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• Fabian Vergara Arancibia

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Antihistamínicos H1 Farmacoquímica-II 30 de mayo del 2016

Receptores de Histamina •

H1, H2, H3 y recientemente H4

•

Acoplados a proteína G

•

Activación de H1 causan contracción de musculo liso en SGI, utero, y los bronquios. Contracción de los bronquios lleva a asma

•

Estimulación de receptores H1 en el musculo liso de las vesículas sanguíneas puede causar relajación muscular, y la vasodilatación resultante puede llevar a una caída en la presión sanguínea

•

En el SNC, los receptores H1 y H2 están predominantemente localizados en membranas pos-sinápticas

•

Receptores H3 parecen funcionar predominantemente como receptores pre sinápticos, posiblemente como auto receptores de histamina y también han sido descritos en algunos órganos periféricos

•

Receptores H4 presentan ubicaciones bastante restringidas en tejido intestinal, bazo y células activas inmunes, i.e., células-T, sugiriendo un potencial terapéutico de bloqueadores-H4 en enfermedades alérgicas e inflamatorias.

Consideraciones estructurales

Mole Percentage of Species at pH 7.4

NH3

Histamina

HN

+

3.3

NH

Dication

pKa2 = 5.94 NH3 HN

N

NH3

Monocation

N

NH

96.2

pKa1 = 9.75 NH2

NH2

Nτ

HN

N

Unionized

pKa3 = 14

N

NH

Nπ

0.4

NH2 N

œN

~0

Anion

•

Existen cerca del 80% del monocatión de histamina en solución acuosa que se une al receptor

•

El tautómero τ (H en el nitrógeno τ) permite la unión con el receptor. Sin embargo, el tautomerismo no parece ser importante en la unión al receptor H1 pero parece ser importante a la unión al receptor H2

•

Grupos donores de electrones en C5 aumentan la tautomería τ mientras que grupos atractores aumentan la tautomería π

Proyecciones de Newman y caballete

•

El confórmero trans tiene menos impedimento estérico pero el confórmero gauche está estabilizado por una interacción ión-dipolo

•

Ambos confórmeros existen en solución

•

Se cree que tanto el receptor H1 y H2 tienen unión del confórmero trans

•

Esto es basado en la observación que α– y β–metil histamina son inestables al asumir la conformación trans y son agonistas débiles tanto en receptores H1 y H2. Sin embargo, ellos son fuertes agonistas H3, a diferencia del receptor H3 donde la histamina debe unirse en conformación gauche.

REA de agonistas de Histamina • La cadena lateral N–metilo y dimetilo son inactivas y más débiles. Cadenas alquílicas más largas no son bien toleradas. La actividad disminuye en el orden NH2>NHMe>NMe2>N+Me3 • Extensión de la cadena lateral, disminuye la potencia, los isómeros ópticos son equipotentes • Modificaciones en el anillo pueden causar actividades que pueden variar, como: • 1-Derivados metilados son inactivos • 2-Pero la hace más selectiva a H1 en posiciones entre los dos N • 3-Aún así son débiles ante H2 • 4-Substitución 4 da selectividad H2, grupos atractores favorecen la tautomería τ • 5-Substitución alfa causa selectividad H2 donde grupos donores favorecen la tautomería τ NH2

NH2

S N

HN

H1 Agonists

N CH3

H3 C HN

NH2 N

H2 Agonist

NH2 HN

N

CH3

H3 Agonist

Unión al receptor +

H 207Asn N

NH3 -OOC Asp107

HN

N HN

Lys200

•

Un centro aniónico provee la interacción inicial que se une con la amina protonada (Asp107); el área que rodea el sitio iónico es pequeño o no existente en comparación con el receptor muscarínico, si la amina estuviese sustituida por un metilo se disminuiría la potencia

•

Luego se encuentra una región plana que se relaciona con el anillo imidazol (Asn207 posiblemente interactúa con el nitrógeno Nτ del anillo imidazol)

•

Lys200 interactúa con el nitrógeno Nπ-nucleofílico

•

No existe estereoselectividad, ni quiralidad

Histamine H1-Antagonists Clases de antihistamínicos Primera generación n

Fármacos clásicos introducidos en la terapéutica antes de los años 60. La mayoría de estos compuestos tienen efectos sedantes. Generalmente ellos tienen buena solubilidad en lípidos y pueden atravesar al SNC.

