• Author / Uploaded
• Víctor Hernán Sánchez Chirinos

• Categories
• Virus
• Droga antiviral
• Hepatitis
• Hepatitis C
• Hepatitis B

Citation preview

Antivirales Dr. Monge Resumen por: Abigail González

Principios básicos • • •

•

•

Los virus son parásitos intracelulares obligados. La replicación viral depende de los procesos de síntesis en la célula humana. Los antivirales pueden tener actividad: o A nivel de la entrada del virus a la célula o A nivel de la salida del virus a la célula o A nivel del interior de la célula Los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y producir toxicidad, mostrando efectos adversos. Se debe considerar el caso específico de cada paciente ponderando riesgo vs. beneficio en la administración. La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones específicas de los virus y que posean las siguientes características: o Selectividad o Estabilidad in vivo o Carencia de efectos tóxicos

Estos son los pasos de la replicación viral en los que se trata de interferir: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Unión del virus a la célula del huésped Adsorción y penetración celular Descubrimiento del ácido nucleico del virus Síntesis temprana de proteínas regulatorias Síntesis de ARN o ADN Síntesis tardía de proteínas estructurales (proteasas) Ensamblaje de proteínas estructurales Liberación de partículas virales

Medicamentos A continuación se citan algunos de los medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV). • • • • • •

Aciclovir (Oral, IV, tópico) Valaciclovir (VO) Famciclovir (VO) Penciclovir (Tópico) Docosanol (Tópico) Trifluridina (Tópico)

Aciclovir (ACV) (Zovirax®) • •

•

VO, IV, tópico Presenta actividad contra: o HSV-1 o HSV-2 o VZV Presenta menor actividad contra: o CMV o Virus Epstein-Barr (EBV) o HHV-6

Timidin cinasa viral

Mecanismo • • • •

Necesita fosforilación en 3 pasos para su activación. La timidin cinasa viral realiza la fosforilación inicial. Tiene una gran selectividad por las células infectadas. Finalmente se forma el Trifosfato de Aciclovir, este inhibe la síntesis del ADN viral. Ver imagen a mano derecha.



Trifosfato de Aciclovir

Farmacocinética

• • •

Biodisponibilidad oral es del 15-20%. Este es el motivo por el cual se deben utilizar tantas dosis y su principal inconveniente. No se modifica con la ingesta de alimentos. Tiene excreción por filtración glomerular y secreción tubular, tiene índice terapéutico bastante amplio. Distribución amplia en líquidos y tejidos.

•

El LCR alcanza concentraciones del 50% de la concentración sérica.

•

Usos Clínicos • •

Herpes Genital Primario Herpes Genital Recurrente o Se acorta el cuadro clínico. o No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias. o Disminuye la transmisión sexual.

• •

•

•

Herpes labial: Mínimo efecto. Varicela o Disminución en el número total de lesiones. o Menor duración de la enfermedad. o Iniciar tx dentro de las primeras 24 horas de la erupción. Si se inicia después de 48 horas de iniciado el cuadro la efectividad varía de manera importante. o No afecta la adquisición de la inmunidad contra varicela. Zoster o Disminución en el número total de lesiones o Menor duración de la enfermedad o Iniciar tx dentro de las primeras 72 horas Profilaxis en transplante de órganos (HSV)

Uso parenteral: • • • •

Encefalitis por herpes simple Infección neonatal por VHS Varicela o zoster en huésped inmunocomprometido Herpes mucocutáneo en huésped inmunocomprometido.

Dosis según cada caso: • • •

Herpes zoster: 400mg VO 5 veces al día, durante 5-10 días. Herpes simple: 400 mg VO TID, durante 5-10 días. Uso parenteral: 5 mg/kg c/8 horas. o Si se está tratando una encefalitis (o mielitis transversa): 10 mg/kg IV cada 8 horas por 14-21 días.

Mecanismos de resistencia • • • •

Alteración a nivel de la cinasa de timidita viral. No se da la fosforilación inicial y se genera la resistencia. Alteración a nivel de la polimerasa de ADN. Puede hacer resistencia cruzada con: ganciclovir, famciclovir, valanciclovir. Foscamet, cidofovir y trifluridina, no requieren activarse por timidin cinasa, por lo cual son una alternativa para la resistencia.

