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CASO CLINICO No. 5 COMA HEPATICO CASO CLINICO Un paciente con Cirrosis terminal avanzada, consultaba frecuentemente la Clínica de Medicina Interna de un hospital universitario. Su estado fue deteriorándose progresivamente. En la última visita fue ingresado en estado de confusión mental y en 48 horas entro en coma, a pesar del enérgico tratamiento. Se le administraron líquidos intravenosos con aporte de dextrosa y solución salina fisiológica. Fueron monitorizados cuidadosamente los electrolitos y glicemia. A pesar del tratamiento, el Nitrógeno de Urea en plasma y la Creatinina, aumentaron hasta que en el quinto día de hospitalización, se alcanzaron valores de N. de U de 120 mg/dl y Creatinina de 4.5 mg/dl. Al mismo tiempo la concentración de amoniaco también aumento hasta un valor de 800 ug/dl. Se añadió Alfa-Cetoglutarato a la solución, en un esfuerzo para reducir la concentración plasmática de amoniaco, pero a pesar de la perfusión, el enfermo expiró. GUÍA DE DISCUSIÓN 1. Liste los problemas que tiene el paciente.       

Cirrosis terminal avanzada Coma Hepático Confusión mental Problemas neurológicos Nitrógeno Plasmático elevado (120mg/dl) o Valor normal: 7 - 20mg/dl Creatinina elevada (4.5mg/dl) o Valor normal: 0.8 a 1.4mg/dl Amoníaco elevado (800µg/dl) o Valor normal: 80-100 µg/dl

2. Relacione los problemas con la posible causa del trastorno metabólico. Durante la evolución de la cirrosis se va perdiendo tejido hepático hasta llegar a un tejido cicatrizal dañando la estructura del hígado y bloqueando el flujo de sangre a través del órgano.Debido a la disfunción a nivel hepático se muestran las alzas en las concentraciones de sustancias de desecho producidas posterior al metabolismo de los aminoácidos. La cirrosis no sólo daña a nivel de hígado sino también a nivel del SNC, manifestándose el estado de confusión mental como un síntoma que indicaba el grado avanzado que tenía dicha enfermedad. 3. Explique el proceso metabólico realizado por el hígado que está afectado en este paciente. El proceso metabólico afectado en este paciente es la oxidación de Glutamato por la enzima Glutamato deshidrogenasa que origina amoniaco y α-cetoglutarato esta enzima se inhibe cuando hay abundante energía metabólica por medio de GTP, la cirrosis provoco una mutación en la glutamato deshidrogenasa y esto hizo que la sensibilidad de la enzima al GTP disminuyera imposibilitando inhibirla y por consiguiente se produjo un aumento de la enzima y la producción de amoniaco lo que recayó en afecciones del sistema nervioso central.

4. Describa dicho proceso.

Hígado normal

Cirrosis avanzada

En los pacientes cirróticos las vías de síntesis normales para obtener energía se encuentran deterioradas. La elevada tasa de desnutrición en ellos radica precisamente en su estado de hipercatabolia por un lado, y las dietas inadecuadas junto al aumento de los requerimientos energético-proteicos por otro, lo cual es muy difícil de reponer. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del parénquima hepático, por lo que la reserva glucogénica desaparece y comienzan a activarse otras vías metabólicas para obtener energía como es la gluconeogénesis. El amoníaco, que se produce además en el estómago por hidrólisis de la urea gracias a las ureasas gástricas y en el riñón (amoniogénesis renal), es normalmente utilizado por el hígado para la síntesis de urea (la amoniemia normal es de 20-80mg/dL). La toxicidad cerebral del amoníaco es bien conocida, aunque su mecanismo permanece oscuro. En los pacientes con cirrosis hepática se hallan elevados en plasma los aminoácidos aromáticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas de una disminución de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alteraría el metabolismo intracerebral de la tirosina (por hiperconsumo de tirosina-hidroxilasa), desviándolo de su vía normal (tirosinadopadopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzima es imprescindible, hacia la síntesis de tiramina y octopamina. Esta última sustancia, cuya elevación sérica se correlaciona bien con el grado de cirrosis, se comporta como un “falso neurotransmisor”, bloqueando las sinapsis e interfiriendo así en la acción de los neurotransmisores fisiológicos (dopamina y noradrenalina). Por otro lado se ha demostrado que en los pacientes cirróticos existe un marcado descenso del pool enterohepático de ácidos biliares, lo cual es explicable por:  El escape de una parte de ellos a la circulación sistémica,  Deficiente síntesis y reconjugación en el hígado, y  Acumulación en una vesícula biliar hipoquinética y funcionalmente débil. Esto explica que el pool enterohepático en estos pacientes sea insuficiente para permitir una solubilización micelar adecuada y permitir la correcta absorción de grasas y vitaminas liposolubles como la A, D, E y K. En los casos en que existe además una hipertensión portal se suma el elemento congestivo

