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• Michel Magdaleno

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ADN es el nombre químico de la molécula que contiene la información genética en todos los seres vivos. La molécula de ADN consiste en dos cadenas que se enrollan entre ellas para formar una estructura de doble hélice. Cada cadena tiene una parte central formada por azúcares (desoxirribosa) y grupos fosfato. Enganchado a cada azúcar hay una de las siguientes 4 bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G), y timina (T). Las dos cadenas se mantienen unidas por enlaces entre las bases; la adenina se enlaza con la timina, y la citosina con la guanina. La secuencia de estas bases a lo largo de la cadena es lo que codifica las instrucciones para formar proteínas y moléculas de ARN. El ADN, o ácido desoxirribonucleico, es la molécula que contiene la información genética de todos los seres vivos, incluso algunos virus. El nombre viene de su estructura. El ADN tiene una parte central con un azúcar y un fosfato, a la que se enlazan unas moléculas llamadas bases. La desoxirribosa se refiere al azúcar, y el nucleico es el ácido formado por el fosfato y la base nitrogenada. Estas bases pueden ser de 4 tipos: Adenina, citosina, timina y guanina, nombradas normalmente como A, C, T, G. Y el orden en que se combinen una después de la otra, es lo que codifica la información genética. El ADN se organiza estructuralmente en cromosomas. A nivel funcional se organiza en genes, que son piezas

de

ADN

que

generan

características

físicas

específicas.

Estas

características no vienen directamente del propio ADN, sino de una molécula llamada ARN, formada a partir del ADN, y codifica una proteína. Esto es lo que se llama el dogma central de la biología molecular: en el ADN hay genes que generan ARNs mensajeros, y estos generan proteínas. Y esto es lo que da las diferentes características físicas que observamos en individuos, como el color de ojos, o la altura. También se ha visto que algunas veces estas instrucciones estan almacenadas directamente en el ARN, sin necesidad de pasar a proteínas, como en el caso de los micro ARNs. Pero estos suelen ser una excepción. Es un ácido nucleico responsable de codificar toda la información genética que compone a un organismo viviente. El ADN contiene las instrucciones genéticas que están implicadas en el proceso de desarrollo y funcionamiento de

todos los seres vivos, desde las bacterias y algunos vivos hasta los organismos multicelulares como plantas y animales. Además, el ADN se transmite de manera hereditaria de padres a hijos, y de generación en generación, pudiendo sufrir modificaciones en el proceso de transmisión que determinan la evolución de las especies. Composición del ADN Desde un punto de vista químico, el ADN es un tipo de polímero de nucleótido (polinucleótido) que se organiza en largas cadenas espiraladas con forma

de

doble

hélice.

Las

unidades

de

estas

cadenas

son

los

denominados nucleótidos, que a su vez están compuestos por un azúcar (la desoxirribosa) y por una base nitrogenada (que puede ser la timina, adenina, citosina o guanina). A estos dos elementos se le suma un grupo fosfato que permite conectar los diferentes nucleótidos entre sí. Los nucleótidos se articulan en grandes grupos, formando a su vez histonas, nucleosomas y cromátidas. Éstas últimas son las que integran las estructuras en las que se dispone el ADN: los cromosomas, que se encuentran distribuidos en el núcleo de las células. Durante el ciclo de reproducción celular, estos cromosomas se duplican, antes de la división de la célula. Este proceso permite que el ADN forme parte de cada una de las células de un organismo vivo, y que a su vez el ADN de padre y madre pueda combinarse durante la reproducción sexual. El ADN y los genes La secuencia básica de ADN involucrada en la transmisión de los caracteres hereditarios son los genes. Cada gen se encarga de la transcripción y codificación de una característica particular (o de varias): existen genes que determina si el organismo produce o no una proteína determinada, genes que determinan el color de ojos o del cabello, genes involucrados en la aparición de enfermedades, etc.

