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ANATOMIA PATOLOGICA SISTEMA ENDOCRINO HIPOFISIS Manifestaciones clínicas de trastornos hipofisiarios Hiperpituitarismo: Provocado por secreción exesiva de hormonas troficas. Sus causas son, adenomas, hiperplasias y carcinoma de la hipófisis anterior, secreción de hormonas por tumores no hipofisarios y tratornos hipotalámicos. Hipopituitarismo: provocado por deficiencia de hormonas troficas. Causado por procesos destructivos como lesión insquemica, cirujia o radiación, reacciones inflamatorias y adenomas hipofisarios no funiconales. Efecto masa local: Estan las anomalías radiológicas de la silla turca como expansión selar, erosiono sea y rutura del diafragma selar. Dada la proximidad al quiasma óptico, las lesiones expansivas comprimen a menudo las fibras ópticas que se entrecruzan produciendo anomalías del campo visual habitualmente hemianopsia bitemporal. Los adenomas hipofisiarios pueden producir signos y síntomas de hipertensión intracraneal como cefalea, náuseas y vomitos. La hemorragia aguda en el interior de un adenoma se asocia a signos clínicos de expansión rápida de la lesión, fenómeno llamado apoplejía hipofisaria. Adenomas hipofisarios e hiperpituitarismo La causa mas frecuente de hiperpituitarismo es un adenoma en el lóbulo anterior. Los adenomas se clasifican según la hormona producida por las células neoplásicas que se identifican con tinciones inmunohistoquimicas. Algunos pueden secretar dos hormonas (gh y prolactina + frecuente). Los adenomas pueden ser funcionales o no funcionales depende si secretan o no hormonas. Los adenomas hipofisiarios grandes sobre todo los no funcionales pueden causar hipopituitarismo porque invaden y destruyen el parénquima hipofisario anterior. Suelen aparecer en adultos entre los 35 y 60 años. Se denominan microadenomas si miden menos de 1cm y macroadenomas si miden mas de 1 cm. Las anomalías genéticas asociadas a los adenomas hipofisarios son: Mutaciones en la proteína G y mutaciones de cuatro genes uno de ellos el MEN1. Morfologia: El adenoma hipofisario típico es una lesión bien delimitada, se extienden en dirección superior a través del diafragma selar donde comprimen el quiasma. Cuando infiltran los tejidos como el seno cavernoso, esfenoidal o el cerebro se llaman adenomas invasores, los macroadenomas suelen serlo. Histologicamente contienen células poligonales uniformes dispuestas en cordones. Citoplasma acidofilo, basófilo o cromófobo según el tipo de secreción. Presentan monomorfismo y ausencia de entramado de reticulina y esto los diferencia del parénquima hipofisario anterior no neoplásico. Evolucion clínica: Los signos y síntomas consisten en anomalías endocrinas y en efectos en masa ya explicados. Prolactinomas Son el tipo mas frecuente de adenoma hipofisario hiperfuncional, pueden ser microadenomas o tumores expansivos grandes asociados a efecto en masa. Estan formados por células débilmente acidofilas o cromófobas (prolactinomas con granulación escasa) o acidofilas (prolactinomas con granulación abundante). Son propensos a la calcificación distrofica. El aumento de concentración seria de prolactina produce amenorrea, galactorrea, disminución de la libido y esterilidad. La hiperprolactinemia puede estar provocada por otras causas por ejemplo durante el embarazo y en el parto, y patológicamente por hiperplasia lactofora (por inhibición fisiología de la secreción de prolactina por la dopamina, causado por traumatismos, fármacos, daños en el hipotálamo). Adenomas de la celula de la hormona de crecimiento (somatotropos) Los tumores secretores de GH son el segundo tipo mas frecuente de adenomas hipofisarios funcionales. Histologicamente presentan dos subtipos: Granulacion abundante y granulación escasa. Los primeros son formados por células monomorfas y acidofilas, los segundos por células cromófobas con pleomorfismo y tinción débil. Una concentración elevada persistente de GH estimula la secreción hepática de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1 – o somatomedina C). Si el adenoma aparece en la infancia antes del cierre de la epifisis, la concentración elevada de GH produce gigantismo, caracterizado por un aumento generalizado de tamaño corporal con brazos y piernas deproporcinadamente largos. Si la elevación de GH se produce tras el cierre de epífisis, hay acromegalia, caracterizado por crecimiento mas pronunciado de la piel y partes blandas, vísceras (tiroides, corazón, hígado y suprarrenales), huesos de la cara, manos y pies; puede aumentar la densidad osea (hiperostosis) en la columna y cadera. El aumento de tamaño de la madibula puede provocar prognatismo con ensanchamiento en la región facial inferior. Las manos y los pies aumentan de tamaño. En algunos pacientes el gigantismo se asocia a signos de acromegalia. El exeso de Gh también provoca alteraciones con disfunción gonadal, diabetes mellitus, debilidad muscular

generalizada, hipotensión, artrosis, insuficiencia cardiaca congestiva y aumento del riesgo de cáncer digestivo. El diagnostico se basa en identificación seria de una concentración elevada de GH e IGF-1, además la ausencia de supresión de la producción de GH en respuesta a una sobrecarga oral de glucosa es uno de los hallazgos mas característicos de la acromegalia. El adenoma puede extirparse; se pueden utilizar fármacos análogos a la somatoestatina o antagonistas del receptor de GH. Adenomas de las celula ACTH (corticotropos) Suelen ser microadenomas, basófilos (granulación abundante) o cromofobos (granulación escasa). La producción excesiva de ACTH por el adenoma produce hipersecreción suprarrenal de cortisol con hipercortisolismo (sindorme de Cushing). Otros adenomas Adenomas gonadotropos, tirotropos, adenomas hipofisarios no funcionales. Hipopituitarismo Es la disminución de la secreción de hormonas hipofisarias como consecuencia de enfermedades del hipotálamo o de la hipófisis. Aparece cuando se pierde alrededor del 75% del parénquima. Su causa puede ser congénita o por anomalías adquiridas intrínsecas de la hipófisis: Tumores y otras lesiones con efecto en masa: adenomas hipofisarios en el interior de la silla turca, carcinoma primario y la metástasis y los quistes pueden causar hipopituitarismo.  Lesion cerebral traumatica y la hemorragia subaracnoidea  Cirugia o radiación hipofisaria:  Apoplejia hipofisaria  Necrosis isquémica de la hipófisis y sindroma de sheehan (necrosis postparto)  Quiste de la hendidura de rathke  Sindorme de la silla turca vacia: Se refiere a la presencia de una silla turca aumentada de tamaño y vacia. Hay dos tipos primario con un defecto del diafragma de la silla con aumento de tamaño con compresión de la glandula y secundario cuando una masa de la hipófisis aumenta de tamaño la silla que luego se extirpa con cirujia.  Defectos genéticos  Lesiones hipotalámicas  Enfermedades inflamatorias e infecciones: sarcoidosis y meningitis tuberculosa. Manifestaciones clínicas: En niños, fracaso de crecimiento (enanismo hipofisario). La deficiencia de gonadotropinas produce amenorrea y esterilidad en la mujer con disminución de la libido, impotencia y pérdida del vello púbico y axilar en el hombre. La deficiencia de TSH y ACTH producen síntomas de hipotiroidismo e hipoadrenalismo. Sindromes hipofisarios posteriores Estos afectan a la ADH y comprenden la diabetes insípida y la secreción excesiva de ADH Diabetes insípida: Trastorno caracterizado por un volumen excesivo de orina (poliuria) por la incapacidad del riñon para reabsorber la orina: causas: traumatismo craneal, tumores y trastornos inflamatorios del hipotálamo y la hipófisis. La diabetes insípida por deficiencia de ADH se denomina central para distinguirla de la diabetes insípida renal. Las manifestaciones clínicas de estas dos enfermedades son similares con poliuria y polidipsia. Sindrome de secreción inapropiada de ADH: El exceso de ADH produce un reabsorción excesiva de agua librer con hiponatremia. Las causas mas frecuentes son la secreción ectópica de ADH por un cáncer (carcinoma pulmonar microcitico). Las MC son hiponatremia, edema cerebral y disfunción neurológica.

GLANDULA TIROIDES Hipertiroidismo La tirotoxicosis es un estado hipermetabolico causado por una concentración elevada de T4 y T3 libre. La causa mas frecuente es el hipertiroidismo. El hipotiroidismo puede ser primario o secundario depende de la anomalía si es intrínseca o por trastornos ajenos a la tiroides cono un tumor hipofisario. Los términos hipertiroidismo y tirotoxicosis se utilizan como sinónimos. Causas: Hiperplasia difusa del tiroides asociada a enfermedad de Graves; bocio multinodular hiperfuncional y adenoma hiperfuncional de tiroides. Evolucion clínica: Las manifestaciones consisten en cambios relacionados con el estado hipermetabolico provocado pro el exceso de hormona tiroidea y por la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Se observa un aumento del metabolismo basal con perdida de peso a pesar del aumento de apetito. La piel suele ser blanda, caliente y enrojecida debido al aumento del flujo sanguíneo y la vasodilatación periférica para aumentar la perdida de calor. Es frecuente la intolerancia al calor; aumento de sudoración. Las manifestaciones cardiacas son las primeras y las mas frecuentes, con aumento del gasto cardiaco por el aumento de la contractilidad y de las necesidades periféricas de oxigeno. Son frecuentes la taquicardia,

palpitaciones y la cardiomegalia, también las arritmias sobre todo la fibrilación auricular. Se han encontrado foco de inflitracion por linfocitos y eosinofilos, moderada fibrosis intersticial, cambios grasos y aumento del numero y tamaño de las mitocondrias. Algunas personas presentan disfunción ventriculas izquierda llamada miocardiopatica tirotoxica o hipertiroidea. En el sistema neuromuscular, la hiperactividad del simpático produce temblor, labilidad emocional, incapacidad para concentrarse e insomnio. Son frecuentes la debilidad muscular proximal y reducción de masa muscular (miopatía tiroidea). Se observan cambios oculares; el paciente mira con los ojos muy abiertos y fijos con retracción del parpado. La verdadera oftalmopatia tiroidea con proptosis solo esta presente en al enfermedad de graves. En el aparato digestivo la hiperactividad simpática produce hipermotilidad, malabsorción y diarrea. En el sistema osteomuscular, la hormona tiroidea estimula la resorción osea, aumenta la porosidad del hueso cortical y reduce el volumen del hueso esponjoso. El efecto es la osteoporosis. Otros hallazgos son la atrofia del musculo esquelético, infiltración grasa e infiltrado intersticiales localizados de linfocitos, hepatomegalia minima, hiperplasia linfática. El termino tormenta tiroidea designa el inicio brusco de un hipertiroidismo intenso. Afecta a pacientes con enfermedad de graves. El hipertiroidismo apatetico se refiere a la tirotoxicosis que afecta a las personas ancianas. El diagnostico es clínico y de laboratorio con la determinación de la concentración sérica de TSH. Una TSH baja suele confirmarse con la determinación de T4 libre que probablemente esta elevada. En algunos pacientes el hipertiroidismo se asocia a una elevación predominante de T3; en estos pacientes la concentración de T4 libre suele ser baja y puede ser util la determinación directa de T3 serica. Hipotiroidismo Causado por una alteración estructural o funcional que interfiere con la producción de una concentración adecuada de hormona tiroidea. Hay mayor prevalencia en la mujer que en el hombre. Puede estar causado por un defecto en cualquier punto del eje hipotálamo-hipofisis-tiroides. Se divide en primario y secundario según este causado por una anomalía intrínseca o por una efnermedad hipofisaria o hipotalámica. El hipotiroidismo primario supone la mayoría de los casos de hipotiroidismo y puede asociarse a un aumento de la glandula (bocio). El hipotiroidismo puede ser congénito, adquirido o autoinmunitario. El hipotiroidismo congénito esta causado por la deficiencia endémica de yodo, los errores innatos del metabolismo tiroideo en el que puede ser defectuoso cualquiera de los pasos que conducen a la síntesis de hormona tiroidea como: El transporte de yodo a los tirocitos, la unión del yodo a los residuos tirosina de la proteína de almacenamiento, tiroglobulina, y en el acoplamiento de yodotirosina para formar T3 y T4 activas. La mutacion del gend e la peroxidasa tiroidea son la causa mas frecuente de bocio dishormonogenico. El hipotiroidismo adquirido puede estar causado por ablación quirúrgica, por radiación del parénquima tiroideo por fármacos administrados para disminuir la secreción tiroidea (metimazon y propiltiouracilo). El hipotiroidismo autoinmunitario es la causa mas frecuente de hipotiroidismo en las regiones del mundo con suficiente cantidad de yodo; estos corresponden a la tiroiditis de Hashimoto. El hipotiroidismo secundario esta causado por una deficiencia de TSH y con menos frecuencia de TRH. Las manifestaciones clásicas del hipotiroidismo son el cretinismo y el mixedema. Cretinismo Se refiere al hipotirodismo que aparece en lactantes o en la primera infancia. Las manifestaciones son el deterioro del sistema osteomuscular y el sistema nervioso central con retraso mental intenso, talla baja, rasgos faciales toscos, lengua sobresaliente y hernia umbilical. En condiciones normales, las hormonas maternas, incluso T3 y T4 atraviesan la placenta; una deficiencia tiroidea materna antes del desarrollo de la glandula tiroidea fetal el retraso mental es muy pronunciado. Mixedema El termino mixedema o enfermedad de Gull se aplica al hipotiroidismo que afecta al niño mayor o adulto. Los signos clínicos se caracterizan por una ralentización de la actividad física y mental. Los síntomas iniciales son cansancio generalizado, apatía y lentitud mental, que pueden simular una depresión. El habla y las funciones intelectuales se relentizan. Los pacientes con mixedema tienen intolerancia al frio y a menudo sobrepeso. La reducción de la actividad simpática produce estreñimiento y descenso de la sudoración. La piel esta fría y pálida, hay reducción del gasto cardiaco y disminución de la capacidad de ejercicio. El hipotiroidismo provoca perfil aterogeno (aumento del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad). A nivel histológico se reconoce una acumulación de sustancias de la matriz como glucosaminoglucanos y acido hialuronico en la piel, tejido subcutáneo y en algunas vísceras. Esto provoca un edema sin fóvea, un ensanchamiento y tosquedad de los rasgos faciales, aumento del tamaño de la lengua y gravedad de la voz. Los análisis de laboratorio son esenciales para el diagnostico; la determinación de la concentración sérica de TSH es el método de cribado mas sensible para esta enfermedad. La concentracion de TSH es alta en el hipotiroidismo primario; pero no es alta en hipotiroidismo por trastorno hipotalámico o hipofisario primario. La concentración de T4 es baja en personas con hipotiroidismo de cualquier cosa.

