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• Alejandra Bravo

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Universidad San Carlos de Guatemala Carrera: Medico y Cirujano Curso: Bioquímica Docente.

Caso clinico 4.

Coma hepático.

“Id y enseñad a todos.”

30 de abril de 2,020.

Caso clinico 4.

Coma hepático. 1. Liste los problemas que tiene el paciente, relacionándolos con la posible causa del trastorno metabólico:       

Cirrosis terminal avanzada Coma Hepático Confusión mental Problemas neurológicos Nitrógeno de Urea elevado (120mg/dl) Valor normal: 7 - 20mg/dl Creatinina elevada (4.5mg/dl) Valor normal: 0.8 a 1.4mg/dl Amoníaco elevado (800µg/dl) Valor normal: 80-100 µg/dl

En la evolución de la cirrosis, el tejido hepático se va perdiendo hasta llegar a un tejido cicatrizal, este daña la estructura del hígado y bloquea el flujo de sangre a través del órgano. Por el mal funcionamiento causado a nivel hepático se muestra el aumento en las concentraciones de sustancias de desecho producidas posterior al metabolismo de los aminoácidos. La cirrosis daña a nivel del hígado y también a nivel del SNC, por esta razón se manifiesta el estado de confusión mental como un síntoma que indica el grado avanzado que tenía la enfermedad en el paciente. 2. Explique la Vía Metabólica realizada por el hígado, que está afectada en este paciente. En este paciente se ve afectada la oxidación de Glutamato por la enzima Glutamato deshidrogenasa, la cual origina amoniaco y α-cetoglutarato; la enzima es inhibida cuando hay abundante energía metabólica por medio de GTP. La cirrosis provoco una mutación en la glutamato deshidrogenasa y esto hizo que la sensibilidad de la enzima al GTP disminuyera lo cual ha imposibilitado inhibirla y provoco un aumento de la enzima y la producción de amoniaco lo que recayó en afecciones del sistema nervioso central. En los pacientes con cirrosis las vías de síntesis normales para obtener energía se encuentran deterioradas. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del parénquima hepático, por lo que la reserva glucogénica

desaparece y comienzan a activarse otras vías metabólicas para obtener energía como es la gluconeogénesis. El amoníaco, que se produce además en el estómago por hidrólisis de la urea gracias a las ureasas gástricas y en el riñón, es normalmente utilizado por el hígado para la síntesis de urea. En los pacientes con cirrosis hepática se hallan elevados en el plasma particularmente la fenilalanina y tirosina, a expensas de una disminución de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alteraría el metabolismo intracerebral de la tirosina, desviándolo de su vía normal, para la cual aquella enzima es imprescindible, hacia la síntesis de tiramina y octopamina. La octopamina, cuya elevación sérica se correlaciona bien con el grado de cirrosis, se comporta como un falso neurotransmisor, bloqueando las sinapsis e interfiriendo así en la acción de los neurotransmisores fisiológicos (dopamina y noradrenalina). En los casos en que existe además una hipertensión portal se suma el elemento congestivo enterohepático con existencia de edema de la mucosa intestinal, lo cual empeora el estado nutricional. 3. Describa qué otras vías metabólicas previas son necesarias para su funcionamiento, importancia metabólica y Regulación. Las vías metabólicas previas necesarias para el ciclo de la urea son: el proceso de transaminación y el ciclo de Krebs; en estas vías se forman los átomos de nitrógeno que se usaran en el ciclo de la urea. Hay dos átomos de nitrógeno en la urea, los cuales derivan exclusivamente de la reacciones de alfa cetoglutarato y Oxalacetato y de sus productos glutamato y aspartato. Por la relación entre el catabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético. El amoniaco, que procede del glutamato por la reacción de la glutamato deshidrogenasa, entra en el ciclo de la urea como carbamoil fosfato. El ácido aspártico aporta a la urea el segundo nitrógeno. Luego se genera fumarato, que puede ser reciclado a oxalacetato mediando el ciclo de Krebs. Puede aceptar otro grupo amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el fumarato para el metabolismo energético o para la gluconeogénesis. Importancia: El ciclo de la urea elimina los nitrógenos o el amoniaco; el amoniaco debe de ser eliminado porque es una base fuerte y cuando su concentración es excesiva es toxico y puede dañar el cerebro. El amoniaco se elimina en forma de urea, esta es transportada a la sangre y de ahí los riñones donde se elimina por medio de la orina Regulación: Se da por la concentración de N-acetilglutamato. Cuando existe una alta concentración de arginina, esta estimula la N-acetilación de Glutamato. Las