Se denomina genética al estudio de los genes y la forma en que éstos transmiten las características hereditarias entre generaciones. Para decodificar la información presente en los genes, entra en acción otro tipo de ácido nucleico presente en las células: el ARN o ácido ribonucleico. Cabe mencionar además que genotipo es el nombre con el que se designa a la totalidad de los genes presentes en un organismo, el fenotipo es la expresión que ese genotipo tenga en el ser vivo (las características observables) y el genoma es el conjunto de genes que componen una especie. Por ejemplo, el Proyecto Genoma Humano fue una iniciativa desarrollada durante más de una década en los Estados Unidos con el fin de identificar todos los genes que pueden encontrarse en un organismo humano. No obstante, aún no se conocen las funciones que desempeñan muchos de estos genes. El ADN y sus aplicaciones El estudio de la genética humana y de la codificación de información genética ha tenido consecuencias de gran importancia, que incluyen la detección temprana de enfermedades de carácter hereditario en niños recién nacidos, el desarrollo de fármacos más precisos y eficientes, el estudio más detallado de la evolución biológica de la vida en la Tierra (ya que son las mutaciones en el material genético las que producen la aparición de nuevas especies), la consolidación de la ingeniería genética. Esta permite diseñar organismos vivos con características especiales, tales como plantas resistentes a los pesticidas y a las plagas o bacterias capaces de producir sustancias como la insulina, entre otros. Historia El ADN fue aislado por primera vez durante el invierno de 1869 por el médico suizo Friedrich Miescher mientras trabajaba en la Universidad de Tubinga. Miescher realizaba experimentos acerca de la composición química del pus de vendas quirúrgicas desechadas cuando notó un precipitado de una sustancia desconocida que caracterizó químicamente más tarde. Lo llamó nucleína, debido a que lo había extraído a partir de núcleos celulares. Se necesitaron casi 70 años de

investigación para poder identificar los componentes y la estructura de los ácidos nucleicos. En 1919 Phoebus Levene identificó que un nucleótido está formado por una base nitrogenada, un azúcar y un fosfato. Levene sugirió que el ADN generaba una estructura con forma de solenoide (muelle) con unidades de nucleótidos unidos a través de los grupos fosfato. En 1930 Levene y su maestro Albrecht Kossel probaron que la nucleína de Miescher es un ácido desoxirribonucleico (ADN) formado por cuatro bases nitrogenadas (citosina (C), timina (T), adenina (A) y guanina (G), el azúcar desoxirribosa y un grupo fosfato, y que, en su estructura básica, el nucleótido está compuesto por un azúcar unido a la base y al fosfato.6 Sin embargo, Levene pensaba que la cadena era corta y que las bases se repetían en un orden fijo. En 1937 William Astbury produjo el primer patrón de difracción de rayos X que mostraba que el ADN tenía una estructura regular. La función biológica del ADN comenzó a dilucidarse en 1928, con una serie básica de experimentos de la genética moderna realizados por Frederick Griffith, quien estaba trabajando con cepas lisas (S) o rugosas (R) de la bacteria Pneumococcus (causante de la neumonía), según la presencia (S) o no (R) de una cápsula azucarada, que es la que confiere virulencia (véase también experimento de Griffith). La inyección de neumococos S vivos en ratones produce la muerte de éstos, y Griffith observó que, si inyectaba ratones con neumococos R vivos o con neumococos S muertos por calor, los ratones no morían. Sin embargo, si inyectaba a la vez neumococos R vivos y neumococos S muertos, los ratones morían, y en su sangre se podían aislar neumococos S vivos. Como las bacterias muertas no pudieron haberse multiplicado dentro del ratón, Griffith razonó que debía producirse algún tipo de cambio o transformación de un tipo bacteriano a otro por medio de una transferencia de alguna sustancia activa, que denominó principio transformante. Esta sustancia proporcionaba la capacidad a los neumococos R de producir una cápsula azucarada y transformarse así en virulentas. En los siguientes 15 años, estos experimentos iniciales se replicaron mezclando distintos tipos de cepas bacterianas muertas por el calor con otras

