se utiliza más el metotrexato en el tratamiento de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, en especial en personas con enfermedad de Crohn que no toleran la mercaptopurina. El metotrexato es un análogo del ácido dihidrofólico. Aunque en dosis altas interfiere con la proliferación celular por inhibición del metabolismo del ácido nucleico, en dosis bajas tiene propiedades antiinflamatorias, incluyendo inhibición de la expresión del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en monocitos y macrófagos. El metotrexato puede administrarse por vía intramuscular, subcutánea u oral. Los efectos secundarios del metotrexato incluyen náuseas, vómitos, diarrea, alopecia, estomatitis, infecciones, supresión de médula ósea, hepatitis, fibrosis hepática y neumonitis que pone en peligro la vida. Deben realizarse cada uno a tres meses una biometría hemática completa y pruebas hepáticas químicas con fines de supervisión. Es necesario administrar complementos de folato (1 mg/día).

C. MERCAPTOPURINA, AZATIOPRINA O METOTREXATO

D. TRATAMIENTO ANTI-TNF

La mercaptopurina y la azatioprina son fármacos de la tiopurina que se utilizan en muchos pacientes con enfermedad de Crohn resistente y, cada vez más, en enfermos con colitis

En las enfermedades inflamatorias del intestino, en especial la enfermedad de Crohn, existe una desregulación de la respuesta de las células TH1. Una de las citocinas proinflamatorias fun-

olsalazina contiene dos moléculas de 5-ASA unidas por el enlace azo. La balsalazida incluye 5-ASA unido a un portador inerte (4-aminobenzoil-β-alanina). La sulfasalazina contiene 5-ASA enlazado a una molécula de sulfapiridina. Aún no se aclara si este último grupo tiene algunos efectos antiinflamatorios. Un gramo de sulfasalazina contiene 400 mg de 5-ASA. Sin embargo, se absorbe el grupo sulfapiridina y puede causar efectos secundarios en 15 a 30% de pacientes, un índice mucho mayor que con otros compuestos de 5-ASA. Los efectos secundarios relacionados con la dosis incluyen náuseas, cefaleas, leucopenia, oligospermia y deterioro del metabolismo del folato. Los efectos secundarios alérgicos e idiosincráticos incluyen fiebre, exantema, anemia hemolítica, neutropenia, empeoramiento de la colitis, hepatitis, pancreatitis y neumonitis. A pesar de sus efectos secundarios, se prescribe la sulfasalazina porque es mucho menos cara que otros fármacos 5-ASA. Siempre debe administrarse aunada a folato. El 80% de pacientes que no tolera la sulfasalazina tolera la mesalamina. 3. Mesalamina tópica. El 5-ASA se proporciona en forma de supositorios (mesalamina; 500 mg) y enemas (mesalamina; 4 g/60 ml). Estas formulaciones pueden llevar concentraciones mucho más altas de 5-ASA al colon distal que los compuestos orales. Son raros los efectos secundarios. B. CORTICOESTEROIDES

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damentales en la respuesta de las células TH1 es el TNF-α. En la actualidad se dispone de varios anticuerpos a TNF, o están en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. El infliximab es un fármaco inmunomodulador que representa un adelanto importante en la terapéutica de individuos con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa moderadas a graves que no responden al tratamiento convencional. El infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG quimérico (humano/ratón) que se une con gran especificidad a TNF-α asociado con la membrana en monocitos y linfocitos T activados y facilita la apoptosis y muerte celular. El infliximab se administra por venoclisis. La vida media de este medicamento después de la venoclisis es de ocho a 10 días; sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas persisten alrededor de ocho semanas. Se recomienda para inducción inmediata un régimen de tres dosis de 5 mg/kg administradas a las cero, dos y seis semanas, seguidas de venoclisis cada ocho semanas para tratamiento de sostén. En 4 a 6% de las venoclisis ocurren reacciones agudas a las mismas pero son menos frecuentes en pacientes que reciben inmunomoduladores concurrentes (es decir, azatioprina o metotrexato). Casi todas son leves o moderadas (náuseas; dolor de cabeza; mareo; urticaria; diaforesis; o síntomas cardiopulmonares leves que incluyen opresión torácica, disnea o palpitaciones), y pueden tratarse disminuyendo el ritmo de la venoclisis y con la administración de paracetamol y difenhidramina. En 1% surgen reacciones graves (hipotensión, acortamiento grave de la respiración, escalofrío, molestia torácica muy intensa) y requieren en ocasiones oxígeno, difenhidramina, hidrocortisona y epinefrina. En 1% ocurren reacciones tardías parecidas a la enfermedad del suero. Con las inyecciones intravenosas intermitentes repetidas se forman anticuerpos a infliximab (ATI) hasta en 40% de los enfermos, que se acompañan de menor duración de la respuesta o pérdida de la misma y mayor riesgo de reacciones agudas a la venoclisis. La administración de infliximab en un tratamiento de sostén programado con regularidad (p. ej., cada ocho semanas), el uso concomitante de infliximab con otros inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina o metotrexato), o la corticoterapia (200 mg de hidrocortisona intravenosa) antes de la venoclisis disminuyen de manera importante la formación de anticuerpos a infliximab (ATI). Hasta en 5% de los casos pueden ocurrir infecciones importantes e incluyen sepsis, neumonía, absceso y celulitis. Los enfermos que se tratan con infliximab tienen un riesgo mayor de tuberculosis diseminada, así como otras infecciones oportunistas (Pneumocystis jiroveci, listeriosis, histoplasmosis, aspergilosis, varicela). Antes de administrar infliximab es necesario realizar pruebas a los pacientes para detectar tuberculosis latente con el estudio PPD y una radiografía de tórax. En unos cuantos enfermos ocurren autoanticuerpos, incluido el anticuerpo anti-DNA; sin embargo, rara vez se presenta lupus por medicamentos. El infliximab puede causar reacciones hepáticas graves que conducen a insuficiencia hepática aguda; durante el tratamiento es necesario vigilar de manera rutinaria las enzimas hepáticas. Se piensa que el infliximab puede aumentar el riesgo de afecciones malignas linfoproliferativas. Se han publicado casos raros de esclerosis múltiple. El infliximab

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puede empeorar la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con cardiopatía. Aunque en la actualidad el infliximab es el único medicamento anti-TNF aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, otros fármacos que se encuentran en el comercio o que estarán a la venta en poco tiempo tienen una eficacia demostrada en la terapéutica de la enfermedad de Crohn; incluyen adalimimab (un anticuerpo IgG humanizado por completo y aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide) y certolizumab (un fragmento Fab polietilenglucado de anti-TNF humanizado), que se administran por vía subcutánea. Se desconoce si estos medicamentos tendrán una eficacia similar al infliximab con menos complicaciones relacionadas con la formación de anticuerpos.

Apoyo social de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino Las enfermedades inflamatorias del intestino son afecciones de toda la vida y tienen efectos emocionales y sociales profundos en el paciente. Es necesario animar a los enfermos a participar en la Crohn’s and Colitis Foundation of America (CCFA). Pueden ponerse en contacto con las oficinas centrales en 444 Park Avenue South, 11th Floor, New York, NY 10016-7374; teléfono 212-685-3440. Dirección de Internet: http://www. ccfa.org

1. Enfermedad de Crohn BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Inicio gradual. • Brotes intermitentes de febrícula, diarrea y dolor en el cuadrante inferior derecho. • Masa e hipersensibilidad en cuadrante inferior derecho. • Afección perianal con absceso, fístulas. • Pruebas radiográficas de ulceración, estenosis o fístulas de intestino delgado.

Consideraciones generales En una tercera parte de los casos de enfermedad de Crohn sólo está afectado el intestino delgado, con mayor frecuencia la porción terminal del íleon (ileítis). En la mitad de los enfermos incluye esta última y el colon, con mayor frecuencia las porciones terminal del íleon y ascendente proximal adyacente del colon (ileocolitis). En 20% de los pacientes sólo está afectado el colon. Una tercera parte de los casos tiene una afección perianal concurrente (fístulas, fisuras, abscesos). En muy pocos pacientes está incluida la boca (úlceras aftosas) o la parte superior del tubo digestivo. A diferencia de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn es un proceso transmural que puede provocar inflamación y ulceración de la mucosa, estenosis, desarrollo de fístulas y formación de abscesos. El tabaquismo se asocia fuertemente con el desarrollo de enfermedad de Crohn, resistencia al tratamiento médico y recaída temprana de la enfermedad.

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Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

Debido a la variabilidad del sitio de afección y la gravedad de la inflamación, la enfermedad de Crohn puede presentarse con diversos signos y síntomas. Durante el interrogatorio, el médico debe prestar particular atención a la presencia de fiebres, sensación general de bienestar del paciente, presencia de dolor abdominal, número de defecaciones líquidas al día y resecciones quirúrgicas previas. La exploración física debe dirigirse a la temperatura, el peso y el estado nutricional del sujeto, la presencia de hipersensibilidad o una masa abdominales, el examen rectal y las manifestaciones extraintestinales. Con mayor frecuencia, se presenta una, o una combinación, de las variedades clínicas siguientes: 1. Enfermedad inflamatoria crónica. Es la presentación más frecuente y a menudo se observa en individuos con ileítis e ileocolitis. Los enfermos informan febrícula, malestar y pérdida de peso y energía. Puede haber diarrea, que no es sanguinolenta y con frecuencia es intermitente. Hay dolor tipo cólico o constante en el cuadrante inferior derecho o periumbilical. En la exploración física se detecta hipersensibilidad focal, por lo general en el cuadrante inferior derecho. Es posible que se encuentre en la parte baja del abdomen una masa palpable, sensible, que representa asas engrosadas o enmarañadas de intestino inflamado. 2. Obstrucción intestinal. Es posible que ocurra un estrechamiento en intestino delgado por inflamación, espasmo o estenosis fibrosa. Los pacientes refieren meteorismo posprandial, dolores tipo cólico y borborigmos intensos. Esto sucede en ocasiones en enfermos con síntomas inflamatorios activos (véase antes). Sin embargo, con mayor frecuencia ocurren tarde en la enfermedad por fibrosis crónica sin otros síntomas ni signos generales de inflamación. 3. Fistulización con infección o sin ella. En un subgrupo de pacientes se forman trayectos sinusales que penetran a través del intestino y forman fístulas a diversos sitios. Las fístulas al mesenterio suelen ser asintomáticas, pero pueden causar abscesos intraabdominales o retroperitoneales que se manifiestan por fiebre, escalofrío, una masa abdominal sensible y leucocitosis. Las fístulas de colon a intestino delgado o estómago pueden dar por resultado crecimiento bacteriano excesivo con diarrea, pérdida de peso y malnutrición. Las fístulas a la vejiga o la vagina causan infecciones recurrentes. Suelen ocurrir fístulas enterocutáneas en el sitio de cicatrices quirúrgicas. 4. Enfermedad perianal. Una tercera parte de los pacientes con afección de intestino grueso o delgado tiene una enfermedad perianal que se manifiesta por fisuras anales, abscesos perianales y fístulas. 5. Manifestaciones extraintestinales. En la enfermedad de Crohn también pueden observarse manifestaciones extracolónicas (que se describen en la sección de colitis ulcerosa), en particular en la colitis de Crohn. También pueden surgir otros problemas. Son frecuentes las aftas en la boca. Hay una prevalencia mayor de cálculos biliares por absorción deficiente de

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sales biliares en la porción terminal del íleon. Es posible que ocurra nefrolitiasis con cálculos de urato o de oxalato de calcio. B. DATOS DE LABORATORIO

La correlación entre los estudios de laboratorio y el cuadro clínico del paciente es mala. Los valores de laboratorio pueden indicar actividad inflamatoria o complicaciones nutricionales de la enfermedad. En todos los casos es necesario obtener una biometría hemática completa y albúmina sérica. Si hay anemia puede deberse a inflamación crónica, hemorragia de la mucosa, carencia de hierro o malabsorción de vitamina B12 secundaria a inflamación o resección ileal terminal. La leucocitosis por lo general indica inflamación o formación de absceso o puede ser secundaria a corticoterapia. La hipoalbuminemia puede deberse a pérdida intestinal de proteínas (enteropatía con pérdida de proteínas), malabsorción, crecimiento bacteriano excesivo o inflamación crónica. En muchos pacientes se incrementa la velocidad de eritrosedimentación o el valor de proteína C reactiva durante la inflamación activa. Se envían especímenes fecales a fin de buscar patógenos, huevecillos y parásitos de rutina, leucocitos, grasas y toxina de C. difficile. C. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS ESPECIALES

En la mayoría de los pacientes el diagnóstico inicial de enfermedad de Crohn se basa en un cuadro clínico compatible apoyado por datos endoscópicos y radiográficos. En todos los casos en que se sospecha afección del intestino delgado se obtiene una serie gastrointestinal alta con tránsito de intestino delgado o enteroclisis. Los datos indicativos incluyen ulceraciones, estenosis y fístulas. Las imágenes con cápsulas pueden ayudar a establecer el diagnóstico en quienes la sospecha clínica de afección de intestino delgado es alta, pero las radiografías son normales o no diagnósticas. A fin de valorar el colon, se lleva a cabo un enema de bario o colonoscopia. Esta última tiene la ventaja de permitir biopsias de la mucosa del colon o la porción terminal del íleon. Los datos endoscópicos típicos incluyen úlceras aftoides, lineales o estelares, estenosis y afección segmentaria con áreas de mucosa de aspecto normal adyacentes a la mucosa inflamada. En 10% de los casos puede ser difícil distinguir entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En menos de 25% de los pacientes se observan granulomas en la biopsia, pero sugieren en gran medida enfermedad de Crohn. Cuando el diagnóstico aún es incierto, es posible que dos estudios serológicos ayuden a diferenciar mejor estas dos enfermedades. En 50 a 70% de enfermos con colitis ulcerosa y 5 a 10% de personas con enfermedad de Crohn, se encuentran anticuerpos antineutrófílos citoplásmicos con tinción perinuclear (p-ANCA). En 60 a 70% de pacientes con enfermedad de Crohn y 10 a 15% de enfermos con colitis ulcerosa hay anticuerpos a la levadura Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Todavía no se conoce con certeza la precisión y valor de predicción de estas pruebas en individuos con colitis indeterminada.

Complicaciones A. ABSCESOS

La presencia de una masa sensible en el abdomen con fiebre y leucocitosis sugiere un absceso. A fin de confirmar el diagnós-

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tico se requiere una CT urgente de abdomen. Los pacientes deben recibir antibióticos de amplio espectro y, si están desnutridos, conservarse con nutrición parenteral total (TPN). Por lo general se requiere drenaje percutáneo o cirugía. B. OBSTRUCCIÓN

La obstrucción de intestino delgado puede ser secundaria a inflamación activa o estenosis fibrosa crónica, y a menudo se precipita en forma aguda por excesos en la alimentación. Es necesario administrar a los pacientes durante varios días líquidos intravenosos con aspiración nasogástrica. En enfermos con síntomas o signos de inflamación activa está indicado utilizar corticoesteroides sistémicos, pero no son útiles en individuos con afección fija e inactiva. Los enfermos que no mejoran con el tratamiento médico requieren resección quirúrgica del área estenósica o plastia de la estenosis. C. FÍSTULAS

Casi todas las fístulas enteromesentéricas y enteroentéricas son asintomáticas y no requieren tratamiento específico. Los abscesos grandes asociados con fístulas requieren drenaje percutáneo o quirúrgico. En un subgrupo de pacientes es eficaz la terapéutica médica y por lo general se intenta antes de la cirugía. Aunque es posible que las fístulas cierren de manera temporal en respuesta a la TPN o dietas elementales orales, recurren una vez que se reanudan las alimentaciones orales. En 30 a 40% de los pacientes curan las fístulas con azatioprina o mercaptopurina, pero se requieren tres a seis meses. El tratamiento médico más eficaz para la enfermedad de Crohn crónica con fístulas incluye la administración de infliximab. Las inyecciones de este medicamento (5 mg/kg) a las cero, dos y seis semanas cierran por completo las fístulas (perianales y abdominales) hasta en 50% de los pacientes y mejoran hasta en 75%. Aunque la ciclosporina ha mostrado cierto valor en la enfermedad fistulosa, las tasas altas de recaídas y el riesgo de toxicidad limitaron su uso. En fístulas sintomáticas que no responden a la terapéutica médica se requiere tratamiento quirúrgico. Las fístulas que surgen proximales a áreas de estenosis intestinal a menudo requieren tratamiento quirúrgico. D. ENFERMEDAD PERIANAL

Los pacientes con fisuras, fístulas y apéndices cutáneos con frecuencia tienen molestias perianales. La presencia de dolor intenso debe sugerir un absceso perianal, que por lo general requiere incisión y drenaje simples. Los mejores estudios para valorar fístulas y abscesos perianales son MRI y ecografía endoscópica pélvica. Los abscesos profundos requieren drenaje con drenes no cortantes, que permiten el drenaje y proporcionan comodidad al enfermo en tanto se inicia el tratamiento médico. En una serie pequeña, el cierre de la abertura interna con una sutura seguido de la instilación de goma de fibrina en la abertura externa de la fístula proporcionó un cierre satisfactorio en dos tercios de los pacientes. Siempre que sea posible, debe evitarse la fistulotomía quirúrgica cuando existe una enfermedad de Crohn activa por el riesgo de mala cicatrización de la herida. El tratamiento médico de fístulas perianales puede ser difícil. Por lo general se prescriben metronidazol, 250 mg tres veces al día, y ciprofloxacina, 500 mg dos veces al día, y su eficacia se basa en estudios no controlados. Los aminosalicilatos

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y corticoesteroides no ofrecen ningún beneficio. Los pacientes que no responden a los antibióticos pueden tratarse con mercaptopurina o azatioprina, que proporcionan mejoría sintomática hasta en dos tercios de los enfermos, pero la fístula cicatriza en menos de un tercio. Las fístulas perianales persistentes se tratan con infliximab intravenoso, 5 mg/kg, administrado a las cero, dos y seis semanas seguido de tratamiento de sostén con infliximab cada 8 semanas o mercaptopurina o azatioprina. E. CARCINOMA

Los individuos con enfermedad de Crohn colónica extensa tienen un riesgo mayor de carcinoma de colon. La mayoría de las autoridades recomienda colonoscopia de detección a fin de identificar displasia o cáncer en enfermos con antecedentes de ocho años o más de colitis de Crohn. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen un riesgo mayor de linfoma y adenocarcinoma de intestino delgado; sin embargo, ambos son raros. F. HEMORRAGIA

A diferencia de la colitis ulcerosa, en la enfermedad de Crohn rara vez se observa una hemorragia grave. G. ABSORCIÓN DEFICIENTE

Este trastorno puede surgir por crecimiento bacteriano excesivo en pacientes con fístulas enterocolónicas, estenosis y estasis que propician crecimiento bacteriano excesivo, por inflamación yeyunal extensa y por resecciones quirúrgicas previas.

Diagnóstico diferencial El dolor abdominal crónico tipo cólico y la diarrea son típicos del síndrome de intestino irritable y la enfermedad de Crohn, pero los estudios radiográficos son normales en el primero. La fiebre y el dolor agudo en cuadrante inferior derecho pueden simular apendicitis o enteritis por Yersinia enterocolitica. El linfoma intestinal causa fiebre, dolor, pérdida de peso y anomalías en las radiografías del intestino delgado que pueden simular enfermedad de Crohn. Los pacientes con sida no diagnosticado pueden presentar fiebre y diarrea. La colitis segmentaria suele deberse a tuberculosis, E. histolytica, Chlamydia o colitis isquémica. En pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, puede surgir una infección por C. difficile o CMV, y simular recurrencia de la enfermedad. En ocasiones es difícil distinguir de inmediato entre diverticulitis con absceso y enfermedad de Crohn. Los NSAID pueden exacerbar la enfermedad inflamatoria del intestino y también causar colitis por NSAID que se caracteriza por úlceras intestinales o de colon pequeñas, erosión o estenosis que tienden a ser más graves en íleon terminal y colon derecho.

Tratamiento de la enfermedad activa La enfermedad de Crohn es una afección crónica de toda la vida que se caracteriza por exacerbaciones y períodos de remisión. Debido a que no existe un tratamiento específico, la terapéutica actual se dirige a mejorar los síntomas y controlar el proceso patológico. El tratamiento debe atender los problemas específicos de cada persona. Todos los pacientes con

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■ enfermedad de Crohn deben recibir asesoría para suprimir el tabaquismo. A. NUTRICIÓN

1. Dieta. Los enfermos deben consumir una dieta bien equilibrada con el menor número de restricciones posible. Debido a que es común la intolerancia a la lactosa, se justifica un ensayo sin productos lácteos cuando la flatulencia o la diarrea es una molestia importante. Los pacientes que tienen sobre todo afección de colon se benefician con complementos de fibra. Por el contrario, los enfermos con síntomas obstructivos deben recibir una dieta con poco contenido de residuo, es decir, sin frutas o verduras crudos, palomitas de maíz, nueces, etcétera. La resección de más de 100 cm de íleon terminal da por resultado absorción deficiente de grasas, y en estos casos se recomienda una alimentación con pocas grasas. Por lo general, los enfermos con resección ileal previa o enfermedad ileal terminal extensa requieren vitamina B12 parenteral (100 µg intramusculares al mes). 2. Terapéutica entérica. Es posible que en niños y adolescentes con alimentación deficiente y retraso del crecimiento se requiera tratamiento entérico complementario por medio de una sonda nasogástrica.

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(5 a 15 gotas) según se requieran hasta cuatro veces al día. Debido al riesgo de megacolon tóxico, estos medicamentos no deben administrarse en pacientes con colitis grave activa. C. FARMACOTERAPIA ESPECÍFICA

1. Ácido 5-aminosalicílico. Para el tratamiento inicial de la enfermedad de Crohn de colon e ileocolónica leve a poco activa se ha utilizado de manera tradicional mesalamina (en dosis que pueden ser de 2.4 a 4.8 g/día, o de 4 g/día, según la presentación del fármaco). Sin embargo, en fecha reciente se puso en duda la eficacia de los fármacos del 5-ASA. En estudios iniciales se publicaron tasas de remisión mayores de 40% en individuos con enfermedad leve a moderada comparadas con 20 a 30% en los enfermos tratados con placebo. Sin embargo, metaanálisis recientes de datos de estudios clínicos publicados y sin publicar sugieren que la mesalamina no tiene valor, o muy poco, en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, en especial la que afecta el intestino delgado. La mesalamina o la sulfasalazina (3 a 4 g/día) pueden ser útiles en la enfermedad limitada a colon. Al parecer, los fármacos del 5-ASA tampoco son eficaces, o muy poco, para conservar la remisión o prevenir recurrencias posoperatorias.

B. MEDICAMENTOS SINTOMÁTICOS

2. Antibióticos. Los médicos también administran en forma amplia antibióticos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, aunque metaanálisis de estudios clínicos controlados sugieren que no tienen eficacia, o muy poca. Se ha planteado la hipótesis de que los antibióticos pueden reducir la inflamación porque alteran la flora intestinal, disminuyen el crecimiento bacteriano excesivo o controlan las microperforaciones. Por lo general, se administran metronidazol (10 mg/kg/día) o ciprofloxacina (500 mg dos veces al día) durante seis a 12 semanas.

Hay varios mecanismos por los que puede ocurrir diarrea en la enfermedad de Crohn además de la propia afección activa. Un tratamiento empírico razonable a menudo proporciona una mejoría terapéutica que evita la necesidad de corticoesteroides o inmunosupresores. La afección del íleon terminal con enfermedad de Crohn o una resección ileal previa reducen en ocasiones la absorción de ácidos biliares y causan diarrea secretora de colon, que por lo general responde a la colestiramina, 2 a 4 g, o el colestipol, 5 g dos o tres veces al día, antes de las comidas para unir las sales biliares que no se absorbieron bien. Los individuos con enfermedad ileal extensa o más de 100 cm de resección de íleon tienen una malabsorción de sales biliares tan grave que pueden sufrir esteatorrea. Estos enfermos pueden beneficiarse con una dieta que tenga pocas grasas; los fármacos que se unen a sales biliares exacerbarán la diarrea y no deben administrarse. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen el peligro de crecimiento bacteriano excesivo de intestino delgado debido a fístulas entéricas, resección ileal y deterioro de la motilidad, y pueden beneficiarse con un curso de antibióticos de amplio espectro (véase antes, Crecimiento bacteriano excesivo). Otras causas de diarrea incluyen deficiencia de lactasa y síndrome de intestino corto (que se describe en otras secciones). La administración de antidiarreicos beneficia a algunos pacientes. Pueden administrarse loperamida (2 a 4 mg), difenoxilato con atropina (una tableta) o tintura de opio

3. Corticoesteroides. Estos medicamentos suprimen de manera notoria los signos y síntomas clínicos agudos en la mayoría de los pacientes con afección de intestino delgado y grueso; sin embargo, no alteran la enfermedad subyacente. Un preparado de budesonida que se libera en el íleon, 9 mg una vez al día por ocho a 16 semanas, induce la remisión en 50 a 70% de pacientes con enfermedad de Crohn leve a moderada que afecta íleon terminal o colon ascendente. Después del tratamiento inicial, se ajusta de manera gradual el budesónido en el transcurso de dos a cuatro semanas en incrementos de 3 mg. En algunos casos pueden administrarse dosis bajas de budesonida (6 mg/día) durante un año para conservar la remisión. La budesonida es superior a la mesalamina, pero un poco menos eficaz que la prednisona. Sin embargo, debido a que la budesonida se acompaña de una disminución marcada de los efectos adversos agudos y crónicos relacionados con los esteroides, incluida una menor reducción de la densidad mineral ósea, se prefiere a otros corticoesteroides generales para el tratamiento de la enfermedad de Crohn leve a moderada que afecta íleon terminal o colon ascendente. Por lo general se administra prednisona o metilprednisolona, 40 a 60 mg/día, a pacientes con enfermedad de Crohn grave, que afecta la porción distal del colon o la proximal del intestino delgado o en los que fracasa el tratamiento con budesonida. En 60 a 90% de los enfermos ocurre remisión o mejoría importante a las ocho a 16 semanas de tratamiento.

3. Nutrición parenteral total. Se recurre por corto tiempo a TPN en pacientes con enfermedad activa y pérdida de peso progresiva o en quienes aguardan para intervención quirúrgica y están desnutridos pero no toleran las alimentaciones entéricas por una obstrucción de alto grado, fístulas con eliminación alta, diarrea grave o dolor del abdomen. Se requiere por tiempo prolongado en un subgrupo pequeño de enfermos con resecciones intestinales extensas que propician síndrome de intestino corto con malnutrición.

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Después de una mejoría a las dos semanas, se procede a disminuir de manera gradual las dosis, 5 mg/semana, hasta que se administra una dosis de 20 mg/día. Más adelante, se recomienda una disminución gradual lenta de 2.5 mg/semana. Casi en 20% de los casos no es posible suprimir por completo los corticoesteroides sin que surja una exacerbación sintomática. Más aún, 75% de los enfermos en que se obtiene una remisión inicial con corticoesteroides tendrá una recaída en el transcurso de un año. Debe evitarse el uso prolongado de dosis bajas de corticoesteroides (2.5 a 10 mg/día) por las complicaciones asociadas, incluyendo necrosis aséptica de las caderas, osteoporosis, cataratas, diabetes e hipertensión. En todos los pacientes que reciben corticoterapia prolongada deben administrarse complementos de calcio y vitamina D. Es necesario considerar una densitometría ósea en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino y otros factores de riesgo de osteoporosis, así como en quienes requieren corticoesteroides por tiempo prolongado. Se recomienda tratamiento con bisfosfonatos en enfermos con osteoporosis comprobada y en quienes requieren >3 meses de corticoterapia a fin de reducir la pérdida ósea. Los individuos que necesitan corticoterapia por tiempo prolongado deben recibir medicamentos inmunomoduladores (como se describe más adelante) en un esfuerzo por suspender los corticoesteroides. Los pacientes cuyos síntomas persisten a pesar de los corticoesteroides orales o en quienes hay fiebre alta, vómitos persistentes, pruebas de obstrucción intestinal, pérdida grave de peso, hipersensibilidad abdominal intensa o se sospecha un absceso, deben hospitalizarse. En enfermos con una masa abdominal inflamatoria palpable y sensible debe obtenerse un estudio del abdomen con CT antes de administrar corticoesteroides a fin de descartar un absceso. Si no se identifica este último, se administran corticoesteroides parenterales (como se describe para colitis ulcerosa). 4. Inmunomoduladores: azatioprina, mercaptopurina o metotrexato. Casi en un tercio de pacientes con enfermedad de Crohn que no respondieron a los corticoesteroides o requieren cursos repetidos de corticoterapia prolongada para controlar los síntomas se administran medicamentos inmunomoduladores. Estos fármacos permiten suprimir o reducir los corticoesteroides en más de 75%, y en 30% de los pacientes cierra la fístula. En Estados Unidos se utiliza con más frecuencia mercaptopurina o azatioprina que metotrexato. La mediana de tiempo hasta la respuesta sintomática es de dos a cuatro meses, de tal manera que estos medicamentos no son útiles para exacerbaciones agudas. Los metaanálisis de estudios clínicos controlados sugieren que los pacientes con enfermedad de Crohn que se tratan con fármacos inmunomoduladores tienen una probabilidad tres veces mayor de lograr la remisión y 2.25 veces más de conservarla que quienes reciben corticoesteroides. Una vez que se obtiene la remisión, los medicamentos inmunomoduladores disminuyen la tasa de recaídas a tres años, de más de 60% a menos de 25%. Cada vez se utiliza más metotrexato (25 mg intramusculares y subcutáneos cada semana durante 12 semanas, seguidos de 12.5 a 15 mg una vez a la semana, por vía oral o subcutánea) en pacientes que no responden a la mercaptopurina o azatioprina o no las toleran. Debido a que la absorción oral puede ser errática, suele recomendarse la ad-

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ministración parenteral. Se investigan otros medicamentos inmunosupresores en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, incluidas ciclosporina y talidomida; sin embargo, la eficacia ha sido moderada y la toxicidad mayor que con tiopurinas. 5. Inmunomoduladores: tratamientos anti-TNF. Se utiliza infliximab para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn activa moderada a grave con respuesta inadecuada a los corticoesteroides u otros inmunomoduladores (azatioprina o mercaptopurina), exacerbaciones sintomáticas cuando se disminuyen de manera gradual los corticoesteroides, enfermedad grave que requiere hospitalización o una afección con fístulas. Se administra también en lugar de los corticoesteroides para propiciar una mejoría inicial rápida en tanto se inician otros inmunosupresores (azatioprina, mercaptopurina) que requieren semanas a meses para lograr efecto terapéutico. Se recomienda un régimen de tres dosis de 5 mg/kg administradas a las cero, dos y seis semanas para inducción inmediata. Ocurre una mejoría en dos tercios de los enfermos y remisión en un tercio. Después de la respuesta clínica inicial, en >80% de los pacientes recurren los síntomas en el transcurso de un año cuando no se administra tratamiento complementario de sostén. Las opciones de este último incluyen continuar por tiempo prolongado otros medicamentos inmunosupresores (mercaptopurina, azatioprina o metotrexato) —la necesidad de administrar infliximab después dependerá de la evolución clínica—, o tratamiento de sostén sistemático con infliximab, 5 mg/kg cada ocho semanas (con fármacos inmunomoduladores concomitantes o sin ellos). En algunos casos, con el tiempo ocurre una pérdida gradual o total de la eficacia y es necesario aumentar las dosis (10 mg/kg), reducir los intervalos posológicos (cada seis semanas), o ambos, un hecho que puede atribuirse en parte al desarrollo de ATI. El tratamiento de sostén sistemático se acompaña de mayor probabilidad de una respuesta sostenida y menor del desarrollo de ATI. Por estas razones, se recurre cada vez más al tratamiento de sostén con infliximab. La terapéutica concomitante con dosis bajas de otros inmunomoduladores (mercaptopurina, 50 mg/día, azatioprina, 100 mg/día, o metotrexato, 7.5 mg/semana) también puede disminuir el desarrollo de ATI. El adalimimab es un anticuerpo monoclonal anti-TNF por completo humano tan eficaz como el infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide. Aunque se encuentran en curso estudios controlados de adalimimab en la enfermedad de Crohn, estudios abiertos demostraron su eficacia en pacientes con intolerancia o pérdida de respuesta al infliximab. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (sargramostim) es un factor de crecimiento mieloide que puede incrementar el sistema inmunitario intestinal innato. Estudios controlados recientes sugieren que el sargramostim puede tener un beneficio importante en un subgrupo de pacientes. Se está estudiando con mayor amplitud la importancia de este medicamento, que es más seguro que el tratamiento anti-TNF, en la enfermedad de Crohn.

Indicaciones para cirugía Más de la mitad de los pacientes requerirá cuando menos un procedimiento quirúrgico. Las principales indicaciones para

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■ cirugía son resistencia al tratamiento médico, absceso intraabdominal, hemorragia abundante, fístulas internas o perianales sintomáticas resistentes y obstrucción intestinal. Los pacientes con síntomas obstructivos crónicos por un segmento corto de estenosis ileal se tratan mejor con resección o plastia de la estenosis (en lugar de tratamiento médico por tiempo prolongado), que facilita la recuperación rápida del bienestar y la supresión de corticoesteroides. Después de la cirugía, en 20% de los casos hay una recurrencia clínica en el transcurso de un año, y en 80%, en 10 a 15 años. Al parecer, la profilaxia posquirúrgica con mesalamina no disminuye el riesgo de recurrencia clínica. En un estudio clínico controlado aleatorizado reciente se publicó que el ordinazol (un antibiótico del nitroimidazol con mejor perfil de seguridad) disminuyó la tasa posoperatoria de recurrencia clínica a un año, de 38% en el grupo placebo a 8% en el de ornidazol. La terapéutica inmunosupresora prolongada con mercaptopurina (50 mg diarios) puede ser más eficaz que el placebo para prevenir la recurrencia clínica y endoscópica después de la resección ileocecal, y se recomienda en pacientes de alto riesgo.

Pronóstico Con el tratamiento médico y quirúrgico apropiado, la mayoría de los pacientes afronta esta enfermedad crónica y sus complicaciones y lleva vidas productivas. Pocos enfermos mueren como consecuencia directa de la enfermedad. Colombel JF et al: The safety profile of infliximab in patients with Crohn’s disease: the Mayo Clinic experience of 500 patients. Gastroenterology 2004;126:19. [PMID: 14699483] Hanauer S et al: Oral pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:379. [PMID: 15118975] Hanauer S et al: Postoperative maintenance of Crohn’s disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 2004;127:723. [PMID: 15362027] Korzenik JR et al: Sargramostim for active Crohn’s disease. N Engl J Med 2005;352:2193. [PMID: 15917384] Lichtenstein GR: Infliximab: lifetime use for maintenance is appropriate in Crohn’s Disease. PRO: maintenance therapy is superior to episodic therapy. Am J Gastroenterol 2005;100:1433. [PMID: 15984959] Loftus EV: Infliximab: lifetime use for maintenance is appropriate in Crohn’s Disease. CON: “lifetime use” is an awfully long time. Am J Gastroenterol 2005;100:1435. [PMID: 15984960] Papadakis KA et al: Safety and efficacy of adalimumab (D2E7) in Crohn’s disease patients with an attenuated response to infliximab. Am J Gastroenterol 2005;100:75. [PMID: 15654784] Rutgeerts P et al: Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab for Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:402. [PMID: 14262776] Rutgeerts P et al: Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn’s disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005;128:856. [PMID: 15825069] Sandborn WJ et al: Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn’s disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005;100:1780. [PMID: 16086715] Sands B et al: Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004;350:876. [PMID: 14985485] Siegel CA et al: Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:1. [PMID: 15963074]

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2. Colitis ulcerosa BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Diarrea sanguinolenta. • Cólicos en parte baja del abdomen y urgencia fecal. • Anemia, albúmina sérica baja. • Coprocultivos negativos. • La clave para el diagnóstico es la sigmoidoscopia.

Consideraciones generales La colitis ulcerosa es un padecimiento inflamatorio idiopático que afecta la superficie mucosa del colon y causa friabilidad y erosiones difusas con hemorragia. Casi en un tercio de los pacientes la enfermedad se limita a la región rectosigmoide (proctosigmoiditis); otro tanto tiene una afección que se extiende hasta la flexura esplénica (colitis del lado izquierdo) y en el tercio restante la enfermedad se extiende en sentido más proximal (colitis extensa). Hay cierta correlación entre la extensión de la afección y la gravedad de los síntomas. En la mayor parte de los casos, la extensión de la enfermedad del colon no avanza con el tiempo. En casi todos los enfermos el padecimiento se caracteriza por períodos de exacerbaciones y remisiones sintomáticas. La colitis ulcerosa es más común en no fumadores y en quienes dejaron de fumar. La enfermedad puede ser menos grave en fumadores activos y empeorar en pacientes que suspenden el tabaquismo. La apendicectomía antes de los 20 años de edad por apendicitis aguda se acompaña de un riesgo bajo de colitis ulcerosa.

Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

En la colitis ulcerosa es muy variable el perfil clínico. La característica distintiva es diarrea sanguinolenta. Con base en varios parámetros clínicos y de laboratorio, es útil desde el punto de vista clínico clasificar a los pacientes conforme a enfermedad leve, moderada o grave (cuadro 14-14). Es necesario preguntar a los enfermos sobre la frecuencia de defecaciones, presencia y cantidad de hemorragia rectal, cólicos, dolor abdominal, urgencia fecal y tenesmo. La exploración física debe dirigirse al estado de volumen del enfermo determinado por la presión arterial ortostática y las mediciones del pulso y el estado nutricional. En el examen del abdomen, el médico debe buscar hipersensibilidad y pruebas de inflamación peritoneal. Es posible encontrar sangre roja en el tacto rectal. 1. Enfermedad leve a moderada. Los individuos con afección leve tienen un inicio gradual de diarrea poco frecuente (menos de cinco defecaciones al día) con hemorragia y moco rectales intermitentes. Las heces pueden ser de consistencia muy suelta. Debido a la inflamación rectal hay urgencia para defecar y tenesmo. Son comunes cólicos en el cuadrante inferior

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Cuadro 14-14. Colitis ulcerosa: valoración de actividad de la enfermedad Leve Frecuencia de 6 (principalmente sanguinolentas)

Pulso (latidos/min)

100

Hematócrito (%)

Normal

30-40

10

Temperatura (°F)

Normal

99-100

>100

ESR (mm/h)

30

Albúmina (g/100 ml)

Normal

3-3.5

2 cm) requieren resección quirúrgica. Burt R et al: Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128:1696. [PMID: 15887160] Cruz-Correa M et al: Familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2003;58:885. [PMID: 14652558] Wang L et al: MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology 2004;127:9. [PMID: 15235166]

2. Síndromes de poliposis hamartomatosa Los síndromes de poliposis hamartomatosa son poco frecuentes y constituyen menos del 0.1% de los cánceres colorrectales. El síndrome de Peutz-Jeghers es un padecimiento autosómico dominante que se caracteriza por pólipos hamartomatosos en la totalidad del tubo gastrointestinal (en especial en intestino delgado), así como máculas mucocutáneas pigmentadas en labios, mucosa vestibular y piel. Los hamartomas pueden tornarse grandes y originar hemorragia, intususcepción u obstrucción. Aunque los hamartomas no son malignos, en 40% se desarrollan afecciones malignas gastrointestinales (estómago, intestino delgado y colon), cáncer de mama en

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■ 50% y una variedad de otras afecciones malignas orgánicas no intestinales (gónadas, páncreas). El defecto se ha localizado en el gen 11 de cinasa de treonina serina y se dispone de pruebas genéticas. La poliposis juvenil familiar también es autosómica dominante y se caracteriza por varios (más de 10) pólipos hamartomatosos juveniles localizados con mayor frecuencia en colon. Hay un riesgo mayor (hasta 50%) de adenocarcinoma debido a pólipos adenomatosos o pólipos hamartomatososadenomatosos mixtos sincrónicos. Se identificaron defectos genéticos en los loci 18q y 10q (MADH4 y BMPRIA). Se dispone de pruebas genéticas. El síndrome de hamartomas múltiples PTEN (enfermedad de Cowden) se caracteriza por pólipos hamartomatosos y lipomas en la totalidad del tubo gastrointestinal, triquilemomas y lesiones cerebelosas. Se demostró una tasa mayor de afecciones malignas en tiroides, mama y aparato urogenital. Schreibman IR et al: The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol 2005;100:476. [PMID: 15667510]

3. Cáncer colorrectal no polipósico hereditario (HNPCC) Esta afección es un padecimiento autosómico dominante en el que existe un riesgo mucho mayor de cáncer colorrectal, así como un cúmulo de otros cánceres, inclusive en endometrio, ovario, riñones o vejiga, hepatobiliar, gástrico y del intestino delgado. Se estima que constituye hasta 3% de todos los cánceres colorrectales. Las personas afectadas tienen un riesgo de 60 a 80% de carcinoma colorrectal y un riesgo mayor de 30% de cáncer endometrial durante la vida. A diferencia de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, los enfermos con HNPCC sólo tienen unos cuantos adenomas, que pueden ser planos y con mayor frecuencia incluir características vellosas o displasia de alto grado. En contraste con la progresión tradicional pólipo → cáncer (que suele requerir más de 10 años), se piensa que estos pólipos se transforman con rapidez de tejido normal → adenoma → cáncer. Se cree que el HNPCC tiende a presentarse a una edad más temprana que los cánceres colorrectales esporádicos (edad media: 44 años); sin embargo, en un estudio reciente de familias con HNPCC, la edad mediana de diagnóstico de cáncer colorrectal (excluyendo hijos de pacientes) fue de 61 años —muy similar al cáncer esporádico. En comparación con quienes tienen neoplasias esporádicas de etapa anatomopatológica similar, en personas con HNPCC es mejor la supervivencia. Hasta en 45% de los pacientes ocurren cánceres sincrónicos o metácronos en el transcurso de 10 años. El HNPCC se debe a un defecto en uno de varios genes importantes en la detección y reparación de desigualdades de pares de bases del DNA: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Las mutaciones de la línea germinal en MLH1 y MLH2 originan más de 90% de las mutaciones conocidas en familias con cáncer colorrectal no polipósico hereditario (HNPCC). Las mutaciones de cualesquiera de estos genes de reparación incompatible dan por resultado una anomalía fenotípica caracte-

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rística que se conoce como inestabilidad microsatélite. En más de 95% de cánceres en pacientes con HNPCC se demuestra con facilidad inestabilidad microsatélite mediante expansión o contracción de microsatélites de DNA (secuencias de DNA cortas, repetidas). La inestabilidad microsatélite ocurre también en 15% de cánceres colorrectales esporádicos, y suele deberse a metilación aberrante del promotor MLH1, que da por resultado una disminución de la expresión génica. A fin de identificar familias que pueden afectarse con HNPCC, es esencial un antecedente de cáncer familiar muy completo de tal manera que puedan ofrecerse detección genética y colonoscópica apropiadas. Debido a las limitaciones de los estudios genéticos para HNPCC y las repercusiones médicas, psicológicas y sociales que pueden tener estos estudios, primero es necesario que un asesor genético valore a las familias con sospecha de HNPCC, y antes de llevar a cabo las pruebas genéticas deben proporcionar su consentimiento informado por escrito. Los pacientes cuyas familias satisfacen cualquiera de los “criterios Bethesda” revisados tienen mayor probabilidad de alojar una mutación germinal en uno de los genes de reparación desigual y deben considerarse para pruebas genéticas: 1) cáncer colorrectal antes de los 50 años de edad; 2) tumor colorrectal o asociado con HNPCC sincrónico o metácrono sin importar la edad (endometrial, gástrico, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, vías biliares, cerebro); 3) cáncer colorrectal con uno o más familiares de primer grado con cáncer colorrectal o relacionado con HNPCC, con aparición de uno de los cánceres antes de los 50 años, y 4) cáncer colorrectal con dos o más familiares de segundo grado con cáncer colorectal o HNPCC, sin importar la edad. Estos criterios identificarán >90% de familias HNPCC positivas para mutación. Los tejidos tumorales de las personas o miembros de la familia afectados que satisfagan los criterios Bethesda revisados deben someterse a tinción inmunohistoquímica para MSH2, MLH1 y PMS2 (pruebas disponibles en el comercio) o valorarse para inestabilidad microsatélite. Las personas cuyos tumores tienen una tinción inmunohistoquímica normal o no presentan inestabilidad microsatélite es probable que no tengan mutaciones en la línea germinal en los genes de reparación desigual, no requieren pruebas genéticas adicionales ni necesitan vigilancia intensiva para cáncer. Las pruebas de línea germinal para mutaciones génicas son positivas en >90% de las personas cuyos tumores muestran ausencia de tinción histoquímica de uno de los genes de reparación desigual y en 50% de pacientes cuyos tumores tienen un grado alto de inestabilidad microsatélite. Se justifican también estudios de línea germinal en familias con un antecedente fuerte compatible con HNPCC cuando no se dispone de los tumores de los miembros afectados para valorarlos. Si se detecta en un paciente con cáncer una mutación en uno de los genes de incompatibilidad conocidos, están indicados estudios genéticos de otros miembros de primer grado de la familia. Si las pruebas genéticas comprueban una mutación del gen HNPCC, es necesario identificar a los familiares afectados mediante colonoscopia cada uno a dos años a partir de los 25 años de edad (o cinco años antes de la edad del familiar más joven afectado cuando se diagnosticó). Cuando se encuentra cáncer, debe hacerse colectomía subtotal con anastomosis

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ileorrectal (seguida de vigilancia anual del muñón rectal). Es necesario hacer una endoscopia alta cada dos a tres años para detección de cáncer gástrico. En mujeres debe hacerse detección para cáncer endometrial y ovárico a partir de los 25 a 30 años con estudio ginecológico, valoración de CA-125, aspiración endometrial y ecografía transvaginal. Pueden considerarse histerectomía y ooforectomía profilácticas, en especial en mujeres después de la edad de la procreación. De igual forma, es necesario considerar mayor vigilancia para cáncer en los miembros de familias con HNPCC comprobado o posible que no desean llevar a cabo estudios de línea germinal. Hampel H et al: Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005;352:1851. [PMID: 15872200] Hampel H et al: Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415. [PMID: 16083698] Lindor NM et al: Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA 2005;293:1979. [PMID: 15855431] Terdiman JP: Colorectal cancer at a young age. Gastroenterology 2005;128:1067. [PMID: 15825087]

CÁNCER COLORRECTAL BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Los síntomas o signos dependen de la localización del tumor. • Porción proximal del colon: sangre fecal oculta, anemia. • Porción distal del colon: cambio en las defecaciones, hematoquezia. • Datos característicos en el enema de bario o colonografía con CT. • Diagnóstico establecido mediante colonoscopia.

Consideraciones generales El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte por afecciones malignas en Estados Unidos. Alrededor de 6% de los estadounidenses tendrá cáncer colorrectal y 40% de ellos morirá por la enfermedad. Se estima que cada año ocurren 145 000 nuevos casos y 55 000 muertes. Casi todos los cánceres colorrectales son adenocarcinomas, que tienden a formar masas exofíticas voluminosas o lesiones anulares constrictoras. Un poco menos de la mitad de los cánceres se localiza distal a la flexura esplénica (dentro del colon descendente o la región rectosigmoide), en donde se encuentran al alcance de la detección mediante sigmoidoscopia flexible. Al parecer, hay un aumento gradual de la incidencia de cánceres en ciego y colon ascendente, y en la actualidad más de la mitad de los cánceres son proximales a la flexura esplénica. Hoy en día se piensa que la mayor parte de los cánceres colorrectales se origina por transformación maligna de un pólipo adenomatoso. Alrededor de 85% de los cánceres colorrectales esporádicos incluye pérdida funcional de uno o más genes supresores de tumor (p. ej.,

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p53, APC, o DCC ) debida a una combinación de mutación espontánea de un alelo y una inestabilidad cromosómica que conduce a eliminación y pérdida de heterocigosidad del otro alelo (como eliminación 5q, 17q o 18p). Alrededor de 15% de los cánceres colorrectales tiene inestabilidad microsatélite, que sugiere activación de genes de reparación desigual que con mayor frecuencia es adquirida, pero puede ser un indicador de HNPCC no identificada (véase antes).

Factores de riesgo Varios factores aumentan el riesgo de cáncer colorrectal y aceptar este hecho influye en las estrategias de detección. Sin embargo, 75% de todos los casos se presenta en personas que no manifiestan factores predisponentes conocidos. A. EDAD

La incidencia de cáncer colorrectal aumenta en forma súbita después de los 40 años y 90% de los casos ocurre en personas mayores de 50 años de edad. B. ANTECEDENTES FAMILIARES DE NEOPLASIA

En 20% de pacientes con cáncer de colon hay antecedentes familiares de cáncer colorrectal. Se piensa que los factores hereditarios contribuyen al 20 a 30% de los cánceres colorrectales; sin embargo, aún no se identifican los genes que causan la mayor parte de estos casos. Hasta 5% de los cánceres colorrectales se debe a mutaciones hereditarias en la línea germinal que resultan en síndromes de poliposis o HNPCC (se comentan en otra parte de este capítulo). Alrededor de 6% de la población judía asquenazí tiene una mutación en sentido erróneo en el gen APC (APC I1307K) que confiere un riesgo un poco mayor de cáncer colorrectal durante la vida (OR 1.4-1.9), pero que en el estudio fenotípico parece cáncer colorrectal esporádico en lugar de poliposis adenomatosa familiar (FAP). Se dispone de detección genética y los pacientes que alojan la mutación ameritan pruebas intensivas de detección. Un antecedente familiar de cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos es uno de los factores de riesgo más importantes de cáncer colorrectal. El riesgo de cáncer de colon es proporcional al número y edad de los miembros en primer grado de la familia afectados con este padecimiento. Las personas con un familiar de primer grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo casi dos veces mayor que el de la población general. Sin embargo, el riesgo relativo es 3.8 veces si se diagnosticó el cáncer en el familiar 59 años de edad. Los pacientes con dos familiares de primer grado tienen un riesgo cuatro veces mayor —o 25 a 30% durante la vida— de desarrollar cáncer de colon. Los familiares de primer grado de pacientes con adenomas también tienen un riesgo mayor de neoplasia colorrectal, en especial si se detecta el adenoma antes de los 60 años de edad. Los cánceres que surgen a una edad más temprana en individuos con antecedentes familiares positivos ameritan detección a una edad más temprana. El riesgo de una persona de 40 años de edad con antecedentes familiares positivos es comparable al riesgo promedio de una persona de 50 años de edad.

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■ C. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL INTESTINO

En pacientes con colitis ulcerosa y de Crohn comienza a aumentar el riesgo de adenocarcinoma de colon siete a 10 años después de iniciarse la afección. El riesgo acumulativo se aproxima al 5 a 10% después de 20 años, y 20% después de 30 años. El tratamiento prolongado con un fármaco 5-ASA y folato se acompaña de un riesgo más bajo de cáncer en pacientes con colitis ulcerosa. D. FACTORES ALIMENTARIOS Y QUIMIOPREVENCIÓN

En estudios epidemiológicos, las dietas con abundantes grasas y carne roja se acompañan de un riesgo mayor de adenomas y cáncer colorrectales, en tanto que las dietas con muchas frutas, verduras y fibra se asocian con un riesgo menor. Sin embargo, dos estudios clínicos aleatorizados controlados y prospectivos no demostraron una disminución del riesgo de recurrencia de adenomas después del tratamiento con una dieta con poca grasa y muchas fibras, frutas y verduras o con complementos de fibra durante un período de tres a cuatro años. En estudios clínicos prospectivos se demostró que la terapéutica con carbonato de calcio (3 g/día) y folato disminuye de manera moderada pero importante el riesgo relativo de una neoplasia colorrectal. En mujeres también puede ser beneficiosa la terapéutica de restitución hormonal. No se ha demostrado en estudios prospectivos controlados que las vitaminas antioxidantes A, C y E ofrezcan algún beneficio. Estudios de cohorte y casos y testigos demuestran que el uso regular prolongado de ácido acetilsalicílico (cuando menos 325 mg dos veces a la semana) y NSAID se acompaña de una disminución de 30 a 50% de la incidencia de cáncer y adenomas colorrectales. Varios estudios clínicos ciegos, prospectivos, demostraron que una dosis baja diaria de ácido acetilsalicílico (80 a 325 mg) reduce la cifra de adenomas recurrentes a uno a tres años en pacientes con antecedente de adenomas o cáncer colorrectal. Debido a que el uso prolongado de ácido acetilsalicílico se acompaña de una incidencia baja de complicaciones importantes (hemorragia gastrointestinal, apoplejía), no debe prescribirse como medicamento quimiopreventivo en personas sin pólipos ni adenomas pequeños, a menos que existan otras indicaciones médicas. Puede considerarse la administración prolongada de estos fármacos en individuos con un antecedente personal o familiar de cáncer o adenomas avanzados colorrectales; sin embargo, no evita la necesidad de detección y vigilancia. E. RAZA

La incidencia de adenocarcinoma de colon es más alta en personas de raza negra que en caucásicas. No se ha aclarado si ello se debe a factores genéticos o socioeconómicos (p. ej., alimentación o acceso reducido a pruebas de detección).

Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los adenocarcinomas crecen con lentitud y pueden estar presentes durante varios años antes de que aparezca algún síntoma. Sin embargo, los tumores asintomáticos pueden detectarse aun por la presencia de sangre fecal oculta (véase

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más adelante Detección de cáncer colorrectal). Los síntomas dependen de la localización del carcinoma. La pérdida crónica de sangre por cánceres del hemicolon derecho puede causar anemia ferropénica que se manifiesta por fatiga y debilidad. Sin embargo, es rara una obstrucción por el diámetro grande del hemicolon derecho y la consistencia líquida del material fecal. Las lesiones del hemicolon izquierdo a menudo afectan el intestino en forma circunferencial. Debido a que el hemicolon izquierdo tiene un diámetro más pequeño y la materia fecal es sólida, es posible que aparezcan síntomas de obstrucción con dolor abdominal tipo cólico y un cambio en las defecaciones. Puede alternar estreñimiento con períodos de mayor frecuencia y heces sueltas, que pueden tener estrías de sangre, aunque rara vez hay una hemorragia importante. En los cánceres rectales, los pacientes notan tenesmo, urgencia y hematoquezia recurrente. Es raro que haya pérdida de peso. La exploración física suele ser normal, excepto en la enfermedad avanzada. Puede palparse una masa en el abdomen. Es necesario examinar el hígado en busca de hepatomegalia, que sugiere diseminación metastásica. En cánceres de la porción distal del recto se requiere exploración digital para determinar si hay una extensión al esfínter anal o fijación, que sugieren invasión del piso pélvico. B. DATOS DE LABORATORIO

Se obtiene una biometría hemática completa a fin de buscar pruebas de anemia. Las pruebas de función hepática elevadas deben despertar la sospecha de una enfermedad metastásica. En todos los pacientes con cáncer colorrectal comprobado es necesario medir el antígeno carcinoembrionario (CEA). Un valor preoperatorio de CEA >5 ng/ml es un mal indicador pronóstico. Después de la resección quirúrgica completa deben normalizarse las concentraciones de CEA; la persistencia de valores altos sugiere continuación de la enfermedad y justifica una valoración adicional. C. INSPECCIÓN DEL COLON

Es posible detectar cáncer con un grado alto de seguridad mediante enema con bario, colonografía con CT (“colonoscopio virtual”) o colonoscopia. Esta última es el procedimiento diagnóstico de elección en pacientes con historia clínica que sugiere cáncer de colon o en enfermos con una anomalía en imágenes radiográficas que indique la sospecha de cáncer. La colonoscopia permite realizar una biopsia para confirmación anatomopatológica de la afección maligna. En quienes la colonoscopia no llega al ciego (90%; II, 70 a 80%; III, con menos de cuatro ganglios linfáticos positivos, 67%; III, con más de cuatro ganglios linfáticos positivos, 33%, y etapa IV, 5 a 7%. En cada etapa, los cánceres rectales tienen un pronóstico peor. En individuos cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento se requieren esfuerzos meticulosos en el cuidado paliativo (véase cap. 5).

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Detección de neoplasias colorrectales Es ideal realizar pruebas de detección de cáncer colorrectal porque es una enfermedad frecuente que afecta a 6% de varones y mujeres, letal casi en la mitad de los casos y, no obstante, factible de curar si se detecta a tiempo. Más aún, casi todas las neoplasias surgen de adenomas benignos que progresan durante muchos años a cáncer, y se demostró que la extirpación de los adenomas evita la mayor parte de los cánceres. En la actualidad, la United States Preventive Services Task Force, la Agency for Health Care Policy and Research, la American Cancer Society y todas las sociedades profesionales de gastroenterología y cirugía colorrectal apoyan las pruebas de detección de cáncer de colon y recto. Aunque hay un debate constante sobre el medio más económico de ofrecer a la población las pruebas de detección, se acepta de manera unánime que a todo paciente mayor de 50 años de edad debe ofrecerse algún tipo de detección. Varios análisis sugieren que el costo de la detección se acerca a los US25 000 dólares por año de vida salvado con todas las estrategias de detección recomendadas, que es bastante menor de los US40 000 a US50 000 dólares anuales que suelen considerarse convenientes en cuanto al costo. Se dispone de varias opciones para detección con reembolso por terceras partes y Medicare. En el cuadro 14-17 se incluyen las recomendaciones de un grupo multidisciplinario de consenso para pacientes con riesgo promedio de cáncer colorrectal. Los enfermos que tienen familiares de primer grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo mayor, y en estas personas se recomiendan métodos de detección más intensivos. En secciones aparte se proporcionan las recomendaciones para detección en familias con síndromes de cáncer o enfermeda-

Cuadro 14-17. Recomendaciones para detección de cáncer colorrectal1 Personas de riesgo promedio ≥50 años de edad2 Prueba anual de sangre fecal oculta Sigmoidoscopia flexible cada cinco años Prueba anual de sangre fecal oculta y sigmoidoscopia flexible cada cinco años Colonoscopia cada 10 años Enema de bario cada seis años Personas con antecedentes familiares o un familiar de primer grado con neoplasia colorrectal3 Un familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer rectal a una edad ≥60 años: iniciar detección a los 40 años de edad Los lineamientos de detección son iguales que en personas con riesgo promedio; sin embargo, el método preferible es la colonoscopia cada 10 años Un familiar de primer grado con diagnóstico de cáncer rectal a una edad 1 cm, características vellosas o displasia de alto grado) o más de dos pólipos adenomatosos diminutos debe hacerse una pancolonoscopia para buscar neoplasias sincrónicas en la porción proximal del colon. Como se comentó, aún no se acepta plenamente si los pacientes en quienes se encuentran uno o dos adenomas diminutos en la sigmoidoscopia flexible requieren colonoscopia (véase antes Pólipos adenomatosos). En programas de detección con sigmoidoscopia flexible se detectan hasta 80% de los casos de neoplasia avanzada, siempre y cuando todos los enfermos en quienes se identifica un adenoma en la sigmoidoscopia se sometan a una colonoscopia subsecuente. El riesgo de complicaciones importantes (perforación) asociadas con la sigmoidoscopia flexible es menor de uno en 10 000 pacientes. C. COLONOSCOPIA DE DETECCIÓN

La colonoscopia permite examinar la totalidad del colon. Alrededor de la mitad de las neoplasias avanzadas (cáncer, adenomas ≥1 cm, pólipos con histología vellosa o displasia de alto grado) son proximales a la flexura esplénica, es decir, están fuera del alcance de un estudio sigmoidoscópico flexible. Hasta 50 a 60% de estos pacientes no tiene un pólipo adenomatoso distal a la flexura esplénica en la sigmoidoscopia. En consecuencia, los programas de detección en que se utiliza sigmoidoscopia flexible no identificarán alrededor del 20 al 30% de pacientes con una neoplasia de colon avanzada. Por esta razón, se prefiere la colonoscopia como prueba de detección en individuos considerados con un riesgo más alto por antecedentes familiares positivos de cáncer colorrectal. El American College of Gastroenterology tambien aconseja la colonoscopia

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como la modalidad de detección preferible en pacientes con riesgo promedio. En una población de veteranos asintomáticos de entre 50 y 75 años de edad en quienes se llevó a cabo una colonoscopia de detección, la prevalencia de adenomas avanzados o cáncer fue de 10.7%. A fin de aliviar la molestia, en la mayoría de los pacientes se utilizó sedación intravenosa. La incidencia de complicaciones importantes después de la colonoscopia (perforación, hemorragia, fenómenos cardiopulmonares) es de 0.3%. Aunque se piensa que la colonoscopia es el estudio más sensible para detectar adenomas y cáncer, no es infalible. En varios estudios, la tasa de cáncer colorrectal en el transcurso de tres años de una colonoscopia de detección fue de 0.7 a 0.9%, es decir, uno en 110 pacientes. Incluso los endoscopistas más hábiles pueden pasar por alto pólipos pequeños, planos o localizados atrás de pliegues. Más aún, algunos pólipos precancerosos pueden progresar con rapidez a cáncer. D. ENEMA DE BARIO DE DOBLE CONTRASTE

Igual que la colonoscopia, el enema de bario permite examinar la totalidad del colon. Este estudio ha sido una técnica de detección atractiva porque se dispone de ella de manera generalizada, es relativamente barata y segura. Sin embargo, se está sustituyendo con rapidez por la colonoscopia y la colonografía con CT. Un estudio clínico multicéntrico reciente demostró que la sensibilidad del enema de bario sólo es de 50% en pólipos ≥1 cm y de 55 a 85% en cánceres incipientes comparada con la colonoscopia. En la actualidad puede recomendarse el enema de bario cuando se desea detección de la totalidad del colon, el paciente no está en condiciones para someterse a una colonoscopia o no lo desea y no se dispone de experiencia en colonografía con CT. E. COLONOGRAFÍA CON CT (COLONOSCOPIA VIRTUAL)

Mediante la reconstrucción de imágenes ayudada por computadora y la CT helicoidal es posible generar imágenes bidimensionales y tridimensionales de la luz del colon que simulan la observación colonoscópica. Esta técnica se lleva a cabo con rapidez, no requiere sedación ni contraste intravenoso y, excepto por la exposición a radiación, se acompaña de un riesgo mínimo. En la actualidad se requieren un régimen de aseo intestinal similar al de la colonoscopia, así como insuflación de aire en el colon a través de una sonda rectal, que puede acompañarse de molestias. En varios estudios grandes recientes se valoró la precisión de la colonoscopia virtual comparada con la colonoscopia para la detección de neoplasia colorrectal en poblaciones de detección asintomáticas. En varios estudios, la sensibilidad de la colonoscopia virtual para la detección de pólipos mayores de 8 a 10 mm ha sido >90%; sin embargo, otros informan una sensibilidad de sólo 50 a 60%. Las anomalías que se identifican en imágenes de CT requieren valoración mediante colonoscopia. Aunque casi todos los lineamientos profesionales no apoyan aún la colonoscopia virtual para detección colorrectal sistemática, es una alternativa razonable en quienes es aconsejable realizar estudios de detección de la totalidad del colon, pero que no están en condiciones o no desean someterse a una colonoscopia. Callery MP: Combined modality therapy for rectal cancer. Gastroenterology 2005;128:1516.

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Colon Cancer—National Cancer Institute—Cancer Net: http://cancernet. nci.nih.gov. Hurwitz H et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335. [PMID: 15175435] Imperiale T et al: Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med 2004;351:2704. [PMID: 5616205] Meyerhardt JA et al: Systematic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2005;352:476. [PMID: 15689586] Minsky BD: Adjuvant therapy for rectal cancer—the transatlantic view. Colorectal Dis 2003;5:416. [PMID: 12925072] Morikawa T et al: A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology 2005;129:422. [PMID: 16083699] Nelson H et al: A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2050. [PMID: 15141043] Nicholson FB et al: The role of CT colography in colorectal cancer screening. Am J Gastroenterol 2005;100:2316. [PMID: 16181386] Ouyang DL et al: Noninvasive testing for colorectal cancer: a review. Am J Gastroenterol 2005;100:1393. [PMID: 15929776] Pfister DG et al: Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2375. [PMID: 15175439] Rockey DC et al: Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography, and colonoscopy: prospective comparison. Lancet 2005;365:305. [PMID: 15664225] Schoenfeld P et al: Colonoscopic screening of average-risk women for colorectal neoplasia. N Engl J Med 2005;352:2061. [PMID: 15901859] Twelves C et al: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696. [PMID: 15987918] Van Dam J et al: AGA future trends report: CT colonography. Gastroenterology 2004;127:970. [PMID: 15362051] Walsh JM et al: Colorectal cancer screening: clinical applications. JAMA 2003;289:1297. [PMID: 12633192] Weitz J et al: Colorectal cancer. Lancet 2005;365:153. [PMID: 15639298]

■ ENFERMEDADES ANORRECTALES HEMORROIDES BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Sangre rojo brillante por el recto. • Protuberancia, molestia. • Datos característicos en la inspección anal externa y el estudio anoscópico.

Consideraciones generales Las hemorroides internas son cojines vasculares supraepiteliales constituidos por tejido conjuntivo, fibras de músculo liso y comunicaciones arteriovenosas entre ramas terminales de la arteria hemorroidal superior y las venas rectales. Son una entidad anatómica normal que se presenta en todos los adultos y que contribuye a presiones anales normales y a asegurar un cierre hermético del conducto anal. Suelen aparecer en tres sitios principales —anterior derecho, posterior derecho y lateral izquierdo. Las hemorroides externas se originan de venas hemorroidales inferiores localizadas abajo de la línea dentada y

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■ están recubiertas con el epitelio escamoso del conducto anal o la región perianal. Las hemorroides pueden causar síntomas como resultado de actividades que aumentan la presión venosa y originan distensión e ingurgitación. Pueden contribuir el esfuerzo al defecar, el estreñimiento, una posición sedente por tiempo prolongado, el embarazo, la obesidad y las dietas con poca fibra. Con el tiempo pueden desarrollarse redundancia y crecimiento de los cojines venosos y resultar en una hemorragia o una protuberancia.

Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los pacientes con frecuencia atribuyen varias molestias perianales a “hemorroides”. Sin embargo, los principales problemas atribuibles a hemorroides internas son hemorragia, prolapso y exudado mucoide. La hemorragia se manifiesta con sangre rojo brillante que puede variar de estrías sanguinolentas visibles en el papel sanitario o las heces a sangre rojo brillante que gotea al recipiente del sanitario después de una defecación. Rara vez, la hemorragia es lo bastante intensa para causar anemia. Al inicio, las hemorroides internas se limitan al conducto anal (etapa I); con el tiempo, pueden crecer de manera gradual y salir por la abertura anal. Al inicio, este prolapso mucoso ocurre durante esfuerzos y se reduce de manera espontánea (etapa II). Con la progresión al cabo del tiempo, las hemorroides prolapsadas pueden requerir reducción manual después de las defecaciones (etapa III) o permanecer siempre prolapsadas (etapa IV). Estas últimas pueden originar plenitud o molestia y exudado perianal mucoide, que causa irritación y ensucia la ropa interior. Con las hemorroides internas rara vez hay dolor y sólo ocurre cuando hay inflamación extensa y trombosis de tejido irreductible o se trombosa una hemorroide externa (véase más adelante). B. EXPLORACIÓN

Las hemorroides externas se ven con facilidad en la inspección perianal. Las hemorroides internas no prolapsadas no se observan, pero pueden salir a través del ano con un esfuerzo suave cuando el médico separa los glúteos. Las hemorroides prolapsadas se ven como nódulos protuberantes de color púrpura recubiertos de mucosa. También debe revisarse la región perianal en busca de otros signos de afección, como fístulas, fisuras, apéndices cutáneos o dermatitis. En la exploración digital, las hemorroides internas no complicadas no son palpables ni dolorosas. La valoración anoscópica, que se realiza mejor en posición prona en flexión, permite una observación óptima de las hemorroides internas.

Diagnóstico diferencial La hemorragia rectal de pequeño volumen puede deberse a una fisura o fístula anal, neoplasias de la porción distal del colon o el recto, colitis ulcerosa o de Crohn, proctitis infecciosa o úlceras rectales. El prolapso rectal, en el que sale concéntricamente por el ano el grosor total del recto, se distingue con facilidad del prolapso mucoso hemorroidal. En todos los pacientes con

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hematoquezia es necesario hacer proctosigmoidoscopia a fin de excluir una afección en recto o colon sigmoide que pudiera interpretarse de manera errónea cuando existe una hemorragia hemorroidal. En individuos con anemia ferropénica debe hacerse colonoscopia o enema de bario para excluir una enfermedad proximal al colon sigmoide.