Efectos adversos • • • •

Generalmente es bien tolerado. Náusea, diarrea y cefalea. Administración intravenosa relacionada con nefropatía cristalina (insuficiencia renal reversible). Pueden cursar con obstrucción renal. Toxicidad neurológica: o Temblores o Delirio o Convulsiones § Se previene con adecuada hidratación y administración lenta.

Valaciclovir (Rapivir®) • • • •

Administración únicamente oral. Se convierte en Aciclovir después de su administración oral. Logra concentraciones séricas de 3 a 5 veces mayores que con Aciclovir. Tiene mejor biodisponibilidad oral: 54%.

•

La CCSS no lo tiene, pero se puede solicitar.

Usos clínicos • • • •

Herpes genital primario o recurrente. Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital. Herpes zoster Herpes orolabial (tx de 1 día)

•

Prevención de CMV en trasplante de órganos.

Las ventajas del valaciclovir sobre el aciclovir en infecciones por herpes zoster: 1. Hay menor duración del dolor asociado a Zoster. 2. Menor frecuencia de neuralgia post-herpética. 3. Los índices de curación son similares. La eficacia clínica es similar a Aciclovir.

Efectos adversos • • • • •

Es bien tolerado. Náusea, vómito o erupciones cutáneas. Agitación, mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro) A dosis elevadas: confusión, alucinaciones y crisis convulsivas. En pacientes con SIDA: o Intolerancia gastrointestinal o Púrpura trombocitopénica o Síndrome hemolítico urémico

A continuación se mencionan algunos antivirales usados para el tratamiento de las infeciones por CMV: • • • •

Ganciclovir (IV, VO, inyección intra-ocular) Valganciclovir (VO) Foscarnet (IV) Cidofovir (IV)



Ganciclovir (Cymevene®) • • •

Fue introducido a finales de 1980. Requiere de tres fosforilaciones para activarse y ello ocurre gracias a la enzima fosfotransferasa UL97 viral. Tiene gran predisposición para entrar a las células que presentan el CMV.

•

El ganciclovir inhibe la polimerasa de ADN viral.

Tiene actividad para: • •

CMV Virus Herpes Simple

Virus Varicela Zoster Virus Epstein-Barr Virus Herpes Humano tipo 6 (HHV-6) Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)

• • • •

Es importante destacar que el ganciclovir es un análogo del Aciclovir pero su actividad es 100 veces mayor que la del Aciclovir.

Farmacocinética • • •

Vías de administración: VO, IV, implantes intraoculares (en caso de los que tienen afectación ocular). Tiene pobre biodisponibilidad oral: 6-9% (menor que el Aciclovir). Su concentración en LCR alcanza 50% de la concentración sérica.

•

Es de eliminación renal.

Usos clínicos • • • • •

Retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV. Reducción de riesgo de sarcoma de Kaposi. Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano. Vía intraocular en retinits por CMV, remplazo quirúrgico en 5-8 meses.

•

Tratamiento combinado (IV, oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.

Mecanismo de resistencia • •

La resistencia incrementa con el tiempo de uso. El mecanismo más común de resistencia es la mutación de la fosfotransferasa UL97.

•

Se deben realizar pruebas de susceptibilidad antiviral sobre todo si se sospecha de resistencia clínica.

Reacciones adversas

• • •

Por administración intravenosa: mielosupresión es el más común. Se debe solicitar leucograma cada dos días para vavlorar al paciente. Náuseas, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefalea, insomnio, neuropatía periférica. En implantes oculares: desprendimiento de retina. Toxicidad del SNC: confusión, crisis convulsivas, alteraciones psiquiátricas.

•

Hepatotoxicidad

•

Valganciclovir (Valcyte®) • • • • •

Es una prodroga que se hidroliza a ganciclovir, que sería la molécula activa. Participan enzimas intestinales y hepáticas. Tiene una mejor biodisponibilidad oral del 60%. Se debe consumir con alimentos. Unión a proteínas mínima.

•

Vía de eliminación renal: filtración glomerular y secreción tubular.

Usos clínicos •

Retinitis por CMV en SIDA.

•

Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo con transplante renal, de corazón y de riñónpáncreas.

Eventos adversos Mismos que ganciclovir.