vivas, tanto en ratones como en tubos de ensayo. La búsqueda del «factor transformante» que era capaz de hacer virulentas a cepas que inicialmente no lo eran continuó hasta 1944, año en el cual Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty realizaron un experimento hoy clásico. Estos investigadores extrajeron la fracción activa (el factor transformante) y, mediante análisis químicos, enzimáticos y serológicos, observaron que no contenía proteínas, ni lípidos no ligados, ni polisacáridos activos, sino que estaba constituido principalmente por "una forma viscosa de ácido desoxirribonucleico altamente polimerizado", es decir, ADN. El ADN extraído de las cepas bacterianas S muertas por el calor lo mezclaron "in vitro" con cepas R vivas: el resultado fue que se formaron colonias bacterianas S, por lo que se concluyó inequívocamente que el factor o principio transformante era el ADN. Propiedades físicas y químicas El ADN es un largo polímero formado por unidades repetitivas, los nucleótidos.1819 Una doble cadena de ADN mide de 22 a 26 ángstroms (2,2 a 2,6 nanómetros) de ancho, y una unidad (un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33 nm) de largo.20 Aunque cada unidad individual que se repite es muy pequeña, los polímeros de ADN pueden ser moléculas enormes que contienen millones de nucleótidos. Por ejemplo, el cromosoma humano más largo, el cromosoma número 1, tiene aproximadamente 220 millones de pares de bases.21 En los organismos vivos, el ADN no suele existir como una molécula individual, sino como una pareja de moléculas estrechamente asociadas. Las dos cadenas de ADN se enroscan sobre sí mismas formando una especie de escalera de caracol, denominada doble hélice. El modelo de estructura en doble hélice fue propuesto en 1953 por James Watson y Francis Crick (el artículo «Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid» fue publicado el 25 de abril de 1953 en Nature), después de obtener una imagen de la estructura de doble hélice gracias a la refracción por rayos X hecha por Rosalind Franklin.22 El éxito de este modelo radicaba en su consistencia con las propiedades físicas y químicas del ADN. El estudio mostraba, además, que la

complementariedad de bases podía ser relevante en su replicación, y también la importancia de la secuencia de bases como portadora de información genética.23 2425 Cada unidad que se repite, el nucleótido, contiene un segmento de la estructura de soporte (azúcar + fosfato), que mantiene la cadena unida, y una base, que interacciona con la otra cadena de ADN en la hélice. En general, una base ligada a un azúcar se denomina nucleósido y una base ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfatos reciben el nombre de nucleótido. Cuando muchos nucleótidos se encuentran unidos, como ocurre en el ADN, el polímero resultante se denomina polinucleótido. Componente Estructura de soporte: La estructura de soporte de una hebra de ADN está

formada

por

grupos fosfato y azúcar (desoxirribosa). concretamente, la desoxirribosa.

unidades

alternas

de

El azúcar en el ADN es una pentosa,



Ácido fosfórico: Su fórmula química es H3PO4. Cada nucleótido puede contener uno (monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP) o tres (trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico, aunque como monómeros constituyentes de los ácidos nucleicos solo aparecen en forma de nucleósidos monofosfato.



Desoxirribosa: Es un monosacárido de 5 átomos de carbono (una pentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de la estructura de nucleótidos del ADN. Su fórmula es C5H10O4. Una de las principales diferencias entre el ADN y el ARN es el azúcar, pues en el ARN la 2desoxirribosa del ADN es reemplazada por una pentosa alternativa, la ribosa. Las moléculas de azúcar se unen entre sí a través de grupos fosfato, que forman enlaces fosfodiéster entre los átomos de carbono tercero (3′, «tres prima») y quinto (5′, «cinco prima») de dos anillos adyacentes de azúcar. La formación de enlace= asimétricos implica que cada hebra de ADN tiene una dirección. En una doble hélice, la dirección de los nucleótidos en una hebra (3′ → 5′) es opuesta a la dirección en la otra hebra (5′ → 3′). Esta organización de las hebras de ADN se denomina antiparalela; son cadenas paralelas, pero con direcciones opuestas. De la misma manera, los extremos asimétricos de las hebras de ADN se denominan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′ («tres prima»), respectivamente.