Tiroiditis La tiroiditis o inflamación de la glandula tiroides, comprende un grupo de trastornos caracterizados por algún tipo de inflamación tiroidea. Entre estos hay algunos que producen una enfermedad aguda con dolor tiroideo intenso (tiroiditis infecciosa, tiroiditis granulomatosa subaguda) y trastornos con inflamación escasa en lo que la enfermedad se manifesta por disfunción tiroidea cono la tiroiditis linfocítica subaguda y la tiroiditis fibrosa. La tiroiditis infecciosa puede ser aguda o crónica. Las agudas pueden alcanzar la tiroides por diseminación hematógena o por siembre directa de la glandula; las crónicas son mas frecuentes en inmunodeprimidos y son causadas por micobacterias, hongos y prneumocystis. La lesión inflamatoria puede causar dolor cervical espontaneo y a la palpación de inicio brusco en la región de la glandula acompañado de fiebre, escalofríos y otros signos de infección. La tiroiditis infecciosa puede ser autolimitada. Las tiroiditis mas frecuentes son: Tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis granulomatosa (de quervain), y tiroiditis linfocítica subaguda.

Tiroiditis subaguda (granulomatosa o de De quervain) Patogenia: Se cree que es desencadenada por una infección vírica, la mayoría de los pacientes tienen antecedentes de infección respiratoria alta. Es una enfermedad con incidencia estacional en verano, con brotes de virus Coxsackie, parotiditis, sarampión, adenovirus. Morfologia: La glandula puede tener un aumento de tamaño uni - o bilateral y es firme con una capsula intacta. A nivel histológico hay una fase inflamatoria activa al comienzo, folículos dispersos y reemplazados por neutrófilos que forman microabcesos. Luego hay agregados de linfocitos, macrófagos y cel plasmáticas. Hay células gigantes multinucleadas anglobando lagunas de coloide. Evolucion clínica: Dolor tiroideo. Tiroiditis linfocítica subaguda (indolora) Suele manifestarse por un hipotiroidismo leve, aumento de tamaño de la glandula con bocio o ambos. Aparece en cualquier edad pero es mas frecuente en adultos de mediana edad y en mujeres. Es una variante de tiroiditis de Hashimoto. Morfologia: Ligero aumento de tamaño simétrico. Infiltracion linfocítica con centros germinales hiperplasicos dentro del parénquima y colapso irregular de los folículos tiroideos. Evolucion clínica: Bocio indoloro, hipertiroidismo manifiesto transitorio o ambos. Enfermedad de Graves Esta enfermedad es la causa mas frecuente de hipertiroidismo endógeno. Se caracteriza por la triada clínica:  Hipertiroidismo por aumento de tamaño difusocon hiperfunción del tiroides.  Oftalmopatia infiltrativa con exoftalmos secundario.  Dermopatia infiltrativa denominada mixedema pretibial. Tiene incidencia maxima entre los 20 y 40 años, afecta más a mujeres. Patogenia: Se caracteriza por una alteración de la autotolerancia a los autoantigenos tiroideos, sobre todo el receptor de TSH; la consecuencia es la formación de multiples anticuerpos como:  Inmunoglobulina estimulante del tiroides; este IgG se une al receptor TSH estimula la adenilato ciclasa y aumenta la secreción de hormonas.  Inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo: Proliferación del epitelio folicular.  Inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH: Impiden la unión de la TSH a su receptor y estimulan la actividad celular epitelial. En esta enfermedad aumenta el volumen del tejido retrorbitario y de los musculos extraoculares produciendo oftalmopatia: 1. Infiltracion del espacio retrorbitario por células mononucleares 2. Edema inflamatorio y tumefacción de los musculos extraoculares 3. Acumulacion de componentes de la matriz extracelular 4. Aumento del numero de adipocitos. Estos cambios desplazan el globo ocular hacia delante. Los fibroblastos preadipocito orbitario expresan el receptor TSH y son dianas de un ataque autoinmunitario. Los linfocitos T actúan contra estos fibroblastos, secretan citocinas que estimulan la proliferación de los fibroblastos y la síntesis de proteínas de la matriz extracelular y aumentan la expresión del receptor TSH de superficie perpetuando la respuesta autoinmunitaria. Morfologia: Aumento de tamaño simétrico por hipertrofia e hiperplasia difusa de las células epiteliales foliculares. Suele ser superior a 80g. Las papilas pequeñas se proyectan en la luz folicular e invaden el coloide. Hay infiltrados linfoides con linf T. Puede haber hipertrofia cardiaca y cambios isquémicos, y dermopatia. Evolucion clínica: El aumento de tamaño tiroideo puede acompañarse de aumento del flujo sanguíneo en la glandula hiperactiva que a menudo produce soplo audible. La hiperactividad simpática provoca una mirada característica con ojos muy abiertos y fijos con retracción del parpado y exoftalmos. La dermopatia

infiltrativa o edema pretibial es mas frecuente en la piel de la cara anterior de la pierna con engrosamiento escamoso y endurecimiento. Los hallazgos son una concentración elevada de T4 y T3 libres y baja de TSH. Bocio difuso y bocio multinodular Reflejan un deterioro de la síntesis de hormona tiroidea que provoca un aumento compensador de la concentración sérica de TSH que causa hipertrofia e hiperplasia de las células foliculares y aumento de la glandula. El aumento compensador de la masa funcional de la glandula corrige la deficiencia hormonal y garantiza un estado metabolico eutiroideo. Las respuestas compensadoras pueden ser inadecuadas para corregir el deterioro de la síntesis hormonal y aparece hipotiroidismo con bocio. El aumento del tamaño de la tiroides es proporcional al grado y duración de la deficiencia de hormona tiroidea. Bocio no toxico difuso (simple) Aumenta la glandula sin formacion de nódulos, con folículos aumentados de tamaño con coloide (bocio coloide). El bocio endémico se da por ausencia de yodo que disminuye la síntesis de hormona tiroidea y provoca un aumento compensador de la TSH con hipertrofia e hiperplasia de las células foliculares y aumento de tamaño con bocio. El bocio esporádico es menos frecuente y puede estar causado por consumo de sustancias que interfieren en la síntesis de hormona tiroidea. Morfologia: Hay dos fases: fase hiperplasica y fase de involucion de coloide. El tamaño suele sobrepasar un peso de 100 a 150g. Los folículos están tapizados con células cilíndricas apiladas. Evolucion clínica: Hay un efecto en masa, con TSH elevada. Suelen evolucionar a bocio multinodular. Bocio multinodular Con el tiempo se combinan los episodios repetitivos de hiperplasia e involución para producir un aumento de tamaño irregular del tiroides. Se produce un aumento de tamaño mas extremo del tiroides y se confunde con una neoplasia. Morfología: Glandula aumentada, multilobulada y asimétrica con peso superior 2000g. El bocio crece por detrás del esternón y de las clavículas lo que se denomina bocio intratoracico bocio bajo. Hay folículos con coloide tapizados por epitelio incativo y zonas de hiperplasia folicular; la acumulación irregular de colide producen sobrecarga física con rotura de los folículos y vasos con hemorragia, fibrosis y en ocaciones calcificación. Evolucion clínica: Efectos en masa, masa en el cuello, obstrucción de la via respiratoria , disfagia y compresión de los vasos grandes con síndrome de la vena cava superior. Puede aparecer un nodulo autónomo en un bocio de larga evolución y producir hipertiroidismo (bocio multinodular toxico); este trastorno es el síndrome de Plummer que nos e asocia a oftalmopatia ni dermopatia. Neoplasia del tiroides El nodulo tiroideo solitario es una tumefacción delimitada palpable dentro de una glandula normal. La mayoría corresponde a trastornos no neoplásicos o neoplasias benignas. Adenomas foliculares Son masas solitarias bien delimitadas derivadas del epitelio folicular. La mayoría suele ser no funcional. Patogenia: Mutaciones del RAS o de la PIK3CA. Morfología: Lesion encapsulada, esférica y solida bien delimitada. Las células neoplásicas están separadas del parénquima por una capsula (los diferencian del bocio multinodular). Son frecuente zonas de hemorragia, fibrosis y calcificación y cambios quísticos. Las células neoplásicas tienen citoplasma granular eosinofilo (cambios oxifilo o celula hurthle). Manifestaciones clínicas: Masas indoloras unilaterales que se descubren a menudo durante la exploración física. Las masas grandes producen dificultad para tragar. Carcinomas C. papilar, C folicular, C anaplasico, C medular. Carcinoma papilar Son los mas frecuentes del tiroides ya que suponen 85% de todos los canceres tiroideos primarios, aparecen entre los 25 y 50 años. Representan la mayoría de los carcinomas tiroideos relacionados con exposición previa a la radiación ionizante. Morfologia: Son lesiones solitarias o multiples, encapsuladas; pueden tener zonas de fibrosis y calcificación. Presentan: Papilas ramificadas con tallo fibrovascular cubierto por células epiteliales cubicas ordenadas y bien diferenciadas; los nucleos tienen aspecto óptico claro o vacio responsable de la denominación de vidrio esmerilado o nucleos con ojo de la huérfana annie; en el interior hay a menudo cuerpos de psamoma (calcificación); y son frecuentes los focos de invasión linfocítica. Pueden presentar variantes: Variante folicular: nucleos caracteristicos del carcinoma papilar pero con arquitectura folicular;

Variante de células altas: Celulas cilíndricas altas con citoplasma eosinofilo que tapizan las estructuras papilares; Variante esclerosante difusa: Tiene un patrón de crecimiento papilar prominente entremezclado con zonas de metaplasia escamosa. Presenta fibrosis extensa con metástasis. Microcarcinoma papilar: carcinoma papilar menos de 1cm. Evolucion clínica: Son asintomáticos con primera manifestación de un ganglio linfático cervical. Carcinoma folicular Representan 5 a 15% de los casos y se da en personas entre 40 y 60 años. Morfologia: Son nódulos únicos bien delimitados o ampliamente infiltrantes. Al corte son grises, amarillo o sonrosados o traslucidos por el coloide. En algunos predominan las células eosinofilas granulares (celula de hurthle o variante oncocitica de carcinoma folicular). Puede haber carcinomas foliculares con invasión minima y carcinomas folic con invasión amplia. Evolucion clínica: Nodulos indoloros. Es frecuente metástasis en hueso, pulmón, hígado. Carcinoma anaplasico (indiferenciado) Son tumores indiferenciados del epitelio folicular que representan menos del 5 % de los tumores tiroideos. Son agresivos y con mortalidad al 100%. Mediana edad de 65 años. Morfologia: Formadas por células variadas: células gigantes pleomorfas con células gigantes multinucleadas similares a los osteoclastos; cel fusiformes y células fusiformes y gigantes mixtas. EC: Suelen manifestarse como una masa cervical que aumenta de tmaño con rapidez. Son frecuente la disnea, disfagia, ronquera y tos.

