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CONTROL DE CALIDAD PRODUCTO TERMINADO- TABLETAS CAPTOPRIL QUALITY CONTROL OF FINISHED PRODUCT - CAPTOPRIL TABLETS Autores: Jaimes N.A, Aponte Y.C, Vizcaíno M Corporación Tecnológica de Bogotá, Tecnología en Regencia de Farmacia, Control de Calidad y BPM Bogotá D.C, Colombia Fecha 01/11/2016 [email protected]; [email protected];

RESUMEN La finalidad de la práctica fue realizar el control de calidad de captopril 50 mg/tabletas por medio de ensayos de envasado y almacenamiento, peso, tamaño, color, friabilidad, disolución, uniformidad de unidades de dosificación y valoración; para llevar a cabo cada una de las pruebas mencionadas anteriormente fue necesario recopilar información de la farmacopea 37 de los estados unidos (USP), y de éste modo realizar correctamente cada uno de los procedimientos que allí se describen; además de ello, se tomó un patrón comparativo para determinar si se acepta o rechaza el lote de las tabletas de captopril. Según los resultados obtenidos en las pruebas realizadas, se establece que el producto previamente evaluado cumple con los caracteres organolépticos, geométricos. Palabras Clave: Control de calidad, captopril tabletas, producto terminado, industria farmacéutica ABSTRACT The purpose of the practice was make the quality control captopril 50 mg/tablets through trials packaging and storage, weight, size, color, friability, dissolution, uniformity of dosage units and valuation; to carry out each of the tests mentioned above was necessary collect information United States Pharmacopeia 37 (USP), and so make correctly each of the procedures there, and moreover, it was taken a comparative standard to determine whether to accept or reject the batch of captopril tablets. According to the results of the

tests, it states that the product previously evaluated satisfy with organoleptically, geometric characters. Key Words: Quality control, captopril tablets, finished product, pharmaceutical industry INTRODUCCIÓN La calidad representa el conjunto de características que posee un producto, que define y determina su aceptabilidad. El criterio de calidad evoluciona inevitablemente con el tiempo, y es una medida del progreso técnico-científico en un determinado campo. Para asegurar la calidad de los medicamentos, es necesario realizar controles sobre los materiales de partida, durante el proceso y al producto terminado; de manera que se asegure su identidad, pureza, eficacia, seguridad y estabilidad (Calvo, 2001). Una vez que se obtienen los comprimidos, las variaciones entre ellos, dentro de un mismo lote o entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apropiados durante el procesado y observando buenas prácticas de fabricación (BMFs). Por tanto, la producción a gran escala de un comprimido satisfactorio exige una evaluación continua de las materias primas, instalaciones, personal, procesos y equipos, envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de garantizar la calidad del producto final (Sandi, n.d.). Terminada la producción, se hace un muestreo para realizar un análisis detallado y con base en los resultados se determina si se aprueba, rechaza

o reprocesa el lote. A los comprimidos se les evalúan sus propiedades físicas, químicas y biológicas, las cuales en conjunto describen la calidad total de la formulación dada según su método de manufactura y condiciones de almacenamiento, además dichas propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por ende es importante realizarlas. Dentro de las formas farmacéuticas generalmente las tabletas constituyen el mayor volumen de producción de una industria, por ser la forma de dosificación de mayor uso, por la exactitud de la dosis, estabilidad, la facilidad de administración y además por la economía de manufactura2. Por lo dicho anteriormente es que se debe realizar el respectivo control de calidad, para garantizar que el producto final sea apto para el uso; para ello se llevan a cabo controles oficiales como disolución, desintegración y dosificación, y también controles no oficiales como dureza y friabilidad. Además se evalúan ciertos parámetros para comprobar la calidad del producto, tales como los caracteres organolépticos, geométricos, mecánicos, químicos, posológicos, de estabilidad y de biodisponibilidad (Palomino Fernández, n.d.)

MATERIALES Y MÉTODOS Se realiza un control de calidad a una muestra de 150 tabletas de captopril 50 mg, del lote 08012N con fecha de vencimiento enero/17 de Laboratorios Labinco. Para esto, se sigue el procedimiento estipulado en la guía de laboratorio facilitada por el docente y se complementan los siguientes procedimientos con la USP 37: Friabilidad Se pesan el número de tabletas necesarias para completar 6,5 g y se ubican en el tambor; se realiza limpieza de canal y se enciende el tambor, se ajusta a 25 rpm y 4 minutos. Una vez terminada la prueba, se quita el polvo cuidadosamente y se vuelve a pesar.

