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Antivirales e infecciones respiratorias

Dr. Byron Núñez Freile

Antivirales en infecciones respiratorias Dr. Byron Núñez Freile

Introducción Son múltiples los virus que afectan al aparato respiratorio, mas se han desarrollado solo tres grupos de antivirales para dos tipos de virus respiratorios: el virus de la Influenza y el virus Sincitial Respiratorio (VSR). Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir y peramivir) y los inhibidores de la proteina M2 (amantadina y rimantadina) para los virus Influenza; y la ribavirina para VSR.

Estructura química La estructura química de los tres grupos de antivirales respiratorios, difieren completamente entre si de tal manera que el abordaje de los mismos se lo hará de manera individual.

La amantadina (Hidrocloruro de 1adamantamina) y la rimantadina ( Hidrocloruro de 1 alfa metil adanmantano metil amina) son aminas tricíclicas derivadas de los adamantanos. Figura 2.

Los Inhibidores de la Neuraminidasa: son análogos del ácido siálico (Acido Nacetilneuramínico). Figura 1.

R I M A NT A DI N A

OSEL TAM I V I R

Z A NA M I V I R

PE R A M I V I R

Figura 1 Estructura química del oseltamivir, zanamivir y peramivir.

AM A N T ADI NA

Figura 2 Estructura química de la rimantadina y amantadina La ribavirina: (1-B-D- ribofuranosil1,2,4-thiazol-carboxamida) es un análogo de la guanosina en la que la base y el azúcar ( d-ribosa) ligado a un derivado

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triazólico, los que son necesarios para su actividad antiviral. Figura 3.

membrana (canal iónico activado por ácido) requerida para la liberación de la nucleocápside luego de la fusión viral con la membrana del endosoma. Los inhibidores de la neuraminidasa son análogos del ácido siálico que inhiben específicamente a la neuraminidasa del virus de la influenza A y B por interacción competitiva y reversible con el sitio específico de actividad de la enzima, impidiendo de esta manera la liberación de los virus preformados.

Figura 3 Estructura química de la ribavirina.

Mecanismo de acción Los antivirales respiratorios actúan en tres mecanismos de la replicación del virus de la influenza: bloqueando la acción de la proteína M2, inhibiendo la neuraminidasa y compitiendo con la actividad de la polimerasa viral. Los adamantanos inhiben la replicación viral al bloquear la acción de la proteína M2. Esta es una proteína de

La ribavirina es un análogo de la guanosina que luego de su fosforilación intracelular en trifosfato por acción de las enzimas intracelulares inhibe la actividad de polimerasa del virus RNA, lo que lleva a una inhibición competitiva con el trifosfato de guanosina dependiente del RNA mensajero viral. Un resumen de los mecanismos de acción de los antivirales dentro de ciclo replicativo de los virus de la influenza se observa en la Figura 4. 7. Liberación

6. Ensamblaje

1. Adhesión

2. Fusión y liberación

Inhibidores de la neuraminidasa

Inhibidores de la Proteina M2

5. Traducción

3. Migración al núcleo

Inhibidores de la Polimerasa Ribavirina

4. Transcripción Y replicación genómica

Figura 4. Mecanismo de acción de los antivirales en el ciclo replicativo de la influenza.

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Mecanismos de resistencia La resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa resulta de mutaciones en la hemaglutinina o neuraminidasa. Se han descrito cepas virales mutantes con baja infectividad. La resistencia a los adamantanos se genera por sustitución de aminoácidos en la porción transmembrana de la proteína M2. Ocurre resistencia cruzada a todos los inhibidores de la proteína M2. No afecta a los inhibidores de la neuraminidasa ni a la ribavirina.

No se ha detectado resistencia a la ribavirina por el VSR.

Espectro antiviral Inhibidores de la neuraminidasa: (zanamivir, oseltamivir y peramivir) cubren Virus Influenza A y B sensibles. Adamantanos: amantadina y rimantadina cubren Virus Influenza A sensibles. Análogos de la guanosina: ribavirina cubre VSR, Virus Influenza y Virus Parainfluenza sensibles.

Inhibidores de la neuraminidasa Oseltamivir Zanamivir < 5% ( Via oral) Biodisponibilidad 75% 10-25% (Vía inhalator) 17-142 ng/nL Pico Sérico 65,2 mcg/L (10mg inhalados) Vida Media 1- 3 horas 2 horas Fijación Proteica 42% < 10% Volumen de Distribución 23-26 L/kg 0,25 L/kg Eliminación Renal 1% Renal 90%

Parámetros

Peramivir No disponible 17-44 mcg/mL 7-20 horas No disponible No disponible Renal

Tabla 1 Características farmacocinéticas de los inhibidores de la neuraminidasa Adamantanos

Ribavirina

Parámetros

Amantadina

Rimantadina

Biodisponibilidad

90%

90%

64%

Pico Sérico

0,5 mcg/mL

0,7 mcg/mL

0,07 – 0.28 mcg/mL

Vida Media

16 h

25 h

120 h

Fijación Proteica

67%

40%

0%

Volumen de Distribución

6,6 L/kg

4,5 L/kg

10 L /kg

Eliminación

Renal 90 %

Renal 25%

Renal 40%

Tabla 2 Características farmacocinéticas de los inhibidores de los adamantanos y la ribavirina.