Carcinoma medular Es una neoplasia neuroendocrina derivada de las células parafoliculares o células C del tiroides y supone el 5% de las neoplasias. Estos carcinomas secretas calcitonina igual que las células C sanas. En algunos pacientes también secretan serotonina, VIP, ACTH. La mayoría son esporádicos y el resto aparece bajo el seno de síndrome Men (carcinoma medular de tiroides familiar). Morfologia: Son nódulos solitarios salvo los familiares que son multiples y bilaterales. El tejido es firme, gris palido o marron e inflitrativo. Contienen células fusiformes poligonales que pueden formar nidos, trabéculas o folículos. Hay depósitos amiloides acelulares derivador de polipetidos de calcitonina. Hay hiperplasia multicentrica de células C. EC: EN casos esporádicos se asocia a masa en el cuello con disfagia o ronquera. A veces los síntomas iniciales son las de un síndrome paraneoplasico causado por la secreción de una hormona peptídica (síndrome de Cushing o diarrea por secreción de VIP). Hay una hipocalcemia a pesar de la elevada concentración de calcitonina.

PARATIROIDES Hiperparatiroidismo Existen dos formas: primario y secundario y otra menos frecuente el terciario. El H. primario representa una producción excesiva espontanea y autónoma de PTH, y las dos ultimas son fenómenos secundarios en personas con insuficiencia renal crónica. Hiperparatiroidismo primario Es la causa mas frecuente de hipercalcemia. Sus causas son:  Adenoma 85-95%  Hiperplasia primaria 55 – 10%  Carcinoma paratiroideo: 1% Es mas frecuente en la mujer adulta. La causa mas frecuente es un adenoma paratiroideo solitario esporádico (no familiar). Los síndromes genéticos asociados a H. primario son:  Neoplasia endocrina multiple-1 (MEN-1)  Neoplasia endocrina multiple-2 (MEN-2)  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: trastorno autosómico dominante. Morfologia: Los adenomas son solitarios, el adenoma típico es de color rojo-marron, blando circunscripto cubierto por una capsula.

Estan formados por celular principales poligonales con núcleo central pequeño; existen algunos nidos con células oxifilas mas grandes (adenomas oxifilos). La hiperplasia primaria puede ser esporádica o un componente del síndrome MEN. Se observa hiperplasia de células principales difusa o multinodular, con menos frecuencia hay abundantes células claras. Los carcinomas paratiroideos: Estan formados por masas irregulares blanco grisáceas que superan los 10 g de peso. Celulas uniformes y parecen las tiroideas normales. Tiene una disposición nodular o trabecular con capsula fibrosa. Los cambios en otros órganos son: Cambios oseos: Aumento del numero de osteoclastos que movilizan sales de calcio sobre todo en las metafisis de los huesos largos. La resorción osea se acompaña de formación de trabéculas de hueso nuevo que en muchos pacientes son trabéculas finas y separadas que recuerdan a la osteoporosis. En ocasiones mas graves hay formación de quistes y hemorragia en la medula osea (osteítis fibrosa quística). Cambios urinarios: La hipercalcemia forma calulos urinarios (nefrolitiasis) asi como calcificación del intersticio y de los tubulos renales (nefrocalcinosis). Tambien puede haber calcificación metastásica en ortos órganos como estomago, pulmón. Evolucion clínica: Puede ser: Hiperparatiroidismo asintomatico: Es la causa mas frecuente de hipercalcemia asintomática, ya que la concentración de calcio serico se determina de rutina en muchos pacientes. En pacientes con H. primario, la concentración sérica de PTH es desproporcionalmente alta para la concentración sérica de calcio, mientras que en la hipercalcemia por enfermedades no paratiroideas la concentr. De PTH es baja o indetectable. Otras alteraciones son la hipofosfatemia. Hiperparatiroidismo primario sintomático: Se asocia a huesos dolorosos, cálculos renales, molestias abdominales y alteraciones psíquicas.  Enfermedad osea y dolor oseo secundarios a fracturas causadas por osteoporosis u osteítis fibrosa quística.  Nefrolitiasis con poliuria y polidipsia.  Estreñimiento, nauseas, ulcera péptica, pancreatitis y cálculos biliares.  Depresion, obnubilación y convulsiones  Astenia y debilidad muscular  Calcificacion de las valulas aortica o mitral.

Hiperparotiroidismo secundario Causado por cualquier trastorno que produzca hipocalcemia crónica, lo que a su vez provoca una hiperreactividad compensadora de las glándulas paratiroides. La insuficiencia renal es la primera causa de hiperparotiroidismo secundario, también lo es el consumo inadecuado de calcio, la esteatorrea, la deficiencia de vit D. La insuficiencia renal crónica se asocia a una disminución de la excreción de fosforo que causa hiperfosfatemia; la concentración elevada de fosfato reduce de modo directo la concentración sérica de calcio y estimula la actividad de la glandula. Ademas, la perdida de parénquima renal disminuye la disponibilidad de a-1-hidroxilasa necesaria para la síntesis de la forma activa de la VIt D que disminuye la absorción intestinal de calcio. Morfologia: Glandulas hiperplasicas, hay menor grasa, puede haber cambios oseos y calcificación metastatica en otros tejidos. Evolucion clínica: Predominan los síntomas de la insuficiencia renal crónica. La anomalía oseas (osteodistrofia renal). La calcificacion vascular puede provocar isquemia en piel u otros órganos un porceso denominado calcifilaxia. Hipoparatiroidismo Es menos frecuente que el hiper. Sus causas son:  Provocado por cirujia: Durante una tiroidectomía.  Autoinmnitario: Se asocia a candidiasis mucocutanea crónica e insuficiencia suprarrenal primaria en el síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1 (APS1) causado por mutaciones en el gen regulador autoinmunitario (AIRE).  Hipoparatiroidismo autosómico dominante  HIpop. Aislado familiar  Ausencia congénita congénita de las glándulas. Manifestaciones clínicas: Causadas por la hipocalcemia; tetania, parestesias periorales, espasmos cardiopedio, laringoespasmo y convulsiones. Cambios del estado mental como inestabilidad emocional, ansiedad y depresión, confusión, alucinaciones y psicosis. Manifestaciones intracraneales, calcificaciones de los ganglios basales, parkinson e hipertensión intracraneal con papiledema. Calcificacion del cristalino y cataratas. Manifestaciones cardiovasculares, sefecto conla prolongación QT. Anomalias dentales.

Seudohipoparatiroidismo Causado por resistencia de los órganos diana a las acciones de la PTH.

PANCREAS ENDOCRINO Diabetes mellitus Son un grupo de trastornos que comparten en común la característica de la hiperglucemia. La hiperglucemia crónica y la alteración metabólica asociada pueden asociarse a daño secundario en múltiples órganos como riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos. Existe también la “prediabetes”, definida como una elevación de la glucemia que no alcanza el criterio aceptado para el diagnóstico definitivo de DBT. Diagnóstico La glucemia normalmente se mantiene en un rango estrecho, entre 70 y 120 mg/dl. El diagnóstico de DBT se basa en la elevación de la glucemia con alguno de estos 3 criterios: - Una glucemia al azar >200 mg/dl con signos y síntomas clásicos. - Una glucemia en ayunas >126 mg/dl en más de una ocasión. - Una prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTGO) anormal con una glucemia >200 mg/dl 2 hs después de la administración. Personas con una glucemia en ayunas de 30mg/día pero de 35 años. suele afectar cuerpo del pene y escroto. Se relaciona con HPV 16. Macroscopicamente es una placa opaca solitaria, engrosada, color blanco grisaceo, con ulceracion superf y formacion de costras. Tmb puede verse en el prepucio o glande como una o varias placas color rojo brillante (eritroplasia de Queyart). Histologicamente hay proliferacion de la epidermis con mitosis y algunas atipias. Las © son displasicas, con grandes nucleos hipercromaticos sin maduracion ordenada. El limite dermis-epidermis esta delimitado x la MB intacta. Puede transfromarse en carcinoma infiltrante -papulosis bowenoide: afecta pacientes menores, hay multiples lesiones papulares pigmentadas pardorojizas. Pueden ser verrucoides. Histologicamente no hay diferencias con la enf de Bowen y tmb se relaciona con HPV 16. No suele evolucionar a carcinoma invasivo Carcinoma invasivo: es una enf maligna relacionada en un 50% con HPV 16 o 18. La enf x HPV no es suficiente para la transformacion a carcinoma, probablemente actua de modo concertado con otras influencias carcinogénicas (ej tabaco). Suele aparecer en hombres entre 40-70 años. Morfologia: comienza en el glande o zona interna del prepucio. Macroscopicamente puede haber 2 patrones: las lesiones papilares son similares a los condilomas acuminados (masa fungosa similar a coliflor) y las lesiones planas aparecen como areas de engrosamiento epitelial color grisaceo con fisuras de la superf de la mucosa. Al progresar forma una papula ulcerada. Histologicamente los 2 patrones son carcinomas escamosos con grados variados de diferenciacion. Una variante es el carcinoma verrucoso, con bajo potencial de malignidad, aspecto verrucoso o papilar, de tamaño mayor q los condilomas habituales. Puede invadir tej subyacente Curso clinico: lesion localmente invasiva de crecim lento. Lesiones no dolorosas hasta q sufren ulceracion o infecc 2rias. Pueden sangrar. En estadios tempranos se ven mtts en ganglios linf inguinales e iliacos.