Tratamiento A. MEDIDAS CONSERVADORAS

Casi todos los pacientes con enfermedad temprana (etapas I y II) pueden tratarse con terapéutica conservadora. A fin de disminuir el esfuerzo con la defecación, es necesario indicar a los enfermos que consuman una dieta con mucha fibra y aumenten la ingestión de líquidos con las comidas. La fibra de la dieta puede complementarse mediante salvado en polvo (una o dos cucharadas dos veces al día añadidas al alimento o a 240 ml de líquido) o con laxantes de psyllum comerciales formadores de masa. Los supositorios y los ungüentos rectales no tienen utilidad comprobada en el tratamiento de la enfermedad leve. El exudado mucoso puede tratarse con efectividad con la aplicación local de una torunda de algodón apretada cerca de la abertura anal después de las defecaciones. En hemorroides edematosas, prolapsadas, puede complementarse la reducción manual suave con supositorios (p. ej., clorhidrato de pramoxina con hidrocortisona o sin ella) o cojincillos tópicos que contienen hamamelis y tienen propiedades anestésicas y astringentes, y con baños de tina tibios. B. TRATAMIENTO MÉDICO

Los pacientes con hemorroides en etapas I, II y III y hemorragia recurrente a pesar de las medidas conservadoras pueden tratarse sin anestesia mediante escleroterapia inyectable, ligadura con bandas de caucho o la aplicación de electrocoagulación (cauterio bipolar o fotocoagulación infrarroja). La elección del tratamiento depende de la preferencia del médico, pero cada vez se prefiere más la ligadura con bandas de caucho debido a su facilidad de uso y tasa alta de eficacia. En 1:5) es muy sensible

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y específica. La prueba de inmunofluorescencia (titulación positiva >16) puede volverse positiva en la segunda semana. También aparecen anticuerpos IgM e IgE, pero son indicadores menos sensibles de la infección que IgG. Asimismo, se dispone de pruebas de valoración de inmunotransferencia. El antígeno circulante, hoy en estado de valoración, se puede detectar casi dos semanas después de la infección en personas muy afectadas y en tres a cuatro semanas cuando la infección es leve. Ya no se recomienda la prueba intradérmica, puesto que se mantiene positiva durante años y los lotes de antígeno varían en potencia. Los gusanos adultos pueden buscarse en las heces, si bien rara vez se encuentran. En la segunda semana hay larvas ocasionales en sangre, lavados duodenales y, sólo de modo eventual, el líquido cefalorraquídeo centrifugado. En la tercera a cuarta semanas, la biopsia de músculo esquelético (casi 1 cm3) puede ser definitiva (en particular la de gastrocnemio y pectoral), de preferencia en el sitio de edema o hipersensibilidad o cerca de las inserciones tendinosas. Deben estudiarse al microscopio porciones del espécimen por compresión entre laminillas de vidrio, digestión y preparación de múltiples cortes histopatológicos. Si la biopsia se realiza de forma muy temprana quizá no se identifiquen larvas. La miositis, incluso en ausencia de larvas, es un hallazgo significativo. C. IMAGENOLOGÍA

Las radiografías de tórax durante la fase aguda pueden mostrar infiltrados diseminados o localizados. Las calcificaciones tardías de quistes musculares no pueden detectarse por radiografía.

Complicaciones Las complicaciones más importantes son neumonitis granulomatosa, encefalitis e insuficiencia cardíaca.

Diagnóstico diferencial Debido a sus manifestaciones diversas, la triquinosis puede simular muchas otras enfermedades. La eosinofilia, dolor e hipersensibilidad musculares y fiebre deben llevar al médico a considerar enfermedades vasculares de la colágena, como dermatomiositis o poliarteritis nodosa, que en general se acompañan de una velocidad de eritrosedimentación elevada.

Tratamiento La terapéutica es de sostén, ya que en la mayor parte de los casos la recuperación es espontánea y sin secuelas. A. FASE INTESTINAL

Si bien las pruebas de respaldo de la eficacia son limitadas, el albendazol, en virtud de su elevada absorción y carencia de reacciones secundarias, resulta el fármaco ideal a dosis de 400 mg por vía oral cada 12 h durante 10 a 15 días. El mebendazol es un fármaco alternativo, a dosis de 200 a 400 mg por vía oral cada 8 h durante tres días, seguido por 400 a 500 mg cada 8 h durante 10 a 15 días. Los glucocorticoides están contraindicados en la fase intestinal.

a dos días), seguidas por dosis menores durante varios días o semanas, para controlar los síntomas. Sin embargo, dado que estos medicamentos pueden suprimir la reacción inflamatoria a las lombrices adultas, deben suministrarse sólo cuando los síntomas son intensos. Aunque el tratamiento farmacológico no ha mostrado eficacia en la etapa de invasión muscular, se puede intentar con albendazol o mebendazol.

Prevención La frecuencia e intensidad de la infección en Estados Unidos y otros países ha disminuido en grado significativo por las medidas de salud pública para prevenir la alimentación de cerdos con basura no cocida y por inspección de los animales (no en Estados Unidos). La principal salvaguarda contra la triquinosis es la cocción adecuada de la carne porcina a 71°C o por congelación de la carne a −17°C durante 20 días (más prolongada si la carne tiene más de 15 cm de grosor). T. nativa en animales salvajes suele ser relativamente resistente a la congelación. Las dosis bajas de radiación gamma también son eficaces para destruir a las larvas.

Pronóstico La muerte es rara, algunas veces en dos a tres semanas ante infecciones avasalladoras, más a menudo en cuatro a ocho semanas por complicaciones mayores, como insuficiencia cardíaca o neumonía. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Trichinellosis associated with bear meat—New York and Tennessee, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:606. [PMID: 15254452] Pozio E et al: Clinical aspects, diagnosis and treatment of trichinellosis. Expert Rev Anti Infect Ther 2003;1:471. [PMID: 15482143] Puljiz I et al: Electrocardiographic changes and myocarditis in trichinellosis: a retrospective study of 154 patients. Ann Trop Med Parasitol 2005;99:403. [PMID: 15949188] Watt G et al: Areas of uncertainty in the management of human trichinellosis: a clinical perspective. Expert Rev Anti Infect Ther 2004;2:649. [PMID: 15482227]

TRICUROSIS (Tricocefalosis, tricocefaliosis) Trichuris trichiura es un parásito intestinal frecuente de seres humanos en todo el mundo, en particular en regiones subtropicales y tropicales. Se afectan personas de todas las edades, pero la infección es más cuantiosa y frecuente en niños. Las lombrices delgadas de 30 a 50 mm de longitud se adhieren a la mucosa del intestino grueso mediante su extremo anterior, similar a un látigo, en particular en el ciego. Se expulsan huevecillos en las heces, pero requieren dos a cuatro semanas para el desarrollo de larvas después de llegar al suelo antes de tornarse infecciosas; en consecuencia, no es posible la transmisión de una persona a otra. Las infecciones se adquieren por ingestión del huevecillo infectante. Las larvas eclosionan en el intestino delgado y maduran en el grueso, pero no migran a través de los tejidos.

Manifestaciones clínicas

B. FASE DE INVASIÓN MUSCULAR

A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

En esta etapa, las infecciones graves requieren hospitalización y dosis altas de glucocorticoides (40 a 60 mg/día durante uno

Las infecciones leves (menos de 10 000 huevecillos por gramo de heces) a moderadas rara vez causan síntomas. Las

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS POR PROTOZOARIOS Y HELMINTOS

graves (30 000 o más huevecillos por gramo de heces) tal vez se acompañen de cólicos abdominales, tenesmo, diarrea, distensión, flatulencia, náuseas y vómito. Es posible el síndrome de disentería por Trichuris, con pérdida de sangre en heces y diarrea persistente, sobre todo en niños pequeños mal nutridos, que se acompaña de anemia, prolapso rectal, dedos hipocráticos, detención del crecimiento y tal vez defectos cognitivos. En ocasiones, las lombrices adultas se observan en las heces. Es rara la invasión del apéndice con apendicitis resultante. B. DATOS DE LABORATORIO

El diagnóstico se establece por identificación de los huevecillos característicos y algunas veces lombrices adultas en las heces. La eosinofilia (5 a 20%) es frecuente en todas las infecciones, excepto las menores. Pueden observarse cristales de CharcotLeyden en las heces. Tal vez haya anemia por deficiencia de hierro intensa con la infección mayor. Las lombrices adultas se observan por colonoscopia.

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LARVA MIGRATORIA VISCERAL (Toxocarosis) BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Por lo general se presenta en niños menores de cinco años con antecedente de ingestión de tierra en relación con mascotas. • Fiebre, hepatomegalia, infiltrados pulmonares transitorios. • Leucocitosis moderada a elevada con eosinofilia persistente, hipergammaglobulinemia, titulación elevada de isohemaglutininas anti-A y anti-B, pruebas serológicas positivas; de modo ocasional se encuentran larvas en la biopsia hepática.

Consideraciones generales Tratamiento Los individuos con infecciones leves asintomáticas no requieren terapéutica. Para los sujetos con infecciones más cuantiosas o sintomáticas, se administra mebendazol o albendazol. No debe prescribirse tiabendazol porque no es eficaz y puede ser tóxico. Quizá se necesite la restitución de hierro para la anemia. A. ALBENDAZOL

El albendazol administrado por vía oral a dosis única de 400 mg ha tenido como resultado tasas de curación de 33 a 90%, con disminución notoria de las cifras de huevecillos en los individuos que no se curan. Para personas con infecciones graves el tratamiento debe continuar durante tres días. No debe usarse albendazol durante el embarazo. B. MEBENDAZOL

Una dosis de 100 mg por vía oral cada 12 h, antes o después de las comidas durante tres días, suministra tasas de curación de 60 a 80% con disminución notoria de las cifras de huevecillos en los pacientes restantes. En términos terapéuticos puede ser ventajoso masticar las tabletas antes de deglutirlas. En la enfermedad leve tal vez sea suficiente una dosis de 500 mg, en tanto que en la tricurosis intensa se necesita con frecuencia un tratamiento más prolongado (hasta seis días) o repetido. Los efectos secundarios gastrointestinales del fármaco son raros y está contraindicado en el embarazo. Adams VJ et al: Efficacy of albendazole against the whipworm Trichuris trichiura—a randomized, controlled trial. S Afr Med J 2004;94:972. [PMID: 15662995] Elsayed S et al: Trichuris trichiura worm infection. Gastrointest Endosc 2004;60:990. [PMID: 15605023] Nascimento-Carvalho CM et al: Prolonged treatment with albendazole for massive trichuriasis infection. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1070. [PMID: 15545874] Sirivichayakul C et al: The effectiveness of 3, 5 or 7 days of albendazole for the treatment of Trichuris trichiura infection. Ann Trop Med Parasitol 2003;97:847. [PMID: 14754497]

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Casi todos los casos de larva migratoria visceral se deben a Toxocara canis, un ascárido de perros y otros cánidos; de manera eventual se ha referido Toxocara cati en gatos domésticos y, rara vez, Belascaris procyonis en mapaches. Las lombrices adultas viven en el tubo digestivo de sus respectivos hospedadores y liberan grandes números de huevecillos en las heces. El mecanismo reservorio de T. canis es la infección latente de perras, que se reactiva durante el embarazo. La transmisión de la madre a los cachorros ocurre a través de la placenta y la leche. Casi todos los huevecillos que pasan al ambiente provienen de cachorros (dos semanas a seis meses) y perras lactantes (hasta seis meses posparto). El ciclo vital de T. cati es similar, pero no se observa la transmisión transplacentaria. Las infecciones en seres humanos son esporádicas y tal vez ocurran en todo el mundo. En Estados Unidos, la seroprevalencia de anticuerpos es de 5 a 7%. La infección ocurre en general en niños pequeños que comen tierra e ingieren huevecillos de T. canis o T. cati del suelo o la arena contaminados con heces de animales, más a menudo sus propias mascotas. El contacto directo con animales infectados no produce infección, ya que los huevecillos requieren un período de incubación extrínseca de tres a cuatro semanas para tornarse infectantes; por ello, los huevecillos del suelo se mantienen infecciosos durante meses a años. En seres humanos, las larvas no pueden madurar después de su eclosión, pero continúan su migración a través de los tejidos durante hasta seis meses. En algún momento se alojan en diversos órganos, en particular los pulmones y el hígado, y menos a menudo el cerebro, los ojos y otros tejidos, donde producen granulomas eosinofílicos de hasta 1 cm de diámetro.

Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio A. INFECCIÓN AGUDA

Las larvas migrantes pueden inducir fiebre, tos, urticaria, sibilancias, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. Tal vez haya

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múltiples datos adicionales cuando se invaden otros órganos, entre ellos mielitis, encefalitis y carditis. La fase aguda puede durar dos a tres semanas, pero la resolución de todos los datos físicos y de laboratorio tal vez tome hasta 18 meses. La leucocitosis es notoria (puede ser mayor de 100 000/µl), con 30 a 80% correspondiente a eosinófilos. Se reconoce hiperglobulinemia cuando el hígado tiene invasión extensa y constituye una clave útil para el diagnóstico. Las titulaciones de isohemaglutininas inespecíficas (anti-A y anti-B) suelen ser mayores de 1:1 024. Las radiografías de tórax pueden mostrar infiltrados. La ecografía tal vez detecte lesiones hipoecoicas de 1 cm en el hígado, cada una con una línea hiperecoica, a manera de hebra. En la afección del sistema nervioso central, el líquido cefalorraquídeo puede mostrar pleocitosis eosinofílica notoria. No se pueden encontrar formas parasitarias en el estudio de heces. La detección de anticuerpos es en general la única forma de confirmar un diagnóstico clínico. ELISA, la prueba más específica (92%) y sensible (78%), posibilita el diagnóstico preliminar, si bien no distingue una infección aguda de una previa. Pese a ello, las titulaciones crecientes o decrecientes con diferencias del doble son consistentes con la enfermedad aguda. Las cifras de IgE también aumentan. El diagnóstico definitivo se determina por biopsia hepática percutánea o biopsia directa de un granuloma por laparoscopia (infiltrado inflamatorio mixto con numerosos eosinófilos), pero tales procedimientos rara vez están justificados y quizá no aporten larvas. B. TOXOCAROSIS OCULAR

Casi todos los casos se presentan en niños, más a menudo de cinco a 10 años de edad, que acuden con alteración visual en un ojo y algunas veces leucocoria, estrabismo y conjuntivitis. La principal entidad patológica es el granuloma eosinofílico de la retina, que se asemeja al retinoblastoma. Hasta la depuración reciente de la prueba ELISA para Toxocara, esto causaba la enucleación de muchos ojos. Otros datos clínicos frecuentes son retinocoroiditis periférica, endoftalmitis indolora difusa, un granuloma del polo posterior y una masa inflamatoria periférica. Rara vez se observa un nódulo de iris, un granuloma del nervio óptico, una pars planitis uniocular y un nematodo retiniano migrante. La toxocarosis ocular, que en general se reconoce años después de la infección aguda, no suele vincularse con la eosinofilia periférica, hipergammaglobulinemia o elevación de isohemaglutininas. Las pruebas ELISA séricas pueden ser positivas, pero su resultado negativo no descarta el diagnóstico. Si no es seguro que una prueba de ELISA posi-

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tiva represente toxocarosis o retinoblastoma, debe estudiarse el humor vítreo en cuanto a anticuerpos por esa misma prueba (se ha comunicado una especificidad mayor de 90% con una titulación de 1:32 o mayor) y eosinófilos. Debe efectuarse un rastreo por CT de alta resolución de la órbita.

Prevención, tratamiento y pronóstico Es mejor evitar la enfermedad en seres humanos al prevenir la defecación de los perros y gatos en zonas donde los niños juegan y por tratamiento periódico de las mascotas (perros, gatos y perras que amamantan, así como gatas a partir de las dos semanas posparto), con repetición a intervalos semanales durante tres semanas y después cada seis meses. A. INFECCIÓN AGUDA

El tratamiento de personas sintomáticas es sobre todo de sostén. Si bien no existe uno específico comprobado, se puede intentar el uso de los siguientes fármacos: albendazol (400 mg por vía oral cada 12 h durante 21 días), mebendazol (200 mg por vía oral cada 12 h durante 21 días) o ivermectina. En teoría, la liberación de antígenos de parásitos en proceso de morir puede exacerbar los datos clínicos y de laboratorio. Tal vez se requieran glucocorticoides, antibióticos, antihistamínicos y analgésicos para proveer alivio sintomático. Las manifestaciones pueden persistir durante meses pero en general desaparecen en uno a dos años. El resultado final suele ser bueno, aunque se han observado déficit neuropsicológicos permanentes. B. TOXOCAROSIS OCULAR

El tratamiento incluye glucocorticoides orales y subconjuntivales, un antihelmíntico, la vitrectomía por tracción y la fotocoagulación con láser. Es rara la alteración visual parcial o total permanente. Despommier D: Toxocariasis: clinical aspects, epidemiology, medical ecology, and molecular aspects. Clin Microbiol Rev 2003;16:265. [PMID: 12692098] Eberhardt O et al: Eosinophilic meningomyelitis in toxocariasis: case report and review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 2005;107:423. [PMID: 16023542] Good B et al: Ocular toxocariasis in school children. Clin Infect Dis 2004;39:173. [PMID: 15307025] Moreira-Silva SF et al: Toxocariasis of the central nervous system: with report of two cases. Rev Soc Bras Med Trop 2004;37:169. [PMID: 15094904] Vidal JE et al: Eosinophilic meningoencephalitis due to Toxocara canis: case report and review of the literature. Am J Trop Med Hyg 2003;69:341. [PMID: 14628955]

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Enfermedades infecciosas por hongos

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Samuel A. Shelburne, MD y Richard J. Hamill, MD

Las infecciones micóticas han adquirido una importancia creciente con el incremento en el uso de fármacos antimicrobianos de amplio espectro y el número de pacientes con inmunodeficiencias. Algunos hongos patógenos (p. ej., Cryptococcus, Candida, Pneumocystis, Fusarium) normales rara vez causan enfermedad grave en hospedadores. Otros hongos endémicos (p. ej., Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides) por lo general causan enfermedad en hospedadores normales pero tienden a ser más agresivos en personas con inmunodepresión. Las micosis superficiales se revisan en el capítulo 6.

CANDIDOSIS BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Por lo común se trata de flora normal, pero patógena desde el punto de vista oportunista. • Enfermedad gastrointestinal de mucosas, en particular esofagitis, que es la más frecuente; ocurre fungemia relacionada con catéteres en pacientes que tuvieron lesiones de mucosas o recibieron antibióticos de amplio espectro. • El diagnóstico de enfermedad sistémica invasora requiere biopsia hística o pruebas de daño retiniano.

Consideraciones generales En la mayoría de las personas se puede cultivar Candida albicans de la boca, vagina y heces. Las lesiones cutáneas y bucales se revisan en los capítulos 6 y 8, respectivamente. Los factores de riesgo de candidosis invasora incluyen neutropenia prolongada, operaciones abdominales recientes, antibioticoterapia de amplio espectro, insuficiencia renal, presencia de catéteres intravasculares (en especial cuando se utilizan para proporcionar nutrición parenteral total) y uso de fármacos inyectados. La inmunodeficiencia celular predispone a la enfermedad mucocutánea. Cuando no se encuentra otra causa subyacente, la candidosis vaginal o bucal persistente debe hacer sospechar una infección por VIH.

Diagnóstico y tratamiento A. CANDIDOSIS DE MUCOSAS

La afección esofágica es el tipo más frecuente de enfermedad mucosa significativa. Los pacientes acuden con odinofagia

retroesternal, reflujo gastroesofágico o náuseas sin dolor retroesternal. La candidosis bucal, si bien a menudo está relacionada, no se encuentra presente de manera invariable. El diagnóstico se confirma mejor por endoscopia con biopsia y cultivo; el trastorno puede ser difícil de distinguir de la esofagitis por infección por citomegalovirus o virus del herpes simple cuando sólo se utiliza el trago de bario para el diagnóstico. El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad. Si los pacientes pueden deglutir y tomar cantidades adecuadas de líquidos por vía oral, suele ser suficiente con fluconazol, 100 mg/día (o itraconazol en solución, 10 mg/ml, 100 mg/día) durante 10 a 14 días. En individuos más enfermos, o en quien la esofagitis apareció mientras tomaba fluconazol, las opciones incluyen voriconazol intravenoso u oral (200 mg cada 12 h); anfotericina B intravenosa, 0.3 mg/kg/día; capsofungina intravenosa, 50 mg/día; o micafungina intravenosa, 150 mg/día. Las recaídas son comunes con todos los fármacos cuando hay infección subyacente por VIH sin reconstitución inmunitaria adecuada. Se calcula que ocurre candidosis vulvovaginal en 75% de las mujeres durante su vida. Los factores de riesgo incluyen embarazo, diabetes mellitus no controlada, tratamiento con antibióticos de amplio espectro, uso de glucocorticoides e infección por VIH. Los síntomas son prurito vulvar agudo, secreción vaginal que causa ardor y dispareunia. Diversos preparados azólicos tópicos (p. ej., clotrimazol, 100 mg en tableta vaginal durante siete días, o miconazol, supositorio vaginal de 200 mg durante tres días) son eficaces. Una dosis oral de 150 mg de fluconazol ha mostrado eficacia equivalente, con mejor aceptación de las pacientes. La recurrencia de la enfermedad es frecuente, pero se reduce con tratamiento semanal con fluconazol (150 mg por semana). B. CANDIDA EN ORINA

La presencia de Candida en orina a menudo se resuelve con la interrupción de los antibióticos o el retiro de la sonda vesical. No se ha demostrado un beneficio clínico al tratar la eliminación asintomática de Candida en orina, pero cuando persiste, ese trastorno hace surgir la sospecha de una infección diseminada. Cuando la eliminación asintomática de hongos en orina persiste se puede utilizar fluconazol oral, 200 mg/día, durante siete a 14 días si la función renal es normal. La irrigación vesical con anfotericina B (50 a 200 mg/ml) rara vez está indicada, aunque es posible que elimine en forma transitoria

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la presencia de Candida en orina, en especial si se confirma la colonización vesical. No obstante, si no puede eliminarse en esta forma, se sospecha una infección de vías urinarias superiores. La obstrucción ureteral y la diseminación son complicaciones raras de las infecciones de vías urinarias por Candida. C. CANDIDOSIS DISEMINADA

El diagnóstico de infección diseminada por Candida es problemático, porque a menudo se aíslan especies de Candida de las mucosas en ausencia de afección invasora, cuando los hemocultivos son positivos en sólo 50% de los casos de infección diseminada. Las pruebas serológicas no han mostrado utilidad para distinguir la colonización de la enfermedad invasora. Así, la decisión de tratar la infección por Candida cuando los microorganismos se aíslan de la orina o el esputo (o ambos), se requiere individualizar a cada paciente. La candidosis diseminada puede representar un proceso benigno autolimitado, pero hasta demostrar lo contrario debe considerarse un signo de una enfermedad grave complicada. Si la fungemia se resuelve con el retiro de los catéteres intravasculares, a menudo no hay mayor complicación, pero la incidencia de endoftalmitis puede ser mayor de lo que antes se reconocía. Los datos clínicos importantes de candidosis invasora consisten en infiltrados retinianos blancos vellosos que se extienden hacia el cuerpo vítreo y en lesiones cutáneas eritematosas elevadas que pueden ser dolorosas. Aunque son características, estas lesiones se observan en menos de 50% de los casos. Otros órganos, aparatos y sistemas afectados en la enfermedad invasora incluyen cerebro, meninges y miocardio. El tratamiento antimicótico de la candidosis invasora está evolucionando con rapidez con la adición de nuevos fármacos y el surgimiento de especies diferentes a la albicans que causan enfermedad significativa. Las opciones terapéuticas incluyen fluconazol, 400 a 800 mg diarios; anfotericina B, 0.3 a 0.5 mg/kg/día; voriconazol, 200 mg cada 12 h, o capsofungina, 50 mg/día. El tratamiento combinado con compuestos azólicos y anfotericina B se encuentra aún en estudio. Cuando hay afección del sistema nervioso central se agrega fluocitosina, 150 mg/kg/día en cuatro dosis divididas por vía oral. El tratamiento de la candidosis diseminada debe continuarse durante dos semanas después del último hemocultivo positivo y la resolución de los signos y síntomas de infección. Una vez que los pacientes alcanzan la estabilidad clínica, se puede interrumpir el régimen parenteral y dar fluconazol oral, 200 a 800 mg en una o dos dosis al día para concluir el tratamiento. Si bien es motivo de controversia, en general se recomienda retirar o cambiar los catéteres intravasculares, lo que disminuye de manera sustancial la duración de la candidemia y la mortalidad global, que alcanza el 30%. Otra forma de enfermedad invasora es la candidosis hepatoesplénica, resultado de una quimioterapia intensiva y de neutropenia prolongada en pacientes con cánceres hematológicos subyacentes. Por lo general hay fiebre y dolor abdominal variable semanas después de la quimioterapia, cuando las cifras de neutrófilos se han recuperado. Los hemocultivos por lo común son negativos. Las enzimas hepáticas revelan elevación de la fosfatasa alcalina, que puede ser notoria. La CT abdomi-

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nal muestra hepatoesplenomegalia, más a menudo con múltiples defectos de baja densidad en el hígado y el bazo. El diagnóstico se hace por biopsia hepática, estudio histopatológico y cultivo. Se administra fluconazol a razón de 400 mg diarios o una fórmula lipídica de anfotericina B hasta que hay mejoría clínica y radiográfica. D. ENDOCARDITIS POR ESPECIES DE CANDIDA

La endocarditis por Candida es una rara complicación de la fungemia transitoria. Suele ser producto de contaminación directa al momento de una valvuloplastia cardíaca, o de inoculación repetida con el uso de fármacos inyectados. La endocarditis por Candida se presenta con mayor frecuencia en las válvulas protésicas durante los primeros meses que siguen a la intervención quirúrgica. Son frecuentes la esplenomegalia y las petequias y hay predilección por la embolización de grandes vasos. Las especies diferentes a la albicans, como Candida parapsilosis y Candida tropicalis, son más a menudo agentes causales importantes de endocarditis que de fungemia, que con toda probabilidad se debe a C. albicans. El diagnóstico se establece en forma definitiva por el cultivo de Candida a partir de émbolos o de vegetaciones al momento del cambio de válvulas. La destrucción valvular (por lo general aórtica o mitral) es frecuente y se requiere tratamiento quirúrgico además de un ciclo prolongado de anfotericina a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día por vía intravenosa, por lo general hasta una dosis de 1 a 1.5 g en total. Es importante señalar que los hongos del género Candida diferentes de la albicans contribuyen ahora con más de 50% de los aislamientos clínicos en sangre y a menudo son resistentes a los antibióticos imidazólicos, como el fluconazol. En pacientes con inmunodepresión, el uso amplio de tales fármacos para profilaxis puede llevar a la aparición de microorganismos patógenos, como Candida krusei. Se ha informado la diseminación de este microorganismo en pacientes receptores de trasplante de médula ósea por leucemia. En pacientes con inmunodepresión se ha incrementado la frecuencia de C. albicans resistente a compuestos azólicos, en particular en etapas tardías del sida que reciben fluconazol a largo plazo como supresor. En todas las formas de candidosis invasora, un elemento importante del tratamiento es la reversión del factor de predisposición subyacente, cuando sea posible. En pacientes de riesgo alto con quimioterapia de inducción, trasplante de médula ósea o hepático, la profilaxis con fármacos antimicóticos ha mostrado prevenir las infecciones micóticas invasoras, aunque su efecto sobre la mortalidad y el agente preferido siguen siendo motivo de controversia. Kulberg BJ et al: Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2005;366:1435. [PMID: 16243088] Pappas PG et al: Guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38:161. [PMID: 14699449] Raad I et al: Management of central venous catheters in patients with cancer and candidemia. Clin Infect Dis 2004;38:1119. [PMID: 15095217] Sobel JD et al: Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis. N Engl J Med 2004;351:876. [PMID: 15329425]

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HISTOPLASMOSIS BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • Epidemiológicamente vinculada con la exposición a heces de aves y murciélagos; por lo general en valles de ríos (en especial los Ohio y Mississippi). • La mayoría de los pacientes presenta enfermedad respiratoria asintomática como principal problema clínico. • Son raros los sujetos con función inmunitaria normal que presentan diseminación, además de hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y úlceras bucales. • Enfermedad de distribución amplia, frecuente sobre todo en pacientes con sida y otros tipos de inmunodepresión, de mal pronóstico. • Las pruebas serológicas y cutáneas rara vez son diagnósticas; la biopsia de los órganos afectados con cultivo subsiguiente o el antígeno polisacárido urinario son los más útiles en la enfermedad diseminada.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS POR HONGOS

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la radiografía muestra neumonía difusa. La enfermedad puede durar de una semana a seis meses, pero casi nunca es letal. 2) La histoplasmosis diseminada progresiva suele causar la muerte en seis semanas o menos. Los síntomas por lo general incluyen fiebre, disnea, tos, pérdida de peso y postración. Tal vez haya úlceras en las mucosas bucofaríngeas. El hígado y bazo casi siempre están aumentados de tamaño y se afectan todos los órganos del cuerpo, en particular las glándulas suprarrenales, que no obstante, rara vez presentan insuficiencia. La afección gastrointestinal puede simular una enteropatía inflamatoria. 3) La histoplasmosis pulmonar progresiva crónica suele observarse en ancianos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los pulmones muestran cambios progresivos crónicos, a menudo con cavidades apicales. 4) La enfermedad diseminada en el hospedador con inmunodepresión intensa suele representar reactivación de focos infecciosos previos o reflejar una infección aguda. Esta forma suele observarse en personas con infección subyacente por VIH, con cifras a menudo eritromicina). También son activas en Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos medicamentos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. Las azalidas son más estables en ácido que la eritromicina, se concentran dentro de las células y en los tejidos, y tienen una vida media terminal prolongada, con concentraciones hísticas elevadas que persisten varios días con la azitromicina. Se ha propuesto que los valores hísticos altos de claritromicina y azitromicina superan la incidencia alta de resistencia in vitro que se observa en neumococos (30%), pero observaciones clínicas sugieren que la resistencia publicada puede traducirse en fracasos clínicos. La azitromicina y claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al día por un total de cinco días (500 mg el primer día y a continuación 250 mg los días dos a cinco). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se administra en dosis única diaria de 1 000 mg para sinusitis aguda y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Las azalidas son más costosas que la eritromicina. Sin embargo, su dosificación menos frecuente y mejor tolerancia las tornan preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina se aprobó para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias con dosis única (1 g). Si bien es más cara que la terapéutica con doxiciclina durante siete días (cuadro 37-5), la necesidad de tratamiento supervisado adecuado determina que en muchos pacientes sea preferible la terapéutica con azitromicina. Esta última también puede utilizarse para el tratamiento con dosis única (1 g) del chancroide y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación como la administración de doxiciclina durante siete días. Si bien en la terapéutica de la gonorrea se utiliza una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia es menor que la que se obtiene con la ceftriaxona. Más aún, con esta dosis es mayor la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales superiores. La dosis única de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y para disminuir la carga de enfermedad en áreas endémicas. El espectro de actividad de los macrólidos —en particular su amplitud atípica— proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos medicamentos. Las dosis semanales de

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1 200 mg de azitromicina son eficaces para prevenir infecciones por complejo Mycobacterium avium en pacientes positivos a VIH y en personas no infectadas con este virus son casi siempre útiles dosis de 500 mg al día en infecciones pulmonares por complejo M. avium. Este antibiótico puede considerarse para el tratamiento de la disentería por microorganismos Shigella resistentes a múltiples fármacos. La azitromicina (500 mg semanales) para profilaxis es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la prevención de infecciones de vías respiratorias superiores en reclutas militares y adecuada en dosis de 250 mg al día para profilaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para la terapéutica de infecciones por complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz en la terapéutica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele utilizarse en regímenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores de 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. Los efectos adversos de estos medicamentos son similares a los de la eritromicina, pero con las azalidas son menos frecuentes las molestias gastrointestinales superiores, que son el principal efecto secundario. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P-450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Grayston JT et al: ACES Investigators: Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med 2005;352:1637. [PMID: 15843666] Nuermberger E et al: The clinical significance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae: it’s all relative. Clin Infect Dis 2004;38:99. [PMID: 14679455] Vanderkooi OG et al: Toronto Invasive Bacterial Disease Network: Predicting macrolide resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Infect Dis 2005;40:1288. [PMID: 15825031]

CETÓLIDOS Los cetólidos (como la telitromicina) tienen una estructura similar a la de los macrólidos, pero un espectro de actividad más amplio y pueden tener un beneficio adicional en el tratamiento de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad. Son activos en neumococos resistentes a la penicilina y los macrólidos e iguales a la azitromicina en la terapéutica contra patógenos atípicos y H. influenzae. Las complicaciones que se presentan con más frecuencia con estos medicamentos son fenómenos gastrointestinales superiores adversos. Son muy poco comunes las alteraciones visuales y su incidencia es mayor en mujeres. La dosis es de 800 mg/día por vía oral y no es necesario ajustarla en la insuficiencia renal o hepática. La inhibición del citocromo P-450 por la telitromicina es casi igual a la de la eritromicina y con la administración concomi-

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tante de telitromicina cabría esperar valores séricos más elevados de warfarina y otros fármacos. Telithromycin (Ketek) for respiratory infections. Med Lett Drugs Ther 2004;46:66. [PMID: 15314586]

GRUPO DE TETRACICLINAS Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes.

Actividad antimicrobiana Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas en muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de micoplasmas, rickettsias, clamidias, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; casi todos inhiben a H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen una actividad moderada en algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y minociclina también pueden emplearse para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. In vitro hay diferencias notables entre las tetraciclinas con respecto a los estafilococos. Las tetraciclinas no son útiles en la terapéutica de infecciones aerobias por gramnegativos.

deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme y fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera característica después de mordeduras de animales) y como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos). Se han utilizado asimismo combinadas con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina en neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma debe considerarse como un posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes externos. La minociclina tiene la misma eficacia que la doxiciclina en la terapéutica de la uretritis y cervicitis no gonocócicas.

Efectos adversos A. ALERGIA

Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas cutáneos.

Farmacocinética y administración

B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES

La biodisponibilidad oral varía de acuerdo al medicamento. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario proporcionar las dosis de tetraciclinas cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es necesario ajustar las dosis de doxiciclina en la insuficiencia renal; en contraste, deben evitarse otras tetraciclinas o administrarse en dosis reducidas. Para personas incapaces de consumir medicamentos orales existen algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) para administración parenteral en dosis similares a las orales.

Son comunes la diarrea, las náuseas y la anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclina, en particular doxiciclina, al acostarse debido al riesgo de erosión esofágica.

Usos clínicos Las tetraciclinas son los medicamentos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en las que pueden tener algún papel las clamidias —endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis—

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C. HUESOS Y DIENTES

Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia, cambios de la coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o niños menores de seis años de edad. D. DAÑO HEPÁTICO

Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática o incluso causar necrosis del hígado, sobre todo durante el embarazo o en casos de hepatopatía preexistente. E. EFECTOS RENALES

La demeclociclina puede causar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) debido a su actividad antianabólica. F. OTROS

Las tetraciclinas —en especial la demeclociclina— inducen fotosensibilización, sobre todo en personas de tez clara. La mi-

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QUIMIOTERAPÉUTICOS Y ANTIBIÓTICOS ANTIINFECCIOSOS

nociclina induce reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náuseas, vómito) en 35 a 70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg y se ha considerado asimismo como una causa de neumonitis por hipersensibilidad.

GLICILCICLINAS La tigeciclina, un derivado de la tetraciclina, es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Es activa en casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a meticilina y los enterococos resistentes a vancomicina. Es activa contra varios bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, la tigeciclina no tiene actividad, o muy poca, en especies de Pseudomonas y Proteus. Además, la tigeciclina tiene una actividad anaerobia excelente en B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administran por vía intravenosa una dosis de carga de 100 mg y 50 mg de sostén cada 12 h. El fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un volumen de distribución grande y valores séricos bajos; la tigeciclina se elimina sobre todo por excreción biliar/fecal con una vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en la hepatopatía C de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales, es probable que la tigeciclina tenga en el futuro una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes. Frampton JE et al: Tigecycline. Drugs 2005;65:2623. [PMID: 16392879] Jones RN et al: Doxycycline use for community-acquired pneumonia: contemporary in vitro spectrum of activity against Streptococcus pneumoniae (1999-2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004;49:147. [PMID: 15183865] Stein GE: Safety of newer parenteral antibiotics. Clin Infect Dis 2005;41 (Suppl 5):S293. [PMID: 16080068]

CLORANFENICOL Actividad antimicrobiana El cloranfenicol es activo contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es activo en S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de medicamentos alternativos.

Farmacocinética y administración El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos ojos y líquido cefalorraquídeo; se metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. En consecuencia, no se requieren ajustes posológicos en la insuficiencia renal. Este medicamento puede acumularse en pacientes con hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones.

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Usos clínicos El cloranfenicol es una alternativa ocasional de tratamientos más estándar de 1) infecciones meningocócicas por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, por ejemplo absceso cerebral, y 3) en sustitución de las tetraciclinas en infecciones por rickettsias, sobre todo en mujeres embarazadas en las que está contraindicada la tetraciclina.

Efectos adversos Rara vez se observan náuseas, vómito y diarrea. Los efectos adversos más importantes son hematológicos. Por lo regular, el cloranfenicol en dosis mayores de 50 mg/kg/día causa alteraciones reversibles en la maduración de los eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, la anemia aplásica es una consecuencia irreversible de la administración de cloranfenicol y representa un defecto individual específico, tal vez determinado en forma genética. Ocurre en 1:40 000 a 1:25 000 cursos de tratamiento con cloranfenicol.

AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos son un grupo de fármacos bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, el grupo incluye estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos medicamentos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de 1) una deficiencia del receptor ribosómico (mutante cromosómica); 2) destrucción enzimática del medicamento (resistencia transmisible notoria en clínica con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, y 3) falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (como en bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso dependiente de oxígeno que requiere energía. Todos los aminoglucósidos son más activos en pH alcalino que en ácido y pueden tener efectos ototóxicos (cocleares y vestibulares) y nefrotóxicos, aunque en diferentes grados. Todos se acumulan en la insuficiencia renal; en consecuencia, en individuos con disfunción renal es necesario ajustar las dosis (véase cuadro 37-8). Debido a su gran toxicidad y la disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenemas, combinaciones de un inhibidor de lactamasa β), en los últimos años se han utilizado los aminoglucósidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, estreptococos viridans resistentes a penicilina, en-

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CAPÍTULO 37

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 37-8. Dosificación de aminoglucósidos1 Depuración de creatinina (ml/min) >80

Fármaco (IV)

60-80

40-60

20-40

7 días de tratamiento. En la actualidad, la daptomicina sólo está aprobada para la terapéutica de infecciones de piel y tejidos blandos; no obstante, se investigan dosis más altas del medicamento para el tratamiento de la bacteriemia estafilocócica y endocarditis. La daptomicina no puede utilizarse en la terapéutica de infecciones de vías respiratorias porque se une al agente tensoactivo pulmonar y ello resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las secreciones pulmonares. Carpenter CF et al: Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clinical Infect Dis 2004;38:994. [PMID: 15034832] Eliopoulos GM: Quinupristin-dalfopristin and linezolid: evidence and opinion. Clin Infect Dis 2003;36:473. [PMID: 12567306] Steenbergen JN et al: Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:283. [PMID: 15705644] Tedesco KL et al: Daptomycin. Pharmacotherapy 2004;24:41. [PMID: 14740787] Weigelt J et al: Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260. [PMID: 15917519]

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por este microorganismo. Ninguno de estos medicamentos tiene una actividad segura contra S. maltophilia o B. cepacia —aunque los fármacos más recientes son más activos en S. maltophilia— para el tratamiento de patógenos del aparato genital, por ejemplo Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydia pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii. Aunque casi todos los agentes del complejo M. avium son resistentes a las fluoroquinolonas cuando se combinan con otros antibióticos (etambutol, rifabutina y amikacina), pueden tener alguna función. En general, las fluoroquinolonas son menos potentes en microorganismos grampositivos que en los gramnegativos. La gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen la mayor actividad en grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, aun en algunas cepas resistentes a la meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes limitó el uso de estos medicamentos en la monoterapia de infecciones por estos patógenos. Los enterococos, entre ellos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococos de los grupos A, B y D y estreptococos viridans, sólo se inhiben en forma moderada con las quinolonas antiguas. Las bacterias anaerobias, T. pallidum y Nocardia son resistentes a las primeras fluoroquinolonas. La moxifloxacina muestra actividad en muchos de los patógenos anaerobios importantes, como B. fragilis y anaerobios bucales, y está aprobada para el tratamiento de infecciones intraabdominales. Sin embargo, con el tiempo se han notificado tasas mayores de resistencia de anaerobios.

QUINOLONAS Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con un espectro de actividad muy amplio en muchas bacterias. Las quinolonas suprimen la síntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima girasa de DNA. Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su administración oral y en consecuencia sólo eran útiles como antisépticos urinarios. Los derivados fluorados más recientes (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles en clínica y su toxicidad es baja.

Actividad antimicrobiana Se emplean varias fluoroquinolonas. Casi todas tienen espectros de actividad muy similares. En general, estos medicamentos poseen una actividad moderada a excelente en Enterobacteriaceae pero también son activos en otras bacterias gramnegativas, como microorganismos Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Durante la última década aumentó de manera considerable la resistencia de E. coli y algunos centros informan hasta 20 a 30% de ésta. La ciprofloxacina y la levofloxacina tienen una actividad ligeramente mejor en P. aeruginosa que las otras fluoroquinolonas, pero la resistencia creciente de este microorganismo a las fluoroquinolonas limita su utilidad en el tratamiento de infecciones

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Farmacocinética y administración Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos corporales y se concentran dentro de las células. Las fluoroquinolonas unen algunos metales pesados; en consecuencia, se inhibe su absorción cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los alimentos. La vida media sérica varía de 4 (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Con la administración oral de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 µg/ml, que es menor que el de las otras quinolonas (4 a 6 µg/ml), pero ello se supera por la potencia ligeramente mayor de la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Varias fluoroquinolonas pueden suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 µg/ml (cuadro 37-9). Casi todas se eliminan por vías renal y no renal mixtas. Como resultado, en caso de insuficiencia renal sólo se acumulan de manera moderada. Las excepciones son ofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina, cuya eliminación es sobre todo renal.

Usos clínicos Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol permitieron reconocer a las quinolonas como uno de los medicamen-

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CAPÍTULO 37

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 37-9. Farmacología de las quinolonas Ajustes posológicos en insuficiencia renal

Fármaco

Valores séricos máximos (µg/ml)

Vida media sérica (h)

Dosis diaria total

Intervalo de dosificación (h)

Moderada (Clcr 10 a 50 ml/min)

Grave (Clcr 10 a 20% de resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol. Debido a su penetración eficiente en tejido prostático, las quinolonas son eficaces en el tratamiento de la prostatitis bacteriana y alternativas del trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la prostatitis son las mismas que en infecciones de vías urinarias, pero deben administrarse durante seis a 12 semanas). Las quinolonas se aprobaron para la terapéutica de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofloxacina, 300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg por vía oral dos veces al día por siete días, para el tratamiento de la cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es eficaz para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócicas. En general, el uso de las quinolonas para la terapéutica de cualquier infección de transmisión sexual se limita por su falta de eficacia en la sífilis concomitante. La uretritis, cervicitis, faringitis y proctitis gonocócicas pueden tratarse con dosis orales únicas de 500 mg de ciprofloxacina o 400 mg de ofloxacina oral. Sin embargo, la prevalencia mayor de gonococos resistentes a quinolonas en California y Hawai dio por resultado el uso de ceftriaxona y ciertas cefalosporinas orales como la primera opción en estas regiones. La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, enterobacteriaceae o anaerobios. En pacientes externos puede utilizarse el tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos veces al día por 14 días, además de clindamicina, 450 mg orales cuatro veces al día durante 14 días, o metronidazol, 500 mg por la misma vía dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (60 años. En pacientes que presentan síntomas musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento. Lautenbach E et al: Association between fluoroquinolone resistance and mortality in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infections: the role of inadequate empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 2005;41:923. [PMID: 16142655] Mohr JF et al: A retrospective, comparative evaluation of dysglycemias in hospitalized patients receiving gatifloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, or ceftriaxone. Pharmacotherapy 2005;25:1303. [PMID: 16185173] Saravolatz LD et al: Gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin: the role of 3 newer fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2003;37:1210. [PMID: 14557966]

PENTAMIDINA Y ATOVACUONA La pentamidina y la atovacuona son medicamentos antiprotozoáricos que se utilizan sobre todo para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se comenta en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez también el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos para aumentar al máximo su biodisponibilidad. Se absorbe mucho mejor la suspensión y es preferible sobre todo en sujetos de alto riesgo (con diarrea, absorción defi-

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ANTISÉPTICOS URINARIOS

1. Nitrofurantoína Este medicamento es activo en los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, pero sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También debe emplearse contra E. coli y Citrobacter, aunque su actividad en Proteus, Serratia y Pseudomonas es mala. Después de la administración oral, se absorbe casi la mitad de la dosis del fármaco, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 µg/ml, que son bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo, en la insuficiencia renal se encuentran valores urinarios subterapéuticos y se acumula el medicamento en suero. Si se consideran las concentraciones séricas bajas, la penetración hística deficiente y la eliminación renal, el uso de la nitrofurantoína se limita al tratamiento o la profilaxis de la cistitis en pacientes con función renal normal. La nitrofurantoína no debe usarse en la terapéutica de la pielonefritis o la prostatitis. La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al día. La dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar recurrencias de infecciones de vías urinarias en mujeres. La nitrofurantoína oral induce náuseas y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados anteriores. En pacientes con deficiencia de G-6-PD puede ocurrir anemia hemolítica. Otros efectos secundarios son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crónicas y con el uso prolongado ha ocurrido fibrosis pulmonar.

2. Fosfomicina La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico útil en el tratamiento de infecciones no complicadas de las vías urinarias. El espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y otros patógenos urinarios gramnegativos aerobios,

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pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se presenta en sobres de 3 g y puede ser útil para el tratamiento de los microorganismos anteriores con dosis únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe suministrarse fosfomicina en infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. Los efectos adversos que se notifican con mayor frecuencia son diarrea, dolor de cabeza y náuseas.

ANTIMICÓTICOS Rara vez se instituye el tratamiento antimicótico empírico excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros de alto riesgo. La terapéutica se reserva para situaciones en las que se observan levaduras o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida y predicen el resultado clínico final. En contraste, no suele haber pruebas de sensibilidad para la mayor parte de otros hongos; los resultados in vitro en estos patógenos predicen menos los resultados finales en los enfermos.

1. Anfotericina B La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan afecciones micóticas sistémicas en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros. Este fármaco puede utilizarse para el tratamiento de estas infecciones micóticas sistémicas. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi siempre resistentes a la anfotericina B. No existe consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto a la dosis y duración del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro que induzca anafilaxis. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque las debidas a Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios. En la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con flucitosina. La anfotericina B puede tener cierto beneficio en la meningoencefalitis por Naegleria. Asimismo, se ha utilizado en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas invasoras en receptores de trasplante de médula ósea; empero, otros fármacos son menos tóxicos y pueden ser más eficaces. Aún no se determina si en pacientes febriles que no responden a los antibióticos de amplio espectro es mejor el uso profiláctico de antimicóticos que el tratamiento empírico temprano. En enfermos con catéteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B reducen el número de colonias; sin embargo, la eficacia de la irrigación es marginal y rara vez se erradica por tiempo prolongado la candiduria después de la irrigación vesical con anfotericina B. Las insuficiencias renal y hepática no alteran la disposición farmacocinética de la anfotericina. El medicamento se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo. El fármaco no se elimina con hemodiálisis.

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La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de cabeza. Como regla, las venoclisis durante 1 a 2 h toleran tan bien como las que se administran en 4 a 6 h. Sin embargo, los sujetos que presentan efectos adversos relacionados con la venoclisis se benefician cuando se reduce la velocidad de administración. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de escalofríos y la meperidina, 25 a 50 mg, es eficaz para suprimirlos una vez que inician. La administración intravenosa central elimina la posibilidad de tromboflebitis. Asimismo por lo general ocurren alteraciones electrolíticas (hipopotasiemia, hipomagnesiemia, acidosis tubular renal distal). Es posible disminuir la insuficiencia renal con complementos de sodio; por esta razón se recomienda administrar 0.5 a 1 L de solución salina al 0.9% antes de la venoclisis de anfotericina B. La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B basados en lípidos. Se dispone de tres de estos medicamentos: anfotericina B en complejo lípido (ABLC), dispersión coloidal de anfotericina B (ABCD) y anfotericina B liposómica (L-AmB). El complejo de anfotericina B con lípidos permite administrar dosis mayores (3 a 6 mg/kg, según el preparado y la especie micótica). Los tres preparados se acompañan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos adversos relacionados con la venoclisis son variables y se tolera mejor la anfotericina liposómica. Esta última es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, en particular para prevenir infecciones repentinas por Candida. Los costos de adquisición de estos tres fármacos son mucho mayores que los de la anfotericina B convencional. La disponibilidad de equinocandinas y triazoles proporcionó opciones adicionales para la prevención y terapéutica de las infecciones micóticas. Las formulaciones lípidas son en particular eficaces para el tratamiento de la leishmaniosis visceral. Cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/ kg/día según el preparado utilizado) son muy eficaces para erradicar el parásito, tal vez por la distribución del medicamento al sistema reticuloendotelial, que es el principal sitio de invasión parasitaria. Drew RH et al: Is it time to abandon the use of amphotericin B bladder irrigation? Clin Infect Dis 2005;40:1465. [PMID: 15844069] Gibbs WJ et al: Liposomal amphotericin B: clinical experience and perspectives. Expert Rev Anti Infect Ther Infect Dis 2005;3:167. [PMID: 15918775] Wong-Beringer A et al: Systemic antifungal therapy: new options, new challenges. Pharmacotherapy 2003;23:1441. [PMID: 14620391]

2. Nistatina La nistatina tiene un espectro de actividad antimicótica amplio, pero se utiliza casi de manera exclusiva para el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varios preparados, incluidos una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos,

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QUIMIOTERAPÉUTICOS Y ANTIBIÓTICOS ANTIINFECCIOSOS

geles y cremas (100 000 unidades/g). En la candidosis bucal se utilizan 500 000 unidades de suspensión en enjuagues bucales que se retienen en la boca tanto como sea posible antes de deglutirse. Se repiten cuatro veces al día y cuando menos dos días después de resolverse la infección. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicados en el área afectada dos veces al día en tanto se resuelve la infección. La nistatina es menos eficaz que los azoles para el tratamiento de la candidosis vaginal.

3. Flucitosina La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo. Se han observado remisiones clínicas de meningitis o sepsis por levaduras. Sin embargo, se seleccionan con rapidez microorganismos resistentes y en consecuencia la flucitosina no se emplea como medicamento único, excepto en infecciones de vías urinarias. En la insuficiencia renal puede acumularse la flucitosina hasta valores tóxicos y es necesario ajustar las dosis. Debido a que los pacientes con infección por VIH y función renal normal no toleran las dosis de este fármaco utilizadas con anterioridad (150 mg/kg/día divididos en cuatro dosis), se recomiendan 75 a 100 mg/kg/día. El medicamento se elimina con efectividad mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, anormalidad de la función hepática y náuseas. La supresión de la médula ósea se debe a la conversión de flucitosina en fluorouracilo. Se demostró que el uso combinado de flucitosina y anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica.

4. Natamicina La natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para muchos hongos diferentes in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.

5. Terbinafina La terbinafina, una alilamina, anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la síntesis de ergosterol. Se dispone de terbinafina en forma tópica y asimismo en tabletas de 250 mg para su administración oral. En infecciones de las uñas de los dedos de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana y tres sin medicamento) es tan eficaz como la terapéutica continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo en muchas cepas de microorganismos Candida y Aspergillus y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves por estos patógenos. Casi todos los efectos

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adversos son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del gusto). Han ocurrido casos raros de lesión hepática grave.

6. Imidazoles y triazoles antimicóticos Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol que tiene como resultado la inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación. El clotrimazol, por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día, previene y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales del azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días son eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de dermatofitos cutáneos. El fluconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol, es hidrosoluble y puede administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que el medicamento es bastante eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, Candida tropicalis y Candida parapsilosus son sensibles al fluconazol, pero con frecuencia son resistentes muchas otras especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.). Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fluconazol, sobre todo en individuos positivos a VIH que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con el advenimiento del tratamiento antirretrovírico altamente activo se redujo en esta población de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans al fluconazol. El fármaco no es activo en Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz en la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en sujetos con inmunosupresión. También es valioso en la candidosis vaginal, en la que es eficaz la dosis oral única de 150 mg en 80 a 90% de las pacientes. El fluconazol, 400 mg al día por vía intravenosa u oral, es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/ día, en la candidemia de pacientes neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos intravenosos y para el éxito terapéutico es crítico extraerlos. El fluconazol (200 mg/día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de la meningitis criptocócica en personas con sida y es el medicamento de elección en estos casos. En la terapéutica de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y anfotericina B. Sin embargo, la tasa de mortalidad en las dos primeras semanas es más alta con fluconazol y se requiere más tiempo para esterilizar el líquido cefalorraquídeo en individuos tratados con este medicamento en comparación con quienes reciben anfotericina. Casi todos los clínicos inician la terapéutica con anfotericina B durante dos semanas y a continuación la cambian a fluconazol oral. Una dosis de 400 mg de fluconazol es eficaz para el tratamiento de la meningitis coccidial (80% de respuesta), pero la mejoría es lenta y se requieren hasta cuatro a ocho meses; se ha observado su eficacia en personas sin infección por VIH y en las infectadas. Se han utilizado dosis más altas (800 a 1 200 mg/día); sin embargo, no se ha encontrado que sean superiores a las habituales. El fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de in-

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CAPÍTULO 37

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fecciones micóticas superficiales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones con microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata, Aspergillus). Debido a que la incidencia total de afección micótica invasora en la infección por VIH es baja, no se recomienda profilaxis en todos los casos para prevenir la enfermedad, en especial con el advenimiento de la terapéutica antirretrovírica más potente. El fluconazol también es eficaz para el tratamiento de la leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día durante seis semanas. El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y los valores séricos se aproximan a los que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a menos que el paciente no pueda tomar el medicamento o sea inestable desde el punto de vista hemodinámico, la vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náuseas y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática (aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y hepatitis. Si bien el fluconazol es menos potente que otros azoles (itraconazol, cetoconazol, voriconazol), inhibe al citocromo P-450 y ello atenúa la eliminación de ciertos medicamentos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fluconazol y es necesario incrementar la dosis de este medicamento. El itraconazol es un triazol oral con biodisponibilidad variable. Se absorbe bien en grado moderado en el tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en los tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central, en el que no se detectan valores en líquido cefalorraquídeo. La solución de itraconazol se absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse con alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. Se dispone de una formulación parenteral, pero no está aprobada para enfermos con insuficiencia renal (depuración de creatinina 33°C), sanos por lo demás, responden bien al uso de una cama térmica o el recalentamiento pasivo rápido con un baño caliente o compresas y cobertores calientes. En el tratamiento de personas de edad avanzada o débiles se recurre a una conducta conservadora en la que se utiliza un cobertor eléctrico a 37°C. Es esencial manipular y mover con suavidad a los sujetos para no desencadenar arritmias.

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Las personas con hipotermia moderada o grave (temperaturas centrales 150% del normal del paciente) y piel húmeda. Es posible que se presenten síntomas concurrentes con el síncope y los calambres por calor. Son posibles náuseas, vómitos, malestar y mialgias. El paciente suele estar muy sediento y débil, con síntomas del sistema nervioso central, como dolor de cabeza, mareo, fatiga y, en casos consecutivos en especial a la pérdida de agua, ansiedad, parestesias, deterioro del juicio, histeria y en ocasiones psicosis. La hiperventilación secundaria al agotamiento por calor causa alcalosis respiratoria; asimismo puede ocurrir acidosis láctica por riego deficiente de los tejidos. El agotamiento por calor puede progresar a choque por calor (insolación) si se suspende la sudación. El tratamiento consiste en colocar al sujeto en un ambiente frío y umbrío, proporcionar hidratación adecuada (1 a 2 L en 2 a 4 h), restituir la sal —por vía oral, si es posible— y cuando es necesario enfriamiento activo (ventiladores, bolsas de hielo, etc.). Si no es apropiada la administración oral deben proporcionarse por vía intravenosa solución salina fisiológica o glucosa isotónica. Cuando la pérdida de sodio es grave quizá se requiera solución salina intravenosa al 3% (hipertónica). Se recomienda reposo cuando menos durante 24 h.

4. Insolación La insolación (choque por calor) es una urgencia médica que pone en peligro la vida y resulta de falla del mecanismo termorregulador. Es inminente la insolación cuando la temperatura central (rectal) se aproxima a 41°C. Se presenta en una de dos formas: insolación típica, que sucede en individuos con alteración de los mecanismos homeostáticos; e insolación por esfuerzo, que se presenta en personas sanas que llevan a cabo esfuerzos agotadores en un ambiente estresante desde el punto de vista térmico. La morbilidad, o incluso la muerte, son efecto del daño cerebral, cardiovascular, hepático o renal. Las características distintivas de la insolación son disfunción cerebral con deterioro de la conciencia, fiebre alta y falta de sudación. Los sujetos con mayor riesgo son los muy jóvenes, de edad avanzada (edad >65), enfermos crónicos y pacientes que reciben medicamentos (p. ej., anticolinérgicos, antihistamínicos, fenotiacinas) que interfieren con los mecanismos de disipación del calor. Cada vez se presentan con mayor frecuencia insolación por esfuerzos y trastornos relacionados con estos últimos, por ejemplo, rabdomiólisis, como complicaciones de la participación de personas no profesionales sin condicionamiento en actividades atléticas extenuantes, como maratones y competencias de triatlón.

Manifestaciones clínicas A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

La insolación puede presentarse con mareo, debilidad, labilidad emocional, náuseas y vómitos, diarrea, confusión, delirio, visión borrosa, convulsiones, colapso y pérdida de la conciencia. La piel está caliente y recubierta al inicio con

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sudor; más adelante se seca. Al principio es potente el pulso. Hay taquicardia e hiperventilación (con alcalosis respiratoria subsiguiente). Al inicio puede estar ligeramente alta la presión arterial, pero más adelante se presenta hipotensión. La temperatura central suele ser mayor de 40°C. La insolación por esfuerzo se presenta con colapso y pérdida del conocimiento súbitos seguidos de conducta irracional. Es posible que no haya anhidrosis. Veinticinco por ciento de las víctimas de insolación tiene síntomas prodrómicos durante minutos a horas, entre ellos mareo, debilidad, náuseas, confusión, desorientación, somnolencia y conducta irracional. Una complicación común y grave es la disfunción o lesión multiorgánica. B. DATOS DE LABORATORIO

La valoración de laboratorio puede mostrar deshidratación; leucocitosis; aumento de BUN; hiperuricemia; hemoconcentración; anomalías acidobásicas (p. ej., acidosis láctica, alcalosis respiratoria); y disminución de potasio, sodio, calcio y fósforo séricos. Está concentrada la orina, con aumento de proteínas, cilindros tubulares y mioglobinuria. A menudo se presentan trombocitopenia, fibrinólisis y coagulación intravascular diseminada (DIC); es probable la coagulopatía. Es posible identificar rabdomiólisis y daño miocárdico, hepático o renal por aumento de los valores séricos de cinasa de creatina y aminotransferasas y BUN y la presencia de anuria, proteinuria y hematuria. Las alteraciones electrocardiográficas incluyen cambios de ST-T consistentes con isquemia del miocardio. Por lo general, la Pco2 es menor de 20 mmHg.

Tratamiento La terapéutica se dirige a disminuir con rapidez la temperatura central (en el transcurso de una hora) en tanto se apoya la función de los órganos. El método de enfriamiento más eficaz es la inmersión en un baño de agua helada (1 a 5°C), pero tal vez no sea práctico por las limitaciones de sus requerimientos físicos y el acceso del paciente. El enfriamiento por evaporación es una alternativa rápida y eficaz y se lleva a cabo con facilidad en casi todos los ambientes de urgencias. Debe desvestirse al sujeto y rociar todo el cuerpo con agua (20°C) en tanto se aplica aire ambiente o un poco caliente (45°C) a través de su cuerpo con ventiladores grandes u otros dispositivos de alta velocidad (100 pies/min). Es necesario colocar al enfermo acostado de lado o apoyado sobre las manos y rodillas para exponer al aire tanta superficie de piel como sea posible. También son eficaces el uso de sábanas húmedas frías junto con un ventilador, inmersión en agua fría y aplicación local de hielo o aguanieve. Se recomienda aplicar masaje a la piel para evitar la vasoconstricción cutánea. Los sistemas de catéter intravascular con intercambio de calor y también la hemodiálisis con dializado frío (30 a 35°C) suelen tener éxito para reducir la temperatura central. Otras alternativas de enfriamiento son inmersión de las manos y antebrazos en agua helada, bolsas de hielo (ingle, axilas, cuello) y lavado gástrico con agua helada, aunque son mucho menos eficaces que el enfriamiento por evaporación. Es necesario continuar el tratamiento hasta que descienda la temperatura rectal a 39°C. En la mayoría de los pacientes permanece estable la temperatura, pero es necesario continuar

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■ la vigilancia durante 24 h. Los antipiréticos (ácido acetilsalicílico, paracetamol) no tienen efecto en la hipertermia inducida por factores ambientales y están contraindicados. Hay que diferenciar con cuidado los choques hipovolémico y cardiógeno, ya que pueden presentarse de modo simultáneo. Deben vigilarse las presiones venosa central o en cuña de la arteria pulmonar. Hay que administrar dextrosa al 5% en solución salina seminormal o normal para restituir líquidos. Es necesario observar al paciente para valorar si se presentan insuficiencia renal por rabdomiólisis, hipopotasiemia, arritmias cardíacas, DIC e insuficiencia hepática. La fosfocinasa de creatina (CPK) >1 000 unidades/L, la acidosis metabólica y el aumento de las enzimas hepáticas predicen disfunción orgánica múltiple, que es la causa habitual de muerte por insolación. Es posible que continúen la disfunción orgánica múltiple y la inflamación una vez que se normaliza la temperatura. Con frecuencia, la insolación se acompaña de hipopotasiemia pero es posible que no se presente hasta la rehidratación. La conservación de la hidratación extracelular y el equilibrio electrolítico deben reducir el riesgo de insuficiencia renal por rabdomiólisis. Se recomienda administrar líquidos para asegurar una diuresis alta (>50 ml/h), proporcionar manitol (0.25 mg/kg) y alcalinizar la orina (administración intravenosa de bicarbonato, 250 ml al 4%). Es necesario vigilar la pérdida de líquidos con un catéter urinario permanente. Debido a que es posible que después de un episodio de insolación persista la sensibilidad a temperaturas ambientales altas por períodos prolongados, es necesario evitar una nueva exposición inmediata. Glazer JL: Management of heatstroke and heat exhaustion. Am Fam Physician 2005;71:2133. [PMID: 15952443] Lugo-Amador NM et al: Heat-related illness. Emerg Med Clin North Am 2004;22:315. [PMID: 15163570]

■ QUEMADURAS Ha disminuido la incidencia y gravedad de las lesiones por quemadura, hasta 50%, tanto de la mortalidad como de las hospitalizaciones inmediatas atribuibles a estos trastornos. Más de tres cuartas partes de las quemaduras incluyen menos de 10% del área de superficie corporal total. La excisión radical y temprana (24 a 72 h después de la quemadura) de los tejidos quemados profundos e injertos de piel, la alimentación entérica temprana y la mejoría del control de infecciones contribuyeron a reducir de manera considerable las tasas de mortalidad y acortar las hospitalizaciones. No obstante, se calcula que en Estados Unidos cada año ocurren 1.25 millones de lesiones por quemaduras y 51 000 hospitalizaciones urgentes de víctimas de éstas. Las quemaduras graves suponen problemas en la fase inicial por alteración hemodinámica, lesiones relacionadas como la inhalación de humo o fracturas y superinfección microbacteriana, sepsis e insuficiencia orgánica múltiple adjuntas. Más adelante se desarrollan cicatrización secundaria y heridas constrictivas. Cabe esperar una calidad de vida y funcionalidad social aceptables, incluso de pacientes con quemaduras graves.

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TRASTORNOS POR AGENTES FÍSICOS

Adulto Regla de los nueves

9%

9% Totalidad del brazo = 9%

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Cabeza y cuello en su totalidad = 9% Superficie posterior de la porción superior del tronco = 9%

9%

9%

9% 1%

Superficie posterior de cada pierna = 9%

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Superficie posterior de la porción inferior del tronco = 9%

9% 9%

Figura 38-2. Cálculo del área de superficie corporal quemada.

CLASIFICACIÓN Las quemaduras se clasifican de acuerdo a la extensión, profundidad, edad del paciente y enfermedad o lesión concomitante. El cálculo preciso del tamaño y profundidad de la quemadura determina la propiedad de la reanimación.

Extensión Para cuantificar con rapidez la extensión de una quemadura es útil la “regla de los nueves” (fig. 38-2). También hay esquemas detallados basados en la edad cuando llega el sujeto a la unidad de quemados. En consecuencia, después de remover el hollín, es importante observar por completo al paciente, tanto al inicio como en exámenes subsecuentes, para una valoración precisa. En el cálculo del área de superficie corporal total quemada sólo se incluyen las quemaduras de segundo y tercer grados, ya que las de primer grado no representan una lesión grave en términos del pronóstico o del tratamiento con líquidos y electrólitos. Sin embargo, las quemaduras de primero o segundo grado pueden convertirse en lesiones más profundas, en especial cuando se retrasa el tratamiento o se presentan colonias o superinfección bacterianas.

Profundidad Es difícil juzgar la profundidad de la lesión. La quemadura de primer grado puede ser de color rojo o gris pero muestra un llenado capilar excelente. Las quemaduras de primer grado no forman vesículas al inicio. Si hay ampollas en la herida, representan una lesión de espesor parcial de la dermis o una quemadura de segundo grado. A medida que se profundiza de manera progresiva el grado de la quemadura, hay una pérdida cada vez mayor de estructuras anexiales. Es posible extraer con facilidad el pelo o no existe, se tornan menos visibles las glándulas sudoríparas y la piel parece más lisa.

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CAPÍTULO 38

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Las quemaduras profundas de segundo y tercer grados se tratan en forma similar, ya que ninguna de ellas cicatriza de manera apropiada sin desbridamiento e injertos tempranos; la piel resultante es delgada y cicatrizada.

Supervivencia después de una lesión por quemadura La supervivencia en lesiones por quemaduras mayores aumentó de manera notable en los últimos 20 años. Los tres principales factores de riesgo de mortalidad constantes fueron edad mayor de 60 años, área de quemadura mayor de 40% del área de superficie corporal total y lesión por inhalación. Una regla empírica adecuada para predecir la mortalidad después de una lesión por quemadura grave es aún el Baux Score (edad + porcentaje de quemadura, p. ej., 50 años de edad + 20% de quemadura = mortalidad de 70%), aunque es obvio que es muy variable según sean los factores médicos adjuntos. El tamaño de la quemadura, la edad, los antecedentes de lesión eléctrica, un antecedente de traumatismo concomitante (en especial penetrante), el sexo femenino y el tiempo de hospitalización en la ICU y la presencia de ventilación mecánica presagian un peor resultado final. Asimismo, un déficit de bases durante la reanimación mayor de −6 mmol/L anticipa una incidencia más alta de disfunción orgánica múltiple y muerte.

Lesiones o enfermedades concurrentes Una lesión que se vincula con las quemaduras es la inhalación de humo (véase cap. 9). Se sospecha lesión por inhalación cuando están chamuscadas las narinas nasales, el mecanismo de quemadura incluyó espacios cerrados, el esputo es carbonoso o el valor de carboxihemoglobina es mayor de 5% en no fumadores. Esta sospecha debe llevar al médico a intubar temprano antes que se presente edema de las vías respiratorias. La lesión de las vías respiratorias inferiores depende de los productos de la combustión y no del calor. Las lesiones eléctricas que causan quemaduras también pueden precipitar arritmias cardíacas que requieren atención inmediata. En quemaduras graves ocurre pancreatitis. La presencia de hiperamilasemia o hiperlipasemia indica el desarrollo de inflamación pancreática y formación subsiguiente de seudoquiste o absceso. La exposición previa al alcohol exacerba los componentes pulmonares de la lesión por quemadura. En ocasiones hay necrólisis epidérmica tóxica (TEN) después de la administración de sulfonamidas o fenitoína (véase cap. 6). Cuando la TEN es grave, es mejor transferir a los pacientes a una unidad de quemados y tratarlos como en el caso de una lesión por quemadura grave. Debe evitarse la corticoterapia.

REACCIONES SISTÉMICAS EN LA LESIÓN POR QUEMADURA La lesión por quemadura real sólo es el acontecimiento incipiente en una cascada de reacciones inflamatorias hísticas locales y sistémicas perjudiciales que conduce a la insuficiencia orgánica múltiple en individuos con quemaduras graves. En el plano local, la sustancia P, serotonina, prostaglandinas E2 y F2α, histamina, factor activador de plaquetas, óxido nítrico,

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bradicinina y leucotrienos B4 y D4 tienen un papel en el incremento de la permeabilidad capilar local y el inicio de la cascada inflamatoria sistémica. En el plano general, aumentan los valores de interleucina 2, 4, 6 e interferón gamma (IFN-γ) en proporción con la gravedad de la lesión por quemadura, tal vez como parte de una liberación sistémica generalizada de mediadores inflamatorios y la disfunción general de macrófagos. Por lo regular está alterada la relación de células CD4/CD8 (T colaboradoras/T supresoras). Además, en las primeras 24 h de una quemadura grave se producen factor de necrosis tumoral e IFN-γ, que a su vez estimulan la producción de la enzima sintetasa de óxido nítrico en los hepatocitos. Después de 24 h, el lipopolisacárido tiene una función importante en su producción. Se ha propuesto el óxido nítrico como un mediador de la inflamación aguda. En sujetos con quemaduras graves, el factor de transformación del crecimiento β e IL-10 y un valor muy alto de IL-6 presagian una declinación del curso clínico.