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Farmacocinética

Usos Clínicos

Son muy diversas la características farmacocinéticas de los antivirales respiratorios. Estas se resumen en las Tablas 1 y 2.

El oseltamivir, zanamivir y peramivir se indican para tratamiento del síndrome respiratorio secundario a influenza A o B, que no haya superado los dos días de inicio de los síntomas. En la pandemia de Gripe por Influenza A/H1N1 2009 se usó en el manejo de la Neumonía asociada a este virus. Oseltamivir y zanamivir también se indican como profilaxis post-exposición de influenza

Efectos Adversos y contraindicaciones • El oseltamivir puede provocar: nausea, vómito, reacciones cutáneas, palpitaciones, fibrilación auricular taquicardias ventriculares y hay que vigilar los trastornos de tipo neurosiquiátrico a más de diplopía y trastornos visuales. • El zanamivir puede provocar broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, EPOC y asma. • Con el peramivir se ha descrito: diarrea, náusea, vómito, fiebre neutropénica. • La amantadina y la rimantadina pueden provocar: confusión, alucinaciones, insomnio, disartria, ataxia, efectos colinérgicos (visión borrosa, boca seca, hipotensión ortostática, constipación, retención urinaria), lívedo reticularis y aumento del intervalo QT. • La ribavirina puede provocar trastorno hematológicos compatibles con anemia hemolítica, anemia aplásica, plaquetopenia, erupción cutánea y conjuntivitis. Con el uso prolongado puede provocar trastornos neurológicos y gastrointestinales. Se contraindica el uso en alérgicos a estos compuestos.

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La amantadina y rimantadina se indican para profilaxis y tratamiento de la influenza A. La rivabirina, en el contexto respiratorio, se la indica para el tratamiento de la infección por VSR.

Interacciones medicamentosas Los adamantanos: • Interactúan con el alcohol aumentando sus efectos sobre el SNC • Incrementan los niveles de la digoxina • Al combinarse con el trimetoprim aumentan los niveles del antimicrobiano y del antiviral. • Con cimetidina disminuyen los niveles de rimantadina. • Con estimulantes del SNC producen una estimulación aditiva. • Aumentan el efecto de la escopolamina (colinérgicos) El oseltamivir: • Interfiere con el efecto de la vacuna antiviral y • El probenecid reduce el aclaramiento del oseltamivir.

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La ribavirina: • Puede antagonizar la actividad de la estavudina y la zidovudina.

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• Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de la rivabirina

Inhibidores de la neuraminidasa Antibiótico

Presentación

Grupo Adultos

Cápsulas 75 mg

Oseltamivir

Suspensión 12 mg/mL

Zanamivir

Peramivir

Alvéolos de 5mg en polvo para 1 inhalación

Niños

Dosis

Intervalo

Vía

75 mg

Q 12 h

OR

30mg (< 15 kg)

Q 12 h

OR

50 mg (15-23 kg)

Q 12 h

OR

60 mg (23-40 kg)

Q 12 h

OR

75 mg (> 40 kg)

Q 12 h

OR

Profilaxis

75 mg ( 5 días)

Q 24 h

OR

Insuficiencia Hepática

No ha sido evaluado

Insuficiencia renal

Cl Cr 10-50 Cl Cr < 30

Adultos

10mg

Niños Profilaxis Insuficiencia Hepática Insuficiencia renal

Igual que adultos en niños mayores de 12 años 10 mg Q 24 h Inhalación No se recomiendan modificaciones debido a la absorción sistémica limitada del antiviral No se recomiendan modificaciones debido a la absorción sistémica limitada del antiviral

Adultos

400 mg

Q 24 h

IV

Niños

10 mg /kg

Q 24 h

IV

Insuficiencia Hepática

No se necesitan ajustes de dosis

Frascos Inyectable Insuficiencia renal

75mg

Q 24 h

OR

75mg

Q 48 h

OR

Q 12 h

Inhalación

ClCr >49ml/min

600 mg

Q 24 h

IV

ClCr 31-49

150 mg

Q 24 h

IV

Cl Cr 10-30

100 mg

Q 24 h

IV

Cl Cr 30 Cl Cr 15-30 Cl Cr > 15 100 mg 100 mg

100 mg

Q24h

OR

100 mg

Q48h

OR

200 mg

Q semana

OR

Q 12 h

OR

Q 12 h

OR

No se recomienda Disminuir la dosis en afectación severa (100 mg OR. Q24h) Cl Cr 50-80

100 mg

Q12h

OR

Cl Cr 10-50

100 mg

Q12h

OR

Cl Cr