TESTICULOS Hay 2 categorias ppales de tumores: tumores de las ©germinales (95%) y tumores no germinales derivados d la estroma o de los cordones sexuales Tumores de celulas germinales Clasificacion e histogenesis: las cels germinales son multipotenciales, una vez q se vuelven cancerosas no son inhibidas en sus lineas de diferenciacion. Estos tumores se dividen en 2 categorias: patron histologico unico (40 % de todas las neoplasias testiculares) o patron histologico de mas de uno (60%). La mayoria se originan de una neoplasia intratubular de © germinales (NITCG). La NITGC se observa adyacente a todos los tumores, excepto en: seminoma espermatocitico, quistes epidermoides y dermoides, y tumores pediatricos. La NITGC progresa a tumor invasivo de ©germinales en un 50% Patogenia: hay influencias predisponentes q contribuyen al mal desarrollo de ©germinales: criptorquidia, disfenesia testicular, factores geneticos, testiculos no descendidos. Seminoma: son el tipo mas comun de tumor germinal (50%), gralmente produce una poblac de ©uniforme. Se da en > de 30 años. Morfologia: los seminomas producen grandes masas, al corte tienen una superf homogenea, blancagrisacea, lobulada, sin hemorragia o necrosis. Gralmente no penetra la tunica albuginea, pero puede extenderse a epididimo, cordon espermatico o saco escrotal. Microscopicamente presenta sabanas de ©uniformes divididas en lobulos mal delimitados x tabiques de tej fibroso. La ©es grande y de redonda a

poliedrica, con memb celular nitida, citop transparente o acuoso y un nucleo central grande con 1 o 2 nucleolos prominentes. La cantidad de estroma puede ser escasa o abundante. Las mitosis varian en frecuencia. Las ©no tienen α-fetoproteina (AFP) ni gonadotropina corionica humana (HCG) Seminoma espermatocitico: este no se origina de una NITCG. Es infrecuente (1-2% de todas las neoplasias testiculares de ©germinales). Los afectados tienen mas de 65 años. Es de crecimiento lento y no suele provocar mtts. Morfologia: tiene mayor tamaño q el seminoma clasico, tiene una superf de corte color gris palido, blanda, con quistes mucoides. Tiene 3 poblaciones celulares entremezcladas: ©de tamaño medio (nucleo redondo y citop eosinofilo), ©pequeñas (c/un estrecho anillo de citop eosinofilo) y ©gigantes dispersas (mono o multinucleadas). Carcinoma embrionario: se dan entre 20-30 años. Son mas agresivos q los seminomas Morfologia: es más pequeño q el seminoma. Al corte se ve una masa abigarrada, mal delimitada en los bordes, con punteado de focos de hemorragia o necrosis. Puede extenderse a traves de la tunica albuginea al epididimo o al cordon. Histologicamente las cels crecen en patrones alveolares o tubulares, con contornos papilares. Las lesiones mas indiferenciadas pueden presentar sabanas de ©. Las ©neoplasicas tienen aspecto epitelial, son grandes y anaplasicas, con nucleos hipercromaticos c/nucleolos prominentes. Los bordes celulares son poco nitidos. Las ©y nucleos varian en tamaño y forma. Puede haber figuras mitoticas y ©gigantes tumorales. Puede contener ©sincitiales con HCG y AFP Tumor del saco vitelino / carcinoma embrionario infantil / tumor del seno endodermico: se da mas en lactantes y niños hasta 3 años. Morfologia: no es capsulado, a la seccion presenta aspecto homogeneo, mucinos, color blanco-amarillento. Microscopicamente se ve la trama reticular de ©cubicas o elongadas. Tmb se ven estructuras papilares o cordones solidos de ©. En un 50% hay cuerpos de Schiller-Duval q son estructuras semejantes a los senos endodermicos, tienen un centro mesodermico con un capilar central y una capa visceral y parietal de © q se asemejan a los glomerulos primitivos. Dentro y fuera del citop hay globulos eosinoflos seudohialinos con AFP y α1-antitripsina.

Coriocarcinoma: forma muy maligna. Es infrecuente (menos del 1% de todos los tumores de ©germinales). Son comunes en patrones mixtos Morfologia: suelen ser lesiones pequeñas (-5cm). No causan  de tamaño testicular, se detectan como un nodulo palpable peqeño. Crecen muy rapido y pueden superar el aporte de su vascularizacion. Su foco testicular 1rio puede ser reemplazado x una cicatriz fibrosa dejando mtts gralizadas. Presentan necrosis y hemorragia. Histologicamente tienen 2 tipos de ©: sincitiotrofoblasticas (grande, con nucleos irreg, citop vacuolado eosinofilo, con HCG en el citop) y citotrofoblásticas (regulares, poligonales, con bordes celulares nitidos y citop claro, crecen en cordones o masas y tienen un nucleo unico uniforme) Teratoma: grupo de tumores complejos con varios componentes celulares u organoides. en lactantes y niños estan en el 2do lugar, dsp de los tumores del saco vitelino. En adultos constituyen 2-3% de los tumores de ©germinales. Suelen combinarse en un 45% con otros tipos. Morfologia: tienen gran tamaño (5-10cm). Macroscopicamente tiene aspecto heterogeneo, con areas solidas, cartilaginosas y quisticas. La hemorragia y la necrosis indican una mezcla con carcinoma embrionario y coriocarcinoma. Estan formados x © diferenciadas o estructuras organoides (tej neural, fasciculos musculares, islas de cartilago, ep escamoso, ep bronquial o bronquiolar, fragmentos de pared intestinal o sust cerebral) todos incluidos en una estroma fibrosa o mixoide de manera caotica. Los elementos pueden ser maduros o inmaduros. Tumores mixtos: el 60% de los tumores testiculares estan formados x mas de uno de los patrones puros. Mezclas mas comunes: teratoma, carcinoma embrionario y tumor del saco vitelino; seminoma con carcinoma embrionario; carcinoma embrionario con teratoma (teratocarcinoma) Caract clinicas: los tumores testiculares se dividen en 2 categorias: seminomas y tumores de ©germinales no seminomatosas (TCGNS). Tienen caract clinicas, pronostico y tratamiento distinto. El agrandamiento indoloro del testiculo es caracteristico de neoplasias de © germinales, pero cualquier masa testicular debe considerarse neoplasica hasta q se demuestre lo contrario. La diseminacion linfatica es comun a todas las formas d tumores. Los ganglios q primero se afectan son: paraaorticos y retroperitoneales, luego los linfaticos mediastinicos y supraclaviculares. La diseminacion x via hematica se da ppalmente en pulmon, higado, cerebro y huesos. La histologia de la mtts puede ser distinta a la observada en la lesion testicular. Seminoma

TCGNS

Permanece en el testiculo durante un tiempo prolongado. El 70% se presenta en estadio clinico I Las mtts afectan ganglios linf La diseminacion x via hematica se produce mas adelante

El 60% se presenta con estadio II o III Mtts temprana Emplea la via hematica mas frecuentemente El mas agresivo es el coriocarcinoma Son radiorresistentes. Mal pronostico

Son radiosensibles. Buen pronostico Hay 3 estadios clinicos de tumores testiculares: -I: tumor confinado al testiculo, epididimo o cordon espermatico -II: diseminacion a distancia confinada a los ganglios linf retroperitoneales intradiafragmaticos -III: mtts x fuera de los ganglios linf retroperitoneales o supradiafragmaticos Los estadios II y III se dividen en “temprano” o “tardio” según la carga tumoral en los depositos 2rios. Los tumores de ©germinales segregan hormonas y enzimas q pueden ser detectadas en sangre para el diagnostico. Estos marcadores son: AFP, HCG, lactogeno placentaria y lactico deshidrogenasa (LDH) Tumores de cordones sexuales-estoma gonadal Tumores de ©de Leydig (intersticiales): derivan de la estroma. Pueden elaborar androgenos o combinaciones de androgenos y estrogenos, algunos tmb tienen corticoesteroides. La mayoria se dan entre 20-60años. Se presentan con tamaño testicular y ginecomastia. Morfologia: forman nodulos circunscritos (-5cm). Al corte son homogeneos, color pardo dorado. Histologicamente las © de Leydig tumorales son similares a las normales x su tamaño y aspecto redondo o poligonal, con citop eosinofilo granular abundante y nucleo central redondo. Los limites celulares son poco claros. El citop tiene granulos de lipidos, vacuolas o pigmento de lipofucsina; tmb hay cristaloides de Reinke en forma de baston. El 10% son invasivos y producen mtts. La mayoria son benignos. Tumores de ©de Sertoli (androblastoma): derivan de los cordones sexuales. Pueden estar formado solo x © de Sertoli o tener © de la granulosa. Algunos inducen cambios endocrinos. Pueden elaborar estrogenos o androgenos, pero no llegan a dar masculinizacion o feminizacion precoces. Puede haber ginecomastia. Morfologia: nodulos pequelños y firmes, con superficie de corte homogenea color blanco-grisaceo a amarillo. Histologicamente las © se disponen en trabeculas q forman estructuras como cordon semejantes a tubulos seminiferos inmaduros. La mayoria son benignos, el 10% son anaplasicos con curso maligno. Gonadoblastoma Son neoplasias infrecuentes q tienen una mezcla de © germinales y elementos de la estroma gonadal, se originan en gonadas disgeneticas. El componente de las © germinales se puede malignizar y  seminoma invasivo Linfoma testicular Los pacientes afectados acuden con una masa testicular. Los linfomas suponen el 5% de la neoplasias testiculares. Es la forma mas comun en > de 60 años. El tipo histologico es el del linfoma diguso de © grandes. Pronostico malo

PRÓSTATA Hiperplasia prostática benigna (hpb) Muy frecuente en varones mayores de 50 años. Hay hiperplasia del estroma y de céls epiteliales, con lo que se forman nódulos en la región periuretral de la próstata. Cdo son grandes comprimen la uretra para causar obstrucción de ella. Etiología y patogenia: este agrandamiento prostatico se relaciona con la accion de los androgenos. El principal componente del proceso hiperplásico es la alteración de la muerte celular, donde la alteración sería una reducción de la tasa de muerte celular, con la acumulación consecuente de cél senescentes en la próstata. Los andrógenos, no sólo aumenta la proliferación celular, sino que tmb inhiben la muerte. El principal andrógeno es la dihidrotestosterona (DHT), que se localiza en las cél del estroma. X lo tanto, las cél del estroma son responsables del crecimiento prostático dependiente de andrógenos. La DHT se una al receptor presente en las cél tanto estromales como epiteliales y activa la transcripción de genes que producen varios factores de crecimiento y sus receptores. Los más importantes son el FGF-7; otros son FGF – 1 y 2, y el TGF-β. Los estrogenos tmb participan haciendo q las © sean mas susceptibles a la accion de DHT. Los sintomas clinicos de obstruccion del tracto urinario inferior se deben al agrandamiento prostatico y a la contraccion prostatica mediada x el musculo liso. La tension del musc liso esta mediada x el α1adenorreceptor localizado en la estroma prostatica. Morfología: la hpb se origina en la porcion interna de la próstata, en la zona de transicion. Los nódulos están formados por cél estromales y más tarde surgen los predominantemente epiteliales. Pueden englobar las paredes laterales de la uretra, comprimiéndolas y haciendo q esta tenga un orificio en forma de hendidura.

