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• Maycol Salinas Hernández

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Diabetes Mellitus Profesor Roberto Ebensperger Departamento de Farmacia Facultad de Química

Diabetes Mellitus

¿ Cómo se meneja la diabetes?

¿ Cuáles son las complicaciones de la diabetes y cómo se menejan?

¿Cuáles son los mecanismos patogénicos implicados en la diabetes?

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus es un término que describe una serie de desórdenes metabólicos, crónicos y complejos, caracterizados por una sintomática intolerancia a la glucosa (hiperglicemia) causada por un déficit relativo o absoluto de insulina y/o por la resistencia a la acción de esta hormona.

Diabetes Mellitus

Clasificación de la diabetes Tipo 1 -

dependiente de insulina

Tipo 2 -

resistencia a insulina con deficiencia relativa de insulina a defecto secreción

Gestacional Enfermedad pancreática Enfermedad endocrina -

acromegalia, enfermedad de Cushing, hipertiroidismo

Inducida por medicamentos

Infección - estrés Otras glucosa en ayunas alterada (IFG) tolerancia a la glucosa alterada (IGT)

Diabetes Mellitus

Características generales de la diabetes tipo 1 y tipo 2 Característica

Tipo 1

Tipo 2

Edad de inicio

Usualmente durante la niñez o adolescencia

Usualmente  40 años

Rapidez de aparición

Abrupta

Usualmente gradual

Población diabética

10 %

90 %

Patogénesis

Asociada a ciertos antígenos HLA (DR3, DR4), enf. autoinmune, infección viral

Defecto secreción insulina, resistencia tisular a insulina,  glucosa hepática

Historia familiar

< 50% coincidencia en gemelos

 100% coincidencia en gemelos

Obesidad

Infrecuente salvo ” insulina”

Frecuente (60 – 90 %)

Insulina

Ausente

Niveles bajos, normales, elevados

Propensión a Cetosis

“Usual”

Usualmente no

Diabetes Mellitus

Métodos para Diagnosticar la Diabetes 1.

Síntomas de diabetes + glucosa plasmática casual  200 mg/dL (casual se define como cualquier hora del día sin considerar el tiempo desde la última comida; los síntomas clásicos de diabetes incluyen poliuria, polidipsia y pérdida inexplicada de peso)

2.

Glucosa en ayunas (FPG)  126 mg/dL (ayuna se define como la no ingesta calórica durante al menos 8 horas)

3.

Glucosa plasmática dos horas postprandial  200 mg/dL durante un TTOG (el test se debe realizar usando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra, disuelta en agua)

Diabetes Mellitus

Niveles Plasmáticos de Glucosa para Sujetos Normales, Diabéticos y con Alteraciones del Metabolismo de la Glucosa

Normal IFG

Glucosa Ayunas

Interprandial

2 horas postprandial

< 110 mg/dL

< 200 mg/dL

< 140 mg/dL

> 110 y < 126 mg/dL

 140 y < 200 mg/dL

IGT Diabetes

> 126 mg/dL

 200 mg/dL

 200 mg/dL

Diabetes Mellitus

Conversión de Concentraciones de Glucosa Plasmática de mg/dL a mmol/L

Glucosa Plasmática (mmol/L)

Glucosa Plasmática (mg/dL) = 18

Diabetes Mellitus Food mmol/L

4.5

Glucose uptake by the cell

E+

I+ E+

Anaerobic Glycolisis Erytrocyte

I+

Glucose Energy

Glucose uptake by the liver

Glucosuria

CNS Lactate

Amino acids

G+ Glucose

G+ E+ Glicogenolisis

I+

Glycerol

Proteins CO2 + H2O

Free fatty acids

G+

Glicogenogenesis

Glycogen

Liver

Gluconeogenesis

I+

CO2 + H2O

Lactate

Keto genesis

G+

Fat tissue E+

I+ Promoted by: Insulin (after meals) Glucagon (hunger) Epinephrine (work, etc)

lipolisis

lipogenesis

TriglyCerides (fat)

Energy

0.8

Glycogen

Oxidation (aerobic)

10

Anaerobic glycolisis

Blood 1.8 Glucose

Lactate

Glucose output fromm the liver

g/L

Muscle

Diabetes Mellitus

Influencias Hormonales Sobre el Metabolismo de Carbohidratos y Grasaa Hormona Función

Insulin Saciedad

Glucagón  Buffer 

Hambre

Epinefrina

Cortisol

Emergencia

Glucose Uptake into cells

+ M, F

+M

- M, F

Glicolisis

+

-

+

-

Gluconeogénesis (L)

-

+

+

+

Glicógeno

L, F

L

L, M

L

Síntesis  lisis









L, F

F

F

F









Grasa Síntesis  lisis

Diabetes Mellitus Hormonal Control of Blood Glucose Level

Blood glucose falls below normal level

Blood glucose rises above normal level

5 mmol/L

5 mmol/L

A cells (ß receptor)