Segunda generación n

Antihistamínicos modernos introducidos en la terapéutica desde los 80. Ellos no provocan sedación. También producen menos efectos anticolinérgicos y anti adrenérgicos gracias a sus diferencias químicas que también les otorgan menos lipofília, por lo pronto, menos efectos adversos en el SNC

Triprolidina

Fármaco

Valor P

Mepiramina

700

Difenhidramina

2500

Triprolidina

300

Cimetidina

2.5

Histamina

0.2

Tabla de: Verderame, Handbook of Autonomic Drugs and Autocoids, 1986

Génesis O

El descubrimiento inicial de un antagonista de Histamina se llevo a cabo en 1933 por Fourneau and Bovet. La mayoría de estos resultados fue resultado de modificaciones isostéricas. Esto llevo a la obtención de los conocidos antagonistas H1

O N Piperoxan

C O

CH3

H O

N

CH3 N

CH3

CH3

Ethanolamines (Aminoalkyl ethers)

H C

N

CH3 N

CH3

C

N

N

CH3

N CH3

CH3

Propylamines

Ethylenediamines

S

Piperazines

CH3

N N

CH3 Phenothiazines

Antipsychotic (Neuroleptics)

Tricyclic Antihistamines

Tricyclic Antidepressants

REA de Antihistamínicos Ar1 Ar2

X C C N

R1 R2

•

Una amina protonable

•

Un átomo conector X que puede ser O, C o N

•

Una cadena alquílica, de tipo etil preferentemente

•

Variaciones en los grupos diarilo, que conectan grupos, sustituyentes en los grupos conectores, y sustituyentes en el N terminal pueden ser evidencia de las diferencias en potencia observadas con respecto a potencia farmacológica, metabólica y reacciones adversas.

REA Ar1 Ar2

X C C N

R1 R2

Sustituyentes Ar1 e Ar2 •

Estos proveen voluminosidad provocando efecto antagonista

•

Generalmente dos anillos aromáticos- fenilo, bencilo, o algún isóstero como piridilo; El anillo piridilo generalmente resulata en compuestos más potentes que fenilo

•

Si están unidos deben ser no–coplanares como en las estructuras relacionadas con los ATC y fenotiazinas

•

Para substitución con grupos lipofílicos pequeños aumenta la potencia y disminuye el metabolismo por la poca hidroxilación de los anillos

•

Orto o meta sustitución reduce actividad antihistamínica

•

Este patrón tipo diarilo está presente en antihistamínicos de primera y segunda generación

Ar1 Átomo X

Ar2

X C C N

R1 R2

n

Puede ser oxigeno, nitrógeno, o carbono, que unen la cadena lateral con la terminación aromática. La naturaleza del átomo X es en base a la clasificación estructural de los antagonistas H1. Los compuestos clásicos son divididos en seis clases en donde X es igual a:

n

X =C–O: (Éteres de aminoalquilo) 1. Etanolaminas 2. Propanolaminas (clemastina, difenilpiralina)

n

X = C: 3. Propilaminas (Saturadas e Insaturadas)

n

X = N: 4. Etilendiaminas 5. Piperazinas (Ciclizinas) y Tricíclicos 6. Misceláneos: forma la sexta clase de antihistamínicos tradicionales que pueden incluir muchos de los antihistamínicos más nuevos mientras que no tengan propiedades de los más antiguos

Ar1 Cadena intermedia

Ar2

X C C N

R1 R2

•

Su función es separar el nitrógeno del anillo por 5–6 Å

•

Puede estar saturada, insaturada, ramificada o parte de un anillo

•

La ramificación disminuye la potencia antihistaminérgica excepto por las fenotiazinas donde la ramificación del carbono β aumenta la potencia antihistamínica.