Al corte, los nódulos que contienen glándulas son amarillos o rosa, de consistencia blanda y de ellos rezuma un líquido blanco lechoso. Los nodulos que están formados por estroma fibromuscular son de color gris claro, duros, sin líquido y menos delimitado de la capsula circundante. Microscópicamente, la característica es la nodularidad. La composición varía desde nódulos fibromusculares con puro estroma, a nódulos fibroepiteliales con predominio glandular. La proliferación glandular adopta la forma de acumulos de glándulas con 2 capas: una cilíndrica interna y un epitelio cúbico o aplanado externo, apoyado sobre la MB intacta. Otros cambios histologicos son: metaplasia escamosa y pequeñas areas de infarto Características clínicas: El aumento del tamaño y la contracción del músc liso de la próstata causan la obstrucción uretral. El aumento de la resistencia al flujo urinario causa hipertrofia y distención de la vejiga. La incapacidad de vaciar la vejiga por completo crea un reservorio de orina que es fuente frecuente de infección. Los pacientes refieren polaquiuria, nicturia, dificultad para iniciar y detener el chorro, goteo por rebosamiento y disuria (dolor durante la micción). Tmb tienen > riesgo de desarrollar infecciones bacterianas de vejiga, próstata y riñón. Tumores Adenocarcinoma de próstata Forma más frec de cáncer en hombres, típica de mayores de 50 años. Etiología y patogenia: Se sospecha la participación de varios factores, como la edad, raza, antecedentes familiares, [ ] hormonales y las influencias ambientales. Los andrógenos tienen un importante papel, ya que el crecimiento y la supervivencia de la céls cancerosas depende de los andrógenos que inducen la expresión de genes inductores del crecimiento y supervivencia. Varones con un familiar de primer grado con cáncer tiene un riesgo del doble de desarrollarlo, así como tmb tienden a desarrollarlo a edades más tempranas. Varones con mutaciones del gen supresor tumoral BRCA2 tienen un riesgo mayor de 20 veces. También hay alteraciones somáticas y cambios epigenéticos de otros genes que son específicos de este tumor. El carcinoma de próstata es producto de una combinación crítica de mutaciones somáticas adquiridas y cambios epigenéticos. Se ha descrito una presunta lesión precursora, la neoplasia intraepitelial prostática (PIN) ya que muchos de los cambios que se describen en los cánceres invasivos están presentes en la PIN. Morfología: En el 70% surge en la zona periférica, clásicamente de localización posterior, donde se lo palpa por tacto rectal. Al corte, el tejido es arenoso/granular y firme, más evidente a la palpación que a su observación. La mayoría son adenocarcinomas que producen patrones glandulares. Las glándulas son más pequeñas que las benignas y están revestidas por una sola capa de epitelio cúbico o cilíndrico bajo, están más apiladas y carecen de ramificaciones. La capa externa de cél basales típicas de las glándulas benignas está ausente. El citoplasma varía de un color pálido a otro aspecto anfófilo. Los núcleos y nucleolos son grandes. Las figuras mitóticas son infrecuentes. En aprox el 80%, el tejido extraído tmb contiene las lesiones precursoras PIN. El carcinoma y el PIN pueden ser idénticos a pesar de la segunda implica un número mayor de glándulas ramificadas, al contrario del cáncer invasivo, que se caracteriza por glándulas pequeñas con gran densidad celular y bordes luminales rectos. Muchos cambios nucleares en los cánceres invasivos están presentes en la PIN. La extensión local afecta al tejido periprostático, vesículas seminales y base de vejiga. Las mtts se diseminan primero por linfáticos hacia ganglios obturadores, luego ganglios perivesicales, hipogastricos, iliacos, prosacros y finalmente a los paraaórticos. La diseminación hematógena es hacia huesos pero algunas van hacia vísceras. Las óseas son osteoblásticas, y los huesos más afectados son columna lumbar, fémur proximal, pelvis, columna torácica y costillas. Gradacion y estadificación: El esquema utilizado es el sistema de Gleason, de acuerdo con el cual el cáncer se clasifica en 5 grados según la diferenciación. El grado 1 representa los tumores mejor diferenciados, donde las glándulas son uniformes y de aspecto redondeado, organizadas en nódulos bien delimitados. Los de grado 5 no muestran diferenciación glandular y las cél tumorales infiltran el estroma en forma de cordones, sábanas y nidos. Los demás grados están entre estos 2. La mayoría contienen más de 1 patrón, en cuyo caso se le asigna un grado principal al patrón dominante y un segundo grado al segundo más frecuente. Los grados se suman y así se obtiene un grado o puntuación de Gleason combinado. Los que presentan solo 1 patrón se los trata como si los grados primarios y secundarios fueran el mismo (los tumores mejor diferenciados entonces tienen puntuación de 2 (1+1) y los menos diferenciados 10 (5+5) ). Frecuentemente se combinan las puntuaciones en grupos con similar

conducta biologica: 2 a 4 representa cancer binen diferenciado,5 a 6ancer de grado intermedio, 7 cancer moderadamente a mal diferencado, y 8 a 10 cancer de alto grado. El sistema de estadificación es el TNM: -estadio T1 (a o b): cancer observado de modo incidental -estadio T2: cancer confinado al organos -estadio T3: extension extraprostatica sin invasion de las vesiculas seminales (T3a) o con invasion (T3b) -estadio T4: invasion directa de los organos contiguos -N0: sin diseminasion a los ganglios linfaticos -N1: con diseminacion a los ganglios linfaticos La gradacion junto con el estadio son importantes para predecir el pronostico y para seleccionar el tratamiento. Evolución clínica: La mayoría surgen en la periferia, lejos de la uretra, por lo que los síntomas urinarios son tardíos. Los pacientes avanzados se presentan con síntomas urinarios (dificultad para comenzar o detener el chorro, disuria, polaquiuria o hematuria). El hallazgo de mtts en radiología es prácticamente diagnóstico de este cáncer en los varones y tienen una evolución fatal. El tacto rectal permite detectar algunos carcinomas por su localización posterior, aunque se necesita una biopsia para confirmar el diagnóstico. El PSA es el análisis más importante. El PSA es producto del epitelio de la próstata que se segrega normalmente, y que circula a [ ] bajas (valor umbral normal de 4 ng/ml). La elevación se asocia al cáncer aunque no es específico del cáncer porque los valores tmb aumentan en una HPB. El cáncer de próstata se trata con cirugía, radioterapia y manipulación hormonal. Las mediciones serias de PSA son muy valiosas para evaluar la respuesta al tratamiento.

SISTEMA GENITAL FEMENINO VULVA Tumores benignos Hidroadenoma papilar: nodulo bien circunscrito, en labios > o pliegues interlabiales, puede confundirse con carcinoma pq tiende a ulcerarse. Histologicamente tienen ctos tubulares revestidos x una capa unica o doble de © cilindricas no ciliadas, con una capa de © mioepiteliales aplanadas x debajo del epitelio. Estos elementos mioepiteliales son caracteristicos de las gl sudoriparas y de los tumores de las gl sudoriparas. Condiloma acuminado o verruga venerea: tumores benignos transmitidos sexualmente con aspecto macroscopico verrucoso. Causados x HPV 6 y 11. Pueden ser solitarios o multiples y confluir afectando regiones perineal, vulvar, perianal, vagina y cuello del utero. Histologicamente hay proliferacion arborescente ramificada de ep escamoso estratificado q se sostiene x una estroma fibrosa. Se ven acantosis, paraqueratosis, hiperqueratosis y atipia nuclear de las © de la superficie con vacuolizacion perinuclear (coilocitosis). No se consideran lesiones precancerosas Neoplasias premalignas y malignas Carcinoma y neoplasia intraepitelial vulvar: neoplasia maligna infrecuente (3% de los canceres genitales). Suele darse en > 60 años. El 85% son escamosos y el resto basocelulares, melanomas o adenocarcinomas. Los escamosos se dividen en 2 grupos según su etiologia, patogenia y clinica: -primer grupo: asociado con HPV (alto riesgo) relacionado con cancer. Frecuentemente coexiste o es precedido x un cambio precanceroso: neoplasia intraepitelial vulvar (VIN). Esta se caracteriza x atipia nuclear en las © epiteliales,  mitosis y ausencia de diferenciacion de superficie. Se manifiesta como placas blancas o pigmentadas. Con o sin carcinoma invasivo asociado, la VIN es multicentrica, entre el 1030% de los casos se asocian con otra neoplasia escamosa primaria en vagina o cuello uterino. El 90% contiene adn del HPV tipos 16 y 18 Morfologia: comiezan como lesiones de VIN (lesiones discretas, elevadas, color carne o pigmentadas, pueden ser hiperqueratosica). Los carcinomas coexistentes pueden ser exofíticos o idurados, frecuentemente ulcerados. Histologicamente exhiben patrones de crecim invasivo de tipo intraepitelial q pueden ser: bien diferenciados (verrucosos) o mal diferenciados (basloides) -segundo grupo: se asocia con hiperplasia d © escamosas y liquen escleroso. No esta clara la etiologia, no se asocian con HPV. Morfolgia: los carcinomas se desarrollan rapidamente como nodulos en un fondo de inflamacion vulvar. Histologicamente exhiben un patron invasivo con queratiizacion prominente Manif clincas: molestias locales, prurito, exudacion x infeccion 2ria superficial El riesgo de desarrollo de cancer en la VIN esta relacionado con la edad, la extension del tumor y la inmunidad. La diseminasion metastasica se relaciona con el tamaño del tumor, profundidad de la invasion y afectacion de vasos linf. Los ganglios mas afectados son: inguinales pelvicos, iliacos y periaorticos. La diseminacion linfatica y hematogena afecta pulmones, higado.

Enfermedad de Paget extramamaria: infrecuente lesion de la vulva y a veces de la reg perianal. Se manifiesta comounarea pruriginosa, roja, con costras, delimitada, a modo de mapa, q se daen labios >. Puede acompañarse de engrosamientos en la submucosa o tumores. Morfologia: grandes ©tumorales aisladas o en grupos en el interior de la epidermis y sus apendices. Estas © estan separadas de las © epiteliales circundantes (por un halo), y del citop finamente granular con mucopolisacaridos. Ultraestructuralmente las ©de Paget muestran diferenciacion apocrina, ecrina, queratinocitica, y se originan de ©progenitoras epiteliales primitivas. Las lesiones vulvares quedan confinadas a la epidermis, y a los foliculos pilosos y gl sudoriparas adyacentes. Melanoma maligno: son infrecuentes (- 5% de todos los canceres vulvares, y 2% de todos los melanomas). Incidencia maxima a los 60-70 años. Mismas caract biologicas e histologicas q los melanomas de otra localizacion, pueden generar mtts gralizada. Inicialmente se halla confinado al epitelio y puede confundirse con la enf de Paget; se diferencia x su reactividad frente a la prot S100, ausencia de reactividad con Ac frente al Ag carcinoembrionario, y ausencia de mucopolisacaridos.

VAGINA Neoplasias premalignas y malignas Neoplasia intraepitelial vaginal y carcinoma escamoso: El carcinoma 1rio de vagina es infrecuente (1% de las neoplasias malignas del tracto genital fem). Se asocian con HPV. El ppal factor de riesgo es ubn carcinoma previo de cuello de utero o vulva. Morfologia: afecta porcion posterosup de la vagina, a lo largo de la pared post en la union con exocervix. Comienza como un engrosamiento epitelial, se asocia con cambios displasicos, progresa a una masa a modo de placa q se extiende en modo centrifugo e invade cuello uterino y estructuras perivaginales. Las lesiones en los 2/3 inf metastatizan en ganglios linf inguinales, las superiores en los ganglios iliacos regionales. Cuadro clinico: manchado irregular o exudado vaginal franco (leucorrea). O puede permanecer silente, para dsp desarrollar fistulas urinarias o rectales Adenocarcinoma: son infrecuentes, pero se han hecho frecuentes en mujeres jovenes cuyas madres habian sido tratadas con dietilestilbestrol durante embarazo (x amenaza de aborto) Morfologia: se localizan en pared ant de vagina o cuello uterino. Miden entre 0.2-10cm de diam. Aparecen entre 15-20años. Estan formados x ©vacuoladas q tienen glucogeno (se los llama carcinoma de ©claras). Un precursor es la adenosis vaginal (el ep cilindrico glandular tipo mülleriano aparece debajo del ep escamoso o lo sustituye, se manifiesta como focos granulares color rojo). Microscopicamente el ep glandular puede segregar moco y contener cilios. Rabdomiosarcoma embrionario / sarcoma botrioides: es infrecuente, se observa en lactantes y niñas < de 5 años. Consta de rabdomioblastos embrionarios malignos. Morfologia: crecen como masas polipoides grandes, redondeadas, a veces se llenan y se proyectan hacia el exterior. Aspecto y consistencia de agregados a modo de racimos. Histologicamente las © son pequeñas con nucleos ovales con pequeñas protrusiones de citop en un extremo (como raqueta de tenis). Debajo del ep vaginal las ©tumorales estan apretadas en la capa de cambium, pero en regiones proundas estan en una estroma fibromixomatosa laxa edematosa con © inflamatorias. Pueden invadir cav peritoneal o tracto urinario.