enterohepático con existencia de edema de la mucosa intestinal, lo cual empeora el estado nutricional. 5. Describa que vías metabólicas previas son necesarias. Las vías metabólicas previas necesarias para el ciclo de la urea son el proceso de transaminación y el ciclo de krebs porque de estas vías se forman los átomo de nitrógeno que se usaran en el ciclo de la urea. Los dos atamos de nitrógeno en la urea derivan exclusivamente de la reacciones de alfa cetolglutarato y oxalacetato y sus productos glutamato y aspartato. Esto se debe a la relación entre el catabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético. El amoniaco, que procede principalmente del glutamato por la reacción de la glutamato deshidrogenasa, entra en el ciclo de la urea como carbamil fosfato. El acido aspartico aporta a la urea el segundo nitrógeno. En este proceso se genera fumarato, que puede ser reciclado a oxalacetato mediando el ciclo de krebs. Este puede acepta otro grupo amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el fumara para el metabolismo energético o para la gluconeogenesis.

6. Explique cuál es la importancia metabólica de dicho proceso. El ciclo de la urea es importante porque elimina los nitrógenos o el amoniaco. El amoniaco debe de ser eliminado porque es una base fuerte y en concentraciones excesivas es toxica y puede dañar el cerebro. El amoniaco se elimina en forma de urea, esta es transportada a la sangre y de ahí los riñones donde se elimina por medio de la orina. 7. Describir de que depende la regulación de la vía metabólica. La regulación se da por la concentración de N-acetilglutamato. Las concentraciones altas de arginina estimulan la N-acetilación de Glutamato. Las concentraciones de las enzimas del ciclo de la urea también aumentan o disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca proteína 8. ¿Cuál es la importancia del Alfa-cetoglutarato, glutamato y glutamina en el proceso? Es importante en este proceso tanto la glutamato como la Alfa-cetoglutarato, ya que estos metabolítos normales pueden combinarse con el amoníaco para así formar Glutamina, que no es neurotóxica y que puede ser fácilmente eliminada por medio de la orina y así poder disminuir las concentraciones sanguíneas de amoniaco. 9. En caso de pérdida del suministro de Alfa-Cetoglutarato, ¿Puede este déficit superarse con un exceso de Piruvato? El piruvato puede transformarse en α-cetaglutarato por medio del ciclo de los ATC mediante las siguientes reacciones: Piruvato + NAD + CoASH Acetil CoA + NADH + H+ + CO2 Enzima que la cataliza: Piruvato deshidrogenasa Acetil CoA + H2O Citrato +H+ Enzima que lo cataliza: Citrato sintasa Citrato