Amina alifatica terminal •

Debe ser capaz de aceptar un protón (básico) a pH fisiológico

•

El orden de potencia de los R1 y R2 es de: 3° > 2° > 1°

•

Cuaternarización no aumenta la actividad antihistamínica pero si la anticolinérgica

•

Puede estar incorporada en un anillo heterocíclico el cual puede ser voluminoso, de esta forma el anillo se contrae

•

Dimetilo es la configuración optima

•

Sustituyentes más grandes disminuyen la actividad antihistamínica por el impedimento estérico a menos que sean parte de una estructura heterocíclica donde el anillo contraído pueda mantener los dos grupos etilos y seguir activa

INTERACCIÓN con el RECEPTOR •

Los antagonistas H1 no ocupan la misma área o espacio que el sustrato natural en el receptor

•

Solo el nitrógeno protonado se une al mismo sitio aniónico que Histamina

•

La porción aromática se une de forma adyacente al siito de unión de Histamina que provoca una perturbación conformacional no especifica con el receptor. Esto cambia la forma del receptor disminuyendo la afinidad por la histamina

•

También se puede observar algo de estéreo selectividad en algunos antagonistas H1

•

Como se comentó anteriormente algunos isómeros ópticos de αMetilhistamina son equipotentes como agonistas

Antihistamínicos de 1era generación

Etilendiaminas La investigación en antagonistas H1 comenzó en Francia en 1933 y en 1942 donde el primer compuesto antagonista H1 reportado fue, Fenbenzamina. A pesar que posee dos nitrógenos, solo uno es lo suficientemente básico para protonarse a pH fisiológico, ¿Cuál creen? CH3 N

N

CH3

Phenbenzamine

El reemplazo Isostérico por 2–piridil produce Tripelennamina. Sin embargo el 3– o 4–piridil no puede ser considerado isóstero y produce compuestos menos potentes CH3

N

N

N

Tripelennamine

CH3

Sustitución Para (lipofílica, e.g., Cl, Br, CH3) puede aumentar la potencia. Sustitución Orto es altamente no deseada por que interfiere con la conformación del anillo. Sustitución Meta no es efectiva o desfavorable, pero este efecto se debe a la elevada lipofilia así como elevada carga electrónica. Pero la introducción de un metoxi en para en Tripelennamina produce Pirilamina, un fármaco más potente pero menos tóxico CH 3

N

H3C

N

N

CH3

O

Pyrilamine

Antazoline es una imidazolina pero tiene dos carbonos de cadena y uno forma parte del anillo. Es menos potente que otros antihistamínicos pero es caracterizado por la falta de irritación más sus propiedades anestésicas locales le dan mejor uso por vía oftálmica N

N H N

Antazoline

Al ser derivados de Etilendiaminas, estos tienden a moderar menos la potencia con menos efectos anticolinérgicos adversos, bajos efectos antieméticos y sedación de moderada a elevada

Aminoalquiléteres

Etanolaminas y propanolaminas

O

N

CH3

CH3

O

H N

Br

O CH3

CH3

N

N

Cl N

N

CH3 O

Cl

O

N

CH3

CH3

O

N CH3

CH3

O

CH3

N

N

CH3

CH3

CH3

Diphenhydramine

Dimenhydrinate

Bromodiphenhydramine

Orphenadrine

Carbinoxamine

n

Difenhidramina es el miembro más importante de esta clase, desde 1943, posee efectos sedativos

n

Dimenhidrinato es la sal de 8-cloro teofilina con difenhidramina (mareos)

n

La sustitución en posición para con Br entrega Bromodifenhidramina el cual es el doble de potente que el compuesto original

n

Orto metilo produce Orfenadrina, un anticolinérgico utilizado como relajante muscular, este tiene peor actividad antihistamina por la orientación de sus anillos

n

El reemplazo Isostérico de un fenilo por 2–piridil entrega un compuesto con leve aumento en potencia cuando es combinado con una sustitución para cloro para producir Carbinoxamina 39 veces más potente. El cloro aumenta la lipofília y la estabilidad metabólica.