Bases nitrogenadas: Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que se encuentran en el ADN son la adenina (A), la citosina (C), la guanina (G) y la timina (T). Cada una de estas cuatro bases está unida al armazón de azúcar-fosfato a través del azúcar para formar el nucleótido completo

(base-azúcar-fosfato).

Las

bases

son

compuestos

heterocíclicos y

aromáticos con dos o más átomos de nitrógeno, y, dentro de las bases mayoritarias, se clasifican en dos grupos: las bases púricas o purinas (adenina y guanina), derivadas de la purina y formadas por dos anillos unidos entre sí, y las bases pirimidínicas o bases pirimídicas o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de la pirimidina y con un solo anillo.25 En los ácidos nucleicos existe una quinta base pirimidínica, denominada uracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de esta en que carece de un grupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, solo aparece raramente como un producto residual de la degradación de la citosina por procesos de desaminación oxidativa.



Timina: En el código genético se representa con la letra T. Es un derivado pirimidínico con un grupo oxo en las posiciones 2 y 4, y un grupo metil en la posición 5. Forma el nucleósido timidina (siempre desoxitimidina, ya que solo aparece en el ADN) y el nucleótido timidilato o timidina monofosfato (dTMP). En el ADN, la timina siempre se empareja con la adenina de la cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, T=A. Su fórmula química es C5H6N2O2 y su nomenclatura 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.



Citosina: En el código genético se representa con la letra C. Es un derivado pirimidínico, con un grupo amino en posición 4 y un grupo oxo en posición 2. Forma el nucleósido citidina (desoxicitidina en el ADN) y el nucleótido citidilato o (desoxi)citidina monofosfato (dCMP en el ADN, CMP en el ARN). La citosina siempre se empareja en el ADN con la guanina de la cadena complementaria mediante un triple enlace, C≡G. Su fórmula química es C4H5N3O y su nomenclatura 2-oxo, 4 aminopirimidina. Su masa molecular es de 111,10 unidades de masa atómica. La citosina se descubrió en 1894, al aislarla del tejido del timo de carnero.



Adenina: En el código genético se representa con la letra A. Es un derivado de la purina con un grupo amino en la posición 6. Forma el nucleósido adenosina (desoxiadenosina en el ADN) y el nucleótido adenilato o (desoxi) adenosina monofosfato (dAMP, AMP). En el ADN siempre se empareja con la timina de la cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, A=T. Su fórmula química es C5H5N5 y su nomenclatura 6-aminopurina. La adenina, junto con la timina, fue descubierta en 1885 por el médico alemán Albrecht Kossel.



Guanina: En el código genético se representa con la letra G. Es un derivado púrico con un grupo oxo en la posición 6 y un grupo amino en la posición 2. Forma el nucleósido (desoxi)guanosina y el nucleótido guanilato o (desoxi)guanosina monofosfato (dGMP, GMP). La guanina siempre se empareja en el ADN con la citosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces de hidrógeno, G≡C. Su fórmula química es C5H5N5O y su nomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina.