TRATAMIENTO INICIAL Vías respiratorias Los médicos o los técnicos médicos de urgencias deben actuar como en otros traumatismos, apegados a los lineamientos estándar del apoyo avanzado para la vida en traumatismos (ATLS). Las prioridades son establecer primero una vía aérea e identificar la necesidad frecuente de intubar a un paciente que parece respirar en forma normal, pero que sufrió una lesión por inhalación; a continuación, valorar la columna cervical y las lesiones de la cabeza, y, por último, estabilizar las fracturas. En forma simultánea con la reanimación inicial puede instituirse la reanimación con líquidos con base en la fórmula de Parkland (véase más adelante). En personas con una quemadura mayor deben considerarse intubación endotraqueal o traqueotomía, cualquiera que sea el área del cuerpo afectada, debido a que a medida que prosigue la reanimación con líquidos se desarrolla edema generalizado, incluidos los tejidos blandos de las vías respiratorias superiores y tal vez también los pulmones. De manera característica, al inicio son normales las radiografías de tórax pero en una lesión por inhalación grave pueden mostrar un cuadro de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en 24 a 48 h. Es necesario suministrar complementos de oxígeno. Las lesiones por inhalación deben vigilarse con determinaciones seriadas de los gases en sangre y broncoscopia. Está contraindicado utilizar corticoesteroides por la posibilidad de inmunosupresión.

Acceso vascular Deben quitarse la ropa y los artículos de joyería y llevarse a cabo una exploración física rápida para valorar la extensión de la quemadura y las lesiones concomitantes. Al mismo tiempo que se efectúan los procedimientos anteriores, se busca un acceso venoso, ya que es posible que las víctimas de una quemadura mayor desarrollen choque hipovolémico. Es preferible un acceso intravenoso percutáneo de diámetro grande (núm. 14 o 16) a través de piel no quemada. En casos urgentes se evitan accesos subclavios por el riesgo de neumotórax y laceración de la vena subclavia cuando se coloca dicho acceso en un individuo con pérdida de volumen. Las vías femorales proporcionan un buen acceso temporal durante la reanimación. Todos los accesos —sin excepción—

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■ que se colocan en el departamento de urgencias deben cambiarse en el transcurso de 24 h por el riesgo alto de inserción no estéril. En ocasiones se requiere venisección safena distal. Es útil un acceso arterial para vigilar la presión arterial media y extraer sangre.

REANIMACIÓN CON LÍQUIDOS Cristaloides En una lesión por quemadura mayor de 25% del área total de superficie corporal hay escape capilar generalizado. Casi siempre es necesario restituirlo con un gran volumen de líquidos. Existen muchos lineamientos para la reanimación con líquidos. La fórmula de Parkland se basa en la inyección de Ringer con lactato. Se calcula que en las primeras 24 h el requerimiento de líquidos es de 4 ml/kg de peso corporal por porcentaje de área de superficie del cuerpo quemada. La mitad del líquido calculado se administra en las primeras 8 h. El líquido restante se divide en dos partes iguales y se proporciona en las 16 h siguientes. Quizá se requiera un gran volumen de líquidos. Por ejemplo, en una lesión mayor de 40% del área total de superficie corporal en una persona de 70 kg tal vez se necesiten 11.2 L en las primeras 24 h [4 ml × 40(%) × 70(kg) = 11 200 ml]. El primer período de 8 h se mide a partir de la hora de la lesión. Tal vez estos lineamientos no sean adecuados, ya que es posible que no sean suficientes las soluciones cristaloides solas para restablecer la precarga cardíaca durante el período del choque por quemadura. Las quemaduras eléctricas profundas y la lesión por inhalación aumentan la necesidad de líquidos. La propiedad de la reanimación se determina por los parámetros clínicos, que incluyen diuresis y densidad específica de la orina, presión arterial y lecturas de los catéteres venosos centrales o, si es necesario, de Swan-Ganz.

Coloides En individuos con lesión pulmonar debe evitarse la administración muy cuantiosa de cristaloides, ya que puede presentarse edema pulmonar notorio en enfermos con presiones capilares pulmonares en cuña y venosas centrales normales. Además, en la reanimación usual en quemaduras no se justifican la administración habitual de coloides, que antes era común, si se toma en cuenta su efecto perjudicial en la filtración glomerular y su nexo con el edema pulmonar.

Vigilancia de la reanimación con líquidos Para vigilar la diuresis es esencial una sonda de Foley. Los diuréticos no tienen función alguna en esta fase del tratamiento de los pacientes, a menos que haya ocurrido sobrecarga de líquidos o se lleve a cabo diuresis con manitol en caso de rabdomiólisis.

Síndrome de compartimiento abdominal Ha surgido el síndrome de compartimiento abdominal como una complicación en personas con quemaduras graves. La elevación de las presiones intraabdominales puede precipitar presiones inspiratorias máximas muy altas e incrementar de manera considerable las necesidades de líquidos. Las presiones intraabdominales elevadas pueden ocasionar que los índices de

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la presión en cuña de la arteria pulmonar y la diuresis no indiquen con seguridad la precarga o el volumen intravascular y den lugar a un tratamiento inadecuado del estado de líquidos del paciente. Con esta forma grave de elevación de la presión intraabdominal sólo sobrevive 40% de los pacientes. Presiones vesicales mayores de 30 mmHg establecen el diagnóstico en sujetos con riesgo. Muchas veces está indicada la descompresión quirúrgica del abdomen y por lo general mejora la ventilación y el aporte de oxígeno.

Escarotomía A medida que se acumula líquido de edema, puede presentarse isquemia bajo cualquier escara constrictora de una extremidad, el cuello o el tronco si la quemadura de espesor total es circunferencial. Las incisiones de escarotomía a través de la escara insensible suelen salvar la vida y la extremidad, y pueden practicarse en departamentos de urgencias o en el quirófano. Estudios recientes demostraron la eficacia del desbridamiento enzimático de heridas que requieren escarotomía.

Fasciotomía en quemaduras eléctricas o lesiones por aplastamiento Cuando ocurre una lesión eléctrica de alto voltaje, debe sospecharse necrosis hística profunda extensa. La necrosis de tejidos profundos provoca tumefacción hística interna. Debido a que los compartimientos de los tejidos profundos en los brazos y las piernas están envueltos por fascia subyacente, es necesario abrirlos mediante fasciotomía quirúrgica para evitar la muerte adicional de tejido blando, vascular y neural. Las lesiones por quemaduras eléctricas son aún las más devastadoras y menos reconocidas de estas lesiones que causan amputaciones (con frecuencia por síndromes de compartimiento no diagnosticados) e insuficiencia renal aguda debida en parte a rabdomiólisis. En sujetos con quemaduras eléctricas graves se hallan elevadas las concentraciones de cinasa de creatina (constituyen un indicador pronóstico negativo). Es posible que ocurra necrosis muscular grave (que se diagnostica menos) por quemaduras eléctricas sin lesión considerable de la piel.

HERIDAS POR QUEMADURA En general, cuando se atienden heridas por quemaduras en el departamento de urgencias, se eliminaron ya los agentes causales. Sin embargo, las quemaduras agudas con ácido fluorhídrico deben lavarse con agua y a continuación aplicarse calcio tópico. El tratamiento de la herida por quemadura se basa en varios principios: 1) evitar la desecación y lesión más amplia de las áreas quemadas que se reepitelizan de manera espontánea en siete a 10 días mediante la aplicación de un antibiótico tópico, como sulfadiazina argéntica o acetato de mafenida; la sulfadiazina argéntica es el medicamento tópico más aceptado; no causa dolor, es fácil de aplicar y eficaz contra casi todas las cepas de Pseudomonas; 2) el aseo regular y meticuloso de las áreas quemadas es una intervención muy importante en unidades de quemados. La resección e injerto tempranos de las áreas quemadas se practican tan pronto como 24 h después de la lesión por quemadura o cuando el paciente tolere el procedimiento de excisión e injerto en términos hemodinámicos.

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

La técnica de tumescencia (inyección de epinefrina diluida y lidocaína bajo la cicatriz de la quemadura antes de la operación) reduce la hemorragia, aunque debe considerarse la toxicidad por la lidocaína. La infección sistémica es aún una causa importante de morbilidad en personas con lesiones por quemaduras mayores y casi todas las víctimas con una quemadura grave tienen uno o más episodios septicémicos durante la hospitalización. Es común cultivar estafilococos negativos a la coagulasa (63%) y Staphylococcus aureus (20%) heridas por quemaduras. También es frecuente cultivar S. aureus resistente a meticilina y Pseudomonas aeruginosa, pero por lo regular más adelante en el transcurso de la hospitalización. Cada vez es más común la resistencia de microorganismos grampositivos a la meticilina; empero, por fortuna, en pacientes quemados aún son raros los estafilococos resistentes a la vancomicina. Cada vez se considera más la insuficiencia orgánica múltiple estéril como una causa principal de muerte en individuos con quemaduras graves.

Cierre de la herida El objetivo del tratamiento después de la reanimación con líquidos es el cierre rápido y estable de la herida. Las lesiones que no cicatrizan en forma espontánea en siete a 10 días (es decir, quemaduras profundas de segundo o tercer grado) se tratan mejor mediante excisión y autoinjerto; de otra manera, pueden desarrollarse granulación e infección y en las quemaduras de espesor parcial profundas regeneradas la calidad de la piel es marginal por la dermis muy delgada que se desarrolla. En la actualidad se utilizan con regularidad restituciones con piel biosintética cuando no se dispone de suficiente piel para injertos autólogos. Los injertos de queratinocitos alogénicos cultivados, los compuestos autólogos/alogénicos, las matrices biológicas acelulares y las celulares, incluidas las sustancias biológicas como sellador de fibrina, varios tipos de colágena y el ácido hialurónico, son alternativas. En quemaduras graves, la sustitución de la piel con injertos cultivados puede salvar la vida. Continúa bajo investigación el desarrollo de sustitutivos de la piel mediante ingeniería, con resultados en especial prometedores en el área de productos de células fetales.

ASISTENCIA AL PACIENTE Los pacientes quemados requieren apoyo extenso. En personas con quemaduras mayores de 20% del área total de superficie corporal debe intentarse conservar la temperatura central normal del cuerpo (mantenimiento de la temperatura ambiental o arriba de 30°C), ya que las inferiores exacerban el estado hipermetabólico de las quemaduras. Son comunes lesión respiratoria, sepsis e insuficiencia orgánica múltiple. Una vez que se resuelve el íleo del período de reanimación puede iniciarse alimentación entérica, casi siempre el día siguiente a la quemadura. Con frecuencia, después de una lesión por quemadura, hay un índice metabólico muy alto, debido en gran parte a la síntesis de la totalidad del cuerpo y el incremento de los ciclos de sustrato de ácidos grasos. Cuando los pacientes no toleran las alimentaciones con sonda de residuo bajo, debe iniciarse nutrición parenteral total sin dilación a través de un catéter venoso central. Es posible que en el período posterior a la quemadura se requieran hasta 4 000 a 6 000 kcal/día con dietas

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altas en carbohidratos y grasas. Las demandas metabólicas son intensas. Una guía útil consiste en proporcionar 25 kcal/kg de peso corporal junto con 40 kcal por porcentaje de área de superficie quemada. La nutrición entérica intensiva temprana reduce infecciones y complicaciones no infecciosas, el tiempo de hospitalización, el deterioro de la cicatrización y la mortalidad. Por lo general se aconsejan tratamientos anticatabólicos, como bloqueo β, hormona del crecimiento, insulina, oxandrolona y testosterona sintética. En ocasiones se presenta en sujetos quemados un síndrome de insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria que no responde al apoyo ventilatorio máximo. Además, en los quemados es elevada la incidencia de tromboembolia venosa en las extremidades inferiores. El mejor método para identificar el tromboembolismo venoso es la ecografía dúplex. Se reconoce con amplitud la disfunción pulmonar temprana después de una lesión por quemadura grave. En la actualidad es aparente en niños una disfunción pulmonar tardía y permanente con enfermedad pulmonar obstructiva y restrictiva más adelante como resultado de una lesión por quemadura mayor. La hormona del crecimiento (0.05 mg/kg/día desde el egreso del hospital hasta un año después) suele reducir los efectos perjudiciales a largo plazo en la fase hepática aguda y las proteínas constitutivas. Cuando se sospecha una lesión ocular o corneal está indicada a la brevedad la consulta oftalmológica. En pacientes con quemaduras graves aún es un gran problema la prevención de las cicatrices a largo término. Ha emergido el láser con haz V (o láser de colorante de pulsación larga) como tratamiento coadyuvante del régimen habitual de inyecciones de corticoesteroides, parches de silicón, compresión y revisión de la cicatriz. Es posible evitar secuelas permanentes con la prevención de las infecciones, la rehabilitación intensiva temprana, vestimentas compresoras y asistencia psicológica temprana. Los colgajos prefabricados ofrecen posibilidades promisorias en individuos con quemaduras graves. El trasplante facial se ha constituido en un tratamiento controversial, pero se ha instituido en pacientes con quemaduras faciales devastadoras. Han representado beneficio cada vez mayor las reconstrucciones complejas de estructuras con quemaduras graves, como el cuello, gracias a los adelantos de las técnicas de la cirugía plástica microquirúrgica. Después de quemaduras graves de la mano es posible favorecer sus funciones mediante férulas rápidas o fijación con alfileres para prevenir contracturas por flexión y facilitar el injerto rápido de piel y la fisioterapia. Las reconstrucciones microquirúrgicas radicales de lesiones de la mano facilitan la movilidad temprana y mejoran la función de anomalías de la mano por quemaduras. Los individuos que sufrieron daño por quemadura grave pueden recuperarse hasta un estado de salud general apenas menor en comparación con la población general, pero aún tienen problemas vocacionales y psicológicos de consideración. Atiyeh BS et al: State of the art in burn treatment. World J Surg 2005;29:131. [PMID: 15654666] Herndon DN et al: Support of the metabolic response to burn injury. Lancet 2004;363:1895. [PMID: 15183630] Hohlfeld J et al: Tissue engineered fetal skin constructs for paediatric burns: Lancet 2005;366:840. [PMID: 16139659] Horch RE et al: Tissue engineering of cultured skin substitutes: J Cell Mol Med 2005;9:592. [PMID: 16202208]

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■ Kono T et al: Treatment of hypertrophic scars using a long-pulsed dye laser with cryogen-spray cooling: Ann Plast Surg 2005;54:487. [PMID: 15838209] Krieger Y et al: Escharotomy using an enzymatic debridement agent for treating experimental burn-induced compartment syndrome in an animal model. J Trauma 2005;58:1259. [PMID: 15995479] Lee JO et al: Nutrition support strategies for severely burned patients. Nutr Clin Pract 2005;20:325. [PMID: 16207671] Nagasao T et al: Preliminary repair of eyelids for the treatment of opaque corneas caused by burns. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 2005;39:227. [PMID: 16208786] Oda J et al: Effects of escharotomy as abdominal decompression on cardiopulmonary function and visceral perfusion in abdominal compartment syndrome with burn patients. J Trauma 2005;59:369. [PMID: 16294077] Ulkur E et al: Comparison of silver-coated dressing (Acticoat), chlorhexidine acetate 0.5% (Bactigrass), and silver sulfadiazine 1% (Silvadine) for topical antibacterial effect in Pseudomonas aeruginosa-contaminated, full-thickness burn wounds in rats. J Burn Care Rehabil 2005;26:430. [PMID: 16151289]

■ CHOQUE ELÉCTRICO

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acompañarse de muy poca lesión de la piel, en particular con el contacto eléctrico de un área de superficie de piel más grande.

Manifestaciones clínicas El choque eléctrico puede causar la pérdida del conocimiento. En la recuperación es posible que la persona experimente dolor muscular, fatiga, dolor de cabeza e irritabilidad nerviosa. Los signos físicos varían según sea la acción de la corriente. Pueden observarse fibrilación ventricular o insuficiencia respiratoria, o ambas; es posible que el paciente esté inconsciente, sin pulso, hipotenso, frío y cianótico y sin respiraciones.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA

Antes de iniciar la CPR o cualquiera otro tratamiento es necesario separar a la víctima de la corriente eléctrica; el médico debe protegerse. Es preciso apagar la fuente de poder, cortar los alambres con hacha con mango seco de madera, hacer una tierra apropiada para derivar la corriente o separar a la víctima mediante implementos no conductores, como ropa seca. B. MEDIDAS INTRAHOSPITALARIAS

BASES PARA EL DIAGNÓSTICO • La lesión depende de la cantidad, la duración y el tipo de corriente; el área de exposición/contacto, y el trayecto de la corriente a través del cuerpo.

Consideraciones generales La corriente que pasa a través del músculo esquelético puede causar necrosis y contracciones musculares lo bastante graves para provocar fracturas óseas. La corriente que atraviesa nervios periféricos ocasiona neuropatía aguda o tardía. Los efectos a largo plazo pueden incluir daño de ojos, médula espinal, nervios periféricos, hueso, riñones y tubo digestivo. Cuando la corriente pasa a través del corazón o el tallo encefálico puede causar la muerte inmediata por fibrilación ventricular, asistolia o apnea. Las corrientes alternas (AC) de 25 a 300 Hz y voltajes bajos (1 000 Hz) provocan insuficiencia respiratoria; los voltajes intermedios (220 a 1 000 Hz) precipitan ambos problemas. En consecuencia, una corriente mayor de 100 mA de AC doméstica casera de 110 voltios a 60 Hz es peligrosa para el corazón, ya que puede causar fibrilación ventricular. Es más probable que el contacto con la corriente directa (DC) ocasione asistolia. Las lesiones por rayos difieren de las consecutivas a choque eléctrico de alto voltaje; los rayos suelen incluir voltaje más alto, duración del contacto más breve, asistolia, lesión del sistema nervioso central y afección patológica de múltiples sistemas. Las quemaduras eléctricas son de tres tipos distintos: por destello (arcos), flama (ropa) y el efecto directo del calentamiento de los tejidos por la corriente eléctrica. Las últimas lesiones son casi siempre áreas muy bien delimitadas, redondas u ovales, indoloras, de color pardo amarillo (quemadura de Joule) con reacción inflamatoria. El daño subcutáneo de consideración puede

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Las víctimas de rayos o un choque eléctrico inestables deben hospitalizarse cuando se revisan y observarse en relación con la presencia de choque, arritmias, trombosis, infarto, dilatación cardíaca súbita, hemorragia y mioglobinuria. Es necesario obtener de inmediato un análisis de orina, mioglobina urinaria, cinasa de creatina y cinasa MB de creatina séricas y un ECG. Las víctimas deben valorarse asimismo para una lesión oculta (p. ej., oftálmica, otológica, muscular, síndromes de compartimiento), lesión orgánica (miocardio, hígado, riñón, páncreas), traumatismo contuso, deshidratación, quemaduras de la piel, hipertensión, estrés postraumático, alteraciones acidobásicas y daño neurológico. Las indicaciones para hospitalización incluyen arritmia o alteraciones electrocardiográficas de importancia, quemaduras grandes, pérdida del conocimiento, síntomas pulmonares o cardíacos o pruebas de daño de tejidos profundos u órganos vitales. Está indicada la precaución adicional cuando la corriente de electrochoque siguió una vía transtorácica (mano a mano o mano a pie) y en sujetos con antecedentes cardíacos. Para contrarrestar las pérdidas de líquidos y la mioglobinuria por quemaduras debidas a choque eléctrico (no por rayos), la hidratación radical mediante Ringer con lactato debe encaminarse a lograr una diuresis de 50 a 100 ml/h.

Pronóstico Pueden sobrevenir complicaciones casi en cualquier parte del cuerpo, pero con mayor frecuencia incluyen sepsis; gangrena que requiere amputación de la extremidad; o disfunción neurológica, cardíaca, cognitiva o psiquiátrica. Después de exposiciones a rayos o electrochoques graves quizá se requiera apoyo psiquiátrico. Edlich RF et al: Modern concepts of treatment and prevention of lightning injuries. J Long Term Eff Medical Implants 2005;15:185. [PMID: 15777170] O’Keefe Gatewood M et al: Lightning injuries. Emerg Med Clin North Am 2004;22:369. [PMID: 15163573] Selvaggi G et al: Rehabilitation of burn injured patients following lightning and electrical trauma. NeuroRehabilitation 2005;20:35. [PMID: 15798354]

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CAPÍTULO 38

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

■ REACCIONES POR RADIACIÓN IONIZANTE

EFECTOS AGUDOS (Inmediatos) DE LA RADIACIÓN IONIZANTE EN TEJIDOS NORMALES Manifestaciones clínicas

La extensión del daño por exposición a radiación depende de la cantidad de radiación suministrada al cuerpo, la dosis, los órganos expuestos, el tipo de radiación (rayos X, neutrones, rayos γ, partículas α o β), la duración de la exposición y la energía transferida de la onda o partícula radioactiva al tejido expuesto. La experiencia de Chernobyl sugiere que los mejores indicadores biológicos de la dosis en una exposición aguda son la duración del período de latencia asintomático (en particular náuseas o emesis), la gravedad de los síntomas tempranos iniciales, el índice de declinación del recuento de linfocitos y el número y distribución de cromosomas dicéntricos en linfocitos periféricos. El National Committee on Radiation Protection estableció la exposición a radiación máxima permisible para trabajadores mayores de 18 años expuestos por sus ocupaciones a 1 mSv (0.1 rem)* por semana para la totalidad del cuerpo (pero sin exceder 50 mSv por año) y 15 mSv por semana para las manos. (Con fines de comparación, las radiografías de tórax comunes emiten 1 a 2 mSv.) La Food and Drug Administration recomienda 1 Gy como umbral de dosis absorbida por la piel por la fluoroscopia médica. La muerte consecutiva a exposición aguda letal a radiación de la totalidad del cuerpo suele deberse a insuficiencia hematopoyética, daños de la mucosa gastrointestinal y el sistema nervioso central, lesión vascular dispersa o infección secundaria. En el síndrome de radiación agudo pueden predominar manifestaciones del sistema nervioso central, digestivas o hemáticas, según sean la dosis y la supervivencia. Después de exposiciones mayores de 50 cGy pueden ocurrir fatiga, debilidad y anorexia. Por lo regular se observan efectos hematopoyéticos que incluyen anemia, pérdida de plaquetas y supresión de la médula ósea una a tres semanas después de exposiciones mayores de 100 cGy. La exposición a 400 a 600 cGy puede ser letal en el transcurso de 60 días; la muerte suele deberse a hemorragia, anemia e infección secundaria a la lesión hematopoyética. Valores de exposición de la totalidad del cuerpo de 1 000 a 3 000 cGy destruyen la mucosa gastrointestinal; ello conduce a toxemia y muerte en el transcurso de dos semanas. Dosis corporales totales mayores de 3 000 cGy provocan daño vascular amplio, anoxia cerebral, choque hipotensivo y muerte en el lapso de 48 h.

A. LESIONES DE PIEL Y MUCOSAS

*En la terminología radiológica, un rad es la unidad de dosis absorbida y un rem la unidad de cualquier dosis de radiación al tejido del cuerpo en términos de su efecto biológico calculado. Roentgen (R) se refiere al monto de la dosis de radiación suministrada al cuerpo. En la radiación por rayos X o γ, rem, rad y roentgen son en realidad lo mismo. En la radiación particulada por materiales radioactivos pueden diferir mucho estos términos (p. ej., en neutrones, 1 rad equivale a 10 rem). La nomenclatura del sistema internacional (SI) sustituyó el término rad por gray (Gy) y 1 rad equivale a 0.01 Gy = 1 cGy. La sustitución SI de rem es Sievert (Sv) y 1 rem equivale a 0.01 Sv.

C. REACCIÓN SISTÉMICA (ENFERMEDAD POR RADIACIÓN)

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La radiación puede ocasionar eritema, depilación, destrucción de uñas de las manos o epidermólisis. Las quemaduras por radiación ionizante parecen similares a las térmicas, pero tienen un inicio y un curso más lentos. B. LESIÓN DE ESTRUCTURAS PROFUNDAS

1. Tejidos hematopoyéticos. La lesión de la médula ósea reduce la producción de elementos hemáticos. Los más sensibles son los linfocitos seguidos en sensibilidad por los leucocitos polimorfonucleares; los menos sensibles son los eritrocitos. El daño de los órganos hematopoyéticos puede variar, desde la depresión transitoria de uno o más elementos hemáticos hasta la destrucción completa. 2. Sistema cardiovascular. Por lo general hay pericarditis con derrame o pericarditis constrictiva después de un período de meses o incluso años. Es menos común la miocarditis. Se dañan con mayor facilidad los vasos más pequeños (capilares y arteriolas) que los vasos sanguíneos más grandes. 3. Efectos sobre la reproducción. En varones, dosis únicas pequeñas de radiación (200 a 300 cGy) causan espermatogénesis temporal y dosis más grandes (600 a 800 cGy) provocan esterilidad permanente. En mujeres, dosis únicas de 200 cGy pueden originar cesación temporal de la menstruación y 500 a 800 cGy castración permanente. La radiación moderada e intensa del embrión propicia lesión fetal (p. ej., retraso mental) o muerte embrionaria y aborto. 4. Aparato respiratorio. Dosis altas o moderadas de radiación repetidas causan neumonitis, que a menudo se presenta después de semanas o meses. 5. Boca, faringe, esófago y estómago. Se reconoce mucositis con edema y deglución dolorosa del alimento en el transcurso de horas o días después de la exposición. Las dosis altas de radiación pueden inhibir la secreción gástrica. 6. Intestinos. Dosis de radiación moderadamente grandes pueden acompañarse de inflamación y ulceración. 7. Glándulas endocrinas y vísceras. La hepatitis y nefritis pueden ser efectos tardíos de la radiación terapéutica. La tiroides, la hipófisis, el páncreas, las suprarrenales y la vejiga normales son relativamente resistentes a dosis bajas o moderadas de radiación; las glándulas paratiroides son en especial resistentes. 8. Sistema nervioso. El cerebro y la médula espinal son mucho más sensibles a exposiciones agudas que los nervios periféricos. Se desconocen los mecanismos básicos de la enfermedad por radiación. Es posible que ocurran anorexia, náuseas, vómitos, debilidad, agotamiento, lasitud y en algunos casos postración, aislados o combinados. Pueden presentarse después deshidratación, anemia e infección. Es más probable que aparezca la enfermedad por radiación en relación con el tratamiento con rayos X cuando se administra en dosis grandes en áreas gran-

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■ des del abdomen, con menor frecuencia si se proporciona en el tórax y rara vez cuando se administra la terapéutica en las extremidades.

Prevención Las personas que manipulan fuentes de radiación pueden reducir al mínimo la exposición si recuerdan la importancia del tiempo, la distancia y la protección. Las áreas que alojan materiales de rayos X y nucleares deben protegerse de manera apropiada. Es necesario revisar en forma periódica el equipo de rayos X para la seguridad de la producción y utilizar filtros adecuados. Cuando es factible, es aconsejable proteger las gónadas, en especial de personas jóvenes. Los procedimientos fluoroscópicos deben llevarse a cabo tan rápido como sea posible mediante una combinación óptima de características y filtración del haz y debe conservarse el tamaño de este último al mínimo necesario para el examen. Quizá se necesiten ropas protectoras especiales para proteger contra la contaminación con radioisótopos. En casos de contaminación accidental, debe quitarse toda la ropa y lavarse de manera rigurosa el cuerpo con jabón y agua. También debe efectuarse una revisión cuidadosa con instrumentos (contador Geiger) para identificar la radiación ionizante.

Terrorismo nuclear y tratamiento de urgencia de víctimas en accidentes por radiación La proliferación de equipo para radiación y plantas de energía nuclear, el terrorismo y la necesidad creciente de transportar materiales radioactivos han llevado a elaborar en hospitales planes para la atención de pacientes expuestos de manera accidental a radiación ionizante o contaminados con radioisótopos. Los planes deben proporcionar cuidado de urgencia eficaz y disposición de las víctimas y materiales con el menor riesgo posible de diseminar la contaminación radioactiva al personal y las instalaciones de cuidados de salud. La amenaza de terrorismo nuclear ha incrementado el grado de reconocimiento de los aspectos médicos de la exposición a radiación ionizante. Las referencias Gusev y Mettler (véase más adelante) proporcionan una guía detallada sobre descontaminación, diagnóstico, tratamiento y profilaxis posterior a la exposición específica de isótopos. El Radiation Assistance Center provee durante 24 h acceso a guía experta sobre aspectos médicos y de seguridad de exposiciones e incidentes de radiación ionizante (865-576-1005). Asimismo es útil el portal de la red de los Centers for Disease Control and Prevention “Radiation Emergency” http://www.bt.cdc.gov/radiation/index.asp

Tratamiento El éxito terapéutico de los efectos locales de la radiación depende de la extensión, el grado y la localización de la lesión hística. Las exposiciones a partículas o radioisótopos deben descontaminarse en áreas limitadas indicadas. Son útiles los recuentos seriados de linfocitos para calcular la dosis y vigilar el efecto clínico de la exposición. En algunos radioisótopos (p. ej., yodo) pueden estar indicados la quelación, el bloqueo o la terapéutica de dilución. El tratamiento de reacciones ge-

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neralizadas es sintomático y de apoyo. Muchas veces son útiles las transfusiones sanguíneas y plaquetarias, trasplantes de células madre hemáticas y médula ósea, antibióticos, sostén con líquidos y electrólitos y otras medidas de asistencia. Los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas recombinantes/ citocinas (filgrastim, sargramostim o pegfilgrastim) han sido eficaces para acelerar la recuperación hematopoyética.

EFECTOS TARDÍOS DE LA RADIACIÓN IONIZANTE Estas alteraciones suelen ocurrir después de la exposición excesiva a radiación ionizante: cicatrización de la piel, atrofia y telangiectasias; cataratas, síndrome de ojo seco, retinopatía; neuropatía, mielopatía, lesión cerebral, endarteritis obliterante, coronariopatía, pericarditis; afección tiroidea; fibrosis pulmonar, hepatitis, estenosis intestinal, nefritis y aberraciones cromosómicas. Están en aumento las afecciones neoplásicas, entre ellas leucemia y cánceres de piel, mama, pulmón y tiroides, en personas expuestas a radiación con dosis relativamente bajas (22 g/100 ml, policitemia (con frecuencia hematócrito >75%), signos de insuficiencia ventricular derecha, pruebas electrocardiográficas de desviación del eje a la derecha e hipertrofia auricular y ventricular derechas y pruebas radiográficas de crecimiento del hemicardio derecho y prominencia de vasos pulmonares centrales. No hay pruebas radiográficas de afección pulmonar estructural. Los estudios de función pulmonar suelen mostrar hipoventilación alveolar y Pco2 elevada, pero no revelan un transporte deficiente de oxígeno. Está disminuida la respuesta respiratoria al CO2. Una vez que regresa el paciente al nivel del mar desaparecen casi por completo todas las anomalías. Por otra parte, se recomiendan para el tratamiento la flebotomía, complementos de oxígeno, entrenamiento respiratorio, medroxiprogesterona (20 a 60 mg/día por vía oral durante 10 semanas), acetazolamida (250 mg/día por vía oral durante tres semanas) y enalaprilo (5 mg orales todos los días). Gallagher SA et al: High-altitude illness. Emerg Med Clin North Am 2004;22:329. [PMID: 15163571] Hackett PH et al: High altitude cerebral edema. High Alt Med Biol 2004;5:136. [PMID: 15265335] Leon-Velarde F et al: Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol 2005;6:147. [PMID: 16060849]

EFECTOS MÉDICOS DE LOS VIAJES AÉREOS Y QUÉ PACIENTES PUEDEN EFECTUARLOS La seguridad médica de los viajes aéreos no sólo depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad de los viajeros, sino también de factores como duración del vuelo, presurización, disponibilidad de complementos de oxígeno y diversos dispositivos médicos, presencia de profesionales de cuidados de la salud y otras consideraciones especiales. Es necesario revisar en cada compañía de transporte las políticas de la línea aérea, cargos y otros detalles sobre el suministro de oxígeno y servicios

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CAPÍTULO 38

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 38-1. Contraindicaciones más frecuentes para viajes aéreos Insuficiencia cardíaca congestiva1 Infarto del miocardio no complicado en el transcurso de tres semanas; infarto del miocardio complicado seis semanas antes Después de CABG en las dos semanas anteriores CVA en el transcurso de dos semanas Hipertensión no controlada Taquicardia ventricular o supraventricular no controlada Cardiopatía valvular sintomática grave Angina nueva o inestable Trombosis venosa profunda, a menos que la persona sea estable, reciba tratamiento anticoagulante o no presente complicaciones pulmonares2 Congestión nasal que no responde al tratamiento Quistes pulmonares Neumotórax Tuberculosis contagiosa activa u otra infección virulenta transmisible (p. ej., sarampión, varicela) Disnea o hipoxemia Anemia (hemoglobina 40 a 41°C) produce pronto daño cerebral e insuficiencia orgánica múltiple, incluida la rabdomiólisis, insuficiencia renal y coagulopatía (véase cap. 38).

Tratamiento La hipertermia debe tratarse en forma intensiva; se retira toda la ropa, se rocía al paciente con agua tibia y se abanica. Si esta medida no es efectiva en poco tiempo, con normalización de la temperatura rectal en 30 a 60 min, en presencia de rigidez muscular significativa o hiperactividad, se induce parálisis neuromuscular con un bloqueador neuromuscular no despolarizante (p. ej., pancuronio, vecuronio). Una vez paralizado, se intuba al sujeto y se inicia ventilación mecánica. Cuando hay convulsiones, la ausencia de movimientos musculares convulsivos visibles puede causar la falsa impresión de que cedió la actividad convulsiva cerebral, pero esto debe confirmarse con electroencefalografía. El dantroleno (2 a 5 mg/kg por vía intravenosa) es efectivo en la hipertermia acompañada de rigidez muscular que no responde al bloqueo neuromuscular (hipertermia maligna). Se ha recomendado la bromocriptina, en dosis de 2.5 a 7.5 mg por vía oral al día, para el síndrome neuroléptico maligno. La ciproheptadina, 4 mg por vía oral cada hora por tres o cuatro dosis, se ha usado en el tratamiento del síndrome por serotonina.

Cuadro 39-3. Convulsiones relacionadas con toxinas o fármacos que requieren consideración especial1 Toxina o fármaco

Comentarios

Isoniazida

Administrar piridoxina

Litio

Algunas veces es necesaria la hemodiálisis

Organofosforados

Administrar pralidoxima (2-PAM) y atropina

Estricnina

Las “convulsiones” en realidad son espasmos musculares mediados por mecanismos espinales y casi siempre requieren parálisis neuromuscular

Teofilina

Las convulsiones indican la necesidad de hemodiálisis

Antidepresivos tricíclicos

La hipertermia y cardiotoxicidad son complicaciones frecuentes de las convulsiones repetidas; hay que paralizar pronto con bloqueadores neuromusculares para disminuir la hiperactividad muscular

1Véase el texto para las indicaciones posológicas.

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■ ANTÍDOTOS Y OTRO TRATAMIENTO ANTÍDOTOS Si existe un antídoto, se administra cuando existe una certeza razonable del diagnóstico específico (cuadro 39-4). Los antídotos mismos tienen efectos colaterales graves. Las indicaciones y dosis de los antídotos específicos se describen en las secciones de las toxinas respectivas.

DESCONTAMINACIÓN DE LA PIEL Los agentes corrosivos lesionan con rapidez la piel y los ojos y deben eliminarse de inmediato. Además, muchos tóxicos se absorben con facilidad a través de la piel; la absorción sistémica sólo puede evitarse con una acción rápida.

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■ Cuadro 39-4. Algunos agentes tóxicos para los que hay antídotos específicos1 Agente tóxico

INTOXICACIONES

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didura o una lámpara de Wood para identificar las áreas de lesión corneal. Los pacientes con lesión grave de la conjuntiva o la córnea deben referirse de inmediato con un oftalmólogo.

Antídoto específico

Paracetamol

N-Acetilcisteína

Anticolinérgicos (p. ej., atropina)

Fisostigmina

Agentes anticolinesterásicos (p. ej., plaguicidas organofosforados)

Atropina y pralidoxima (2-PAM)

Benzodiazepinas

Flumazenilo (rara vez se usa; véase advertencia en el texto)

Monóxido de carbono

Oxígeno, oxígeno hiperbárico

Cianuro

Nitrito de sodio, tiosulfato de sodio

Glucósidos de digitálicos

Anticuerpos Fab específicos contra digoxina

Metales pesados (p. ej., plomo, mercurio, hierro) y arsénico

Agentes quelantes específicos

Isoniazida

Piridoxina (vitamina B6)

Metanol, etilenglicol

Etanol (alcohol etílico) o fomepizol (4-metilpirazol)

Opioides

Naloxona, nalmefeno

Veneno de serpiente

Antiveneno específico

1Véase el texto para las indicaciones y dosis.

DESCONTAMINACIÓN GASTROINTESTINAL La extracción de los tóxicos ingeridos fue parte del tratamiento de urgencia durante decenios. Sin embargo, los estudios en voluntarios indican que si han pasado más de 60 min, el vómito inducido y el lavado gástrico son relativamente inefectivos. Los estudios prospectivos no han podido demostrar un mejor pronóstico después del vaciamiento gástrico. En caso de ingestión pequeña o moderada de la mayor parte de las sustancias, los toxicólogos casi siempre recomiendan carbón activado oral solo, sin vaciamiento gástrico previo. Las excepciones son la ingestión abundante de compuestos anticolinérgicos y salicilatos, que a menudo retrasan el vaciamiento gástrico, y la ingestión de tabletas de liberación sostenida o con cubierta entérica, que pueden permanecer intactas por varias horas. Por lo general, el vaciamiento gástrico no se emplea para la ingestión de agentes corrosivos ni destilados del petróleo, ya que puede causar una lesión esofágica adicional o aspiración pulmonar. No obstante, en ciertos casos la eliminación de la toxina es más importante que la preocupación por las posibles complicaciones. Se debe consultar con un médico toxicólogo o con el centro regional para control de tóxicos (800-2221222 en Estados Unidos) para recibir asesoría.

Vómito Las áreas afectadas se lavan con cantidades copiosas de agua o solución salina tibias. Se debe lavar con cuidado detrás de las orejas, debajo de las uñas y en los pliegues cutáneos. En caso de sustancias oleosas (p. ej., plaguicidas), se lava la piel por lo menos dos veces con jabón regular y el pelo con champú. Rara vez están indicadas las soluciones descontaminantes o solventes específicos (p. ej., alcohol); en algunos casos intensifican paradójicamente la absorción. En caso de exposición a tóxicos propios de guerras químicas, como agentes nerviosos o vesicantes, algunas autoridades recomiendan el uso de una solución diluida de hipoclorito de sodio (blanqueador doméstico diluido en agua, 1:10).

DESCONTAMINACIÓN DE LOS OJOS Hay que actuar con rapidez para prevenir el daño grave. Se irrigan los ojos con grandes cantidades de solución salina (de preferencia) o agua. (Si se dispone de gotas de anestésico local, se aplican en los ojos antes de iniciar la irrigación.) Se retiran los lentes de contacto, si los hay. Hay que dirigir el chorro de irrigación de manera que fluya sobre ambos ojos después de correr sobre el puente nasal. Se levantan los párpados para explorar la conjuntiva tarsal en busca de partículas no disueltas y facilitar la irrigación. Debe continuarse la irrigación por 15 min o hasta que cada ojo se irrigue con un litro de solución, por lo menos. Si la toxina es ácida o alcalina, se revisa el pH lagrimal después de la irrigación y se continúa hasta que el pH sea de 6.5 a 7.5. Después de completar la irrigación, se lleva a cabo una revisión cuidadosa del ojo con fluoresceína y lámpara de hen-

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El vómito inducido con jarabe de ipecacuana puede evacuar parte del contenido gástrico si se administra muy pronto después de la ingestión (p. ej., en el trabajo o la casa). Pese a ello, aumenta el riesgo de aspiración pulmonar y retrasa o impide el uso de carbón activado oral. Por lo tanto, ya no se usa como tratamiento habitual de la ingestión de tóxicos.

Lavado gástrico El lavado gástrico es más efectivo para los tóxicos líquidos o pequeños fragmentos de píldoras y menos para tabletas intactas o trozos de hongos. Es más útil cuando se inicia antes del lapso de 60 min tras la ingestión. Sin embargo, el procedimiento del lavado retrasa la administración del carbón activado, puede estimular el vómito y la aspiración pulmonar en un sujeto obnubilado. Ya no se emplea en el tratamiento habitual de la sobredosis. A. INDICACIONES

El lavado gástrico se usa algunas veces después de una ingestión muy abundante (p. ej., sobredosis masiva de ácido acetilsalicílico); para la recolección y examen del contenido gástrico a fin de identificar el tóxico; y para la administración conveniente de carbón y antídotos. B. CONTRAINDICACIONES

No se indica el lavado gástrico en caso de estupor o coma cuando el paciente carece de reflejo nauseoso, a menos que ya se haya instalado una cánula endotraqueal. Algunas autoridades desaconsejan el lavado gástrico cuando se ingirió una

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

sustancia cáustica; otros lo consideran esencial para extraer los corrosivos líquidos del estómago. C. TÉCNICA

En los pacientes obnubilados o comatosos, el peligro de neumonía por aspiración disminuye con la intubación endotraqueal con una cánula que tenga manguito antes del procedimiento. Se introduce con suavidad una sonda gástrica suave y lubricada, pero no colapsable (por lo menos de calibres 37 a 40°F) a través de la boca o nariz hasta el estómago. Se aspira y se conserva el contenido; luego se realizan lavados repetidos con alícuotas de 50 a 100 ml de líquido hasta que regrese claro. Se utiliza agua corriente o solución salina tibia.

con sospecha de obstrucción intestinal. Deben evitarse los catárticos con base de sodio en personas con hipertensión, insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca congestiva, y los catárticos de magnesio no deben usarse en caso de insuficiencia renal. El sorbitol (catártico osmótico que se encuentra en algunos productos ya preparados como lechada de carbón activado) puede provocar hipotensión y deshidratación por creación de un tercer espacio; también produce cólicos intestinales y vómito. C. TÉCNICA

El sulfato de magnesio al 10%, 2 a 3 ml/kg, u otros agentes se administran por vía oral o sonda gástrica.

Carbón activado

Irrigación intestinal total

El carbón activado adsorbe de manera efectiva casi todos los fármacos y tóxicos. Las sustancias adsorbidas incluyen hierro, litio, potasio, sodio, cianuro, ácidos minerales y alcoholes.

La irrigación intestinal total emplea grandes volúmenes de solución equilibrada de polietilenglicol-electrólitos para hacer una limpieza mecánica de todo el tubo digestivo. Por la composición de la solución irrigadora, no hay ganancia ni pérdida significativas en los líquidos y electrólitos.

A. INDICACIONES

El carbón activado debe usarse para la adsorción pronta de fármacos o toxinas en el estómago e intestino. Los estudios en voluntarios muestran que el carbón activado administrado solo puede ser tan efectivo o más que el vómito inducido con ipecacuana o el lavado gástrico. Sin embargo, no hay evidencia de beneficios en estudios clínicos. La administración de carbón, sobre todo si se mezcla con sorbitol, puede causar vómito, lo cual ocasionaría aspiración pulmonar en el individuo obnubilado. B. CONTRAINDICACIONES

El carbón activado no debe emplearse en sujetos comatosos o con convulsiones, a menos que pueda administrarse por sonda gástrica y que primero se proteja la vía respiratoria mediante una cánula endotraqueal con manguito. También está contraindicado en personas con íleo u obstrucción intestinal, así como en aquellas que ingirieron corrosivos y estén programados para endoscopia. C. TÉCNICA

El carbón activado se administra en dosis de 60 a 100 g por vía oral o por sonda gástrica, mezclado en una lechada acuosa. Pueden suministrarse dosis repetidas para asegurar la adsorción gastrointestinal o intensificar la eliminación de algunos fármacos (véase más adelante).

Catarsis A. INDICACIONES

Algunos toxicólogos utilizan los catárticos para estimular la peristalsis y acelerar la eliminación de los fármacos y tóxicos no absorbidos, así como del carbón activado. No hay evidencia clínica que apoye su empleo y algunos agentes (p. ej., sorbitol) pueden inducir vómito, lo que aumenta el riesgo de aspiración pulmonar. B. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

No deben usarse aceite mineral ni otros catárticos con base oleosa. Tampoco debe administrarse un catártico a pacientes

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A. INDICACIONES

La irrigación intestinal total es muy efectiva para la ingestión masiva de hierro, en la que hay tabletas intactas visibles en la radiografía abdominal. También se ha usado en la ingestión de tabletas de liberación sostenida y con cubierta entérica, así como en caso de ingestión de paquetes llenos con droga. B. CONTRAINDICACIONES

No se utiliza en pacientes con sospecha de obstrucción intestinal. Debe practicarse con precaución en personas obnubiladas o con depresión de los reflejos protectores de la vía respiratoria. C. TÉCNICA

Se administra solución equilibrada de polietilenglicol-electrólitos al estómago mediante sonda gástrica a una velocidad de 1 a 2 L/h hasta que el líquido de lavado que sale por el recto esté claro. Esto puede tardar varias horas. El procedimiento es más efectivo cuando el paciente puede sentarse en un cómodo para evacuar el contenido intestinal.

Eliminación intensificada del fármaco A. MANIPULACIÓN URINARIA

La diuresis forzada es peligrosa; el riesgo de complicaciones (edema pulmonar, desequilibrio electrolítico) casi siempre es mayor que los beneficios. Los fármacos ácidos (p. ej., salicilatos, fenobarbital) se excretan con más rapidez cuando la orina es alcalina. La acidificación (algunas veces sugerida para anfetaminas, fenciclidina) no es muy efectiva y está contraindicada en presencia de rabdomiólisis o mioglobinuria. B. HEMODIÁLISIS

Las indicaciones para diálisis son las siguientes: 1) cantidades potencialmente letales, conocidas o sospechadas, de un fármaco dializable (cuadro 39-5); 2) intoxicación con coma pro-

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■ Cuadro 39-5. Uso recomendado de hemodiálisis en intoxicaciones1

INTOXICACIONES

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■ DIAGNÓSTICO DE INTOXICACIÓN

Indicaciones1

Tóxico Carbamazepina

Convulsiones, cardiotoxicidad grave

Etilenglicol

Acidosis, nivel sérico >50 mg/100 ml

Litio

Síntomas graves; nivel >4 meq/L más de 12 h después de la última dosis

Metanol

Acidosis, nivel sérico >50 mg/100 ml

Fenobarbital

Hipotensión intratable, acidosis a pesar de máxima atención de sostén

Salicilato

Acidosis grave, síntomas del sistema nervioso central, nivel >100 mg/100 ml (sobredosis aguda) o >60 mg/100 ml (intoxicación crónica)

Teofilina

Nivel sérico >90 a 100 mg/L (agudo) o convulsiones y nivel sérico >40 a 60 mg/L (crónico)

Ácido valproico

Nivel sérico >900 a 1 000 mg/L o coma profundo, acidosis grave

1Véase el texto para la explicación sobre las indicaciones.

fundo, apnea, hipotensión grave, desequilibrio de líquidos y electrólitos o del estado acidobásico, o cambios extremos de la temperatura corporal que no pueden corregirse con medidas convencionales; 3) intoxicación en pacientes con enfermedad renal, cardíaca, pulmonar o hepática graves incapaces de eliminar la toxina por los mecanismos normales. La diálisis peritoneal rara vez se usa para intoxicaciones agudas cuando no se dispone de hemodiálisis, pero es muy ineficiente. El tratamiento de reemplazo renal continuo (también conocido como hemofiltración venovenosa continua) suministra un beneficio incierto para la eliminación de la mayor parte de los tóxicos, pero se ha usado con éxito en el tratamiento de la intoxicación por litio.

Por lo general se conoce la identidad de la sustancia o sustancias ingeridas, pero algunas veces se encuentra a un paciente comatoso con un recipiente sin etiqueta, o alguno que se rehúsa o no puede hacer una relación coherente. Muchas veces, mediante una exploración física dirigida y la solicitud de pruebas de laboratorio comunes, el médico puede establecer un diagnóstico tentativo que permite las intervenciones empíricas o sugiere pruebas toxicológicas específicas.

EXPLORACIÓN FÍSICA Las variables diagnósticas importantes de la exploración física incluyen presión sanguínea, frecuencia del pulso, temperatura, tamaño pupilar, transpiración y la presencia o ausencia de actividad peristáltica. Las intoxicaciones con muchos fármacos se ajustan a uno de cuatro síndromes frecuentes.

Síndrome simpaticomimético La presión arterial y la frecuencia del pulso se elevan, aunque en la hipertensión grave puede haber bradicardia. A menudo aumenta la temperatura, las pupilas se dilatan y la piel está sudorosa, aunque las mucosas están secas. Por lo regular, los enfermos presentan agitación, ansiedad o psicosis franca. Ejemplos: anfetaminas, cocaína, efedrina y seudoefedrina.

Síndrome simpaticolítico La presión arterial y la frecuencia del pulso disminuyen, al igual que la temperatura corporal. Las pupilas son pequeñas, incluso puntuales. Las más de las veces, la peristalsis se reduce. Los sujetos casi siempre están obnubilados o en coma. Ejemplos: barbitúricos, benzodiazepinas y otros hipnóticos sedantes, GHB, clonidina y antihipertensivos relacionados, etanol u opioides.

C. DOSIS REPETIDAS DE CARBÓN

Síndrome colinérgico

Las dosis repetidas de carbón activado, 20 a 30 g por vía oral o por sonda gástrica cada 3 a 4 h, pueden acelerar la eliminación de algunos fármacos (p. ej., teofilina, fenobarbital) mediante la adsorción del fármaco excretado hacia la luz intestinal (“diálisis intestinal”). Sin embargo, los estudios clínicos no demuestran un mejor resultado con las dosis múltiples de carbón. El sorbitol u otros catárticos no deben utilizarse con cada dosis, ya que los grandes volúmenes fecales resultantes provocarían deshidratación o hipernatriemia.

La estimulación de los receptores muscarínicos induce bradicardia, miosis, transpiración y aumento de la peristalsis, así como broncorrea, sibilancias, sialorrea e incontinencia urinaria. La estimulación de los receptores nicotínicos puede producir hipertensión y taquicardia iniciales, así como fasciculaciones y debilidad muscular. Los pacientes se hallan agitados y ansiosos. Ejemplos: carbamatos, nicotina, organofosforados (incluidos los agentes nerviosos) o fisostigmina.

Bond GR: The role of activated charcoal and gastric emptying in gastrointestinal decontamination: a state-of-the-art review. Ann Emerg Med 2002;39:273. [PMID: 11867980] Heard K: Gastrointestinal decontamination. Med Clin North Am 2005;89(6):1067. [PMID: 16227054] Proudfoot AT et al: Position paper on urine alkalinization. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:1. [PMID: 15083932]

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Síndrome anticolinérgico Es frecuente que haya taquicardia con hipertensión leve y con frecuencia la temperatura corporal se eleva. Las pupilas están muy dilatadas. La piel está roja, caliente y seca. La peristalsis disminuye y muchas veces hay retención urinaria. Es factible

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

que el sujeto presente sacudidas mioclónicas o movimientos coreoatetoides. A menudo hay delirio agitado y puede haber hipertermia grave. Ejemplos: atropina, escopolamina, otros anticolinérgicos naturales y farmacéuticos, antihistamínicos o antidepresivos tricíclicos.

Cuadro 39-6. Uso de la brecha osmolar en toxicología La brecha osmolar (∆osm) se obtiene mediante la resta de la osmolalidad sérica calculada de la osmolalidad sérica medida. glucosa BUN Osmolalidad (mg/100 ml) (mg/100 ml) + calculada = 2[Na (meq/L)] + + 18 2.8 (osm) ∆osm = osmolalidad medida – osmolalidad calculada

■ PRUEBAS DE LABORATORIO Se recomiendan las siguientes pruebas de laboratorio clínico para la detección en el paciente con sobredosis: osmolalidad sérica medida y brecha osmolar, electrólitos, glucosa, creatinina, nitrógeno ureico sanguíneo (BUN), análisis de orina (p. ej., cristales de oxalato en la intoxicación por etilenglicol, mioglobinuria en la rabdomiólisis) y electrocardiografía. Los niveles séricos de paracetamol y etanol deben medirse en todos los individuos con sobredosis farmacológicas.

La osmolalidad sérica puede aumentar por contribuciones de alcoholes circulantes y otras sustancias de bajo peso molecular. Como estas sustancias no se incluyen en la osmolalidad calculada, hay una diferencia proporcional a su concentración sérica e inversamente proporcional a su peso molecular: peso molecular Concentración sérica = ∆osm × (mg/100 ml) 10

Peso molecular

Concentración tóxica

∆osm correspondiente aproximada (mosm/L)

Etanol

46

300

65

Metanol

32

50

16

Etilenglicol

60

100

16

Isopropanol

60

150

25

BRECHA OSMOLAR El cuadro 39-6 define y muestra el cálculo de la brecha osmolar. El resultado aumenta en presencia de grandes cantidades de sustancias de bajo peso molecular, con frecuencia etanol. Los tóxicos habituales relacionados con aumento de la brecha osmolar son acetona, etanol, etilenglicol, alcohol isopropílico, metanol y propilenglicol. Nota: la cetoacidosis alcohólica grave y la cetoacidosis diabética también incrementan la brecha osmolar por la producción de cetonas y otras sustancias de bajo peso molecular.

BRECHA ANIÓNICA La acidosis metabólica acompañada de aumento de la brecha aniónica casi siempre se debe a la acumulación de ácido láctico u otros ácidos (véase cap. 21). Las causas frecuentes del aumento de la brecha aniónica incluyen monóxido de carbono, cianuro, etilenglicol, hierro medicinal, isoniazida, metanol, metformina, ibuprofén y salicilatos. También debe revisarse la brecha osmolar; la combinación de incremento de la brecha aniónica y la brecha osmolar sugiere intoxicación por metanol o etilenglicol, aunque también puede ocurrir en las cetoacidosis diabética y alcohólica.

EXAMEN DE LABORATORIO TOXICOLÓGICO Una detección toxicológica completa tiene poco valor para la atención inicial del individuo intoxicado; además, consume tiempo y es costosa. Sin embargo, la medición cuantitativa de los niveles de ciertos fármacos puede ser muy útil (cuadro 39-7), sobre todo cuando estarían indicados antídotos o intervenciones específicos con base en los resultados. Si se requiere un tamiz toxicológico, la mejor muestra es la de orina. Muchos hospitales pueden realizar un tamiz rápido, pero limitado para “drogas de abuso” (por lo general

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Modificado a partir de Saunders CE, Ho MT (eds). Current Emergency Diagnosis & Treatment, 4th ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Derechos reservados © 1992 por The McGraw-Hill Companies, Inc. Nota: la mayor parte de los laboratorios usa el método de punto de congelación para calcular la osmolalidad. Si se utiliza el método de vaporización, se eliminan los alcoholes y se pierde su contribución a la osmolalidad.

incluyen sólo opioides, anfetaminas y cocaína; algunos agregan benzodiazepinas, barbitúricos y tetrahidrocanabinol [marihuana]). Hay muchos resultados falsos positivos y negativos. Las muestras sanguíneas pueden conservarse para posibles pruebas cuantitativas, pero no suele usarse sangre para fines de detección por su relativa insensibilidad para muchos agentes frecuentes, como psicotrópicos, opioides y estimulantes.

RADIOGRAFÍAS ABDOMINALES Una radiografía abdominal podría revelar tabletas radioopacas de hierro, condones llenos con droga u otro material tóxico. Los estudios sugieren que son pocas las tabletas que pueden esperarse ver (p. ej., sulfato ferroso, cloruro de sodio, carbonato de calcio y cloruro de potasio). Por lo tanto, la radiografía sólo es útil si es positiva.

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■ Cuadro 39-7. Niveles cuantitativos específicos y posibles intervenciones terapéuticas1 Fármaco o toxina Paracetamol

/

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■ INTOXICACIONES DIVERSAS

Tratamiento Antídoto específico (acetilcisteína) según el nivel sérico

Monóxido de carbono

El nivel alto de carboxihemoglobina indica la necesidad de oxígeno al 100%, considerar oxígeno hiperbárico

Carbamazepina

El nivel alto puede indicar la necesidad de hemodiálisis

Digoxina

Con base en el nivel sérico de digoxina y la gravedad del cuadro clínico, podría estar indicado el tratamiento con fragmentos de anticuerpo Fab

Etanol

El nivel sérico bajo sugiere una causa no alcohólica del coma (p. ej., traumatismo, otros fármacos, otros alcoholes). El etanol sérico también es útil para vigilar el tratamiento con etanol para intoxicación con metanol o etilenglicol

Hierro

El nivel podría indicar la necesidad de quelación con deferoxamina

Litio

Los niveles séricos pueden guiar la decisión para iniciar hemodiálisis

Metanol, etilenglicol

Acidosis, los niveles altos indican la necesidad de hemodiálisis, tratamiento con etanol o fomepizol

Metahemoglobina

La metahemoglobinemia puede tratarse con azul de metileno por vía intravenosa

Salicilatos

El nivel alto podría indicar la necesidad de hemodiálisis, diuresis alcalina

Teofilina

Podría estar indicada la hemodiálisis inmediata o hemoperfusión con base en el nivel sérico

Ácido valproico

Los niveles altos son indicación para considerar la hemodiálisis

1Algunos

fármacos o toxinas tienen toxicidad profunda e irreversible, a menos que se inicie el tratamiento rápido y específico además de las medidas de sostén habituales. En estos casos, las pruebas de laboratorio pueden mostrar el nivel sérico u otra evidencia necesaria para administrar un antídoto específico o preparar para hemodiálisis.

Bartlett D: Understanding the anion and osmolal gaps laboratory values: what they are and how to use them. J Emerg Nurs 2005;31:109.[PMID: 15682142] Goldfrank LR (editor): Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 8th ed. McGrawHill, 2004. Hovda KE et al: Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Intensive Care Med 2004;30:1842. [PMID: 15241587] Olson KR (editor): Poisoning and Drug Overdose, 4th ed. McGraw-Hill, 2004.

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INTOXICACIONES

PARACETAMOL El paracetamol (acetaminofén) es un analgésico común que se encuentra en muchos productos que requieren prescripción y otros que no la exigen. Después de su absorción, se metaboliza sobre todo por glucuronidación y sulfación y un pequeño porcentaje se metaboliza por acción del sistema oxidasa de función mixta P450 (2E1) hasta un intermediario muy tóxico. En condiciones normales, este intermediario tóxico se elimina mediante el glutatión celular. Con la sobredosis aguda de paracetamol (más de 140 mg/kg o 7 g en un adulto promedio), el glutatión de las células hepáticas se agota en poco tiempo y el intermediario reactivo ataca a otras proteínas celulares, lo que causa necrosis. Los pacientes con aumento de la actividad de P450 2E1, como los alcohólicos crónicos y las personas que toman isoniazida, tienen mayor riesgo de toxicidad hepática. La hepatotoxicidad también puede ocurrir después del uso crónico excesivo accidental de paracetamol, como el que se observa por tomar dos o tres productos que contienen este fármaco al mismo tiempo o al exceder de modo intencional la dosis máxima recomendada de 4 g al día.

Manifestaciones clínicas Poco después de la ingestión, el sujeto presenta náuseas o vómito, pero casi nunca hay otros signos de toxicidad hasta 24 a 48 h después de la ingestión, cuando los niveles de aminotransferasa hepática empiezan a elevarse. En caso de intoxicación grave puede haber necrosis hepática fulminante, lo que ocasiona ictericia, encefalopatía hepática, insuficiencia renal y la muerte. Raras veces, la ingestión masiva (p. ej., niveles séricos mayores de 500 a 1 000 mg/L) puede provocar coma agudo, hipotensión y acidosis metabólica no relacionada con lesión hepática. El diagnóstico después de la sobredosis aguda se basa en la medición del nivel sanguíneo de paracetamol. En la figura 39-1 se muestra una gráfica del nivel sérico contra el tiempo desde la ingestión en el nomograma del paracetamol. La ingestión de productos de liberación prolongada o la ingestión concomitante de un anticolinérgico, salicilato u opioide puede retrasar la elevación de los niveles, lo que elimina la utilidad del nomograma, que tampoco es útil después de la sobredosis crónica.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y APOYO

Se administra carbón activado (véase pág. 1644) 1 a 2 h después de la ingestión. Aunque el carbón puede interferir con la absorción del antídoto oral acetilcisteína, no se considera que esto tenga relevancia clínica. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Aunque la recomendación general es tratar si el nivel sérico de paracetamol es superior a la línea tóxica del nomograma (fig. 39-1), muchos médicos prefieren usar la línea inferior como guía terapéutica, ya que proporciona un margen de seguridad

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CAPÍTULO 39 ■

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007 Sivilotti ML et al: A new predictor of toxicity following acetaminophen overdose based on pretreatment exposure. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:229. [PMID: 16035198]

300

Concentración plasmática o sérica de paracetamol (µg/ml)

200

200 a las 4 h

50 a las 12 h

20 10 8 6 5 4 3

ÁCIDOS CORROSIVOS (Cuadro 39-8)

Toxicidad probable

100 80 60 50 40 30 Sin toxicidad

0

5

10

15

20

25

30

Horas después de la ingestión

Figura 39-1. Nomograma para la predicción de la hepatotoxicidad por paracetamol después de sobredosis aguda. La línea superior define las concentraciones séricas del fármaco que tienen una relación conocida con hepatotoxicidad; la línea inferior define los niveles séricos 25% menores a los que se espera que causen toxicidad hepática. Se emplea con frecuencia como guía para el tratamiento para conceder un margen de error en la cuantificación del tiempo de ingestión y para pacientes con mayor riesgo de hepatotoxicidad. (Modificado y reproducido con autorización a partir de Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975;55:871.)

de 25%. El tratamiento se inicia con una dosis de impregnación de N-acetilcisteína, 140 mg/kg por vía oral, seguida de 70 mg/kg cada 4 h. La solución se diluye al 5% en agua, jugo o gaseosa. Si el vómito interfiere con la administración oral de N-acetilcisteína, se considera la administración intravenosa (véase más adelante). El protocolo de N-acetilcisteína oral más usual en Estados Unidos indica 72 h de tratamiento. Sin embargo, otros esquemas demostraron éxito equivalente con 20 a 48 h de tratamiento. En fecha reciente, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó un régimen intravenoso de 20 h (acetilcisteína). La N-acetilcisteína es más efectiva si se inicia en las 8 a 10 h siguientes a la ingestión. Si se desconoce la hora exacta del consumo o si el paciente tiene riesgo elevado de toxicidad hepática (p. ej., alcohólico, enfermedad hepática, ingestión crónica de fármacos inductores de P450), se utiliza un umbral más bajo para suministrar la N-acetilcisteína (en algunos informes de casos se sugirió un nivel de 100 mg/L a las 4 h en personas con riesgo muy alto). La formulación oral convencional también puede administrarse por vía intravenosa con un filtro de microporo y a velocidad baja. Para recibir asistencia, hay que llamar a un centro regional para control de tóxicos o un médico toxicólogo. Lavonas EJ et al: Intravenous administration of N-acetylcysteine: oral and parenteral formulations are both acceptable. Ann Emerg Med 2005;45: 223. [PMID: 15671984]

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Los ácidos minerales fuertes tienen sobre todo un efecto local corrosivo en la piel y las mucosas. Los síntomas incluyen dolor intenso en la faringe y parte superior del tubo digestivo; vómito sanguinolento; dificultad para deglutir, respirar y hablar; coloración anormal y destrucción de piel y mucosas en y alrededor de la boca, y choque. Es posible la acidosis metabólica sistémica por la lesión celular y la absorción sistémica del ácido. Puede haber daño hístico destructivo profundo grave después de la exposición al ácido fluorhídrico por la gran capacidad tóxica y de penetración del ion fluoruro. Además, es factible que haya hipocalciemia e hiperpotasiemia después de la absorción de flúor, incluso por exposición cutánea. La inhalación de ácidos volátiles, vapores o gases, como los del cloro, flúor, bromo o yodo, ocasiona irritación intensa de la faringe y la laringe, con posibilidad de obstrucción de la vía respiratoria superior y edema pulmonar no cardiógeno.

Tratamiento A. INGESTIÓN

Hay que diluir de inmediato con la ingestión de un vaso de leche o agua (120 a 240 ml). No se administra bicarbonato ni otro agente neutralizante, tampoco se induce el vómito. Algunos expertos recomiendan la colocación inmediata de una pequeña sonda gástrica flexible con extracción del contenido gástrico, seguida de lavado, sobre todo si el agente corrosivo es un líquido o tiene toxicidad sistémica considerable.

Cuadro 39-8. Agentes corrosivos frecuentes Categoría y ejemplos

Lesión

Álcalis concentrados Tabletas para determinar la glucosa Necrosis penetrante por licuefacción sanguínea en orina Limpiadores para drenaje Amoníaco industrial Lejía Limpiadores para hornos Ácidos concentrados Desinfectantes para albercas Limpiadores para inodoros

Necrosis por coagulación

Agentes limpiadores más débiles Detergentes catiónicos (detergentes para lavavajillas) Amoníaco doméstico Blanqueador doméstico

Quemaduras superficiales e irritación, quemaduras profundas (raro)

Otro Ácido fluorhídrico

Lesión penetrante destructiva tardía

Reproducido con autorización a partir de Saunders CE, Ho MT (eds). Current Emergency Diagnosis & Treatment, 4th ed. McGraw-Hill, 1992.

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■ Hay que practicar una esofagoscopia con endoscopio flexible para identificar la presencia y extensión de las lesiones. Las radiografías del tórax y abdomen pueden revelar la presencia de aire libre en cavidad en caso de perforación esofágica o gástrica. La perforación, peritonitis y hemorragia graves son indicaciones de intervención quirúrgica. B. CONTACTO CUTÁNEO

Se irriga con agua durante 15 min. No deben emplearse antídotos químicos; el calor de la reacción podría causar una lesión adicional. En caso de quemaduras por ácido fluorhídrico, se empapa la región afectada con solución de cloruro de benzalconio o se aplica jalea de gluconato de calcio al 2.5% (se prepara al agregar 3.5 g de gluconato de calcio a 150 ml de lubricante quirúrgico hidrosoluble, como la jalea K-Y); luego se solicita una consulta inmediata con un cirujano plástico u otro especialista. Se puede lograr la unión del ion fluoruro si se inyectan 0.5 ml de gluconato de calcio al 5% por centímetro cuadrado bajo el área quemada. (Precaución: no debe usarse cloruro de calcio.) Algunas veces es necesaria la administración intraarterial de calcio para quemaduras extensas o las que afectan el lecho ungueal; hay que consultar con un cirujano especializado en mano. C. CONTACTO OCULAR

Se anestesian las superficies conjuntival y corneal con gotas tópicas de anestésico local (p. ej., proparacaína). Se irriga con abundante agua durante 15 min mientras se mantienen los párpados abiertos. Se revisa el pH con papel de prueba 6.0 a 8.0 y se repite la irrigación con solución salina al 0.9% hasta que el pH se aproxime a 7.0. Luego se revisa en busca de daño corneal mediante fluoresceína y con lámpara de hendidura; se indica una consulta con un oftalmólogo para el tratamiento ulterior.

INTOXICACIONES

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Tratamiento A. INGESTIÓN

Hay que diluir de inmediato con un vaso de agua. No debe inducirse el vómito. Algunos gastroenterólogos recomiendan la colocación inmediata de una sonda gástrica flexible pequeña y extracción del contenido gástrico, seguida por lavado gástrico después de la ingestión de cáusticos líquidos para eliminar el material residual. Se recomienda la endoscopia inmediata para evaluar la extensión del daño. Si la radiografía delinea la localización de baterías de disco ingeridas en el esófago, es obligatoria la extracción inmediata por endoscopia. No se ha comprobado el beneficio del uso de corticoesteroides para prevenir la formación de estrechamientos y están contraindicados del todo si hay evidencia de perforación esofágica. B. CONTACTO CUTÁNEO

Se lava con agua corriente hasta que la piel deje de sentirse jabonosa. Hay que aliviar el dolor y tratar el choque. C. CONTACTO OCULAR

Se anestesian las superficies conjuntival y corneal con anestésico tópico (p. ej., proparacaína). Se irriga con agua o solución salina en forma continua durante 20 a 30 min mientras se mantienen abiertos los párpados. Se revisa el pH con un papel de prueba y se repite la irrigación con solución salina al 0.9% durante períodos adicionales de 30 min hasta que el pH se acerque a 7.0. Hay que identificar daño corneal con fluoresceína y con lámpara de hendidura; se consulta a un oftalmólogo respecto del tratamiento ulterior. Ramasamy K et al: Corrosive ingestion in adults. J Clin Gastroenterol 2003;37:119. [PMID: 12869880]

D. INHALACIÓN

ANFETAMINAS Y COCAÍNA

Se retira al paciente de la exposición adicional a los vapores o gas. Se revisa la piel y la ropa. Se administra tratamiento para edema pulmonar.

Se abusa en sumo grado de las anfetaminas y la cocaína por sus efectos eufóricos y estimulantes. Ambos fármacos pueden fumarse, inhalarse, ingerirse o inyectarse. Las anfetaminas y la cocaína producen estimulación del sistema nervioso central y aumento generalizado de la actividad simpática, central y periférica. La dosis tóxica de cada fármaco es muy variable y depende de la vía de administración y la tolerancia individual. El inicio de los efectos es más rápido después de inyectarlo por vía intravenosa o fumarlo. Los derivados de las anfetaminas y sustancias relacionadas incluyen metanfetamina (“met cristal”, “crank”), metilenedioximetanfetamina (MDMA, “éxtasis”), efedrina (“éxtasis herbal”) y metcatinona (“cat”). Los medicamentos que no requieren prescripción y los complementos nutricionales pueden contener agentes estimulantes o simpaticomiméticos, como efedrina o cafeína (véase Teofilina, más adelante); la fenilpropanolamina se retiró del mercado por un aumento de la incidencia de hemorragia intracerebral hipertensiva en mujeres jóvenes.

