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4- HIDROXI CUMARINA.

O O

HO

CH3

+

Na

O O

O

O CH3

Objetivo. Obtención de la 4- hidroxi cumarina, intermediario útil en la síntesis de fármacos, mediante una reacción de condensación intramolecular. Referencias Bibliográficas. 5, 15, JACS 65, 2285 (1943). Guía de estudio. 1.- Esteres. Estructura y reactividad.

O H3C 3 2

O

CH3

Propanoato de metilo Los ésteres pueden participar en los enlaces de hidrógeno como aceptadores, pero no pueden participar como donadores en este tipo de enlaces, a diferencia de los alcoholes de los que derivan. Esta capacidad de participar en los enlaces de hidrógeno les convierte en más hidrosolubles que los hidrocarburos de los que derivan. Pero las ilimitaciones de sus enlaces de hidrógeno los hace más hidrofóbicos que los alcoholes o ácidos de los que derivan. Esta falta de capacidad de actuar como donador de enlace de hidrógeno ocasiona el que no pueda formar enlaces de hidrógeno entre moléculas de ésteres, lo que los hace más volátiles que un ácido o alcohol de similar peso molecular.1

1

Gaylord. Reduction with Complex Metal Hydrides.pp. 391–531

Los ésteres también participan en la hidrólisis esterárica: la ruptura de un éster por agua. Los ésteres también pueden ser descompuestos por ácidos o bases fuertes. Como resultado, se descomponen en un alcohol y un ácido carboxílico, o una sal de un ácido carboxílico.2 2.- Cumarinas. Estructura. Métodos de obtención.

5

OH 4

6

3

7 8

O

2

O

1

4- Hidroxi cumarina. Las cumarinas son una amplia familia de lactonas. Las cumarinas son compuestos que poseen en el esqueleto de un anillo bencénico unido a un solo carbono. Uno de los métodos para la obtención de cumarinas está basado en la reacción de Perkin la cual es una condensación tipo aldolica catalizada por bases comúnmente una sal sódica anhidra para la síntesis de cumarina se realiza mediante salicilaldehido. Otro método conocido es la síntesis de Pechmann Duisberg y consiste en calentar un fenol con un betacetoester en medio acido, sin embargo se obtiene una mezcla de productos la cumarina y una cromona.3 3.- Carbaniones. La desprotonación de un carbono con una base de Brönsted es el procedimiento más directo para generar un carbanión. Se trata de un equilibrio ácido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanión formado como de la fuerza de la base. La formación del carbanión se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia. La estabilidad del carbanión resultante depende de las características y número de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga.4

2

Hans Rudolf C. Química General. Pp.194- 196. Acheson R.M Química Heterocíclica. Pp 361- 363 4 UV.es. Carbaniones en Química. http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf. 3

Estos son: - Intermedios de reacción con una carga negativa localizada sobre un átomo de carbono. - Especies con carbonos nucleofílicos - De gran importancia en la formación de enlaces C-C.

4.- Reacción de condensación de Claisen. Catalizadores empleados. Los esteres, como los aldehídos y cetonas, son ligeramente ácidos. Cuando un éster con α-hidrógenos es tratado con 1 equivalente, como el Na+ -OEt, se da una reacción de Condensación que origina un α -ceto éster. Esta reacción entre dos esteres se conoce como la condensación de Claisen. 5

Mecanismo de la reacción de Claisen Schmidt.

5

Escuela Politecnica Nacional. Utilización de radiación de microondas para la síntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensación de Knoevenagel. pp 14-16

También existe la condensación intramolecular de Claisen o ciclación de Dieckmann. La condensación intramolecular de Claisen, se puede llevar a cabo mediante el uso de dicarbonilicos, generando con esto compuestos cíclicos.6

6

Martínez Ignacio. Condensaciones. Pp. 7-8.

5.- Mecanismo de la reacción.