Cl O

N

Carbinoxamine

N

O

CH3

CH3

H 3C N

Doxylamine

N

CH3

CH3

CH3 O

O

N

H3C

N

CH3 Cl

Diphenylpyraline

Clemastine

•

Muchos de estos compuestos tienen centros quirales, donde uno de sus isómeros siempre es más potente. De esta forma la levo-(S)-Carbinoxamina es 24 veces más potente que la dextro-(R). Esto implica que el receptor debe poseer un grado de asimetría en el área donde los anillos se unen para poder diferenciar este cambio de potencia. El reemplazo del hidrógeno central por un grupo metil generalmente resulta en compuestos con menos potencia i.e., Doxilamina.

•

Difenilpiralina y Clemastina tienen 3 carbonos que separan al oxigeno del nitrógeno, por lo tanto son del grupo de las propanolaminas. Aumento de la cadena aumenta la potencia y duración de acción.

•

Clemastina es un agente de larga duración de acción (hasta 12 horas). El isómero dextrorotatorio es R,R en sus dos centros quirales. Una comparación de los cuatro diasteroisomeros indican que la configuración del centro quiral cercano a nitrógeno no es tan importante como la configuración cercana a los anillos. De esta forma el orden de potencia sería R,R > R,S > S,R > S,S. El problema es que aun mantiene sus efectos adversos sedantes.

Propilaminas N

CH3

CH3

N

N

Pheniramine

CH3

N

CH3

Cl

Chlorpheniramine

CH3 N

N

Br

CH3

Preparados durante 1948 a 1952, son los antagonistas H1 más clásicos y potentes con bajos efectos anticolinérgicos y siguen siendo los más utilizados

Brompheniramine

• Feniramina es el prototipo y es el miembro más débil del grupo; la halogenación en posición para aumenta la potencia significativamente, e.g., Clorfeniramina es 10 a 20 veces más potente sin un aumento en la toxicidad. Bromfeniramina es ligeramente más potente pero posee una vida media dos veces más larga (aproximadamente 25 horas). • Los 3 fármacos son quirales; el S-isómero tiene de 200 a 1000 veces mayor unión al receptor. Feniramina es comercializada como racemato, pero Clorfeniramina y Bromfeniramina han sido resueltos y son comercializados ambos como racemato y como la forma S–dextrorotatoria más activa • En esta clase de compuestos reemplazo isostéricos son limitados; solo grupos fenilo y 2-piridil son permitidos, cualquier otro reemplazo resulta en disminución de la potencia

N

N

N

N

H3 C

N

EœTriprolidine

H3 C

N

Triprolidina y Pirrobutamina poseen una insaturación en la cadena de propilamina, por lo que existen como isómeros geometricos.

ZœTriprolidine

N

N HO O

Cl

Pyrrobutamine

CH3

Acrivastine

En ambos casos, el isomero-E es más potente. En el caso de Tripolidina, el isómero E es 1000 veces más potente que el Z. En el caso de E–Pirrobutamina es 165 veces más potente que el isómero Z

•

El N-sustituyente es un anillo pirrolidino. Que encaja con los requerimientos estructurales (5–6Å de distancia entre la amina 3° y anillos aromáticos) aparte contribuye a la lipofília. Para sustituyentes en el fenilo cis al nitrógeno aumentan la potencia pero disminuyen la potencia si son el el fenilo trans al nitrógeno. Esto nos puede ayudar a concluir que los dos anillos aromáticos tienen una interacción diferente con el receptor.