A cells (ß receptor)

Adrenal medulla

Pancreas B cells ( receptors)

Adrenal medulla

Pancreas B cells ( receptors)

Hypothalamus

Epinephrine

Hypothalamus

Epinephrine

ACTH

ACTH

Adrenal cortex Glucagon

Insulin

Adrenal cortex Glucagon

Insulin

Cortisol

Blood glucose level returns to normal

Solid lines = stimulates Dashed lines = inhibits

Cortisol

Blood glucose level returns to normal

Diabetes Mellitus

Complicaciones de la Diabetes Macrovasculares enfermedad cardiovascular enfermedad cerebrovascular enfermedad vascular periférica

Microvasculares retinopatía nefropatía neuropatía periférica y autonómica

Diabetes Mellitus

Existe alguna relación entre el control de los niveles de glucosa sanguíneos y el desarrollo y progresión de las complicaciones observadas en la diabetes?

Diabetes Mellitus

Diabetes Control & Complication Trial (DCCT)

United Kingdom prospective Diabetes Study (UKPDS)

Intensive insulin therapy in DM1

Control glicémico estricto en DM2

56%  albuminuria 35%  microalbuminuria 60%  neuropatía clínica 34-76%  retinopatía clínica 27%  aparición retinopatía 45%  progresión retinopatía severa

12%  cualquier complicación final relacionada a la diabetes 16%  infarto al miocardio 10%  muertes relacionadas a la diabetes 25%  enfermedades microvasculares

Kumamoto Study Control glicémico estricto en DM2 69%  riesgo retinopatía 3-4 veces mayor velocidad conducción nerviosa sensorial y motora 100%  riesgo desarrollar macroalbuminuria 62%  riesgo desarrollar macroalbuminuria

Diabetes Mellitus

Importancia del Diagnóstico y Tratamiento Temprano de la Diabetes Principal causa de muerte prematura e invalidez Principal causa de nuevos casos de ceguera Principal causa de enfermedad renal terminal (ESRD). Da cuenta del 40% de nuevos casos Causa más frecuente de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores Implica un aumento de 2-4 veces el riesgo de enfermedad cardiovascular 60-70 % de los pacientes presenta un daño mediano a severo del sistema nervioso

Puede conducir a eventos que requieran tratamiento de por vida (cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no-cetócico Mayor susceptibilidad a sufrir infecciones (e.g., pneumonia e influenza)

Diabetes Mellitus

Objetivos para el Control de la Glicemia Normal

Objetivo

Nivel indicativo tratamiento

Glucosa en ayunas

< 110 mg/dL

 120 mg/dL

> 140 mg/dL

Glucosa plasmática al acostarse

< 120 mg/dL

< 140 mg/dL

> 160 mg/dL

4–6%

8%

Parámetro bioquímico

Hemoglobina glicosilada (HbA 1C)

Diabetes Mellitus

La insulina se libera a una razón de 0,5 – 1,0 U/h. Concentración sérica 5-15 µU/mL

La ingesta de alimento resulta en un aumento de 5-10 veces la razón de secreción de insulina, concentración sérica 60-80 µU/mL La secreción diaria de insulina es entonces de  25-50 U La insulina se secreta a la circulación portal, donde se remueve  la mitad de ella durante el primer pasaje

La insulina es también en parte aclarada por el riñón

Diabetes Mellitus

Reacciones Adversas a Insulina Hipoglicemia Reacciones cutáneas Lipohipertrofia Lipoatrofia Reacciones alérgicas locales

Infección local (abcesos)

Formación de anticuerpos anti-insulina

Diabetes Mellitus

Fenómeno de Somogyi Cuando se produce hipoglicemia a tempranas horas de la madrugada (generalmente producto del peak de acción de una insulina intermedia administrada antes de la cena), se produce una hiperglicemia “mañanera” rebote, inducida por la acción de hormonas contrarreguladoras (glucagón, cortisol) y por una disminución en la acción de la insulina en las horas previas al desayuno

Esta hiperglicemia rebote a menudo se acompaña de glucosuria y posiblemente cetonuria

Si se confirma un efecto de Somogyi se debe disminuir la dosis de insulina, o bien retardar la administración de la insulina intermedia desde antes de la cena hasta antes de acostarse

Diabetes Mellitus

Fenómeno de Fase de Luna de Miel (“Honeymoon”) Aproximadamente un 20-30% de individuos con diabetes tipo 1 entra en una fase de remisión (periodo de luna de miel) en un lapso de días o semanas de su diagnóstico. Durante este periodo, que puede durar semanas o meses, se puede medir péptido-C, indicando un retorno de la función pancreática, por lo que los requerimientos de insulina pueden disminuir parcial- o completamente.