Isocitrato

Enzima que lo cataliza: Aconitasa Isocitrato + NAD+ NADH +CO2 + α-cetaglutarato Enzima que lo cataliza: Isocitrato deshidrogenasa Al requerir de enzimas para la conversión de Piruvato a αcetaglutarato la velocidad de conversión de este está limitada por las enzimas catalizadoras. Por lo tanto un exceso de Piruvato no haría diferencia en la velocidad de transformación de Piruvato a α-cetaglutarato. 10. ¿Qué puede causar una pérdida de suministro de alfa-cetoglutarato? Explique. Un exceso de ión amonio (causando hiperamonemia) se puede combinar con αcetoglutarato para dar lugar para la formación de glutámina. Bajan los niveles de α‐cetoglutarato al empujar la reacción de la Glutámina DH hacia la formación de Glu y de la Gln sintetasa hacia formación de Gln (ambas enzimas abundantes en tejido nervioso). El α-cetoglutarato es un compuesto fundamental en el ciclo de Krebs, lo que causa deficiencia de ATP y por tanto daño general en todas las células del organismo, sobre todo en el sistema nervioso. Bajan los niveles de glutamato al acelerar la síntesis de Glutámina por la Glutámina Sintetasa, Baja la concentración de los neurotransmisores glutamato y su derivado gamma‐aminobutirato (GABA).

11.Explique por qué al alterarse la vía metabólica implicada en la patología, se altera el estado de conciencia. El amonio normalmente se genera a partir de la ingestión de proteínas u otras sustancias nitrogenadas. En condiciones normales fisiológicas, el amonio es convertido en urea a nivel hepático y en menor proporción a glutamina. La urea será luego eliminada por vía renal. Cuando se presenta un compromiso importante de la función hepática, como en la cirrosis, la destoxificación del amonio se compromete seriamente,esto se debe al daño de los hepatocitos y por lo tanto no podrán lograr la conversión a urea. Además, por el desarrollo de hipertensión portal y aparición de circulación colateral portosistémica, se va a presentar derivación de sangre rica en amonio de origen intestinal desde el sistema porta a la circulación sistémica. El exceso de amonio que llega al torrente sanguíneo sistémico logra pasar al cerebro a través de la barrera hematoencefálica, lo cual se hace más evidente cuando se presenta un aumento del pH ya que esto permite un incremento del amonio no ionizado el cual es más permeable. La alteración del estado de conciencia se debe a que en el cuerpo hay una toxicidad del amonio, cuando la concentración de esta aumenta en la sangre y otros líquidos biológicos el amonio difunde a las células y a través de la barrera hematoencefálica. Este aumento produce un incremento de la síntesis de glutamato a partir del α-cetoglutarato y un aumento de la síntesis de glutamina. Aunque esto es una reacción normal de desintoxicación en las células, cuando las concentraciones de amonio están significativamente aumentadas las reservas α-cetoglutarato en las células del SNC pueden agotarse dando lugar a una inhibición del ciclo de los ATC y de la producción de ATP. Bien el glutamato, un neurotransmisor excitador importante, o su derivado, el acido ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor

inhibidor las concentraciones excesivas de este acido en el SNC influyen en la reducción del nivel de conciencia que se observa en la encefalopatía hepática. El aumento del GABA en el SNC puede poner de manifiesto el fracaso del hígado para depurar eficazmente los aminoácidos precursores o para eliminar el GABA que se produce en el intestino. 12. Que implicaciones tiene la dieta en estos pacientes. Es fundamental que el médico controle la dieta ya que a los pacientes con casos repetitivos y graves de encefalopatía se les puede solicitar que reduzcan la proteína en la dieta con el fin de bajar la producción de amoníaco. Sin embargo, es importante la asesoría de un nutricionista, ya que muy poca proteína en la alimentación puede causar desnutrición. Asimismo, los pacientes gravemente enfermos pueden necesitar alimentación especialmente formulada por sonda o por vía intravenosa. La lactulosa se puede suministrar para evitar que las bacterias intestinales produzcan amoníaco y como un laxante para eliminar la sangre de los intestinos. La neomicina también se puede utilizar para reducir la producción de amoníaco por parte de las bacterias intestinales. La rifaximina, un nuevo antibiótico, también es efectiva en la encefalopatía hepática.