También

existen

otras

bases

nitrogenadas

(las

llamadas

bases

nitrogenadas minoritarias), derivadas de forma natural o sintética de alguna otra base mayoritaria. Lo son por ejemplo la hipoxantina, relativamente abundante en el tRNA, o la cafeína, ambas derivadas de la adenina; otras, como el aciclovir, derivadas de la guanina, son análogos sintéticos usados en terapia antiviral; otras, como una de las derivadas del uracilo, son antitumorales. Las bases nitrogenadas tienen una serie de características que les confieren unas propiedades determinadas. Una característica importante es su carácter aromático, consecuencia de la presencia en el anillo de dobles enlaces en posición conjugada. Ello les confiere la capacidad de absorber luz en la zona ultravioleta del espectro en torno a los 260 nm, lo cual puede aprovecharse para determinar el coeficiente de extinción del ADN y hallar la concentración existente de los ácidos nucleicos. Otra de sus características es que presentan tautomería o isomería de grupos funcionales, debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro átomo puede migrar a una posición vecina; en las bases nitrogenadas se dan dos tipos de tautomerías: tautomería lactama-lactima, donde el hidrógeno migra del nitrógeno al oxígeno del grupo oxo (forma lactama) y viceversa (forma lactima), y

tautomería imina-amina primaria, donde el hidrógeno puede estar formando el grupo amina (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno adyacente (forma imina). La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran tautomería doble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas. Por otro lado, y aunque se trate de moléculas apolares, las bases nitrogenadas presentan suficiente carácter polar como para establecer puentes de hidrógeno, ya que tienen átomos muy electronegativos (nitrógeno y oxígeno) que presentan carga parcial negativa, y átomos de hidrógeno con carga parcial positiva, de manera que se forman dipolos que permiten que se formen estos enlaces débiles. Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3000 millones de pares de bases. Para indicar el tamaño de las moléculas de ADN se indica el número de pares de bases, y como derivados hay dos unidades de medida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale a 1000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a un millón de pares de bases.

Estructura El ADN es una molécula bicatenaria, es decir, está formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y con las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles:

Estructura primaria Secuencia de nucleótidos encadenados. Es en estas cadenas donde se encuentra la información genética, y dado que el esqueleto es el mismo para todos, la diferencia de la información radica en la distinta secuencia de bases nitrogenadas. Esta secuencia presenta un código, que determina una información u otra, según el orden de las bases.

Estructura secundaria Es una estructura en doble hélice. Permite explicar el almacenamiento de la información genética y el mecanismo de duplicación del ADN. Fue postulada por Watson y Crick, basándose en la difracción de rayos X que habían realizado Franklin y Wilkins, y en la equivalencia de bases de Chargaff, según la cual la suma de adeninas más guaninas es igual a la suma de timinas más citosinas. Es una cadena doble, dextrógira o levógira, según el tipo de ADN. Ambas cadenas son complementarias, pues la adenina y la guanina de una cadena se unen, respectivamente, a la timina y la citosina de la otra. Ambas cadenas son antiparalelas, pues el extremo 3´ de una se enfrenta al extremo 5' de la homóloga. Existen tres modelos de ADN. El ADN de tipo B es el más abundante y es el que tiene la estructura descrita por Watson y Crick.

Estructura terciaria Se refiere a cómo se almacena el ADN en un espacio reducido, para formar los cromosomas. Varía según se trate de organismos procariotas o eucariotas: 

En procariotas el ADN se pliega como una súper-hélice, generalmente en forma circular y asociada a una pequeña cantidad de proteínas. Lo mismo ocurre en orgánulos celulares como las mitocondrias y en los cloroplastos.



En eucariotas, dado que la cantidad de ADN de cada cromosoma es muy grande, el empaquetamiento ha de ser más complejo y compacto; para ello se necesita la presencia de proteínas, como las histonas y otras proteínas de naturaleza no histónica (en los espermatozoides estas proteínas son las protaminas).

Estructura cuaternaria La cromatina presente en el núcleo tiene un grosor de 300 Å, pues la fibra de cromatina de 100 Å se enrolla formando una fibra de cromatina de 300 Å. El enrollamiento de los nucleosomas recibe el nombre de solenoide. Dichos solenoides se enrollan formando la cromatina del núcleo interfásico de la célula eucariota. Cuando la célula entra en división, el ADN se compacta más, formando así los cromosomas.