Aunque existe la tentación de suspender la administración de isulina durante este periodo, se recomienda no hacerlo, porque la diabetes invariablemente vuelve y también para minimizar la posibilidad de inducir alergia a la insulina, secundaria a una exposición intermitente de insulina.

Diabetes Mellitus

Representación Esquemática del Periodo “Honeymoon”

Capacidad secretora de insulina

Estrés agudo

(bloqueo liberación insulina inducido por epinefrina)

Periodo “honeymoon”

Diabetes Mellitus

Cetoacidosis

12

13

Edad (años)

14

Diabetes Mellitus

Pérfiles Farmacocinéticos Comparativos de Distintas Insulinas Humanas y Nuevos Análogos Inicio Acción (h)

Peak (h)

Duración Efectiva (h)

Duración Máxima (h)

< 15 min

1

3

4

0,5 - 1

2-3

3-6

6

NPH

2-4

4 - 10

10 - 16

18

Lente

3-4

4 - 12

12 - 18

20

6 - 10

Varía con la dosis

18 - 20

24 – 30

1-2

Curva plana

24

(bajo revisión)

Tipo de Insulina Lispro Regular

Ultralente Glargine

Diabetes Mellitus

Concentraciones Séricas de Insulina Después de una Inyección s.c. de Insulina Regular e Insulina Lispro

Insulina Endógena Insulina Lispro Insulina Regular

0

1

2

3

4

5

6

7

8 9 10 11 12

Tiempo (horas)

Diabetes Mellitus

Ventajas Farmacocinéticas de Insulina Lispro Sobre Insulina Regular

- Vida media más corta - Duración de la acción más breve

- Concentraciones de insulina sérica 2 –2,5 veces mayores - Menor tiempo en alcanzar Cmáx

Diabetes Mellitus

Disolución de Insulina Regular Humana Después de una Inyección Subcutánea

Slowly absorbed

30-45’ 20-40’ Not absorbed

Absorbed

Diabetes Mellitus

Comparación de los Niveles de Glucosa en Pacientes con Diabetes Tipo 1 Luego de Inyecciones de Insulina Regular y Lispro y una Comida Rica en Carbohidratos

Diabetes Mellitus

Ventajas y Desventajas de la Terapia con Insulina Lispro Disminución del aumento postprandial de glucosa sanguínea

Menor frecuencia de episodios de hipoglicemia en pacientes con diabetes tipo 1 Mayor conveniencia para el paciente en términos del intervalo de inyección y las comidas (15 minutos antes de las comidas, incluso con las comidas)

Pérfil de niveles séricos de insulina semejante al fisiológico Menor variabilidad en las concentraciones séricas de insulina en pacientes individuales

Menores concentraciones basales de insulina Mayor costro

Diabetes Mellitus

Niveles de Glucosa de Pacientes con Diabetes Tipo 1 que se Administran Insulina NPH e Insulina Lispro o Insulina Regular

Debido a la corta duración de la acción de insulina lispro, que puede conducir a hiperglicemias entre comidas, es necesario que se combine con una insulina de acción intermedia, por ejemplo NPH

Diabetes Mellitus

Velocidad Media de Infusión de Glucosa en Ensayo Euglicémico en Voluntarios Sanos Luego de una Inyección s.c. de 0.2 U/Kg de Insulina NPH y Glargine

Insulin Glargine: 15 µg/mL Zn 80 µg/mL Zn Insulin NPH

Diabetes Mellitus

Insulina Glargine A diferencia de insulina NPH y lente, insulina glargine no produce “ peaks” y valles de insulina plasmática A diferencia de insulina ultralente, la duración de la acción de insulina glargine es de 24 horas y más Parece tener menor variabilidad de absorción día a día

En teoría insulina glargine podría inyectarse a cualquier hora del día y en cualquier sitio Permite un control glicémico equivalente con menos episodios de hipoglicemia, o bien, un mejor control glicémico con similares episodios hipoglicémicos Insulina glargine parece mostrar ventajas en reducir la hipoglicemia nocturna y también en reducir la glicemia antes del desayuno Podría permitir mejores resultados con regimenes más simples: una dosis diaria de insulina glargine + insulina lispro con las comidas

Diabetes Mellitus

Regimenes Múltiples de Dosificación Diariaa, b 7 am, antes desayuno

11 am, antes almuerzo

6 pm, antes comida

11 pm, al acostarse Lente puede sustituir a NPH. Una razón 2:1 de NPH:Reg se recomienda generalmente.

NPH:Reg (2/3)

NPH:Reg (1/3)

NPH:Reg (2/3)

Reg (1/6)

NPH (1/6)

Si la administración de NPH se retrasa al acostarse, el efecto peak sucede cerca del desayuno en vez de las 2-3 am. Además algún efecto residual ayuda a minimizar la hiperglicemia post-desayuno.