13.¿De qué depende el aumento de la presión de la vena porta? De toda la sangre que llega al hígado, el 75% la trae la porta y el 25% la arteria hepática, este volumen de sangre pasa a través del hígado, en donde se produce todo un metabolismo que beneficia al ser humano normal. En el caso de la hipertensión portal se produce un incremento de la presión en el árbol portal por dos factores primordialmente: a) Resistencia en su paso por el hígado, b) Incremento en el flujo vol/min sobrepasando la capacidad normal del hígado para el manejo de un superávit de volumen. Los ejemplos más significativos serían de: a) Cirrosis hepática y b) Fístula arteriove-nosa en el bazo u otro sector esplácnico. El incremento de la Resistencia portal vascular al flujo, incrementa la presión portal (Hipertensión Portal), reduce el pasaje efectivo de la sangre a través del hígado, propicia la búsqueda de la fuga de este volumen retenido creando nuevas rutas o colaterales.

14.¿Cómo se explica el efecto de “desviación portosistémica” que se relaciona con efectos en la función cerebral? La hipertensión portal se produce con el único fin de que llegue la sangre portal a la circulación sistémica evitando pasar por el hígado que está fibrótico. La ruptura de las dilataciones varicosas en cada sector origina procesos de hemorragia de várices esofá-gicas con sangrado digestivo, con hematemesis y melena, esta sangre en el tubo digestivo se metaboliza y las bacterias de la flora intestinal normal producen amonio, el cual es absorbido y pasado al sistema general a través de la circulación colateral, llegando al cerebro sin pasar por el hígado (quita la acción tóxica); al suceder esto la resultante será una encefalopatía tóxica, que de no controlarse a tiempo puede provocar el Coma Hepático.

15. Explique qué implicaciones tienen las alteraciones en los valores normales de laboratorio descritos en la presentación del caso clínico: Valores encontrados Valores Normales N. de Urea 120 mg/dl N. de Urea De 7 a 20 mg/dL Creatinina 4.5 mg/dl Creatinina 0.8 a 1.4 mg/dL Conc. De amoniaco 800 Conc. De amoniaco 10-80 µmol/L NITROGENO DE UREA: El incremento en la concentración de glutamato estimula la síntesis de Nacetilglutamato. La activación resultante de la carbomoil fosfato sintetasa acelera la velocidad de producción de urea, de esta manera, el nitrógeno en exceso producido por la degradación de los aminoácidos se excreta de forma deficiente. Los valores superiores a lo normal pueden deberse a: - Insuficiencia renal (Un BUN elevado con valores normales de la creatinina puede ser el reflejo de una respuesta fisiológica a la disminución del flujo sanguíneo hacia los riñones) - Shock - Obstrucción de las vías urinarias CREATININA: Por lo general, un nivel alto de creatinina en la sangre significa que el valor de depuración de la creatinina es inferior al normal. Los niveles altos de creatinina en la sangre pueden indicar la presencia de daño o enfermedad graves en los riñones. El daño en los riñones puede estar causado por una infección que pone la vida en peligro, choque ("shock"), cáncer o flujo de sangre bajo a los riñones. Otras afecciones que pueden causar niveles altos de creatinina en la sangre incluyen la obstrucción del tracto urinario (por ejemplo, por un cálculo renal), insuficiencia cardíaca, deshidratación, pérdida excesiva de sangre que causa choque, gota o afecciones musculares. CONCENTRACION DE AMONIACO: Enfermedad hepática severa – la lesión incapacita al hígado para metabolizar el amonio. Puede observarse aumentos marcados del amonio en pacientes con enfermedades hepáticas estables, especialmente después de un proceso desencadenante como puede serlo un sangrado gastrointestinal o un desequilibrio electrolítico. Enfermedades con niveles elevados de amoníaco, la concentración de amoníaco en la sangre puede aumentar en las enfermedades del hígado siguientes: - Cirrosis hepática en una fase avanzada - La hepatitis viral aguda

Carbomoil Fosfato Sintetasa: Enzima de la que se conocen dos clases: (1) carbamoil fosfato sintetasa I, enzima dependiente de la glutámina y localizada en la matriz mitocondrial que cataliza el proceso de síntesis de la urea (ureogénesis). Y (2) carbamoil fosfato sintetasa II, enzima citoplasmática que cataliza la formación de carbamilfosfato en la biosíntesis de las pirimidinas, y que utiliza glutámina como donador de nitrógeno.