Dunser MW et al: Critical care management of major hydrofluoric acid burns: a case report, review of the literature, and recommendations for therapy. Burns 2004;30;391. [PMID: 15145201]

ÁLCALIS (Cuadro 39-8) Los álcalis fuertes son ingredientes frecuentes de algunos compuestos para limpieza doméstica; su presencia puede sospecharse por su textura “jabonosa”. Los compuestos con alcalinidad mayor de pH 12.0 son en particular corrosivos. Las tabletas que se utilizan para determinar la cantidad de glucosa sanguínea en la orina y las baterías de disco o botón son otra fuente de estos compuestos. Los álcalis ocasionan necrosis por licuefacción, que es muy penetrante. Los síntomas incluyen dolor ardiente en la parte superior del tubo digestivo, náuseas, vómito y dificultad para deglutir y respirar. La exploración revela la destrucción y edema de la piel y mucosas afectadas, presencia de sangre en vómito y heces. La radiografía puede revelar la presencia de baterías de disco en el esófago o parte distal del tubo digestivo.

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Manifestaciones clínicas Los síntomas iniciales incluyen ansiedad, temblor, taquicardia, hipertensión, diaforesis, midriasis, agitación, hiperactividad

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

muscular y psicosis. Puede haber acidosis metabólica. En la intoxicación grave algunas veces hay hipertermia y convulsiones. La hipertensión sostenida o grave puede causar hemorragia intracraneal, disección aórtica o infarto miocárdico. Hay informes de hiponatriemia después de consumir MDMA; no se conoce el mecanismo, pero es probable que implique la ingestión excesiva de agua, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética o ambas cosas. El diagnóstico se sustenta en el hallazgo de anfetaminas, cocaína o el metabolito de la cocaína benzoilecgonina en la orina. La detección sanguínea casi nunca es lo bastante sensible para reconocer estos fármacos.

de los factores de la coagulación puede persistir varias semanas, incluso meses después de una sola dosis.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se suspende el fármaco ante el primer signo de hemorragia macroscópica y se mide el tiempo de protrombina (índice normalizado internacional, INR). Si el paciente ingirió una sobredosis en forma aguda, se administra carbón activado (véase pág. 1644). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que mantener una vía respiratoria permeable y ventilación asistida, si es necesario. Se tratan el coma o las convulsiones como se describe al principio de este capítulo. En caso de hipertermia (40°C), se disminuye con rapidez la temperatura (véase la sección de hipertermia, antes). En caso de intoxicación por ingestión, se indica carbón activado (pág. 1644). No debe inducirse el vómito por el riesgo de convulsiones. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Debe tratarse la agitación, psicosis o convulsiones con una benzodiazepina, como lorazepam, 2 a 3 mg por vía intravenosa. Se agregan 15 mg/kg de fenobarbital por vía intravenosa para las convulsiones persistentes. La hipertensión se trata con un vasodilatador como fentolamina (1 a 5 mg por vía intravenosa) o un bloqueador adrenérgico combinado α y β, como labetalol (10 a 20 mg por vía intravenosa). No se administra un bloqueador β puro, como propranolol solo, ya que esto podría ocasionar agravación paradójica de la hipertensión por los efectos adrenérgicos α sin oposición. La taquicardia o las taquiarritmias se tratan con un bloqueador β de acción corta, como esmolol (25 a 100 µg/kg/ min por infusión intravenosa). La hiponatriemia se trata como se describe en el capítulo 21. Greene SL et al: Multiple toxicity from 3,4-methylenedioxymethamphetamine (“ecstasy”). Am J Emerg Med 2003;21:121. [PMID: 12671812] Kashani J et al: Methamphetamine toxicity secondary to intravaginal body stuffing. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:987. [PMID: 15641645]

ANTICOAGULANTES La warfarina y los compuestos relacionados (incluidos los ingredientes de muchos raticidas comerciales) inhiben el mecanismo de coagulación mediante el bloqueo de la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Los anticoagulantes pueden provocar hemoptisis, hematuria evidente, heces sanguinolentas, hemorragias en órganos, equimosis diseminadas y hemorragia en los espacios articulares. El tiempo de protrombina se prolonga en 12 a 24 h (efecto máximo en 36 a 48 h) después de una sola sobredosis. Luego de la ingestión de los raticidas brodifacoum e indanediona (llamados “superwarfarinas”), la inhibición de la síntesis

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No se instituye tratamiento profiláctico con vitamina K; hay que esperar la evidencia de la anticoagulación (prolongación del tiempo de protrombina). Si se eleva el INR, se administra fitonadiona (vitamina K1), 10 a 25 mg por vía oral, y las dosis adicionales necesarias para normalizar el tiempo de protrombina. Después de la ingestión de las “superwarfarinas” se han requerido dosis de hasta 200 mg al día. Si hay una hemorragia grave, se suministra plasma fresco congelado o factor VII activado en caso necesario para corregir a la brevedad la deficiencia de factores de coagulación. Si el sujeto está sometido a anticoagulación crónica y tiene indicaciones médicas importantes para mantenerse en ese estado (p. ej., válvula cardíaca protésica), se administran dosis mucho menores de vitamina K (1 mg por vía oral), plasma fresco congelado (o ambos), con titulación hasta el tiempo de protrombina deseado. Si el individuo ingirió brodifacoum o una superwarfarina similar, es probable que se requiera observación prolongada (durante semanas) y administración repetida de grandes dosis de vitamina K. Ingels M et al: A prospective study of acute, unintentional, pediatric superwarfarin ingestions managed without decontamination. Ann Emerg Med 2002;40:73. [PMID: 12085076] Zupancic-Salek S et al: Successful reversal of anticoagulant effect of superwarfarin poisoning with recombinant activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 2005;16:239. [PMID:15870542]

ANTICONVULSIVOS Los anticonvulsivos (carbamazepina, fenitoína, ácido valproico) se usan en forma amplia para el tratamiento de los trastornos convulsivos. Además, la carbamazepina y el ácido valproico se emplean cada vez más en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. La fenitoína puede suministrarse por vía oral o intravenosa. La inyección intravenosa rápida de fenitoína suele causar depresión miocárdica aguda y paro cardíaco por el solvente propilenglicol; existe una forma nueva de fenitoína (fosfenitoína) que no contiene este diluyente. La intoxicación crónica con fenitoína puede ocurrir con tan sólo aumentos pequeños de la dosis por la cinética de orden cero y el pequeño margen entre la dosis terapéutica y la tóxica. La intoxicación con fenitoína también puede producirse por sobredosis aguda intencional o accidental. Por lo general, el síndrome de sobredosis es leve, incluso con niveles séricos altos. Las manifestaciones

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■ más frecuentes son ataxia, nistagmo y somnolencia. También se han descrito movimientos coreoatetoides. La carbamazepina se usó al principio para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Desde entonces se ha convertido en el agente de primera línea para la epilepsia del lóbulo temporal y otros trastornos convulsivos. La intoxicación con este fármaco causa somnolencia, estupor y, con niveles altos, coma y convulsiones. Es frecuente que haya midriasis y taquicardia. La toxicidad se presenta con niveles séricos mayores de 20 mg/L, aunque la intoxicación grave casi siempre se relaciona con concentraciones mayores de 30 a 40 mg/L. Por la absorción errática y lenta, es posible que la intoxicación progrese a lo largo de varias horas a días. La intoxicación por ácido valproico produce un síndrome único que consiste en hipernatriemia (por el sodio que contiene la sal), acidosis metabólica, hipocalciemia, aumento del nivel sérico de amoníaco y elevación leve de la aminotransferasa hepática. Puede haber hipoglucemia como resultado de la disfunción metabólica hepática. Es posible encontrar coma con miosis que simula intoxicación por opioides; también puede haber encefalopatía y edema cerebral. Hay informes de que los nuevos anticonvulsivos lamotrigina y tiagabina también precipitan convulsiones después de una sobredosis. La intoxicación por topiramato algunas veces ocasiona agitación y confusión agudas.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

En caso de ingestión reciente, se administra carbón activado por vía oral o sonda gástrica. Para las ingestiones de grandes dosis de carbamazepina o ácido valproico, sobre todo en formulaciones de liberación sostenida, se considera la irrigación intestinal total (véase pág. 1644). Las dosis múltiples de carbón activado pueden ser favorables para asegurar la descontaminación intestinal en ingestiones abundantes y podría intensificar la eliminación de los fármacos absorbidos.

INTOXICACIONES

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aguda suelen aparecer en la hora siguiente a la ingestión, pero pueden retrasarse hasta 12 h. Incluyen dolor abdominal, vómito, diarrea acuosa y calambres musculares esqueléticos. Es probable que haya deshidratación profunda y choque. En la intoxicación crónica, los síntomas son vagos, pero a menudo incluyen pancitopenia, neuropatía sensitiva periférica dolorosa y cambios cutáneos que incluyen melanosis, queratosis y exantema descamativo. Los niveles urinarios de arsénico pueden mostrar elevaciones falsas después de la ingestión de ciertos alimentos (p. ej., mariscos) que contienen grandes cantidades de una forma no tóxica de arsénico orgánico.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA

Después de la ingestión reciente (1 a 2 h), se realiza lavado gástrico y se administra una dosis de 60 a 100 g de carbón activado (véanse págs. 1643 a 1644). Se prescriben también líquidos intravenosos para reponer las pérdidas por el vómito y la diarrea. B. ANTÍDOTO

Para individuos con intoxicación aguda grave, se administra una inyección de dimercaprol, solución al 10% en aceite, en dosis de 3 a 5 mg/kg por vía intramuscular cada 4 a 6 h durante dos días. Los efectos colaterales incluyen náuseas, vómito, cefalea e hipertensión. Después del dimercaprol se continúa con succímero oral (ácido dimercaptosuccínico, DMSA), 10 mg/kg cada 8 h durante una semana. Hay que consultar a un toxicólogo médico o el centro regional para control de tóxicos (800-2221222) para obtener asesoría sobre la quelación. Kalia K et al: Strategies for safe and effective therapeutic measures for chronic arsenic and lead poisoning. J Occup Health 2005;47:1. [PMID: 15703449] Yoshida T et al: Chronic health effects in people exposed to arsenic via the drinking water: dose-response relationships in review. Toxicol Appl Pharmacol 2004;198:243. [PMID:15276403]

B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

No existen antídotos. Hay un informe anecdótico de que la naloxona revirtió la sobredosis del ácido valproico. Debe considerarse la hemodiálisis para la intoxicación masiva con ácido valproico o carmabazepina (p. ej., niveles de carbamazepina >100 mg/L o niveles de ácido valproico >1 000 mg/L). Lofton AL, Klien-Schwartz W: Evaluation of lamotrigine toxicity reported to poison centers. Ann Pharmacother 2004;38(11):1811. [PMID: 15353576] Singh SM et al: Extracorporeal management of valproic acid overdose: a large regional experience. J Nephrol 2004;17:43. [PMID: 15151258]

ARSÉNICO El arsénico se encuentra en algunos plaguicidas y productos industriales y en fecha reciente se reintrodujo el trióxido de arsénico como un agente quimioterapéutico. En Bangladesh hubo un episodio masivo de intoxicación crónica por arsénico consecutivo al arsénico natural que se encuentra en los mantos acuíferos profundos. Los síntomas de la intoxicación

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ATROPINA Y ANTICOLINÉRGICOS La atropina, escopolamina, belladona, difenoxilato con atropina, Datura stramonium, Hyoscyamus niger, algunos hongos, antidepresivos tricíclicos y antihistamínicos son agentes antimuscarínicos con efectos variables en el sistema nervioso central. El paciente se queja de sequedad bucal, sed, dificultad para deglutir y visión borrosa. Los signos físicos incluyen midriasis, piel roja, taquicardia, fiebre, delirio, mioclono, íleo y apariencia ruborizada. Los antidepresivos y antihistamínicos pueden precipitar convulsiones. Muchas veces, los antihistamínicos están disponibles con o sin prescripción. Con frecuencia, la difenhidramina ocasiona delirio, taquicardia y convulsiones. La sobredosis masiva puede simular intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Los agentes “no sedantes” de primera generación, terfenadina y astemizol, causaron prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal (taquicardia ventricular atípica), por lo que se retiraron del mercado estadounidense. La loratadina y la fexofenadina no mostraron ese problema.

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Tratamiento

B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Si las medidas previas no tienen éxito para revertir la bradicardia e hipotensión, se prescribe glucagon, 5 a 10 mg por vía intravenosa, seguido de la administración de 1 a 5 mg/h. El glucagon es un agente inotrópico que actúa en un sitio receptor diferente, por lo que no afecta el bloqueo β.

Debe administrarse carbón activado (véase pág. 1644). Para controlar la hipertermia están indicados los baños de esponja con agua tibia y sedación o parálisis neuromuscular en casos raros (véase pág. 1642). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Para el síndrome puro por atropina o un anticolinérgico relacionado, si los síntomas son graves (p. ej., delirio agitado o taquicardia excesiva), se administra salicilato de fisostigmina, 0.5 a 1 mg por vía intravenosa lenta durante 5 min, con vigilancia electrocardiográfica, hasta que se controlen los síntomas. Las bradiarritmias y convulsiones son un peligro del uso de la fisostigmina, la cual debe evitarse en personas con sobredosis de antidepresivos tricíclicos. DeFrates LJ et al: Antimuscarinic intoxication resulting from the ingestion of moonflower seeds. Ann Pharmacother 2005;39:173. Epub 2004 Nov 30. [PMID: 15572604] Sharma AN et al: Diphenhydramine-induced wide complex dysrhythmia responds to treatment with sodium bicarbonate. Am J Emerg Med 2003;21:212. [PMID: 12811715]

Bailey B: Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdoses: a systematic review. J Toxicol Clin Toxicol 2003;41:595. [PMID: 14514004] Wax PM et al: Beta-blocker ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:131. [PMID: 15906457]

ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DEL CALCIO Los antagonistas de los canales del calcio que se usan en Estados Unidos incluyen verapamilo, diltiazem, nifedipina, nicardipina, amlodipina, felodipina, isradipina, nisoldipina y nimodipina. Estos fármacos comparten la capacidad para inducir dilatación arteriolar y depresión de la contractilidad cardíaca, sobre todo después de sobredosis aguda. Los pacientes pueden presentarse con bradicardia, bloqueo del nodo auriculoventricular (AV), hipotensión o una combinación de estos efectos. En la intoxicación grave puede haber paro cardíaco.

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS a

Tratamiento

Existe una gran variedad de fármacos bloqueadores adrenérgicos β con propiedades farmacológicas y farmacocinéticas variables (véase cuadro 11-7). El bloqueador β más tóxico es el propranolol. Éste ejerce bloqueo competitivo de los receptores adrenérgicos β1 y β2, además de tener efectos depresores directos en la membrana y el sistema nervioso central.

A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Manifestaciones clínicas Los hallazgos más frecuentes en la intoxicación leve o moderada son hipotensión y bradicardia. La depresión cardíaca por intoxicación más grave muchas veces no responde al tratamiento convencional con estimulantes adrenérgicos β, como la dopamina y la norepinefrina. Además, con el propranolol y otros fármacos liposolubles puede haber convulsiones y coma. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos típicos. El tamiz toxicológico de rutina no suele incluir bloqueadores β.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Al principio se trata la bradicardia o el bloqueo cardíaco con atropina (0.5 a 2 mg por vía intravenosa), isoproterenol (2 a 20 µg/min por venoclisis, ajustando la dosis hasta la frecuencia cardíaca deseada) o un marcapasos cardíaco transcutáneo externo. Sin embargo, estas medidas son a menudo inefectivas y es necesario el antídoto específico (véase más adelante). Para fármacos ingeridos, se administra carbón activado (véase pág. 1644).

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Hay que mantener la vía respiratoria permeable y la ventilación, si es necesario. Se trata el coma, hipotensión y convulsiones como se describe al principio de este capítulo. La bradicardia se trata con atropina (0.5 a 2 mg por vía intravenosa), isoproterenol (2 a 20 µg/min en goteo intravenoso) o un marcapasos cardíaco transcutáneo o interno. En caso de fármacos ingeridos, se administra carbón activado (p. 1644). Además, si el paciente consumió un producto de liberación sostenida, debe iniciarse la irrigación intestinal total en cuanto sea posible. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Si la bradicardia y la hipotensión no se revierten con estas medidas, se administra cloruro de calcio por vía intravenosa. Se inicia con 10 ml de cloruro de calcio al 10% o 20 ml de gluconato de calcio al 10%. La dosis se repite cada 3 a 5 min. Aún no se establece la dosis óptima (o máxima), pero hay informes de éxito después de hasta 10 a 12 g de cloruro de calcio. El calcio es muy útil para revertir los efectos inotrópicos negativos y es menos efectivo para el bloqueo del nodo AV y la bradicardia. También se recomiendan la venoclisis de epinefrina (1 a 4 µg/min al principio) y glucagon (5 a 10 mg por vía intravenosa). Además, hay informes de que las dosis altas de insulina (0.5 a 1 U/kg en bolo intravenoso seguido de 0.5 a 1 U/kg/h mediante goteo intravenoso lento) junto con glucosa suficiente para mantener la glucemia normal, tienen efectos favorables, pero no hay estudios controlados. DeWitt CR et al: Pharmacology, pathophysiology and management of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Toxicol Rev 2004;23: 223. [PMID: 15898828]

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■ Marques M et al: Treatment of calcium channel blocker intoxication with insulin infusion: case report and literature review. Resuscitation 2003;57:211. [PMID: 12745190] Shepherd G et al: High-dose insulin therapy for calcium-channel blocker overdose. Ann Pharmacother 2005;39:923. Epub 2005 Apr 5. [PMID: 15811898]

MONÓXIDO DE CARBONO El monóxido de carbono es un gas incoloro e inodoro que se produce por la combustión de materiales que contienen carbono. La intoxicación puede ser resultado de la exposición suicida o accidental al escape de un automóvil, inhalación de humo en un incendio o exposición accidental a un calentador de gas u otro aparato con ventilación inadecuada. El monóxido de carbono se une con avidez a la hemoglobina y su afinidad es casi 250 veces mayor que la del oxígeno. Esto disminuye la capacidad transportadora de oxígeno y altera su aporte a las células (véase también la sección sobre Inhalación de humo en el cap. 9).

Manifestaciones clínicas Con niveles bajos de monóxido de carbono (saturación de la carboxihemoglobina al 10 a 20%), las víctimas tienen cefalea, mareo, dolor abdominal y náuseas. Con niveles más altos hay confusión, disnea y síncope. La hipotensión, coma y convulsiones son frecuentes cuando el nivel es mayor de 50 a 60%. Los sobrevivientes a la intoxicación grave aguda pueden desarrollar deficiencias neurológicas y neuropsiquiátricas permanentes, evidentes o sutiles. El feto y el recién nacido son más susceptibles por la elevada afinidad del monóxido de carbono por la hemoglobina fetal. Debe sospecharse intoxicación por monóxido de carbono en cualquier persona con cefalea intensa o alteración aguda del estado mental, sobre todo en el clima frío, cuando es probable que se usaran los sistemas de calefacción mal ventilados. El diagnóstico depende de la medición específica de la saturación de carboxihemoglobina arterial o venosa, aunque es probable que el nivel haya disminuido si ya se administró oxígeno en flujos altos; además, los niveles no siempre se relacionan con los síntomas clínicos. La prueba habitual de gases sanguíneos arteriales y la oximetría del pulso no son útiles porque arrojan resultados normales falsos, la primera de Po2 y la segunda de saturación de oxihemoglobina.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que mantener una vía respiratoria permeable y si es necesario iniciar la ventilación asistida. Es preciso sustraer a la víctima de la fuente de exposición. Los pacientes con coma, hipotensión o convulsiones se tratan como se describe al principio de este capítulo. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La vida media de la carboxihemoglobina (CoHb) compleja es de 4 a 5 h con aire ambiental, pero se reduce en grado notable

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INTOXICACIONES

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con concentraciones altas de oxígeno. Se administra oxígeno a 100% por mascarilla facial con reservorio de flujo alto y bien ajustada o por cánula endotraqueal. El oxígeno hiperbárico puede suministrar concentraciones de 100% a presiones mayores a la atmosférica, lo que acorta aún más la vida media; también reduce la incidencia de secuelas neuropsiquiátricas sutiles. Los estudios recientes no concuerdan acerca de los beneficios del oxígeno hiperbárico, pero las indicaciones en las que lo recomiendan en pacientes con intoxicación por monóxido de carbono incluyen antecedente de pérdida de conciencia, CoHb mayor de 25%, acidosis metabólica, edad mayor de 50 años y manifestaciones cerebelosas en la valoración neurológica. Henry CR et al: Myocardial injury and long-term mortality following moderate to severe carbon monoxide poisoning. JAMA 2006;295:398. [PMID: 16434630] Juurlink DN et al: Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD002041. [PMID: 15674890] Weaver LK et al: Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning. N Engl J Med 2002;347:1057. [PMID: 12362006]

ARMAS QUÍMICAS: "AGENTES NERVIOSOS" Los “agentes nerviosos” que se usan como armas químicas actúan mediante inhibición de la colinesterasa; por lo general se trata de compuestos organofosforados. Los agentes como tabun (GA), sarin (GB), soman (GD) y VX son similares a los plaguicidas como el malatión, pero mucho más potentes. Se inhalan o absorben por la piel. Los efectos sistémicos debidos a la acción de la acetilcolina sin oposición incluyen miosis, sialorrea, cólicos abdominales, diarrea y parálisis muscular que produce paro respiratorio. La inhalación causa también broncoconstricción intensa y secreciones nasales y traqueobronquiales copiosas.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se efectúa una descontaminación minuciosa de las áreas expuestas mediante lavado repetido con jabón y champú. El personal que atiende a estos pacientes debe usar ropa protectora y guantes, ya que puede haber absorción cutánea a través de la piel sana. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Se administra atropina en dosis inicial de 2 mg por vía intravenosa y se repite en caso necesario para revertir los signos del exceso de acetilcolina. (Algunas víctimas han necesitado varios cientos de miligramos.) También se trata con pralidoxima, un agente que reactiva a la colinesterasa, en dosis inicial de 1 a 2 g por vía intravenosa, seguida de infusión a un ritmo de 200 a 400 mg/h. Durante la invasión a Irak, el personal militar de Estados Unidos estaba equipado con unidades que podían inyectar por sí mismos y contenían 2 mg de atropina más 600 mg del reactivador de la colinesterasa pralidoxima. Barthold CL et al: Organic phosphorus compounds—nerve agents. Crit Care Clin 2005;21:673. [PMID: 16168308] Leikin JB et al: A review of nerve agent exposure for the critical care physician. Crit Care Med 2002;30:2346. [PMID:12394966]

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

ARMAS QUÍMICAS: RICINO El ricino es una toxina natural que se encuentra en cantidades diminutas en el grano de ricino (Ricinus communis). Tiene efectos tóxicos si los granos se mastican o muelen, aunque la cantidad de ricino es pequeña y se absorbe poco en el tubo digestivo, por lo que los síntomas después de la ingestión de granos de ricino casi siempre se limitan a diarrea y dolor abdominal. Con menor frecuencia, la gastroenteritis grave puede causar deficiencia de volumen e insuficiencia renal. Por otro lado, el ricino purificado es muy tóxico si se administra por vía parenteral: la LD50 para el ricino inyectado en animales es de tan sólo 0.1 µg/kg. Un caso letal con sospecha de intoxicación con ricino por una inyección homicida de una cantidad calculada de 0.28 mg se acompañó de daño orgánico difuso y muerte por insuficiencia cardíaca dos días después. No hay informes de inhalación de ricino en seres humanos, pero los estudios con animales sugieren que podría ocasionar traqueobronquitis y neumonía hemorrágicas.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Después de la sospecha de inhalación de ricino o exposición a este agente en su forma pulverizada se retira la ropa y se lava la piel con agua. El personal que atiende a estos pacientes debe usar equipo respiratorio, ropa y guantes protectores. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

No hay un antídoto conocido ni tratamiento específico. Se aplican medidas de sostén para la pérdida de volumen secundaria a la gastroenteritis y el apoyo cardíaco o respiratorio necesario.

de convulsiones se administra diazepam, 5 a 10 mg por vía intravenosa lenta, u otros anticonvulsivos como se describe en la página 1642. Es necesario realizar una descontaminación minuciosa de las áreas expuestas mediante lavados repetidos con jabón y champú. El personal que atiende a estos sujetos debe usar ropa y guantes protectores, ya que puede haber absorción cutánea a través de la piel normal. Forrester MB et al: Epidemiology of lindane exposures for pediculosis reported to Poison Centers in Texas, 1998–2002. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:55. [PMID: 15083937]

CLONIDINA Y OTROS ANTIHIPERTENSORES SIMPATOLÍTICOS La sobredosis de estos fármacos (clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa) causa bradicardia, hipotensión, miosis, depresión respiratoria y coma. (Algunas veces la hipertensión transitoria después de la sobredosis de clonidina es resultado de los efectos adrenérgicos α periféricos de las dosis elevadas de este fármaco.) Los síntomas casi siempre se resuelven en menos de 24 h y son raros los fallecimientos. Puede haber síntomas similares después de la ingestión de descongestionantes nasales tópicos con estructura química similar a la de la clonidina (oximetazolina, tetrahidrozolina, nafazolina). La brimonidina se emplea como preparación oftálmica para el glaucoma. La tizanidina es un relajante muscular de acción central con estructura semejante a la de la clonidina; tiene efectos tóxicos parecidos con la sobredosis.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Audi J et al: Ricin poisoning: a comprehensive review. JAMA 2005;294:2342. [PMID: 16278363] Doan LG: Ricin: mechanism of toxicity, clinical manifestations, and vaccine development. A review. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:201. [PMID: 15214627]

INSECTICIDAS CLORADOS El lindano y otros insecticidas clorados (clorofenotano [DDT], lindano, toxafén, clordano, aldrin, endrin) son estimulantes del sistema nervioso central que producen intoxicación por ingestión, inhalación o contacto directo. La mayor parte de estos productos se eliminó del mercado estadounidense por su toxicidad aguda y capacidad para acumularse en la cadena alimenticia. La dosis letal prevista se aproxima a 20 g para DDT, 3 g para lindano, 2 g para toxafén, 1 g para clordano y menos de 1 g para endrin y aldrin. Las manifestaciones de intoxicación son irritabilidad nerviosa, sacudidas musculares, convulsiones y coma. Puede haber arritmias. Hay informes de daño hepático y renal.

Se administra carbón activado (véase pág. 1644). Hay que mantener la vía respiratoria y apoyar la respiración, en caso necesario. Por lo general, el tratamiento sintomático es suficiente, incluso en la sobredosis masiva. La presión sanguínea se mantiene con soluciones intravenosas. También puede suministrarse dopamina. Por lo regular, la atropina es efectiva para la bradicardia. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

No existe un antídoto específico. Aunque se ha recomendado la tolazolina para la sobredosis de clonidina, sus efectos son impredecibles y no debe usarse. Hay pocos informes y mal sustentados de tratamiento exitoso con naloxona. Spiller HA et al: Retrospective review of tizanidine (Zanaflex) overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:593. [PMID: 15462150] Spiller HA et al: Toxic clonidine ingestion in children. J Pediatr 2005;146:263. [PMID: 15689921]

COCAÍNA

Tratamiento

Véase Anfetaminas y cocaína, antes.

Se administra carbón activado (véase pág. 1644) y se considera el lavado gástrico para las ingestiones abundantes recientes (véase pág. 1643). Las dosis repetidas de carbón activado pueden ser efectivas en caso de ingestiones grandes. Si se trata

CIANURO

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El cianuro es una sustancia muy tóxica que se utiliza de manera amplia en laboratorios comerciales y de investigación, así

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INTOXICACIONES

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como en muchas industrias. Su forma gaseosa, el cianuro de hidrógeno, es un componente importante del humo de los incendios. También hay glucósidos generadores de cianuro en las semillas de albaricoques y otras plantas relacionadas. El cianuro se genera por la degradación del nitroprusiato, por lo que puede causarse intoxicación cuando se dan dosis altas en poco tiempo. Otra fuente de cianuro es el metabolismo del acetonitrilo, un solvente que se encuentra en algunos removedores para pegamento de uñas disponibles en mostradores. El cianuro se absorbe con rapidez por inhalación, contacto cutáneo o ingestión; interrumpe la función celular porque inhibe la oxidasa de citocromo e impide la utilización celular del oxígeno.

Cuadro 39-9. Antídotos para cianuro disponibles (preempacados)

Manifestaciones clínicas

DIGITÁLICOS Y OTROS GLUCÓSIDOS CARDÍACOS

El inicio del efecto tóxico es casi instantáneo después de la inhalación del gas cianuro de hidrógeno, pero puede retrasarse minutos a horas después de la ingestión de sales de cianuro, o plantas o productos generadores de cianuro. Los efectos incluyen cefalea, mareo, náuseas, dolor abdominal y ansiedad, seguidos de confusión, síncope, choque, convulsiones, coma y muerte. Se puede detectar el olor de “almendras amargas” en el aliento o el vómito de la víctima, aunque éste no es un hallazgo confiable. Es probable que la saturación venosa de oxígeno se eleve (>90%) en la intoxicación grave porque los tejidos no pueden captar el oxígeno arterial.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que retirar a la víctima de la exposición, con cuidado de evitar la exposición de los rescatadores. Cuando se sospecha intoxicación por cianuro secundaria a la administración de nitroprusiato, se detiene o disminuye la velocidad de la venoclisis. (La acidosis metabólica y otros signos de intoxicación por cianuro casi siempre desaparecen pronto.) En caso de ingestión de cianuro, se administra carbón activado (véase pág. 1644). Aunque el carbón tiene poca afinidad por el cianuro, las dosis habituales de 60 a 100 g son suficientes para unirse con las dosis letales ingeridas típicas (100 a 200 mg). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

En Estados Unidos, el paquete de antídoto contra el cianuro (cuadro 39-9) contiene nitritos (para inducir la producción de metahemoglobina, que se une con el cianuro) y tiosulfato (para promover la conversión de cianuro en tiocianato, menos tóxico). Se administra nitrito de amilo mediante la trituración de una ampolleta bajo la nariz de la víctima o frente al extremo de la cánula endotraqueal y se administran 10 ml de solución de nitrito de sodio al 3% por vía intravenosa. Precaución: los nitritos pueden ocasionar hipotensión y niveles peligrosos de metahemoglobina. Se proporciona también solución de tiosulfato de sodio al 25%, 50 ml por vía intravenosa (12.5 g). Gracia R et al: Cyanide poisoning and its treatment. Pharmacotherapy 2004;24:1358. [PMID: 15628833] Mannaioni G et al: Acute cyanide intoxication treated with a combination of hydroxycobalamin, sodium nitrite, and sodium thiosulfate. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:181. [PMID: 12126191]

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Antídoto

Presentación

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Dosis

Nitrito de amilo

0.3 ml (inhalante aspirol)

Romper uno o dos aspiroles bajo la nariz del paciente

Nitrito de sodio

3 g/100 ml (300 mg en ampolletas de 10 ml)

6 mg/kg IV (0.2 ml/kg)

Tiosulfato de sodio

25 g/100 ml (12.5 g en ampolletas de 50 ml)

250 mg/kg IV (1 ml/kg)

Los glucósidos cardíacos provienen de diversas plantas y se utilizan en forma amplia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y arritmias supraventriculares. Estos fármacos paralizan la bomba Na+-K+-ATP-asa y tienen efectos vagotónicos potentes. Los efectos intracelulares incluyen intensificación de la contractilidad dependiente de calcio y acortamiento de la duración del potencial de acción. La digoxina y la ouabaína tienen un alto porcentaje de unión con los tejidos, pero la digitoxina tiene una distribución de volumen de apenas 0.6 L/kg, lo que la convierte en el único glucósido cardíaco accesible a los procedimientos de eliminación acelerada, como la hemoperfusión o las dosis repetidas de carbón activado. Existen varias plantas (p. ej., adelfa, digitálicos, lirio de los valles) que contienen glucósidos cardíacos. La bufotenina, un esteroide cardiotóxico que se encuentra en las secreciones de ciertos sapos y se usa como medicamento herbal y supuesto afrodisíaco, tiene propiedades farmacológicas similares a las de los glucósidos cardíacos.

Manifestaciones clínicas La intoxicación puede ser resultado de una sola exposición aguda o de la medicación excesiva crónica accidental. Después de una sobredosis aguda, a menudo hay náuseas, vómito, bradicardia, hiperpotasiemia y bloqueo AV. Los pacientes que desarrollan toxicidad en forma gradual por el tratamiento prolongado tienen con frecuencia hipopotasiemia e hipomagnesiemia por el tratamiento diurético concurrente; lo más común es que se presenten con arritmias ventriculares (p. ej., ectopia, taquicardia ventricular bidireccional o fibrilación ventricular). Es posible que los niveles de digoxina sólo muestren un aumento ligero en pacientes con intoxicación por glucósidos cardíacos distintos de la digoxina por la limitada reactividad cruzada de las pruebas inmunitarias.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se debe mantener la vía respiratoria y apoyar la ventilación, en caso necesario. Es preciso vigilar de cerca los niveles de potasio y el ritmo cardíaco. Las arritmias ventriculares se tratan al principio con lidocaína (2 a 3 mg/kg por vía intravenosa) o fenitoína (10 a 15 mg/kg por vía intravenosa lenta durante 30

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

min); el tratamiento de la bradicardia se inicia con atropina (0.5 a 2 mg por vía intravenosa) o un marcapasos cardíaco transcutáneo externo. En caso de ingestión aguda se administra carbón activado (véase pág. 1644). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Cuando hay una intoxicación significativa se usan anticuerpos específicos para digoxina (Fab inmunitario para digoxina [ovina]). El cálculo de la dosis de Fab inmunitario depende de la carga corporal de digoxina determinada con base en la dosis ingerida o la concentración sérica del agente en estado estable. 1. A partir de la dosis ingerida. Número de ampolletas = alrededor de 1.5% de la dosis ingerida (mg). 2. A partir de la concentración sérica. Número de ampolletas = digoxina sérica (ng/ml) % peso corporal (kg) % 10-2. Nota: esto se basa en el nivel de equilibrio de la digoxina; después de una sobredosis aguda, los niveles séricos tienen un aumento falso porque la distribución hística está completa, motivo por el cual es probable que se sobrestime la dosis de Fab inmunitario para digoxina. 3. Dosificación empírica. Puede optarse por la dosificación empírica de Fab inmunitario para digoxina si la condición del paciente es relativamente estable y un trastorno subyacente (p. ej., fibrilación auricular) sugiere un nivel residual de actividad digitálica. Se inicia con una o dos ampolletas y se valora de nueva cuenta la condición clínica después de 20 a 30 min. Para glucósidos cardíacos distintos de la digoxina o digitoxina, no hay fórmula para calcular las ampolletas necesarias y el tratamiento es empírico. Nota: después de la administración de fragmentos de anticuerpos Fab específicos de digoxina los niveles séricos de ésta pueden incrementarse de manera engañosa según sea la técnica aplicada. Barrueto F Jr et al: Cardioactive steroid poisoning from an herbal cleansing preparation. Ann Emerg Med 2003;41:396. [PMID:12605208] Bateman DN: Digoxin-specific antibody fragments: how much and when? Toxicol Rev 2004;23:135. [PMID: 15862081] Husby P et al: Immediate control of life-threatening digoxin intoxication in a child by use of digoxin-specific antibody fragments (Fab). Paediatr Anaesth 2003;13:541. [PMID: 12846714]

ETANOL, BARBITÚRICOS, BENZODIAZEPINAS Y OTROS AGENTES SEDANTES HIPNÓTICOS El grupo de agentes conocidos como sedantes hipnóticos incluye diversos productos que se usan en el tratamiento de la ansiedad, depresión, insomnio y epilepsia. El etanol y algunos otros agentes también son drogas recreativas populares. Todos estos compuestos deprimen el sistema reticular activador ascendente del sistema nervioso central, la corteza cerebral y el cerebelo.

Manifestaciones clínicas La intoxicación leve ocasiona euforia, habla disártrica y ataxia. La intoxicación por etanol puede causar hipoglucemia, incluso en concentraciones relativamente bajas. En intoxicaciones más graves puede haber estupor, coma y paro respiratorio. El carisoprodol produce a menudo sacudidas musculares

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o mioclono. La muerte o la morbilidad grave casi siempre son resultado de aspiración pulmonar del contenido gástrico. Son frecuentes la bradicardia, hipotensión e hipotermia. Los sujetos con intoxicación masiva pueden parecer muertos, sin respuestas reflejas e incluso sin actividad electroencefalográfica. El diagnóstico y la valoración de la gravedad de la intoxicación suele basarse en los hallazgos físicos. Los niveles séricos de etanol mayores de 300 mg/100 ml (0.3 g/100 ml; 65 mmol/L) casi siempre inducen coma en personas sin abuso crónico, pero los consumidores regulares pueden permanecer despiertos con niveles mucho mayores. Los niveles de fenobarbital superiores a 100 mg/L ; por lo regular provocan coma.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se administra carbón activado (pág. 1644). Las dosis repetidas de carbón pueden intensificar la eliminación del fenobarbital, pero no se ha demostrado que mejoren el pronóstico clínico. Algunas veces es necesaria la hemodiálisis en individuos con intoxicación grave por fenobarbital. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

El flumazenilo es un antagonista específico del receptor para benzodiazepinas; no tiene efecto en el etanol, barbitúricos ni otros agentes sedantes hipnóticos. Si se utiliza, el flumazenilo se administra con lentitud por vía intravenosa en dosis de 0.2 mg durante 30 a 60 s y se repite a incrementos de 0.5 mg según sea necesario hasta una dosis total de 3 a 5 mg. Precaución: el flumazenilo puede precipitar convulsiones en personas con trastorno convulsivo preexistente, adicción a benzodiazepinas o sobredosis concomitante de antidepresivos tricíclicos. Si hay convulsiones, el diazepam y otras benzodiazepinas anticonvulsivas no son efectivos. Como ocurre con la naloxona, la duración de la actividad del flumazenilo es corta (2 a 3 h) y es probable que regrese la sedación, por lo que se requieren dosis repetidas. Isbister GK et al: Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol 2004;58:88. [PMID: 15206998] Olshaker JS et al: Flumazenil reversal of lorazepam-induced acute delirium. J Emerg Med 2003;24:181. [PMID: 12609649] Seger DL: Flumazenil—treatment or toxin. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:209. [PMID: 15214628]

HIDROXIBUTIRATO f El hidroxibutirato γ se convirtió en una droga de abuso popular. Se desarrolló como anestésico general de acción corta y algunas veces se emplea en el tratamiento de la narcolepsia. Obtuvo aceptación entre los levantadores de pesas por su estimulación supuesta de la hormona del crecimiento y se introdujo en ambientes sociales, en los que se consume en forma líquida. Se ha utilizado para facilitar la violación sexual (droga de “violación en una cita”). Los síntomas después de la ingestión incluyen somnolencia y letargo, seguidos de coma con depresión respiratoria. Algunas veces se observan sacudidas musculares y convulsiones. La recuperación suele ser rápida y los pacientes despiertan en unas cuantas horas. Otras sustancias relacionadas con efectos similares incluyen el butanediol

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■ y γ-butirolactona. Se ha descrito un síndrome de abstinencia entre personas con consumo considerable.

Tratamiento Para ingestiones recientes se administra carbón activado por vía oral o sonda gástrica (véase pág. 1644). No se dispone de un tratamiento específico. La mayoría de los sujetos se recupera pronto con medidas de sostén. La abstinencia de GHB requiere algunas veces dosis muy altas de benzodiazepinas. Anderson IB et al: Trends in gamma-hydroxybutyrate (GHB) intoxication: 1999-2003. Ann Emerg Med 2006;47:177. [PMID: 16431231] Lora-Tamayo C et al: Intoxication due to 1,4-butanediol. Forensic Sci Int 2003;133:256. [PMID: 12787662] Mason PE et al: Gamma hydroxybutyric acid (GHB) intoxication. Acad Emerg Med 2002;9:730. [PMID: 12093716] Tarabar AF et al: The gamma-hydroxybutyrate withdrawal syndrome. Toxicol Rev 2004;23:45. [PMID: 15298492]

HIERRO El hierro se utiliza mucho en el tratamiento de la anemia y como complemento diario en muchas preparaciones de vitaminas. Casi todas las preparaciones pediátricas contienen cerca de 12 a 15 mg de hierro elemental (en forma de sal sulfato, gluconato o fumarato) por dosis, en comparación con 60 a 90 mg en la mayor parte de las preparaciones para adultos. El hierro es corrosivo para el tubo digestivo; una vez absorbido tiene efectos depresores en el miocardio y la resistencia vascular periférica. Los efectos tóxicos intracelulares del hierro incluyen alteración de las enzimas del ciclo de Krebs.

Manifestaciones clínicas La ingestión de menos de 30 mg/kg de hierro elemental casi siempre produce sólo molestia digestiva ligera. La ingestión de más de 40 a 60 mg/kg puede causar vómito (algunas veces con hematemesis), diarrea, hipotensión y acidosis. La muerte puede ser resultado de hipotensión profunda a causa de las pérdidas masivas de líquido y hemorragia, acidosis metabólica, peritonitis por perforación intestinal o sepsis. Es posible que haya insuficiencia hepática fulminante. Los sobrevivientes a la ingestión aguda pueden tener cicatrización gastrointestinal permanente. Los niveles séricos de hierro mayores de 350 a 500 µg/ 100 ml se consideran potencialmente tóxicos y los superiores a 1 000 µg/100 ml casi siempre provocan intoxicación grave. Una radiografía abdominal puede mostrar las tabletas radioopacas.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que mantener permeable la vía respiratoria y, si es necesario, iniciar asistencia ventilatoria. La hipotensión se trata en forma radical con soluciones cristaloides intravenosas (solución salina a 0.9% o solución de Ringer con lactato). Las pérdidas de líquido pueden ser masivas por vómito y diarrea, así como pérdidas a tercer espacio en el intestino lesionado. La irrigación intestinal completa elimina las tabletas no absorbidas del tubo digestivo (véase pág. 1644). El carbón acti-

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INTOXICACIONES

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vado no es efectivo, pero es apropiado si se sospecha también la ingestión de otros productos. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La deferoxamina es un agente quelante específico del hierro. No es útil como agente para unión por vía oral. Para personas con manifestaciones tóxicas ya establecidas, sobre todo aquéllas con niveles séricos muy altos de hierro (p. ej., mayores de 800 a 1 000 µg/100 ml), se administran 10 a 15 mg/kg/h por infusión intravenosa continua. Se han usado dosis más altas (hasta 40 a 50 mg/kg/h) en intoxicaciones masivas. Es posible que haya hipotensión. La presencia de un complejo hierro-deferoxamina en orina puede producir una apariencia de “vino rosado”. El uso de deferoxamina es seguro en mujeres embarazadas con sobredosis aguda por hierro. Precaución: la administración prolongada de deferoxamina (por más de 36 a 48 h) se relaciona con el desarrollo de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda por un mecanismo desconocido. Bar-Oz B et al: Medications that can be fatal for a toddler with one tablet or teaspoonful: a 2004 update. Paediatr Drugs 2004;6:123. [PMID: 15035652] Manoguerra AS et al: Iron ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:553. [PMID: 16255338]

ISONIAZIDA La isoniazida es un antibacteriano que se usa sobre todo en el tratamiento y prevención de la tuberculosis. Su empleo prolongado puede causar hepatitis, especialmente en sujetos alcohólicos y anciano. Tiene efectos tóxicos por competencia con el 5-fosfato de piridoxal, lo que reduce el nivel cerebral de ácido γ-aminobutírico (GABA). La ingestión aguda de tan sólo 1.5 a 2 g de isoniazida puede tener efectos tóxicos y es probable que haya una intoxicación grave después de la ingestión de más de 80 a 100 mg/kg.

Manifestaciones clínicas La confusión, habla disártrica y convulsiones pueden aparecer en forma súbita después de la sobredosis aguda. Es probable que la acidosis láctica, desproporcionada respecto de la gravedad de las convulsiones, se deba a la inhibición del metabolismo del lactato. Con el uso prolongado puede haber neuropatía periférica y hepatitis aguda. El diagnóstico se basa en un antecedente de ingestión y la presencia de acidosis grave acompañada de convulsiones. La isoniazida no suele incluirse en el tamiz toxicológico común y la prueba para medir los niveles séricos no está disponible en muchas partes.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Es probable que las convulsiones requieran dosis de benzodiazepinas más altas de las habituales (p. ej., lorazepam, 3 a 5 mg por vía intravenosa) o la administración de piridoxina como antídoto (véase más adelante). Se administra carbón activado (véase pág. 1644). No se induce el vómito por el riesgo de inicio súbito de convulsiones.

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La piridoxina (vitamina B6) es un antagonista específico de los efectos tóxicos agudos de la isoniazida y casi siempre tiene éxito para controlar las convulsiones que no responden a las benzodiazepinas. Se administran 5 g por vía intravenosa durante 1 a 2 min o, si se conoce la cantidad ingerida, se suministra una cantidad equivalente gramo por gramo de piridoxina. Los sujetos que toman isoniazida casi siempre reciben 10 a 20 mg de piridoxina oral todos los días para prevenir la neuropatía. Huang YS et al: Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003;37:924. [PMID: 12668988] Topcu I et al: Seizures, metabolic acidosis and coma resulting from acute isoniazid intoxication. Anaesth Intensive Care 2005;33:518. [PMID: 16119496]

PLOMO El plomo se utiliza en diversos productos industriales y comerciales, como baterías, soldaduras, pinturas, cerámica, artículos para plomería y gasolina, y se encuentra en algunos medicamentos tradicionales hispánicos y ayurvédicos. La toxicidad por plomo casi siempre se debe a la exposición crónica repetida y es rara luego de una sola ingestión. El plomo produce varios efectos adversos en la función celular y afecta sobre todo al sistema nervioso, tubo digestivo y sistema hematopoyético.

Manifestaciones clínicas Con frecuencia, la intoxicación por plomo no se diagnostica al principio porque las manifestaciones iniciales son inespecíficas y no se sospecha la exposición. Los síntomas frecuentes incluyen dolor abdominal cólico, estreñimiento, cefalea e irritabilidad. La intoxicación grave puede causar coma y convulsiones. La intoxicación crónica produce trastornos en el aprendizaje (en niños) y neuropatía motora (p. ej., caída de la muñeca). Los fragmentos de balas que contienen plomo alojados en la proximidad de los espacios articulares pueden inducir toxicidad crónica por plomo. El diagnóstico se basa en la medición del nivel sanguíneo de plomo. Los niveles en sangre entera menores de 10 µg/ 100 ml casi siempre se consideran no tóxicos. Las cifras de 10 a 25 µg/100 ml se relacionan con alteración del desarrollo neuroconductual en niños. Las concentraciones de 25 a 50 µg/100 ml pueden acompañarse de cefalea, irritabilidad y neuropatía subclínica. Los niveles de 50 a 70 µg/100 ml causan toxicidad moderada y los mayores de 70 a 100 µg/ 100 ml provocan a menudo intoxicación grave. Otros hallazgos de laboratorio en la intoxicación por plomo incluyen anemia microcítica con punteado basófilo y elevación de la protoporfirina eritrocitaria libre.

Para la ingestión aguda reciente, si en la radiografía abdominal aún hay un objeto grande con plomo visible (p. ej., un lastre para pesca) en el estómago, algunas veces se requieren catárticos repetidos (véase pág. 1644), irrigación intestinal total (véase pág. 1644), endoscopia o incluso extracción quirúrgica para prevenir la intoxicación subaguda por plomo. (El contenido gástrico ácido puede corroer la superficie del metal, lo que intensifica la absorción del plomo. Una vez que el objeto pasa al intestino delgado, el riesgo de toxicidad disminuye.) Hay que realizar una investigación sobre la fuente de exposición al plomo. Los trabajadores con una medición única de plomo mayor de 60 µg/100 ml (o tres niveles mensuales sucesivos mayores de 50 µg/100 ml) o los trabajadores de la construcción con cualquier nivel sanguíneo de plomo mayor de 50 µg/100 ml deben sustraerse del sitio de exposición, por orden de la ley federal. Se puede obtener más información en la oficina regional de la United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Varios estados obligan al informe de casos con intoxicación por plomo confirmada. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Las indicaciones para la quelación dependen del nivel sanguíneo de plomo y el estado clínico del paciente. Debe consultarse a un toxicólogo médico o con un centro regional para control de tóxicos (800-222-1222) y obtener asesoría sobre la selección y uso de estos antídotos. Nota: por ley, no es permisible tratar a los trabajadores asintomáticos con niveles sanguíneos altos de plomo para mantener sus niveles por debajo de 50 µg/100 ml en lugar de retirarlos de la exposición. 1. Toxicidad grave. Los individuos con intoxicación grave (encefalopatía o niveles mayores de 70 a 100 µg/100 ml) deben recibir edetato de calcio disódico (ácido etilenediaminotetraacético, EDTA), 1 500 mg/m2/kg al día (cerca de 50 mg/kg al día) dividido en cuatro a seis dosis o por vía intravenosa continua. Algunos médicos agregan también dimercaprol, 4 a 5 mg/kg por vía intramuscular cada 4 h durante cinco días. 2. Toxicidad menos grave. Los pacientes con síntomas menos graves y los que permanecen asintomáticos con niveles sanguíneos de plomo entre 55 y 69 µg/100 ml pueden tratarse con edetato de calcio disódico solo en las dosis mencionadas. Existe un agente quelante oral, succímero (DMSA), para sujetos con intoxicación leve a moderada. La dosis usual es 10 mg/kg por vía oral cada 8 h durante cinco días, luego cada 12 h por dos semanas. Brewster UC et al: A review of chronic lead intoxication: an unrecognized cause of chronic kidney disease. Am J Med Sci 2004;327:341. [PMID: 15201648] Needleman H: Lead poisoning. Annu Rev Med 2004;55:209. [PMID: 14746518] Weide R et al: Severe lead poisoning due to Ayurvedic Indian plant medicine. Dtsch Med Wochenschr 2003;128:2418. [PMID: 14614655]

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

En personas con encefalopatía hay que mantener permeable la vía respiratoria y tratar el coma y las convulsiones como se describe al principio de este capítulo.

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DIETILAMIDA DEL ÁCIDO LISÉRGICO (LSD) Y OTROS ALUCINÓGENOS Las personas abusan de diversas sustancias, desde plantas y hongos hasta sustancias sintéticas como la PCP, tolueno, otros

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■ solventes y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) por sus propiedades alucinógenas. El mecanismo de toxicidad y los efectos clínicos varían para cada sustancia. Muchas plantas y hongos alucinógenos producen delirio anticolinérgico, caracterizado por piel roja, mucosas secas, midriasis, taquicardia y retención urinaria. Otras plantas y hongos contienen indoles alucinógenos, como la mezcalina y el LSD, que casi siempre causa alucinaciones visuales marcadas y distorsión perceptiva, pupilas muy dilatadas y taquicardia leve. La PCP, un anestésico disociativo similar a la cetamina, puede producir delirio fluctuante y coma, a menudo relacionado con nistagmo vertical y horizontal. El tolueno y otros solventes hidrocarburos (butano, tricloroetileno, “chemo”, etc.) causan euforia y delirio; además, sensibilizan al miocardio a los efectos de las catecolaminas, lo que induce arritmias letales.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que mantener la vía respiratoria permeable y suministrar asistencia respiratoria en caso necesario. Se tratan el coma, la hipertermia y las convulsiones como se describe al principio de este capítulo. En caso de ingestiones grandes recientes puede considerarse el carbón activado oral o por sonda gástrica. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Es probable que los pacientes con delirio anticolinérgico se beneficien con una dosis de fisostigmina, 0.5 a 1 mg por vía intravenosa, sin exceder de 1 mg por minuto. La disforia, agitación y psicosis relacionadas con la intoxicación por LSD o mezcalina responden algunas veces a las benzodiazepinas (p. ej., lorazepam, 1 a 2 mg por vía oral o intravenosa) o haloperidol (2 a 5 mg por vía intramuscular o intravenosa). Hay que vigilar a los pacientes que inhalaron solventes para detectar arritmias cardíacas (por lo general, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular); el tratamiento incluye bloqueadores β como propranolol (1 a 5 mg por vía intravenosa) o esmolol (250 a 500 µg/kg por vía intravenosa, luego 50 µg/kg/min mediante venoclisis) y puede ser más efectivo que la lidocaína. Gertsch JH et al: Case report: an ingestion of Hawaiian Baby Woodrose seeds associated with acute psychosis. Hawaii Med J 2003;62:127. [PMID: 12886727] Tang HL: Renal tubular acidosis and severe hypophosphataemia due to toluene inhalation. Hong Kong Med J 2005;11:1:50. [PMID: 15687517]

MERCURIO Por lo regular, la intoxicación aguda por mercurio tiene lugar por ingestión de sales inorgánicas de mercurio o inhalación del vapor de mercurio metálico. La ingestión de sales de mercurio causa una sensación quemante en la garganta, coloración anormal y edema de la mucosa bucal, dolor abdominal, vómito, diarrea sanguinolenta y choque. La nefrotoxicidad directa provoca insuficiencia renal aguda. La inhalación de altas concentraciones de vapor de mercurio metálico puede ocasionar neumonía química fulminante aguda. La intoxicación crónica por mercurio también da lugar a debilidad, ataxia, tem-

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INTOXICACIONES

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blores de intención, irritabilidad y depresión. La exposición a derivados alquilo (orgánicos) de mercurio por pescado contaminado o fungicidas empleados en las semillas produce ataxia, temblores, convulsiones y defectos congénitos catastróficos.

Tratamiento A. INTOXICACIÓN AGUDA

No hay un tratamiento específico efectivo para la neumonitis por vapor de mercurio. Las sales de mercurio ingeridas se retiran por lavado y se administra carbón activado (véase pág. 1644). Para la ingestión aguda de sales de mercurio se suministra dimercaprol de inmediato, como en la intoxicación por arsénico. A menos que el paciente tenga gastroenteritis grave, hay que considerar el succímero (DMSA) en dosis de 10 mg/ kg por vía oral cada 8 h durante cinco días, luego cada 12 h por dos semanas. El unitiol es un agente quelante que puede administrarse por vía oral o parenteral, pero no se encuentra con facilidad en Estados Unidos. Se debe mantener el gasto urinario. Hay que tratar la oliguria y la anuria, si aparecen. B. INTOXICACIÓN CRÓNICA

Se retira a la víctima de la exposición. La toxicidad neurológica no se considera reversible con la quelación, aunque algunos autores recomiendan una prueba de succímero o uniotiol (debe llamarse a un centro regional para control de tóxicos o toxicólogo médico para recibir asesoría). Johnson CL: Mercury in the environment: sources, toxicities, and prevention of exposure. Pediatr Ann 2004;33:437. [PMID:15298308] Saper RB et al: Heavy metal content of ayurvedic herbal medicine products. JAMA 2004;292:2868. [PMID: 15598918] Weil M et al: Blood mercury levels and neurobehavioral function. JAMA 2005;293:1875. [PMID: 15840862] Wilson JF: Balancing the risks and benefits of fish consumption. Ann Intern Med 2004;141:977. [PMID: 15611502]

METANOL Y ETILENGLICOL El metanol (alcohol de madera) se encuentra a menudo en diversos productos, incluidos solventes, líquidos duplicadores, soluciones limpiadoras de discos y removedores de pinturas. Algunas veces lo ingieren los alcohólicos en forma intencional como sustitutivo del etanol y también puede encontrarse como contaminante en el whiskey de elaboración casera. El etilenglicol es el principal constituyente de casi todos los anticongelantes. La toxicidad de ambos compuestos se debe al metabolismo hasta ácidos orgánicos muy tóxicos; el metanol se transforma en ácido fórmico y el etilenglicol en ácidos glicólico y oxálico.

Manifestaciones clínicas Poco después de la ingestión de cualquiera de estos compuestos, los pacientes casi siempre parecen “ebrios”. La osmolalidad sérica (medida con el dispositivo para punto de congelación) casi siempre es elevada, pero muchas veces no hay acidosis al principio. Después de varias horas, el metabolismo hasta ácidos orgánicos causa acidosis metabólica con brecha aniónica

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marcada, taquipnea, confusión, convulsiones y coma. La intoxicación con metanol ocasiona con frecuencia trastornos visuales, mientras que el etilenglicol provoca cristaluria por oxalato e insuficiencia renal.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Cuando los sujetos se presentan en los 30 a 60 min siguientes a la ingestión, se vacía el estómago mediante lavado gástrico (véase pág. 1643). El carbón no es muy efectivo, pero debe administrarse en casos donde se ingirieron también otros tóxicos o fármacos. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Los pacientes con toxicidad significativa (manifestada por acidosis metabólica grave, alteración del estado mental, nivel sérico de metanol o etilenglicol mayor de 50 mg/100 ml o brecha osmolar mayor de 10 mosm/L) deben someterse a hemodiálisis lo antes posible para eliminar el compuesto original y los metabolitos tóxicos. El tratamiento con ácido fólico, tiamina y piridoxina puede intensificar la degradación de los metabolitos tóxicos. El etanol bloquea el metabolismo de los compuestos originales por competencia por la enzima deshidrogenasa alcohólica. La concentración sérica deseada de etanol es 100 mg/ 100 ml. Para alcanzarla, se administra una dosis aproximada de impregnación de 750 mg/kg por vía oral o en una solución intravenosa diluida (disponible en la farmacia en solución al 5 y 10%) y luego se continúa con una venoclisis a ritmo de 100 a 150 mg/kg/h. La velocidad de administración debe aumentarse a 175 a 250 mg/kg/h durante la hemodiálisis para compensar la eliminación del etanol durante este proceso. El fomepizol (4-metilpirazol) bloquea la deshidrogenasa alcohólica y puede usarse en lugar de etanol. Debe establecerse contacto con un centro regional para control de tóxicos (800222-1222 en Estados Unidos) a fin de recibir indicaciones y dosis precisas. Megarbane B et al: Current recommendations for treatment of severe toxic alcohol poisonings. Intensive Care Med 2005;31:189. Epub 2004 Dec 31. [PMID: 15627163] Mycyk MB et al: Antidote review: fomepizole for methanol poisoning. Am J Ther 2003;10:68. [PMID: 12522524]

AGENTES INDUCTORES DE METAHEMOGLOBINEMIA Hay muchos compuestos químicos capaces de oxidar la hemoglobina ferrosa a su estado férrico (metahemoglobina), una forma que no puede transportar oxígeno. Los fármacos y compuestos conocidos que induce este cambio incluyen benzocaína (un anestésico local que se encuentra en algunos aerosoles anestésicos tópicos y diversos productos que no requieren prescripción), anilina, nitritos, gases de óxido de nitrógeno, nitrobenceno, dapsona, fenazopiridina y muchos más. La dapsona tiene una vida media de eliminación extendida y puede causar metahemoglobinemia prolongada o recurrente.

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Manifestaciones clínicas La metahemoglobinemia reduce la capacidad transportadora de oxígeno y puede ocasionar mareo, náuseas, cefalea, disnea, confusión, convulsiones y coma. La gravedad de los síntomas depende del porcentaje de hemoglobina oxidada hasta metahemoglobina; la intoxicación grave casi siempre se presenta cuando la fracción de metahemoglobina es mayor de 40 a 50%. Incluso con niveles bajos (15 a 20%), las víctimas se ven cianóticas por el color “chocolate” de la metahemoglobina, pero tienen resultados de Po2 normales en la cuantificación de gases sanguíneos arteriales. La oximetría del pulso produce resultados inexactos en la saturación de oxígeno; la lectura a menudo se halla entre 85 y 90%. Es probable que haya acidosis metabólica grave. Puede haber hemólisis, sobre todo en personas susceptibles al estrés oxidante (esto es, aquellas con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato).

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se administra oxígeno en flujo alto. Si el agente causal se ingirió poco antes se administra carbón activado (véase pág. 1644). Las dosis repetidas de carbón activado intensifican la eliminación de la dapsona (véase pág. 1645). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

El azul de metileno acelera la conversión de metahemoglobina en hemoglobina por aumento de la actividad de la enzima reductasa de metahemoglobina. Si el paciente tiene síntomas se administra 1 a 2 mg/kg (0.1 a 0.2 ml/kg de solución al 1%) por vía intravenosa. La dosis puede repetirse una vez después de 15 a 20 min en caso necesario. Es probable que los individuos con deficiencia hereditaria de reductasa de metahemoglobina o deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato no respondan al tratamiento con azul de metileno. Armstrong C et al: Benzocaine-induced methaemoglobinemia: a condition of which all endoscopists should be aware. Can J Gastroenterol 2004;18:625. [PMID: 15497003] Bradberry SM: Occupational methaemoglobinemia. Mechanisms of production, features, diagnosis and management including the use of methylene blue. Toxicol Rev 2003;22:13. [PMID: 14579544]

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Las sobredosis de inhibidores de la MAO (isocarboxazida, fenelzina, selegilina, moclobemida) provocan ataxia, excitación, hipertensión y taquicardia, seguidas varias horas después por hipotensión, convulsiones e hipertermia. La ingestión de alimentos que contienen tiramina puede causar una reacción hipertensiva grave en personas que toman inhibidores de la MAO. Los alimentos que contienen tiramina incluyen quesos madurados y vino tinto. También puede haber reacciones hipertensivas con cualquier fármaco simpaticomimético. Es posible que haya hipertermia grave o letal (síndrome por serotonina) si los pacientes que utilizan inhibidores de la MAO reciben meperidina, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, triptófano, dextrometorfano,

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INTOXICACIONES

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Cuadro 39-10. Hongos venenosos Toxina

Género

Signos y síntomas

Inicio

Tratamiento

Amanitina

Amanita (A. phalloides, Gastroenteritis grave seguida de A. verna, A. virosa) insuficiencias hepática y renal demoradas después de 48 a 72 h

6 a 24 h

De sostén. Corregir deshidratación. Administrar dosis repetidas de carbón activado oral. Considerar silimarina (véase el texto)

Muscarina

Inocybe, Clitocybe

Muscarínicos (sialorrea, miosis, bradicardia, diarrea)

30 a 60 min

De sostén. Administrar atropina, 0.5 a 2 mg IV para signos y síntomas colinérgicos graves

Ácido iboténico, muscimol

Amanita muscaria (“mosca agárica”)

Anticolinérgicos (midriasis, taquicardia, hiperpirexia, delirio)

30 a 60 min

De sostén. Administrar fisostigmina, 0.5 a 2 mg IV para signos y síntomas anticolinérgicos graves

Coprina

Coprinus

Efecto similar a disulfiram con la ingestión de etanol

30 a 60 min

De sostén. Abstenerse de consumir etanol por 3 a 4 días

Monometilhidrazina

Gyromitra

Gastroenteritis; algunas veces hemólisis, insuficiencias hepática y renal

6 a 12 h

De sostén. Corregir deshidratación. Puede ser útil la piridoxina, 2.5 mg/kg IV

Orelanina

Cortinarius

Náuseas, vómito; insuficiencia renal después de 1 a 3 semanas

2 a 14 días

De sostén

Psilocibina

Psilocybe

Alucinaciones

15 a 30 min

De sostén

Náuseas, vómito, diarrea

0.5 a 2 h

De sostén. Corregir deshidratación

Irritantes Muchas especies gastrointestinales

tramadol u otros fármacos que incrementen la serotonina. Esta reacción también ocurre con el nuevo inhibidor selectivo de la MAO moclobemida y el antibiótico linezolida, que tiene propiedades inhibidoras de la MAO. Además, hay descripciones del síndrome de serotonina en sujetos que toman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) en grandes dosis o combinados con otros SSRI, incluso en ausencia de un inhibidor de la MAO o meperidina.

Tratamiento Se administra carbón activado (véase pág. 1644). La hipertensión grave se trata con nitroprusiato, fentolamina u otros vasodilatadores de acción rápida (véase pág. 1641). La hipotensión se trata con líquidos y posición pero, si es posible, hay que evitar el uso de los agentes presores. Los pacientes se mantienen en observación por lo menos durante 24 h, ya que las reacciones hipertérmicas pueden ser tardías. La hipertermia se trata con enfriamiento intensivo; algunas veces es necesaria la parálisis neuromuscular (véase pág. 1642). Hay informes de que la ciproheptadina, 4 mg por vía oral (o por sonda gástrica) cada hora por tres o cuatro dosis, es efectiva en el síndrome por serotonina. Boyer EW et al: The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112. [PMID: 15784664] Gillman PK: Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity. Br J Anaesth 2005;95:434. Epub 2005 Jul 28. [PMID: 16051647]

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HONGOS Existen miles de especies de hongos que tienen diversos efectos tóxicos. Las especies más peligrosas son Amanita phalloides, Amanita verna, Amanita virosa, Gyromitra esculenta y las especies Galerina, todas las cuales contienen amatoxina, una citotoxina potente. La ingestión de tan sólo un fragmento de un hongo de alguna especie peligrosa puede ser suficiente para causar la muerte. El hallazgo patológico en los casos letales por intoxicación con hongos que contienen amatoxina es la necrosis masiva aguda del hígado.

Manifestaciones clínicas (Cuadro 39-10) A. SIGNOS Y SÍNTOMAS

1. Ciclopéptidos de tipo amatoxina. (A. phalloides, A. verna, A. virosa y Galerina, spp.) Después de un período de latencia de 8 a 12 h, se presentan cólicos abdominales intensos y vómito, que progresan hasta diarrea profusa, seguida uno a dos días después de necrosis hepática, encefalopatía hepática y a menudo insuficiencia renal. El índice de mortalidad se aproxima a 20%. La cocción de los hongos no impide la intoxicación. 2. Tipo giromitrina. (Especies de Gyromitra y Helvella.) La toxicidad es más frecuente después de la ingestión de hongos crudos. Puede haber vómito, diarrea, necrosis hepática, convulsiones, coma y hemólisis luego de un período de latencia

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de 8 a 12 h. Es probable que el índice de mortalidad sea menor de 10%. 3. Tipo muscarínico. (Especies Inocybe y Clitocybe.) Poco después de la ingestión aparecen vómito, diarrea, bradicardia, hipotensión, sialorrea, miosis, broncoespasmo y lagrimeo. Puede haber arritmias cardíacas. Los decesos son raros. 4. Tipo anticolinérgico. (P. ej., Amanita muscaria, Amanita pantherina.) Este tipo causa diversos síntomas que pueden ser similares a los de la atropina, como excitación, delirio, rubor, midriasis y temblores musculares con sacudidas que comienzan 1 a 2 h después de la ingestión. Los casos mortales son raros. 5. Tipo irritante gastrointestinal. (Por ejemplo, Boletus, Cantharellus.) Poco después de la ingestión hay náuseas, vómito y diarrea. Los casos mortales son raros. 6. Tipo disulfiram. (Coprinus spp.) La sensibilidad similar a la del disulfiram ante el alcohol puede persistir varios días. La toxicidad se caracteriza por rubor, hipotensión y vómito después de la ingestión concurrente de alcohol. 7. Alucinógenos. (Especies de Psilocybe y Panaeolus.) De 1 a 2 h después de la ingestión se presentan midriasis, náuseas y vómito, además de alucinaciones visuales intensas. Los casos letales son raros. 8. Cortinarius orellanus. Este hongo puede provocar insuficiencia renal aguda por nefritis tubulointersticial. También se informa que Amanita smithiana causa insuficiencia renal aguda.

hemoperfusión con carbón activado, pero aún no tiene valor comprobado. El trasplante hepático puede ser la única esperanza para la supervivencia de los pacientes graves; hay que comunicarse a la brevedad con un centro de trasplantes. 2. Tipo giromitrina. Para la intoxicación por giromitrina se administra piridoxina, 25 mg/kg por vía intravenosa. 3. Tipo muscarínico. Para los hongos que producen síntomas de predominio muscarínico colinérgico se utiliza atropina, 0.005 a 0.01 mg/kg por vía intravenosa, y se repite según sea necesario. 4. Tipo anticolinérgico. Para el tipo anticolinérgico, la fisostigmina intravenosa, 0.5 a 1 mg, puede calmar a los pacientes con agitación extrema y revertir las manifestaciones anticolinérgicas periféricas, pero también puede ocasionar bradicardia, asistolia y convulsiones. Una alternativa consiste en emplear una benzodiazepina, como lorazepam, 1 a 2 mg por vía intravenosa. 5. Tipo irritante gastrointestinal. Se trata con antieméticos y líquidos orales o intravenosos. 6. Tipo disulfiram. Para la ingestión de Coprinus hay que evitar el alcohol. La reacción alcohólica se trata con líquidos y posición supina. 7. Tipo alucinógeno. Hay que proporcionar una atmósfera tranquila y resguardada. Pueden usarse diazepam o haloperidol como sedantes. 8. Cortinarius. Se suministran medidas de sostén y hemodiálisis en caso necesario por insuficiencia renal.