NPH (1/4)

Este método proporciona bolus de insulina. La dosis tardía de NPH se usa para suprimir la glicógenolisis y lipolisis que ocurre durante el periodo de ayuna.

Reg (1/4)

Reg (1/4)

Reg (1/4)

Reg (1/5) Ultralente (1/5)

Reg (1/5)

Reg (1/5) Ultralente (1/5)

La insulina de larga duración debe administrarse en inyecciones separadas, porque el exceso de zinc de éstas se une a la insulina regular.

fracciones en paréntesis representan una fracción de la dosis diaria totaladministrada en dicho momento del día. las divisiones en la administración de la insulina representan una guía para el inicio de una terapia intensiva con insulina en dosis divididas. Cada paciente debe monitorear rigurosamente sus niveles de glucosa para poder ajustar las dosis de insulina según ello. a

b

Diabetes Mellitus

Dosis Diarias Totales Usuales de Insulinaa Dosis (U/Kg) Tipo 1

Dosis inicial

0,5 – 0,8

Tipo 1

Periodo “Luna de Miel”

0,1 – 0,4

Tipo 1

Con cetosis, durante enfermedad, adolescentes en crecimiento

1,0 – 1,5

Tipo 2

Con resistencia a insulina

0,7 – 2,5

Los valores representan una dosis inicial. Muchos pacientes en terapias con dosis divididas a menudo requieren hasta 1,2 U/Kg. Las dosis de insulina pueden cambiar con el tiempo. El peso usado corresponde al peso corporal real, no al peso ideal. a

Diabetes Mellitus

Otras Indicaciones para un Tratamiento Inmediato con Insulina

Embarazo:

se requiere una terapia agresiva, porque el objetivo en los niveles de glucosa son más rigurosos. Todos los agentes orales están contraindicados.

Hiperglicemia significativa causada por cirugía, infecciones o abuso de corticoides

Síntomas severos, marcada pérdida de peso, y/o cetonuria con ya sea una FPG >300 mg/dL o una glucosa casual >350 mg/dL

Estado hiperosmolar, no-cetócico, con un nivel de glucosa >600 mg/dL y una osmolaridad >330 mOsm/L

Diabetes Mellitus

Estabilización Inicial Se recomienda usar insulina humana en dosis de 0,5 U/kg de peso corporal

2/3 de la dosis total se administra en la mañana [ NPH:Reg (o lispro), 2:1] y 1/3 se administra antes de la comida [NPH:Reg (o lispro), 1:1]. Generalmente la dosis de NPH se retrasa al momento de dormir, con el objeto de mejorar el control de la glucosa en la mañana y evitar al mismo tiempo hipoglicemias nocturnas. Pacientes en estados de estrés metabólico (infección o cirugía) pueden presentar resistencia a insulina y requerir por tanto mayores dosis (1 – 2 U/Kg). Los requerimientos de insulina pueden caer rápidamente cuando el estrés disminuya.

Pacientes con resistencia a la insulina se puede agregar metformina o una tiazolidendiona

Diabetes Mellitus

Existe evidencia que al tiempo de diagnóstico de la diabetes tipo 2, muchos pacientes han sido hiperglicémicos durante 5-10 años y ya muestran evidencia de complicaciones microy macrovasculares

Diabetes Mellitus

Progresión hacia la Diabetes Tipo 2 Resistencia a insulina

Hiperinsulinemia

Resistencia a insulina compensada Tolerancia a la glucosa normal

Descompensación de la célula-Beta

Tolerancia a la glucosa alterada (IGT)

Insuficiencia de la célula-Beta

Diabetes tipo 2

Diabetes Mellitus

Progresión de una Tolerancia a la Glucosa Normal Hacia Diabetes Tolerancia a la Glucosa Normal Aumento de peso corporal Disminución en la acción y la secreción de insulina

Tolerancia a la Glucosa Alterada (IGT) Aumento de peso corporal Disminución en la acción y la secreción de insulina Aumento en la producción endógena de glucosa (< supresión por insulina)

Diabetes

Diabetes Mellitus

Glucosa postprandial Glucosa en ayunas Insulina

Tiempo

Historia natural de la evolución de la diabetes mellitus tipo 2 que ilustra el progresivo aumento y subsecuente disminución en la secreción de insulina con el tiempo, y la aparición de hiperglicemia postprandial y en ayunas

Diabetes Mellitus

Factores de Riesgo para la Diabetes tipo 2

Identificación previa de IFG o IGT Historia familiar de diabetes Obesidad (especialmente obesidad central) Edad  45 años Hipertensión y/o dislipidemia Diabetes gestacional previa Dar a luz un bebé que pese más de 9 libras (± 3,6 Kg) Etnia

Diabetes Mellitus

Contribuciones a la Hemoglobina Glicosilada (HbA 1c )

HbA1c = Glucosa en ayunas influenciada por:

Producción hepática de glucosa Sensibilidad hepática a la insulina

Glucosa postprandial influenciada por:

+

Glucosa preprandial Secreción de insulina Carga de glucosa de la comida Sensibilidad de tejidos periféricos a la insulina

Diabetes Mellitus

La Importancia Emergente de la Glucosa Postprandial (PPG)

• PPG es la anormalidad glicémica detectable más tempranamente

• PPG se correlaciona mejor con los niveles de HbA1c • PPG se asocia con el desarrollo de complicaciones diabéticas • Usando la PPG como objetivo se puede mejorar el control glicémico global

Diabetes Mellitus

Objetivos para el Control de la Glicemia

HbA1c

300

* El nivel de glucosa no es restablecido a los niveles basales (dentro de 20-25 mg/dL) dentro de 4-5 h edespués de las comidas

Diabetes Mellitus Manejo de la diabetes mellitus tipo 2

Dieta y ejercicio

FBG

> 16,7 (300)

Insulina

16,7 – 11,1 (300 – 200)

SFU, metformina o insulina

< 7,8 (140)

11,1 – 7,8 (200 – 140)

PP>10 (180)

PP1,4mg/dL mujeres) y hepática (ALT 2x normal); insuficiencia cardíaca o respiratoria; cualquier condición hipóxica; infección severa; abuso de alcohol; historia de acidosis láctica; uso de agentes de contraste radiográficos i.v.; embarazo

Efectos secundarios

Gastrointestinal (diarrea 30%); sabor metálico; disminuir la absorción de vitamina B12 y ácido fólico

Reacciones Adversas

Riesgo de acidosis láctica en pacientes con contraindicaciones para su uso; hipoglicemia si se combinana con sulfonilurea o en presencia de abuso de alcohol

Ventajas

No induce hipoglicemia como monoterapia; no hay ganancia de peso; efecto beneficioso sobre perfil lipídico

puede

Diabetes Mellitus

Sulfonilureas Metabolismo/ Eliminación

Genérico

t½ (h)

Duración (h)

Dosis inicio (h)

Dosis máx.

Tolbutamida

5,6

6-12

1-2 g/d

2-3 g/d

Clorpropamida

35

72

250 mg/d

500 mg/d

Metabolismo hepático a metabolito activo, eliminado renalmente

Glibenclamida

2-4

18-24

2,5 mg/d

20 mg/d

Metabolismo hepático, 50% eliminado en orina, 50% en las heces

Glipizida

3-7

10-24

5 mg/d

40 mg/d

Metabolismo hepático a metabolitos inactivos, eliminados renalmente

Glimepirida

4-6

18-28

1-2 mg/d

8 mg/d

Metabolismo hepático a metabolitos inactivos

Metobolismo hepático a metabolitos inactivos, eliminados renalmente

Efectos secundarios: Hipoglicemia; ganancia de peso; hiperinsulinemia; reacciones dermatológicas (x similitud con sulfonamidas)

Diabetes Mellitus

Sulfonilureas

La tolbutamida se administra usualmente BID o TID para el control de la glicemia. Muchos clínicos consideran el uso de la tolbutamida más seguro que otros agentes en pacientes con insuficiencia renal o pacientes ancianos.

Aunque las sulfonilureas producen mejorías rápidas en los niveles de glicemia, con varios años de uso ellas se vuelven menos efectivas. Además, las dosis progresivamente mayores que se necesitan para lograr el control de la glicemia aumentan el riesgo de hipoglicemia; y se ha sugerido que estos agentes pueden participar en inducir un agotamiento prematuro de la célula-Beta debido a su prolongada acción insulinotrópica sobre el páncreas.

Diabetes Mellitus

Acarbosa

Dosis

Dosis usual de inicio 25 mg/d o 25 mg con cada comida. Las dosis se pueden ajustar cada 2 a 4 semanas, dependiendo de la tolerancia gastrointestinal, hasta un máximo de 100 mg TID con cada comida. En pacientes que pesen 60 Kg se deben usar dosis menores.

Efectos secundarios

Gastrointestinales: diarrea, flatulencia y molestias abdominales. Raramente, los metabolitos de la droga absorbida causan elevación de transaminasas, especialmente con el uso de dosis muy elevadas

Ventajas

No induce hipoglicemia como monoterapia; no sufre eliminación renal, lo que permite un uso bastante seguro en pacientes con modestos cambios en la creatinina sérica (¡Ojo! No existen estudios en pacientes con Crs>2 mg/dL)

Diabetes Mellitus

Tiazolidendionas Dosis

Rosiglitazona 4 – 8 mg/día QD o BID Pioglitazona 15 – 45 mg/día QD

Efectos secundarios

Ganancia de peso; edema; una pequeña disminución en la hemoglobina.