Foscarnet (Ácido fosfonofórmico) • • • • •

Se utiliza cuando el CMV tiene resistencia al ganciclovir. Inhibe la polimerasas de ADN viral. Inhibe la polimerasa de RNA y la transcriptasa reversa de VIH, por lo que se puede utilizar tanto para CMV como para VIH. No requiere fosforilación para su actividad. Actividad viral: o HSV o VZV o CMV o EBV o HHV-6 o HHV-8 o VIH

Farmacocinética • • • •

Sólo para administración intravenosa. Concentración en LCR 43-67% de la concentración sérica. 30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses. Excreción renal.

•

Ajustar a función renal.

Usos clínicos • • • • • •

Retinitis por CMV Colitis por CMV Esofagitis por CMV o Eficacia similar a ganciclovir Infecciones por VHS resistentes a Aciclovir Infecciones por VZV resistentes a Aciclovir Sinergismo con ganciclovir para CMV o en caso de resistencia al mismo.

Efectos adversos • • • • •

Insuficiencia renal Hipo/hiper calcemia Hipo/hiper fosfatemia Náusea, vómito, anemia y fatiga Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones, crisis convulsivas)

Precauciones: • Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de solución para diluirlo. • Hidratación previene nefrotoxicidad.

Antivirales Anti-hepatitis Los fármacos que existen son eficaces para suprimir, no son curativos. Estos se utilizan en el manejo principalmente de la hepatitis B y C. El sistema inmune de un paciente con hepatitis genera interferón. La producción de interferón por parte del sistema inmune busca “proteger a las células vecinas”. La célula afectada produce interferón. Este provoca un cambio en los receptores de la membrana celular y el virus no puede ser incorporado a la célula. El interferón también media la activación de los linfocitos T helper, T citotóxicos y la producción de anticuerpos por parte de las células B (plasmáticas). La célula infiltrada por el virus anuncia su infección; esta se “suicida” exponiéndose mediante el interferón. El problema se genera cuando el sistema inmune de un paciente no es capaz de contrarrestar el ataque viral con el interferón. La respuesta del interferón no es suficiente y persiste la infección viral generándose lo que conocemos como hepatitis crónica activa. Esta a largo plazo genera cirrosis y eventualmente un carcinoma. Esto puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis anictérica (no sintomática) como en pacientes con clínica florida. Para ilustrar un poco mejor lo que el Dr. Monge explicó busqué un artículo del tema. Adjunto una imagen que explica de manera gráfica, clara y breve la historia natural de la hepatitis C y el rol que el interferón juega en el proceso. Tomado de: Heim, M. (2013) 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nature reviews: Inmunology. Volume 13. Páginas 535-542. Sólo el 10% de los pacientes que presentan una infección por el virus de la hepatitis B desarrolla una infección crónica. Estos valores varían si la hepatitis es generada por el virus de la hepatitis C; el 70% de los pacientes que presentan esta infección cronifican (tal como se ilustra en la imagen). La meta del tratamiento en estos casos es evitar la progresión de la patología a un proceso cirrótico.

La hepatitis B se puede prevenir mediante la vacunación y dado que la hepatits C se podría transmitir mediante transfusiones sanguíneas, esta se prevendría mediante un control estricto de los bancos de sangre y sus donantes.

Interferón α Existen varias formas: • • •

Interferón α 2a Interferón α 2b Interferón α 2a pegilado

•

Interferón α 2b pegilado

*Pegilado: Esto quiere decir que se le agregó una molécula de poli etilenglicol (PEG). La vida media del producto se prolonga. Cuando utilizamos las formas NO pegiladas se debe administrar el medicamento aprox. 3-4 veces por semana, mientras que las formas pegiladas se administran 1-2 veces por semana. Son citoquinas endógenas con distintos tipos de actividad: • •

Actividad antiviral Actividad inmunomoduladora

•

Actividad antiproliferativas

Además tiene: • •

Unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular. Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación viral.

El uso de las formas pegiladas se ha introducido en el mercado para el manejo de la infección crónica por HBV y HCV, estas tienen: • • • • •

Menor excreción Mejor absorción Mayor vida media Estabilidad en la concentración Eliminación renal

•

Vía de administración: SC, IM

Usos clínicos Interferón α 2b • Hepatitis C Aguda • Hepatitis C Crónica • Hepatitis B Crónica Interferón α 2a, α 2b, α 2a pegilado, α 2b pegilado • Hepatitis C crónica

Efectos adversos • • • •

Sd similar a la gripa (flu-like), hasta el 30%, tienen astenia, adinamia, etc. Trombocitopenia Granulocitopenia Transaminasemia transitoria

• • •

Artralgias y erupción cutánea Síntomas neuropsiquiátricos Neumonitis, mielosupresión, retinopatía.