•

Acrivastina es un compuesto más moderno no sedante. Se relaciona con triprolidina y es ligeramente más potente. El acido carboxílico insaturado es responsable de la ausencia de sedación. Compuestos no sedantes tienen dificultad de atravesar la BHE.

3 estrategias utilizadas para reducir el paso por la BHE

N

N HO O CH3

Acrivastine

1.

La más obvia es añadir grupos polares o altamente ionizables para disminuir la lipofília, disminuyendo la posibilidad de atravesar barreras lipídicas

2.

La segunda es crear compuestos que sean altamente solubles en lípidos, alta lipofília. Esto entrega 3 efectos: a) Baja solubilidad en agua resulta en bajas concentraciones en la sangre, lo que significa una baja gradiente de concentración que atravesaría la BHE b) Aumento de unión a proteínas plasmáticas, que disminuye el gradiente de concentración al disminuir la cantidad de fármaco libre c) Una vez que el fármaco pasa a través de las capas lipídicas se secuestra así mismo en el ambiente lipídico. Lo que hace que no llegue a las células

3.

Crear un zwitterion que tenga poca habilidad de pasar a través de la barrera lipídica de la BHE En la Acrivastina la primera y tercera estrategia se puede aplicar. Un ácido carboxílico a pH fisiológico está altamente ionizado y tiene dificultad de atravesar la BHE. La forma no ionizada tiene un logP de 2.83 pero la ionizada un logP de 0.33

Piperazinas (Ciclizinas) n

Ambos nitrógenos son básicos; el nitrógeno terminal es más básico ya que no posee impedimento estérico y no tiene grupos atractores vecinales

n

Estos tienen potencia moderada e inicio lento y duración prolongada de acción, sedación moderada y bajos efectos anticolinérgicos

n

También poseen efectos periféricos, centrales y actividad antinausea, por esto son utilizados como fármacos antieméticos, anti vertiginosos y antinausea OH OH

O

O

N N

N

N

N

N

CH3

Cl Cl

Meclizine

Hydroxyzine

Cl

Cetirizine

O

N

N

CH3

OH

CH3 N

N

N N

N

CH3

Cyclizine

Chlorcyclizine

Cl

O

N

N

N

CH3

CH3

Cl

O

N

CH3

OH

N

Cl

Buclizine

Cl

Meclizine

Hydroxyzine

Cl

Cetirizine

•

Ciclizina tiene actividad bloqueante limitada H1 y es utilizada de preferencia en enfermedad de movimiento.

•

Clorciclizina tiene actividad antagonista H1 suficiente gracias a su sustitución cloro en para.

•

Meclizina y Buclizina son antagonistas H1 efectivos y son utilizados primariamente como antinauseosos en enfermedad del movimiento y vértigo. Son altamente lipofílicos y tienen propiedades en el SNC significativas.

•

Hidroxizina a pesar de ser un bloqueador clásico H1, que posee actividad anticolinérgica y efectos depresores del SNC. Sus mayores usos incluyen el manejo de la ansiedad y la tensión asociada a psiconeurosis así como en condiciones alérgicas.

•

Cetirizina es un analogo ácido de Hidroxizina. Tiene 6.5 veces menos afinidad con el receptor y al ser un Zwitterion posee menos efectos al SNC. Por esto menos efectos sedantes (2da generación)

O

Antihistamínicos de 2da Generación

Derivados de piperidina OH N CH3 HO

CH CH3 3

Terfenadine

•

Terfenadina es una butirofenona reducida sin actividad antipsicótica

•

Con potencia moderada, sin efectos sedantes y duración de acción de 12 h (2da-generación)

•

Terfenadina no tiene actividad anticolinérgica o actividad sobre otros receptores

•

La actividad antihistamínica está atribuida a la porción difenilmetilpiperidina de la molécula mientras la otra porción era responsable de la falta de afinidad por los otros receptores