Otros

Rosiglitazona y Pioglitazona no han sido asociadas con hepatotoxicidad en ensayos clínicos “premarketing”; sin embargo se recomienda chequear los niveles basales de ALT, cada 2 meses durante un año y periódicamente desde entonces. Las TZD tienen diferentes efectos sobre el perfil lipídico. Debido a que  la lipolisis en las VLDL, TZD tenderán a reducir los triglicéridos y aumentar las HDL; asimismo, la lipolisis de las VLDL las puede convertir en LDL, así rosiglitazona, y no pioglitazona, se asocia a un aumento en las LDL

Diabetes Mellitus

Meglitinidas

Dosis

Repaglinida 0,5 mg hasta 4 mg antes de las comidas. Dosis diaria máxima 16 mg. Nateglinida 120 mg TID antes de las comidas

Efectos secundarios

Hipoglicemia; ganancia de peso

Diabetes Mellitus

Eficacia, Ventajas y Desventajas de Agentes Hipoglicemiantes a

Droga

Insulina

Repaglinida

Sulfonilureas

 HbA1c

ilimitado

1,7%

1,5–2,0%

 FPG

PPG

(mg/dL)

(mg/dL)

ilimitado

60

50-70

Ventajas

Desventajas

ilimitado

Segura en falla renal y hepática. Efectiva en todos los casos. Flexibilidad de dosis

Hipoglicemia; ganancia de peso; Inyecciones; hiperinsulinemia periférica.

48

Flexibilidad de dosis. Se puede usar en falla renal. Efecto rápido.

Hipoglicemia; ganancia de peso.

92

Posibilidad de una dosis diaria. Inicio efecto rápido. Algunas usadas en falla renal.

Hipoglicemia; ganancia de peso.

FPG= glucosa en ayunas; PPG= glucosa postprandial. a Los valores mostrados para HbA , FPG y PPG reflejan el mejor caso como monoterapia. También, pacientes con valores 1c iniciales mayores pueden experimentar disminuciones mayores en términos absolutos.

Diabetes Mellitus

Eficacia, Ventajas y Desventajas de Agentes Antihiperglicemiantesa Droga

Acarbosa

Metformina

Tiazolidendiona

 HbA1c

0,5-1,0%

1,5-2,0% 1,5–2,0% No cambia?

 FPG

PPG

(mg/dL)

(mg/dL)

20-30

50

22-45

40-50

83

50-56

Ventajas

Desventajas

Pocos efectos sistémicos. No hipoglicemia. No aumento de peso.

Efectos GI. Titulación lenta.

Produce pérdida de peso. No hipoglicemia.

Efectos GI. Acidosis láctica (rara).

Una dosis diaria. No hipoglicemia.  TG. Usadas en falla renal. Puede  req. Insulina y mejorar el control al mismo tpo.

Hepatotoxicidad? Inicio efecto lento. Ganancia de peso. Interacción con drogas.  LDL?

FPG= glucosa en ayunas; PPG= glucosa postprandial; GI= gastrointestinal; TG= triglicéridos. a Los valores mostrados para HbA , FPG y PPG reflejan el mejor caso como monoterapia. También, pacientes con valores 1c iniciales mayores pueden experimentar disminuciones mayores en términos absolutos.

Diabetes Mellitus

Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 Bajo Circunstancias Especiales Considere

Evite

Función Renal Disminuida

Glimepirida Insulina Repaglinida Tolbutamida TZD

Acarbosaa Clorpropamida Glibenclamida Glipizida Metformina

Función hepática alterada

Insulina Repaglinidab

Acarbosaa Clorpropamida Glibenclamida Glipizida Metformina TZD

Obesidad. Pacientes que aumenten en exceso de peso

Acarbosa Metformina

Insulinac Sulfonilureas Repaglinida TZD

Aunque se absorbe muy poco, ésto se elimina renalmente. Su acumulación y dosis > 300 mg/día se han asociado aunque raramente con una elevación de enzimas hepáticas. b Se recomienda una titulación más precavida. c Esta recomendación asume que el paciente se pueda controlar con agentes orales. a

Diabetes Mellitus

Estudios a largo plazo demuestran que los agentes orales a menudo fallan en el control de la glicemia primero como monoterapia y luego en terapia combinada.

Nuevas investigaciones están evaluando los beneficios de la combinación de agentes orales con insulina, porque existe evidencia que tales combinaciones mejoran el control de la glicemia.

Diabetes Mellitus

Insuficiencia de la célula-beta del páncreas puede suceder tempranamente durante el transcurso de la diabetes tipo 2, incluso durante el periodo de IGT, por lo que iniciar una terapia con insulina tempranamente en el curso de la enfermedad ofrece una posibilidad de preservar la secreción endógena de insulina. Pacientes con diabetes tipo 2 que son buenos candidatos a terapia de reemplazo con insulina incluye: • Pacientes que no han sido tratados previamente con insulina • Pacientes con diabetes descontrolada (HbA1c  8%) a pesar de recibir 1-2 agentes orales

Además el inicio temprano de una terapia con insulina, es decir, antes que la glicemia alcance su umbral renal (HbA1c  9%), previene el aumento de peso. Se considera que la ganancia de peso en terapias con insulina o insulina + SU es de  2 Kg por cada 1% de disminución en el valor de HbA1c.