concentraciones de las enzimas del ciclo de la urea aumentan o disminuyen cuando existe una dieta alimentaria con mucha o poca proteína. 4. ¿Cuál es la importancia del Alfa-Cetoglutarato, del Glutamato y la Glutamina en esta Vía? Es importante en este proceso tanto la glutamato como la Alfa-cetoglutarato, ya que estos metabolitos normales pueden combinarse con el amoníaco para así formar Glutamina, que no es neurotóxica y que puede ser fácilmente eliminada por medio de la orina y así poder disminuir las concentraciones sanguíneas de amoniaco. Alfa-cetoglutarato: Es uno de los más importantes transportadores de nitrógeno en las diferentes vías metabólicas. Los grupos amino de los aminoácidos, al ser retirados del aminoácido se unen al α-cetoglutarato por transaminación, y transportados de esta forma al hígado donde tiene lugar el ciclo de la urea. Glutamato: El glutamato libera amoníaco en el hígado a través de la acción de la GDH. El amoníaco se incorpora al carbamoil fosfato y el aspartato se combina con citrulina para proporcionar el segundo nitrógeno para la síntesis de urea. También sirve como precursor de la glutamina, un proceso que consume una molécula de amoníaco. Glutamina: Junto con la alanina, es un transportador clave de los grupos amino entre diversos tejidos y el hígado, y está presente en la sangre a concentraciones mayores que la mayoría de otros aminoácidos. También puede servir como tampón para la utilización del amoníaco, como fuente de amoníaco y como portadora de grupos amino. Las diversas formas del esqueleto carbonado del ácido glutámico tienen funciones fundamentales en el metabolismo de los grupos amino. La reacción de la GDH es una reacción reversible que puede producir glutamato a partir de a-cetoglutarato o convertir el glutamato en a-cetoglutarato y amoníaco. Esta última reacción es importante en la síntesis de urea porque los grupos amino se incorporan al acetoglutarato mediante la transaminación de otros aminoácidos. La segunda mitad del sistema de transporte de nitrógeno por glutamina es la enzima glutaminasa, que hidroliza la glutamina a glutamato y amoníaco. Esta reacción es importante en el riñón para el control del transporte de protones y del pH. 5. En caso de pérdida del suministro de Alfa-Cetoglutarato, ¿puede este déficit superarse con un exceso de Piruvato? El piruvato puede transformarse en α-cetoglutarato mediante las siguientes reacciones; (por medio del ciclo de los ATC): Piruvato + NAD + CoASH ------- > Acetil CoA + NADH + H + + CO2. Enzima que lo cataliza: Piruvato deshidrogenasa

Acetil CoA + H2O ------- > Citrato +H+ Enzima que lo cataliza: Citrato sintasa. Citrato ------- > Isocitrato ------- > Enzima que lo cataliza: Aconitasa. Isocitrato + NAD+ ------- > NADH +CO2 + α-cetoglutarato. Enzima que lo cataliza: Isocitrato deshidrogenasa. Al requerir de enzimas para la conversión de Piruvato a α-cetoglutarato la velocidad de conversión está limitada por las enzimas catalizadoras. Por lo cual un exceso de piruvato no haría diferencia en la velocidad de transformación de Piruvato a α-cetoglutarato. 6. ¿Qué importancia tiene la dieta en estos pacientes? A los pacientes con casos repetitivos y graves de encefalopatía se les solicita que reduzcan la proteína en la dieta con el fin de bajar la producción de amoníaco. Aunque muy poca proteína en la alimentación puede causar desnutrición. Los pacientes cirróticos, deben de comer una dieta, equilibrada y variada, que incluya todos los grupos de alimentos y en una cantidad adecuada a cada paciente, para prevenir obesidad y malnutrición. Estos pacientes deben acostumbrarse a que además de las tres comidas habituales, deben hacer un snack a media mañana y otra antes de dormir. La cirrosis acelera el estado de inanición y disminuye la síntesis proteica. El snack antes de dormir es una intervención que reduce la fase postabsortiva, con el potencial de mejorar la utilización de substratos (de glucosa a ácidos grasos). Los pacientes cirróticos tienen requerimientos aumentados de proteína para mantener un balance nitrogenado adecuado. El limitar la cantidad de proteína de la dieta podría empeorar la condición clínica de estos pacientes. Debemos tener en cuenta que en los pacientes cirróticos existe una intolerancia a la glucosa, que puede ser el resultado de un exceso de producción de glucosa y utilización desigual así como por una insuficiencia en la secreción de insulina. Es por esto que el consumo de hidratos de carbono debe ser moderado, más no limitado. La sobrealimentación debe ser evitada ya que los lípidos se pueden acumular en el hígado. 7. Explique qué implicaciones tienen las alteraciones en los valores normales de laboratorio descritos en la presentación del caso clínico.  Nitrógeno de Urea elevado (120mg/dl) Valor normal: 7 - 20mg/dl (30 g)  Creatinina elevada (4.5mg/dl) Valor normal: 0.8 a 1.4mg/dl (1,0-1,8 g)  Amoníaco elevado (800µg/dl) Valor normal: 80-100 µg/dl (0.7 g)

NITROGENO DE UREA: El incremento en la concentración de glutamato estimula la síntesis de Nacetilglutamato. La activación de la carbamoil fosfato sintetasa, acelera la producción de urea, a causa de esto, el nitrógeno en exceso producido por la degradación de los aminoácidos se excreta de forma deficiente. Implicaciones:  Insuficiencia renal  Shock  Obstrucción de las vías urinarias CREATININA: Un nivel alto de creatinina en la sangre significa que el valor de depuración de la creatinina es inferior al normal. Implicaciones:      

Presencia de daño o enfermedad graves en los riñones. Obstrucción del tracto urinario (por ejemplo, por un cálculo renal) Insuficiencia cardíaca Deshidratación. Pérdida excesiva de sangre que causa choque Gota o afecciones musculares.