Estructuras en doble hélice El ADN existe en muchas conformaciones.27 Sin embargo, en organismos vivos sólo se han observado las conformaciones ADN-A, ADN-B y ADN-Z. La conformación que adopta el ADN depende de su secuencia, la cantidad y dirección de superenrollamiento que presenta, la presencia de modificaciones químicas en las bases y las condiciones de la solución, tales como la concentración de iones de metales y poliaminas.36 De las tres conformaciones, la forma "B" es la más común en las condiciones existentes en las células.37 Las dos dobles hélices alternativas del ADN difieren en su geometría y dimensiones. La forma "A" es una espiral que gira hacia la derecha, más amplia que la "B", con una hendidura menor superficial y más amplia, y una hendidura mayor más estrecha y profunda. La forma "A" ocurre en condiciones no fisiológicas en formas deshidratadas de ADN, mientras que en la célula puede producirse en apareamientos híbridos de hebras ADN-ARN, además de en complejos enzimaADN.3839 Los segmentos de ADN en los que las bases han sido modificadas por metilación pueden sufrir cambios conformacionales mayores y adoptar la forma "Z". En este caso, las hebras giran alrededor del eje de la hélice en una espiral que gira a mano izquierda, lo opuesto a la forma "B" más frecuente.40 Estas estructuras poco frecuentes pueden ser reconocidas por proteínas específicas que

se unen a ADN-Z y posiblemente estén implicadas en la regulación de la transcripción.

Modificaciones de bases del ADN Véase también: Metilación La expresión de los genes está influenciada por la forma en la que el ADN está empaquetado en cromosomas, en una estructura denominada cromatina. Las modificaciones de bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento del ADN: las regiones que presentan una expresión génica baja o nula normalmente contienen niveles altos de metilación de las bases citosina. Por ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metil-citosina, que es importante para la inactivación del cromosoma X. El nivel medio de metilación varía entre organismos: el gusano Caenorhabditis elegans carece de metilación de citosina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto —hasta 1 %— de su ADN contiene 5-metil-citosina. A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, esta puede desaminarse para generar una base timina. Las citosinas metiladas son por tanto particularmente sensibles a mutaciones. Otras modificaciones de bases incluyen la metilación de adenina en bacterias y la glicosilación de uracilo para producir la "base-J" en kinetoplastos.

Daño del ADN Véase también: Mutación El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de mutágenos, que cambian la secuencia del ADN: agentes alquilantes, además de radiación electromagnética de alta energía, como luz ultravioleta y rayos X. El tipo de daño producido en el ADN depende del tipo de mutágeno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar al ADN produciendo dímeros de timina, que se forman por ligamiento

cruzado entre bases pirimidínicas. Por otro lado, oxidantes tales como radicales libres o el peróxido de hidrógeno produce múltiples daños, incluyendo modificaciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble hebra (doublestrand breaks). En una célula humana cualquiera, alrededor de 500 bases sufren daño oxidativo cada día. De estas lesiones oxidativas, las más peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que son difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales, inserciones y deleciones de la secuencia de ADN, así como translocaciones cromosómicas. Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de bases adyacentes, por lo que se denominan agentes intercalantes. La mayoría de los agentes intercalantes son moléculas aromáticas y planas, como el bromuro de etidio, la daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que un agente intercalante pueda

integrarse

entre

dos

pares

de

bases,

estas

deben

separarse,

distorsionando las hebras de ADN y abriendo la doble hélice. Esto inhibe la transcripción y la replicación del ADN, causando toxicidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantes del ADN son a menudo carcinógenos: el benzopireno, las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio son ejemplos bien conocidos. Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la replicación y la transcripción del ADN, estas toxinas también se utilizan en quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las células cancerosas. El daño en el ADN inicia una respuesta que activa diferentes mecanismos de reparación que reconocen lesiones específicas en el ADN, que son reparadas en el momento para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo, el daño en el ADN provoca una parada en el ciclo celular, que conlleva la alteración de numerosos procesos fisiológicos, que a su vez implica síntesis, transporte y degradación de proteínas (véase también Checkpoint de daños en el ADN). Alternativamente, si el daño genómico es demasiado grande para que pueda ser reparado, los mecanismos de control inducirán la activación de una serie de rutas celulares que culminarán en la muerte celular.