CUELLO UTERINO

Neoplasia escamosa intraepitelial e infiltrante Gracias al PAP ha aumentado la deteccion de canceres curables y la deteccion y erradicacions de lesiones preinvasivas Patogenia: el HPV es le agente mas importante en la oncogenesis cervical. Otros factores de riesgo: -edad temprana de 1ra relac sexual -multiples parejas sexuales -gran paridad -compañero con multiples parejas sexuales previas -presencia de cancer asociado a HPV -deteccion persistente de HPV de alto riesgo -ciertos HLA y subutipos viricos -exposicion a ACOs y nicotina -infecc genitales No todas las q se infectan con HPV desarrollan cancer Neoplasia intraepitelial cervical: la mayoria de los canceres estan precedidos x una lesion precancerosa q puede existir en unestadio no invasivo durante 20años y eliminar © anormales. Los cambios: -representan un continuo cambio morgologico con limites poco calres -suelen progresar a cancer y pueden regresar de modo espontaneo -se asocian con HPV Los precanceres cervicales se clasifican de varias maneras: 1- Sistema displasia/carcinoma in situ: la displasia leve en un extremo y la displasia grave/carcinoma in situ en el otro. 2- Clasificación de neoplasia intraepitelial cervical (CIN): las displasias ligeras se llaman CIN grado I, y las lesiónes de carcinoma in situ CIN grado II (SE USA ESTA) 3- Otros sist de clasific reduce las entidades a dos: lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado. Morfología: hay distintas alteraciones morfológicas: -CIN I: lesiones indistinguibles histologicamente de los condilomas, con aspecto elevado (acuminado) o macular (plano). ↑el tamaño del nucleo, hay hipercromasia de las ©epiteliales superf. Puede haber halos citoplasmáticos (atipia coilocitica) con pocas alterac en las ©epiteliales mas bajas. Tiene muchos ac nucleicos de HPV. Las lesiones elevadas/acuminadas tienen HPV de bajo riesgo, las planas tienen HPV de alto riesgo. Pero tienen baja tasa de progresión a cáncer pq la secuencia molecular q se necesita para q la lesión progrese es interrumpida x el sist inmunitario. -CIN II: aparecen © atípicas en las capas mas bajas del ep, pero con diferenciación persistente y anormal a © espinosas y queratinizantes. Estas © muestran cambios en la razón nucleo-citop, varian el tamaño nuclear, pierden polaridad, ↑figuras mitóticas. Estas caract están asociadas con ©aneuploides y se correlacionan con tipos de HPV de alto riesgo. -CIN III: la lesión progresa y hay una perdida de la diferenciación y atipia en mas capas del ep, hasta qedar totalmente reemplazado x ©atípicas inmaduras, y no exhibe diferenciación de superficie Las lesiones de CIN de grado bajo no suelen progresar a cáncer, pero las de mayor grado de atipia © si. No todas las lesiones empiezan como condilomas o CIN I, y pueden entrar en cualq punto de la secuencia, dependiendo del tipo de HPV y otros factores (tipo de © infectada). Las velocidades de progresión no son uniformes. Conclusión: El riesgo de cáncer esta dado por el tipo de HPV, y puede depender de las interacc huésped-virus como de los factores ambientales para causar la evolución de un precancer. Carcinoma escamoso: se da desde los 20 años a la senilidad. Morfología: el carcinoma cervical invasivo se manifiesta en 3 patrones: canceres fungosos o exofiticos, ulcerativos e infiltrativos. A simple vista el mas frecuente es el exofitico q produce una masa neoplásica q se proyecta x encima de la mucosa circundante. El carcinoma avanzado se extiende x diseminación directa y afecta estr contiguas (peritoneo, vejiga, uréteres, recto, vagina) y g. linf locales y distales. La mtts a distancia se da en hígado, pulmón, medo sea, etc. Histológicamente 95% están formados x © grandes, con patrones queratinizante (bien diferenciado) o no queratinizante (moderadamente diferenciado). 5% son carcinomas escamosos de ©pequeña pobremente diferenciados o indiferenciados. Se asocian con el tipo 18 de HPV (alto riesgo).

Estadificacion: -estadio 0: carcinoma in situ (CIN III) -estadio I: carcinoma confinado al cuello uterino: --Ia: carcinoma preclínico, diagnosticado solo x mo --Ia1: invasión estromal 7cm).El 2% de los carcinoides prod metástasis. Teratoma maligno inmaduro: son raros, se diferencian de los benignos xq los tejidos componentes recuerdan al tej embrionario y fetal inmaduro.Se encuentra en mujeres jóvenes. Crecen con rapidez, penetran con frecuencia la capsula y experimentan extensión local y a distancia. La mayoría de las recidivas ocurren durante los primeros años y la ausencia de enf dps de ese periodo conlleva a una probabilidad excelente de curación. Morfologia: los tumores son voluminosos y tienen una superficie externa lisa. Al corte presentan una estructura maciza. Puede haber pelos, material sebáceo, cartílago, hueso y calcificación. Histologica// hay cantidades variables de neuroepitelio inmaduro, cartílago, hueso, músculo y otros. Disgerminoma:Se considera un equivalente ovárico del seminoma de testículo. Se compone de cel vesiculosas grandes con citoplasma claro, limites cel bien definidos y núcleos centrales. Pueden ocurrir durante la niñez, pero la mayoría se encuentran en la segunda y tercera década. No tienen funciones endocrinas, aunque algunos pueden presentar [ ] elevadas de GCH y células gigantes sincitiotrofoblasticas. Todos son malignos, pero el grado de atipia histológica es variable y solo alrededor de la tercera parte son agresivos. Un tumor unilateral q no ha roto capsula y no se ha extendido tiene un pronóstico excelente. Estas neoplasias responden a la quimioterapia incluso aquellas q se han extendido de forma extraovarica se pueden curar con frecuencia. Morfologia: por lo gral son unilaterales, la mayoría son sólidos con tamaño variable desde nódulos apenas visibles hasta masas q llenan virtual// todo el abd. En la superficie de corte tienen un aspecto entre amarillo-blanco y gris-rosado, y son blandos y carnosos. Histologica// las cel se disponen en laminas o cordones separados x estroma fibrosos escaso. El estroma fibroso esta infiltrado x linf maduros y granulomas ocasionales. Tumor del seno endodermico: es raro. Se cree q deriva de la diferenciación de las cel germinales malignas a lo largo del linaje del saco vitelino extraembrionario. El tumor es rico en fetoproteina y alfa- antitripsina. Histologica// es una estructura similar al glomérulo, con un vaso sang central rodeado de cel germinales (cuerpo de Schiller-duval). Se da mas en mujeres jóvenes y los smas ppales son dolos abd y desarrollo rápido de una masa pélvica. Los tumores suelen afectar a un solo ovario, pero crecen con rapidez y de forma agresiva. Coriocarcinoma: de origen placentario, de la diferenciación extraembrionaria de las cel germinales malignas. La mayoría existen en combinación con otros tumores de cel germinales. Son histologica// identicos a las lesiones placentarias. Elaboran [ ] elevadas de gonadotropina corionica, es útil para el dx. No responden a la quimio y resultan con frec mortales. Otros tumores de células germinales: este grupo incluye: el carcinoma embrionario, tumor maligno de elementos embrionarios, el poliembrioma, maligno q contiene los llamados cuerpos embrioides y tumores

de las cel germinales mixtos, q cont combinaciones de disgerminoma, teratoma, tumor del seno endodermico y coriocarcinoma. Tumores de los cordones sexuales y el estroma Tumores de las cel de la granulosa-tecal: compuesta x proporciones variables de cel con diferenciación a cel granulosas o de la teca. Se da con más frec en mujeres post menopausicas. Estos tumores tienen importancia clínica x la capacidad para elaborar grandes cantidades de estrógenos y peligro pequeño, de malignidad en las formas de las cel granulosas. Pueden producir desarrollo sexual precoz en niñas prepuberales. En las mujeres adultas se pueden asociar a hiperplasia endometrial, enfermedad quística d mama y carcinoma endometrial. Todos estos tumores son potencial// malignos. Las [ ] elevadas de inhibina (prod de las cel granulosas) se asocia a tumores de la granulosa. Morfologia: son unilaterales y varían desde focos microscópicos hasta grandes masas macizas o quisticas encapsuladas. Los tumores con actividad hormonal tienen color amarillo de las superficies de corte, debido a lípidos intracelulares. Las células pequeñas, entre cubicas y poligonales, pueden crecer en cordones anastomosados, laminas o hileras. Fibromas, tecotas y fibrotecomas: los tumores originados en el estroma ovárico, compuestos de fibrobastos (fibromas) o de cel fusiformes rechonchas con gotitas de lípidos (tecotas), muchos contienen una mezcla y son llamados fibrotecomas. Los fibromas son unilaterales y suelen ser masas macizas, esféricas o ligera// lobuladas, encapsuladas, duras, de color blanco-grisáceo y cubierta x serosa ovárica. Estos tumores se manifiestan con una masa pélvica, acompañada x dolor, x ascitis (cuando los tumores miden > de 6 cm de diam) y tmb hidrotórax, solo del lado dcho. Esta combinación: tumor ovárico, ascitis e hidrotórax es llamada sme de Meigs. La mayoria de estos tumores son benignos. Rara vez se identifican fibromas con actividad mitótica y relación núcleo-citoplasma aumentada, debido a q pueden seguir un curso maligno, se conocen como fibrosarcomas.

Tumores en cel de Sertoli-Leydig (androblastoma): prod masculinización. Ocurren en mujeres d todas las edades, más frec en la segunda y tercera década. Los tumores son unilaterales y pueden recordar a neoplasias de células de la granulosa-teca. Se manifiesta x atrofia en las mamas, amenorrea, esterilidad y pérdida del vello. El sme puede progresar a la virilización notable, distribución masculina del pelo, hipertrofia del clítoris y cambio de la voz. Morfologia: la superf de corte suele ser solida y su aspecto varía desde gris hasta pardo dorado. Histologica// los tumores muestran túbulos compuestos de cel de sertoli o celulas de leydig interpuestas en el estroma. En algunos tumores pueden existir glándulas mucinosas, hueso, cartílago. Otros tumores de los cordones sexuales y el estroma Tumores de cel del hilio (tumor de cel de leydig), son unilaterales y caract desde el pto de vista histologico x cel grandes cargadas de lípidos con bordes nítidos. Las mujeres q tienen este tumor suelen tener signos de masculinización. Son benignos. Tumor franco (luteoma del embarazo), el ovario en el embarazo puede mostrar una proliferación nodular microscópica de las cel de la teca en rta a la gonadotropinas. Este tumor parece al cuerpo amarillo formado en el emb. El gonadoblastoma es un tumor raro formado x celulas germinales. Ocurre en personas con desarrollo sexual anormal. Histologica// se ve una mezcla de cel germinativas y derivadas de los cordones sexuales q recuerdan a las cel de sertoli y granulosas inmaduras dispuestas en nidos. Tumores metastasicos: Los más comunes en el ovario proceden de neoplasias de origen mulleriano: útero, trompa de Falopio, ovario contralateral o peritoneo pélvico. Los extramullerianos mas frec son los carcinomas de mama y los del tubo digestivo (x ej el tumor de Krukenberg, met bilaterales compuestas de células en anillo de sello prod de mucina, de origen gástrico).

TRASTORNOS GESTACIONALES Y PLACENTARIOS

Trastornos del embarazo precoz Aborto espontaneo: pérdida del emb antes de las 20 semanas de gestación. La mayoría se prod antes de las 12 semanas. Las causas pueden ser fetales y maternas. Los factores maternos comprenden defecto de la fase luteinita, dbt mal controlada. Las anomalías físicas del útero, como leiomiomas submucosos, pólipos uterinos, pueden impedir una implantación adecuada. Tmb una causa importante son las infecciones x bacterias (toxoplasma, micoplasma y listeria), x virus. Embarazo ectópico: implantación del feto en cualquier sitio distinto de una zona intrauterina normal. El lugar más común es la trompa de Falopio. Otros sitios son: ovario, cav abd y la porción intrauterina de la trompa de Falopio (embarazo cornual). Se cree q el emb ovárico se debe a la eventualidad rara de fertilización y atropamiento del ovulo dentro del folículo justo en el momento de su rotura. Los emb abd se pueden desarrollar cuando el ovulo fertilizado cae fuera del extremo fimbriado de la trompa. Morfologia: el emb tubárico es la causa mas frec de hematosalpinx (trompa de Falopio llena de sangre). Inicial// el saco embrionario se implanta en la luz de la trompa. Con el paso del tiempo, las cel trofoblásticas y las vellosidades coriónicas comienzan a invadir la pared de la trompa. En la trompa de Falopio falta la decidualización normal y el crecimiento del saco gestacional destiende la trompa y causa su adelgazamiento y rotura. La rotura tubarica origina una hemorragia intraperitoneal masiva. Clinica: comienzo de dolor abd intenso, unas 6 semanas dps de la menstruación normal previa, cuando al rotura de la trompa genera una hemorragia pélvica. La paciente puede desarrollar shock hemorrágico, con signos de abd agudo. Trastornos del embarazo tardío La multitud de trastornos q pueden ocurrir en el tercer trimestre están relacionados con la anatomía compleja de la placenta en maduración. La interrupción completa del flujo sang x el cordón umbilical x cualq causa puede ser mortal para el feto. Las infecciones ascendentes con afectación de las memb corioamnionicas pueden conducir a rotura y parto prematuro. La hemorragia retroplacentaria en la interfase de la placenta y miométrio (desprendimiento placentario) amenaza tanto a la madre como al feto.