OH

O O

+

-

Na

+2NaH

+ 2H 2

CH2 CH3

O

O

+

Na

O

-

O CH2 O

-

+ H3C

O

-

EtO

O

O

-

OEt

H3C

-

O

O

-

O

O

OEt

-

O OEt + OEt

O

O

+ OEt

O

O

O

O

+ EtOH

-

O

H3O

O

+

O

O

HO 4-hydroxy-2H-chromen-2-one 4-hydrocumarina

-

-

6.- Propiedades físicas, químicas y toxicológicas de reactivos y productos. HIDRURO DE SODIO. Ver aquí

O- HIDROXIACETOFENONA. Ver aquí. TOLUENO Ver aquí 4- HIDROXI CUMARINA. Ver aquí ACETILSALICILATO DE METILO. Ver aquí. SODIO. Ver aquí.

7.- Fundamento químico de la técnica. Uno de los dos grupos esteres se convierte en un ion enolato, el cual realiza una sustitución nucleofilica en el grupo acilo del segundo grupo éster en el otro extremo de la molécula, por lo que resulta un producto de β- ceto éster cíclico.7

7

Jaramillo Luz M. Química Orgánica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp 49-50

8.- Diseño del Experimento.

Síntesis de 4- Oxi- cumarina.8 Acetil Salicilato de metilo. En un matraz Erlenmeyer de 300 ml sumergido en baño de hielo, se mezclan agitando 20 g de anhídrido acético y 1.5 ml de ácido sulfúrico. La mezcla se deja reposar a 0-5 °C, durante 45 min., luego se vierte sobre 150 g de hielo picado y se deja reposar hasta que cristalice, si no, raspe el recipiente con una varilla de vidrio para inducir la cristalización. Filtre el ester, lavelo con agua y séquelo. Rendimiento de 24 g (95%).

4- oxi-cumarina. En un matraz Erlenmeyer de 300 ml, provisto de un agitador, se ponen 20 g de acetilsalicilato de metilo, los que se calientan a 165°C en un baño de aire o aceite, a continuación, se añade lentamente (20 min), agitando y evitando que pase la temperatura de 175°, 2.4 g de sodio metálico, (precaución). Al terminar la adición se separa un compuesto café, inicialmente pastoso, que al final de la reacción solidifica. Esta pasta se tritura en un mortero (precaución), el sodio que no haya reaccionado se destruye con metanol y el producto se mezcla con 50 ml de agua. La suspensión se filtra y el filtrado se acidula con acido clorhídrico al 5% y se recristaliza en agua caliente, p.f. 204-206°. Rendimiento 2.4 g (14%). Por recristalizaciones múltiples se eleva el p.f. a 210°.

8

Domínguez, X.A. Química Orgánica Experimental.

Tabla de cálculo. A

+

B

+

C

D

H2O Na0

Compuesto.

OH

O

PM Peb. Pf. Densidad. Solubilidad. No. Moles Reactivo Limitante Relación Molar g(teóricos.) Vol. (teórico) %(teórico) No. Moles

194.18 134.136° 51-52°

0.1029  1 20 g

18 100 0 1g

22.99 881.4 97.8 0.970

162.14 210

Cálculos. 26.919 1.0146 -----------261.60 50

0.01480 -------

9.8900 2.4 2.4742

2.4 14%

6.1675x10-

Cálculos. 1.6133 0.06099

6.1675x10-3

3

Reactivo Limitante Relación Molar g(experimental.) Vol. (experimental) %( experimental) HOJA DE SEGURIDAD.

 1 1.1976

--------

---------

26.919 29.04 29

1.0146 1.4023

1g

14% *Ver apartado 6 de propiedades.

Tabla de resultados experimentales de la síntesis de la 4-Hidroxi cumarina.

Teóricos Experimentales

pf

peb

51-52

134.13

ccf

Eluyentes

g obenido s 1g

%

100

O

Diagrama.

4- HIDROXI CUMARINA.