Funciones biológicas Las funciones biológicas del ADN incluyen el almacenamiento de información (genes y genoma), la codificación de proteínas (transcripción y traducción) y su autoduplicación (replicación del ADN) para asegurar la transmisión de la información a las células hijas durante la división celular. Genes y genoma Véanse también: Núcleo celular, Cromatina, Cromosoma y Genoma. El ADN se puede considerar como un almacén cuyo contenido es la información (mensaje) necesaria para construir y sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generación en generación. El conjunto de información que cumple esta función en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADN genómico. El ADN genómico (que se organiza en moléculas de cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas) se encuentra en el núcleo celular de los eucariotas, además de pequeñas cantidades en las mitocondrias y cloroplastos. En procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide. El ADN codificante La información de un genoma está contenida en los genes, y al conjunto de toda la información que corresponde a un organismo se le denomina su genotipo. Un gen es una unidad de herencia y es una región de ADN que influye en una característica particular de un organismo (como el color de los ojos, por ejemplo). Los genes contienen un "marco de lectura abierto" (open reading frame) que puede transcribirse, además de secuencias reguladoras, tales como promotores y enhancers, que controlan la transcripción del marco de lectura abierto. Desde este punto de vista, las obreras de este mecanismo son las proteínas. Estas pueden ser estructurales, como las proteínas de los músculos,

cartílagos, pelo, etc., o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas del organismo. La función principal de la herencia es la especificación de las proteínas, siendo el ADN una especie de plano o receta para producirlas. La mayor parte de las veces la modificación del ADN provocará una disfunción proteica que dará lugar a la aparición de alguna enfermedad. Pero en determinadas

ocasiones,

las

modificaciones

podrán

provocar

cambios

beneficiosos que darán lugar a individuos mejor adaptados a su entorno. Las aproximadamente treinta mil proteínas diferentes en el cuerpo humano están constituidas por veinte aminoácidos diferentes, y una molécula de ADN debe especificar la secuencia en que se unen dichos aminoácidos. En el proceso de elaborar una proteína, el ADN de un gen se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve como mensajero entre el ADN y la maquinaria que elaborará las proteínas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero o ARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la maquinaria que elabora las proteínas, para que ensamble los aminoácidos en el orden preciso para armar la proteína. El dogma central de la biología molecular establecía que el flujo de actividad y de información era: ADN → ARN → proteína. No obstante, en la actualidad ha quedado demostrado que este "dogma" debe ser ampliado, pues se han encontrado otros flujos de información: en algunos organismos (virus de ARN) la información fluye de ARN a ADN; este proceso se conoce como "transcripción inversa o reversa", también llamada "retrotranscripción". Además, se sabe que existen secuencias de ADN que se transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin llegar a traducirse nunca a proteína: son los ARN no codificantes, como es el caso de los ARN interferentes.