Disolución Colocar 900 mL de HCl 0,01 N previamente desgasificado en el vaso del aparato, ensamblar las canastillas y equilibrar el medio a 37 ±0,5°C. Posteriormente, se ubica 1 tableta de captopril en cada vaso y se ajusta el tiempo a 20 min y 50 rpm. Valoración Preparación de estándar: Disolver cantidades adecuadas de Captopril USP en fase móvil para obtener una solución que contenga concentraciones conocidas de aproximadamente 1 mg por mL Preparación de valoración: Transferir no menos de 20 Tabletas a un matraz volumétrico adecuado, agregar Fase móvil para llenar el matraz hasta aproximadamente la mitad de su capacidad y someter a ultrasonido durante 15 minutos. Diluir a volumen con Fase móvil, agitar mediante medios mecánicos durante 15 minutos y filtrar. Diluir cuantitativa- mente, si fuera necesario en diluciones sucesivas, con fase móvil para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 1 mg de captopril por mL. Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales de la preparación estándar y de la Preparación de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de captopril en la porción de Tabletas tomada, por la fórmula: (L / D)C(ru / rs). RESULTADOS Y DISCUSIÓN

PRUEBA

Envasado y almacenamient o

ESPECIFICACIÓN

RESULTADO

Ninguna burbuja rota, arrugada, fisurada, y/o levantada. Ninguna parte del envase fisurado, agrietado, levantada la lámina o expuesto el producto.

0 unidades defectuosas

Cumple

Cumple

Peso

CV ≤ 5%

0,8%

Tamaño (Diámetro y altura)

CV ≤ 5%

Diámetro: 0,67%

Color

Friabilidad Identificación

CRITERIO

Cumple Altura: 2,57% Ninguna tableta presenta manchas, grietas, microcráteres, partículas reflectoras o polvo suelto en la superficie

0 unidades defectuosas

Cumple

Pérdida media ≤ 1,0%

0,39%

Cumple

%Error ≤ ±10%

5,4%

Cumple

Cumple

Cumple

Todas las tabletas presentan Q+5%

Cumple

VA=91,81%

No cumple

105,4%

Cumple

Espectro IR:

Disolución Uniformidad de Unidades de Dosificación Valoración 

Ninguna unidad es menor que Q + 5%

VA≤L1% Contienen no menos de 90,0 y no más de 110,0% de la cantidad declarada de captopril

Peso y tamaño:

Tabla 1. Resultado prueba peso y tamaño tabletas de captopril 50 mg Tableta Peso Tamaño (mm) (mg)

1 2 3 4

140 142 141 141

Diámetr o

Altura

7 7 7 7

3,5 3,5 3,5 3,6

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

143 143 143 140 142 143 143 140 142 141 142

7,1 7 6,9 7 7 7 -

3,6 3,6 3,6 3,6 3,5 3,7 -

A partir del peso de las 15 tabletas se saca coeficiente de variación (CV):

Donde S es la desviación estándar de la muestra y  es el promedio del peso de la muestra, entonces:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

142 142 143 140 140 143 142 140 142 140 141 142 141 141 140 141 140 142 141 140

141 139 140 142 142 139 142 141 140 142 142 139 139 142 139 142 142 139 140 140

A partir del peso de las 20 tabletas se saca % Pérdida de polvo de las tabletas: 

Disol ució n:

Se repite la misma operación para obtener CV de la prueba de tamaño de las tabletas. 

Friabili dad: Tabla 3. Resultados prueba de disolución

Se toma el peso promedio obtenido en la prueba anterior que es de 141,73 mg para determinar el tamaño de la muestra que se debe utilizar en esta prueba: Tabla 2. Resultado prueba friabilidad Tableta

Peso (mg) Inicial

Final

Tableta

Absorbancia

1 2 3 4 5 6 Patrón

1,023 0,973 1,045 0,995 1,054 0,948 0,730

A partir de la absorbancia del patrón concentración conocida, se obtiene concentración de cada una de las muestras.

de la

Se adicionan 15 mg de patrón de captopril USP con una pureza de 99% y se ajusta al 100%: Tableta

Peso (mg)

Absorbancia

Posteriormente la concentración del 1 142se determina 0,435 patrón la dilución: 2 después 142de realizada0,373 3 143 0,392 Los con respecto a la 4 cálculos 142mostrados son 0,391 5 142 0,515 6 142 0,316 7 142 0,283 8 142 0,322 9 141 0,314 10 141 % 0,219 Patrón 13,5 g 1,500 Tableta tableta 1. Se 1 15,52 obtiene la 2 13,30 concentración 3 13,98 de cada tableta por 4 13,94 regla de tres: 5 18,37 6 7 8 9 10