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Cambios en el Peso Corporal y Valores de HbA1c en Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sometidos a Diferentes Tratamientos Combinados con Insulina

Diabetes Mellitus

Efectos Dañinos de la Hiperglicemia • Aumento de grosor membrana basal capilar • Alteración de la capacidad fagocítica • Niveles anormalmente elevados de proteína glicosiladas: productos finales de glicosilación avanzada (AGE) • Metabolismo de la glucosa a sorbitol a través de la vía del poliol • Aumento de aldosa reductasa • Metabolismo lipídico defectuoso causa hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia • Aumento en la mortalidad neonatal • Factores hemorreológicos aumento en adhesividad de plaquetas aumento en niveles séricos de fibrinógeno aumento en la viscosidad de la sangre disminución de la flexibilidad de glóbulos rojos aumento factores de coagulación (PAI-1) aumento de la lipoproteína A • Aumento de enfermedad coronaria • Aumento de peso • Aumento en incidencia de cataratas

Diabetes Mellitus

Complicaciones de la Diabetes Efectos Macrovasculares Las complicaciones macrovasculares involucra a los grandes vasos sanguíneos tales como los vasos coronarias, cerebrales y periféricos. En la diabetes los vasos sanguíneos están más predispuestos a ocluirse, conduciendo a la enfermedad coronaria, infarto cerebral y enfermedad vascular periférica.

Diabetes Mellitus

Hiperlipidemia y Diabetes

Los pacientes con diabetes desarrollan una dislipidemia muy particular, que se caracteriza por elevados niveles de VLDL (triglicéridos), “small dense” LDL, y bajos niveles de HDL

Alrededor de un 60% de las muertes en la diabetes tipo 2 resultan de complicaciones macrovasculares, mientras que representan sólo el 30% de la mortalidad en la diabetes tipo 1

Diabetes Mellitus

Formación de “Advanced Glycation End-Products” (AGE)

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Objetivo de Niveles Lipídicos en Pacientes Diabéticos Colesterol Total (mg/dL)

Triglicéridos (mg/dL)

Colesterol HDL (mg/dL)

Colesterol LDL (mg/dL)

Aceptable

< 200

< 200

> 35

< 130

Ideal

< 200

< 200

> 45

 100

Categoría

HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein

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Hipertensión y Diabetes Presión Arterial objetivo: 130 / 85 mmHg o menor La selección del tratamiento antihipertensivo es compleja y dependerá entre otras de la situación comórbida del paciente diabético • Inhibidores de ECA: pueden  sensibilidad a insulina, no afecta los lípidos, proporcionan protección renal ( albuminuria,  la velocidad de deterioro renal), raro hipotensión ortostática • Bloqueadores canal Ca2+: ocasionalmente hipotensión ortostática, intolerancia a la glucosa (?), no presentan efectos adversos sobre lípidos • Antagonistas 1-adrenérgicos: pueden  riesgo de hipoptensión ortostática, favorables sobre el perfil lipídico ( LDL,  HDL, TG) • ß-bloqueadores y Diuréticos: pueden aumentar los niveles de glucosa y lípidos, aumentar la incidencia de disfunción sexual (impotencia). Los ß-bloqueadores bloquean la respuesta fisiológica normal a la hipoglicemia, por tanto algo riesgosos. Posiblemente beneficiosos en casos de enfermedad coronaria (con precaución)

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Efectos Microvasculares Alteraciones en la vía de polioles (sorbitol) y la formación de AGE’s se han implicado como los principales mecanismos causante de las complicaciones microvasculares observadas en la diabetes.

La acción de estos mecanismos resulta en un daño a la pared de vasos capilares, ocasionando un engrosamiento de las membranas capilares y por tanto un deterioro de su funcionalidad. Estas anormalidades en los capilares afecta primariamente a los ojos y al riñón, así como también a nervios autonómicos, lo que conduce a dolorosas neuropatías.

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Vía de la Adosa Reductasa en el Metabolismo de la Glucosa

La vía de la aldosa reductasa se activa a causa de un aumento en la concentración intracelular de glucosa, lo que conduce a un aumento en la formación de sorbitol.