Cirrosis: Es una histopatología en la que las células del parénquima de un órgano interno cualquiera son sustituidas, al morir, por un tejido anormal de tipo cicatricial formado a partir del tejido estromal del propio órgano. Creatinina: Es un compuesto orgánico generado a partir de la degradación de la creatina (que es un nutriente útil para los músculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los músculos), y normalmente filtrada por los riñones y excretada en la orina. 16.Explique cuál sería el mejor manejo de pacientes cirróticos, desde el punto de vista bioquímicofisiológico. En los pacientes cirróticos las vías de síntesis normales para obtener energía se encuentran deterioradas.El hígado constituye una de las principales reservas de glucógeno a partir del cual se obtiene la glucosa necesaria para los procesos de síntesis en el organismo. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del parénquima hepático, por lo que la reserva glucogénica desaparece y comienzan a activarse otras vías metabólicas para obtener energía como es la gluconeogénesis. En el paciente cirrótico se debe aportar hasta 1,2 - 1,5 g de proteínas/Kg/día para lograr un balance nitrogenado adecuado. De esta forma se evita la depleción proteica endógena por la vía gluconeogénica: el beneficio que se obtiene dando pobres cantidades de proteínas en la dieta es mínimo comparado con la gran cantidad de aminoácidos que entran en la circulación sistémica debido a la degradación proteica endógena. Es necesario modificar el régimen alimentario para prevenir la malnutrición y el patrón de ayuno en estos pacientes.

Conclusiones 1. En el hígado se dan muchos procesos importantes como la eliminación de toxinas, procesar nutrientes para nuestro organismo. 2. En un paciente con cirrosis la obtención de energía es a través de la gluconeogenesis ya que por el daño que existe en el hígado no se puede almacenar la glucosa en forma de glucógeno. 3. El aumento de amoniaco en el torrente sanguíneo puede llegar a dañar el sistema nervioso central. 4. El daño cerebral es causado por una serie de fallas hepáticas que llevan a la acumulación de amoniaco en el circuito vascular. 5. Las personas alcohólicas tienen una gran probabilidad de padecer cirrosis hepática por lo cual es una de las principales causas de esta enfermedad. 6. El regulador de la eliminación del ciclo de la Urea se da mediante la concentración de N-acetilglutamato.

Glosario 

Encefalopatía Hepática: Es un empeoramiento de la función cerebral que ocurre cuando el hígado ya no es capaz de eliminar las sustancias tóxicas de la sangre.

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Plasma: fracción líquida y acelular de la sangre. Está compuesto por un 90% de agua, un 7% de proteínas, y el 3% restante por grasa, glucosa, vitaminas, hormonas, oxígeno, gas carbónico y nitrógeno, además de productos de desecho del metabolismo como el ácido úrico. Es el componente mayoritario de la sangre, representando aproximadamente el 55% del volumen sanguíneo total, mientras que el 45% restante corresponde a los elementos formes (tal magnitud está relacionada con el hematocrito).

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Creatinina: compuesto orgánico generado a partir de la degradación de la creatina (que es un nutriente útil para los músculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los músculos), y normalmente filtrada por los riñones y excretada en la orina.

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Urea: Compuesto que se forma a partir del amoniaco, a nivel hepático.

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Amoniaco: gas venenoso de olor irritante, incoloro, soluble en agua. Formado por tres átomos de hidrogeno y uno de nitrógeno.

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Coma hepático: daño al cerebro y sistema nerviosos que se presenta como una complicación de trastornos hepáticos usualmente causado por una hiperamonemia.

Bibliografía          

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