AMONIACO: Enfermedad hepática severa – la lesión incapacita al hígado para metabolizar el amonio. Implicaciones:  Cirrosis hepática en una fase avanzada.  La hepatitis viral aguda. 8. ¿Qué Transaminasas son útiles en el diagnóstico de enfermedades Hepáticas y Cardíacas? En el hígado se producen múltiples reacciones de transaminación, pero las únicas transaminasas con valor clínico son:  Aspartato-aminotransferasa o transaminasa glutámico-oxalacética (AST o GOT) cuya vida media es de 48 horas.  Alaninoaminotransferasa o transaminasa glutámico-pirúvica (ALT o GPT) con una vida media de 18 horas.

La ALT es más específica de daño hepático que la AST, debido a que la primera se localiza casi exclusivamente en el citosol del hepatocito, mientras que la AST, además del citosol y mitocondria, se encuentra en el corazón, músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmón, eritrocitos y leucocitos. Las aminotransferasas pueden elevarse en enfermedades no hepáticas como aquellas que causan daño al musculo cardiaco o al esquelético. 9. ¿Las alteraciones en la concentración del Amonio sérico pueden alterar el equilibrio ácido base? Si, lo alteran, ya que se puede observar que se da una acidosis respiratoria crónica, esto ocurre por el incremento de la excreción renal de amonio. Aunque de igual manera, la incapacidad renal para excretar amonio y ácidos orgánicos conduce a una acidosis metabólica. La acidosis es a menudo de tipo mixto, con hiato aniónico moderadamente elevado. 10. ¿Cuáles son las anomalías congénitas más frecuentes de las enzimas del Ciclo de la Urea? Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metabólicas hereditarias que derivan de una anomalía, cualitativa o cuantitativa, de una de las seis enzimas que participan en la síntesis de la urea y que supone una acumulación de amoníaco en el organismo. La vía metabólica que permite la transformación del amoníaco (compuesto tóxico) en urea (compuesto eliminado libremente en la orina) se cataliza a través de seis enzimas: N-acetilglutamato sintetasa (NAGS), carbamoilfosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa. Existen seis enfermedades posibles relacionadas con el ciclo de la urea, cada una de ellas consecuencia de un defecto de las enzimas implicadas:  Déficit de carbamoilfosfato sintetasa: Es una condición heredada en la que el cuerpo es incapaz de procesar y eliminar el producto de desecho, amoníaco.   Déficit de ornitina transcarbamilasa: Es un trastorno genético que resulta en la acumulación de amoniaco en la sangre.  Déficit de argininosuccinato sintetasa: Es una enfermedad metabólica hereditaria debida a la incapacidad de procesar un aminoácido llamado arginina (un componente básico de las proteínas).  Déficit de argininosuccinato liasa: Enfermedad relacionada con los aminoácidos. Las personas con esta deficiencia no pueden eliminar el amoníaco del cuerpo.

 Déficit de arginasa: La progresión de la enfermedad es relativamente lenta en comparación con otros trastornos del ciclo de la urea.  Déficit de N-acetilglutamato sintetasa: Es un trastorno del ciclo de la urea autosómica recesiva. El cuadro clínico de los pacientes que presentan TCU es muy semejante sea cual sea el déficit enzimático, con la excepción del déficit de arginasa. Hay dos tipos de manifestaciones clínicas:  Neonatales. Son casi siempre mortales en los casos de déficit enzimáticos mitocondriales. Suele ser por un déficit enzimático total.  Tardías. Pueden aparecer en cualquier momento de la vida, con diferentes grados de gravedad.

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GLOS ARIO Cetoácidos :

Son ácidos orgánicos que contienen un grupo funcional cetona y un grupo carboxilo.

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Desaminación Oxidativa:

Eliminación oxidativa del grupo amino, que produce cetoácidos y amoníaco. 

Equilibrio Ácido-Base:

Balance que mantiene el organismo entre ácidos y bases con el objetivo de mantener un pH constante.

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Neurotransmisores:

Es una biomolécula que permite la neurotransmisión, es decir, la transmisión de información desde una neurona (un tipo de célula del sistema nervioso) hacia otra neurona, una célula muscular o una glándula, mediante la sinapsis que los separa.

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Transaminación:

Transferencia del grupo amino a un aceptor cetoácido apropiado.