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Retinopatía Inhibidores de aldosa reductasa pueden ser beneficiosos en la progresión de la retinopatía El uso de bajas dosis de aspirina para la retinopatía aun es materia de controversia y debate

Una vez que se ha desarrollado la retinopatía, el uso de aspirina podría estar contraindicado debido a que puede aumentar el riesgo de hemorragia retiniana, sin embargo últimos estudios han demostrado que no existe un mayor riesgo (incluso de sangramiento digestivo)

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Neuropatía Inhibidores de aldosa reductasa pueden ser beneficiosos en la progresión de la neuropatía Neuropatía periférica dolorosa Capsaicina Carbamazepina Fenitoína Amitriptilina /nortriptilina Gabapentina Tramadol / dextrometorfan Gastroparesis (afecta  20-30%) Metoclopramida Cisaprida / domperidona Eritromicina

Enteropatía (diarrea diabética afecta  20%) Antibióticos (metronidazol, tetraciclinas, cotrimoxazol) Difenoxilato-atropina Colestiramina Cambio en la dieta

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Nefropatía Diabética

Se define como una proteinuria persistente (> 300 mg/día), disminución en la filtración glomerular, aumento en la presión arterial

Principal causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 1

Microalbuminuria (30-300 mg/24h) es un anuncio de nefropatía diabética

Diabetes Mellitus Progresión de la falla renal tanto en DM 1 y 2 Control de niveles glucosa sanguínea Grado de reducción en la presión arterial Ritmo de disminución de la velocidad de filtración glomerular (GFR) versus la presión arterial media (MAP) en pacientes con nefropatía diabética  3 años

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En pacientes con nefropatía y proteinuria > 1 g/día el objetivo de presión arterial debe ser de 125 / 75 mmHg

El tratamiento de elección de la nefropatía diabética son los inibidores de la ECA porque disminuye la presión arterial y reduce la proteinuria.

Los iECA deberían administrarse a todos los pacientes diabéticos tipo 1 con microalbuminuria, incluso si son normotensos. Es materia de controversia el uso de iECA en diabéticos tipo 2 normotensos.

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Efecto Renoprotector de los iECA Normalizan la presión sistémica y capilar glomerular Disminuyen la glomeruloesclerosis Disminuyen la permeabilidad de la membrana glomerular

Bloqueadores de Ca2+ no-dihidropiridina, también reducen la proteinuria y el decaimiento en la función renal La combinación de iECA y bloqueadores de Ca2+ no-dihidropiridina disminuyen la proteinuria en mayor grado que cada agente en forma individual Bloqueadores de Ca2+ dihidropiridina no disminuyen la proteinuria, por tanto no disminuyen el riesgo cardiovascular en ausencia de un iECA, aunque reduzcan la presión arterial

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Uso de Aspirina en la Diabetes Uso de aspirina en prevención secundaria en diabéticos que presenten evidencia de trastornos de los grandes vasos: historia de infarto cardíaco y/o cerebral, enfermedad vascular periférica, angina, procedimientos de “bypass”

Además de los factores de riesgo cardiovascular identificados, considere terapia con aspirina en diabéticos tipo 1 y 2 con alto riesgo: • • • • • •

historia familiar de enfermedad coronaria fumador hipertensión obesidad (>120% peso ideal) BMI>28 en hombres, >27,5 en mujeres albuminuria (micro o macro) lípidos (LDL>130 mg/dL; HDL250 mg/dL)

Use ASPIRINA con recubrimiento entérico en dosis de 75 – 325 mg/día

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Pacientes con Contraindicaciones Para el Uso de Aspirina

• Alergia a la aspirina • Tendencia a sufrir hemorragias • Hemorragia digestiva reciente • Enfermedad hepática clínicamente activa • Pacientes en terapia anticoagulante • Pacientes con úlcera • Pacientes menores de 30 años

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Drogas que Causan Elevaciones Significativas de Glucosa en el Plasma

Droga

Mecanismo de Acción

Alcohol ß-bloqueadores Bloqueadores canl Ca2+ Contraceptivos orales Diazoxido Diuréticos Glucocorticoides Sales de Litio Niacina Pentamidina isetionato Fenitoína sódica Rifampicina Simpaticomiméticos

Ingesta crónica  metabolismo tolbutamida Inhibe la secreción de insulina Inhibe la secreción de insulina Desconocido Inhibe la secreción de insulina Puede estar relacionado con la hipokalemia Aumentan gluconeogénesis, disminuye acción insulina Puede disminuir la secreción de insulina Desconocido Promueve toxicidad pancreática Inhibe la secreción de insulina Aumenta metabolismo de tolbutamida Aumenta glicogenolisis y gluconeogénesis

Significancia Clínica + ++ +/++ +++ ++ +++ + ++ +++ ++ + ++

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Nuevos fármacos en tratamiento de la diabetes Insulina por vía inhalatoria y oral

Agonistas de Amilina Péptido análogo a Glucagón tipo 1 (GLP-1)

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Factores que Alteran el Inicio y Duración de la Acción de la Insulina Pautas para ajustar las dosis de insulina

Cetoacidosis diabética y tratamiento Coma hiperosmolar no-cetócico y tratamiento

Acidosis láctica y tratamiento Hipoglicemia y tratamiento