El ADN no codificante El ADN del genoma de un organismo puede dividirse conceptualmente en dos: el que codifica las proteínas (los genes) y el que no codifica. En muchas especies, solo una pequeña fracción del genoma codifica proteínas. Por ejemplo, solo alrededor del 1,5 % del genoma humano consiste en exones que codifican proteínas (20 000 a 25 000 genes), mientras que más del 90 % consiste en ADN no codificante. El ADN no codificante (también denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma que no generan una proteína (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de virus, etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tenía utilidad alguna, pero estudios recientes indican que eso es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el llamado "ADN basura" regula la expresión diferencial de los genes. Por ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad hacia proteínas especiales que tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptores de hormonas esteroides, etc.), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripción y replicación. Estas secuencias se llaman frecuentemente "secuencias reguladoras", y los investigadores suponen que solo se ha identificado una pequeña fracción de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN no codificante en genomas eucarióticos y las diferencias en tamaño del genoma entre especies representan un misterio que es conocido como el "enigma del valor de C". Los elementos repetitivos también son elementos funcionales. Si no se considerasen así, se excluiría más del 50 % de los nucleótidos totales, ya que constituyen elementos de repetición. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Yale ha descubierto una secuencia de ADN no codificante que sería la responsable de que los seres humanos hayan desarrollado la capacidad de agarrar y/o manipular objetos o herramientas. Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempeñan un papel estructural en los cromosomas: los telómeros y centrómeros contienen pocos o

ningún gen codificante de proteínas, pero son importantes para estabilizar la estructura de los cromosomas. Algunos genes no codifican proteínas, pero sí se transcriben en ARN: ARN ribosómico, ARN de transferencia y ARN de interferencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresión de genes específicos). La estructura de intrones y exones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas) son importantes por permitir los cortes y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que hacen posible la síntesis de diferentes proteínas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no existiría el sistema inmune, por ejemplo). Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudogenes que tienen valor evolutivo, ya que permiten la creación de nuevos genes con nuevas funciones. Otros ADN no codificantes proceden de la duplicación de pequeñas regiones del ADN; esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas secuencias repetitivas permite estudios de filogenia. El ADN y ARN El ADN y el ARN son dos moléculas muy parecidas, pero se comportan de un modo totalmente diferente al aplicarles una fuerza. Como cabría esperar, al estirar una doble hélice de ácido ribonucleico (ARN) la molécula se desenrolla y se alarga. Sin embargo, el comportamiento de la doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN) es contrario a lo que dictaría la intuición, ya que al estirarla se incrementa el grado de enrollamiento sobre sí misma. Una simulación de este proceso con ordenadores superpotentes y millones de horas de cálculo, realizada por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) y de la Universidad Autónoma de Madrid, ha permitido desvelar la estructura atómica de ambas moléculas. Sus resultados se han publicado en la revista PNAS. Ni el ADN ni el ARN son esas estructuras lineales perfectas que nos muestran los libros. Para realizar correctamente su función biológica necesitan estar sometidas a giros, torsiones, estiramientos y otras fuerzas físicas muy específicas. Como resultado de estas fuerzas se producen cambios locales en la

estructura de la molécula para facilitar o impedir la unión de determinadas proteínas a puntos concretos del ácido nucleico. De esta manera se consiguen regular muchos de los procesos esenciales para la vida de la célula. Estudios anteriores ya habían demostrado que estas dos moléculas tan similares desde un punto de vista estructural se comportan de manera diferente al aplicar una fuerza sobre ellas. Pero este trabajo ha permitido, por primera vez, ver cómo los átomos de los ácidos nucleicos cambian de posición al aplicar sobre ellos una fuerza de estiramiento. Cuando el ADN se estira, la distancia entre las dos cadenas de la doble hélice disminuye, haciendo la molécula más estrecha. En el caso de una doble hélice de ARN (presente en algunos tipos virus, mientras que en la mayoría de organismos el ARN está formado por una sola cadena de nucleótidos), la distancia apenas varía. Entonces, si se reduce la distancia entre las hebras de ADN, al estirarlas se produce un superenrollamiento. Pero si la separación entre dos cadenas de ARN se mantiene fija, la molécula se desenrolla al estirarla. Los resultados del estudio sugieren que, en última instancia, el comportamiento contraintuitivo del ADN (enrollarse al ser estirado) está relacionado con la pequeña pero fundamental diferencia que lo distingue del ARN: la ausencia de un grupo hidroxilo. «Estas simulaciones por ordenador pueden suponer una herramienta muy poderosa para desvelar cambios de funcionalidad biológica