•

Es un antagonista H1 no sedante por su alta lipofília

•

Posee interacciones fármaco-fármaco con Ketoconazol y Eritromicina. Estos 3 compuestos son metabolizados por la misma isoforma del Cit-450, sin embargo los dos últimos son inhibidores de CYP3A4. Disminuyen el metabolismo de Terfenadina permitiendo el aumento de los niveles plasmáticos de la misma, esto llevó a la producción de cardiotoxicidad (aumento intervalo QT y arritmias). Esto llevó a la retirada de este compuesto del mercado y fue Reemplazado con Fexofenadina. (1998), en Chile el 2001

Metabolismo Terfenadina

Fenotiazinas CH3

CH3 N S

Fenethazine

N

N

CH3

S

N CH3

Promethazine

N

CH3 S

N CH3

CH3

CH3

Trimeprazine

•

El primer miembro de esta clase fue Fenetazina, introducida en 1945

•

Ramificación de la cadena etilo aumenta potencia, e.g., prometazina, los enantiómeros son equipotentes

•

Aumentarla a 3 carbonos disminuye la potencia antihistamínica y aumenta el antagonismo por dopamina

•

Ramificación de la cadena propilo aumenta la potencia antihistamínica pero disminuye la actividad antidopaminergica, e.g., trimeprazina

Otros tricíclicos

Y

dibenzocycloheptane dibenzepine Amitriptyhline

dibenzocycloheptene Cyproheptadine

X dibenzoxepine X = O Doxepine dibenzazepine X = N Imipramine

N

X dibenzdiazepine X = N, Y = N Clozapine dibenzoxazepine X = N, Y = O Amoxapine dibenzothiazepine X= S, Y = N Quetiapine

N

N S

dibenzimidazoazepine Epinastine

N benzocycloheptapyridine Loratadine

N

benzocycloheptathiophene Ketotifen

S thienobenzodiazepine Olanzapine

Dibenzapinas • Ciproheptadina tiene una actividad anti H1>150X que difenhidramina y su uso primario como antiprurito

N

CH3

• Produce sedación pronunciada y tiene alta afinidad por los receptores de acetilcolina y serotonina • También se utiliza para aumentar el apetito y promueve la ganancia de peso al aumentar el consumo de alimento en la anorexia nerviosa

• Azatadina es un antagonista H1, donde el fenilo ha sido reemplazado por un 2–piridil y el doble enlace está saturado

Cyproheptadiene

N N

• Más potente que Ciproheptadina (8.7X) como antagonista H1 • También posee actividad antiserotoninérgica y alta actividad anticolinérgica y sus efectos adversos

Azatadine

CH 3

CH3 O

N N

O

Cl

Loratadine

•

Loratadina es un antagonista H1 no sedante sin efectos anticolinérgicos

•

Introducción de un Cl y un carboxietil aumentan la potencia

•

Ya que el nitrógeno del carbamato es neutral, se absorbe rápidamente y es de acción rápida

•

Metabolizado por CYP3A4 y 2D6 entrega directamente Desloratadina vía oxidación sin hidrolisis

•

¿pro-fármaco?

O

COOH CH3

S N

CH3

H3C

N

N CH3 O

CH3

N

N

N

N

CH3

N

CH3

N

O

O

Doxepine

Olopatadina

Ketotifen

Azelastine

Epinastine

•

Doxepina ha sido utilizado mucho tiempo como un antidepresivo. Sin embargo, posee una gran afinidad y potencia antagonista H1. Ha servido como compuesto base para el desarrollo de Olopatadina (antihistamínico tópico)

•

Ketotifeno es un isostero donde se cambia benceno por tiofeno. Es un antagonista H1 estabilizador de mastocitos

•

Azelastina es un antagonista H1 estabilizador de mastocitos con actividad antileucotriénica. Inhibe la síntesis y liberación de Leucotrienos y está recomendada para alergias y asma. Se utiliza de forma tópica en ojos y spray nasal. Es más sedante que los no sedantes pero menos sedante que los de primera generación

•

Epinastina is un antagonista H1 de uso oftálmico, estabilizador de mastocitos