Tratamiento para Hepatitis B Se ha intentado utilizar medicamentos que supriman la replicación del HBV, NO ERRADICA el virus. Algunos de los fármacos con potente actividad contra HBV son los Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de transcriptasa reversa (NRTIs). Algunos de estos son: • • •

Lamivudina Emtricitabina Tenofivir

Lamivudina • • • • • • •

Antes se llamaba 3TC®, es un análogo de citosina. Tiene una mejor biodisponibilidad oral que otros (80%), no guarda relación con la ingesta de alimentos. Se elimina a nivel renal (se reajusta en insf. renal). Los efectos adversos son náuseas, fatiga y cefalea. La vida media se prolonga en las células que tengan el virus, y se puede administrar aún en hepatopatía descompensada. Inhibe la polimerasa de ADN viral (recordando que la mayoría son ARN virus, excepto el virus de hepatitis B). La probabilidad de seroconversión negativa al antígeno HBeAg es sólo del 17% (no se erradica el virus). El tratamiento crónico puede generar resistencia, aunque el perfil de seguridad del medicamento es bueno.

*En hepatitis B crónica se suele utilizar Interferón + Lamivudina.

Adefovinir (Dipivoxil) • • • • • •

Está aprobado para el tratamiento de la infección por HBV. Se puede utilizar en caso de resistencia. Mecanismo: Inhibición competitiva de polimerasa ADN de HBV. Eliminación renal. Se puede administrar en falla hepática descompensada. Tratamiento prolongado por 72 semanas produce, seroconversión antiHBeAg hasta un 23% y presentan mejoría histopatológica a nivel hepático. Efectos adversos: o Bien tolerado o Nefrotoxicidad dependiente de dosis o Acidosis láctica o Esteatosis hepática o Cefalea, diarrea, astenia, dolor abdominal.



Tratamiento de la Hepatitis C • •

Objetivo primario: Erradicar el virus, aunque generalmente no se logra. Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento. Correlacionando con reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular, mejoría histopatológica y regresión de la cirrosis.

El medicamento de elección en hepatitis C es: Interferón α pegilado (1 vez por semana) SC + Ribavirina VO diariamente.



Ribavirina • • •

Mecanismo de acción desconocido. Inhibe la ARN polimerasa viral. Tiene un espectro viral amplio, inhibe tanto ADN como ARN: o Influenza A y B o Parainfluenza o Virus sincitial respiratorio o Paramoxivirus o HCV o HIV-1

Tratamiento para la Influenza Se abordarán las posibilidades de tx ante el virus de la influenza A y B: 1. Amantadina (Kinestrel®): Más usado. 2. Rimantadina (Gabirol®)

Amantidina y Rimantidina •

La rimantidina es un derivado α metilo de la amantadina, inhibe la denudación del ARN viral dentro de las células, inhibiendo así la replicación viral. SOLO sirve en la influenza A.



• • • •

Como no es curativo, lo que se hace es utilizarlo al inicio de los síntomas. La rimantidina es de 4-10 veces más activa que amantadina, se metaboliza por hígado y elimina por orina. La amantadina se elimina por vía renal sin cambios. Ambos se deben ajustar en Ins. Renal y la rimantidina en Ins. Hepática marcada.

Usos clínicos Prevención de la enfermedad clínica de la influenza A (70-90%).

•

•

Dosis: o Amantadina 100mg dos veces al día. o Rimantidina 200mg una vez al día. Resultados: o Tienen buena eficacia (70-90%) si se utilizan antes de la exposición, como preventivos. o Profilaxis 1 a 2 días después del inicio de la influenza, reduce la fiebre y el malestar general en 1-2 días.

Efectos adversos • • •

Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia). Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio, nerviosismo, dificultad para concentrarse). Mayor toxicidad con amantadina.



Zanamivir y Oseltamivir El Dr. Monge sólo mencionó la existencia de estos medicamentos indicando que son inhibidores de neuroaminidasas virales que se utilizan para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera para efectos de examen.