Placentas gemelares: los emb gemelares proceden de la fertilización de dos óvulos o de la división de un ovulo fertilizado. Existen 3 tipos básicos de placentas gemelares: - dicorionica diamniotica (q puede ser fusionada) - monocorionica diamniotica - monocorionica amniotica Las placentas monocorionicas son gemelos monocigoticos (idénticos) y el momento en el q ocurre la división determina la existencia de uno o dos amnios. La placentación dicorionica puede ocurrir con gemelos monocigoticos y no es específica. Una complicación del emb gemelar monocorionico es el sme de transfusión gemelo- gemelar (desequilibrio en el flujo de sangre). Anomalías de la implantación placentaria: la placenta previa, es q la placenta se implanta en el segmento uterino inferior o en el cervix, con hemorragia del tercer trimestre. La placenta previa completa cubre el orificio cervical incompleto, por lo tanto, exige cesárea para evitar la rotura placentaria y la hemorragia materna fatal durante el parto vaginal. La placenta accreta, es la ausencia parcial o completa de la decidua con adherencia del tejido de las vellosidades placentarias al miométro y fracaso de la separación placentaria. Es una causa imp de hemorragia posparto. Infecciones placentarias: las infecciones de la placenta se desarrollan x 2 vías: - infección ascendente a traves del canal del parto - infección hematógena (transplacentaria)

Las infecciones ascendentes siempre tienen un origen bacteriano. El liq amniótico puede ser un exudado turbio y purulento, histologica// el corion-amnion tiene un infiltrado leucocitito polimorfonuclear acompañado de edema y congestión de los vasos. Las infección hematógenas q pueden afectar la placenta son TORCH (toxoplasmosis, rubéola,CMV,VHS) Preeclampsia y eclampsia: preeclampsia se refiere a un sme sistémico caract x disfunción endotelial materna q se manifiesta en la clínica con HTA, edema y proteinuria durante el emb, se da mas común// en las primíparas. Algunas de estas pacientes desarrollan enf mas seria y presentan convulsiones, esta forma mas grave se llama eclampsia. Otras complicaciones procedentes de la disfunción endotelial sistémica son: hipercoagulabilidad, insuf renal aguda y edema pulmonar. La preeclampsia se debe diferenciar de la HTgestacional q se puede desarrollar en el emb sin proteinuria. Patogenia: las anomalías críticas en la preeclampsia son disfunción endotelial difusa, vasoconstricción y permeabilidad vascular aumentada. Las aberraciones fisiopatologicas ppales son: - vascularización placentaria anormal: el acontecimiento inicial de la preeclampsia es la implantación trofoblastica anormal. La placenta se encuentra mal equipada para cubrir las demandas circulatorias aumentadas de la gestación tardía, se prepara para el desarrollo de la isquemia placentaria. - disfunción endotelial y desequilibrio de factores angiogénicos y antiangiogénicos: en rta a la hipoxia la placenta isquémica libera factores hacia la circulación materna, que causan un desequilibrio entre los factores angiogenicos y antiangiogenicos circulantes, esto conduce a la disfunción endotelial materna sistémica. Las [ ] sang de 2 factores antiangiogenicos derivados de la placenta, la tirosina cinasa similar al fms soluble (sFlt1) y la endoglina. La hipoxia placentaria causa producción excesiva de sFlt1 x los trofoblastos vellosos En la preeclampsia, las [ ] elevadas de sFlt1 y endoglobina soluble proporcionan una disminución de la angiogenia mucho mas temprana q en el embarazo normal. El resultado es un desarrollo vascular defectuoso en la placenta. - anomalías de la coagulación: la preeclampsia se asocia a un estado de hipercoagulabilidad, pueden ocurrir trombosis de arteriolas y capilares x todo el cuerpo, sobre todo en hígado, riñones, encéfalo e hipófisis. Esta hipercoagulabilidad esta relacionada con la prod endotelial de PGI2, un factor antitrombótico potente, y liberación aumentada de factores procoagulantes. Morfologia: la placenta tiene cambios histológicos, la mayoría de los cuales reflejan mala perfusión, isquemia y lesión vascular. Los infartos placentarios, pequeños y periféricos q pueden ocurrir en placentas normales a término completo, son mayores y más numerosos en la preeclampsia. Aparecen nudos sincitiales y la aparicion de madurez vellosa acelerada. Se encuentran hematomas retroplacentarios debidos a hemorragia e inestabilidad de los vasos uterloplacentarios. Los vasos deciduales reflejan una implantación anormal. Las lesiones del hígado adoptan la forma de hemorragias irregulares, focales, subcapsulares e intraparenquimatosas. Histologica// hay trombos de fibrina dentro de los capilares portales y focos de necrosis hemorrágica. Las lesiones del riñón, hay tumefacción marcada de las cel endoteliales, deposito de material denso amorfo derivado del fibrinógeno en el lado endotelial de la memb basal e hiperplasia de las cel mesangiales. El encéfalo muestra focos macroscopicos o microscopicos de hemorragia junto con trombosis de vasos pequeños. Puede haber cambios similares en el corazón y en la hipófisis anterior. Clinica: la preeclampsia suele comenzar dps de las 34 sem de gestación, pero se inicia antes en las mujeres con mola hidatidiforme o enfermedad renal preexistente, HTA o coagulopatias. El comienzo es caract x HT y edema, con proteinuria al cabo de varios días. Las cefaleas y los trastornos visuales indican preeclampsia grave, requiere inducción al parto. La eclampsia es anunciada x afectación del SNC, q incluye convulsiones y coma eventual. Para los emb a término, el parto es el tto de elección con independencia de la gravedad de la enf. En los emb pretérminos, cuando el parto puede no ser la mejor solución para el feto, las pacientes con enfermedad leve pueden ser controladas con expectación bajo vigilancia estrecha de la madre y el feto. La proteinuria y la HTA desaparecen dps de 1 a 2 semanas del parto. Enfermedad trofoblastica gestacional

Mola hidatidiforme: se caract desde el punto de vista histologico x tumefacción quistica de las vellosidades coriónicas, acompañada x proliferación variable. Se asocian con riesgo de enf trofoblastica persistente (mola invasiva) o coriocarcinoma. Es dx gracias a la ecografia sistémica y a la vigilancia precoz del emb. El emb molar se puede desarrollar en mujeres de cualquier edad, el mayor riesgo es en los extremos de la vida fértil. Mola completa: resulta de la fertilización de un ovulo q ha perdido cromosomas y el material genético es de origen total// paterno. Histologica//, la mayoría de las vellosidades están agrandadas y edematosadas, y existe un hiperplasia de los trofoblastos. El embrión muere en una época muy temprana de su desarrollo. Mola parcial: proceden de la fertilización de un ovulo x 2 espermatozoides. Algunas vellosidades son edematosas y otras solo muestran cambio menores, la proliferación trofoblastica es focal y menos marcada. MORFOLOGIA: macroscopica// se ve una masa friable con estructuras similares a racimos, quísticas, translucidas y de paredes finas, q consisten en vellosidades edematosas tumefactas. En las molas parciales se obs con frec partes fetales. Histologica//, las molas completas muestran anomalías q afectan a todo o a la mayor parte del tejido vellositario. Las vellosidades coriónicas son agrandadas. La anomalía mas impresionante es una extensa proliferación de trofoblastos q afecta a la circunferencia entera de las vellosidades. El sitio de implantación muestra con frec atipia y una proliferación exuberante de los trofoblastos implantados. Las molas parciales muestran un aumento de las vellosidades y trastornos arquitectónicos en solo una porción de las vellosidades. La proliferación trofoblastica es moderada. La distinción histológica entre mola completa y gestación molar parcial es importante. Clinica: la mayoría de las mujeres con molas parciales y completas precoces se presentan con un aborto espontaneo. En las molas completas, el análisis cuantitativo de GCH muestra [ ] de hormona muy superiores a las existentes durante un emb normal de edad gestacional similar. Mola invasiva: se define como una mola q penetra o perfora la pared uterina. Existe invasión de miometrio x vellosidades coriónicas hiprópicas, acompañada x proliferación de citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. El tumor prod destrucción local y puede invadir el tej parametrial y los v sang. Las vellosidades hidrópocas pueden prod embolias en lugares distantes, como pulmones y encefalo. El tumor se manifiesta en clínica x hemorragia vaginal y agrandamiento uterino irregular. Se asocia siempre a una elevación de GCH serica. El tumor responde bien a la quimio, pero puede causar una rotura uterina y necesitar histerectomía. Coriocarcinoma: es una neoplasia maligna de cel trofoblasticas derivadas de un emb previa// normal o anormal. Invade con rapidez y prod metastasis amplias, pero una vez identificado responde bien a la quimio. Morfologia: es un tumor blando, carnoso y blanco-amarillento, con aéreas pálidas de necrosis isquémica, focos de ablandamiento quistito y hemorragia extensa. Histologica// no prod vellosidades corionicas y esta formado x una proliferación mixta de sincitiotrofoblastos y citotrofoblastos. El tumor invade el miometro, penetra con frec en los v sang y linf, y en algunos casos se extiende en la serosa uterina. Debido a su crecimiento rápido, esta expuesto a la hemorragia, la necrosis isquémica y la inflamación secundaria. Clinica: no suele producir una masa grande voluminosa, se manifiesta como pérdida vaginal irregular de un fluido pardo sanguinoliento. Las metástasis generalizadas son caract. se afectan con frec, pulmones y la vagina, seguidos x encéfalo, hígado y riñón. El tto depende del tipo y la fase del tumor e incluye evacuación del contenido de útero y quimio. Tumor trofoblastico del lecho placentario (TTLP):proliferación neoplásica de trofoblasto extravelloso, llamado trofoblasto intermedio. En el emb normal, el trofoblasto intermedio se encuentra en sitios no vellosos, como el lecho de implantación, en islotes de cel dentro del parénquima placentario, en la placa corionica y en las memb placentarias. La transf maligna del trofoblasto intermedio da lugar a TTLP, q se presenta como una masa en el útero, acompañada x amenorrea uterina anormal o amenorrea.