Tratamiento

Diaz JH: Syndromic diagnosis and management of confirmed mushroom poisonings. Crit Care Med 2005;33:427. [PMID:15699849] Enjalbert F et al: Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:715. [PMID: 12475187] Ganzert M et al: Indication of liver transplantation following amatoxin intoxication. J Hepatol 2005;42:202. [PMID: 15664245]

A. MEDIDAS DE URGENCIA

Después del inicio de los síntomas es probable que los esfuerzos para eliminar el agente tóxico sean inútiles, sobre todo en casos de intoxicación por amatoxina o giromitrina, en los que suele haber un retraso de 12 h o más antes que aparezcan los síntomas y el paciente busque atención médica. Sin embargo, se recomienda la inducción del vómito o la administración de carbón activado para cualquier ingestión reciente de algún hongo no identificado o potencialmente tóxico (véase pág. 1644). B. MEDIDAS GENERALES

1. Ciclopéptidos tipo amatoxina. Se han sugerido diversos antídotos (p. ej., ácido tióctico, penicilina, corticoesteroides) para la intoxicación por hongos tipo amatoxina, pero no hay estudios controlados y los datos de estudios con animales son equívocos. Las bases del tratamiento son la restitución de líquido para la diarrea y las medidas de apoyo intensivas para la insuficiencia hepática. En Europa con frecuencia se utiliza silimarina (un derivado del cardo lechero) (20 mg/kg durante 24 h administrada mediante cuatro venoclisis de 2 h), que desde hace poco está disponible en Estados Unidos (1-800-969-6601). La interrupción de la circulación enterohepática de la amatoxina mediante la administración de carbón activado y laxantes puede ser valiosa. Sin embargo, para el momento en que se utiliza este método, la mayor parte de la amatoxina ya causó daño celular y se ha excretado. Se ha recomendado la

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OPIOIDES Los opioides por prescripción y los ilícitos (morfina, heroína, codeína, oxicodona, propoxifén, etc.) son fármacos de abuso populares y dan lugar a hospitalizaciones frecuentes por sobredosis. La potencia y duración del efecto de estos compuestos son muy variables; por ejemplo, algunos de los derivados ilícitos del fentanilo tienen una potencia hasta 2 000 veces mayor que la morfina. Todos estos compuestos reducen la actividad del sistema nervioso central y la eferencia simpática por su acción sobre los receptores opioides del cerebro. El tramadol es un analgésico nuevo que no tiene relación química con los opioides, pero actúa sobre los receptores de éstos. La buprenorfina es un agonista-antagonista opioide parcial introducido hace poco para el tratamiento ambulatorio de la adicción a los opioides.

Manifestaciones clínicas La intoxicación leve se caracteriza por euforia, somnolencia y miosis. La intoxicación más grave puede causar hipotensión, bradicardia, hipotermia, coma y paro respiratorio. Es posible el edema pulmonar. Por lo general, la muerte se debe a apnea

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■ o aspiración pulmonar de contenido gástrico. El propoxifeno puede precipitar convulsiones y prolongar el intervalo QRS. La metadona se relaciona con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal. El tramadol, dextrometorfán y meperidina algunas veces también inducen convulsiones. En caso de la meperidina, es probable que el metabolito normeperidina sea el causante de las convulsiones y es más probable que se acumule con las dosis repetidas en pacientes con insuficiencia renal. Aunque la duración habitual del efecto de la heroína es de 3 a 5 h, la intoxicación por metadona puede durar 48 a 72 h o más. Con excepción de los nuevos derivados ilícitos de fentanilo, tramadol, oxicodona y metadona, la mayor parte de los opioides pueden detectarse en el tamiz toxicológico urinario de rutina. La administración de opioides por vía intracutánea, sobre todo de heroína “alquitranada”, se relaciona con botulismo de la herida. La buprenorfina agregada a un régimen opioide puede provocar síntomas agudos de abstinencia de narcóticos.

INTOXICACIONES

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muere en dos a tres semanas. Es probable que mueran los sujetos con niveles plasmáticos de paraquat mayores de 2 mg/L después de 6 h, o de 0.2 mg/L a las 24 h.

Tratamiento Se debe retirar el paraquat ingerido mediante la inducción inmediata del vómito o por lavado gástrico si el paciente ya se halla en una institución de salud (véase pág. 1643). La arcilla (bentonita o tierra de fragua) y el carbón activado son adsorbentes efectivos. Se administran dosis repetidas de 60 g de carbón activado por sonda gástrica cada 2 h por tres o cuatro dosis, por lo menos. Hay informes anecdóticos de que la hemoperfusión con carbón, 8 h al día por dos a tres semanas, ha salvado la vida, pero los estudios clínicos y con animales tienen resultados dudosos. El oxígeno complementario debe detenerse hasta que la Po2 sea menor de 70 mmHg porque el oxígeno contribuye al daño pulmonar, que tiene la mediación de la peroxidación de lípidos.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que proteger la vía respiratoria y mantener la ventilación. Se administra carbón activado (véase pág. 1644).

Eddleston M et al: Prospects for treatment of paraquat-induced lung fibrosis with immunosuppressive drugs and the need for better prediction of outcome: a systematic review. QJM 2003;96:809. [PMID: 14566036] Sittipunt C: Paraquat poisoning. Respir Care 2005;50:383. [PMID: 15779152]

B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La naloxona es un antagonista opioide específico que revierte con rapidez los signos de intoxicación narcótica. Aunque tiene una estructura relacionada con los opioides, carece de efectos agonistas propios. Se administran 0.4 a 2 mg por vía intravenosa y se repite según sea necesario para despertar al paciente y mantener los reflejos protectores de la vía respiratoria y la respiración espontánea. Algunas veces se requieren dosis muy altas (10 a 20 mg) para pacientes intoxicados con algunos opioides (p. ej., propoxifeno, codeína, derivados del fentanilo). Precaución: la duración del efecto de la naloxona es de sólo 2 a 3 h; es probable que se requieran dosis repetidas para individuos intoxicados con fármacos de acción prolongada, como la metadona. Es obligatoria la observación continua durante cuando menos 3 h después de la última dosis de naloxona. Buajordet I et al: Adverse events after naloxone treatment of episodes of suspected acute opioid overdose. Eur J Emerg Med 2004;11:19. [PMID: 15167188] Clarke SF et al: Naloxone in opioid poisoning: walking the tightrope. Emerg Med J 2005;22:612. [PMID: 16113176] Sporer KA: Buprenorphine: a primer for emergency physicians. Ann Emerg Med 2004;43:580. [PMID: 15111917] Tharp AM et al: Fatal intravenous fentanyl abuse: four cases involving extraction of fentanyl from transdermal patches. Am J Forensic Med Pathol 2004;25:178. [PMID: 15166776]

PARAQUAT El paraquat se utiliza como herbicida. Las soluciones concentradas de este compuesto son muy corrosivas para la bucofaringe, esófago y estómago. La dosis letal después de la absorción puede ser de sólo 4 mg/kg. Si la ingestión no causa la muerte en poco tiempo por su efecto corrosivo, el herbicida puede ocasionar fibrosis pulmonar progresiva y el paciente

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PLAGUICIDAS: INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA Los organofosforados e insecticidas de tipo carbamato (organofosforados, como paratión, malatión, etc.; carbamatos como carbarilo, aldicarb, etc.) se utilizan con amplitud en la agricultura comercial y jardinería doméstica y casi han sustituido a los compuestos organoclorados más antiguos que tienen mayor persistencia ambiental, como el DDT y el clordano. Los organofosforados y carbamatos, también llamados anticolinesterasas porque inhiben a la enzima acetilcolinesterasa, producen un aumento de la actividad de la acetilcolina en los receptores nicotínicos y muscarínicos, así como en el sistema nervioso central. Este grupo contiene varios agentes químicos, con potencias muy variables. Casi ninguno es soluble en agua, se formulan con un solvente hidrocarburo aromático, como xileno, y se absorben bien a través de la piel intacta. La mayor parte de los “agentes nerviosos” usados como armas químicas (véase antes) son organofosforados.

Manifestaciones clínicas La inhibición de la colinesterasa causa cólicos abdominales, diarrea, vómito, sialorrea, transpiración, lagrimeo, miosis (constricción pupilar), sibilancias y broncorrea, convulsiones y debilidad muscular esquelética. La taquicardia inicial casi siempre va seguida de bradicardia. La debilidad profunda de los músculos esqueléticos, que se agrava por las secreciones bronquiales excesivas y sibilancias, puede causar paro respiratorio y muerte. Los signos y síntomas de la intoxicación pueden persistir o recurrir después de varios días, sobre todo con agentes muy liposolubles, como fentión o dimetoato.

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

El diagnóstico debe sospecharse en pacientes que se presentan con miosis, transpiración y aumento de la peristalsis. La actividad sérica y eritrocitaria de la colinesterasa puede medirse en el laboratorio y casi siempre disminuye por lo menos en 50% por debajo del valor inicial en las víctimas de intoxicación grave.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Si el agente se ingirió poco tiempo antes, se vacía el estómago por lavado gástrico y se administra carbón activado (véase pág. 1643). Si el agente está en la piel o el pelo de la víctima, se lava varias veces con jabón o champú y agua. Los profesionales de la salud deben tener cuidado de evitar la exposición cutánea mediante el uso de guantes y delantales impermeables. Hay informes de que la solución diluida de hipoclorito de sodio (p. ej., blanqueador doméstico diluido, 1:10) ayuda a degradar los plaguicidas organofosforados y “agentes nerviosos”. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La atropina revierte la estimulación muscarínica excesiva y es efectiva para el tratamiento de la sialorrea, sibilancias, cólico abdominal y transpiración. Sin embargo, no interactúa con los receptores nicotínicos en los ganglios autónomos y la unión neuromuscular, por lo que no tiene efecto en la debilidad muscular. Se administran 2 mg de atropina por vía intravenosa y se repiten las dosis en caso necesario para secar las secreciones bronquiales y disminuir las sibilancias; en la intoxicación grave se han usado hasta varios cientos de miligramos de atropina. La pralidoxima (2-PAM, Protopam) es un antídoto específico que revierte la unión de los organofosforados con la enzima colinesterasa; por lo tanto, es efectiva en la unión neuromuscular, así como en otros sitios nicotínicos y muscarínicos. Debe iniciarse lo antes posible para prevenir la unión permanente del organofosforado con la colinesterasa. Se administran 1 a 2 g por vía intravenosa como dosis de impregnación y se inicia venoclisis continua (200 a 500 mg/h, ajustando la dosis hasta obtener respuesta clínica). La administración constante es más efectiva por la duración corta de acción de las dosis únicas. La administración de pralidoxima se continúa mientras haya evidencia de exceso de acetilcolina. La pralidoxima tiene valor cuestionable en la intoxicación por carbamato, ya que los carbamatos sólo tienen efecto transitorio en la enzima colinesterasa. Se informa que las dosis altas de bicarbonato de sodio (5 meq/kg por vía intravenosa durante 5 min) son efectivas, aunque se desconoce el mecanismo de acción y el tratamiento aún no tiene una aceptación general. Balali-Mood M et al: Effect of high doses of sodium bicarbonate in acute organophosphorous pesticide poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:571. [PMID: 16255339] Buckley NA et al: Oximes for acute organophosphate pesticide poisoning. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005085. [PMID: 15654704]

DESTILADOS DE PETRÓLEO Y SOLVENTES La toxicidad por destilados de petróleo puede ocurrir por inhalación del vapor o a causa de la aspiración pulmonar del

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líquido durante o después de la ingestión. Las manifestaciones agudas de la neumonitis por aspiración son vómito, tos y bronconeumonía. Algunos hidrocarburos, por ejemplo, los que contienen subunidades aromáticas o halogenadas, también pueden causar intoxicación sistémica grave después de la ingestión (cuadro 39-11). Los hidrocarburos también provocan toxicidad sistémica por inhalación. En la intoxicación grave hay vértigo, falta de coordinación muscular, pulso irregular, mioclono y convulsiones; es posible que estas manifestaciones se deban a hipoxemia o a los efectos sistémicos de los agentes. Los hidrocarburos clorados y fluorados (tricloroetileno, freones, etc.) y muchos otros hidrocarburos pueden producir arritmias ventriculares por aumento de la sensibilidad del miocardio a los efectos de las catecolaminas endógenas.

Tratamiento (Cuadro 39-11) Hay que llevar al paciente al aire fresco. Como la aspiración es el peligro principal después de la ingestión de muchos productos usuales, no se recomienda el lavado ni el vómito; la administración de carbón activado puede ser útil si la preparación contiene solutos tóxicos (p. ej., un insecticida) o se trata de un producto aromático o halogenado. Hay que mantener a la persona en observación durante 6 a 8 h para detectar signos de neumonitis por aspiración (tos, estertores localizados, taquipnea e infiltrados en la radiografía torácica). No se recomiendan los corticoesteroides. Si hay fiebre, se administra un antibiótico específico sólo después de identificar a los patógenos bacterianos mediante pruebas de laboratorio. En virtud del riesgo de arritmias, los broncodilatadores deben usarse con cuidado en personas con intoxicación por solventes clorados o fluorados. Finch CK et al: Acute inhalant-induced neurotoxicity with delayed recovery. Ann Pharmacother 2005;39:169. Epub 2004 Dec 8. [PMID: 15590879] Harris D et al: Butane encephalopathy. Emerg Med J 2005;22:676. [PMID: 16113204]

FENOTIAZINAS Y OTROS ANTIPSICÓTICOS La prometazina, proclorperazina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, risperidona, olanzapina, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol se usan como antieméticos y antipsicóticos y también como potenciadores de analgésicos e hipnóticos. Las fenotiazinas (en especial la clorpromazina) inducen somnolencia e hipotensión ortostática leve hasta en 50% de los pacientes. Las dosis más altas causan obnubilación, miosis, hipotensión grave, taquicardia, convulsiones y coma. Algunas veces provocan alteraciones en la conducción cardíaca, lo que da origen a prolongación de los intervalos QRS, QT (o ambos) y arritmias ventriculares. Hoy día el droperidol tiene una advertencia en un recuadro negro sobre la prolongación del intervalo QT y el riesgo de taquicardia helicoidal. Algunos pacientes presentan una reacción extrapiramidal distónica similar a la enfermedad de Parkinson con dosis terapéuticas o tóxicas que se acompaña de contracciones espas-

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INTOXICACIONES

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Cuadro 39-11. Características clínicas de la intoxicación por hidrocarburos

Tipo

Ejemplos

Riesgo de neumonía

Riesgo de toxicidad sistémica

Tratamiento

Alta viscosidad

Petrolato (jalea de petróleo, jalea de parafina). Aceite para motor

Bajo

Bajo

Ninguno

Baja viscosidad, no tóxico

Pulidor de muebles Aceite mineral para sello Queroseno Líquido para encendedor

Alto

Bajo

Observar para detectar neumonía. No inducir vómito. No administrar carbón activado

Baja viscosidad, toxicidad sistémica descocida

Aguarrás, trementina Aceite de pino

Alto

Variable

Observar para detectar neumonía. Considerar carbón activado

Baja viscosidad, toxicidad sistémica conocida

Alcanfor Fenol Insecticidas clorados Hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno, etc.)

Alto

Alto

Observar para detectar neumonía. Administrar carbón activado

módicas de los músculos faciales y cervicales, rigidez extensora de los músculos de la espalda, espasmo carpopedal e inquietud motora. Esta reacción es más frecuente con haloperidol y las butirofenonas y menos con los nuevos antipsicóticos atípicos, como la ziprasidona, olanzapina y quetiapina. Algunas veces existe rigidez intensa acompañada de hipertermia y acidosis metabólica (“síndrome neuroléptico maligno”), lo cual pone en peligro la vida (véase cap. 25).

intravenosa) para las contracciones musculares, pero no es un antídoto real. Carstairs SD et al: Overdose of aripiprazole, a new type of antipsychotic. J Emerg Med 2005;28:311. [PMID: 15769575] Palenzona S et al: The clinical picture of olanzapine poisoning with special reference to fluctuating mental status. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:27. [PMID: 15083933] Strachan EM et al: Electrocardiogram and cardiovascular changes in thioridazine and chlorpromazine poisoning. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:541. Epub 2004 Sep 15. [PMID: 15372128]

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se administra carbón activado. En caso de hipotensión grave algunas veces es necesario el tratamiento con líquidos y agentes presores. La hipertermia se trata como se describe en la página 1642. Hay que mantener la vigilancia cardíaca. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La hipotensión y las arritmias cardíacas relacionadas con ensanchamiento del intervalo QRS en el electrocardiograma de un paciente con intoxicación por tioridazina responden a la administración intravenosa de bicarbonato de sodio, como se usa para los antidepresivos tricíclicos. La prolongación del intervalo QT y la taquicardia helicoidal casi siempre se tratan con magnesio intravenoso o regulación del ritmo cardíaco con sobremarcha. Para los signos extrapiramidales se utiliza difenhidramina, 0.5 a 1 mg/kg por vía intravenosa, o mesilato de benztropina, 0.01 a 0.02 mg/kg por vía intramuscular. El tratamiento con dosis orales de estos agentes debe continuarse por 24 a 48 h. La bromocriptina (2.5 a 7.5 mg por vía oral al día) puede ser efectiva para el síndrome neuroléptico maligno leve o moderado. También se ha usado dantroleno (2 a 5 mg/kg por vía

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QUINIDINA Y ANTIARRÍTMICOS RELACIONADOS La quinidina, procainamida y disopiramida son antiarrítmicos clase Ia; la flecainida y la propafenona son agentes clase Ic. Estos fármacos tienen efectos depresores de membrana en el canal dependiente de sodio que producen la despolarización de la célula cardíaca. Las manifestaciones de cardiotoxicidad incluyen arritmias, síncope, hipotensión y ensanchamiento del complejo QRS en el ECG (>100 a 120 ms). Con los fármacos de tipo Ia puede haber prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular atípica o polimorfa (taquicardia helicoidal). Los antipalúdicos cloroquina e hidroxicloroquina tienen efectos similares en sobredosis.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se administra carbón activado (véase pág. 1644); si la sobredosis fue grande y aún es reciente, se considera el lavado gástrico. Hay que proporcionar asistencia respiratoria en caso necesario y se mantiene vigilancia cardíaca continua.

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

La cardiotoxicidad (hipotensión, ensanchamiento del intervalo QRS) se trata con bolos intravenosos de bicarbonato de sodio, 50 a 100 meq. La taquicardia ventricular, como la taquicardia helicoidal, puede tratarse con magnesio intravenoso o regulación del ritmo con sobremarcha. Clarot F et al: Fatal propafenone overdoses: case reports and a review of the literature. J Anal Toxicol 2003;27:595. [PMID:14670140] Messant I: Massive chloroquine intoxication: importance of early treatment and pre-hospital treatment. Resuscitation 2004;60:343. [PMID: 15050768]

SALICILATOS Los salicilatos (ácido acetilsalicílico, ácido metilsalicílico, etc.) se encuentran en diversos medicamentos disponibles, con y sin prescripción. Los salicilatos desconectan la fosforilación oxidativa celular, lo que induce metabolismo anaeróbico, con producción excesiva de ácido láctico y calor; también interfieren con varias enzimas del ciclo de Krebs. Es probable que una sola ingestión mayor de 200 mg/kg de salicilato produzca intoxicación aguda significativa. La intoxicación también puede ocurrir como resultado de la dosificación excesiva crónica durante varios días. Aunque la vida media de los salicilatos es de 2 a 3 h después de dosis pequeñas, puede aumentar a 20 h o más en las personas con intoxicación.

Manifestaciones clínicas La ingestión aguda a menudo provoca náuseas y vómito, en ocasiones con gastritis. La intoxicación moderada se caracteriza por hiperpnea (respiración profunda y rápida), taquicardia, acúfenos y acidosis metabólica con aumento de la brecha aniónica. La intoxicación grave puede causar agitación, confusión, coma, convulsiones, colapso cardiovascular, edema pulmonar, hipertermia y muerte. Con frecuencia, el tiempo de protrombina se eleva por la hipoprotrombinemia inducida por el salicilato. El diagnóstico se sospecha en cualquier paciente con acidosis metabólica y se confirma con la medición del nivel sérico de salicilato. Los pacientes con cifras mayores de 100 mg/ 100 ml (1 000 mg/L) después de una sobredosis aguda tienen mayor probabilidad de intoxicación grave. Por otro lado, las personas con intoxicación subaguda o crónica pueden sufrir síntomas graves con niveles de sólo 60 a 70 mg/100 ml. Los gases sanguíneos arteriales casi siempre revelan alcalosis respiratoria con acidosis metabólica subyacente.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Se administra carbón activado (véase pág. 1644). Algunas veces es necesario el lavado gástrico seguido de la administración de dosis adicionales de carbón activado en individuos que ingirieron más de 10 g de ácido acetilsalicílico (véase pág. 1643). La proporción deseada entre carbón y ácido acetilsalicílico es cercana a 10:1 por peso; como esto no siempre puede lograrse en una sola dosis, puede administrarse en las primeras 24 h en dosis divididas cada 2 a 4 h. La acidosis metabólica se trata con bicarbonato de sodio intravenoso. Esto es crucial

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porque la acidosis (sobre todo la acidemia, pH 100 a 120 mg/100 ml [1 000 a 1 200 mg/L] después de sobredosis aguda o mayor de 60 a 70 mg/100 ml [600 a 700 mg/L] en la intoxicación subaguda o crónica). Parker D et al: The analysis of methyl salicylate and salicylic acid from Chinese herbal medicine ingestion. J Anal Toxicol 2004;28:214. [PMID: 15107154] Rivera W et al: Delayed salicylate toxicity at 35 hours without early manifestations following a single salicylate ingestion. Ann Pharmacother 2004;38:1186. [PMID: 15173556]

INTOXICACIONES POR MARISCOS La ingestión de ciertos tipos de pescado o mariscos causa diversas intoxicaciones. Entre ellas figuran la intoxicación por pescados escombroides, ciguatera, intoxicación paralítica por mariscos e intoxicación por pez globo. Los mecanismos de toxicidad y los cuadros clínicos se describen en el cuadro 39-12. En la mayor parte de los casos, los alimentos tienen apariencia y sabor normales (los pescados escombroides pueden tener un sabor picante).

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Precaución: puede haber paro respiratorio súbito en individuos con intoxicación paralítica por mariscos e intoxicación por pez globo. Hay que mantenerlos en observación durante 4 a 6 h, por lo menos. Las pérdidas de líquido y electrólitos secundarias a la gastroenteritis se reponen con solución salina u otra solución cristaloide intravenosa. En caso de ingestión reciente algunas veces es posible adsorber la toxina residual del intestino con carbón activado, 50 a 60 g por vía oral (véase pág. 1644). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

No existe un antídoto para la intoxicación paralítica por mariscos ni para la intoxicación por pez globo. 1. Ciguatera. Existen informes anecdóticos de tratamiento exitoso de los síntomas neurológicos agudos con manitol, 1 g/kg por vía intravenosa.

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INTOXICACIONES

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Cuadro 39-12. Intoxicaciones frecuentes con mariscos Tipo de intoxicación

Mecanismo

Cuadro clínico

Ciguatera

El pez de arrecife ingiere dinoflagelados tóxicos, cuyas toxinas se acumulan en la carne del pescado. Los pescados notificados en Estados Unidos son barracuda, lucio, cubera y mero

De 1 a 6 h después de la ingestión las víctimas desarrollan dolor abdominal, vómito y diarrea con diversos síntomas neurológicos como parestesias, inversión de la sensibilidad al calor y al frío, vértigo, cefalea y prurito intenso. Puede haber trastornos autónomos, incluidas hipotensión y bradicardia

Escombroides

La conservación inadecuada de un pescado grande posibilita la degradación bacteriana de la histidina en histamina. Los pescados incluyen atún, mahimahi, bonito, caballa y caballa rey

Los síntomas parecidos a una alergia (anafilactoides) se deben a la histamina, casi siempre comienzan en 15 a 90 min e incluyen rubor, prurito, urticaria, angioedema, broncoespasmo e hipotensión, además de dolor abdominal, vómito y diarrea

Intoxicación paralítica por mariscos

Los dinoflagelados producen saxitoxina, la cual se concentra en los mejillones y almejas que se alimentan por filtración. La saxitoxina bloquea la conductancia del sodio y la transmisión neuronal en los músculos esqueléticos

Por lo general, el inicio ocurre en 30 a 60 min. Los primeros síntomas incluyen parestesias alrededor y dentro de la boca. Otros síntomas son náuseas, vómito, cefalea, mareo, disfagia, disartria, ataxia y debilidad muscular de progresión rápida que puede causar paro respiratorio

Intoxicación por pez globo

La tetradotoxina se concentra en el hígado, gónadas, intestino y piel. Los efectos tóxicos son similares a los de la saxitoxina. La tetradotoxina también se encuentra en algunas salamandras acuáticas norteamericanas y ranas centroamericanas

Por lo general, el inicio sucede en 30 a 40 min, pero es posible después de apenas 10 min. Tras las parestesias peribucales iniciales se observan cefalea, diaforesis, náuseas, vómito, ataxia y debilidad muscular de progresión rápida que puede causar paro respiratorio

2. Intoxicación por escombroides. Por lo general son efectivos los antihistamínicos como la difenhidramina, 25 a 50 mg por vía intravenosa, y el bloqueador H2 cimetidina, 300 mg por vía intravenosa. Para las reacciones graves se administra también epinefrina, 0.3 a 0.5 ml de una solución 1:1 000 por vía subcutánea. Isbister GK et al: Neurotoxic marine poisoning. Lancet Neurol 2005;4:219. [PMID: 15778101] Kiernan MC et al: Acute tetrodotoxin-induced neurotoxicity after ingestion of puffer fish. Ann Neurol 2005;57:339. [PMID:15732107]

MORDEDURAS DE SERPIENTES El veneno de las serpientes y saurios tiene efecto predominante neurotóxico (serpiente coralillo) o citolítico (serpientes de cascabel, otros crotálidos). Las neurotoxinas inducen parálisis respiratoria; los venenos citolíticos provocan destrucción hística por digestión y hemorragia por hemólisis y destrucción del recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos. Las manifestaciones principales del envenenamiento por serpientes de cascabel son dolor, enrojecimiento, inflamación y extravasación sanguínea locales. También puede haber hormigueo peribucal, sabor metálico, náuseas, vómito, hipotensión y coagulopatía. El envenenamiento por un agente neurotóxico puede ocasionar ptosis, disfagia, diplopía y paro respiratorio.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA

Hay que inmovilizar al paciente y la región mordida en una posición neutral. Se evita la manipulación del área mordida. Se debe trasladar al paciente a una instalación médica para el

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tratamiento definitivo. No deben administrarse bebidas alcohólicas ni estimulantes; tampoco se aplica hielo ni se coloca un torniquete. Es probable que no se justifique el traumatismo de las estructuras subyacentes causado por la incisión y succión por parte de personas no entrenadas, ya que la cantidad de veneno que se recupera es muy pequeña. B. ANTÍDOTO ESPECÍFICO Y MEDIDAS GENERALES

1. Envenenamiento por crotálidos (p. ej., serpiente de cascabel). Un nuevo antiveneno sustituyó al producto usado con anterioridad derivado de suero equino. Cuando hay signos locales, como inflamación, dolor y equimosis, pero no síntomas sistémicos, se administran cuatro a seis ampolletas de antiveneno crotálido (nuevo) por vía intravenosa lenta en 250 a 500 ml de solución salina. Se recomiendan dosis repetidas de dos ampolletas cada 6 h hasta por 18 h. Para envenenamiento más grave con efectos locales marcados y toxicidad sistémica (p. ej., hipotensión, coagulopatía) es probable que se requieran dosis más altas y más ampolletas. Hay que vigilar los signos vitales y el perfil de coagulación, además de solicitar el tipo sanguíneo y pruebas cruzadas. La neutralización adecuada del veneno está indicada por la mejoría de los signos y síntomas, además de que disminuye la velocidad de inflamación. Los antibióticos profilácticos no están indicados después de una mordedura de serpiente de cascabel. 2. Envenenamiento por elápidos (serpiente coralillo). Se administran una a dos ampolletas del antiveneno específico lo antes posible. Para localizar el antisuero para serpientes exóticas, hay que llamar al centro regional para control de tóxicos (800-222-1222 en Estados Unidos). Camilleri C et al: Conservative management of delayed, multicomponent coagulopathy following rattlesnake envenomation. Clin Toxicol (Phila) 2005;43:201. [PMID: 15902796]

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CAPÍTULO 39 ■

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Gold BS et al: North American snake envenomation: diagnosis, treatment, and management. Emerg Med Clin North Am 2004;22:423. [PMID: 15163575]

PICADURAS DE ARAÑAS Y DE ESCORPIONES La toxina de la mayor parte de las especies de arañas de Estados Unidos sólo causa dolor, enrojecimiento e inflamación locales. La de la araña viuda negra (Latrodectus mactans), más venenosa, produce dolores musculares generalizados, espasmos musculares y rigidez. La araña reclusa parda (Loxosceles reclusa) provoca necrosis local progresiva, además de reacciones hemolíticas (raras). La picadura de casi todos los escorpiones de Estados Unidos sólo ocasiona dolor local. Las picaduras de las especies más tóxicas Centruroides (que se encuentran en el suroeste de Estados Unidos) pueden causar calambres musculares, sacudidas y algunas veces hipertensión, convulsiones y edema pulmonar. En este texto no se tratan las picaduras de escorpiones de otras partes del mundo.

Tratamiento A. PICADURAS DE ARAÑA VIUDA NEGRA

El dolor se alivia con narcóticos parenterales o relajantes musculares (p. ej., metocarbamol, 15 mg/kg). El gluconato de calcio al 10%, 0.1 a 0.2 ml/kg por vía intravenosa, alivia la rigidez muscular, aunque su efectividad es cuestionable. Existe un antiveneno disponible, pero por las preocupaciones acerca de las reacciones de hipersensibilidad aguda, a menudo se reserva para sujetos muy jóvenes, ancianos o los que no responden a las medidas previas. Es necesario hacer una prueba de sensibilidad al suero equino. (Las instrucciones y materiales para la prueba se incluyen en el estuche de antiveneno.) B. PICADURA DE ARAÑA RECLUSA PARDA

Como estas mordeduras progresan algunas veces hasta la necrosis local extensa, algunos autores recomiendan la excisión temprana del sitio de la mordedura, mientras que otros usan corticoesteroides orales. Hay informes anecdóticos que notifican el éxito con dapsona y colquicina. Todos estos tratamientos carecen de valor comprobado. C. PICADURAS DE ESCORPIONES

No existe un tratamiento específico para los envenenamientos por escorpiones de Estados Unidos. Para las picaduras de Centruroides, algunos toxicólogos emplean un antiveneno específico desarrollado en Arizona, pero no está aprobado por la FDA ni está disponible en muchos sitios. Foex B et al: Best evidence topic report. Scorpion envenomation: does antivenom reduce serum venom concentrations? Emerg Med J 2005;22:195. [PMID: 15735271] Isbister GK et al: Antivenom treatment in arachnidism. J Toxicol Clin Toxicol 2003;41:291. [PMID: 12807312] LoVecchio F et al: Scorpion envenomations in young children in central Arizona. J Toxicol Clin Toxicol 2003;41:937. [PMID: 14705838] Saucier JR: Arachnid envenomation. Emerg Med Clin North Am 2004;22:405. [PMID: 15163574]

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TEOFILINA Y CAFEÍNA La toxicidad por teofilina puede ser resultado de varios de sus efectos farmacológicos, que incluyen inhibición de fosfodiesterasa y adenosina, además de liberación de catecolaminas. La teofilina puede producir intoxicación después de una sola sobredosis, aunque también puede ocurrir por la administración accidental de dosis excesivas por períodos prolongados o descenso de la eliminación por disfunción hepática o interacción con algún fármaco (p. ej., cimetidina, eritromicina). La vida media sérica usual de teofilina es de 4 a 6 h, pero puede incrementarse a más de 20 h después de una sobredosis. La cafeína y los productos herbales que la contienen pueden producir toxicidad similar.

Manifestaciones clínicas La intoxicación leve causa náuseas, vómito, taquicardia y temblor. La intoxicación grave se caracteriza por taquiarritmias ventriculares y supraventriculares, hipotensión y convulsiones. Es frecuente el estado epiléptico y a menudo es intratable con los anticonvulsivos comunes. Después de una sobredosis aguda (pero no en la intoxicación crónica) son frecuentes la hipopotasiemia, hiperglucemia y acidosis metabólica. Las convulsiones y otras manifestaciones de toxicidad pueden retrasarse varias horas después de la ingestión aguda, sobre todo si se tomó una preparación de liberación sostenida. El diagnóstico se basa en la medición de la concentración sérica de teofilina. Es probable que haya convulsiones e hipotensión en personas con sobredosis aguda y niveles séricos mayores de 100 mg/L. La toxicidad grave puede presentarse con niveles más bajos (p. ej., 40 a 60 mg/L) en pacientes con intoxicación crónica.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Después de la ingestión aguda se administra carbón activado (véase pág. 1644). Las dosis repetidas de carbón activado aceleran la eliminación de la teofilina por “diálisis intestinal”. Debe considerarse la adición de la irrigación intestinal total cuando se ingieren grandes cantidades de preparaciones de liberación sostenida. La hemodiálisis es efectiva para eliminar la teofilina y está indicada en personas con estado epiléptico o niveles séricos muy altos de teofilina (>100 mg/L después de sobredosis aguda o >60 mg/L en la intoxicación crónica). B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Las convulsiones se tratan con benzodiazepinas (lorazepam, 2 a 3 mg por vía intravenosa, o diazepam, 5 a 10 mg por vía intravenosa) o fenobarbital (10 a 15 mg/kg por vía intravenosa). La fenitoína no es efectiva. Es probable que la hipotensión y la taquicardia, que tienen mediación de la estimulación adrenérgica β excesiva, respondan a un bloqueador β, incluso en dosis bajas. Se administra esmolol, 25 a 50 µg/kg/ min mediante venoclisis, o propranolol, 0.5 a 1 mg por vía intravenosa.

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■ Barnes PJ: Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:813. [PMID: 12623857] Kerrigan S et al: Fatal caffeine overdose: two case reports. Forensic Sci Int 2005;153:67. [PMID: 15935584]

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y OTROS Los antidepresivos tricíclicos y los compuestos relacionados figuran entre los fármacos más peligrosos cuando se utilizan en sobredosis suicidas. Estos medicamentos tienen propiedades anticolinérgicas y depresoras cardíacas (bloqueo de los canales del sodio “similar a quinidina”). Los antidepresivos tricíclicos tienen efectos cardiotóxicos depresores de la membrana más acentuados que las fenotiazinas. Los antidepresivos nuevos, como la trazodona, fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina, bupropión, venlafaxina y fluvoxamina no tienen relación química con los antidepresivos tricíclicos y no suelen tener efectos cardiotóxicos parecidos a los de la quinidina. Sin embargo, pueden producir convulsiones en sobredosis, así como síndrome por serotonina (véase antes la sección sobre los Inhibidores de la monoaminooxidasa). También hay informes raros de convulsiones después de dosis terapéuticas de bupropión.

INTOXICACIONES

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A

B

C

Figura 39-2. Arritmias cardíacas consecutivas a sobredosis de antidepresivos tricíclicos. A, la conducción intraventricular retrasada produce prolongación del intervalo QRS (0.18 s). B y C, taquicardia supraventricular con ensanchamiento progresivo de los complejos QRS que simula taquicardia ventricular. (Reproducido con autorización a partir de Benowitz NL, Goldschlager N. Cardiac disturbances in the toxicologic patient. In: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 3rd ed. Haddad LM, Winchester JF [eds]. Saunders, 1998.)

Manifestaciones clínicas Los signos de intoxicación grave pueden aparecer en forma súbita y sin advertencia 30 a 60 min después de la sobredosis de agentes tricíclicos. Los efectos anticolinérgicos incluyen midriasis, taquicardia, boca seca, rubor, sacudidas musculares y disminución de peristalsis. Los efectos cardiotóxicos similares a los de la quinidina incluyen ensanchamiento del intervalo QRS (>0.12 s; véase fig. 39-2), arritmias ventriculares, bloqueo auriculoventricular e hipotensión. También se ha descrito la desviación a la derecha de los 40 ms finales de QRS. Hay informes de prolongación del intervalo QT con citalopram y venlafaxina. En la intoxicación muy grave son frecuentes las convulsiones y el coma. La hipertermia con riesgo para la vida es consecuencia del estado epiléptico y la alteración de la transpiración inducida por el efecto anticolinérgico. Entre los agentes nuevos, el bupropión y la venlafaxina se acompañan de mayor riesgo de convulsiones. El diagnóstico debe sospecharse en cualquier individuo con sobredosis y efectos colaterales anticolinérgicos, sobre todo si hay ensanchamiento del intervalo QRS o convulsiones. Para la intoxicación con la mayor parte de los fármacos tricíclicos, el intervalo QRS tiene una relación más confiable con la gravedad de la intoxicación que el nivel sérico del fármaco. Debe sospecharse la presencia del síndrome por serotonina cuando un paciente que toma inhibidores de la recaptación de serotonina presenta agitación, delirio, hiperactividad muscular y fiebre.

Tratamiento A. MEDIDAS DE URGENCIA Y SOSTÉN

Hay que observar a los pacientes por lo menos durante 6 h; la hospitalización está indicada en todos aquéllos con evidencia

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de efectos anticolinérgicos (p. ej., delirio, midriasis, taquicardia) o signos de cardiotoxicidad (véase antes). Se administra carbón activado y se considera el lavado gástrico si la ingestión es reciente y abundante (véase pág. 1644). Todos estos fármacos tienen un alto porcentaje de unión hística y la hemodiálisis no es efectiva para eliminarlos. B. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Los efectos cardiotóxicos depresores de los conductos del sodio responden algunas veces a bolos de bicarbonato de sodio (50 a 100 meq por vía intravenosa). El bicarbonato de sodio aporta una gran carga de sodio que alivia la depresión de los conductos dependiente de sodio. Es probable que la reversión de la acidosis también tenga efectos benéficos en este sitio. Hay que mantener el pH entre 7.45 y 7.50. La alcalinización no promueve la excreción de los agentes tricíclicos. La prolongación del intervalo QT o la taquicardia helicoidal casi siempre se tratan con magnesio intravenoso o control del ritmo con sobremarcha. El síndrome por serotonina leve puede tratarse con benzodiazepinas y suspensión del antidepresivo. Los casos moderados responden a ciproheptadina (4 mg por vía oral o por sonda gástrica cada hora por tres o cuatro dosis). La hipertermia grave debe tratarse con parálisis neuromuscular e intubación endotraqueal, además de las medidas externas de enfriamiento. Bailey B et al: A meta-analysis of prognostic indicators to predict seizures, arrhythmias or death after tricyclic antidepressant overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:877. [PMID: 15533027] Isbister GK et al: Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:277. [PMID: 15362595] Kelly CA et al: Toxicity of citalopram and the newer antidepressants after overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:67. [PMID: 15083939]

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Cáncer

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Hope S. Rugo, MD

Este capítulo revisa sobre todo los aspectos clínicos del cáncer: prevención, diagnóstico, tratamiento primario, tratamiento de las complicaciones y síndromes paraneoplásicos. Puede obtener más información, en Estados Unidos, en el Servicio de Información sobre Cáncer del National Cancer Institute (NCI) en el 1-800-4CANCER o en la base de datos sobre información integral del cáncer “Physician Data Query” (PDQ) por Internet www.cancer.gov/cancerinformation. La PDQ también está disponible en CD-ROM. La sección CANCERLIT de Medline (PubMed) es un recurso familiar con artículos sobre cáncer en el cual pueden realizarse búsquedas por autor o por las palabras del tema. Ya existe una serie de lineamientos para la práctica de la oncología recopilados por un panel de expertos estadounidenses y que abarca el diagnóstico y tratamiento de una amplia variedad de cánceres, así como el manejo del dolor; es gratuita y está disponible en el sitio de Internet de la National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org); se actualiza cada año. Este sitio también proporciona una guía paso a paso para el diagnóstico y opciones terapéuticas para pacientes, además de vínculos con diversos sitios útiles, incluida la American Cancer Society. Hoy en día hay muchos sitios en Internet, para médicos y pacientes, que se actualizan regularmente con nuevos fármacos aprobados y lineamientos para la prevención y tratamiento. La información incluye datos sobre estadísticas, tratamiento y estudios clínicos. Los sitios de Internet pueden encontrarse mediante la búsqueda de las palabras “cáncer” u “oncología”. La American Society of Clinical Oncology tiene un sitio informativo en la red para pacientes y su familia (www.PeopleLiving WithCancer.org), así como guías para pacientes, como la atención de seguimiento en el cáncer mamario y colorrectal; explicación sobre los marcadores tumorales; tratamiento de las náuseas y el vómito, y cáncer pulmonar avanzado. Hay dos sitios en la red que proporcionan datos actualizados y artículos de revisión sobre oncología; estos sitios también permiten al usuario buscar áreas específicas de interés: PeerView Press ([email protected]) y Medscape Hematology-Oncology (http://www.medscape.com/hematology-oncologyhome).

■ INCIDENCIA Y CAUSAS El cáncer es la segunda causa más frecuente de muerte en Estados Unidos. La American Cancer Society estima que se diag-

nosticarán casi 1.4 millones de casos nuevos de cáncer invasor en el año 2006, con más de 570 000 muertes. Un poco menos de uno de cada dos varones y un poco más de una de cada tres mujeres estadounidenses desarrollará algún tipo de cáncer invasor en su vida. Según la base de datos SEER de 2005, la probabilidad en toda una vida de desarrollar cáncer es cercana a 46% para los varones y 38% para las mujeres, lo cual varía con la raza y la edad. El cuadro 40-1 resume la incidencia actual en Estados Unidos y las cifras de mortalidad para los 10 principales tipos de cáncer. La probabilidad de desarrollar cánceres mamario y prostático es de 1:8 y 1:6 para mujeres y varones, respectivamente. Los cánceres de pulmón, próstata, mama, colon y recto representan cerca de 55% de todos los tumores malignos diagnosticados y causan más de 50% de muertes por cáncer en ese país. El cáncer pulmonar es la principal causa de muerte por cáncer en ese país, representando casi un tercio de los decesos en varones y mujeres. El cuadro 40-2 resume el riesgo de recibir un diagnóstico de cáncer o de morir por los tipos principales de cáncer, así como por todos los tipos de cáncer. Los índices se ajustaron por edad hasta la población estándar en millones del año 2000 con base en los datos del censo de ese año. El factor de riesgo individual más importante para desarrollar cáncer es la edad. Cerca de 76% de los tumores malignos se diagnostica en personas de 75 años de edad o más. Conforme la población estadounidense aumenta en cantidad y en edad, se estima que el número de casos de cáncer se duplique para el año 2050, de 1.3 millones de casos por año a 2.6 millones cada año. En Estados Unidos, la incidencia de cáncer permaneció relativamente estable y la mortalidad relacionada con esta enfermedad disminuyó un promedio de 1% por año de 1995 a 2002, aunque este progreso no se comparte de manera equitativa en todas las poblaciones raciales y étnicas. Este declive sostenido se atribuye a los cambios en el estilo de vida y a la mejoría en la prevención, detección temprana y tratamiento, y está claro que esto debe generalizarse para incluir a todas las poblaciones. Un dato interesante es que entre los varones aumentaron los índices de cánceres prostático, renal y melanoma; ocurrió lo mismo para cáncer mamario, linfoma y melanoma entre las mujeres. La incidencia de cáncer colorrectal disminuyó en ambos sexos y la de cáncer pulmonar se estabilizó en las mujeres desde 1998, después de aumentar en los 30 años previos. La incidencia y mortalidad del cáncer varían mucho entre los grupos raciales y étnicos; los negros tienen los índices más altos de mortalidad, incluso con enfermedades para las cuales la incidencia del cáncer específico es menor que el de la población caucásica. Etapa por etapa, los índices de supervivencia

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CÁNCER

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Cuadro 40-1. Incidencia y mortalidad por los 10 cánceres más frecuentes en Estados Unidos en varones y mujeres (todas las razas), 1998 a 2002 Orden

Varones

Incidencia1

Mortalidad1

Mujeres

Incidencia1

Mortalidad1

1

Próstata

178

30

Mama

137

26

2

Pulmón

82

76

Pulmón

51

41

3

Colorrectal

63

25

Colorrectal

47

17

33

7

4

Vejiga

38

8

Útero2

5

Linfoma no hodgkiniano

24

10

Ovario

14

9

6

Melanoma

23

4

Linfoma no hodgkiniano

16

7

7

Cavidad bucal y faringe3

16

4

Melanoma

15

2

8

Riñón

17

6

Tiroides

11

0.5

9

Leucemias4

16

10

Páncreas

10

9

10

Páncreas

13

12

Leucemia

10

6

1Los índices son por 100 000 habitantes, de 1998 a 2002 y están ajustados por edad a la población estadounidense del año 2000 por grupos de edad cada cinco años. 2El útero incluye el cuello y cuerpo uterinos. 3Se incluyen bucofaringe y laringe. 4Se incluyen todos los subtipos de leucemia.

Datos obtenidos de NCI SEER Program. Ries LAG et al. (ed.): SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute, 2005. http://seer.cancer.gov.csr/1975_ 2002/2005.

a los cinco años son menores, aun cuando se tome en cuenta el hecho de que es menos probable que se diagnostiquen los tumores malignos en sitios localizados. Los datos recientes sugieren que esta diferencia se debe en parte a las variaciones marcadas en la biología del cáncer mismo, con una mayor incidencia de enfermedad con peor pronóstico en negros que en blancos. Además, influyen mucho las diferencias en el tratamiento y en las enfermedades concomitantes. En general, los índices de cáncer son más altos para los caucásicos y negros que para los asiáticos y los originarios de las islas del Pacífico. Entre los principales tumores malignos, la incidencia de cáncer prostático entre individuos de raza negra es 1.5 veces mayor que entre los caucásicos, y 2.7 veces más alta que entre los asiáticos y originarios de las islas del Pacífico. En contraste, la incidencia de cáncer mamario en las mujeres caucásicas es 1.2 veces mayor que entre las mujeres de raza negra y 1.7 más alta que entre las asiáticas y las originarias de las islas del Pacífico. Otras diferencias raciales incluyen un mayor índice de melanoma múltiple entre los varones y mujeres negros y una incidencia más alta de cáncer de hígado, de las vías biliares intrahepáticas y del estómago en los varones y mujeres asiáticos u originarios de las islas del Pacífico. Los datos del censo del año 2000 confirman la existencia de variabilidad geográfica en la incidencia del cáncer, aunque no es tan marcada como se creía antes. Por ejemplo, los índices de cáncer mamario en el Condado Marin de California y en el estado de Washington parecen estar entre los más altos de Estados Unidos. Resulta interesante que la mayor incidencia sea similar a la que se observa en grupos de nivel socioeconómico más alto con educación más avanzada, retraso en el nacimiento de los hijos, menor índice de amamantamiento y mayor consumo relativo de alcohol, y parece afectar sobre todo a la población caucá-

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sica. No se comprende del todo la contribución de los factores ambientales, exposición a toxinas y otros factores dietéticos, pero está claro que existe. La investigación actual se enfoca en las exposiciones y riesgos que ocurren en la infancia y adolescencia para comprender mejor los factores que aumentan el riesgo de cáncer en la edad adulta.

Cuadro 40-2. Riesgos de presentar los cánceres más frecuentes en toda la vida, 2000-2002 Riesgo de diagnóstico (%)

Riesgo de muerte (%)

Próstata

17.9 (1 en 6)

3.0

Mama (mujeres)

13.2 (1 en 8)

3.0

Pulmón (varones) (mujeres)

7.6 5.7

7.43 4.8

Colorrectal (varones) (mujeres)

5.8 5.5

2.4 2.3

Vejiga (varones)

3.6

0.7

Útero1

3.4

0.8

45.8 (1 en 2) 38.1 (1 en 3)

23.6 20.0

Cáncer

Cualquier cáncer (varones) (mujeres)

1El útero incluye el cuello y cuerpo uterinos.

Datos obtenidos del NCI SEER Program. Ries LAG et al. (ed.): SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute, 2005. http://seer.cancer.gov. csr/1975_2002.

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Aún se desconoce la causa de la mayoría de los cánceres, aunque los investigadores en el campo de la biología molecular ya empezaron a desentrañar las complejas vías que conducen al crecimiento de la célula cancerosa y las metástasis. Ya se estableció el vínculo entre las mutaciones en las secuencias de DNA que dan origen a la expresión anormal o no regulada de los protooncogenes, a la deleción de genes supresores tumorales o a ambos procesos y la proliferación celular anormal. Los oncogenes codifican receptores para factor de crecimiento celular, factores de crecimiento o elementos de la maquinaria proliferativa de la célula cancerosa. Los genes supresores tumorales codifican o controlan las proteínas reguladoras que normalmente suprimen la proliferación celular; la pérdida de estos genes permite el crecimiento celular. El cáncer se produce por estas y otras mutaciones, las cuales pueden ser consecuencia de exposición ambiental, susceptibilidad genética, agentes infecciosos y otros factores. La mayor parte de los tumores tienen anomalías cromosómicas como deleciones, inversiones, translocaciones o duplicaciones. Aunque casi siempre son inespecíficas, ciertas alteraciones genéticas tienen una relación importante con tumores malignos específicos y en algunos casos pueden usarse para valorar el pronóstico. En el linfoma de Burkitt, el oncogén c-myc se activa por translocación del material genético del cromosoma 8 al cromosoma 14. La leucemia mielógena crónica (CML) se define por una translocación recíproca de los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, lo que conduce a la síntesis de una proteína de fusión (BCR-ABL) con actividad de cinasa de tirosina. En el cáncer colónico, la pérdida del brazo largo del cromosoma 18 (18q) es un factor de mal pronóstico, mientras que las mutaciones en el gen del receptor tipo II para el factor transformador del crecimiento β1 (TGF-β1) con inestabilidad del microsatélite predice un pronóstico favorable. En un estudio, la supervivencia a cinco años después de quimioterapia coadyuvante para cáncer colónico en etapa III fue de 74% en los que conservaron el alelo 18q, y de 50% para aquellos con pérdida del alelo. La supervivencia a cinco años fue de 74% para pacientes cuyos cánceres tenían tanto inestabilidad del microsatélite como un gen mutante del receptor tipo II para TGF-β1, y de 46% si el tumor no tenía la mutación. Ya se demostró que existen mutaciones genéticas en la leucemia linfocítica crónica (CLL) hasta en 82% de los casos y tiene una fuerte relación con el pronóstico. Por ejemplo, los pacientes con deleciones del brazo corto del cromosoma 17 tuvieron una supervivencia de sólo 2.7 años, mientras que la supervivencia de aquellos con deleciones del brazo largo del cromosoma 13 fue de 11 años. La amplificación del oncogén HER-2/neu en el cáncer mamario se relaciona con tumores más agresivos, con una etapa más avanzada al momento del diagnóstico y menor supervivencia. Sin embargo, este gen también se relaciona con buena respuesta a la quimioterapia con agentes específicos y brinda un blanco exitoso para un agente biológico dirigido (trastuzumab) en el tratamiento de cáncer mamario. La terapéutica del cáncer mamario positivo para HER-2/neu en etapa temprana con quimioterapia combinada y trastuzumab produjo mejorías impresionantes en el pronóstico, tanto que el hallazgo de este gen predice la respuesta al tratamiento, así como un menor índice de recurrencia.

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Parece que el gen p53 activa la muerte celular programada (apoptosis) como manera para regular la proliferación celular descontrolada en presencia de señales de crecimiento anormales. Las mutaciones en el gen p53 conducen a la pérdida de la capacidad del producto génico para unirse con el DNA, lo que elimina su efecto supresor. El gen p53 también puede desactivarse por la expresión excesiva de un oncogén cuyo producto proteínico se une con el p53 normal e impide su acción. La familia de proteínas Bcl-2 actúa como “reguladores de la muerte celular” , con un equilibrio entre la actividad “antimuerte” y la actividad “promuerte”. Parece que Bcl-2 y Bcl-XL funcionan como proteínas “antimuerte” para prevenir la muerte celular programada de las células cancerosas; la expresión excesiva de estas proteínas en tumores cancerosos les confiere resistencia a la quimioterapia y la radiación. Las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL se expresan en concentraciones altas (50 a 100%) en cánceres frecuentes, como los de mama, colon, próstata, cabeza, cuello y ovario. Los agentes que se dirigen a los receptores con los que se unen estas proteínas o a su vía de síntesis podrían vencer la resistencia del tumor (véase la sección sobre tratamientos nuevos al final de este capítulo). Otro mecanismo de control para la proliferación celular anormal también contribuye al envejecimiento celular. Conforme la célula se divide y envejece, se produce un acortamiento progresivo de los extremos de los cromosomas, o telómeros. Una relación muy llamativa entre el cáncer y la expresión excesiva de la telomerasa (una enzima capaz de prevenir el acortamiento de los telómeros) sugiere que podría ser en parte la causa de la inmortalidad de las células tumorales. La actividad de telomerasa se encuentra en 85% de los tumores malignos, pero está ausente en la mayoría de los tejidos somáticos normales. Se observó que la etapa y gravedad del neuroblastoma, cáncer mamario y otros tumores malignos se relaciona con los niveles de actividad de telomerasa, lo que indica que la actividad de la enzima influye en el pronóstico. Las células humanas normales transfectadas con el gen de telomerasa in vitro exceden su esperanza de vida usual y su capacidad normal para dividirse, lo que establece una relación causal entre el acortamiento del telómero y la vejez celular. Esto sugiere posibilidades importantes para enfocar la actividad de telomerasa como parte del tratamiento para el cáncer. El desarrollo del cáncer es un proceso complicado con múltiples pasos que parece implicar la adquisición de un número creciente de mutaciones genéticas, que al final da lugar a la enfermedad invasora. Los ejemplos clínicos de esta progresión por pasos pueden encontrarse en muchos cánceres frecuentes, como el mamario, colónico y prostático. El antecedente de un hallazgo benigno de hiperplasia ductal atípica en una biopsia mamaria se acompaña con un riesgo dos a cuatro veces mayor de cáncer invasor subsiguiente. El cáncer mamario no invasor (carcinoma ductal in situ) es una lesión preinvasora que puede progresar a cáncer invasor si no se trata. La comprensión de la cascada de cambios genéticos relacionados con la progresión de células benignas a cáncer invasor es un paso crucial para desarrollar tratamientos enfocados en un tumor específico y estrategias preventivas apropiadas. Ahora, estos cambios genéticos pueden localizarse mediante un proceso llamado hibridación genómica comparativa, que es un área de investigación

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■ intensa. Los estudios por micromatriz multigénica de DNA permiten detectar la activación de miles de genes en un solo experimento. El perfil de expresión de DNA resultante puede usarse no sólo para comprender el desarrollo del cáncer, sino también para valorar el pronóstico, predecir la respuesta al tratamiento y dirigir los tratamientos enfocados. Hay estudios recientes que relacionan ciertos perfiles de DNA con fenotipos cancerosos específicos, un primer paso importante en esta emocionante área de investigación. En el cáncer pulmonar no microcítico, la expresión reducida de la molécula de adhesión E-caderina detectada por análisis de micromatriz multigénica hística se relacionó con una menor supervivencia, así como con invasión local y metástasis regionales. La definición de las alteraciones cromosómicas y su relación con el pronóstico y con la respuesta al tratamiento ayudará a diseñar tratamientos enfocados y estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo. Varios estudios recientes sugieren que algunos conjuntos de genes podrían ayudar a definir la sensibilidad específica a la quimioterapia de los tumores específicos y a estimar el pronóstico con más exactitud. El análisis de expresión génica que emplea tecnología de micromatriz multigénica permite el estudio simultáneo de miles de genes en una célula o tejido y evita la necesidad de identificar a cada gen en forma individual. Los perfiles específicos de expresión génica se relacionan con la supervivencia en el cáncer mamario. En un estudio se analizaron tejidos congelados de biopsias diagnósticas de tumores mamarios y luego se relacionaron los resultados con la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante que se aplicó antes de la intervención quirúrgica. Un conjunto específico de genes tuvo una relación marcada con la desaparición completa del tumor al momento de la operación. Hubo muy pocas pacientes en este estudio piloto; hay estudios en proceso que revisan biopsias en serie durante la quimioterapia como intento para predecir mejor la respuesta al tratamiento. Lo ideal es que estos datos se usen en el futuro para individualizar el tratamiento para cánceres específicos. Se está progresando con rapidez en el uso del análisis genético tumoral para predecir con más exactitud el pronóstico y, tal vez, la respuesta al tratamiento en el cáncer mamario. La prueba de Oncotipo Dx valora 16 genes relacionados con cáncer y cinco genes de referencia en tejido tumoral fijado, tal como se expresa en el RNA, para valorar el riesgo de recurrencia de cáncer mamario metastásico 10 años después del diagnóstico en mujeres con tumores mamarios positivos para receptores de estrógenos o progesterona y sin afectación de los ganglios axilares. Se calcula una calificación de recurrencia con base en la expresión relativa de los genes vinculados con el cáncer en un tumor particular. En un estudio grande que valoró tumores de pacientes reclutadas en un estudio clínico hace más de 10 años, se observó que la calificación de recurrencia era un factor pronóstico de riesgo más exacto que los indicadores pronósticos estándar, como el grado tumoral o el tamaño. Los estudios ulteriores sugieren que la calificación de recurrencia también puede predecir el beneficio de la quimioterapia, con el beneficio primario para las mujeres con calificaciones altas, correspondientes a tumores de proliferación rápida. Una mujer con mayor riesgo de recurrencia podría recibir quimioterapia y tratamiento hormonal, mientras que una paciente con bajo

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CÁNCER

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riesgo recibiría sólo tratamiento hormonal. Los estudios actuales intentan validar mejor esta interesante herramienta, que ya está disponible y es utilizada por la mayor parte de las compañías aseguradoras (www.genomichealth.com). La prueba puede realizarse en tejido fijado, incluido en parafina, y debe estar disponible para todas las pacientes con diagnóstico de cáncer. Sólo está validada en el cáncer mamario positivo para receptores hormonales y con ganglios axilares negativos. Un segundo estudio valoró la expresión génica en 86 pacientes con adenocarcinoma pulmonar en etapa I de diagnóstico reciente. El agrupamiento de perfiles de expresión génica con 4 966 genes reveló tres conjuntos de adenocarcinomas pulmonares con una relación significativa entre el conjunto específico y la etapa o diferenciación del tumor. Además, se identificaron grupos de alto y bajo riesgo con estadísticas de supervivencia muy diferentes. En el futuro, la comprensión de las diferencias en el comportamiento de los cánceres en etapa temprana mediante el uso de los perfiles de expresión génica permitirá dirigir el tratamiento diferencial para optimizar el pronóstico, elegir la terapéutica adecuada y hacer una predicción exacta del pronóstico. El análisis genético podría ayudar a establecer la dosis adecuada de los agentes quimioterapéuticos eficaces pero tóxicos. Hace poco se demostró que los polimorfismos o variaciones específicas en el gen UGT1A1 predicen la neutropenia grave causada por irinotecán, un fármaco para cáncer colónico. El gen UGT1A1 produce una enzima que transforma el metabolito activo del irinotecán, 10% de los estadounidenses tiene un polimorfismo identificado de este gen que produce una menor actividad enzimática. La identificación del genotipo mediante una simple prueba en sangre ayuda a identificar a los pacientes con alto riesgo de efectos colaterales que pongan en peligro su vida, lo cual permite individualizar la dosis para mejorar el índice terapéutico para pacientes con cáncer colorectal. Esta prueba está disponible en la práctica clínica; las recomendaciones específicas para la modificación de la dosis están en proceso de validación en estudios clínicos. Otra área de estudio es el campo de la proteómica. Los genes codifican proteínas y éstas son más fáciles de valorar que los genes. La identificación y análisis de proteínas individuales son procesos difíciles y que llevan mucho tiempo, pero la descripción de patrones o paneles de proteínas es un procedimiento más directo. El campo de la proteómica busca relacionar patrones específicos de expresión proteínica con estados patológicos, pronóstico y respuesta al tratamiento, tanto en tejido como en suero. La proteómica ya se usó con éxito como auxiliar en la detección temprana del cáncer; un buen ejemplo es el uso del antígeno prostático específico para la detección de cáncer prostático. Hay una división de la NCI dedicada al estudio de la proteómica y sirve como fuente importante de información para los investigadores.

Factores hereditarios La predisposición hereditaria a algunos cánceres se ha relacionado con fenómenos genéticos y se manifiesta por el antecedente familiar de un cáncer o cánceres frecuentes, a una edad menor de la esperada, o cualquier antecedente de un tumor

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

relativamente raro. Los ejemplos incluyen el retinoblastoma familiar, poliposis adenomatosa familiar (FAP), síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) y los síndromes hereditarios de cáncer mamario u ovárico. Aunque la FAP es un síndrome raro, las mutaciones somáticas del gen afectado (poliposis adenomatosa de colon, APC) se encuentran en más de 60% de los pacientes con carcinomas del colon y en una proporción igual de personas con adenomas. Las mutaciones genéticas relacionadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer mamario y ovárico parecen mucho más frecuentes de lo que se pensaba y tienen una relación marcada con la edad al momento del diagnóstico de cáncer. Se estima que 5 a 10% de todos los cánceres mamarios y más de 40% de los que ocurren en mujeres menores de 30 años de edad se deben a la herencia de un gen anormal. El riesgo de cáncer ovárico y de otro tipo también aumenta en forma significativa en las portadoras de estos genes de susceptibilidad. Ya se demostró que un gen supresor tumoral llamado BRCA1 en el cromosoma 17 es anormal en algunas familias con inicio temprano e incidencia elevada de cáncer mamario. Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen BRCA1, lo que dificulta la identificación de las personas con alto riesgo. Dos estudios basados en la población encontraron que hasta 20% de las mujeres judías con cáncer mamario diagnosticado a los 40 años de edad o antes y cerca de 10% de todas las mujeres con cáncer mamario diagnosticado antes de los 35 años de edad tienen una de dos mutaciones en el gen BRCA1. La herencia de un gen BRCA1 mutante confiere un riesgo cercano al 85% para desarrollar cáncer mamario y 50% para cáncer ovárico en algún momento de la vida. La herencia del gen BRCA1 también parece aumentar el riesgo de cáncer colónico y prostático. Otro gen de susceptibilidad, BRCA2, se relacionó con un mayor riesgo de cáncer mamario masculino, además del femenino, así como de melanoma maligno y otros cánceres. Existe una relación clara entre el fenotipo y la herencia de los genes de susceptibilidad. Los cánceres mamarios de las portadoras de BRCA1 tienden a carecer de receptores hormonales, mientras que los cánceres de portadoras de BRCA2 casi siempre tienen receptores hormonales. Para una mujer en la que se diagnostica cáncer mamario entre los 30 y 34 años de edad, la probabilidad de mutación de BRCA1 es de hasta 27%, si el tumor carece de receptores hormonales y es de alta malignidad. Se identificó un nuevo gen que parece relacionado con un porcentaje significativo de cánceres familiares y esporádicos. Las mutaciones en este gen supresor tumoral llamado “supresor tumoral similar al factor de ribosilación de ADP 1” (ARLTS1) aumenta el riesgo de cáncer sólo un poco, pero es probable que sea el primero de un grupo de genes importantes para el riesgo de cáncer en poblaciones grandes.

Factores de riesgo y prevención Las portadoras de mutaciones en BRCA que tienen hijos parecen tiene mayor riesgo de desarrollar cáncer mamario para los 40 años de edad que las portadoras nulíparas, a diferencia de los factores de riesgo usuales para el cáncer mamario esporádico. Un dato interesante es que a pesar de la relación de BRCA1 con un mayor riesgo de tumores mamarios negativos para receptores hormonales, los datos recientes confirman

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que la ooforectomía antes de los 40 años en mujeres con cualesquiera de estas mutaciones disminuye mucho el riesgo de cáncer mamario (hasta 75%) y de cáncer ovárico, tal vez porque disminuye la exposición del tejido mamario a los estrógenos. El uso de anticonceptivos orales por más de cinco años parece inducir también un descenso significativo en el riesgo de cáncer ovárico, tal vez por la regulación del ciclo ovárico. En comparación con los cánceres ováricos esporádicos, los relacionados con una mutación en BRCA1 parecen tener una mejor evolución clínica, con una mediana de supervivencia de 77 meses entre las mujeres con la mutación, en comparación con 29 meses en el grupo testigo. Se han identificado muchos otros genes menos frecuentes que aumentan el riesgo de cáncer mamario y de otros tipos, aunque está claro que hay muchos más por identificar. Un estudio encontró que las mujeres con una gemela idéntica con cáncer mamario tienen una probabilidad por lo menos tres veces más alta que el promedio para desarrollar cáncer. Si el diagnóstico de la gemela se hizo antes de los 40 años, 25% de las hermanas desarrolló cáncer en los 20 años siguientes. Es probable que el aumento de riesgo en estas circunstancias se deba a una combinación de genes que será más difícil de identificar.

Detección de factores de riesgo genéticos Con el descubrimiento y clonación de los genes de susceptibilidad al cáncer como BRCA1 se desarrollaron pruebas comerciales para la “detección” con marcadores genéticos vinculados. Las pruebas para genes vinculados con cáncer familiar originaron preocupación sobre el impacto de los resultados positivos en los pacientes. Un estudio valoró las indicaciones para la prueba del gen APC. De los pacientes valorados, se consideró que 85% tenía indicaciones válidas para la prueba. Sin embargo, sólo 20% recibió asesoría genética antes de la misma; sólo 15% dio su consentimiento informado, y en 30% de los casos, los médicos malinterpretaron los resultados. Es indispensable que los médicos conozcan las limitaciones de estas pruebas y que la prueba genética esté disponible en las instituciones adecuadas. Existen programas educativos y publicaciones para informar a los pacientes acerca de la prueba genética. Ahora, muchos centros oncológicos tienen programas de detección y asesoría genética. Los pacientes con antecedente familiar marcado de cáncer deben referirse a estos programas antes de realizar una prueba. Se recomienda la detección temprana y regular del cáncer para los miembros afectados de la familia; también deben discutirse medidas preventivas enérgicas, pero relativamente eficaces, como la mastectomía y ooforectomía profilácticas. Recientemente se publicaron los lineamientos actualizados para las pruebas, incluidas indicaciones para pruebas, asesoría sobre el tratamiento médico, confidencialidad de los resultados, cobertura de seguro y protección contra la discriminación (véase la referencia más adelante). Estos lineamientos están disponibles sin costo en www.asco.org (buscar en pruebas genéticas).

Otros cánceres familiares Se han descrito otros cánceres familiares que aún no se relacionan con la herencia de un gen particular. La valoración de

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■ los participantes en un estudio de pólipos colónicos reveló un mayor riesgo de cáncer colorrectal en hermanos y padres de pacientes con pólipos adenomatosos, sobre todo cuando el adenoma se diagnosticó antes de los 60 años de edad o (en caso de un hermano) cuando uno de los padres tuvo cáncer colorrectal. Este síndrome, conocido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC) se relaciona con una mutación en la línea celular germinativa en la reparación de los errores del DNA. En un estudio europeo de cohorte, por lo menos 2% de los pacientes con cáncer colorrectal tuvo estas mutaciones. Debe considerarse la realización de la prueba para detectar errores en la replicación en pacientes menores de 50 años de edad con cáncer colorrectal que tengan un antecedente familiar de cáncer colorrectal o endometrial. Los familiares de pacientes con este síndrome pueden beneficiarse con la detección temprana. Además de las mutaciones en la línea germinativa que se encuentran en el HNPCC, hasta 10 a 15% de los cánceres colorrectales esporádicos tienen mutaciones somáticas en los genes de reparación del DNA que causan inestabilidad de microsatélite (MSI) o alteraciones en el tamaño de las secuencias repetitivas de nucleótidos. Estos cánceres casi siempre están en el lado derecho del colon y se relacionan con un mejor pronóstico y una gran sensibilidad a la quimioterapia adyuvante. El oncogén HER-2/neu es una mutación somática (no heredada ni de la línea germinativa) que codifica la cinasa de tirosina de los receptores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y está amplificado en cerca de 20% de los cánceres mamarios. La expresión excesiva del receptor HER-2/neu se relaciona con cánceres más agresivos, peor pronóstico (hasta hace poco) y mayor sensibilidad del tumor a la quimioterapia con antraciclinas. Se demostró que un anticuerpo dirigido contra este receptor (trastuzumab) mejoró la supervivencia cuando se utilizó con quimioterapia para cáncer mamario metastásico con expresión excesiva de HER-2/neu. Hace poco se demostró en cuatro grandes estudios internacionales que disminuye mucho la recurrencia y mejora la supervivencia en casos con enfermedad en etapa temprana. La expresión excesiva de HER-2/neu en cáncer prostático también parece relacionarse con un peor pronóstico a los cinco años, aunque este resultado aún está por validarse. La identificación de factores genéticos relacionados con fenotipos específicos de cáncer ya permitió el ajuste de la quimioterapia coadyuvante en las situaciones limitadas descritas antes y se espera que conduzca al desarrollo de otros tratamientos dirigidos eficaces en las vías biológicas que fomentan el crecimiento tumoral.

Factores inmunitarios La supresión autoinmunitaria podría contribuir al desarrollo del cáncer. Los tumores existen por la tolerancia, que es la capacidad del tumor para escapar al sistema inmunitario del hospedador. El sistema inmunitario del sujeto no puede reconocer al tumor como ajeno por la ausencia de moléculas inmunitarias estimulantes en el tumor mismo, lo que produce un estado de anergia (falta de linfocitos específicos contra el tumor) hacia el cáncer en crecimiento. Se encuentran en pruebas clínicas tratamientos nuevos (como las vacunas) dirigidos

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a corregir este estado de inmunodeficiencia y a estimular la respuesta inmunitaria del hospedador contra las células tumorales. (Véase la sección sobre tratamientos nuevos al final de este capítulo.)