11,27 10,09 11,48 11,20 7,81

Teniendo cuenta diluciones

en las

Cálculos para determinar la concentración del patrón:

x=

99 x 13,5 mg =13,36 mg 100

13,36 mg 1mL mg x =0,0107 50 mL 25 mL mL Tomando como referencia la tableta 1 se halla la concentración por regla de 3

0,0107

mg → 1,500 mL

x=3,103 x 10−3

x → 0,435

mg mL

realizadas se obtiene una concentración de: Se realizan los mismos cálculos para el resto de las tabletas. A partir de la cantidad declarada se obtiene el porcentaje de captopril disuelto en 20 minutos:

Teniendo en cuenta las diluciones realizadas se obtiene la concentración real:

3,103 x 10−3

50 mg → 100 %

Tabla 4. Porcentaje disuelto en 20 minutos. El criterio de aceptación se basa en Q+5%, es decir, 85% 

Uniformidad de Unidades de Dosificación: Tabla 5. Resultados prueba de uniformidad de unidades de dosificación (UUD)

mg 25 mL x x 100 mL=7,76 mg mL 1 mL

7,76 mg→ x x=15,52 Tabla 6. Porcentaje de la cantidad declarada en cada tableta

Para calcular el valor de aceptación se emplea:

Muestra

%

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 Promedio ()

15,53 13,31 14,09 13,95 18,38 11,28 10,1 11,49 11,13 7,76 12,70

VA=| M −X|+ k s Donde M es el valor de referencia;  es la media de los contenidos individuales expresados como porcentaje de la cantidad declarada; k es la constante de aceptabilidad y s es la desviación estándar de la muestra.

Muestra

tr

Área

1 2 Promedio Estándar Std 1 Std 2 Std 3 Promedio

1,757 1,760 1,758 tr 1,740 1,740 1,740 1,740

57379184 56966771 57172977,5 Área 54263034 54206576 54254476 54241362

X 1=

142 mg∗15,52 =15,53 141,9 mg

Tabla 7. Contenido estimado individual de las tabletas Como  es menor de 98,5%, entonces M es igual a 98,5%

Tableta

%

Criterio

1 2 3 4 5 6

149,76 142,51 153,57 145,73 154,37 138,85

Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

VA=|98,5 −12,70 |+2,0∗3,004=91,806 VA=L 1  Valoración: Tabla 8. Resultado HPLC

Y se calcula la  es la suma de los Xn individuales, que se calculan a partir de la fórmula:

X 1=

w 1∗A w

Donde X1 es el contenido estimado individual de las unidades analizadas; w1 representa los pesos individuales de las tabletas; A es el porcentaje de la cantidad declarada en cada tableta y ¯w es la media de los pesos individuales de las tabletas.

Se valora la aptitud del sistema a partir de: - Factor de simetría (As):

As=

W 0,05 2f

Donde W0,05 es -3 el ancho Muestra 5,1x10 -4 de la Estándar 5,6x10 base al 5% de la altura del pico; y f es la distancia desde la base a la máxima altura. Se calcula con los datos del promedio de los cromatogramas de la muestra y se repiten los cálculos para estándar. Muestra

As=

CV =

CV

1,3 cm =0,93 2(0,7 cm)

Tabla 10. Coeficiente variación

Una vez validada la aptitud del sistema y verificado que no hubiese un CV mayor o igual al 5% se determina la concentración:

- Número de platos teóricos (N):

( ) (

H

 muestra  estándar

0,93 0,93

12,36 12,11

1,21 1,24

=

[ Muestra ] Área muestra

[ Estándar ]∗Área muestra Áreaestándar

2

1,758 =12,36 2 cm

)

mg ∗57172977,5 mL mg [ Muestra ] = =1,05 54241362 mL 1

L N

Teniendo en cuenta las diluciones realizadas se halla la concentración en mg

Donde L es la longitud de la columna y N el número de platos teóricos.