Histologica// se compone de cel trofoblasticas malignas q infiltran difusam// el endometrio. Los TTLP pueden ser precedidos de una emb normal, x un aborto espontaneo o x una mola hidatidiforme. MAMA Carcinoma de mama Es la neoplasia más frecuente en las mujeres. Factores de riesgo Sexo: es el más importante, ya que sólo el 1% de los casos ocurren en hombre. Edad: la incidencia aumenta hasta alcanzar un pico a los 75-80 años y disminuir un poco a partir de entonces Edad de menarquía: las mujeres que la experimentan antes de los 11 años tiene un aumento del riesgo de 20%. Edad al momento del primer parto tras un embarazo a término: las mujeres que experimentan un embarazo a término antes de los 20 reducen el riesgo a la mitad. El embarazo permite la diferenciación terminal de las cél, eliminando el conjunto de cél que precursoras que pueden originar el cáncer. Familiares de primer grado con cáncer de mama: el riesgo aumenta. Sin embargo, la mayoría no tienen antecedentes. Hiperplasia atípica: los antecedentes de biopsias que hayan revelado hiperplasia atípica aumenta el riesgo de carcinoma invasivo. Raza/etnia: las mujeres blancas no hispanas tienen las tasas más altas. Sin embargo, las de origen africano o hispano se presentan en fase más avanzada y tienen mortalidad aumentada. Incluso tienden a desarrollarlo a edades más tempranas. Exposición a estrógenos: el tratamiento hormonal sustitutorio posmenopáusico aumenta el riesgo, y la adición de progesterona aumenta aún más el riesgo. Densidad mamaria: una densidad radiológica mamaria alta es un FdR importante, así como tmb dificultan la detección del cáncer en la mamografía. Exposición a la radiación: la radiación del tórax determina una tasa más alta de cáncer. Es mayor cuando la exposición se produce a edad joven. Carcinoma de mama contralateral o del endometrio: el 1% con carcinoma desarrolla cáncer en la mama contralateral. El riesgo es más alto en mujeres con mutaciones de la línea BRCA 1 y BRCA 2. Influencia geográfica: las tasas de incidencia son más altas en EE.UU. y Europa, aunque las tasas están aumentando en todo el mundo. Dieta: la cafeína disminuye el riesgo, y el alcohol lo aumenta. Obesidad: el riesgo disminuye en obesas menores de 40 años, por los ciclos anovulatorios y [ ] más bajas de progesterona, aunque el riesgo aumenta en las obesas postmenopáusicas. Ejercicio: tiene un pequeño efecto protector, aunque su disminución es mayor en las premenopáusicas, no obesas y las que han tenido embarazos a término. Lactancia: cuanto más tiempo amamantan, mayor es la reducción del riesgo. Toxinas medioambientales: son objetos de investigación contaminantes medioambientales, como los pesticidas organoclorados. Tabaco: no se ha asociado a cáncer, pero si con el desarrollo de mastitis periductal. Etiologia y patogenesis Los factores de riesgo mayores son hormonales y geneticos Cáncer de mama hereditario La herencia de uno o varios genes es la causa de aprox el 12% de los cánceres. En algunas familias el aumento del riesgo es resultado de una sola mutación. Las mutaciones de los genes BRCA 1 y BRCA 2 son responsables de la mayoría de los cánceres atribuibles a mutaciones únicas. El BRCA 1 suele dar cánceres poco diferenciados, tienen “características medulares” (crecimiento sincitial con márgenes compresivos y rta linfocítica) y son RE negativos. Tmb se asocian a la pérdida del cromosoma X inactivo y reduplicación del X activo, con la desaparición del corpúsculo de Barr. Los asociados a BRCA 2 también tienden a ser relativamente poco diferenciados, pero son RE positivo. Otros genes de susceptibilidad que participan en menos del 10% con mutaciones en el CHECK2, y otros genes supresores tumorales como PTEN, el LKBI/STK11 y el ATM. Los genes de susceptibilidad principales son supresores tumorales que tienen funciones normales en la reparación del ADN, control del ciclo celular y la regulación de la apoptosis. Cáncer de mama esporádico Los mayores factores de riesgo están relacionados con la exposición a hormonas, y la mayoría ocurren en mujeres posmenopáusicas y son RE positivos. La exposición hormonal aumenta el nro de cél diana potenciales por la estimulación del crecimiento mamario durante la pubertad, ciclos menstruales y embarazo. La exposición tmb impulsa ciclos de proliferación que determinan un riesgo del daño del ADN. Una vez que existan cél malignas o premalignas, las hormonas pueden estimular su crecimiento favoreciendo al desarrollo tumoral. Los metabolitos de los estrógenos pueden causar mutaciones o generar radicales libres que alteran el ADN Revisión de la carcinogenia y la progresión tumoral

Un modelo postula que la cél normal debe adquirir varias capacidades nuevas para convertirse en maligna. Las poblaciones que albergan algunos cambios, pero no todos, dan lugar a lesiones reconocibles que se asocian a un riesgo aumentado de progresión al cáncer. La “hipótesis de la cél madre del cáncer” propone que los cambios malignos ocurren en una población de cél madre con propiedades únicas y distintas a las demás, aunque la mayoría de las cél tumorales consisten en una progenie de cél distintas de la madre. El tipo más probable de cél madre de origen es la cél luminal que expresa RE. Los carcinomas RE negativos pueden originarse en cél mioepiteliales RE negativas. Una posibilidad alternativa es el origen de un precursor RE positivo que pierde la expresión de RE. El paso final es la transición del carcinoma in situ hasta el carcinoma invasivo, proceso menos conocido. Clasificación del carcinoma de mama Más del 95% son adenocarcinomas, divididos en carcinomas in situ y carcinomas invasivos. El in situ se refiere a una proliferación limitada a conductos y lobulillos por la MB. El invasivo (infiltrante) ha penetrado en el estroma a través de la MB Carcinoma in situ Carcinoma ductal in situ (CDIS; intraductal): de los detectados por mamografías, casi la mitad son CDIS. Consiste en una población clonal maligna de cél limitadas a los conductos y lobulillos por la MB. Las cél mioepiteliales están conservadas, aunque a veces disminuidas en nro. Cdo afecta a lobulillos y acinos, estos tienden a aparecer distorsionados. Morfologia: Se lo subdivide en 5: comedocarcinoma, solido, cribiforme, papilar y micropapilar Comedocarcinoma. Hay láminas sólidas de cél con núcleos hipercromáticos “de grado alto” y áreas de necrosis central. Las membranas celulares necróticas se calcifican y se detectan en mamografía como microcalcificaciones lineales y ramificadas. Es común la fibrosis periductal y la inflamación crónica. CDIS de tipo no comedón. Población monomorfa de cél con grados nucleares variables desde bajo a alto. Hay diversas variantes: el CDIS cribiforme (espacios intraepiteliales distribuidos uniformemente y tiene formas regulares: en sacabocado), CDIS solido (llena completamente los espacios afectados), CDIS papilar (crece hacia los espacios y recubre los tallos firbovasculares, careciendo de la capa de ©mioepiteliales)y el CDSI micropapilar (protrusiones bulbosas sin un nucleo fibrovascular, formando patrones intraductales complejos) La enfermedad de Paget del pezon es una rara manifestacion del cancer de mama, se presenta como una erupcion eritematosa unilat con una costra conescamas, hay prurito. Las ©de Paget se extienden desde el CDIS del sist ductal hasta la piel del pezon, sin atravesar MB. Las ©tumorales alteral la barrera epitelial normal  liq extracel se filtra hacia la superficie del pezon El CDIS con microinvasión se diagnostica cdo hay un área de invasión a través de la MB en el estroma que no mide más de 0,1 cm. Se asocia con más frecuencia al comedocarcinoma. La mayoría de CDSI de bajo grado están en el mismo cuadrante. Se asume que mujeres con CDIS de alto grado progresan al carcinoma invasivo con más rapidez. Carcinoma lobulillar in situ (CLIS): es bilateral en un 10-40% de los casos y es más frecuente en las mujeres jóvenes. Morfologia; La hiperplasia lobulillar atípica, el CLIS y el carcinoma lobulillar invasivo están formados por cél pequeñas, con núcleos ovales o redondos q no se adhieren entre si. Las cél carecen de E-cadherina, y suelen existir cél en anillo de sello q tienen mucina. Casi siempre expresa RE y receptores de progesterona. Los acinos permanecen reconocibles como lobulillos. Las pacientes desarrollan carcinoma invasivo en un 25% a 35%. Carcinoma invasivo En ausencia de detección por mamografía, casi siempre se detecta como una masa palpable, los que se asocian a mtts ganglionares axilares en más del 50%. Los de mayor tamaño pueden estar adheridos a la pared torácica o causar retracciones de la piel. Los g. linf pueden afectarse  bloqueo del area local de drenaje cutaneo  lindedema  engrosamiento de la piel: piel de naranja. Los tipos de Ca invasivo son: 1- Carcinoma invasivo sin tipo especial (STE; carcinoma ductal invasivo): comprenden la mayoría de los carcinomas (70-80%). Morfologia: La mayoría son firmes o duros con un borde irregular. Puede haber pequeños focos centrales puntiformes o hileras de estroma con elastosis de color blanco yesoso, y focos pequeños ocasionados por calcificación. Bordes bien delimitados, consistencia blanda o firme. Los bien diferenciados muestran formación de túbulos, núcleos redondos pequeños y raras figuras mitóticas. Los moderadamente diferenciados pueden tener túbulos pero tmb contienen grupos celulares

sólidos o cél infiltrantes asociadas. Tienen mayor pleomorfismo nuclear y figuras mitóticas. Los poco diferenciados invaden como nidos irregulares o láminas sólidas con núcleos irregulares. Hay 5 patrones de expresión genética: Luminal A, luminal B, similar a mama normal, similar al basal y HER2 positivos. 2- Carcinoma lobulillar invasivo: se suelen presentar como una masa palpable o una densidad radiográfica con bordes irregulares, pero en 1 de c/4 casos el tumor infiltra de forma difusa. Morfologia: son firmes o duros de bordes irreg. Lo característico es la presencia de cél tumorales infiltrantes no cohesivas, dispuestas en fila india o en grupos sueltos o láminas. Las cél son idénticas a las de la hiperplasia lobulillar atípica y el CLIS. Son frecuentes las cél en anillo de sello. Los carcinomas lobulillares invasivos bien y moderadamente diferenciados suelen ser diploides, RE positivos y asociados al CLIS, y un perfil genético similar a los cáncer tipo A luminal. Este tumor se caracteriza x la pérdida de Ecadherina. Sus mtts tienden a ocurrir en el peritoneo y en el retroperitoneo, leptomeninges, tubo digestivos, ovario y útero. 3- Carcinoma medular (similar a la basal): + frec durante la sexta década y se presenta como una masa bien delimitada. Morfologia: Producen poca desmoplasia y son más blandos a la palpación que los carcinomas típicos. El tumor es flexible, carnoso y bien circunscrito. Se caracteriza por láminas sólidas de cél grandes con núcleos vesiculosos que forma aprox el 75% de la masa, figuras mitóticas frecuentes, infiltrado linfoplasmocítico y un margen compresivo. Son mal diferenciados. 4- Carcinoma mucinoso (coloide): ocurren en mujeres mayores y tienden a crecer con lentitud. Morfologia: El tumor es blando o gomoso, con consistencia y aspecto de gelatina gris pálida-azulada. Los márgenes son compresivos o circunscritos y las céls están dispuestas en grupos o islotes pequeños con grandes lagos de mucina. Suelen ser diploides, bien o moderadamente diferenciados y RE positivos. Las mtts ganglionares son raras. 5- Carcinoma tubular: detectados como densidades mamográficas irregulares entre los 40 y 50 años. Poco frecuentes. Morfologia: Constituidos por túbulos bien formados a los que le falta la capa de cél mioepiteliales, por lo que están en contacto con el estroma. Pueden existir calcificaciones dentro de las luces. Más del 95% son diploides y RE positivos, por definición todos son bien diferenciados y se producen mtts axilares en menos del 10%. 6- Carcinoma papilar invasivo: la arquitectura papilar o micropapilar se ve con más frecen el CDIS. El papilar suele ser RE positivos con un pronóstico favorable. El micropapilar es con más frec RE negativo, con mtts en ganglios y pronóstico desfavorable. 7- Carcinoma metaplásico (similar a la basal): comprende tipos raros menor al 1%. Son RE negativos y parecen estar relacionados con los carcinomas similares a las cél basales. Las mtts son infrecuentes pero el pronóstico es desfavorable. Factores pronósticos y predictivos Los factores pronósticos PRINCIPALES son: Carcinoma invasivo frente a enfermedad in situ: el CDIS se limita al sistema ductal y las muertes asociadas a él se deben al desarrollo subsiguiente de carcinoma invasivo. La gran mayoría de CDIS se curan. Metástasis a distancia: una vez que existe, la curación es improbable, aunque se consigan remisiones prolongadas. Metástasis ganglionares: el estado de los ganglios axilares es el factor pronóstico más importante para el carcinoma invasivo en ausencia de mtts a distancia. En la mayoría de los carcinomas de mama, los vasos drenan en uno o dos ganglios centinelas. Si la biopsia de estos es negativa, es improbable la afectación de otros ganglios. Tamaño del tumor: es el segundo factor pronóstico más importante ya que el riesgo de mtts axilares aumenta con el tamaño. Enfermedad localmente avanzada: los que invaden piel o músculo suelen ser grandes, pero tales casos ahora son raros. Carcinoma inflamatorio: los carcinomas que se presentan con hinchazón de la glándula y engrosamiento de la piel tienen un pronóstico muy malo. Estadios clinicos: -Estadio 0: CDIS o CLIS -estadio I: carcinom invasor