Carcinógenos ambientales, infecciosos y terapéuticos Es difícil relacionar las exposiciones a carcinógenos específicos con el desarrollo de cáncer, ya que la latencia suele ser muy larga y la naturaleza de la exposición no está bien documentada. Los carcinógenos ambientales incluyen sustancias químicas como el benceno y los asbestos, virus oncógenos como el del papiloma humano y el de Epstein-Barr, y agentes físicos como la radiación ionizante y la luz ultravioleta. Ciertas infecciones víricas aumentan el riesgo de cáncer y está claro que tienen un papel patógeno, como la relación entre la infección por el virus de Epstein-Barr y el linfoma de Burkitt endémico y el linfoma no hodgkiniano. La infección crónica con los virus de la hepatitis B o C aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. La incidencia del carcinoma hepatocelular tuvo un aumento significativo durante el decenio de 1990 en comparación con el de 1970, sobre todo por el aumento en la hepatitis crónica. Resulta interesante que el tratamiento con el agente antivírico interferón α después de la resección de carcinoma hepatocelular relacionado con hepatitis C en un estudio con asignación al azar pareció disminuir en forma significativa el riesgo de recurrencia de la neoplasia. La detección de cáncer con estudios regulares de imágenes en pacientes con infección persistente conocida por hepatitis B y C ya es una práctica estándar, ya que la identificación temprana del carcinoma hepatocelular es crucial para el tratamiento eficaz. La infección con VIH se relacionó con linfoma no hodgkiniano, enfermedad hodgkiniana, sarcoma de Kaposi, cánceres cervicouterinos y anales. El hallazgo de secuencias de DNA del virus herpes 8 (HHV-8) en sarcoma de Kaposi relacionado o no con sida apoya el papel causal del virus herpes en el desarrollo de algunos cánceres. Parece que el HHV-8 se transmite por contacto sexual entre varones. Los anticuerpos contra este virus se relacionan con el desarrollo ulterior de sarcoma de Kaposi y ahora se cree que la infección es necesaria para que se desarrolle este tipo de tumor. El virus del papiloma humano (HPV) transmitido por contacto sexual es un factor de riesgo importante para el desarrollo del carcinoma cervicouterino y anal. Casi 100% de las mujeres con cáncer cervicouterino tiene evidencia de esta infección. Se han identificado 15 subtipos de HPV que tienen relación con un riesgo más alto de cáncer cervicouterino; HPV 16 y 18 son los más frecuentes y se relacionan con un riesgo más de 200 veces mayor de cáncer. La infección por HPV es frecuente, donde la mayoría de las mujeres infectadas no desarrolla cáncer. La progresión se relaciona con la infección persistente durante 10 años o más; se requieren cofactores genéticos o sistémicos adicionales, aunque sólo se comprenden en parte. El conocimiento de la causa infecciosa del cáncer cervicouterino condujo al desarrollo de dos vacunas dirigidas contra HPV 16 y 18, así como otros subtipos. Las pruebas a gran escala de esta vacuna demostraron una protección importante contra la infección. En el primer es-

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tudio se trataron 755 mujeres sanas con actividad sexual con tres inyecciones a lo largo de seis meses; ninguna desarrolló lesiones precancerosas en el cuello uterino durante cuatro años de observación. La aprobación de esta vacuna está en la etapa de revisión por las autoridades reguladoras. La infección crónica con bacterias también se acompaña de un mayor riesgo de malignidad. Se cree que la infección con Helicobacter pylori aumenta cerca de seis veces el riesgo de cáncer en la porción distal del estómago y también eleva el riesgo de linfoma gástrico. Cerca de 60% de los cánceres gástricos se relacionan con infección por H. pylori. Parece que las variaciones geográficas en la incidencia de cáncer gástrico dependen de las variaciones geográficas en la cepa de H. pylori; las cepas que producen una proteína específica tienen mayor probabilidad de vincularse con cáncer que las que no la producen. La detección y tratamiento de la infección por H. pylori puede ser un método rentable para prevenir el cáncer gástrico en Estados Unidos. Una causa adicional de cáncer es la quimioterapia o radiación para un tumor maligno previo. Los esquemas quimioterapéuticos y de radiación más agresivos, y sobre todo los que combinan ambas modalidades, se relacionan con mayores índices de leucemias y tumores sólidos secundarios. El período de latencia puede ser corto (dos a cinco años para la leucemia) o muy largo (10 a 20 años para los tumores sólidos), pero el pronóstico siempre es malo. Los agentes quimioterapéuticos conocidos por causar neoplasias malignas secundarias incluyen los agentes alquilantes (busulfán, ciclofosfamida, mecloretamina, etc.) y los inhibidores de la topoisomerasa II, como las epipodofilotoxinas (etopósido), antraciclinas (doxorrubicina y epirrubicina) y antracenedionas (mitoxantrona). Las leucemias secundarias pueden caracterizarse en cierto grado según el agente causal. Por lo general, las leucemias inducidas por un agente alquilante se relacionan con alteraciones en los cromosomas 5 y 7, y casi siempre ocurren cinco a siete años después de la exposición. Por el contrario, las leucemias inducidas por inhibidores de la topoisomerasa II ocurren dos o tres años después de la exposición e implican alteraciones en un gen específico del brazo largo del cromosoma 11 (11q23). Las anomalías de 11q23 a menudo ocurren en una región específica de rotura que se considera implicada en la transcripción del DNA. Hay informes de aumento en la incidencia de leucemia aguda secundaria en pacientes con cáncer mamario tratadas con intensificación de dosis de la ciclofosfamida combinada con doxorrubicina (un fármaco con actividad sobre la topoisomerasa II) entre 1992 y 1994. La incidencia fue cercana a 0.3% en un estudio multicéntrico que incluyó 2 500 mujeres con ganglios axilares positivos. Se informa que el aumento en las dosis y frecuencia de administración de antraciclinas, antracenedionas y el agente alquilante ciclofosfamida aumenta el riesgo de leucemia hasta el 3 a 4%. La exposición prolongada al etopósido oral o a agentes alquilantes también conlleva un riesgo mucho más alto de leucemia secundaria. Se refiere que la quimioterapia basada en platino para cáncer ovárico aumenta dos a ocho veces el riesgo de leucemia, las dosis más altas y los ciclos terapéuticos más prolongados se relacionan con un mayor riesgo. Este riesgo fue significativamente más alto en las mujeres que también habían recibido melfalán intravenoso.

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El riesgo de ciertos cánceres secundarios depende de la edad. La radioterapia para enfermedad hodgkiniana aumenta el riesgo de cáncer mamario (incluida la enfermedad bilateral), sobre todo si la radiación se aplicó a mujeres menores de 30 años. El riesgo relativo de tumores sólidos y leucemias ulteriores aumenta en forma significativa conforme disminuye la edad al momento del primer régimen de quimioterapia para enfermedad hodgkiniana. Este riesgo alcanza niveles muy altos cuando se combinan quimioterapia y radiación. No obstante, el riesgo de neoplasias malignas secundarias en niños que sobreviven por lo menos cinco años después del diagnóstico es relativamente bajo, de 3.2%, 20 años después del diagnóstico, pero la recurrencia de la enfermedad primaria aún es la causa más frecuente de muerte. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) es un estudio prospectivo grande con más de 14 000 sobrevivientes al cáncer infantil que se diseñó para identificar los efectos tardíos del tratamiento en esta población cada vez mayor. Aunque el riesgo de complicaciones es más alto en los cinco años siguientes al diagnóstico y tratamiento, los riesgos de secuelas adicionales persisten muchos años.

Estrógenos y progesterona Los datos retrospectivos indican que la combinación de estrógenos y progesterona administrada como terapéutica de restitución hormonal prolongada a mujeres posmenopáusicas podría aumentar en forma significativa el riesgo de cáncer mamario en comparación con el tratamiento estrogénico solo. La mejor evidencia de los riesgos y beneficios del uso de hormonas en la etapa posmenopáusica proviene del Women’s Health Initiative (WHI), un estudio clínico grande con asignación al azar que incluyó a más de 16 000 mujeres sanas de 50 a 79 años de edad que comparó los efectos de los estrógenos y progesterona combinados con el placebo en varios resultados de salud. El estudio fue patrocinado por los National Institutes of Health (INH) y se detuvo en forma temprana en julio de 2002 cuando los investigadores informaron que los riesgos generales de los estrógenos más progestágenos, específicamente Prempro, rebasaban los beneficios. La WHI encontró que el uso de Prempro aumentaba los riesgos de cáncer mamario (en 24%, u ocho casos adicionales de cáncer mamario por cada 10 000 mujeres tratadas), cardiopatía, accidente vascular cerebral y trombosis, aunque hubo menos casos de fracturas de cadera y cáncer de colon en el grupo con tratamiento. El seguimiento aún es corto y en este momento no hay diferencia en la mortalidad. Sin embargo, datos recientes de este estudio indican que los cánceres mamarios que se desarrollan en mujeres que recibieron tratamiento hormonal combinado fueron más grandes que aquellos en mujeres que recibieron placebo, y se diagnosticaron en una etapa más avanzada. El tratamiento hormonal aumenta la densidad mamaria, lo que eleva la dificultad para el diagnóstico de cánceres en etapa temprana. El estudio WHI también mostró resultados anormales en la mamografía al primer año de casi el doble de mujeres que recibieron Prempro con respecto a las que recibieron placebo. El estudio HABITS (terapéutica de restitución hormonal después de cáncer mamario) valoró la seguridad del tratamiento de restitución hormonal (HRT) después de un diagnóstico

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■ de cáncer mamario. Luego de un seguimiento con media de duración de sólo 2.1 años, más del triple de mujeres del grupo con HRT había desarrollado un nuevo cáncer mamario en comparación con las mujeres del grupo con mejor tratamiento. Estas diferencias drásticas condujeron al cierre temprano del estudio. Una actualización del estudio WHI mostró que en las mujeres de 65 años de edad o más, el uso de estrógenos más progestágenos duplicó el riesgo de desarrollar demencia. Además, un análisis de calidad de vida de un subgrupo de participantes en WHI de 50 a 79 años de edad no encontró cambio en la salud general, vitalidad, salud mental, síntomas de depresión o satisfacción sexual relacionados con el tratamiento de restitución hormonal combinada. Parece que los estrógenos solos son menos riesgosos, pero no protegen contra la enfermedad crónica. El subgrupo de tratamiento sólo con estrógenos del estudio WHI asignó en forma aleatoria a más de 10 700 mujeres posmenopáusicas con antecedente de histerectomía para recibir estrógenos equinos conjugados (CEE) o placebo. Después de 6.8 años de seguimiento, las mujeres tratadas con CEE tuvieron un mayor riesgo de accidente vascular cerebral, menor riesgo de fractura de cadera y ninguna diferencia en el índice de cardiopatía coronaria o cáncer mamario. El índice de incidentes patológicos fue equivalente en los grupos con placebo y con CEE, lo que indica que no hubo beneficio general. Sin embargo, un estudio reciente con un seguimiento más prolongado de las mujeres tratadas con CEE comparadas con las del grupo placebo encontró un descenso relativo impresionante de 35% en la incidencia de cáncer mamario invasor en las mujeres sin exposición previa a hormonas en la etapa posmenopáusica, lo que indica que los estrógenos tienen un efecto protector contra el cáncer mamario. Este contraste marcado con los efectos del tratamiento hormonal combinado tal vez se explique por los efectos promotores de la progesterona. En mujeres de 65 años de edad y más, los CEE tuvieron efectos adversos en la función cognitiva, aunque no hubo un aumento aparente en la demencia. Hay un estudio de extensión en proceso para observar a todas las mujeres reclutadas en el estudio WHI hasta el año 2010. En un estudio observacional con más de 40 000 mujeres, aquellas que usaron estrógenos solos durante 10 a 19 años tuvieron una probabilidad dos veces mayor de desarrollar cáncer ovárico que las mujeres que no usaron hormonas en la etapa posmenopáusica. Para las mujeres que usaron estrógenos durante 20 años o más, el riesgo de cáncer ovárico aumentó al triple del de mujeres que no usaron hormonas después de la menopausia. Otro estudio sugiere que el mayor riesgo parece limitarse a las mujeres que usaron estrógenos por 10 años o más; el seguimiento más prolongado del estudio WHI será crucial para comprender este riesgo. Hasta ahora, este estudio no ha mostrado un mayor riesgo de cáncer ovárico en las mujeres que tomaron CEE. No hay datos suficientes para fundamentar una conclusión de que el uso de estrógenos y progesterona afecte el riesgo de desarrollar cáncer ovárico. Está claro que otros factores dietéticos y del estilo de vida tienen un papel significativo en el riesgo de desarrollar cánceres específicos, aunque aún deben descubrirse muchos rasgos específicos (véase Prevención primaria, más adelante).

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■ PREVENCIÓN DEL CÁNCER PREVENCIÓN PRIMARIA 1. Modificaciones al estilo de vida Los estudios en población sugieren que el estilo de vida, incluidos el consumo de tabaco, dieta, obesidad y consumo de alcohol, explica la mayor parte de las muertes por cáncer evitables en Estados Unidos. Otros factores, como obesidad, paridad y duración de la lactancia, también se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer. Aunque los cánceres prostático y

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mamario son los tumores malignos más frecuentes en varones y mujeres, respectivamente, la causa más común de muerte relacionada con cáncer en ambos sexos es aún el cáncer pulmonar. Desde 1973 sólo ha habido un incremento de 10% en la incidencia de este último en varones, comparado con un aumento de 124% en las mujeres, reflejo del aumento marcado en el número de mujeres que fuman. En 2005, la American Cancer Society estimó que habría más de 175 000 muertes por cáncer por el consumo de tabaco y el tabaquismo se mantiene como la principal causa de muerte prevenible en la sociedad estadounidense. Como los cánceres relacionados con el tabaco representan por lo menos 30% de todas las formas letales de cáncer y 87% de las muertes vinculadas con cáncer pulmonar, la eliminación del tabaquismo es un área importante para la educación continua y los esfuerzos preventivos. A partir de mediados de la década de 1990, los índices de cáncer pulmonar en las mujeres se nivelaron y los índices entre los varones disminuyeron en cerca de 2% cada año, un tributo a los esfuerzos nacionales para limitar el consumo de tabaco. Por desgracia, la mortalidad por esta enfermedad se mantiene alta. Las estrategias para ayudar a los pacientes a dejar de fumar se describen en el capítulo 1. En varios estados, los programas integrales para control del tabaco enfocados en la suspensión del tabaquismo y en la reversión de la aceptación social del cigarrillo produjeron un descenso sustancial en la prevalencia de tabaquismo entre los adultos. En California, este programa produjo una reducción a la mitad en el consumo de cigarrillos per capita y se tradujo en un descenso significativo (casi cinco veces mayor que en el resto de Estados Unidos) en la incidencia de cáncer pulmonar, tanto en varones como mujeres, en ese estado entre 1988 y 1997. El descenso en las mujeres es aún más llamativo cuando se compara con el resto de Estados Unidos. Para conocer un excelente artículo (con gráficas) sobre este tema, visite www.asco.org y busque en Tobacco Control and Global Issues, o revise Cancer Prevention and Early Detection Facts and Figures 2004, disponible en http://www. cancer.org/downloads/STT/CPED20005v5PWSecured.pdf. Aún no se identifican los objetivos moleculares de carcinógenos como el alcohol y el tabaco. Sin embargo, una revisión de muestras tumorales de más de 100 pacientes con carcinoma epidermoide de la cabeza y cuello encontró una relación entre los fumadores y las mutaciones genéticas en el gen p53, lo que se considera un factor en la iniciación o progresión de este cáncer. Esto apoya la evidencia epidemiológica de que la abstinencia de tabaco es importante para prevenir el cáncer de cabeza y cuello. El consumo de cigarrillos se ha vinculado con cánceres pulmonares, bucales, laríngeos, esofágicos, pancreáticos, renales y vesicales. Además, un estudio de la American Cancer Society encontró un aumento de 30 a 40% en el riesgo de morir por cáncer colorrectal en consumidores de cigarrillos; el aumento en el riesgo se producía después de 20 años de fumar y aumentaba con el número de cigarrillos fumados al día. El riesgo disminuyó cada año después de suspender el tabaquismo, lo que indica que un cambio en este factor del estilo de vida aún puede disminuir el riesgo de morir por cáncer. Además, los pacientes que dejan de fumar después del diagnóstico de cáncer pulmonar microcítico y que reciben tratamiento con quimioterapia y radiación tienen una supervivencia mucho mayor a los dos y cinco años que los pacientes

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que continúan fumando. Se observa una prolongación similar de la supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que suspenden el consumo de tabaco después del diagnóstico. Aunque el consumo de cigarrillos no se ha relacionado con la incidencia de cáncer mamario, los datos iniciales sugieren que la mortalidad por el cáncer mamario establecido es más alta en las fumadoras que en las no fumadoras. Esto apoya la hipótesis de que la toxicidad continua, aun en pacientes que ya tienen diagnóstico de cáncer, contribuye a la mortalidad. No obstante, hasta 50% de todos los cánceres pulmonares ocurre en personas que suspendieron el tabaquismo por lo menos un año antes, lo que indica que por lo menos parte del efecto carcinógeno del cigarrillo puede ser irreversible. La dieta es un área de intervención importante para la prevención primaria del cáncer. Los estudios epidemiológicos sugieren una relación inversa entre el consumo de frutas y verduras y el riesgo de carcinomas frecuentes, lo que indica una función protectora potencial de estos componentes de la dieta. Un estudio de casos y testigos en el sur de Asia encontró una pequeña disminución en el riesgo de cáncer mamario relacionado con una dieta rica en verduras. Se postuló que el consumo abundante de grasa y ácidos grasos específicos aumenta el riesgo de cáncer de mama, colon, próstata y pulmón, aunque un estudio reciente en Canadá no encontró una relación entre el consumo de carbohidratos y el riesgo de cáncer colorrectal en mujeres. Los ácidos linoleicos de los ácidos grasos esenciales son la fuente alimentaria del ácido araquidónico, y se postula que esta vía metabólica tiene un papel importante en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, el Nurses’ Health Study, que vigiló a más de 88 000 mujeres durante 14 años con cuestionarios sobre la frecuencia de alimentos cada cuatro años a partir de 1980, no encontró evidencia de que el menor consumo de grasa o los tipos principales específicos de grasa disminuyeran el riesgo de cáncer mamario. Un análisis reciente por subgrupo de mujeres premenopáusicas de 26 a 46 años de edad dentro del Nurses’ Health Study encontró un riesgo un poco más alto de cáncer mamario con el consumo de grasa animal, pero no vegetal. El mayor consumo de grasa animal también se relacionó con un índice de masa corporal más alto, así como con otros factores de riesgo conocidos. Los datos del Nurses’ Health Study y otros estudios epidemiológicos sugieren que la ingestión abundante de carne roja y el consumo excesivo de alcohol (tal vez también combinado con una dieta baja en las posibles vitaminas preventivas, como el folato) podría aumentar el riesgo de cáncer colorrectal. Un metaanálisis publicado en 1999 valoró los estudios de intervención en grasa dietética (publicados de 1966 a 1998) en las concentraciones séricas de estradiol y consumo de grasa. Estos resultados no descartaron la posibilidad de que la reducción en el consumo de grasa por debajo de 20% de las calorías totales pudiera disminuir el riesgo de cáncer mamario al reducir las concentraciones séricas de estradiol. Otro estudio comparó el consumo de grasa saturada en la dieta de 1 665 pacientes con cáncer prostático con la dieta del mismo número de varones sin la enfermedad. El consumo elevado de grasa saturada aumentó el riesgo de cáncer prostático en los cuatro grupos étnicos evaluados. No se observó aumento en el cáncer prostático entre los sujetos con menor consumo de grasas saturadas.

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■ Los fitoestrógenos son compuestos estrogénicos vegetales que incluyen isoflavonas, cumestanos y lignanos. Existe interés en el papel de los fitoestrógenos en la prevención del cáncer mamario por los menores índices de este tumor en las mujeres con consumo elevado de fitoestrógenos, como ocurre en Asia. Varios estudios han valorado los datos epidemiológicos acerca del consumo, pero están limitados por los problemas para recordar la dieta o por la duración corta de la exposición en los diseños prospectivos. Hay estudios en proceso que valoran el papel de los complementos de fitoestrógenos en la disminución de la densidad mamaria, un marcador sustitutivo y de corto plazo para el riesgo de cáncer mamario. Está claro que los fitoestrógenos tienen la capacidad para influir en el crecimiento celular impulsado por estrógenos, en forma positiva o negativa. Hasta la fecha no hay datos que sugieran que los fitoestrógenos de la dieta estimulen el crecimiento del cáncer. La obesidad o un índice de masa corporal elevado se han implicado como factor de riesgo para el cáncer mamario, colorectal y pulmonar (en no fumadores), así como otros tumores. El índice de masa corporal y la presión sanguínea elevada se relacionaron con un mayor riesgo de cáncer renal en varones. Los factores dietéticos pueden aumentar aún más el riesgo en poblaciones que ya son de alto riesgo. Un consumo abundante de grasa saturada en 27 111 fumadores que participaron en el estudio Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention aumentó mucho el riesgo de desarrollar cáncer pancreático, lo que sugiere que la dieta podría ser un factor modificable en la prevención de cáncer pancreático en esta población. Se ha considerado que el aumento en el consumo de fibra dietética disminuye el riesgo de cáncer y adenomas colorrectales. El Nurses’ Health Study investigó el consumo de fibra dietética en la misma población especificada antes y no se encontró una relación entre el consumo de fibra dietética y el riesgo de cáncer o adenomas colorrectales. Un estudio prospectivo en más de 10 000 varones tampoco encontró una relación significativa entre el consumo de fibra y el riesgo de desarrollar adenomas. Dos estudios prospectivos aleatorios demostraron la utilidad de la dieta rica en fibra y baja en grasa o un cereal complementario alto en fibra contra una dieta estándar para reducir el riesgo de adenomas colorrectales recurrentes en varones y mujeres con diagnóstico previo reciente de adenoma; no demostraron diferencia en el riesgo de adenomas recurrentes con base en los regímenes dietéticos. Otros factores dietéticos, como el folato, metionina y vitamina D podrían disminuir el riesgo de neoplasias malignas colorrectales, pero esto también requiere investigación adicional. Varios factores del estilo de vida y la dieta se han relacionado con un menor riesgo de cáncer mamario. En un metaanálisis grande se observó que la mayor duración de la lactancia, en especial durante por lo menos un año y en más de un embarazo, disminuyó el riesgo ulterior de cáncer mamario. En otros estudios se observó que las mujeres coreanas que amamantaron durante menos de un año tuvieron un riesgo 20% menor de desarrollar cáncer mamario, y las que amamantaron más de 24 meses tuvieron un riesgo 40% menor en comparación con las mujeres que no habían amamantado. El California Teachers Study es un estudio prospectivo con más de 133 000 maestras y administradoras, activas y jubiladas, que valora diversos factores relacionados con el riesgo de desarrollar cáncer con el tiempo. En el

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seguimiento de dos años, el único factor dietético relacionado con un aumento en el riesgo de cáncer mamario fue la ingestión de alcohol; el consumo de dos o más copas de vino al día se relacionó con un aumento de 50% en el riesgo (riesgo relativo 1.5) en comparación con las personas que no bebían. Podría ser que las mujeres con un mayor riesgo de cáncer mamario pudieran modificar este riesgo si reducen el consumo total de alcohol. El WHI comenzó en 1992 y examinó los efectos de tres intervenciones distintas (patrón alimentario bajo en grasa; tratamiento de restitución hormonal y complementos con calcio y vitamina D) en la prevención del cáncer, enfermedad cardiovascular y osteoporosis en 64 500 mujeres posmenopáusicas de todas las razas. Se habían reclutado 100 000 mujeres más en un estudio de observación. Ya se cerraron los subgrupos con estrógenos-progesterona y estrógenos solos de este estudio (véase Incidencia y causas, antes). La información sobre el componente de intervención dietética y vitamínica de este estudio debe estar disponible en los próximos dos años. Los datos recientes del estudio WHI mostraron que las mujeres posmenopáusicas que realizan ejercicio regular, no necesariamente intenso, tenían menor riesgo de cáncer mamario que aquellas que no lo practicaban; las mujeres que referían una práctica equivalente a 1.25 a 2.5 h de marcha enérgica por semana tenían un riesgo 18% menor de cáncer mamario en comparación con las mujeres inactivas. Este impacto aumentaba con la duración y la intensidad del ejercicio. El Women’s Intervention Nutrition Study (WINS) es un estudio grande de fase III que distribuyó al azar a 2 400 mujeres posmenopáusicas en el año siguiente al diagnóstico de cáncer mamario en etapa temprana para recibir una dieta con reducción intensiva de grasa (15% de las calorías totales en forma de grasa) o ninguna intervención dietética. Durante el estudio, de 1994 a 2001, cerca de 56% de las calorías dietéticas del grupo testigo y 35% de las del grupo terapéutico se obtuvieron de grasa. A los 60 meses de seguimiento, hubo una mejoría significativa de 24% en la supervivencia sin recaída en el grupo con dieta baja en grasa. En el análisis de variables múltiples, este beneficio sólo se observó en las mujeres con cánceres negativos para receptores hormonales. El grupo terapéutico tuvo una pérdida de peso promedio de 2.5 kg en comparación con una pérdida de 900 g en el grupo testigo, lo que da lugar a la interrogante de que si la disminución observada en las recaídas se debió a la pérdida de peso o al contenido dietético de grasa. Otros estudios de intervención que están en proceso incluyen el estudio Women’s Healthy Eating and Living (WHEL), que se enfoca en mujeres uno a tres años después del diagnóstico de cáncer mamario para valorar los efectos de la dieta baja en grasa y rica en fibra en la recurrencia y muerte por cáncer. Dada la falta general de información específica que relacione la dieta con el riesgo de cáncer, ¿qué debe recomendarse a los pacientes? Parece que una dieta baja en grasa saturada y rica en cereales integrales, frutas y verduras mejora la salud en varias formas, con seguridad para disminuir la enfermedad cardiovascular y diabetes, y con base en los datos epidemiológicos, también para disminuir el riesgo general de desarrollar cáncer. De igual manera, parece que la pérdida de peso es una recomendación prudente. Para conocer dietas específicas, en particular que reduzcan el riesgo de recurrencia de un cáncer

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o lesión precancerosa específicos, habrá que esperar más datos. El ejercicio físico regular debe incorporarse en todas las recomendaciones generales de salud. Otro factor del estilo de vida con implicaciones importantes para la prevención primaria es la exposición a la luz ultravioleta. La exposición crónica acumulativa a la radiación ultravioleta solar es el principal factor de riesgo para el cáncer cutáneo distinto al melanoma. El uso regular de filtros solares previene el desarrollo de queratosis solares precancerosas e induce la regresión de las queratosis existentes, aunque el efecto de los filtros solares en la prevención del melanoma no está claro. La protección de la luz solar y el uso regular de filtros solares debe recomendarse para la prevención primaria del cáncer cutáneo. Campos FG et al: Diet and colorectal cancer: current evidence for etiology and prevention. Nutr Hosp 2005;20:18. [PMID: 15762416] Cho E et al: Premenopausal fat intake and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1079. [PMID: 12865454] Colditz GA et al: The Nurses’ Health Study: lifestyle and health among women. Nat Rev Cancer 2005;5:388. [PMID: 15864280] Correa Lima MP et al: Colorectal cancer: lifestyle and dietary factors. Nutr Hosp 2005;20:235. [PMID: 16045124] Gerber B et al: Nutrition and lifestyle factors on the risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2003;79:265. [PMID: 12825861] Gotay CC: Behavior and cancer prevention. J Clin Oncol 2005;23:301. [PMID: 15637393] Kotsopoulos J et al: Towards a dietary prevention of hereditary breast cancer. Cancer Causes Control 2005;16:125. [PMID: 15868454] McTiernan A et al: Recreational physical activity and the risk of breast cancer in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Cohort Study. JAMA 2003;290:1331. [PMID: 12966124] Nishino H et al: Cancer prevention by phytochemicals. Oncology 2005;69 Suppl 1:38. [PMID: 16210876] Riboli E et al: Epidemiologic evidence of the protective effect of fruit and vegetables on cancer risk. Am J Clin Nutr 2003;78(3 Suppl):559S. [PMID: 12936950] Taylor PR et al: Nutritional interventions in cancer prevention. J Clin Oncol 2005;23:333. [PMID: 15637396] Westmaas JL et al: Altering risk in patients who smoke. Respir Care Clin North Am 2003;9:259. [PMID: 12911292]

2. Quimioprevención La quimioprevención se refiere a la prevención del cáncer mediante la administración de compuestos químicos que interfieren con el proceso carcinógeno de múltiples etapas. La mejor comprensión de los mecanismos bioquímicos y moleculares de la carcinogénesis ha hecho posible la identificación de agentes preventivos potenciales. Se han identificado cuatro grupos de riesgo para intervención: 1) pacientes con cáncer previo (para prevenir tumores secundarios); 2) pacientes con lesiones paraneoplásicas; 3) personas con alto riesgo de neoplasia maligna (antecedentes familiares, estilo de vida, ocupación), y 4) la población general. Las sustancias usadas en la quimioprevención deben ser no tóxicas y tolerables en personas asintomáticas. Por la evolución prolongada de la carcinogénesis, debe haber un método para valorar la eficacia de los agentes quimiopreventivos, además de esperar al desarrollo de tumores. En la actualidad, en la clínica se utilizan los marcadores biológicos, incluidos marcadores premalignos como la leucoplasia, pólipos colónicos y formación de criptas anormales en el colon. Otros marcadores sustitutos menos específicos para el riesgo de cáncer,

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como la densidad mamaria, también se usan como parámetros de valoración primarios en los estudios de prevención. Los marcadores de susceptibilidad molecular pueden ser útiles; los agonistas del receptor nuclear para ácido retinoico están en investigación en estudios de quimioprevención en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Los retinoides, derivados naturales y análogos sintéticos de la vitamina A son los agentes quimiopreventivos mejor estudiados. Los antiinflamatorios no esteroideos, en especial los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, y agentes hormonales como tamoxifeno, raloxifeno y finasterida, parecen tener un papel importante en la prevención de algunos tumores malignos. Muchas investigaciones adicionales incluyen el papel de componentes específicos de la dieta, como vitaminas, y de fármacos como las estatinas. La investigación continua en esta área valora el impacto y el uso apropiado de los antiinflamatorios no esteroideos selectivos, vitaminas, agentes hormonales y, recientemente, las estatinas para la prevención del cáncer.

Isotretinoína y retinoides acíclicos Los retinoides son moduladores de la diferenciación celular epitelial, tanto in vivo como in vitro, y se cree que actúan en los receptores nucleares para regular el crecimiento y diferenciación celular, así como la apoptosis. Ya se demostró que la isotretinoína suprime la leucoplasia, una lesión premaligna de las vías respiratoria y digestiva. La eficacia y tolerabilidad de las dosis bajas de isotretinoína ya están demostradas. En un estudio de mantenimiento con asignación al azar, sólo los pacientes con respuesta demostrada a la inducción con dosis altas (1.5 mg/kg al día) recibieron tratamiento de sostén con dosis bajas (0.5 mg/kg al día). El índice de progresión de la enfermedad fue de sólo 8%, comparado con un índice de 55% en un grupo separado que tomó β-caroteno. Las dosis altas de isotretinoína previenen el desarrollo de segundos tumores primarios en pacientes con carcinomas epidermoides tempranos de cabeza y cuello. Un estudio inicial de fase III mostró una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de nuevos cánceres en las vías respiratoria y digestiva cuando se administró isotretinoína en comparación con placebo un año después del tratamiento local definitivo (4 contra 24%). No hubo diferencia significativa en la recurrencia de la enfermedad ni en la supervivencia después de una media de seguimiento de 55 meses, y el 30 a 40% de los pacientes necesitó menores dosis o suspendió el tratamiento por la toxicidad. Un segundo estudio con asignación al azar que utilizó dosis más bajas de un retinoide diferente y tal vez menos activo, no mostró diferencias en la incidencia de segundos tumores primarios. Con base en los resultados preliminares se realizaron tres grandes estudios con asignación al azar para valorar los efectos preventivos de los retinoides en los segundos tumores primarios. El primer estudio (Euroscan) revisó dos años de tratamiento con palmitato de retinilo y acetilcisteína en más de 2 500 pacientes con cáncer pulmonar o cáncer de cabeza y cuello. No se encontraron diferencias en la incidencia de segundos tumores primarios. Un estudio intergrupal de Estados Unidos

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■ valoró el uso de isotretinoína para prevenir segundos tumores primarios después del tratamiento definitivo para cáncer pulmonar no microcítico en etapa I. Por los efectos colaterales observados con la dosis más alta (50 a 100 mg), el fármaco se administró en dosis de 30 mg al día por tres años. Después de una mediana de seguimiento de 3.5 años, no hubo diferencia en el tiempo hasta la aparición de un segundo tumor primario, recurrencia ni mortalidad. El análisis por subgrupos sugirió que los sujetos que nunca fumaron podrían beneficiarse con la isotretinoína, mientras que se observó un mayor riesgo de recurrencia y mortalidad por cáncer en los fumadores del grupo con isotretinoína. El principal efecto tóxico con dosis altas incluye sequedad de la piel, queilitis, hipertrigliceridemia y conjuntivitis. Estos efectos tóxicos ameritan disminución de la dosis o suspensión temporal del fármaco. El tercer estudio con asignación al azar, doble ciego, investigó el efecto de dosis bajas de isotretinoína durante tres años en la prevención de segundos tumores primarios en 1 200 pacientes que habían recibido tratamiento definitivo para cáncer de cabeza y cuello en etapa I o II, con vigilancia por cuatro años. El índice anual de segundo tumor primario fue 4.7% en ambos grupos, y fue más alto en los fumadores activos, siendo el tumor más frecuente el pulmonar. Aunque hubo un efecto protector transitorio para la recurrencia local en pacientes que recibieron isotretinoína, este efecto se perdió después de suspender el tratamiento. Varios estudios han confirmado un índice significativamente más alto de segundo tumor primario en fumadores, comparados con no fumadores o sujetos que nunca fumaron, así como un efecto adverso importante en la supervivencia, lo que probó el impacto prospectivo del tabaquismo activo en el desarrollo de un segundo tumor primario. Un informe reciente interesante sugiere que la nicotina puede suprimir los efectos de los retinoides para inhibir el crecimiento de las células cancerosas pulmonares. Se sintetizaron retinoides que podrían tener un efecto protector más potente con menos efectos colaterales. El ácido poliprenoico, que es un retinoide acíclico, inhibe la carcinogénesis hepática inducida por medios químicos en ratas y los hepatomas espontáneos en ratones. En pacientes con carcinoma hepatocelular, la incidencia de tumores recurrentes y segundos tumores primarios es alta a pesar del tratamiento curativo con resección quirúrgica e inyección de etanol. En un estudio, 89 pacientes sin enfermedad después de cualquier método terapéutico se distribuyeron al azar para recibir 600 mg al día de ácido poliprenoico o placebo durante 12 meses. Después de una mediana de vigilancia de 38 meses, 27% de los pacientes del grupo con ácido poliprenoico tenía carcinoma hepatocelular recurrente o nuevo, comparado con 49% en el grupo placebo; este resultado tuvo importancia estadística. La diferencia fue aún mayor en los grupos que tenían hepatomas secundarios. El seguimiento más prolongado también mostró una ventaja en la supervivencia. Luego de una mediana de seguimiento de 62 meses, sobrevivía 75% del grupo terapéutico, contra 45% del grupo que recibió placebo. La toxicidad fue poco importante (cefalea, náuseas), sin los efectos colaterales descritos para la isotretinoína. Tres estrategias comprobadas para la prevención de la carcinogénesis hepática son la vacunación contra la hepatitis B, el tratamiento de la hepatitis C crónica activa con

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interferón y la eliminación de las células premalignas y malignas latentes en el tejido hepático residual de los pacientes que se someten a resección completa de carcinoma hepatocelular. La retinamida fenretinida (4-HPR) es un potente análogo sintético de la vitamina A que induce la apoptosis con actividad in vitro significativa. Parece que la fenretinida disminuye la actividad de la telomerasa, que es importante para la carcinogénesis pulmonar. Se valoró la expresión de la transcriptasa inversa de telomerasa (TERT), la subunidad catalítica de la telomerasa, en biopsias bronquiales de 57 individuos con antecedente de tabaquismo intenso antes y después de seis meses de tratamiento con fenretinida o placebo. Se encontró un descenso de 25% en la expresión de TERT en los sujetos tratados con fenretinida. Aunque está claro que la vigilancia clínica es crucial, la esperanza es que este tipo de marcador sustitutivo mejore la capacidad para valorar la eficacia de los posibles agentes preventivos y tal vez también permita identificar pacientes con mayor riesgo para desarrollar cáncer. Un estudio grande con asignación al azar valoró el efecto de la fenretinida en comparación con placebo durante cinco años para prevenir el cáncer mamario contralateral en mujeres de 30 a 70 años de edad con antecedente de cáncer mamario extirpado y sin otro tratamiento coadyuvante. Aunque no se observó un efecto general, el análisis por subgrupo encontró una disminución en los índices de cáncer mamario contralateral e ipsolateral en mujeres premenopáusicas. La fenretinida está en valoración en estudios con asignación al azar como agente preventivo en pacientes con cáncer vesical superficial y en mujeres con riesgo alto de cáncer ovárico. Hay retinoides nuevos y más potentes en desarrollo, donde su empleo se prueba en diversos tumores malignos.

Ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos El ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos inhiben el crecimiento tumoral en modelos experimentales. En las ratas, los inhibidores de la prostaglandina reducen el tamaño y número de tumores colónicos inducidos por radiación mediante la inhibición de la actividad de la COX en la vía del ácido araquidónico (COX-1 y COX-2). La administración regular de ácido acetilsalicílico en dosis bajas (16 o más dosis de 325 mg al mes, por lo menos durante un año) podría reducir el riesgo de cáncer colónico letal hasta en 40 a 50%. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico también podrían proteger contra cánceres del esófago, estómago y recto. Un estudio que valoró el uso de sulindac en comparación con placebo en pacientes con poliposis adenomatosa familiar mostró disminución tanto en el número como en el tamaño de los adenomas colorrectales. El efecto fue incompleto, sin regresión completa de todos los pólipos en ningún paciente. Después de suspender el sulindac, aumentaron el número y tamaño de los pólipos. Más tarde se publicó un estudio prospectivo grande de cohorte que valoró el uso de ácido acetilsalicílico y el riesgo de cáncer colorrectal y adenoma en 48 000 varones profesionales de la salud en un período de cuatro años. El riesgo subsiguiente de desarrollar cáncer colorrectal y adenomas fue menor en los varones que consumían en forma regular ácido acetilsalicílico (250 mg más de dos veces

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a la semana) en el cuestionario de ingreso al estudio, aunque se tomaron en cuenta muchas otras variables. En el Nurses’ Health Study se valoró a 90 000 mujeres con respecto al riesgo de cáncer colorrectal en un período de 12 años de acuerdo al número de años consecutivos de consumo regular de ácido acetilsalicílico (dos o más tabletas de 325 mg por semana) referido en tres cuestionarios consecutivos. Hubo un descenso estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer colorrectal después de 20 años de uso constante de ácido acetilsalicílico, con la máxima reducción en las mujeres que tomaban cuatro a seis tabletas por semana. También se observó una ligera disminución en el riesgo entre mujeres que tomaron ácido acetilsalicílico durante 10 a 19 años. Los factores conocidos, como la dieta, no influyeron en esta reducción del riesgo. El Physicians Health Study es el único estudio prospectivo con asignación al azar de ácido acetilsalicílico (325 mg en días alternos por cinco años) en comparación con placebo. Al final del estudio no se observaron diferencias en la frecuencia de cáncer colorectal nuevo informado por el sujeto mismo. Los inhibidores selectivos de la enzima COX-2 han sido objeto de investigación intensa en el área de la prevención y tratamiento del cáncer. La expresión de COX-2 es inducible, a diferencia de la expresión constitutiva de COX-1, y en la mayor parte de los tumores epiteliales hay regulación ascendente de COX-2, incluido el cáncer colorrectal y los tumores malignos de pulmón y mama. Se cree que esta regulación en ascenso es secundaria a otros fenómenos desencadenantes, como la activación de un oncogén o la mutación de un gen supresor tumoral. Los niveles de COX-2 aumentan durante toda la oncogénesis y al parecer, su expresión fomenta la angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) y reduce la apoptosis (muerte celular programada). Se demostró que un inhibidor selectivo de COX-2, celecoxib, induce la regresión de pólipos en pacientes con FAP en dosis de 400 mg dos veces al día durante seis meses. Con base en estos datos, celecoxib recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para la quimioprevención de pólipos en pacientes con FAP. Hasta hace poco, se pensaba que el principal efecto colateral conocido de los inhibidores de la COX-2 era la hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, en septiembre de 2004, un estudio de rofecoxib encontró una mayor incidencia de incidentes cardiovasculares, incluidas muertes, en pacientes que tomaron el medicamento por 18 meses o más. Los datos ulteriores confirmaron un aumento en el riesgo cardiovascular para todos los inhibidores de la COX-2, incluido celecoxib y valdecoxib. Por desgracia, este aparente efecto de toda la clase de inhibidores selectivos de COX-2 limita mucho su posible uso como agentes quimiopreventivos. Muchos estudios nacionales que se enfocaban en la prevención o tratamiento del cáncer se cerraron o cambiaron de diseño para eliminar el grupo que contenía celecoxib. El gen para COX-2 se expresa en demasía en varios cánceres frecuentes y la expresión excesiva se relaciona con peores pronósticos, incluida menor duración de la remisión y de supervivencia. Con base en los datos in vitro que sugieren una actividad antitumoral de los antiinflamatorios no esteroideos, incluidos efectos contra la angiogénesis, inducción de apoptosis y descenso en la proliferación, parece que la inhibición de COX-2 es un objetivo razonable, pero está claro que se necesita probar nuevos agentes que se ajusten mejor a los criterios para los agentes quimiopreventivos seguros.

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β-Caroteno y vitamina E Los carotenoides son pigmentos vegetales que protegen a las células vegetales contra el daño y se pensaba que tenían un papel antioxidante en los tejidos humanos. El β-caroteno es un carotenoide que se encuentra en altas concentraciones en los tejidos humanos; su importancia como antioxidante es causa de controversia. Aún no se confirma la función del β-caroteno y otro antioxidante, la vitamina E, en la prevención de la enfermedad premaligna o maligna. Varios estudios con asignación al azar valoraron el efecto del β-caroteno y la vitamina E en la prevención de cáncer en poblaciones de alto riesgo. El ATBC Cancer Prevention Study distribuyó al azar a 29 000 varones fumadores finlandeses para recibir β-caroteno, vitamina E, ambos agentes o ninguno durante un promedio de seis años. Se observó una reducción mínima (2%) y sin importancia estadística en la incidencia de cáncer pulmonar en los varones que recibieron vitamina E. Por el contrario, hubo una incidencia 18% más alta y significativa de cáncer pulmonar en el grupo que tomó β-caroteno. La complementación con vitamina E redujo la incidencia de cánceres prostático y colorrectal en 34 y 16%, respectivamente, aunque sólo tuvo importancia estadística el descenso en la incidencia de cáncer prostático. Los varones del grupo testigo con concentraciones más altas de vitamina E o β-caroteno antes que iniciara el estudio desarrollaron menos cánceres pulmonares, lo que sugiere que otros componentes de los alimentos ricos en estas vitaminas podrían ser los causantes de los efectos protectores que se observan en los estudios epidemiológicos. El Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET), un estudio de quimioprevención del cáncer que se enfoca en poblaciones de alto riesgo, asignó al azar un total de 18 000 fumadores, no fumadores y trabajadores con exposición laboral importante a asbesto para recibir una combinación de 30 mg al día de β-caroteno (como antioxidante) y 25 000 unidades internacionales al día de retinol (vitamina A, como supresor tumoral) o placebo. Con un promedio de cuatro años y vigilancia durante 73 000 años-persona; la combinación de β-caroteno y vitamina A no tuvo beneficio en la incidencia de cáncer pulmonar. De hecho, el grupo con tratamiento activo tuvo una incidencia 28% mayor de cáncer pulmonar que el grupo que recibió placebo; la mortalidad por todas las causas y el índice de mortalidad por enfermedad cardiovascular fueron más altas en 17 y 26%, respectivamente. El estudio se terminó en forma prematura con base en estos datos. El Physician’s Health Study distribuyó al azar a 22 000 médicos varones estadounidenses para recibir β-caroteno (50 mg en días alternos) o placebo. Los médicos se trataron por un promedio de 12 años; al principio del estudio 11% era fumador activo y 39% era fumador previo. En este estudio no hubo evidencia de beneficio ni se observó aumento en el riesgo de cáncer, y el período de vigilancia fue mucho más prolongado que el de cualquiera de los otros dos estudios. No hubo diferencias en la incidencia general de neoplasias malignas, enfermedad cardiovascular ni mortalidad general en el grupo completo ni en los fumadores. Un estudio adicional con asignación al azar encontró un efecto positivo de la complementación con β-caroteno y valoró una población desnutrida, en lugar de las poblaciones bien nu-

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■ tridas descritas antes. Lin-xian, en China, es un área con uno de los índices mundiales más altos de cáncer esofágico y gástrico, así como con un consumo bajo de varios nutrimentos. En casi 30 000 participantes de la población general, los índices de mortalidad por cáncer fueron mucho más bajos entre los que recibieron complemento diario con una combinación de β-caroteno, tocoferol α y selenio durante un período de cinco años. Se observó un descenso marcado en el índice de mortalidad por cáncer (13%) en el grupo con complemento, sobre todo por un descenso de 21% en la mortalidad por cáncer gástrico. Más de 85% de los tumores malignos surgieron en el esófago o estómago, pero hubo 31 muertes por cáncer pulmonar. El riesgo de muerte por cáncer pulmonar se redujo en 45% entre los que recibieron complementos, aunque las cifras fueron muy bajas (11 defunciones en comparación con 20 por cáncer pulmonar) y sólo 30% fumaba cigarrillos. Un segundo estudio valoró el efecto de los complementos, incluido β-caroteno, en la prevención de cánceres esofágico y gástrico en más de 3 300 personas con displasia esofágica. Aunque la mortalidad por cáncer esofágico y la mortalidad total por cáncer no fueron mucho menores en el grupo con complementación, el índice de mortalidad por cáncer gástrico fue más alto. En la endoscopia repetida que comparó los resultados dos y seis años después de la distribución aleatoria, la displasia se había resuelto en cerca de dos tercios de pacientes en ambos grupos para los seis años. Estos resultados subrayan la necesidad de estudios con grupo testigo con placebo en el área de la prevención del cáncer. En este momento, el NCI colabora con agencias en China para realizar más estudios de quimioprevención en esta población. En resumen, no hay evidencia que apoye el uso de β-caroteno en la prevención primaria del cáncer en poblaciones bien nutridas. La principal crítica de los estudios grandes realizados hasta ahora es que el aumento de un tipo de vitamina, incluso un estereoisómero de una vitamina, no refleja el contenido de vitamina de una dieta rica en verduras. Además, el consumo de β-caroteno es marcador de aumento en el consumo de frutas y verduras. La mezcla balanceada de antioxidantes que se encuentra en una dieta rica en fruta y verduras puede ser más importante y eficaz para disminuir el riesgo de cáncer que la complementación con β-caroteno. Otros micronutrimentos como la vitamina E podrían ser más prometedores. El Women’s Health Study iniciado en 1992 es un estudio con asignación al azar, doble ciego, con grupo testigo con placebo, que valora los riesgos y beneficios de la vitamina E, β-caroteno y ácido acetilsalicílico en la prevención primaria del cáncer y enfermedad cardiovascular en 40 000 mujeres profesionales de la salud sanas en Estados Unidos. Se esperan los resultados en los próximos años.

Calcio y selenio Los patrones dietéticos aún se relacionan con riesgo de neoplasia colorrectal. Es probable que las alteraciones en los ácidos biliares contribuyan a los cambios en el riesgo. Parece que el calcio se une con los ácidos biliares en la luz intestinal, lo que inhibe el daño a la mucosa inducido por la bilis y, tal vez, la carcinogénesis. Se observó un descenso leve en la incidencia de adenomas en pacientes que toman complementos de calcio durante un período de cuatro años. El Selenium and Vitamin E Cancer

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Prevention Trial (SELECT) es el estudio de quimioprevención más grande que se haya realizado y comenzó en agosto de 2001. Este estudio patrocinado por NCI distribuye al azar a 32 400 varones de 50 a 55 años de edad o más para recibir selenio, vitamina E, ambos o placebo durante siete a 12 años en 435 ciudades de Estados Unidos, Canadá y Puerto Rico. Este estudio se basa en los resultados del ATBC Cancer Prevention Study, en el que la vitamina E redujo la incidencia de cáncer prostático en 32%, y en el estudio de selenio y cáncer cutáneo, en el que el selenio disminuyó la incidencia de cáncer prostático en 63%. Los resultados se esperan hasta el año 2012. Se puede obtener información adicional sobre el estudio SELECT en los siguientes sitios de Internet: www.crab.org/select y www.cancer.gov/select.

Tamoxifeno El tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) con actividad antiestrogénica y estrogénica que tiene un papel importante en el tratamiento del cáncer mamario temprano y avanzado. Los estudios en mujeres que toman tamoxifeno como tratamiento coadyuvante para cáncer mamario unilateral mostraron una disminución de 30 a 40% en el riesgo de desarrollar un segundo tumor primario en la mama contralateral. El Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) es un estudio nacional que distribuyó al azar a 13 400 mujeres con alto riesgo de cáncer mamario para recibir tamoxifeno (20 mg al día) o placebo durante cinco años. El estudio se detuvo luego de un seguimiento medio de cuatro años por una reducción llamativa de 50% en el riesgo de cáncer mamario en las mujeres que tomaron tamoxifeno, ya que 89 mujeres que tomaron tamoxifeno desarrollaron cáncer mamario, comparadas con 175 que tomaron placebo. Este beneficio se limitó sólo al desarollo de cáncer positivo para receptores estrogénicos. Además del cáncer invasor, hubo una disminución similar en el riesgo de cáncer mamario no invasor, como el carcinoma ductal o el lobular in situ. El tamoxifeno también disminuyó el número de fracturas óseas. Dos estudios europeos mucho más pequeños que usaron diferentes parámetros para establecer el riesgo (y la elegibilidad al estudio) no mostraron una reducción significativa en los cánceres con el uso de tamoxifeno. Es probable que el tamoxifeno no sea tan eficaz para prevenir el cáncer mamario en los grupos de riesgo muy alto, como aquellos con predisposición genética. Los efectos colaterales del tamoxifeno incluyen un pequeño aumento dependiente de la edad en el riesgo de cáncer endometrial (incluido sarcoma uterino), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Estos efectos colaterales se ven sobre todo en mujeres mayores de 50 años de edad. El uso de tamoxifeno para la prevención primaria de cáncer es motivo de controversia por sus efectos secundarios conocidos, sobre todo el aumento del cáncer endometrial. Este riesgo es pequeño comparado con la incidencia de cáncer mamario en mujeres jóvenes que recibieron placebo en el estudio. Incluso si se consideraran en conjunto las incidencias de cáncer endometrial y cáncer mamario, aún hay una disminución de 30% en el riesgo de cáncer en las mujeres que reciben tamoxifeno. Las alternativas al tamoxifeno (y raloxifeno) están en estudio; es probable que estos agentes (inhibidores de la aromatasa) sean más eficaces y tengan un perfil de efectos colaterales diferente (véanse los estudios en proceso, más adelante).

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Raloxifeno Los resultados iniciales del estudio Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) aportaron más información acerca de la prevención del cáncer mamario. El raloxifeno es un SERM nuevo con efectos estrogénicos en hueso y lípidos, y efectos antiestrogénicos en mama y útero. Se administraron dos dosis diferentes de raloxifeno o placebo a 7 700 mujeres posmenopáusicas para probar la hipótesis de que el raloxifeno disminuiría el riesgo de fracturas óseas. Después de 2.5 años, se encontró un descenso relativo de 70% en el riesgo de cáncer mamario en las mujeres que tomaron raloxifeno en comparación con las del grupo con placebo. También se encontró una sugerencia de disminución en el riesgo de cáncer endometrial. Aún continúa la valoración de seguridad a largo plazo y el seguimiento de raloxifeno en estas mujeres. Aún no se revisan los efectos de raloxifeno en las mujeres con cáncer mamario o en aquellas con alto riesgo de desarrollar cáncer mamario (véase más adelante). El raloxifeno no debe combinarse con tamoxifeno ni usarse en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres con tratamiento hormonal para cáncer mamario.

Estudios en proceso sobre el cáncer mamario El Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) está diseñado para establecer si el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno en la reducción del riesgo de cáncer mamario. El estudio se inició en 1999 y concluyó el reclutamiento en 2004 después de distribuir al azar a 19 000 mujeres posmenopáusicas estadounidenses y canadienses de por lo menos 35 años de edad y que tienen riesgo alto de cáncer mamario. Las mujeres se asignaron al azar para recibir tamoxifeno (20 mg al día) o raloxifeno (60 mg al día) durante cinco años. Los resultados iniciales se presentan en 2006. Se puede encontrar información adicional sobre el estudio STAR y acerca de otros estudios de cáncer mamario en el sitio de Internet sobre estudios clínicos de NCI (www.cancer. gov/clinical_trials) o al teléfono 800-4-CANCER. En el sitio de la red sobre prevención (www.breastcancerprevention.org) existe un vínculo que permite calcular el riesgo de una paciente individual para desarrollar cáncer mamario. Hay una nueva clase de agentes hormonales en proceso de prueba en estudios clínicos para prevención primaria del cáncer mamario. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la conversión periférica de androstenediona y testosterona a estradiol en las mujeres posmenopáusicas y son muy eficaces como tratamiento del cáncer mamario en etapa temprana o tardía. Existe una variabilidad significativa en las concentraciones hísticas de estradiol en mujeres posmenopáusicas y los inhibidores de la aromatasa bloquean la producción hística de estrógenos que tiene una función importante en el desarrollo de cáncer mamario posmenopáusico. Los datos de varios estudios con tratamiento hormonal coadyuvante indican que los inhibidores de la aromatasa tienen un efecto potente en la prevención de nuevos cánceres mamarios en mujeres con diagnóstico previo de cáncer invasor. Estos agentes no elevan el riesgo de trombosis ni cáncer endometrial, lo que los hace adecuados para la prevención en la población sana. Los principales efectos colaterales incluyen pérdida acelerada de la densidad mineral ósea; dolores articu-

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lares y musculares, y alteración del perfil de lípidos. Los inhibidores de la aromatasa son eficaces sólo en mujeres posmenopáusicas, ya que estimulan el desarrollo de folículos ováricos y la producción de estradiol en mujeres premenopáusicas; esto los convierte en agentes útiles para la recuperación de óvulos para la fecundación in vitro. Hay estudios en proceso en mujeres con alto riesgo de cáncer mamario, mujeres posmenopáusicas con mutaciones en BRCA y aquellas con diagnóstico de carcinoma ductal in situ que comparan los diferentes inhibidores de la aromatasa entre ellos y con tamoxifeno. Es necesario un seguimiento más prolongado y que se publiquen los resultados de estos estudios para comprender el impacto de los inhibidores de la aromatasa en el área de prevención, así como sus efectos colaterales a largo plazo.

Isoflavonas Las isoflavonas se encuentran en diversos productos naturales, incluida la soya. Los estudios de laboratorio muestran que las isoflavonas como las que contiene la soya inhiben el crecimiento de las líneas celulares del cáncer mamario; sin embargo, los estudios epidemiológicos que valoran el consumo de alimentos con isoflavonas tienen resultados inconsistentes. El Japan Public Health Center-based Prospective Study on Cancer and Cardiovascular Diseases reclutó casi 22 000 mujeres japonesas de 40 a 59 años de edad. El riesgo de cáncer mamario en las mujeres que consumían tres o más tazones por día de sopa de miso (pasta de soya fermentada), que contiene más de 25 mg de genisteína, fue 50% menor que el riesgo en mujeres que consumían menos de un tazón (alrededor de 7 mg de genisteína); este efecto era mayor entre las mujeres posmenopáusicas. Resulta interesante que el consumo de otros alimentos que contienen soya (frijol de soya, tofú, etc.) no se relacionó con un descenso en el riesgo de cáncer mamario. Se requieren más estudios, incluidos estudios en mujeres caucásicas que tienen un mayor riesgo basal de cáncer mamario, para confirmar esta interesante observación.

Finasterida La finasterida es un inhibidor de la reductasa 5α que se emplea en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Este fármaco inhibe la enzima que transforma la testosterona en 5α-dihidrotestosterona, lo que suprime el crecimiento celular y orgánico de la próstata. En las ratas, la finasterida previno la carcinogénesis prostática macroscópica, pero no la microscópica, lo que respalda el uso de este agente en la prevención de la conversión del carcinoma prostático latente en una enfermedad que amenace la vida. El Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) distribuyó al azar a 18 000 varones sanos de 55 años de edad o más con resultados normales en el tacto rectal y de la concentración de antígeno prostático específico (PSA) para recibir finasterida o placebo. El estudio se cerró un año antes de la culminación planeada como respuesta a la reducción documentada del cáncer prostático en el grupo terapéutico. Hubo una reducción de 25% en la incidencia de cáncer prostático en el grupo terapéutico, con índices absolutos de 18 contra 24% en el grupo con placebo. Esto corresponde a 15 cánceres menos por cada 1 000 varones

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■ mayores. Un dato interesante es que, como se observa en los resultados de estudios para prevención de cáncer mamario con tamoxifeno, se encontraron más tumores de alta malignidad en el grupo con finasterida (37%) que en los varones tratados con placebo (22%). Aunque hubo entusiasmo por estos datos, que apoyan la manipulación de las concentraciones de andrógenos como una forma de prevenir el cáncer prostático, se recomendó tener precaución con el uso de finasterida en todos los casos. Aún no hay datos sobre supervivencia en el estudio PCPT y no está claro si los tumores prevenidos en este estudio implicaban una amenaza significativa para la vida o la salud. Sin embargo, la finasterida puede ser una opción razonable de profilaxis para varones con alto riesgo de cáncer prostático hasta que se obtengan datos adicionales. Los efectos colaterales de la finasterida, administrada en dosis de 5 mg por vía oral todos los días, incluyen disminución de la libido y mejoría en la capacidad para orinar en los pacientes con hiperplasia prostática (el uso actual aprobado para este fármaco).

Otros estudios actuales Hay más estudios en proceso que investigan el efecto de la dieta y fármacos en la prevención del cáncer, incluidos estudios con ácido fólico, grasa dietética y aceites de pescado, complementos vitamínicos y otros. Se cree que los agentes dietéticos como los poliprenoles del té verde participan en la quimioprevención y están en estudio. Hay un gran interés en trasladar los nuevos tratamientos biológicos que se dirigen a vías específicas importantes en la carcinogénesis al campo de la prevención, como los inhibidores de la transferasa de farnesilo y agentes que bloquean al receptor de factor de crecimiento epidérmico. Un estudio reciente de casos y testigos con 300 000 residentes de Europa encontró un descenso de 20% en el riesgo de cáncer en las personas que toman una estatina para disminuir las concentraciones de colesterol. Los datos se ajustaron para diabetes, hospitalizaciones, enfermedades concomitantes, uso de otros medicamentos y niveles de hormonas sexuales. Cuando se analizaron por separado los índices de cánceres específicos, se observaron descensos significativos en el riesgo sólo para el cáncer prostático y el carcinoma renal, ya que los índices de los otros tumores malignos fueron demasiado bajos para tener importancia. Sólo las personas que tomaron estatinas durante más de cuatro años tuvieron un descenso significativo de 36% en el riesgo de cáncer y el aumento en la dosis acumulativa también parece tener un efecto protector. La mayoría de los pacientes tomó simvastatina para reducir el colesterol. Un segundo estudio prospectivo valoró la incidencia de cáncer mamario en 7 528 mujeres caucásicas con edad promedio de 77 años en Estados Unidos, 7.7% de las cuales refirió el uso de fármacos para disminuir los lípidos; las pacientes se siguieron durante casi siete años. Se encontró una disminución significativa en el índice de cáncer mamario en las mujeres que informaron el uso de una estatina, con una reducción de 72% en el riesgo. Las mujeres que tomaron cualquier fármaco para disminuir los lípidos tuvieron una reducción de 68% en el riesgo, incluso cuando los resultados se ajustaron para los factores de riesgo conocidos para cáncer mamario. La inhibi-

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ción de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) disminuye la síntesis endógena de mevalonato, lo que al final deriva en una menor actividad biológica de varios oncogenes, incluido ras. Estos datos son preliminares, pero intrigantes; los estudios futuros también deben controlar los factores de riesgo importantes, como el tabaquismo y la dieta. Se planea realizar estudios sobre prevención a fin de investigar el uso de estatinas en la profilaxis de los tumores malignos más frecuentes, incluido cáncer mamario. Puede obtenerse más información sobre los estudios vigentes con quimioprevención de la Chemoprevention Branch of the National Cancer Institute (301-496-8563) y en el sitio www.cancer.gov/ prevention/index.html. Brenner DE et al: Cancer chemoprevention: lessons learned and future directions. Br J Cancer 2005;93:735. [PMID: 16160697] Ford LG et al: Prevention and early detection clinical trials: opportunities for primary care providers and their patients. CA Cancer J Clin 2003;53:82. [PMID: 12691266] Hawk ET et al: Colorectal cancer chemoprevention—an overview of the science. Gastroenterology 2004;126:1423. [PMID: 15131803] Jacobs EJ et al: A large cohort study of aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs and prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2005;97:975. [PMID: 15998950] Kalidas M et al: Aromatase inhibitors for the treatment and prevention of breast cancer. Clin Breast Cancer 2005;6:27. [PMID: 15899070] Klein EA et al: SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial. Urol Oncol 2003;21:59. [PMID: 12684129] Moyad MA: Heart healthy equals prostate healthy equals statins: the next cancer chemoprevention trial. Part I. Curr Opin Urol. 2005;15:1. [PMID: 15586021] Rao CV et al: NSAIDs and chemoprevention. Curr Cancer Drug Targets 2004;4:29. [PMID: 14965265] Rhee JC et al: Advances in chemoprevention of head and neck cancer. Oncologist 2004;9:302. [PMID: 15169985] Samoha S et al: Cyclooxygenase-2 inhibition prevents colorectal cancer: from the bench to the bedside. Oncology 2005;69(Suppl 1):33. [PMID: 16210875] Serrano D et al: Progress in chemoprevention of breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2004;49:109. [PMID: 15012972] Thompson IM et al: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:213. [PMID: 12824459] Tsao AS et al: Chemoprevention of cancer. CA Cancer J Clin 2004;54:150. [PMID: 15195789]

PREVENCIÓN SECUNDARIA (Detección temprana) Dada la insuficiencia del conocimiento actual acerca de las causas del cáncer, sólo puede lograrse la prevención eficaz en una minoría de los tumores malignos. Aparte de la prevención primaria y tal vez la quimioprevención, la intervención más eficaz del médico es el diagnóstico temprano. La detección se emplea para la identificación temprana del cáncer en poblaciones asintomáticas. La detección del cáncer puede lograrse mediante la observación (p. ej., piel, boca, genitales externos, cuello uterino), palpación (p. ej., mama, boca, tiroides, recto y ano, próstata, testículos, ovarios y útero, ganglios linfáticos), y pruebas o procedimientos de laboratorio (p. ej., frotis de Papanicolaou, sigmoidoscopia o colonoscopia, mamografía). La detección eficaz requiere una prueba que identifique en forma específica los cánceres tempranos o lesiones premalignas, que sea rentable y que permita obtener mejores pronósticos. Para la mayoría de los tumores malignos, la etapa al momento de

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la presentación se relaciona con la capacidad de curación, los índices de curación más altos se informan cuando el tumor es pequeño y no hay evidencia de metástasis. Sin embargo, para algunos tumores (p. ej., cáncer pulmonar u ovárico), las metástasis distantes tienden a ocurrir pronto, incluso de un pequeño tumor primario. Hay métodos de detección más sensibles en desarrollo para muchas formas de cáncer, como los marcadores tumorales. Algunos marcadores tumorales, como el antígeno prostático específico, ya forman parte regular (aunque controvertida) de la detección habitual de cáncer (véase la sección sobre marcadores tumorales). La detección no es útil si no hay un método para la identificación temprana (p. ej., cáncer de páncreas) o si no hay una etapa localizada aparente (p. ej., leucemia). Los lineamientos actuales para la detección de cáncer de la American Cancer Society pueden encontrarse en la red en http://caonline.amcan cersoc.org en el número de enero/febrero de 2006, y se actualiza en forma regular en http://www.cancer.org/docroot/PED/content/PED_2_3X_ ACS_Cancer_Detection_Guidelines_36.asp. Estas recomendaciones incluyen revisiones generales relacionadas con cáncer, así como detección de cáncer prostático, mamario, colorrectal y cervicouterino. Los cánceres para los cuales la detección o la identificación temprana ha conducido a una mejoría en el pronóstico incluyen los de mama, cuello uterino, colon, próstata, cavidad bucal y piel. Hay estudios en proceso que valoran el uso de nuevos métodos de detección para los tumores malignos más frecuentes, como cáncer mamario, pulmonar, prostático, colorectal y ovárico. Es indispensable que los médicos incluyan a los pacientes en las decisiones sobre la solicitud de pruebas para detección temprana de cáncer mamario y prostático a fin de que comprendan los riesgos y beneficios. Los índices de detección habitual de cáncer en Estados Unidos aún son bajos, ya que menos de 50% se ha sometido a una detección reciente de cáncer colorrectal y menos de 60% se ha practicado una mamografía y exploración mamaria clínica recientes. Los datos de cohorte del estudio observacional de la WHI, que representa un grupo grande y diverso de mujeres mayores, indica que el seguro médico está entre los factores determinantes para la detección de cáncer, independiente de otros factores. Es probable que la mayor parte de la cobertura del seguro para la detección y el acceso de los adultos mayores a un seguro médico en Estados Unidos tenga una función importante en la mejoría del diagnóstico temprano del cáncer mediante la detección. Esta última está subutilizada en los grupos minoritarios de Estados Unidos, sobre todo en las áreas urbanas y rurales. Esto deriva en el diagnóstico de cánceres en etapas más avanzadas. Los programas educativos y de extensión deben dirigirse a estas áreas poco atendidas.

Detección de cáncer mamario Las técnicas para detección temprana del cáncer mamario incluyen autoexploración, examen clínico y mamografía. Los beneficios de la mamografía para detección se revisaron en dos metaanálisis grandes y los resultados aún son causa de controversia por varios factores. Primero, varios de los estudios

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grandes publicados que valoran la utilidad de la mamografía tienen fallas graves. Segundo, la mamografía aumenta la detección del carcinoma ductal preinvasor in situ (DCIS), que tiene una mortalidad extremadamente baja después de 10 años. Por último, los datos disponibles sugieren que la disminución más significativa en la mortalidad obtenida por la detección mamográfica puede ser en mujeres mayores de 60 años de edad (reducción de 24 a 33%), con menores beneficios para mujeres más jóvenes. La Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) realizó su propia revisión del metaanálisis y calificó los estudios incluidos con base en la calidad de los datos y la inclusión de grupos más jóvenes, así como de otros factores. Concluyeron que hay una disminución de 20% en el número de muertes por cáncer mamario en las mujeres que se someten a mamografía de detección, tanto en el grupo de mayores de 50 como en el de menores de 50 años de edad, aunque los tiempos necesarios de seguimiento para observar estos beneficios pueden ser muy distintos. La AHRQ, junto con la American Cancer Society (ACS) y el NCI, emitieron las siguientes recomendaciones para la detección mamográfica: cada uno o dos años para mujeres entre 40 y 49 años, luego cada año en mujeres de 50 años de edad o más. No se ha establecido el límite superior para la detección mamográfica. Tanto la mamografía como la exploración clínica de la mama se acompañan de una cantidad importante de resultados positivos falsos, lo que conduce a más pruebas. Las mamografías de detección y exploraciones clínicas mamarias en 2 400 mujeres durante un período de 10 años mostró que 24% tenía por lo menos un resultado positivo falso en la mamografía y 13% lo tenía en la exploración clínica. Por lo tanto, la controversia sobre la detección mamográfica está lejos de resolverse; sin embargo, es el mejor método de detección disponible por ahora. Las mujeres de 40 a 49 años de edad deben ser participantes activas en las decisiones sobre la detección y comprender los riesgos y beneficios conocidos. A pesar de la sensibilidad de la mamografía, entre 15 y 25% de los cánceres mamarios no son visibles con esta técnica radiográfica; esto es aplicable sobre todo para las mujeres jóvenes con tejido mamario denso. Todas las lesiones con sospecha clínica deben someterse a biopsia, sin importar un resultado negativo en la mamografía. La mamografía digital es una nueva técnica que emplea computadoras y detectores especiales para producir una imagen digital que se presenta en monitores de alta resolución. El NCI lanzó el estudio Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST) en octubre de 2001 para establecer si la mamografía digital es tan buena como la técnica estándar (rayos X) en cuanto a sensibilidad, especificidad y valores predictivos. En total, 42 760 mujeres de Estados Unidos y Canadá ingresaron a este estudio y todas las mujeres se sometieron a ambos tipos de detección radiográfica al momento de ingresar al estudio y en el seguimiento luego de uno y dos años. Las mamografías digitales fueron 11 a 15% más exactas que la técnica estándar en mujeres menores de 50 años de edad, en las premenopáusicas y en mujeres con tejido mamario denso. Sin embargo, las imágenes estándar fueron tan buenas como las digitales en todas las demás mujeres. En ambos tipos de mamografía pasó desapercibido 30% de los cánceres mamarios. En este momento, las mamografías digitales representan

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■ sólo 8% del equipo para mamografía, sobre todo por el costo. La mayor parte de los cánceres mamarios se diagnostica con la misma exactitud sin importar la técnica mamográfica. La detección mediante imagen por resonancia magnética (MRI) de la mama parece una técnica útil en mujeres con alto riesgo de cáncer mamario. Por desgracia, esta prueba muy sensible no es tan específica, lo que deriva en biopsias innecesarias. En la actualidad sólo es de utilidad en mujeres con riesgo muy alto, cuando la detección regular podría no ser lo bastante sensible para detectar el cáncer mamario. Aún no queda clara la utilidad de la exploración clínica mamaria para la detección temprana de cáncer mamario. Un estudio grande en China no encontró beneficio en la supervivencia entre las mujeres capacitadas para realizar estudios mensuales; sin embargo, estos datos no se aplican a la población estadounidense por varias razones. En este momento, los lineamientos para detección incluyen autoexploración mamaria mensual, así como mamografía anual.