H=

N

[ Muestra ] =

- Altura de plato:

H=

As

Área estándar

Donde tR es el tiempo de retención y W el ancho de la base del pico

N=16

Muestra

[ Estándar ]

2

tR N=16 W

291620,03 =5,1 x 10−3 57172977,5

mg ∗10 mL mL 1,05 ∗100 mL=1054,05 mg 1 mL

15 cm =1,21cm 12,36

1054,05 mg =52,70 mg/ tab 20 tabletas

Tabla 9. Resultado valoración aptitud del sistema

50 mg→ 100

Se determina el coeficiente de variación (CV) del área:

x= 

52,70 mg→ x

52,70mg∗100 =105,4 50 mg

Identificación:

Para esta prueba se parte de los datos obtenidos en valoración, y se calcula porcentaje de error para el área:

%Er=

%Er=

|V t −V e| Vt

∗100

|54241362−57172977,5| 54241362

∗100=5,4

Al analizar el espectro infrarrojo de captopril con una tableta de KBr se evidencia la presencia de un ácido carboxílico entre 3000 y 2200 cm-1, mostrando una señal ancha debido a la presencia de puentes de hidrógeno. Además hay vibración del enlace O-H y estiramiento del enlace S-H en la región 2565 cm-1, se encuentra también el estiramiento de un doble enlace C=O en 1750 cm1 y un estiramiento asimétrico del carboxilo en 1570 cm-1. En términos generales, el control de calidad realizado al lote 08012N lote evidencia resultados positivos para pruebas de tamaño, peso, color, envasado y almacenamiento, y friabilidad; que a pesar de ser pruebas no oficiales son importantes ya que facilitan la aceptación por parte del paciente, además de facilitar el envasado y determinar la resistencia a golpes y abrasión, dichas situaciones pueden darse durante procesos de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente.

La prueba de disolución también dió un resultado positivo, lo que indica que el fármaco se disuelve en 20 minutos, esta prueba es determinante ya que generalmente la velocidad de absorción de un fármaco depende de la velocidad de disolución de las tabletas (Sandi, n.d.). Antes de realizar la prueba de valoración, se valida la aptitud del sistema para evaluar que no se afecte el comportamiento cromatográfico. El factor de simetría (As) indica la simetría del pico y es más confiable entre los valores más cercanos estén de 1, el sistema arrojo una As de 0,93. El número de platos teóricos (N), también se refiere como eficiencia, ya que a mayor número de platos y menor altura de éstos (H) mayor será la eficiencia. Al contrastar con los resultados, se determina que el equipo constituye un sistema integral y que los datos obtenidos son confiables. Las pruebas de valoración e identificación también dieron resultados positivos, lo que evidencia la presencia del compuesto en una concentración que se encuentra dentro de los rangos establecidos. Antes de realizar esta prueba se valida la aptitud del sistema para evaluar que dichos factores no afecten el comportamiento cromatográfico En contraste con las pruebas anteriores, la prueba de uniformidad de unidades de dosificación no cumple con lo estipulado por la USP 37, en este caso, se debería volver a realizar la prueba con 20 tabletas más, lo cual no se realiza por falta de material. Adicionalmente, hubo otros factores que afectaron el resultado de esta prueba, tales como la variación de operarios en la preparación de las soluciones madre, elevada concentración del patrón por mala dilución o errores sistemáticos que pueden ser mala preparación de las soluciones, o pérdida de polvo de la tableta al momento de pulverizar. En dicho caso, se debió hacer una dilución adicional del patrón o volver a preparar esta, ya que su alta absorbancia evidencia una alta concentración que sesga los resultados obtenidos en la prueba. Conclusiones



Se rechaza el lote 08012N de captopril tabletas 50 mg ya que no cumple con las especificaciones de calidad estipuladas en la monografía correspondiente.

Bibliografía  Calvo, B. (2001). Calidad en la industria farmacéutica y en la OF (1st ed.). VitoriaGasteiz: Universidad del país vasco. Retrieved from https://addi.ehu.es/bitstream/10810/4482/1/Tem a%20CALIDAD%20repositorio%20UPV %20.pdf  Sandi, B. Formas Farmacéuticas Sólidas Comprimidos (1st ed., p. 1). Retrieved from http://www.academia.edu/9743503/FORMAS_F ARMACEUTICAS_SOLIDAS_COMPRIMIDOS  Palomino Fernández, E. Control de Calidad Formas Farmacéuticas Sólidas (1st ed., pp. 13). Retrieved from http://es.calameo.com/read/00025658657a448 e76188 MODIFICACIONES DEL PROCEDIMIENTO

Peso Se toman 15 tabletas por falta de material, no 20 como se había estipulado. Friabilidad Igualmente por falta de material, no se realiza la prueba con las 46 tabletas que se debería para obtener un peso de 6,5 g sino únicamente con 20 tabletas Uniformidad de Unidades de Dosificación Se emplea el procedimiento por variación de peso, ya que estaban estipulados tanto variación de peso como uniformidad de contenido Valoración La longitud de la columna no es de 25 cm como se tenía estipulado inicialmente, sino de 15 cm.