Detección de cáncer pulmonar Está claro que los fumadores activos y los que fueron fumadores tienen mayor riesgo de cáncer pulmonar y que la detección temprana de cáncer pulmonar podría conducir a la identificación de lesiones cuando aún son susceptibles a la resección quirúrgica y, por lo tanto, potencialmente curables. Sin embargo, los datos disponibles hasta ahora no son concluyentes con respecto a si las radiografías torácicas o la tomografía computarizada (CT) más sensible pueden disminuir la mortalidad por cáncer pulmonar, aunque está demostrado que la detección por CT permite identificar tumores más pequeños y sin metástasis a los ganglios linfáticos. El National Lung Screening Trial (NLST) es un estudio grande con asignación al azar diseñado para establecer si la mortalidad por cáncer pulmonar disminuye en sujetos que fuman o fumaron por períodos prolongados mediante la detección con radiografía torácica o con CT espiral. El estudio inició en septiembre de 2002, reclutó 50 000 participantes hasta febrero de 2004 e incluyó varones y mujeres sanos de 55 a 74 años de edad. La CT espiral o la radiografía torácica se practicaron cada año durante tres años. Se esperaban los resultados intermedios para 2006; el estudio continuará hasta 2009. Puede obtenerse más información sobre el NLST en www.cancer.gov/nlst y en www.cancer.org.

Detección de cáncer cervicouterino La detección regular de cáncer cervicouterino (cada tres años en los grupos con riesgo estándar) mediante pruebas de Papanicolaou disminuye el índice de mortalidad en las mujeres con actividad sexual o mayores de 18 años de edad. Las pruebas para DNA de HPV en poblaciones de alto riesgo pueden mejorar la detección temprana y el tratamiento del cáncer cervical, lo que ayuda a establecer cuáles mujeres con alteraciones citológicas de baja malignidad requieren valoración colposcópica. Los datos recientes indican que la detección cada dos años con Papanicolaou y pruebas de HPV es más rentable que la detección con cualesquiera de las pruebas sola. Un estudio alemán grande encontró que la prueba de HPV es un método muy sensible para identificar la neoplasia intraepitelial cer-

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vicouterina de alta malignidad (CIN), lo cual sugiere que la prueba de HPV habitual podría ser de gran utilidad en mujeres de alto riesgo. Los frotis vaginales realizados por la paciente misma para pruebas de DNA podrían mejorar la detección en áreas en las que no está disponible el estudio citológico o en poblaciones en las que las mujeres dudan en someterse a estudios regulares. La ACS actualizó sus lineamientos de detección para incluir la prueba para DNA de HPV en personas de alto riesgo. La detección habitual con frotis de Papanicolaou en mujeres que ya se sometieron a histerectomía por alguna enfermedad ginecológica benigna no es útil por la incidencia tan baja de cánceres epidermoides en la vagina. Hay dos vacunas diseñadas para prevenir la infección por las cepas de HPV con mayor potencial oncógeno que están en la etapa de estudios clínicos; un estudio ya mostró que son eficaces para la prevención de la infección primaria.

Detección de cáncer colorrectal La prueba anual para sangre oculta en heces y la detección con sigmoidoscopia cada cinco años en personas mayores de 50 años disminuye el índice de mortalidad por cáncer colorrectal. Un estudio en más de 46 000 personas de 50 a 80 años de edad, el Minnesota Colon Cancer Control, mantuvo la vigilancia durante 18 años y mostró que la detección anual o bienal de dos muestras fecales disminuía en forma significativa la incidencia de cáncer colorrectal cuando un resultado anormal de sangre fecal iba seguido de colonoscopia. La extirpación de pólipos detectados por colonoscopia reduce el riesgo de cáncer colorrectal y después de la polipectomía, la colonoscopia es mejor que el enema con bario de doble contraste para la detección de pólipos recurrentes. Incluso pólipos de 5 mm o menos de diámetro en el rectosigmoides detectados por sigmoidoscopia son marcadores para neoplasias proximales más avanzadas. Estos pacientes deben someterse a colonoscopia para valorar la porción proximal del colon. Sin embargo, la detección colonoscópica permite identificar neoplasias avanzadas en adultos asintomáticos, incluso en ausencia de adenomas distales. La prueba regular de sangre oculta en heces y la sigmoidoscopia flexible aún se recomiendan para la detección general por el menor costo y la facilidad de la sigmoidoscopia en comparación con la colonoscopia. La colonoscopia “virtual” por CT es una nueva técnica que se usa para la detección de neoplasias colorrectales. Se usa un pequeño catéter rectal para introducir aire al colon, luego se realiza un estudio por CT mientras el paciente permanece en decúbito dorsal y ventral. El procesamiento de los resultados permite interpretar las imágenes del colon lleno con aire. No obstante, esta modalidad controvertida de estudio es atractiva para los pacientes y es menos invasora; se requiere una interpretación capacitada y equipo muy moderno. Se necesitan más datos para validar por completo la sensibilidad y la especificidad de la colonoscopia virtual. Hay una prueba nueva en desarrollo para buscar alteraciones del DNA en heces que pudiera ayudar a detectar el cáncer colorrectal.

Estudio para detección de cáncer prostático, pulmonar, colorrectal y ovárico El Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial es un estudio grande para detección de cáncer

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que se inició entre 1992 y 2001, e incluyó a más de 154 000 varones y mujeres sanos de 55 a 74 años de edad, que se asignaron al azar para recibir la atención de salud habitual contra la detección prescrita. El objetivo de este estudio es identificar el efecto de las pruebas de detección de cáncer en la mortalidad por cáncer en sitios específicos. La detección se llevó a cabo por un total de seis años, con un período de vigilancia de 10 años. Las pruebas de detección incluyen antígeno prostático específico anual durante seis años; tacto rectal anual por cuatro años; radiografía torácica anual por cuatro años en fumadores y por tres años en los que nunca fumaron; sigmoidoscopia al ingreso y luego después de tres o cinco años en el estudio (véase más adelante); ecografía transvaginal anual por cuatro años, y CA 125 (un marcador tumoral de cáncer ovárico; véase la sección sobre marcadores tumorales) anual durante seis años. Se cuenta con resultados preliminares sobre la utilidad de la sigmoidoscopia repetida a intervalos de tres años en 9 317 participantes. Se detectó un pólipo o crecimiento en 13.9%, y 3.1% tenía un adenoma avanzado o cáncer colónico distal en un área que se había valorado con cuidado tres años antes. Estos datos sugieren que los pacientes con alto riesgo podrían beneficiarse con la detección sigmoidoscópica más frecuente, aunque por ahora no hay datos sobre la mortalidad. Más adelante se revisan datos adicionales sobre la utilidad de la prueba de PSA en la detección de cáncer prostático.

Detección de otros cánceres Por desgracia, no se ha demostrado que la detección de cáncer ovárico con marcadores séricos (CA 125), ecografía transvaginal o exámenes pélvicos disminuya el índice de mortalidad por esta enfermedad. El estudio PLCO debe ayudar a valorar el impacto de los marcadores y de la ecografía combinados en la detección y la mortalidad para esta difícil enfermedad. La detección de cáncer prostático y cáncer hepatocelular se describe en la sección sobre marcadores tumorales; el cáncer prostático se revisa en el estudio PLCO (véase antes). Bach PB et al: Screening for lung cancer: the guidelines. Chest 2003;123 (1 Suppl):83S. [PMID: 12527567] Henschke CI et al: International Early Lung Cancer Action Program Investigators: Computed tomographic screening for lung cancer: the relationship of disease stage to tumor size. Arch Intern Med 2006;166:321. [PMID: 16476872] Pickhardt PJ et al: Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003;349:2191. [PMID: 14657426] Pisano ED et al: Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST) Investigators Group: Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 2005;353:1773. [PMID: 16169887] Saslow D et al: American Cancer Society guidelines for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2003;52:342. [PMID: 12469763] Schoen RE et al: Results of repeat sigmoidoscopy 3 years after a negative examination. JAMA 2003;290:41. [PMID: 12837710] Segnan N et al: Randomized trial of different screening strategies for colorectal cancer: patient response and detection rates. J Natl Cancer Inst 2005;97:347. [PMID: 15741571] Smith RA et al: American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: Update 2003. CA Cancer J Clin 2003;54:141. [PMID: 1280948] Smith RA et al: American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:11. [PMID: 16449183]

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TEMAS ESPECIALES EN PREVENCIÓN Los pacientes con antecedente familiar de cáncer colorrectal tienen un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad y deben someterse a detección regular, lo cual claramente disminuye la incidencia y mortalidad por cáncer invasor. Los lineamientos para pacientes con riesgo de cáncer colónico hereditario no polipósico se mencionan más adelante. Cerca de 10% de los cánceres mamarios y ováricos se deben a mutaciones genéticas hereditarias; ocurren sobre todo en mujeres con mutaciones de BRCA1 y BRCA2. Las pacientes con antecedente familiar de cáncer mamario u ovárico tienen mayor riesgo de desarrollar estos cánceres y requieren vigilancia frecuente para la identificación temprana, aunque la detección es inadecuada para descubrir el cáncer ovárico temprano. Las mujeres con antecedente familiar de cáncer mamario premenopáusico o bilateral, o cualquier antecedente de cáncer ovárico, deben referirse para asesoría genética a fin de valorar mejor su riesgo de portar alguna de las mutaciones conocidas. La ooforectomía profiláctica después de tener los hijos deseados disminuye en forma significativa el riesgo de cáncer ovárico en mujeres con mutaciones en BRCA1 y BRCA2; aún existe un pequeño riesgo de cistadenocarcinoma peritoneal. La reducción real de riesgo en un pequeño estudio prospectivo reciente fue de 96%, similar a los resultados del grupo de estudio Observation of Surgical Endpoints (PROSE) y mucho más alto que el de mujeres que eligen la vigilancia intensiva. Además, la ooforectomía profiláctica bilateral reduce en 50 a 75% el riesgo de cáncer mamario ulterior en mujeres de alto riesgo, tal vez por el descenso en la exposición a los estrógenos ováricos. El uso de anticonceptivos orales durante seis años o más disminuyó el riesgo de cáncer ovárico hasta en 60% en mujeres con antecedente familiar de cáncer ovárico. La mastectomía profiláctica se ha usado por decenios para reducir la probabilidad de cáncer mamario en pacientes de alto riesgo y se relaciona con un descenso sustancial en el riesgo de esta enfermedad. En mujeres con riesgo moderado y alto de cáncer mamario con base en los antecedentes familiares, la incidencia de esta neoplasia (y de muerte por ésta) se redujo hasta en 99%. Las decisiones sobre esta operación profiláctica en las pacientes con riesgo elevado deben tomarse después de considerar muchos otros factores; el cáncer mamario u ovárico se desarrolla en la mayoría, pero no en todas las mujeres con mutaciones en BRCA. Cualquier paciente con antecedente de displasia o lesiones premalignas tiene un riesgo elevado de desarrollar cáncer invasor y debe someterse a detección frecuente y minuciosa de la enfermedad. Las mujeres con riesgo individual muy elevado de cáncer tal vez necesiten procedimientos de detección adicionales. El entusiasmo por la capacidad de la CT espiral para descubrir los cánceres pulmonares tempranos reactivó el interés en la detección de sujetos de alto riesgo con la finalidad

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■ de disminuir la mortalidad por cáncer pulmonar mediante la identificación de lesiones tempranas y tratables. Existen estudios con asignación al azar (véase antes) en proceso para investigar si la detección de cáncer pulmonar con esta costosa prueba en realidad puede disminuir los índices de mortalidad. En la actualidad, los lineamientos generales indican considerar la detección con radiografía torácica habitual cada año para los individuos con tabaquismo intenso actual o previo (más de 20 cajetillas-año) mayores de 55 años de edad. Deligeoroglou E et al: Oral contraceptives and reproductive system cancer. Ann NY Acad Sci 2003;997:199. [PMID: 14644827] Domcheck SM et al: Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:223. [PMID: 16510331] Hampel H et al: Referral for cancer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. J Med Genet 2004;41:81. [PMID: 14757853] Lostumbo L et al: Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD002748. [PMID: 15495033]

■ ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER La estadificación estandarizada de la carga tumoral al momento del diagnóstico es importante para establecer el pronóstico y para tomar decisiones terapéuticas. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) desarrolló un esquema sencillo de clasificación que puede incorporarse en una forma de estadificación y aplicarse en todos los casos. Este esquema se diseñó para abarcar la evolución completa de un tumor y se conoce como sistema TNM. El tumor primario (T) no tratado crece en forma gradual, lo que conduce a afección de los ganglios linfáticos regionales (N) y, al final, metástasis distantes (M). Por lo general, el tumor no resulta evidente hasta que hay invasión local, incluso diseminación al sistema regional de drenaje en los ganglios linfáticos. La estadificación TNM se usa en la clínica para indicar la extensión del cáncer antes de iniciar el tratamiento definitivo. Debe documentarse con cuidado la forma en que se realiza la estadificación, ya sea por exploración clínica o estudio patológico de una pieza quirúrgica. La estadificación de ciertos tipos de tumores, como los linfomas y la enfermedad hodgkiniana, casi siempre se hace con un esquema de clasificación diferente que refleja la evolución natural de este tipo de diseminación tumoral y ayuda a dirigir las decisiones terapéuticas. El sistema TNM permite una valoración numérica de la extensión del tumor primario (T); la ausencia o presencia y la extensión de las metástasis en ganglios regionales (N), y la ausencia o presencia de metástasis distantes (M). El AJCC publicó una nueva versión de los criterios de estadificación TNM con revisiones mayores dirigidas a establecer un método estandarizado para clasificar la extensión del cáncer al momento del diagnóstico y estimar el riesgo de recurrencia y muerte por cáncer. Los ejemplos de los cambios en la estadificación incluida en el nuevo sistema abarcan la estadificación del melanoma con base en el grosor y ulceración de la lesión, en lugar

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del nivel de invasión, y la estratificación del cáncer mamario con base en el número de ganglios linfáticos afectados. Con base en los datos que indican una supervivencia prolongada en las pacientes con cáncer mamario que tienen sólo un ganglio supraclavicular ipsolateral afectado, la enfermedad ahora se clasifica como etapa IIIb, en lugar de etapa IV. El nuevo sistema de estadificación tuvo efecto internacional en enero de 2003 y es una parte necesaria de los expedientes médicos de todos los pacientes con cáncer. Los detalles sobre estas revisiones pueden encontrarse en el sitio del AJCC en la red: www.cancerstaging.net. La estadificación tradicional no toma en cuenta la biología o agresividad de un tumor particular y es probable que no permita la diferenciación de los grupos de riesgo pronóstico. Por esta razón, se agregaron características patológicas específicas a la valoración pronóstica para ciertos tumores (p. ej., receptores para estrógenos y progesterona, grado e índice de proliferación para el cáncer mamario; grado histológico para sarcomas y la mayoría de los adenocarcinomas). La expresión excesiva o escasa de productos de oncogenes (p. ej., HER-2/neu en el cáncer mamario), la infección de las células cancerosas con genomas víricos específicos (p. ej., HPV-18 en el cáncer cervicouterino) y ciertas translocaciones o deleciones cromosómicas (p. ej., alteración del gen del receptor de ácido retinoico en la leucemia promielocítica aguda) tienen gran importancia pronóstica y pueden dirigir el tratamiento adaptado al riesgo o para un cáncer específico. Conforme estas características se estandaricen y se comprendan mejor, podrían permitir identificar a los pacientes con peor pronóstico en etapas tempranas de la enfermedad, cuando el paciente podría beneficiarse con el tratamiento más intensivo. Además, la caracterización de los cánceres con el perfil genético o estudios de proteómica podría cambiar por completo el concepto de estadificación del cáncer en el futuro. Greene FL et al (editors): AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. Springer, 2002.

■ TRATAMIENTO DEL CÁNCER PRIMARIO Se refiere al lector al National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Oncology Practice Guidelines: www.cancernet.com. Estos lineamientos se actualizan cada año.

CIRUGÍA Y RADIOTERAPIA La mayor parte de los cánceres se presenta al principio como nódulos tumorales localizados y causan síntomas locales. Según el tipo de cáncer, el tratamiento inicial puede ser local, en forma de intervención quirúrgica o radioterapia. La ablación quirúrgica o la radiación local (o ambas) constituyen el tratamiento de elección para diversos cánceres que pueden curarse, incluidos la mayor parte de los tumores malignos gastrointestinales y genitourinarios, neoplasias del sistema nervioso

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central y cánceres que surgen en la mama, tiroides o piel, así como casi todos los sarcomas. La intervención quirúrgica al momento de la presentación tiene eficacia diagnóstica y terapéutica, ya que permite la estadificación patológica de la invasión local y regional, además de brindar la oportunidad para extirpar el tumor primario. La CT y la MRI son cada vez más importantes en la estadificación del tumor sin penetración corporal. Con base en los resultados de un estudio clínico prospectivo, la tomografía por emisión de positrones (PET) parece ser un método más sensible que las imágenes tradicionales por CT para detectar metástasis locales y distantes en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico. Se desconoce el efecto en la supervivencia. Una forma de mejorar la especificidad y sensibilidad de estos exámenes es integrar las imágenes por PET y CT con tecnología computacional, en lugar de hacer la correlación visual tradicional. Un estudio valoró la PET-CT integradas en 50 pacientes con cáncer pulmonar microcítico. Se obtuvo información adicional en 41% de los pacientes, en comparación con la correlación visual; esto incluyó una mejor estadificación del tumor, detección de los ganglios afectados y certeza de metástasis. Está demostrado que la PET también mejora la detección de enfermedad recurrente para los fines de la laparotomía de reexploración y para reducción de volumen tumoral en pacientes con cáncer colónico y niveles ascendentes de antígeno carcinoembrionario (CEA). Puede usarse un anticuerpo monoclonal contra CEA marcado con tecnecio-99m (arcitumomab, imagen con CEA) para obtener imágenes de cánceres con altas concentraciones de CEA y se observó que son más sensibles y específicas que las imágenes por CT para la detección de tumores susceptibles y no susceptibles de resección. La MRI de alta resolución con nanopartículas superparamagnéticas muy linfotróficas mejora la detección radiográfica de metástasis ganglionares ocultas en pacientes con cáncer prostático. Las nanopartículas tienen acceso a los ganglios linfáticos por el transporte de líquido intersticial-linfático. Se valoraron 80 pacientes con cáncer prostático antes de la intervención quirúrgica; la MRI con nanopartículas identificó en forma correcta a todos los pacientes con metástasis ganglionares, en comparación con un índice de detección de sólo 30% con las imágenes estándar. Estos estudios nuevos, más sensibles (y mucho más costosos), podrían permitir una mejor valoración de la posibilidad de resección antes de la operación, lo que evitaría que a los pacientes se les realizaran intervenciones innecesarias, pero también permitiría realizar la operación apropiada cuando es posible la curación con tratamiento local solo. Aún está por establecerse cuál es la mejor aplicación y la más rentable de estas técnicas. Aunque la cirugía estándar para el cáncer mamario incluye la ablación de ganglios axilares, esto puede causar linfedema crónico, dolor y disminución del arco de movimiento del brazo. Pueden descubrirse los ganglios axilares centinela con la inyección de coloide radioactivo o pigmento azul en la mama alrededor del tumor o la cavidad de biopsia. Luego se identifican los “puntos calientes” con una sonda gamma y se extirpan. La biopsia de ganglios centinela puede predecir la presencia o ausencia de metástasis ganglionares axilares a fin de dirigir una operación más agresiva con una exactitud de hasta 97%.

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Sin embargo, el procedimiento representa un desafío técnico y el índice de éxito varía según la experiencia del cirujano. Esta técnica también se usa para la estadificación del melanoma maligno, demostrándose que disminuye mucho la morbilidad relacionada con la disección ganglionar tradicional. Algunos investigadores han usado la ablación crioquirúrgica del cáncer prostático localizado en lugar de la radioterapia y parece que reduce la disfunción posoperatoria de la micción. La ablación por radiofrecuencia (calentamiento por fricción) y la crioquirúrgica están en estudio como tratamiento primario de cánceres mamarios pequeños y localizados. La cirugía también puede ser importante en el tratamiento de algunos pacientes con cáncer metastásico limitado. La resección de metástasis asiladas se usa más a menudo para cáncer mamario con lesiones cerebrales únicas o lesiones aisladas en hígado o pulmón. La extirpación de las metástasis hepáticas aisladas puede prolongar la supervivencia, 20% de las pacientes viven más de cinco años. La cirugía adicional después de recurrencia limitada también podría prolongar la supervivencia sin enfermedad. La resección quirúrgica de metástasis hepáticas y pulmonares puede mejorar la supervivencia en pacientes selectos con cáncer de colon. Para ciertos sitios tumorales, la extirpación completa del tumor puede causar desfiguración, discapacidad o podría no ser posible la resección. En tales circunstancias, en ocasiones la mejor opción es el tratamiento primario local con radiación ionizante. En otros casos, la cirugía y la radioterapia se usan una después de la otra. Para cáncer mamario en etapas I y II, la ablación local o tumorectomía con toma de muestras de los ganglios axilares o centinela combinada con radiación logra una supervivencia a 10 años equivalente a la mastectomía, más desfigurante. A pesar de estos datos bien establecidos, el tratamiento con conservación de la mama aún se usa poco en pacientes con tumores grandes, sobre todo por las preferencias de los cirujanos y la falta de habilidad técnica. La quimioterapia y radiación preoperatorias o “neocoadyuvantes” permiten las operaciones con respecto de la extremidad en el osteosarcoma y la conservación del órgano en el cáncer bucofaríngeo, entre otros. La cirugía láser se usa para reducir al mínimo la resección quirúrgica en cánceres esofágicos y pulmonares de células no pequeñas. Por lo general, la radioterapia se aplica como braquiterapia o teleterapia. En la braquiterapia, la fuente de radiación se coloca cerca del tumor. Esta técnica intracavitaria se usa para muchas neoplasias ginecológicas o bucales y a veces para cáncer mamario. En la teleterapia, casi siempre se aplica radiación con voltaje muy alto mediante un acelerador lineal, ya que este instrumento permite una localización más precisa del rayo y evita la complicación de la toxicidad cutánea por radiación. Se usan varias cuñas modificadoras de rayo, técnicas rotatorias y otras estrategias específicas para aumentar la dosis de radiación al lecho tumoral mientras se reduce la toxicidad a los tejidos adyacentes normales. Se han usado cambios en los esquemas de dosificación para mejorar la respuesta o disminuye la toxicidad a largo plazo, aunque hay pocos datos sobre la eficacia de estas técnicas. Por ejemplo, la radiación mamaria dos veces al día durante dos semanas es comparable al esquema estándar de aplicación diaria por seis semanas, y la

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■ radiación al cerebro completo a menudo se aplica en dosis menores durante cuatro semanas en lugar del esquema estándar de dos semanas para disminuir los efectos cognitivos a largo plazo. Los ejemplos de las nuevas estrategias para reducir la radiación a los tejidos circundantes al tiempo que se maximiza la radiación al cáncer incluyen radioterapia tridimensional conformal (3d CRT) y la radioterapia con intensidad modulada (IMRT). Los haces de radiación convencionales tienen intensidad uniforme, mientras que la intensidad de los rayos de IMRT se modula para producir dosis máximas donde se desea, con radiación mínima a los tejidos normales sensibles circundantes. Se obtienen mejores resultados en pacientes con cáncer prostático que reciben esta última modalidad de radioterapia. Las modalidades nuevas se usan a veces para intensificar la penetración a los tumores grandes o para dirigir la radiación a un blanco específico. La radiocirugía con bisturí gamma permite la aplicación de radiación dirigida para metástasis cerebrales limitadas y se acompaña de menos complicaciones a largo plazo, como disfunción cognitiva, en comparación con la radiación cerebral total. También amplía las opciones terapéuticas a pacientes con recurrencias cerebrales aisladas después de radiación cerebral total. El bisturí cibernético es una nueva técnica radioquirúrgica diseñada para la ablación tumoral en cualquier sitio del cuerpo. Este sistema único combina la robótica con la imagenológica avanzada para aplicar tratamiento radioquirúrgico en tumores situados en la médula espinal o en otros sitios críticos que antes se consideraban intratables con cirugía o radiación. También puede usarse en el tratamiento de recurrencias en un sitio ya sometido a radiación o para intensificar la radioterapia estándar. El tratamiento a sitios radiados antes en la médula espinal, incluso con métodos localizados como el bisturí cibernético, puede causar toxicidad significativa a largo plazo en el órgano tratado. El tratamiento debe hacerse en un centro con experiencia luego de una discusión completa de los posibles efectos tóxicos. Los tumores bien oxigenados son más sensibles a la radiación que los hipóxicos. Los tumores hipóxicos a menudo son voluminosos, lo que implica una posible sinergia de la citorreducción antes de la radioterapia. Por lo general, la radiación se aplica en forma fraccionada durante cuatro a seis semanas; parece que este método tiene superioridad radiobiológica porque brinda tiempo para la recuperación de los tejidos normales (pero no del tumor) del daño subletal sufrido durante el tratamiento. Sin embargo, un esquema más acelerado de fracciones de radiación mejora el control local y regional en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, en comparación con la radioterapia fraccionada estándar. El efaproxiral (RSR13) se une con la hemoglobina y disminuye la afinidad por la unión con el oxígeno (modificación alostérica), lo que reduce la liberación de oxígeno por la hemoglobina al tejido hipóxico y podría aumentar la eficacia de la radioterapia. Los estudios clínicos demuestran una posible mejoría en la respuesta y la supervivencia en pacientes con tumores cerebrales primarios cuando los pacientes reciben efaproxiral durante la radiación cerebral total, comparados con los controles históricos. Hay estudios con asignación al azar en proceso que valoran la eficacia de efaproxiral en pacientes con tumores primarios y metas-

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tásicos en el cerebro. La toxicidad principal de este agente es la hipoxia; los pacientes requieren vigilancia estrecha y oxígeno complementario después del tratamiento. Para la mayor parte de los tipos tumorales hay una curva en forma de S itálica de aumento en el índice de control del tumor local con dosis crecientes de radiación. Los tumores sensibles a la radiación casi siempre muestran la sensibilidad con dosis entre 3 500 y 5 000 cGy. En la actualidad, más de 50% de todos los pacientes con cáncer reciben radioterapia durante el curso de su enfermedad. Muchas veces, la radiación es el único agente usado con intención curativa para tumores de laringe (permite la curación sin pérdida de la voz), cavidad bucal, faringe, esófago, cuello uterino, vagina, próstata, piel, enfermedad hodgkiniana y algunos tumores cerebrales y de la médula espinal. Para los cánceres más extensos, la radiación se combina con cirugía (p. ej., cáncer mamario, ovárico, uterino, cervicouterino, vesical, rectal y pulmonar, sarcomas de tejidos blandos y seminoma testicular). Después de la mastectomía para cáncer mamario, está demostrado que la radiación disminuye el riesgo de recurrencia local por tumores grandes o de alto riesgo y podría aumentar la supervivencia general mediante la disminución de la recurrencia distante. La radiación combinada con quimioterapia podría mejorar el control de la enfermedad a largo plazo. La combinación de quimioterapia y radiación para el tratamiento del carcinoma invasor del cuello uterino es muy superior a la radioterapia sola. Existe una mejoría de por lo menos 10% en la supervivencia a tres años y un descenso de 30 a 50% en el riesgo de muerte por cáncer cervicouterino con el tratamiento combinado. La radiación dos veces al día aplicada al mismo tiempo que la quimioterapia combinada para el tratamiento del cáncer pulmonar microcítico limitado produce una mejoría significativa en los índices de supervivencia a los cinco años en comparación con cualquier resultado terapéutico previo. La radiación dos veces al día también parece mejor que el tratamiento una vez al día para esta enfermedad. La radiación combinada con quimioterapia para cáncer del recto, o con tratamiento hormonal para cáncer de próstata mejora la supervivencia en comparación con la radioterapia sola. La radiación y quimioterapia concurrentes para cáncer de cabeza y cuello reduce la mortalidad, comparado con cualesquiera de esos tratamientos solos. La radiación también mejora el control de la enfermedad cuando se aplica como coadyuvante a la quimioterapia para linfomas voluminosos, para cáncer pulmonar no microcítico y para algunos cánceres pediátricos. En ocasiones, la quimioterapia se usa para sensibilizar a las células tumorales a los efectos tóxicos de la radiación. La radioterapia paliativa para el dolor o disfunción (p. ej., dolor óseo relacionado con cáncer mamario avanzado u otros tumores malignos) mejora la calidad de vida de los pacientes que sufren tumores malignos incurables. La radioterapia para lesiones quísticas del hueso también disminuye el riesgo de fractura. Varios tejidos normales (en especial la piel, mucosa, miocardio, médula espinal, médula ósea y tejido linfoide) sufren efectos tóxicos tempranos o tardíos por la radioterapia. La toxicidad aguda incluye fatiga y malestar generalizados, anorexia,

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náuseas y vómito, cambios cutáneos locales, diarrea y ulceración mucosa del área radiada. La radiación de grandes áreas, sobre todo de la pelvis y parte proximal de huesos largos, produce supresión medular. La radiación de pulmones, corazón y tubo digestivo debe realizarse con la protección apropiada parta evitar toxicidad como la neumonitis por radiación, insuficiencia cardíaca congestiva o gastroenteritis por radiación. La toxicidad de la radioterapia a largo plazo tiene efectos significativos que deben sopesarse contra los posibles beneficios. Luego de 10 a 15 años de seguimiento, las mujeres menores de 60 años de edad tratadas con radiación coadyuvante del lado izquierdo por cáncer mamario tienen un riesgo significativo de morir por infarto miocárdico. Sin embargo, las técnicas actuales de radiación emplean rayos tangenciales que evitan la radiación significativa a órganos adyacentes, como el corazón o pulmón. También se observa aumento en la mortalidad por causa cardíaca en pacientes que recibieron radiación a edad joven por enfermedad hodgkiniana. Las leucemias y tumores sólidos secundarios pueden aparecer después de la radioterapia para una gran variedad de cánceres. Este riesgo es muy alto en pacientes que reciben una combinación de radiación y quimioterapia con agentes alquilantes. Ahora, los programas terapéuticos combinan una quimioterapia menos tóxica con radioterapia de campo limitado para restringir estos efectos colaterales que ponen en peligro la vida de los sujetos que sobreviven al cáncer por muchos años. Otros efectos tóxicos a largo plazo incluyen descenso en la función del órgano radiado (p. ej., disminución de la función cognitiva después de radiación cerebral total), mielopatía, osteonecrosis e hiperpigmentación de la piel afectada. La hipertermia regional (40 a 42°C) es un método auxiliar a la radiación ionizante para algunos tumores. La aplicación más útil de la hipertermia hasta ahora es en los tumores superficiales o de implantación fácil, así como en tumores con poca vascularidad y relativamente voluminosos con cierto grado de hipoxia. El tratamiento con rayo de electrones ha sido eficaz en el tratamiento de tumores cutáneos superficiales. Los anticuerpos con radiomarcado están en proceso de investigación como medio para aplicar concentraciones altas de radiación local al lecho tumoral, lo que evita la toxicidad sistémica. El ibritumomab tiuxetán y tositumomab son los primeros anticuerpos radiomarcados aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer, en especial en recaídas de linfoma no hodgkiniano de baja malignidad (véase la sección sobre tratamientos nuevos al final de este capítulo). Cada vez más, el tratamiento local primario del cáncer se integra con el tratamiento sistémico, una estrategia que ha resultado mejor para los tipos tumorales de apariencia localizada con una alta propensión a las metástasis tempranas y para los cuales existen fármacos antineoplásicos disponibles. Bosset JF et al: Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of acute toxicity and treatment compliance. Report of the 22 921 randomized trial conducted by the EORTC radiotherapy group. Eur J Cancer 2004;40:219. [PMID: 14728936] Chao C et al: Update on the use of the sentinel node biopsy in patients with melanoma: who and how. Curr Opin Oncol 2002;14:217. [PMID: 11880714] Choti MA et al: Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235:759. [PMID: 12035031]

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Goyal A et al: Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer—results of the ALMANAC validation phase. Breast Cancer Res Treat 2006 [Epub ahead of print]. [PMID: 16541308] Harisingham MG et al: Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med 2003;348:2491. [PMID: 12815134] Lardinois D et al: Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003;348:2500. [PMID: 12815135] Stauffer PR et al: Evolving technology for thermal therapy of cancer. Int J Hyperthermia 2005;21:731. [PMID: 16338856] Steffan RP et al: Allosteric modification of hemoglobin by RSR13 as a therapeutic strategy. Adv Exp Med Biol 2003;530:249. [PMID: 14562722] Welch WC et al: Accuray CyberKnife image-guided radiosurgical system. Expert Rev Med Devices 2005;2:141. [PMID: 16293050]

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA EL CÁNCER El uso de fármacos citotóxicos, hormonas, fármacos antihormonales y agentes biológicos se ha vuelto un medio muy especializado y cada vez más eficaz para el tratamiento del cáncer. El tratamiento debe administrarlo un oncólogo médico. La selección de los fármacos o protocolos específicos para varios tipos de cáncer solía basarse en los resultados de estudios clínicos previos. Muchos pacientes se tratan en protocolos para buscar el esquema óptimo para los tumores malignos resistentes al tratamiento o con mala respuesta al mismo. Es posible que el tratamiento sea inadecuado o ineficaz por la resistencia farmacológica de las células tumorales. Esto se atribuye a mutaciones genéticas espontáneas en las subpoblaciones de células cancerosas antes de la exposición a la quimioterapia. Después que la quimioterapia elimina las células sensibles, la subpoblación resistente crece para convertirse en el tipo celular predominante (hipótesis de Goldie-Coldman). Esto constituye la base para modificar los regímenes de quimioterapia sin resistencia cruzada. Los mecanismos moleculares de resistencia farmacológica son tema de estudio intenso. En muchos casos, la resistencia a un fármaco específico se debe a la amplificación del número de copias génicas de una enzima inhibida por un quimioterapéutico específico. Se describió una forma más general de “resistencia a múltiples fármacos” (MDR) con respecto a la expresión de un gen (MDR1) que codifica una glucoproteína transmembrana de 170 kDa (glucoproteína P) en las células tumorales. Esta proteína es una bomba transportadora dependiente de energía que facilita la salida del fármaco de las células tumorales y promueve la resistencia a un amplio espectro de antineoplásicos. Aunque se ha demostrado que diversos agentes revierten al menos en forma parcial y transitoria la MDR adquirida en el mieloma múltiple y el linfoma, las dosis necesarias de estos agentes para vencer la resistencia se acompañan de efectos colaterales graves. Es necesario que los moduladores de MDR sean menos tóxicos y más potentes para que sean de utilidad clínica. Para que esta estrategia sea eficaz, será necesario que un tratamiento nuevo como éste demuestre mejores índices de respuesta y mayor supervivencia con un perfil de toxicidad tolerable. La variación en el metabolismo farmacológico por polimorfismos genéticos está surgiendo como causa de resistencia o sensibilidad relativa a los fármacos quimioterapéuticos. En un

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■ estudio, las mujeres con cáncer mamario que tenían polimorfismos de nucleótido único en los genes CYP3AA4 y CYP3A5 no pudieron metabolizar la ciclofosfamida y tuvieron supervivencia mucho más corta que las mujeres sin este polimorfismo. Se demostró que los polimorfismos en CYP también aumentan la sensibilidad a algunos carcinógenos ambientales. Las variaciones genéticas en los genes de reparación de DNA XPD y XXRCC1 podrían predecir la respuesta a los agentes quimioterapéuticos cisplatino o carboplatino en el cáncer pulmonar, con ciertas variaciones relacionadas con una menor supervivencia. Con un mayor conocimiento de los factores individuales de susceptibilidad o resistencia, la valoración de los genes implicados en el metabolismo farmacológico antes del tratamiento podría permitir la individualización terapéutica. La quimioterapia se usa sobre todo para curar un pequeño porcentaje de tumores malignos; como tratamiento coadyuvante para disminuir el índice de recaída o mejorar el intervalo sin enfermedad, y para aliviar síntomas y prolongar la supervivencia en algunos pacientes con tumores incurables. Además, la quimioterapia tiene una participación cada vez más importante como tratamiento preoperatorio o “neocoadyuvante” para reducir el tamaño y extensión del tumor primario, lo que permite la ablación completa al momento de la intervención quirúrgica. La quimioterapia neocoadyuvante (preoperatoria) produce una supervivencia idéntica a la obtenida con quimioterapia posoperatoria estándar para cáncer mamario y permite la ablación más limitada o completa del tumor primario, además de aportar información importante sobre la sensibilidad a los quimioterapéuticos. Ahora hay estudios con asignación al azar que sugieren que la quimioterapia neocoadyuvante podría mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer esofágico y vesical. Está demostrado que la quimioterapia neocoadyuvante combinada con radiación seguida de intervención quirúrgica y quimioterapia adicional mejora la supervivencia en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico con metástasis a los ganglios mediastínicos, en comparación con los sujetos que sólo recibieron quimioterapia o radiación. Además, los índices de supervivencia a los tres años excedieron los observados en estudios previos. La técnica neocoadyuvante tiene dos beneficios adicionales. Primero, la comprensión de la respuesta clínica a los agentes quimioterapéuticos específicos permitiría la modificación de este tratamiento en un paciente particular para mejorar la respuesta. Segundo, las biopsias en serie durante el tratamiento junto con las mejores técnicas de imágenes podrían ayudar a comprender los genes causantes de la resistencia y sensibilidad a la quimioterapia y, en el mejor de los casos, conducir a la individualización del tratamiento futuro para el cáncer con combinaciones de quimioterapia y agentes dirigidos. Primero se mostró que la quimioterapia es curativa en el tratamiento de las etapas avanzadas del coriocarcinoma en las mujeres. También es curativa en la enfermedad hodgkiniana, linfomas difusos de células grandes y algunos de alta malignidad (incluido el de Burkitt), carcinoma testicular, algunos casos de leucemia aguda y rabdomiosarcoma embrionario. Cuando se combina con la intervención quirúrgica inicial, y en algunos casos con radiación, la quimioterapia aumenta el índice de control a largo plazo y curación de los cánceres mamario, cervicouterino, pulmonar microcítico y no microcítico, colónico,

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gástrico, esofágico, rectal y sarcomas osteógenos. La quimioterapia combinada tiene efecto paliativo y prolonga la supervivencia de adultos con linfoma no hodgkiniano de baja malignidad, micosis fungoides, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström, leucemias agudas y crónicas, cáncer mamario, ovárico, cervicouterino, carcinoma pulmonar microcítico y carcinoide. Los pacientes con tumores incurables que desean un tratamiento enérgico deben referirse para un tratamiento experimental en un estudio clínico bien diseñado. (Véase la sección sobre nuevos tratamientos al final de este capítulo.) La quimioterapia en dosis altas seguida de trasplante de médula ósea es un tratamiento curativo para varios tipos de leucemia, linfoma de alta malignidad o recidivante y cáncer testicular, a veces también para mieloma múltiple. Se usan células progenitoras alógenas o autólogas, de médula ósea o sangre periférica, con o sin eliminación de células neoplásicas ex vivo, según la enfermedad. El uso de factores de crecimiento y células progenitoras hematopoyéticas ha disminuido la toxicidad y el costo del trasplante de médula ósea. Ahora, el trasplante autólogo puede usarse con morbilidad y mortalidad relativamente bajas en algunos pacientes de hasta 70 años de edad. En los últimos 10 años se ha estudiado mucho el tratamiento de rescate con quimioterapia en dosis elevadas con administración de células progenitoras de médula ósea o sangre periférica para el tratamiento del cáncer mamario de alto riesgo y metastásico. Se demostró que no hay un beneficio aparente sobre el tratamiento estándar, con toxicidad y riesgo de mortalidad más altos. Los detalles de estos estudios se presentan en la sección sobre tratamiento coadyuvante. El trasplante de células progenitoras de sangre periférica alógena sin mieloablación (“minitrasplante”) está en investigación como inmunoterapia para algunos cánceres avanzados. Este tratamiento intensivo y muy tóxico produjo una regresión sostenida del adenocarcinoma renal metastásico resistente a la quimioterapia en 10 de 19 pacientes tratados, con tres remisiones completas. La respuesta tumoral se relacionó con la adquisición del sistema inmunitario del donante, lo que produjo un efecto de “injerto contra tumor”. Se necesita más investigación para confirmar los efectos beneficiosos sostenidos, disminuir la toxicidad, mejorar la eficacia y comprender mejor en qué enfermedades puede ser eficaz este tipo de tratamiento. Sin embargo, el trasplante sin mieloablación ahora es una alternativa al trasplante alógeno completo mucho más tóxico para neoplasias malignas hematológicas cuando el paciente no tolera un trasplante completo por la edad o enfermedades concomitantes, o como segundo trasplante después del trasplante autólogo. Aunque el tratamiento inicial es menos intensivo, los efectos inmunitarios tardíos aún representan un problema significativo, al igual que la recaída de la enfermedad. Ahora los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse con diversos esquemas para disminuir la toxicidad y mejorar los efectos antitumorales. La quimioterapia “intensiva” puede aplicarse de dos formas, como dosis estándar aplicadas con mayor frecuencia, junto con un factor de crecimiento como apoyo, o en dosis menores aplicadas en un esquema semanal o más frecuente (dosificación “metronómica”). Los estudios en animales sugieren que estos regímenes de dosificación pueden revertir algunos tipos de resistencia a la quimioterapia. Un es-

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

tudio reciente encontró que las dosis estándar de quimioterapia para cáncer mamario administradas cada dos semanas fueron mejor que las mismas dosis aplicadas con los intervalos estándar de tres semanas. La supervivencia sin enfermedad y general mejoraron en este estudio. Lo que resulta algo sorprendente es que la toxicidad fue menor en el grupo con “quimioterapia intensiva” por el uso habitual de factores de crecimiento mieloide para evitar la neutropenia y sus complicaciones relacionadas. Aunque la mayor parte de los fármacos antineoplásicos se usa en forma sistémica, hay algunas indicaciones para la administración local o regional. La administración regional implica la aplicación directa de los quimioterapéuticos activos en el sitio del tumor (p. ej., tratamiento intravesical para el cáncer de vejiga, intraperitoneal para el cáncer ovárico, administración en la arteria hepática con o sin embolización de la irrigación arterial principal del tumor en casos de metástasis hepática o como tratamiento primario para el carcinoma hepatocelular). Estos tratamientos pueden ser paliativos o prolongar la supervivencia. Un estudio reciente de fase III comparó el paclitaxel y cisplatino intravenosos con el paclitaxel intravenoso combinado con paclitaxel y cisplatino intraperitoneales en mujeres con cáncer ovárico epitelial en etapa III con cirugía de citorreducción óptima. Las pacientes con tratamiento intraperitoneal tuvieron una prolongación relativa de 25% en la supervivencia, a pesar del hecho de que 48% de las pacientes recibieron tres o menos ciclos terapéuticos. Estos resultados llamativos condujeron a un nuevo paradigma terapéutico para algunas pacientes con cáncer ovárico de diagnóstico reciente y citorreducción óptima. En el cuadro 40-3 se presenta un resumen de los tipos de cáncer que responden a la quimioterapia y los tratamientos de elección actuales. En algunos casos (p. ej., enfermedad hodgkiniana, cáncer mamario, ovárico o pulmonar), el tratamiento óptimo requiere una combinación de recursos, como radiación más quimioterapia, en lugar de cualquiera de estas modalidades solas. Los pacientes con enfermedad hodgkiniana en etapas I y II a menudo se tratan con radiación sola, lo que evita la toxicidad potencial de la quimioterapia sistémica. Un pequeño porcentaje de estos pacientes requiere quimioterapia más tarde por recurrencia de la enfermedad.

Fármacos antineoplásicos nuevos Hay nuevos fármacos antineoplásicos en constante desarrollo y en etapa de prueba con la finalidad de disminuir la toxicidad a las células normales y aumentar la toxicidad en las células cancerosas resistentes. En esta sección se describen varios de estos nuevos fármacos desarrollados en los últimos 10 años y disponibles ahora. Se inició una nueva e interesante era en la comprensión y tratamiento de los tumores malignos. Las técnicas moleculares han permitido conocer los fenómenos biológicos que determinan al cáncer, y estas mismas técnicas han dado lugar a la identificación de varios tratamientos biológicos dirigidos a factores moleculares o celulares específicos cruciales para la patogenia del crecimiento y supervivencia del cáncer. En lugar del tratamiento citotóxico tradicional, las nuevas alternativas terapéuticas son más específicas y menos citotóxicas en general, pero aún se relacionan con la posibilidad de efectos cola-

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terales graves. Hay varios tratamientos biológicos aprobados o en investigación para aplicarlos en el cáncer. El tiempo desde el desarrollo de un agente nuevo hasta su aplicación clínica y aprobación por la FDA se ha acortado mucho; en el primer semestre de 2001, dos tratamientos biológicos, mesilato de imatinib y alemtuzumab, se aprobaron rápidamente para usarlos con base en la eficacia marcada con baja toxicidad para el tratamiento de dos neoplasias hematológicas diferentes. En 2003 y hasta el primer trimestre de 2004, la FDA aprobó siete nuevos agentes para el tratamiento de varios cánceres, incluidos nuevos citotóxicos, agentes biológicos y radioinmunoconjugados. También se autorizó el uso de dos fármacos para disminuir las náuseas y el vómito relacionados con la quimioterapia. Al principio de 2005, se aprobó la primera nanopartícula taxano, nab-paclitaxel para el tratamiento del cáncer mamario metastásico. Es probable que en los próximos 10 años se vea el desarrollo de toda una nueva clase de agentes y, por consiguiente, una nueva base para el tratamiento del cáncer.

Fármacos citotóxicos nuevos El paclitaxel es un nuevo agente aislado del árbol tejo del Pacífico que sustituyó a la ciclofosfamida como tratamiento de primera línea (combinado con carboplatino) para el tratamiento del cáncer ovárico. La administración intraperitoneal también puede ser útil para la enfermedad avanzada. Asimismo, se demostró que el paclitaxel (y docetaxel; véase más adelante) es uno de los agentes más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer mamario en etapas temprana y tardía; además es eficaz en el sarcoma de Kaposi relacionado con sida y el cáncer pulmonar, entre otros tumores malignos. Los principales efectos tóxicos de paclitaxel son hematológicos y neurológicos. Ambos tipos dependen de la dosis; la toxicidad hematológica puede aminorarse con factores de crecimiento mieloide. Los datos recientes sobre cáncer mamario indican que la administración semanal o quincenal es la forma más eficaz de administrar paclitaxel. Nab-paclitaxel ABI-007 (abraxano) es un taxano nuevo que combina paclitaxel con albúmina en una nanopartícula cien veces más pequeña que un eritrocito. Esto evita la necesidad de solventes, que implican riesgo de reacciones alérgicas con el paclitaxel estándar. Un estudio con asignación al azar fase III reciente comparó paclitaxel con abraxano en el tratamiento del cáncer mamario metastásico. El tratamiento con abraxano aumentó en forma significativa el índice de respuesta, así como el tiempo hasta la progresión del tumor; no se observaron reacciones alérgicas, lo que evita el uso habitual de medicación con esteroides antes de su administración. Parece que el principal efecto tóxico es la neuropatía, la cual puede aminorarse si se dan dosis menores con un esquema semanal. Este fármaco recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer mamario metastásico a principios de 2005. En este momento hay varios taxanos nuevos (también llamados epotilonas) en estudios clínicos. El docetaxel es un análogo sintético de paclitaxel que también tiene gran eficacia en el tratamiento del cáncer mamario y muchos otros tumores malignos avanzados, incluido el cáncer pulmonar no microcítico y el cáncer ovárico. Sus efectos tóxicos incluyen supresión medular y edema periférico significativo. El

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Cuadro 40-3. Opciones terapéuticas para cánceres con respuesta a agentes sistémicos Diagnóstico

Tratamiento de elección actual

Otros fármacos y procedimientos valiosos

Leucemia linfocítica aguda

Inducción: quimioterapia combinada. Adultos: vincristina, prednisona, daunorrubicina y asparaginasa (DVPLasp) Consolidación: quimioterapia alternante con agentes múltiples. Trasplante alógeno de médula ósea para adultos jóvenes, con enfermedad de alto riesgo o con segunda remisión. Profilaxis para sistema nervioso central con metotrexato intratecal, con o sin radiación cerebral total Sostén de la remisión: metotrexato, tioguanina

Doxorrubicina, citarabina, ciclofosfamida, etopósido, tenipósido, clofarabina, alopurinol,1 trasplante medular autólogo Enfermedad de células T: nelarabina (para recidiva o resistencia al tratamiento)

Leucemia mielocítica y mielomonocítica aguda

Inducción: quimioterapia combinada con citarabina y una antraciclina (daunorrubicina, idarrubicina). Tretinoína con idarrubicina para leucemia promielocítica aguda Consolidación: citarabina en dosis alta. Trasplante medular autólogo (con o sin eliminación de células neoplásicas) o alógeno para enfermedad de alto riesgo o segunda remisión

Gemtuzumab ozogamicina, mitoxantrona, idarrubicina, etopósido, mercaptopurina, tioguanina, azacitidina,2 amasacrina,2 metotrexato, doxorrubicina, tretinoína, alopurinol,1 leucoféresis, prednisona, trióxido de arsénico para leucemia promielocítica aguda

Leucemia mielocítica crónica

Mesilato de imatinib, hidroxiurea, interferón α. Trasplante medular alógeno para pacientes más jóvenes

Busulfán, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, plicamicina, melfalán, trasplante medular autólogo,2 alopurinol1

Leucemia linfocítica crónica

Fludarabina, clorambucilo y prednisona (si está indicado el tratamiento), rituximab con fludarabina o ciclofosfamida. Tratamiento de segunda línea: alentuzumab

Rituximab, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, cladribina (2-clorodesoxiadenosina; CdA), trasplante medular alógeno, andrógenos,2 alopurinol1

Leucemia tricoleucocítica

Cladribina (2-clorodesoxiadenosina; DcA)

Pentostatina (desoxicoformicina), interferón α

Enfermedad hodgkiniana (etapas III y IV)

Quimioterapia combinada: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD) o tratamiento combinado alternativo sin metocloretamina. Trasplante medular autólogo para pacientes de alto riesgo o enfermedad recidivante

Metoclopramida, vincristina, prednisona, procarbazina (MOPP); carmustina, lomustina, etopósido, tiotepa, trasplante medular autólogo

Linfoma no hodgkiniano (malignidad intermedia a alta)

Tratamiento combinado: según la clasificación histológica, pero casi siempre incluye ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona (CHOP), con o sin rituximab en pacientes mayores. Trasplante medular autólogo en primera remisión de alto riesgo o primera recidiva

Bleomicina, metotrexato, etopósido, clorambucilo, fludarabina, lomustina, carmustina, citarabina, tiotepa, amsacrina, mitoxantrona, trasplante medular alógeno

Linfoma no hodgkiniano (malignidad baja)

Fludarabina, rituximab, si es positivo a CD20; ibritumomab tiuxetán o 131I-tositumomab para enfermedad recidivante o resistente al tratamiento

Quimioterapia combinada: ciclofosfamida, prednisona, doxorrubicina, vincristina, clorambucilo, trasplante autólogo o alógeno

Linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide)

Carmustina tópica, radioterapia con haz de electrones, fotoquimioterapia, targretina, denileukin diftitox para enfermedad resistente al tratamiento

Interferón, quimioterapia combinada, denileukin diftitox, targretina

Mieloma múltiple

Quimioterapia combinada: vincristina, doxorrubicina, dexametasona; melfalán y prednisona; melfalán, ciclofosfamida, carmustina, vincristina, doxorrubicina, prednisona, talidomida. Trasplante autólogo en la primera remisión completa o parcial, trasplante minialógeno para enfermedad con peor pronóstico. Bortezomib para enfermedad recidivante o resistente al tratamiento

Claritromicina, etopósido, citarabina, interferón α, dexametasona, trasplante medular autólogo

(continúa)

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 40-3. Opciones terapéuticas para cánceres con respuesta a agentes sistémicos (continuación) Diagnóstico

Tratamiento de elección actual

Otros fármacos y procedimientos valiosos

Macroglobulinemia de Waldenström

Fluradabina o clorambucilo o ciclofosfamida, vincristina, prednisona. Trasplante medular alógeno para pacientes jóvenes de alto riesgo

Cladribina, etopósido, interferón-α, doxorrubicina, dexametasona, plasmaféresis, trasplante medular autólogo

Policitemia vera, trombocitosis esencial

Hidroxiurea, feblotomía para policitemia. Anagrelida para trombocitosis

Busulfán, clorambucilo, ciclofosfamida, interferón-α, fósforo radioactivo 32P

Quimioterapia combinada: cisplatino y etopósido. Radioterapia paliativa

Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina

Enfermedad localizada: cisplatino o carboplatino, docetaxel Enfermedad avanzada: cisplatino o carboplatino, docetaxel, gemcitabina, gefitinib, erlotinib, etopósido, vinblastina, vinorelbina

Doxorrubicina, etopósido, pemetrexed, mitomicina, ifosfamida, paclitaxel, capecitabina, radioterapia

Mesotelioma pleural maligno

Pemetrexed con cisplatino

Doxorrubicina, radiación, pleurectomía

Carcinoma de cabeza y cuello3

Quimioterapia combinada: cisplatino y fluorouracilo, paclitaxel, cetuximab con radiación (enfermedad local avanzada) o solo (segunda línea para metástasis)

Metotrexato, bleomicina, hidroxiurea, doxorrubicina, vinblastina

Carcinoma esofágico3

Quimioterapia combinada: fluorouracilo, cisplatino, mitomicina

Metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, mitomicina

Carcinoma de estómago y páncreas3

Estómago: etopósido, ácido folínico,1 fluorouracilo (ELF) Páncreas: fluorouracilo o ELF, gemcitabina con o sin erlotinib

Carmustina, mitomicina, lomustina, doxorrubicina, gemcitabina, metotrexato, cisplatino, combinaciones para el carcinoma gástrico

Carcinoma de colon y recto3

Colon: oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU) ácido folínico en goteo intravenoso (FOLFOX4) (coadyuvante); bevacizumab con irinotecán , 5-FU/ácido folínico con irinotecán, cetuximab, capecitabina (avanzado) Recto: fluorouracilo con radioterapia (coadyuvante); en caso avanzado es similar al cáncer de colon

Metotrexato, mitomicina, carmustina, cisplatino, floxuridina

Carcinoma renal3

Floxuridina, vinblastina, interleucina-2 (IL-2), interferón-α, suntinib, sorafenib; considérese el “minitrasplante” alógeno2

Interferón α, progestágenos, fluorodesoxiuridina intravenosa, fluorouracilo

Carcinoma vesical3

Bacilo de Calmette-Guérin (BGC) o tiotepa intravesical. Quimioterapia combinada: metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino (M-VAC) o CMV solo

Ciclofosfamida, fluorouracilo, valrubicina intravesical, gemcitabina, cisplatino

Carcinoma testicular3

Quimioterapia combinada: etopósido y cisplatino. Trasplante medular autólogo para enfermedad de alto riesgo o recidivante

Bleomicina, vinblastina, ifosfamida, mesna,1 carmustina, carboplatino

Carcinoma prostático3

Estrógenos o análogo de hormona liberadora de hormona luteinizante (leuprolida, goserelina o triptorelina) más un antiandrógeno (flutamida)

Cetoconazol, doxorrubicina, aminoglutetimida, progestágenos, ciclofosfamida, cisplatino, vinblastina, etopósido, suramina;2 PC-SPES; fosfato de estramustina

Carcinoma uterino3

Progestágenos o tamoxifeno

Doxorrubicina, cisplatino, fluorouracilo, ifosfamida

Carcinoma ovárico3

Quimioterapia combinada: paclitaxel y cisplatino o carboplatino. Quimioterapia intraperitoneal con cisplatino y paclitaxel en combinación con paclitaxel intravenoso

Docetaxel, doxorrubicina, topotecán, ciclofosfamida, etopósido, doxorrubicina

Carcinoma cervicouterino3

Quimioterapia combinada: metotrexato, doxorrubicina y vinblastina, o mitomicina, bleomicina, vincristina y cisplatino con radioterapia

Carboplatino, ifosfamida, lomustina

Carcinoma pulmonar Microcítico No microcítico3

(continúa)

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Cuadro 40-3. Opciones terapéuticas para cánceres con respuesta a agentes sistémicos (continuación) Diagnóstico

Tratamiento de elección actual

Otros fármacos y procedimientos valiosos

Carcinoma mamario3

Quimioterapia combinada: se usan diversos regímenes para el tratamiento coadyuvante. Para enfermedad con ganglios positivos, combinaciones que incluyen doxorrubicina o epirrubicina y por lo menos uno de los siguientes fármacos adicionales: 5-FU, ciclofosfamida, docetaxel, paclitaxel. Para enfermedad con ganglios negativos, una combinación de los fármacos mencionados o ciclofosfamida, metotrexato, y 5-FU (CMF). Para enfermedad positiva a HER2/neu, quimioterapia basada en antraciclinas seguida de trastuzumab con paclitaxel o docetaxel. Para enfermedad positiva para estrógenos o progesterona, tamoxifeno con o sin supresión de la producción ovárica de estrógenos (mujeres premenopáusicas) o se administra anastrozol/letrozol/exemestano después o en lugar de tamoxifeno (mujeres posmenopáusicas) por cinco años sin importar el uso de quimioterapia coadyuvante

Trastuzumab con quimioterapia, paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel, epirrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina pegilada, capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, tiotepa, vincristina, vinblastina, carboplatino o cisplatino, anastrozol, letrozol, exemestano, fulvestrant, toremidina, progestágenos, goserelina, leuprolida, triptorelina

Coriocarcinoma (neoplasias trofoblásticas)3

Metotrexato o dactinomicina (o ambos) más clorambucilo

Vinblastina, cisplatino, mercaptopurina, doxorrubicina, bleomicina, etopósido

Carcinoma tiroideo3

Yodo radioactivo (131I)

Doxorrubicina, cisplatino, bleomicina, melfalán

Carcinoma suprarrenal3

Mitotano

Doxorrubicina, suramina2

Carcinoide3

Fluorouracilo más estreptozocina con o sin interferón α

Doxorrubicina, ciclofosfamida, octreótido, ciproheptadina,1 metisergida1

Sarcoma osteógeno3

Dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, vincristina

Ciclofosfamida, ifosfamida, bleomicina, dacarbazina, cisplatino, dactinomicina

Sarcoma de tejidos blandos3

Doxorrubicina, dacarbazina

Ifosfamida, ciclofosfamida, etopósido, cisplatino, dosis alta de metotrexato, vincristina

Melanoma3

Dacarbazina, interferón α, interleucina 2

Carmustina, lomustina, melfalán, tiotepa, cisplatino, paclitaxel, tamoxifeno, vincristina, tratamiento con vacuna2

Sarcoma de Kaposi

Doxorrubicina, vincristina alternada con vinblastina o vincristina sola. Radioterapia paliativa

Interferón α, bleomicina, etopósido, doxorrubicina

Neuroblastoma3

Quimioterapia combinada: variaciones de ciclofosfamida, cisplatino, vincristina, doxorrubicina, dacarbazina

Melfalán, fosfamida, trasplante de médula ósea autólogo o alogénico

1Agente de sostén, no oncolítico. 2Agente o procedimiento experimental.

El tratamiento está disponible a través de investigadores calificados y centros autorizados por el National Cancer Institute y Grupos Oncológicos de Cooperación. 3Estos tumores casi siempre se tratan al principio con cirugía, con o sin radioterapia y con o sin quimioterapia coadyuvante. Para enfermedad metastásica, el papel de la radioterapia paliativa es tan importante como el de la quimioterapia.

edema puede tratarse y casi siempre prevenirse con esteroides. Parece que el cambio del esquema de administración modifica la toxicidad. Cuando se administra docetaxel con un esquema semanal, se relaciona con toxicidad hematopoyética mucho menor, pero también con efectos tóxicos nuevos que incluyen estenosis del conducto lagrimal (que amerita colocación de férula) y daño importante en las uñas de las manos. Un estudio con asignación al azar reciente comparó la administración cada tres semanas de docetaxel con paclitaxel en mujeres con cáncer mamario metastásico. El tiempo hasta la progresión y la supervivencia fueron mayores en las pacientes con docetaxel. Ya se demostró que el

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esquema semanal de paclitaxel es mejor que la administración cada tres semanas, lo que genera interrogantes sobre el uso de paclitaxel y los esquemas de dosificación adecuados. Se observó que la vinorelbina, un alcaloide semisintético de la pervinca, es eficaz en el tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico avanzado. Se han obtenido índices de respuesta de 30% cuando la vinorelbina se usa como único fármaco contra este tumor de escasa respuesta y también se utiliza en el tratamiento de cáncer mamario metastásico, así como de otros tumores. Los efectos tóxicos incluyen supresión significativa de la médula ósea, neuropatía e íleo transitorio.

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

La capecitabina es un profármaco oral del 5-fluorouracilo (5-FU) aprobado para tratar cáncer mamario resistente a las antraciclinas y a los taxanos, así como cáncer colorrectal metastásico. Los índices de respuesta varían de 25 a 35%. El tratamiento puede complicarse por un exantema doloroso, rojo y a veces con vesículas en palmas y plantas, además de diarrea que se resuelve cuando se interrumpe el tratamiento y se disminuye la dosis. Hay varios precursores de 5-FU más en estudios clínicos, pero aún no se aprueba su empleo. Un estudio mostró una mejoría en la supervivencia a los tres meses con la combinación de docetaxel y capecitabina en comparación con docetaxel solo para el tratamiento del cáncer mamario metastásico avanzado, aunque el grupo con la combinación presentó muchos más efectos colaterales. La FDA ya aprobó esta combinación, aunque se usan nuevos esquemas de dosificación con menor toxicidad. Sin embargo, todavía no queda claro si la combinación es mejor que la quimioterapia secuencial con un agente por vez; una cantidad considerable de pacientes tratados en el grupo de docetaxel solo nunca pudieron recibir capecitabina por su situación geográfica fuera de Estados Unidos y Europa. La gemcitabina, un análogo de la pirimidina para uso intravenoso, está aprobado para el tratamiento del cáncer pancreático y cáncer pulmonar no microcítico, pero tiene actividad contra otros tumores malignos avanzados, incluido el cáncer mamario, sobre todo combinado con otros agentes quimioterapéuticos o biológicos. Los efectos tóxicos son moderados; incluyen sobre todo fatiga, mielosupresión y algún exantema ocasional. Un estudio reciente en el que se combinó gemcitabina con paclitaxel para el tratamiento del cáncer mamario metastásico mostró un beneficio pequeño en la supervivencia en comparación con paclitaxel solo; sin embargo, menos de 50% de las pacientes recibieron quimioterapia adicional después del tratamiento de estudio similar al de capecitabina mencionado antes. El principal efecto tóxico es la supresión medular. El topotecán fue el primero de una clase de fármacos llamados campotecanos, inhibidores de la enzima topoisomerasa I, que recibió la aprobación de la FDA. Se emplea en el tratamiento del cáncer ovárico avanzado y ha tenido cierta eficacia en el tratamiento de varios tumores. El irinotecán es muy eficaz en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Dos estudios con asignación al azar compararon la combinación de irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico (IFL) con la administración de fluorouracilo y ácido folínico solos en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado. El uso de irinotecán produjo un índice de respuesta mucho mayor, más tiempo hasta la progresión y en un estudio, mejoría en la supervivencia. La toxicidad en el grupo con irinotecán también fue más alta y con el seguimiento prolongado, la mortalidad respectiva fue elevada, de 3.5%. Con el tratamiento adecuado, parece que gran parte de la toxicidad es reversible; incluye diarrea grave y neutropenia. Ahora se comprende que los polimorfismos genéticos que producen retraso en el metabolismo de irinotecán son la causa principal de los efectos tóxicos graves que se observan a veces. Los estudios continúan para comprender mejor y probar estas diferencias individuales en el metabolismo del fármaco. Existen lineamientos para mejorar el tratamiento y

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disminuir la mortalidad por este régimen, que se debió sobre todo a la inflamación intestinal que condujo a septicemia, o a la trombosis. Un nuevo agente, oxaliplatino, es una alternativa al irinotecán como primera línea terapéutica para el cáncer colorrectal (véase más adelante). Se han observado respuestas antitumorales con irinotecán en el tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, cáncer ovárico, gliomas, cáncer mamario y otros. Los resultados de un estudio con asignación al azar fase III demostraron una mejoría significativa en los índices de respuesta, el tiempo hasta la progresión y la mediana de supervivencia con un nuevo régimen para tratar el cáncer colorrectal metastásico consistente en el derivado del platino oxaliplatino combinado con fluorouracilo y ácido folínico administrados por goteo intravenoso (FOLFOX4), en comparación con el régimen IFL. La toxicidad también fue menor, con menos náuseas, vómito, diarrea y mielosupresión, pero con aumento de la neuropatía. El oxaliplatino está aprobado para uso en Estados Unidos con base en los resultados de este estudio. Los principales efectos tóxicos de oxaliplatino son las reacciones a la administración y neuropatía reversible. Uno de los desafíos en el tratamiento del cáncer es que pocos agentes cruzan la barrera hematoencefálica, lo que dificulta el tratamiento de tumores primarios o metastásicos en el sistema nervioso central. La temozolamida es un agente alquilante oral con la propiedad muy inusual de tener excelente penetración al sistema nervioso central. Es útil en el tratamiento de tumores primarios cerebrales y también está en proceso de pruebas como tratamiento para tumores metastásicos en el cerebro. En fecha reciente se observó que la temozolamida también es eficaz en el tratamiento del melanoma metastásico.

Inhibidores de la sintasa de timidilato Los inhibidores nuevos de la sintasa de timidilato están en estudio para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. El tratamiento del mesotelioma maligno con el agente antifolato con blancos múltiples pemetrexed, combinado con cisplatino, mejoró en forma significativa la supervivencia con esta enfermedad tan resistente en comparación con el uso de cisplatino solo. Éste es el primer agente quimioterapéutico que modifica la supervivencia en el mesotelioma maligno, un cáncer cuya incidencia va en aumento por la exposición laboral a asbesto. El pemetrexed, recientemente aprobado por la FDA, debe administrarse con complementos de ácido fólico y vitamina B12. En la actualidad se usa el raltitrexed en Europa con base en datos iniciales que muestran eficacia similar que el fluorouracilo y dosis altas de ácido folínico. El encapsulamiento en liposomas de los agentes quimioterapéuticos activos podría mejorar la administración de los fármacos y disminuir la toxicidad sistémica. Dos fármacos encapsulados en liposomas, doxorrubicina y daunorrubicina están indicados en el tratamiento del sarcoma de Kaposi; tienen eficacia demostrada en muchas otras enfermedades, incluido el cáncer mamario y linfoma.

Anticuerpos monoclonales Cada vez se usan más anticuerpos monoclonales en la quimioterapia para cáncer. El rituximab, un anticuerpo quimérico

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■ contra el antígeno CD20 de linfocitos T, también es eficaz en los linfomas recidivantes o de baja malignidad. Casi 50% de los pacientes con linfoma de baja malignidad respondieron con reducción de tamaño de los ganglios linfáticos a la administración semanal durante cuatro semanas. La duración media de las respuestas fue mayor de un año. Ya se demostró que el rituximab es eficaz en ciclos más prolongados, con duración de ocho semanas y como tratamiento después de la recidiva. Un estudio con asignación al azar comparó la quimioterapia estándar con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) con el rituximab combinado con CHOP como tratamiento inicial para pacientes de 60 años de edad o más con linfomas difusos grandes de células B. Los índices de respuesta, la supervivencia sin incidentes a los 12 meses y la supervivencia general mejoraron mucho en el grupo con la combinación. El rituximab ha sido eficaz en el tratamiento de una gran variedad de trastornos mediados por linfocitos B, incluida la enfermedad autoinmunitaria benigna, así como neoplasias malignas linfoides. Los efectos tóxicos casi siempre son leves, aunque hay informes de anafilaxis (que causó la muerte) y efectos colaterales relacionados con el goteo intravenoso. El oncogén HER-2/neu (también llamado c-erbB-2) es un gen que codifica una cinasa de tirosina y se sabe que tiene una expresión excesiva en muchos cánceres humanos; se relaciona con tumores que tienen mal pronóstico. En el cáncer mamario se identifica la expresión excesiva de HER-2/neu en cerca de 20% de las mujeres y se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad metastásica y menor supervivencia. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el producto del gen HER-2/neu (un receptor en la superficie celular) que está indicado para el tratamiento del cáncer mamario en etapa temprana y metastásico con expresión excesiva de HER-2/neu. Cuando se utilizó trastuzumab como agente único en el tratamiento del cáncer mamario metastásico resistente a antraciclinas, el índice de respuesta fue cercano a 15%, con una duración media de la respuesta superior a ocho meses. Sin embargo, cuando trastuzumab se agregó a la quimioterapia de primera línea para cáncer mamario metastásico y se comparó con la quimioterapia sola, las pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron un índice de respuesta de casi 50%, con mejoría significativa tanto en la duración de la remisión como en la supervivencia. Parece que la combinación más prometedora es la de trastuzumab con paclitaxel o docetaxel, con o sin sales de platino (carboplatino o cisplatino). Parece que las combinaciones con otros fármacos son menos eficaces, incluidas la vinorelbina y la gemcitabina. Cuatro estudios internacionales recientes con asignación al azar demostraron mejorías notables en la supervivencia sin enfermedad y general cuando trastuzumab se combina con la quimioterapia adyuvante estándar para cáncer mamario invasor en etapa temprana con expresión excesiva de HER-2/neu. El tratamiento es tolerable y el trastuzumab se administra por un año. Este efecto drástico revolucionó tanto el tratamiento de un subgrupo de cáncer mamario en etapa temprana que antes tenía un mal pronóstico que ahora es un factor de pronóstico positivo. La combinación de trastuzumab y doxorrubicina derivó en un aumento de toxicidad cardíaca subclínica y clínica; deben evitarse las combinaciones con an-

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traciclinas. Otros efectos tóxicos aparentes de trastuzumab se relacionan con el goteo intravenoso. Además, este producto está en pruebas para usarlo en otros tumores con expresión de HER-2/neu, como los cánceres prostático y ovárico. Alentuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado aprobado para tratar la CLL recidivante o resistente. Se dirige contra el antígeno CD52, que es frecuente en los linfocitos B anormales que se encuentran en esta leucemia frecuente. En los estudios clínicos de pacientes con CLL resistente a fludarabina y con exposición previa a agentes alquilantes, se observaron índices de respuesta de 33% con una duración media de la respuesta de siete meses. Los estudios iniciales en pacientes no tratados sugieren un índice de respuesta de hasta 87% con alto índice de respuestas completas. Alentuzumab se administra por inyección subcutánea, donde los efectos colaterales incluyen fenómenos relacionados con la administración intravenosa, infecciones y supresión medular. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal recombinante murino humanizado recién aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con expresión excesiva de EGFR. Éste es un gen que también se expresa en exceso en muchos cánceres en seres humanos, se relaciona con un mal pronóstico y resistencia al tratamiento. Similar a lo que ocurre con el oncogén HER-2/neu, EGFR codifica una cinasa de tirosina que tiene una relación estrecha con HER-2. En pacientes con cánceres resistentes a irinotecán con o sin oxaliplatino, la adición de cetuximab produce un índice de respuesta de 25%, lo que sugiere reversión de la resistencia. Los índices de respuesta con su empleo como agente único son de 11 a 15%. Los principales efectos tóxicos son reacciones a la administración intravenosa y un exantema acneiforme significativo, a menudo doloroso. Cetuximab está indicado en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR en pacientes resistentes a la quimioterapia basada en irinotecán. Bevacizumab es el primer agente antiangiógeno aprobado para uso clínico en el tratamiento del cáncer. Es un anticuerpo monoclonal que se une con el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el ligando para los receptores VEGF, lo que inhibe la activación de este receptor en la superficie de las células endoteliales, así como la proliferación consecuente de las células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Se observó que como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, la combinación de bevacizumab con IFL mejora los índices de respuesta, además de mejorar en 25% la supervivencia en comparación con el régimen de quimioterapia solo. El bevacizumab está indicado en combinación con quimioterapia basada en 5-fluorouracilo en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Los datos preliminares indican actividad de bevacizumab contra diversos tumores más, incluido el adenocarcinoma renal y el cáncer mamario. Como agente único, bevacizumab produjo reducción del volumen tumoral en el adenocarcinoma renal y un índice de respuesta cercano a 10 a 15% en el cáncer mamario resistente. Hay estudios grandes con asignación al azar que valoran la eficacia de bevacizumab combinado con quimioterapia en diversos tipos de tumores. Los principales efectos tóxicos del bevacizumab incluyen hipertensión y proteinuria. Hay informes de retraso en la cica-

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trización de heridas, hemorragia letal y perforación intestinal en pacientes con cánceres pulmonar y colorrectal.

Anticuerpos vinculados con agentes citotóxicos o radiación Los anticuerpos marcados con partículas radioactivas y vinculados con una toxina se han usado en el tratamiento de linfomas con resultados muy alentadores y parecen más eficaces que el tratamiento con anticuerpos solos. Ibritumomab tiuxetán es un anticuerpo marcado con itrio-90 contra CD20 que cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano de baja malignidad resistente a rituximab o del linfoma no hodgkiniano de células B transformadas. Ésta es la primera radioinmunoterapia dirigida aprobada por la FDA para uso clínico. Este fármaco singular consiste en un anticuerpo contra CD20 unido con tiuxetán, un agente quelante de alta afinidad por el itrio-90 y el iridio-111. Un estudio con asignación al azar, con grupo testigo recién publicado comparó ibritumomab tiuxetán con rituximab en pacientes con linfoma no hodgkiniano recidivante o resistente o bien, linfoma no hodgkiniano transformado. El índice de respuesta general fue de 80% para el anticuerpo radioactivo contra 56% para el rituximab solo, con la prolongación correspondiente en la respuesta y del tiempo hasta la progresión de la enfermedad. Las respuestas duraderas fueron mucho más prolongadas en el grupo con ibritumomab tiuxetán. El principal efecto tóxico es la mielosupresión reversible, pero marcada. Este agente no debe usarse en pacientes con disfunción medular ni con compromiso extenso de la médula ósea por el linfoma. El tratamiento se administra en dos pasos. El primer día se administra una dosis de rituximab seguida de ibritumomab tiuxetán marcado con indio-111 para conocer la distribución biológica del anticuerpo. Una semana más tarde se administra una segunda dosis de rituximab seguida del anticuerpo marcado con itrio90. El itrio-90 es un emisor puro de rayos β con vida media de 64 h y una longitud de trayecto corta de 5 mm, lo que lo hace relativamente seguro para usarlo en la práctica clínica. Un segundo anticuerpo radiomarcado, tositumomab, está vinculado con 131I, por lo cual es necesaria la dosimetría y protección; esto hace que su empleo sea más complejo. La FDA aprobó hace poco el uso de tositumomab para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano de baja malignidad resistente a rituxán y quimioterapia. Se administra en dos pasos: el de dosimetría y el terapéutico. Cada paso incluye la administración intravenosa de tositumomab seguido de tositumomab radiomarcado. La toxicidad es similar a la de ibritumomab tiuxetán. Hay muchas otras combinaciones de anticuerpos en desarrollo o en estudios clínicos preliminares. Otro agente aprobado para el tratamiento de los linfomas cutáneos de células T (CTCL), como la micosis fungoide resistente al tratamiento, es denileukin diftitox, una proteína citotóxica derivada de DNA recombinante formada por secuencias de aminoácidos para fragmentos de la toxina diftérica seguidos de las secuencias para interleucina 2 (IL-2). Esta proteína de fusión se diseñó para dirigir la acción destructiva celular de la toxina diftérica contra células que expresen el receptor de IL-2 (CD25), como las células tumorales de CTCL. El 30% de los pacientes con CTCL avanzado respondieron a denileukin difti-

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tox en un estudio con asignación al azar de fase III. La toxicidad es significativa, incluye reacciones de hipersensibilidad, lo cual obliga a administrar este agente en instalaciones con observación estrecha, además de edema pulmonar y periférico tardíos. Gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo contra CD33 ligado con un antibiótico antitumoral potente, la caliqueamicina, y está aprobado para el tratamiento de pacientes mayores de 60 años de edad con leucemia mielógena aguda (AML) recidivante o resistente al tratamiento. Este es el primer ejemplo de quimioterapia dirigida por anticuerpos que se usa en la clínica. En estudios clínicos, gemtuzumab ozogamicina alcanzó un índice de remisión de 31% en pacientes geriátricos con AML en la primera recaída y que no habían tolerado la quimioterapia estándar. Los efectos colaterales principales son fenómenos relacionados con el goteo intravenoso y la supresión medular.

Agentes con mecanismos de acción nuevos Se descubrió que la talidomida, aprobada para el tratamiento de la lepra lepromatosa, induce respuestas significativas en el mieloma múltiple avanzado y recidivante. Ahora está en fase de prueba en muchos estudios clínicos; la combinación de talidomida con dexametasona mejora las respuestas. Los efectos tóxicos que limitan la utilidad de la talidomida incluyen exantemas, somnolencia y estreñimiento. Revlimid es el primer compuesto de una nueva clase de inmunomoduladores más potentes y menos tóxicos, o ImiD, que se cree afectan múltiples vías celulares e inhiben al factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Ya está aprobado para el tratamiento de la mielodisplasia dependiente de transfusión. Hay muchos estudios en proceso que valoran el efecto de revlimid en diversos tumores malignos. Los datos preliminares indican que es eficaz en el mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos. Bortezomib es el primero de una nueva clase de agentes, los inhibidores del proteasoma, en recibir la aprobación para el tratamiento del cáncer. Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a quimiotripsina del proteasoma 26S que degrada las proteínas unidas con ubiquitina. La vía de ubiquitina-proteasoma tiene un papel esencial en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, lo que mantiene la homeostasis dentro de las células. La inhibición del proteasoma 26S impide la degradación dirigida de proteínas, lo cual afecta a múltiples cascadas de señalización dentro de la célula. La interrupción de estos mecanismos homeostáticos normales puede conducir a la muerte celular. En un estudio abierto de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple que no habían respondido a dos tratamientos previos, el índice general de respuesta fue 28%, y 18% alcanzó la remisión clínica. La duración media de la respuesta fue prolongada, cercana a un año. Bortezomib está aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple que progresa a pesar de por lo menos dos tratamientos previos. También se han observado respuestas significativas en pacientes con linfomas de baja malignidad recidivantes o resistentes. Se administra por vía intravenosa dos veces a la semana durante dos semanas, seguido por un período de reposo de 10 días; este esquema se repite cada tres semanas. Los principales efectos colaterales son neuropatía periférica, citopenias y reacciones de hipersensibilidad.

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■ La tretinoína es el primer agente diseñado para dirigirse a una proteína de fusión específica originada por una translocación cromosómica. Este agente oral induce la diferenciación y disminuye la proliferación sin citólisis de las células de leucemia mielocítica aguda. Se mostró que el uso de tretinoína combinada con quimioterapia mejora la supervivencia sin enfermedad y la general en esta forma de leucemia. El trióxido de arsénico induce la remisión en 70% de los pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) recidivante o resistente al tratamiento. Está indicado tanto para inducir la remisión como para consolidar la respuesta en este grupo de pacientes de alto riesgo. Los retinoides modulan el crecimiento y la diferenciación de diversas células epiteliales. Bexaroteno, un retinoide que activa en forma selectiva el receptor X para retinoides (RXR), ya tiene la aprobación de la FDA para tratar linfomas cutáneos de células T, como la micosis fungoide. La targretina también está en etapa de estudios clínicos para usarla en diversos tumores sólidos avanzados, pero la toxicidad limita su utilidad. Un análogo de la purina, cladribina (2-clorodesoxiadenosina), se usa como agente primario en el tratamiento de la leucemia tricoleucocítica. Un ciclo terapéutico de una semana produce índices de remisión altos y duraderos, con toxicidad leve y pasajera. Los ciclos repetidos para la enfermedad recurrente también son eficaces. La pentostatina (2-desoxicoformicina, un inhibidor de la desaminasa de adenosina) también se utiliza para tratar la leucemia tricoleucocítica. Se demostró que el fosfato de fludarabina, otro análogo de la purina, mejora los índices de respuesta y la supervivencia sin progresión comparado con clorambucilo oral o la quimioterapia combinada para CLL. Ahora, la fludarabina está indicada como tratamiento de primera línea para la mayoría de pacientes con CLL. Los efectos colaterales incluyen aumento en el riesgo de infecciones oportunistas, además de problemas muy raros, como anemia hemolítica y supresión medular grave. La fludarabina también es un tratamiento eficaz para los linfomas de baja malignidad y la macroglobulinemia de Waldenström. La cladribina y pentostatina también se usan para tratar la CLL y los trastornos mencionados.

Factores de crecimiento recombinantes Está demostrado que varios factores de crecimiento son eficaces en el tratamiento de tumores malignos. El interferón α recombinante tiene efectos antitumorales marcados en la leucemia tricoleucocítica y la leucemia mielógena crónica, así como efectos moderados en los linfomas, en la forma epidémica (relacionada con sida) del sarcoma de Kaposi, en el mieloma múltiple y como tratamiento coadyuvante en el melanoma maligno. El interferón α también tiene cierta utilidad en el melanoma metastásico, adenocarcinoma renal y síndrome carcinoide. Por desgracia, el uso crónico de interferón α se acompaña de fatiga, citopenias y retención de líquidos. Las dosis altas de interferón durante cerca de un año en pacientes con melanoma maligno y metástasis ganglionares mejora la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia general. Las combinaciones de interferón α2b e interleucina 2 administradas con quimioterapia estándar para melanoma me-

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tastásico prolongan el tiempo hasta la progresión y la supervivencia (en una mediana de 2.7 meses), pero se acompañan de un aumento significativo en la toxicidad. El tratamiento con interleucina-2 es eficaz en un subgrupo de pacientes con adenocarcinoma renal avanzado. Los datos recientes indican mejor supervivencia en pacientes con amiloidosis tipo AL tratada con una combinación de dexametasona e interferón α, en comparación con el tratamiento estándar con melfalán y prednisona. La adición de interferón α a la quimioterapia sistémica para mieloma múltiple parece aumentar el grado de citorreducción en comparación con la quimioterapia sola, pero la toxicidad es aditiva. El uso de interferón α para mieloma después de quimioterapia o trasplante autólogo de médula ósea conlleva una remisión prolongada, aunque la supervivencia no se modifica. Antes que imatinib estuviera disponible, los pacientes con CML se trataban con interferón α administrado con dosis bajas de citarabina. Cerca de 30% de los pacientes alcanzaba una respuesta citógena con esta combinación, la cual se relaciona con una supervivencia mucho más prolongada que la de pacientes tratados con la quimioterapia estándar. La CML es inusual porque casi todos los casos se relacionan con una translocación cromosómica recíproca específica que produce la activación de una cinasa de tirosina crucial para la fisiopatología de la enfermedad.

Inhibidores orales de la cinasa de tirosina de moléculas pequeñas Un agente nuevo y prometedor, el mesilato de imatinib, bloquea de manera específica la cinasa de tirosina activa en la CML y ya está aprobado para uso clínico en la CML en etapas temprana y tardía. La respuesta en pacientes con CML en fase crónica fue notable, con índice de respuesta hematológica de 94% y respuesta citógena de 83%. Parece que estas respuestas son duraderas; en un estudio fase III la supervivencia sin progresión a los 12 meses fue mucho mayor con mesilato de imatinib que con la combinación de interferón y citarabina (97 contra 80%). En la enfermedad más avanzada se observa una respuesta menor, pero significativa. El efecto del mesilato de imatinib en el control de la enfermedad a largo plazo requiere un seguimiento adicional de los pacientes tratados, aunque está claro que existen recaídas y resistencia. El mesilato de imatinib también inhibe dos cinasas de tirosina más, receptores codificados por c-kit y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). La expresión del receptor c-kit se encuentra con mucha frecuencia en un tumor relativamente infrecuente del tubo digestivo, el tumor del estroma gastrointestinal. Este tumor es muy resistente a la quimioterapia y no hay un tratamiento eficaz para la enfermedad avanzada. El mesilato de imatinib mostró actividad significativa contra el tumor del estroma gastrointestinal, con un índice de respuesta de 60%. Este fármaco también está en pruebas para trastornos como la mielofibrosis, leucemia mielomonocítica crónica, cáncer prostático y glioblastoma que expresa factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Gefitinib es otro inhibidor de cinasa de tirosina de moléculas pequeñas que se aprobó en fecha reciente para el tratamiento del cáncer pulmonar avanzado que progresa a pesar de por lo

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menos dos regímenes previos de quimioterapia. El gefitinib bloquea el componente intracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual tiene una expresión excesiva en varios tumores y se relaciona con un mal pronóstico. Los índices de respuesta en un estudio fase III fueron bajos, sólo un poco mayor de 10% en total, pero no hay otro tratamiento disponible para este grupo de pacientes y hasta 43% de los enfermos tratados obtuvieron alivio sintomático. Para pacientes que no respondieron a dos tratamientos previos, el índice de respuesta se elevó hasta cerca de 19%. Un agente similar, erlotinib, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer pulmonar metastásico en 2004 con base en un estudio que mostró una mejoría de dos meses en la supervivencia de pacientes tratados con erlotinib en comparación con los que recibieron placebo. En estudios separados, ni gefitinib ni erlotinib combinados con quimioterapia de primera línea para cáncer pulmonar avanzado ofrecieron ninguna ventaja sobre la quimioterapia de primera línea sola. La toxicidad por ambos agentes es ligera, pues consiste sobre todo en exantema y diarrea. Algunas mutaciones específicas en el EGFR tumoral se relacionan con la capacidad de respuesta a gefitinib y erlotinib. Una forma inusual y resistente de cáncer pulmonar, el carcinoma broncoalveolar, mostró una respuesta sorprendente al tratamiento con gefditinib y erlotinib; se sabe que este tumor expresa concentraciones altas de EGFR. Varios inhibidores orales de cinasa de tirosina más que bloquean múltiples receptores o la angiogénesis recibieron la aprobación de la FDA en fechas recientes o están en estudios clínicos; se incluyen dos inhibidores del receptor VEGF, sunitib (aprobado para adenocarcinoma renal avanzado y tumor del estroma gastrointestinal) y sorafenib (aprobado para adenocarcinoma renal avanzado).

Tratamiento hormonal El tratamiento hormonal tiene un papel crucial en el manejo de cánceres específicos. Los agentes y la ablación hormonales son importantes para el tratamiento y paliación del carcinoma mamario y prostático, mientras que la adición de progestágenos es útil en la supresión del carcinoma endometrial. Las mujeres con cáncer mamario metastásico que tienen mejoría objetiva con el tratamiento hormonal tienen tumores con receptores nucleares para estrógenos y progesterona. El tamoxifeno es un modificador selectivo de la respuesta estrogénica (SERM) que prolonga la supervivencia del cáncer mamario en etapas temprana y tardía. El tamoxifeno tiene efectos antiestrogénicos y proestrogénicos, lo que causa efectos colaterales que incluyen aumento en el riesgo de cáncer endometrial y trombosis. Hay SERM nuevos sin efectos estrogénicos que están en desarrollo. Los inhibidores de la aromatasa (p. ej., anastrozol, letrozol) y desactivadores de la aromatasa (exemestano) bloquean la conversión periférica de andrógenos suprarrenales en estrógenos y ya se demostró que son tanto o más eficaces que el tamoxifeno como tratamiento de primera línea para el cáncer mamario metastásico con expresión de receptores hormonales. Los inhibidores de la aromatasa sólo tienen eficacia en mujeres posmenopáusicas y ya se demostró que son muy eficaces también como tratamiento adyuvante. El estudio Arimidex y Tamoxifeno Solos o en Combinación (ATAC, por sus siglas en inglés) es un estudio grande con asignación al azar que com-

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paró cinco años de tamoxifeno con anastrozol o la combinación como tratamiento coadyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario con receptores hormonales en etapa temprana. El grupo con la combinación no tuvo mejores resultados que el de tamoxifeno; este grupo se cerró en la primera revisión del estudio. Después de cinco años de seguimiento se observó un descenso significativo en la recurrencia, tanto local como distante, así como de nuevos cánceres en la mama contralateral entre las mujeres tratadas con anastrozol en comparación con las que recibieron tamoxifeno. No hubo diferencia en la supervivencia, tal vez por el crecimiento lento de los cánceres con respuesta a las hormonas y el tratamiento variable posterior al estudio en las pacientes, según el grupo terapéutico del estudio. A principios de 2005 se presentaron los datos preliminares de un segundo estudio, BIG I-98, que comparó letrozol con tamoxifeno. Los datos mostraron una mejoría similar en la supervivencia sin enfermedad a favor de las pacientes tratadas con letrozol. En los próximos dos años deben presentarse más datos sobre este estudio y de un subgrupo de pacientes que cambiaron de un agente a otro luego de dos años de tratamiento. Tres estudios adicionales reforzaron la importancia y eficacia de los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer mamario en etapa temprana. Dos estudios distribuyeron al azar a mujeres posmenopáusicas que habían recibido tamoxifeno durante dos a tres años; en uno se distribuyeron para recibir exemestano o continuar con tamoxifeno (el estudio EIS), en el otro para recibir anastrozol o continuar con tamoxifeno (estudios ABSCG/ARNO). Las mujeres que cambiaron al inhibidor de la aromatasa tuvieron menos recidivas y nuevos cánceres mamarios que las que continuaron con tamoxifeno. El cáncer mamario con receptores hormonales es una enfermedad de crecimiento relativamente lento, 50% de todas las recidivas ocurre después de cinco años. Por esta razón, el tratamiento hormonal prolongado ha sido motivo de interés para los investigadores. Sin embargo, la toxicidad del uso continuo de tamoxifeno impide su uso después de cinco años como agente coadyuvante. El estudio MA.17 distribuyó al azar a mujeres para recibir letrozol o placebo después de cinco años de tamoxifeno. Este estudio se cerró antes de lo previsto por los resultados que mostraron un beneficio más grande de lo esperado con letrozol después de tres años. Las mujeres tratadas con letrozol tuvieron una disminución significativa en el riesgo de recurrencia, así como en la incidencia de cánceres nuevos. La supervivencia mejoró entre las mujeres con cáncer mamario y ganglios positivos que recibieron letrozol. Los efectos tóxicos en los cinco estudios fueron leves. La toxicidad principal de los inhibidores de la aromatasa incluyen pérdida acelerada de la densidad mineral ósea, alteración de los perfiles de lípidos y dolores articulares con rigidez, transitorios pero molestos. En los próximos años debe estar disponible la información sobre el seguimiento prolongado, la supervivencia y los datos de toxicidad, en especial el impacto de estos nuevos fármacos en la morbilidad y mortalidad no relacionadas con cáncer. Las mujeres tratadas con inhibidores de la aromatasa deben someterse a vigilancia de la densidad mineral ósea, con inicio temprano de tratamiento para contrarrestar la resorción. Dado el peso de esta evidencia, parece que los inhibidores de la aromatasa son parte importante del tratamiento para las

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mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario en etapa temprana. No se sabe si estos agentes deben administrarse al momento del diagnóstico, luego de dos a tres años con tamoxifeno o después de cinco años de tratamiento con tamoxifeno. Hay estudios en proceso que comparan las diferentes estrategias y deben ayudar a responder estas interrogantes en el futuro. Nuevos estudios exploran el uso de la supresión ovárica y la inhibición o desactivación de la aromatasa en el tratamiento del cáncer mamario en etapa temprana en mujeres premenopáusicas. Un nuevo antiestrogénico puro (regulador descendente de los receptores de estrógenos), fulvestrant, ya recibió la aprobación de la FDA como tratamiento de segunda línea para el cáncer mamario metastásico con receptores estrogénicos. Este agente es único en su clase, no tiene los efectos estrogénicos del tamoxifeno y se aplica por inyección intramuscular una vez al mes. También existen estrategias hormonales disponibles para tratar el cáncer prostático, aunque los receptores androgénicos aún son difíciles de medir. Estas opciones incluyen uso de agentes estrogénicos, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., leuprolida, triptorelina, goserelina) y antiandrógenos (p. ej., bicalutamida, flutamida). El uso de leuprolida más flutamida (bloqueo androgénico total) puede considerarse como alternativa a la orquiectomía, pero también causa disfunción eréctil. Se han usado dosis altas de cetoconazol (ketoconazol) para suprimir rápidamente la producción suprarrenal de esteroides en situaciones de crisis como la compresión de la médula espinal. El uso de este fármaco requiere complementación con hidrocortisona.

estudio con asignación al azar valoró a mujeres con diagnóstico de cáncer mamario primario y evidencia microscópica de células tumorales en la médula ósea para recibir clodronato, 1 600 mg al día por dos años, o placebo, además del tratamiento coadyuvante estándar. Los resultados mostraron una disminución significativa de las metástasis óseas al principio, así como disminución en la mortalidad hasta los 10 años de seguimiento. Los resultados de un estudio más grande con cáncer mamario operable, pero sin más características de alto riesgo, mostró una reducción en la incidencia de metástasis óseas sólo durante el período de estudio, pero ninguna diferencia en metástasis viscerales. Es sorprendente que este estudio también mostró una ventaja en la supervivencia a los 10 años en las mujeres tratadas con clodronato. Estas observaciones sugieren que los bisfosfonatos pueden ser un tratamiento útil en un subgrupo de mujeres con cáncer mamario primario para prevenir la recurrencia. El clodronato es un bisfosfonato menos potente que el ácido zoledrónico y por ahora sólo está disponible en Europa. Hace poco se completó un estudio clínico en Estados Unidos que comparó el efecto de clodronato en mujeres con cáncer mamario con ganglios positivos. Como estudio nacional de seguimiento que inició a finales de 2005, valorará los efectos del uso de ácido zoledrónico, clodronato o ibandronato (un bisfosfonato oral nuevo y potente) por tres años en 6 000 mujeres con cáncer mamario en etapa temprana como tratamiento auxiliar.

Bisfosfonatos

La toxicidad hematológica y de otro tipo puede limitar la eficacia terapéutica de cualquier esquema. Es posible evitar la necesidad de reducciones en la dosis o el retraso en el tratamiento si se usa factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF; filgrastim) o factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF, sargramostim) para estimular la recuperación de los leucocitos. Hay un G-CSF pegilado de acción prolongada (pegfilgrastim) que ya tiene la aprobación de la FDA para disminuir la incidencia de fiebre neutropénica relacionada con la quimioterapia. Este agente puede administrarse como una dosis única subcutánea de 6 mg el día 2 de cada ciclo de quimioterapia de tres semanas; en estudios con asignación al azar fue equivalente a 11 dosis de filgrastim. El pegfilgrastim ya se usa para reducir la neutropenia también en esquemas de quimioterapia que se aplican cada dos semanas; los datos preliminares indican que es una estrategia segura y eficaz. La interleucina 11 (oprelvekin) puede usarse para disminuir la necesidad de retrasar o disminuir las dosis por trombocitopenia; sin embargo, la utilidad de esta citocina es limitada por su falta de eficacia en la trombocitopenia grave y por su toxicidad, que incluye edema marcado. Ya se cuenta con lineamientos para dirigir el uso de estos factores de crecimiento costosos, pero cruciales. Los factores de crecimiento eritropoyético son una parte muy importante de la atención de sostén durante la quimioterapia para el cáncer; estos agentes se describen en la sección sobre tratamiento de apoyo. El cuadro 40-4 presenta los esquemas de dosis y los efectos tóxicos de los agentes quimioterapéuticos más usuales. Los esquemas de dosis presentados son para tratamiento como agente único; en la mayoría de los cánceres se usan combina-

Los bisfosfonatos inhiben la activación de los osteoclastos y también pueden tener efectos antitumorales y antiangiógenos. Además de disminuir el dolor óseo, el pamidronato reduce en cerca de 50% la frecuencia de nuevos incidentes esqueléticos en el cáncer mamario y el cáncer prostático con metástasis óseas, así como en el mieloma múltiple; también prolonga el tiempo hasta la aparición de nuevos incidentes óseos. El pamidronato debe administrarse por vía intravenosa cada mes y se acompaña de dolor óseo y muscular, así como fiebre el día siguiente a la primera administración. A principios de 2002, la FDA aprobó un bisfosfonato intravenoso nuevo y mucho más potente, el ácido zoledrónico, para el tratamiento de lesiones óseas metastásicas. Su ventaja con respecto al pamidronato es el menor tiempo de administración (15 min comparado con 2 h o más) y la mayor eficacia en algunas situaciones. El goteo intravenoso más rápido de lo indicado de este fármaco puede ocasionar insuficiencia renal reversible. El ácido zoledrónico o el pamidronato está indicado en el tratamiento de pacientes con metástasis óseas conocidas por cualquier tipo de tumor maligno. Se demostró que la administración anual de ácido zoledrónico mejora la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas con osteopenia. Hay estudios en proceso que valoran la capacidad del ácido zoledrónico para prevenir la pérdida ósea relacionada con el tratamiento hormonal y la quimioterapia en el cáncer mamario o prostático. Hace poco se publicaron los lineamientos para el uso de bisfosfonatos en el tratamiento del cáncer. El clodronato es un bisfosfonato oral que disminuye el número de metástasis óseas en mujeres con cáncer mamario. Un

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Factores de crecimiento

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CAPÍTULO 40

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Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 Dosis

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

6 a 10 mg/m2 por vía intravenosa (IV) cada tres semanas

Vesicante potente; náuseas y vómito intensos

Clorambucilo

0.1 a 0.2 mg/kg al día por vía oral (6 a 12 mg al día) o pulso de 0.4 mg/ kg cada cuatro semanas

Ninguna

Ciclofosfamida

100 mg/m2 al día por vía oral por 14 días; 400 mg/m2 por vía oral por 5 días; 1 a 1.5 g/m2 por vía intravenosa cada tres a cuatro semanas

Náuseas y vómito con dosis altas

Melfalán

0.25 mg/kg al día por vía oral por 4 días cada seis semanas

Ninguna

Busulfán

2 a 8 mg al día VO; 150 a 250 mg por curso

Ninguna

Supresión moderada de los recuentos de células sanguíneas. El efecto del melfalán puede retrasarse cuatro a seis semanas. Las dosis altas producen supresión medular grave con leucopenia, trombocitopenia y hemorragia. Hay alopecia y cistitis hemorrágica por la ciclofosfamida, mientras que el busulfán puede causar hiperpigmentación, fibrosis pulmonar y debilidad (véase el texto). La ifosfamida siempre se administra con mesna para prevenir la cistitis. Puede haber leucemia aguda en 5 a 10% de los pacientes que reciben tratamiento prolongado con melfalán, mecloretamina o clorambucilo; es probable que todos los fármacos alquilantes aumenten el riesgo de neoplasias malignas secundarias con el uso prolongado. La mayoría causa aspermia o amenorrea, temporal o permanente

Estramustina

14 mg al día VO dividido en 3 o 4 dosis

Náuseas, vómito, diarrea

Trombosis, trombocitopenia, hipertensión, ginecomastia, intolerancia a la glucosa, edema

Carmustina

200 mg/m2 IV cada seis semanas

Irritante local

Lomustina

100 a 130 mg VO cada seis a ocho semanas

Náuseas y vómito

Leucopenia y trombocitopenia prolongada. Rara vez hepatitis. Se ha observado leucemia aguda en algunos pacientes que reciben nitrosoureas. Las nitrosoureas pueden causar fibrosis pulmonar tardía con el uso prolongado

Procarbazina

100 mg/m2 al día VO por 14 días cada cuatro semanas

Náuseas y vómito intensos; anorexia

Supresión medular, deterioro mental, inhibición de la MAO, efecto similar a disulfiram

Dacarbazina

250 mg/m2 al día IV por cinco días cada tres semanas; 1 500 mg/m2 IV como dosis única

Náuseas y vómito intensos

Supresión medular; síndrome similar a la gripe

Cisplatino

50 a 100 mg/m2 IV cada tres semanas; 20 mg/m2 IV por cinco días cada cuatro semanas

Náuseas y vómito intensos

Nefrotoxicidad, toxicidad ótica y medular leve, neurotoxicidad

Carboplatino

360 mg/m2 IV cada cuatro semanas

Náuseas y vómito intensos

Supresión medular, anemia prolongada; igual a cisplatino, pero más leve

Oxaliplatino

85 mg/m2 IV en 250 a 500 ml glucosa al 5% en agua durante 3 h el día uno, con 5-FU/ácido folínico en goteo intravenoso los días uno y dos cada dos semanas (FOLFOX4)

Náuseas, vómito, diarrea, fatiga, reacciones anafilácticas raras

Neuropatía periférica, citopenias, toxicidad pulmonar (rara)

Ninguna

Supresión medular, ulceración bucal y gastrointestinal, insuficiencia renal aguda; hepatotoxicidad, exantema, aumento de toxicidad cuando hay derrames. Nota: rescate con factor citrovorum (ácido folínico) para dosis mayores de 100 mg/m2

Exantema cutáneo, citopenias, descenso en la eliminación del agente si se administra con NSAID, náuseas, diarrea, mucositis, reacciones de hipersensibilidad

Citopenias, exantemas, neuropatía

Fármaco Agentes alquilantes Mecloretamina

Análogos estructurales o antimetabolitos 2.5 a 5 mg al día VO; 20 a 25 mg Metotrexato intramuscular dos veces a la semana; dosis alta: 500 a 1 000 mg/m2 cada dos a tres semanas; 12 a 15 mg por vía intratecal cada semana por 4 a 6 dosis Pemetrexed

500 mg/m2 IV cada tres semanas; administrado con cisplatino o solo; requiere complemento de folato y vitamina B12

(continúa)

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CÁNCER

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Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco Mercaptopurina

Dosis 2.5 mg/kg al día; 100 mg/m2 VO

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

Ninguna

Bien tolerado. Las dosis altas causan supresión medular

por cinco días para la inducción Tioguanina

2 mg/kg al día VO; 100 mg/m2 al día IV por siete días para la inducción

Náuseas leves, diarrea

Bien tolerado. Las dosis altas causan supresión medular

Fluorouracilo

15 mg/kg al día IV por tres a cinco días cada tres semanas; 15 mg/kg semanal según tolerancia; 500 a 1 000 mg/m2 IV cada cuatro semanas

Ninguna

Náuseas, diarrea, ulceración bucal y gastrointestinal, supresión medular, dacriocistitis

Capecitabina

2 500 mg/m2 VO dos veces al día los días uno a 14 cada tres semanas

Náuseas, diarrea

Síndrome de mano y pie, mucositis

Citarabina

100 a 200 mg/m2 al día por cinco a 10 días por administración IV continua; 2 a 3 g/m2 IV cada 12 h por tres a siete días; 20 mg/m2 subcutáneo diario en dosis divididas

Dosis alta: náuseas, vómito, diarrea, anorexia

Náuseas y vómito; cistitis; supresión medular grave; megaloblastosis; toxicidad del SNC con dosis altas de citarabina

Temozolamida

150 mg/m2 VO por 5 días; repetir cada cuatro semanas

Cefalea, náuseas, vómito

Desconocida

Clofarabina

52 mg/m2 IV diario por cinco días cada dos a seis semanas

Náuseas, vómito

Supresión medular, toxicidad hepatobiliar y renal, síndrome de fuga capilar

Ninguna

Retención de líquido, masculinización, calambres musculares. Ictericia colestásica en algunos pacientes que reciben fluoximesterona

Andrógenos y antagonistas androgénicos Propionato 100 mg intramuscular tres veces a de testosterona la semana Fluximesterona

20 a 40 mg al día VO

Ninguna

Flutamida

250 mg tres veces al día VO

Ninguna

Bicalutamida

50 mg al día VO

Ginecomastia, bochornos, disminución de la libido, efectos colaterales gastrointestinales leves, hepatotoxicidad

Nilutamida

300 mg al día VO por 30 días, luego 150 mg al día

Etinilestradiol

3 mg al día VO

Ninguna

Retención de líquido, feminización, hemorragia uterina, exacerbación de enfermedad cardiovascular, ginecomastia dolorosa, tromboembolia

Bochornos, dolor articular, secreción o sequedad vaginal, hemorragia vaginal, descenso de la libido, acné, náuseas, brote transitorio de dolor óseo (sólo en enfermedad metastásica)

Tromboembolia, anovulación, cáncer endometrial, pólipos endometriales, quistes ováricos, cataratas, aumento de peso

Bochornos, dolor articular y muscular, rigidez articular, sequedad vaginal, disminución de la libido

Pérdida acelerada de densidad mineral ósea, posible exacerbación de hiperlipidemia

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Tamoxifeno 20 mg al día VO Toremifeno

60 mg al día VO

Inhibidores de la aromatasa Anastrozol 1 mg al día VO Letrozol

2.5 mg al día VO

Exemestano

25 mg al día VO

(continúa)

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco

Dosis

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

Antagonista puro de los receptores estrogénicos Fulvestrant 250 mg intramuscular una vez al mes

Reacciones transitorias en el sitio de inyección, bochornos

Náuseas, vómito, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, cefalea, dolor de espalda

Progestágenos Acetato de megestrol

40 mg VO cuatro veces al día

Bochornos

100 a 200 mg al día VO; 200 a 600 mg VO dos veces a la semana

Ninguna

Retención de líquido; trombosis rara; aumento de peso

7.5 mg intramuscular (depósito) una vez al mes o 22.5 mg cada tres meses en inyección de depósito

Irritación local, brote transitorio de síntomas

Bochornos, disminución de la libido, impotencia, ginecomastia, efectos colaterales gastrointestinales leves, náuseas, diarrea, fatiga

Alteración del estado de ánimo

Retención de líquido, hipertensión, diabetes, mayor susceptibilidad a la infección, facies de “luna llena”, osteoporosis, alteraciones en electrólitos, gastritis

Náuseas agudas

Ginecomastia, hepatotoxicidad

Fiebre, escalofrío, fatiga, anorexia

Malestar general, pérdida peso, confusión, hipotiroidismo, retinopatía, enfermedad autoinmunitaria

Hipotensión, fiebre, escalofrío, temblores, diarrea, náuseas, vómito, prurito; toxicidad hepática, renal y del SNC; fuga capilar (sobre todo en dosis altas), exantema pruriginoso, infecciones (pueden ser graves)

Hipoglucemia, anemia

Irritante local; náuseas y vómito

Diarrea, dolor abdominal, hipoglucemia

Náuseas y vómito ligeros; vesicante potente

Alopecia, neuropatía periférica, supresión medular, estreñimiento, SIADH, arreflexia

Medroxiprogesterona

Análogos de la GnRH Leuprolida

Acetato de goserelina

3.6 mg subcutáneo al mes o 10.8 mg cada tres meses como inyección de depósito

Pamoato de triptorelina

3.75 mg intramuscular una vez al mes (también hay una formulación de depósito para tres meses)

Corticoesteroides suprarrenales Prednisona 20 a 100 mg al día VO o 50 a 100 mg en días alternos VO con quimioterapia sistémica Dexametasona

5 a 10 mg VO al día o dos veces al día

Cetoconazol

400 mg VO tres veces al día

Modificadores de la respuesta biológica 3 a 5 millones de unidades por Interferón α2a vía subcutánea tres veces a la Interferón α2b semana o diario Aldesleucina (IL-2)

600 000 unidades/kg IV durante 15 min, cada 8 h por 14 dosis, repetida después de un reposo de nueve días. Algunas dosis pueden detenerse o interrumpirse por toxicidad. Precaución: las dosis altas deben administrarse en unidad de cuidados intensivos por personal experto

Inhibidor de hormona peptídica Acetato de octreótido 100 a 600 µg al día por vía subcutánea dividida en dos dosis Productos naturales y agentes diversos 0.1 a 0.2 mg/kg o 6 mg/m2 IV Vinblastina cada semana Vincristina

1.5 mg/m2 (máximo: 2 mg semanal)

Vesicante potente

Arreflexia, debilidad muscular, neuropatía periférica, íleo paralítico, alopecia (véase el texto), SIADH

Vinorelbina

25 a 30 mg/m2 IV cada semana

Náuseas y vómito leves, vesicante potente

Granulocitopenia, estreñimiento, neuropatía periférica, alopecia (continúa)

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CÁNCER

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Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco Paclitaxel

Dosis 175 mg/m2 durante 3 h cada

dos o tres semanas, u 80 mg/m2 durante una hora cada semana

Nab-paclitaxel

260 mg/m2 IV cada tres semanas

Docetaxel

60 a 100 mg/m2 IV cada tres semanas

Dactinomicina

0.04 mg/kg IV cada semana

Daunorrubicina

30 a 60 mg/m2 al diario IV por 3 días, o 30 a 60 mg/m2 IV cada semana

Idarrubicina

12 mg/m2 diario IV por 3 días

Doxorrubicina

60 mg/m2 IV cada tres semanas hasta dosis máxima total de 550 mg/m2

Epirrubicina

60 a 100 mg/m2 IV cada tres semanas

Doxorrubicina liposómica

35 a 40 mg/m2 IV cada cuatro semanas

Daunorrubicina liposómica

40 mg/m2 IV cada dos semanas

Etopósido

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

Reacción de hipersensibilidad (administrar antes difenhidramina y dexametasona), náuseas y vómito leves

Neuropatía periférica, supresión medular, neuropatía sensitiva, retención de líquido, mialgia/artralgia, astenia, alopecia

Náuseas y vómito; vesicante potente

Alopecia, estomatitis, diarrea, supresión medular Alopecia, supresión medular, cardiotoxicidad tardía. El riesgo de cardiotoxicidad aumenta con la radiación, ciclofosfamida

Náuseas leves

Síndrome de mano y pie; la alopecia, estomatitis y supresión medular son infrecuentes

100 mg/m2 IV por cinco días o 50 a 150 mg al día VO

Náuseas y vómito; hipotensión ocasional

Alopecia, supresión medular, leucemia secundaria

Mitomicina

10 a 20 mg/m2 cada seis a ocho semanas

Vesicante potente; náuseas

Supresión medular prolongada, síndrome hemolítico-urémico raro

Mitoxantrona

12 a 15 mg/m2 al día IV por tres días con citarabina; 8 a 12 mg/m2 IV cada tres semanas

Náuseas y vómito leves

Alopecia, mucositis leve; supresión medular

Bleomicina

Hasta 15 unidades/m2 intramuscular, IV o subcutánea, dos veces a la semana hasta una dosis total de 200 unidades/m2

Reacciones alérgicas, fiebre, hipotensión

Fiebre, dermatitis, fibrosis pulmonar

Hidroxiurea

500 a 1 500 mg al día VO

Náuseas y vómito leves

Hiperpigmentación, supresión medular

Mitotano

6 a 12 g al día VO

Náuseas y vómito

Dermatitis, diarrea, alteración mental, temblores musculares

Fludarabina

25 mg/m2 al día IV por cinco días cada cuatro semanas

Náuseas y vómito

Supresión medular, diarrea, hepatotoxicidad leve, supresión inmunitaria

Cladribina

0.09 mg/kg al día por administración intravenosa continua por siete días

Náuseas leves, exantema, fatiga

Supresión medular, fiebre, supresión inmunitaria

Topotecán

1.5 mg/m2 IV al día por cinco días cada tres semanas

Náuseas, vómito, diarrea, cefalea, disnea

Alopecia, supresión medular (continúa)

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco Gemcitabina

Dosis 1 000 mg/m2 cada semana hasta siete semanas, luego una semana de descanso, luego cada semana tres de cada cuatro semanas

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

Náuseas, vómito, diarrea, fiebre, disnea

Supresión medular, exantema, retención de líquido, úlceras bucales, síntomas parecidos a gripe, parestesias

Irinotecán

125 mg/m2 cada semana por cuatro semanas, luego un reposo de dos semanas, luego repetir; se administra con bevacizumab, 5-FU y ácido folínico. La dosis se reduce en polimorfismo homocigótico del gen UGT1A1

Rubor, sialorrea, epífora, bradicardia, cólicos abdominales, diarrea

Supresión medular, diarrea

Azacitidina

75 mg/m2 por vía subcutánea diario por siete días, repetir cada cuatro semanas. Puede aumentar a 100 mg/m2 después de dos ciclos si no hay respuesta

Náuseas, fiebre, infección en el sitio de inyección

Neutropenia, trombocitopenia, fatiga, anorexia, toxicidad hepática y renal (rara)

Náuseas leves

Mialgias, edema, supresión medular, anomalías en las pruebas de función hepática (raras)

Agentes terapéuticos nuevos Mesilato de imatinib 400 a 600 mg al día VO Gefitinib

250 mg VO diario

Náuseas, vómito

Exantema, diarrea, acné, piel seca, prurito, anorexia, astenia, enfermedad pulmonar intersticial (rara)

Erlotinib

150 mg VO diario

Náuseas leves

Exantema, diarrea, anorexia, fatiga, transaminitis, enfermedad pulmonar intersticial (rara)

Alentuzumab

30 mg tres veces a la semana por inyección subcutánea hasta 12 semanas. (Usar incremento de dosis para disminuir incidentes relacionados con la administración intravenosa)

Incidentes graves relacionados con la administración intravenosa, irritación en el sitio de inyección

Infecciones, supresión medular de corta duración, anemia hemolítica autoinmunitaria

Gemtuzumab ozofamicina

9 mg/m2 por dos dosis con 14 días de diferencia

Fenómenos relacionados con la administración intravenosa

Supresión medular profunda

Tretinoína

45 mg/m2 VO diario hasta remisión, o por 90 días

Síndrome por ácido retinoico (fiebre, disnea, derrame pleural o pericárdico), debe tratarse como urgencia con dexametasona

Cefalea, piel seca, exantema, rubor

Trióxido de arsénico

Inducción: 0.15 mg/kg IV diario hasta remisión; máximo 60 dosis. Consolidación: 0.15 mg/kg IV diario por 25 dosis

Igual que tretinoína

Náuseas, vómito, diarrea, edema

Trastuzumab

Impregnación: 4 mg/kg IV seguida de 2 mg/kg cada semana

Febrícula, escalofríos, fatiga, síntomas constitucionales con la primera administración intravenosa

Toxicidad cardíaca, sobre todo cuando se administra con antraciclinas

Denileukin diftitox

9-10 µg/kg al día IV por cinco días cada 21 días

Reacciones tipo hipersensibilidad con la primera administración intravenosa

Síndrome de fuga vascular, albúmina baja, mayor riesgo de infecciones, diarrea, exantema

(continúa)

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CÁNCER

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Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Dosis

Fármaco Rituximab

375 mg/m2 IV cada semana por 4 a 8 dosis

Toxicidad tardía

Toxicidad aguda Reacciones tipo hipersensibilidad con la primera administración; fiebre, síndrome de lisis tumoral (puede poner en peligro la vida)

Citopenias leves, aplasia eritrocítica rara o anemia aplásica, reacción mucocutánea grave

Ibritumomab tiuxetán

0.3 a 0.4 mCi/kg (no exceder 32 mCi), la administración debe ir después de rituximab

Complejo sintomático como reacción a la administración intravenosa de rituximab

Mielosupresión prolongada y grave, náuseas, vómito, dolor abdominal, artralgias

Bortezomib

1.3 mg/m2 en bolo IV dos veces a la semana por dos semanas, seguido de reposo por 10 días. Repetir cada tres semanas

Náuseas leves, diarrea, febrícula, debilidad

Neuropatía periférica, trombocitopenia, edema

131I tositumomab

131I tositumomab debe

Reacciones de hipersensibilidad

Mielosupresión prolongada y grave, náuseas, vómito, dolor abdominal, artralgias

administrarse con tositumomab (T). Etapa para medición de dosis: 450 mg T durante 60 min seguido de 131IT con 35 mg T con 5 mCi 131I. Etapa terapéutica: calculada para aplicar 75 cGy de radiación corporal total con 35 mg T Targretina

300 mg/m2 al día VO

Náuseas

Hiperlipidemia, boca seca, piel seca, estreñimiento, leucopenia, edema

Bevacisumab

5 mg/kg IV cada dos semanas, administrado con irinotecán, 5-FU y ácido folínico (IFL)

Astenia, hipertensión, diarrea, reacciones de hipersensibilidad

Proteinuria, hipertensión, tromboembolia, perforación gastrointestinal, dehiscencia de herida, hemoptisis (cáncer pulmonar)

Cetuximab

400 mg/m2 para dosis de impregnación, luego 250 mg/m2 una vez a la semana; administrar solo o con irinotecán; requiere equipo especial de venoclisis

Reacciones graves poco comunes durante la administración intravenosa, diarrea, náuseas, dolor abdominal

Enfermedad pulmonar intersticial, exantema acneiforme, sensibilidad solar

Sunitinib

50 mg al día VO por cuatro semanas, luego dos semanas de descanso. Ajustar dosis según tolerabilidad del paciente

Fatiga, diarrea, anorexia, náuseas, mucositis, exantema, cambio en la coloración cutánea

Supresión medular, descenso en la fracción de expulsión ventricular izquierda

Sorafenib

400 mg dos veces al día VO, disminuir dosis en caso de toxicidad a 400 mg al día

Diarrea, exantema, descamación, fatiga, síndrome de mano y pie, prurito, eritema y vesículas cutáneas

Supresión medular, hemorragia, neuropatía sensitiva

Fármacos de apoyo (los antieméticos se tratan con detalle en la sección de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia) Ninguna Exantema, síndrome de Stevens-Johnson, intensifica 300 a 900 mg al día VO Alopurinol (previene los efectos y toxicidad de mercaptopurina cuando se para prevenir o aliviar la hiperuricemia por usan en combinación hiperuricemia síndrome de lisis tumoral) Mesna (previene la toxicidad vesical por ifosfamida)

El 20% de la dosis de ifosfamida al momento de la administración de ifosfamida, luego 4 y 8 h después de cada dosis de quimioterapia para prevenir cistitis hemorrágica

Náuseas, vómito, diarrea

Ninguna

(continúa)

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco

Dosis

Ácido folínico (previene la toxicidad por metotrexato en las células normales)

10 mg/m2 cada 6 h IV o VO hasta

Toxicidad aguda

Toxicidad tardía

Ninguna

Intensifica efectos tóxicos de fluorouracilo

que las concentraciones séricas de metotrexato sean menores de 5 × 10 −8 mol/L con hidratación y alcalinización urinaria (cerca de 72 h)

Amifostina (previene toxicidad por radiación)

910 mg/m2 IV al día, 30 min antes de la quimioterapia con ciclofosfamida o ifosfamida

Hipotensión, náuseas, vómito, rubor

Descenso de calcio sérico

Dexrazoxano (protege contra toxicidad cardíaca por antraciclinas)

Proporción 10:1 de antraciclina por vía IV antes (en los 30 min previos) de la quimioterapia intravenosa

Dolor con inyección

Aumenta la supresión medular

Palifermina (previene mucositis)

60 µg/kg al día en bolo IV al día por tres días antes y tres días después de quimioterapia mielotóxica (seis dosis en total separadas de la quimioterapia por lo menos 24 h)

Ninguna

Exantema, eritema cutáneo, edema, prurito, disestesias bucales

Clorhidrato de pilocarpina (aminora la sequedad bucal por radiación)

5 a 10 mg VO tres veces al día

Transpiración, cefalea, rubor, náuseas, escalofríos, rinitis, mareo y polaquiuria con dosis altas

Pamidronato (trata la hipercalciemia, disminuye los efectos de las metástasis óseas)

90 mg IV cada mes

Hipoglucemia sintomática (rara), brote de dolor óseo, irritación local

Osteonecrosis, insuficiencia renal

Ácido zoledrónico (trata hipercalciemia, disminuye los efectos de las metástasis óseas)

4 mg IV cada mes

Epoyetina α (eritropoyetina) (trata la anemia relacionada con la quimioterapia para cáncer)

100 a 300 unidades/kg IV o subcutánea tres veces a la semana

Irritación cutánea o dolor en sitio de inyección

Hipertensión, cefalea, convulsiones en pacientes con diálisis (raras)

Darbepoyetina alfa (eritropoyetina de acción prolongada)

200 µg por vía subcutánea en semanas alternas o 300 µg por vía subcutánea cada tres semanas2

Dolor en sitio de inyección

Hipertensión, trombosis, cefalea, diarrea

Filgrastim (G-CSF) 5 µg/kg al día por vía subcutánea (disminuye gravedad o IV al día hasta que se recuperen y duración de los neutrófilos neutropenia inducida por quimioterapia)

Dolor óseo leve a moderado, hipotensión leve (rara), irritación en sitios de inyección (rara)

Dolor óseo, hipoxia

Pegfilgrastim (neupogen de acción prolongada)

Reacciones en sitio de inyección

Dolor óseo, hipoxia

6 mg por vía subcutánea el día 2 de cada ciclo de quimioterapia de dos a tres semanas2

(continúa)

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CÁNCER

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Cuadro 40-4. Dosis y toxicidad de fármacos antineoplásicos usados en forma individual1 (continuación) Fármaco

Dosis

Toxicidad tardía

Toxicidad aguda

Sargramostim (GM-CSF)

250 µg/kg al día en goteo intravenoso durante 2 h (puede aplicarse por vía subcutánea)

Retención de líquido, disnea, fuga capilar (rara), taquicardia supraventricular (rara), dolor óseo leve a moderado, irritación en sitios de inyección

Neumega (IL-11) (tratamiento de trombocitopenia inducida por quimioterapia)

50 µg/kg al día por vía subcutánea

Retención de líquido, arritmias, cefalea, artralgias, mialgias

Desconocida

Nitrato de galio (tratamiento de hipercalciemia, dolor óseo por cáncer)

200 mg/m2 IV diario por goteo intravenoso continuo por cinco días

Hipocalciemia, hipofosfatemia transitoria

Insuficiencia renal, hipocalciemia

Samario-153 lexidronam (tratamiento de metástasis óseas)

1 mCi/kg IV como dosis única

Ninguna

Supresión hematopoyética

Estroncio-89 (tratamiento de metástasis óseas)

4 mCi cada tres meses por vía IV

Ninguna

Supresión hematopoyética

15-FU, 5-fluorouracilo; NSAID, antiinflamatorios no esteroideos; MAO, monoaminooxidasa; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; CNS, sistema nervioso central; IL, interleucina; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. 2Fuera de lo indicado en la etiqueta.

ciones terapéuticas. Al final de este capítulo se presenta una descripción breve de los nuevos tratamientos experimentales. Armstrong DK: Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34. [PMID: 16394300] Baum M et al: The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003;98:1802. [PMID: 14584060] Coiffier B et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:280. [PMID: 11807147] Coombes RC et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081. [PMID: 15014181] Eton O et al: Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:2045. [PMID: 11956264] Folprecht G et al: The role of new agents in the treatment of colorectal cancer. Oncology 2004;66:1. [PMID: 15031593] Goss PE et al: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793. [PMID: 14551341] Grossman HB et al: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859. [PMID: 12944571] Hilner BE et al: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the

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role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042. [PMID: 12963702] Hussein MA: New treatment strategies for multiple myeloma. Semin Hematol 2004;41:2. [PMID: 15768473] Johnston SR: Fulvestrant. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:305. [PMID: 12020064] Kris MG et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149. [PMID: 14570950] Neville-Webbe HL et al: The anti-tumour activity of bisphosphonates. Cancer Treat Rev 2002;28:305. [PMID: 12470981] O’Brien SG et al: Imatinib compared with interferon and lowdose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994. [PMID: 12637609] Piccart-Gebhart MJ et al: Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659. [PMID: 16236737] Romond EH et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673. [PMID: 16236738] Rosen LS et al: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003;98:1735. [PMID: 14534891] Shigematsu H et al: Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005;97:339. [PMID: 15741570]

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CAPÍTULO 40

■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

Slamon DJ et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783. [PMID: 11248153] Takahashi Y et al: Nonmyeloablative transplantation: an allogeneic-based immunotherapy for renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10(18 Pt 2):6353S. [PMID: 15448030]

QUIMIOTERAPIA COADYUVANTE PARA MICROMETÁSTASIS Uno de los papeles más importantes de la quimioterapia para el cáncer es como tratamiento coadyuvante para erradicar o suprimir la enfermedad residual mínima después del tratamiento local quirúrgico o con radiación. El fracaso del tratamiento local para erradicar el tumor se debe sobre todo a las micrometástasis ocultas de células progenitoras tumorales fuera del campo primario. Es más probable que estas micrometástasis distantes se presenten en pacientes con ganglios linfáticos positivos al momento de la intervención quirúrgica (p. ej., cáncer mamario y prostático), en enfermos con tumores con propensión conocida a la diseminación hematógena temprana (p. ej., sarcoma osteógeno, tumor de Wilms) y en sujetos con ciertos factores de riesgo patológico o molecular (p. ej., índice proliferativo alto, invasión vascular, amplificación de oncogenes). Según los factores de riesgo específicos, el riesgo de enfermedad recurrente o metastásica puede ser extremadamente alto (>80%). Sólo el tratamiento sistémico puede erradicar en forma adecuada las micrometástasis. Los regímenes quimioterapéuticos con eficacia comprobada para inducir la regresión de cánceres avanzados pueden ser curativos cuando se combinan con la cirugía, radiación o con ambas para el cáncer “temprano” de alto riesgo. Ahora hay más datos que apoyan el uso del tratamiento coadyuvante en muchas neoplasias frecuentes. Ya se demostró la prolongación de la supervivencia con la quimioterapia combinada en mujeres con cáncer mamario y ganglios linfáticos axilares negativos o positivos (etapas I, II y III) después de la resección quirúrgica. Los regímenes basados en antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, epirrubicina) son mejores que la ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (CMF), sobre todo en pacientes con ganglios positivos. La adición de taxanos a las combinaciones con antraciclinas parece disminuir aún más el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia. Las pacientes con cáncer mamario sin compromiso ganglionar se tratan con quimioterapia según diversos factores de riesgo en el tumor primario. El SERM tamoxifeno (antagonista de los receptores estrogénicos) y los inhibidores de la aromatasa como anastrozol, letrozol y exemestano (bloquean la síntesis de estrógenos) se usan en forma habitual, con o sin quimioterapia previa, cuando el tumor tiene receptores para estrógenos o progesterona (véase sección previa sobre Tratamiento hormonal). El principal desafío en el tratamiento de mujeres con cáncer mamario positivo para receptores hormonales y ganglios linfáticos negativos (etapa I) es identificar los factores pronósticos que distinguen a las pacientes con riesgo más alto, con mayor probabilidad de beneficiarse con el tratamiento coadyuvante. Un estudio reciente valoró el uso de una prueba para identificar la expresión de 21 genes (Oncotype Dx Breast Cancer Assay) para predecir el riesgo individual de una paciente particular de

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presentar cáncer mamario recurrente 10 años después del diagnóstico inicial. Todas las mujeres del estudio habían recibido cinco años de tamoxifeno coadyuvante; la prueba se realiza en el bloque tumoral original. Se informó una “calificación de recurrencia” de 0 a 100, que define el nivel de riesgo para la recurrencia de enfermedad distante como baja, intermedia o alta. Esta calificación podría ayudar a identificar el tratamiento apropiado para estos cánceres con riesgo relativamente bajo. La prueba se validó en dos estudios, de manera específica en mujeres con tumores que tenían receptores hormonales y en pacientes que habían recibido tamoxifeno. Un estudio adicional sugirió que el beneficio principal de la quimioterapia coadyuvante con CMF se observaba en grupos de alto riesgo con enfermedad de proliferación rápida, mientras que el beneficio primario del tratamiento hormonal se encontraba en el grupo de bajo riesgo con células de crecimiento lento. Aunque la prueba ya está aprobada para uso clínico, es muy onerosa y las aseguradoras no siempre sufragan los costos. La amplificación del oncogén HER-2/neu en cáncer mamario tiene una relación clara con mal pronóstico y parece que estas pacientes obtienen un beneficio importante con la quimioterapia coadyuvante que incluye antraciclinas y taxanos. El anticuerpo trastuzumab bloquea la activación de este receptor y mejora la supervivencia en el cáncer mamario metastásico; está en pruebas en combinación con quimioterapia para el cáncer mamario en etapa temprana que tiene expresión excesiva de HER-2/ neu. La investigación actual se enfoca en la identificación de factores de riesgo adicionales y más específicos en el diagnóstico temprano que puedan ayudar a conocer el pronóstico y tomar decisiones terapéuticas. Un estudio con tinción de citoqueratina en aspirados de médula ósea de mujeres con cáncer mamario de diagnóstico reciente encontró una incidencia de 36% de metástasis medulares ocultas que se relacionaba con un riesgo cuatro veces mayor de muerte por cáncer mamario. Un segundo estudio encontró que la presencia de estas células tres años después del diagnóstico era un factor pronóstico aún más fuerte del riesgo de recurrencia y muerte por esta enfermedad. Estos resultados deben confirmarse antes de poder usarlos en la práctica clínica para dirigir el tratamiento. El objetivo es identificar a las pacientes con características de alto riesgo al momento del diagnóstico de enfermedad localizada y brindar tratamiento dirigido según el riesgo (y eficacia). La quimioterapia coadyuvante con fluorouracilo más ácido folínico está indicado en el cáncer colónico clase Dukes B y C (ganglios positivos), y ya se demostró que disminuye el riesgo de recurrencia cancerosa. Muchos otros cánceres pueden curarse con la quimioterapia coadyuvante, incluidos tumores ovárico y testicular, melanoma maligno y coriocarcinoma. Otros tumores malignos se curan cuando se usa radiación y quimioterapia al mismo tiempo, como se describe en la sección sobre radioterapia. Se demostró que la quimioterapia instilada en el peritoneo y combinada con quimioterapia intravenosa mejora la supervivencia y reduce el riesgo de recurrencia en el cáncer ovárico en etapa III. Otros tumores con respuesta demostrada al tratamiento coadyuvante incluyen cánceres gástrico, esofágico, colorrectal y vesical, cáncer prostático, sarcoma osteógeno, cáncer ovárico en etapas I y II, melanoma maligno y, en fecha reciente, cán-

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■ cer pulmonar no microcítico. El tratamiento coadyuvante aún está en fase experimental para diversos tumores frecuentes, incluido el cáncer pancreático. La quimioterapia a menudo se administra con intención curativa después de la remisión quirúrgica en el cáncer testicular, linfoma no hodgkiniano y linfoma hodgkiniano. Aunque el tratamiento coadyuvante disminuye el índice de recurrencia de algunos cánceres, aún hay un alto índice de falla (de hasta 60 a 80% en algunos cánceres mamarios de alto riesgo, a pesar del tratamiento coadyuvante). En la mayor parte de los casos, la recurrencia tumoral indica la incurabilidad. Aún no es clara la evidencia de un efecto dosis-respuesta de la quimioterapia coadyuvante para la mayor parte de los cánceres. Aunque la quimioterapia de dosis altas con rescate de células progenitoras medulares o de sangre periférica es curativa para algunos pacientes con enfermedad incurable de otra manera con cáncer testicular y linfomas, no hay datos sobre la eficacia para otros tumores sólidos. La investigación pasada se enfocó en dosis muy altas de quimioterapia para cáncer mamario de alto riesgo y metastásico; esto se tradujo en miles de trasplantes y varios estudios clínicos grandes con asignación al azar. Los datos de estudios de fase II sugirieron un beneficio clínico con este procedimiento tóxico y costoso, pero los estudios eran tendenciosos por los controles históricos inadecuados, los criterios de selección rigurosos y período de vigilancia corto. Hasta ahora, todos los estudios con asignación al azar han fracasado en mostrar beneficio alguno con la quimioterapia de dosis altas y rescate de células progenitoras en comparación con la quimioterapia con dosis intermedias o estándar. Dos estudios realizados en Sudáfrica parecen alentadores; sin embargo, una revisión del estudio reveló una conducta científica inadecuada que invalidó todos los resultados. En la actualidad, la quimioterapia con dosis altas para cáncer mamario sólo debe usarse en un estudio clínico bien diseñado; es un tratamiento experimental. El trasplante medular para otros tumores malignos se describe con más detalle en el capítulo 13. Citron ML et al: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21:1431. [PMID: 12668651] Hobday TJ et al: Adjuvant therapy of colon cancer: a review. Clin Colorectal Cancer 2002;1:230. [PMID: 12450421] Janni W et al: The persistence of isolated tumor cells in bone marrow from patients with breast carcinoma predicts an increased risk for recurrence. Cancer 2005;103:884. [PMID: 15666325] Mariotto A et al: Trends in use of adjuvant multi-agent chemotherapy and tamoxifen for breast cancer in the United States: 1975–1999. J Natl Cancer Inst 2002;94:1626. [PMID: 12419789] Scagliotti GV et al: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453. [PMID: 14519751] Sun W et al: Adjuvant therapy of colon cancer. Semin Oncol 2005;32:95. [PMID: 15726511] Tallman MS et al: Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003;349:17. [PMID: 12840088] Trimbos JB et al: International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95:105. [PMID: 12529343]

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CÁNCER

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TOXICIDAD Y MODIFICACIÓN DE LA DOSIS DE AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Varios agentes quimioterapéuticos contra cáncer tienen efectos citotóxicos en las células normales con proliferación rápida de la médula ósea, mucosa y piel. Otros fármacos más, como los alcaloides de la pervinca y los taxanos producen neuropatía, y las hormonas a menudo tienen efectos psicológicos, además de físicos. El cuadro 40-4 resume los efectos tóxicos agudos y crónicos de varios fármacos usados para tratar el cáncer. La modificación apropiada de la dosis puede reducir estos efectos colaterales, por lo que el tratamiento puede continuarse con relativa seguridad. Las modificaciones en las dosis casi siempre se consideran en situaciones en las que el tratamiento se aplica con intención paliativa. La intensidad de dosis y esquema de administración deben mantenerse siempre que sea posible como agente coadyuvante, cuando el tratamiento pretende prevenir la recurrencia o metástasis del cáncer.

Toxicidad medular La depresión de la médula ósea suele ser el efecto tóxico más grave que limita la quimioterapia para el cáncer. El trasplante o el rescate con médula ósea autóloga o con células progenitoras de sangre periférica puede reducir la toxicidad medular de la quimioterapia en dosis altas; sin embargo, el costo y la toxicidad limitan su uso generalizado. Hoy en día se usan los factores de crecimiento que estimulan la proliferación mieloide (p. ej., G-CSF, filgrastim; el pegfilgrastim de acción más prolongada y GM-CSF, sargramostim) o la proliferación eritroide (epoyetina α [eritropoyetina] y la darbepoyetina α de acción más duradera) se usan para aminorar la toxicidad medular. Está demostrado que C-CSF y GM-CSF acortan el período de neutropenia después de la quimioterapia estándar y la de dosis altas, además de permitir la administración de la quimioterapia a intervalos más frecuentes. También se reduce el riesgo de neutropenia febril y toxicidad de las mucosas. Asimismo, los factores de crecimiento mieloide se usan para estimular la circulación de células progenitoras en la sangre periférica, ya sea en la fase estable o durante la recuperación de los leucocitos después de la quimioterapia mielosupresora. Luego se concentran estas células con una máquina de aféresis y se congelan para usarlas más tarde. Cuando se utilizan células progenitoras de sangre periférica estimuladas en lugar o junto con médula ósea para trasplante autólogo luego de la quimioterapia de dosis alta y radiación, la recuperación de neutrófilos y plaquetas puede acelerarse hasta en siete a 10 días, a diferencia de cuando se usa la médula ósea sola. Los factores de crecimiento recombinantes son costosos y deben usarse con prudencia. Al final de esta sección se encuentra la referencia de los lineamientos publicados para la práctica estándar. La epoyetina α (eritropoyetina) y la más nueva darbepoyetina α mejoran la anemia relacionada con tumores malignos y quimioterapia para el cáncer. Los pacientes deben tener reservas adecuadas de hierro para responder a este fármaco, incluso las personas con infiltración tumoral de la médula ósea pueden beneficiarse. Se requieren dosis más altas para enfermos con cáncer que para pacientes con insuficiencia renal (40 000 unidades a la semana, comparadas con 10 000 unidades

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■ DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y TRATAMIENTO 2007

semanales de epoyetina α). Es conveniente revisar la concentración de eritropoyetina antes de iniciar el tratamiento en pacientes con neoplasias malignas hematopoyéticas; esto no es necesario en aquellos con tumores sólidos y anemia, ya sea secundaria a la quimioterapia o al cáncer. Las concentraciones muy altas de eritropoyetina (≥500 ng/ml) predicen una mala respuesta. La epoyetina α puede administrarse por inyección subcutánea cada semana. Este esquema de administración es tan eficaz como el tradicional de tres dosis a la semana y es mucho más conveniente. Para la anemia relacionada con quimioterapia o infiltración medular cancerosa se usa una dosis de 40 000 unidades a la semana. La nueva proteína estimulante de la eritropoyesis (NESP, darbepoyetina α) ya está aprobada para tratar la anemia relacionada con insuficiencia renal y quimioterapia para cáncer. Su principal ventaja sobre la epoyetina α es su vida media más prolongada, que permite la aplicación cada dos a tres semanas, casi siempre con el mismo esquema que la administración de la quimioterapia. La dosis actual es 200 unidades en semanas alternas o 300 mg cada tres semanas. Los estudios clínicos que comparan los dos compuestos sugieren resultados similares en términos de producción de eritrocitos y necesidad de transfusiones. Los datos de varios estudios mostraron que la anemia durante el tratamiento para el cáncer avanzado se relaciona con un peor pronóstico. Además, la corrección de la anemia se acompaña de una mejoría en todos los aspectos de la calidad de vida. Esto dio origen a estudios que valoran el efecto de la epoyetina α profiláctica durante el tratamiento para cánceres en etapa temprana. Está claro que esta estrategia mejora la calidad de vida en el corto plazo, pero no se han demostrado diferencias a largo plazo. El costo y los posibles efectos colaterales, como incidentes vasculares cerebrales relacionados con concentraciones altas de hemoglobina han desalentado el uso habitual de los factores de crecimiento eritroide como profilaxis para la anemia. Sin embargo, los factores de crecimiento eritropoyéticos deben iniciarse cuando la hemoglobina se encuentra por debajo de 11 g/100 ml si se planea continuar la quimioterapia, o en concentraciones más altas en pacientes geriátricos con enfermedades concomitantes. La trombocitopenia se mantiene como un problema de la quimioterapia con dosis altas o prolongadas y puede limitar el tratamiento. Puede usarse oprelvekin (interleucina 11 recombinante) en el tratamiento y prevención de la trombocitopenia inducida por quimioterapia. Es menos eficaz para la trombocitopenia muy grave y su empleo puede acompañarse de retención significativa de líquidos, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva. Los fármacos de uso frecuente y acción corta que afectan la médula ósea incluyen a los agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo), procarbazina, mercaptopurina, metotrexato, irinotecán, vinorelbina, dactinomicina, antraciclinas, taxanos y otros. Los esquemas con dosis estándar para obtener respuesta tumoral a menudo causan supresión medular. La continuación de algunos fármacos en presencia de recuentos descendentes de células sanguíneas puede causar complicaciones infecciones graves o hemorragia. Por lo general, algunos lineamientos sencillos para el tratamiento y seguimiento pueden prevenir estas complicaciones. En pacientes con cifras normales de células sanguíneas, así como función hepática y renal normal, los fármacos deben

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Cuadro 40-5. Un esquema frecuente para modificación de la dosis de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer1 Recuento de granulocitos

Recuento de plaquetas

>2 000/µl

>100 000/µl

1 000 a 2 000/µl

75 000 a 100 000/µl