Se pesan 1.1976 g de acetilsalicilato de metilo.

Al terminar la Rx., el sólido se tritura y se le adiciona metanol. Y se mezcla con agua.

Se filtra, y el filtrado se acidula con HCl al 5% y se recristaliza.

Se colocan en un matraz, que se pone a baño de aire o aceite, lentamente y con agitación se le va adicionando, 1.4023 g de sodio

9.- Propiedades espectroscópicas. (IR, RMN). 9

9

Spectral Database for Organic Compounds SDBS

ppm 165.58 161.83 153.51 132.58 123.81 123.16 116.29 115.80 91.01

Int. 556 457 469 790 951 877 963 519 1000

Assign. 1 2 3 4 5 * 6 * 7 8 9

Cuestionario.

1.- Investigue otras dos rutas sintéticas para obtener el producto. Microscale Preparation of 4-Hydroxycoumarin10 Note: It is very important that all equipment used in this reaction be thoroughly dried in an oven at 110 oC for 30 minutes just prior to use. Upon removal from the drying oven, it should be allowed to cool to room temperature in a desiccator. Weigh and place 85 mg (2.13 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) in a 10-mL roundbottom vial containing a magnetic stirring bar. Now add 3.0 mL of dry toluene. To the flask attach a Hickman still fitted (at the top) with an air condenser protected (again, at the top) by a calcium chloride drying tube. CAUTION: Sodium hydride (NaH) is a flammable solid which reacts violently with water to produce hydrogen gas. Dispense in the hood. Toluene is distilled and stored over molecular sieves. Dispense this solvent in the hood as well. In rapid order, place 133 l (150 mg, 1.1 mmol) of o-hydroxyacetophenone, 3.0 mL of dry toluene, and 333 l (324 mg, 2.75 mmol) of diethyl carbonate in a stoppered 10-mL Erlenmeyer flask, using dried syringes to dispense the liquids. Remove the air condenser from the distilling head and add this solution, with stirring, to the reaction flask as rapidly as possible using a Pasteur pipet. The resulting solution turns yellow. Immediately reattach the air condenser. Place the reassembled apparatus in a sand bath and rapidly raise the temperature of the bath to about 175 oC. Collect the ethanol and toluene distillate (1.0 mL in 2 or 3 fractions) in the collar of the Hickman still, and then remove the apparatus from the heat source. Allow the reaction solution to cool to room temperature, and then add 3.0 mL of water with stirring. Transfer the resulting two-phase solution to a 15 mL centrifuge tube using a Pasteur pipet. Rinse the reaction flask with an additional 2 mL of water and add this to the centrifuge tube. Separate the toluene layer using a Pasteur filter pipet and transfer it to a second 15mL centrifuge tube. Extract the toluene phase with 3 mL of water, and add the aqueous extract to the original water phase. This aqueous solution contains the water-soluble sodium enolate of 4-hydroxycoumarin. Cool the combined aqueous layers in an ice bath and acidify them by dropwise addition of concentrated HCl using a Pasteur pipet. The solid product should precipitate from the acidic aqueous phase. Add acid until the yellow color of the solution disappears (~10 drops). Collect the product by vacuum filtration using a Hirsch funnel.

10

McMaster University - Chem3D03

Recrystallize the crude 4-hydroxycoumarin from 50% aqueous ethanol using a Craig tube. Dry the material on a piece of filter paper. Weigh the dried product and calculate the percent yield. Traduccion. Preparación microescala de 4- hidroxicumarina Nota : Es muy importante que todo el equipo usado en esta reacción se secó a fondo en una estufa a 110 oC durante 30 minutos justo antes de su uso . Tras la retirada de la estufa de secado, se debe dejar enfriar a temperatura ambiente en un desecador. Pesar y colocar 85 mg (2,13 mmoles ) de hidruro de sodio ( dispersión al 60% en aceite mineral ) en un frasco de fondo redondo de 10 ml que contenía una barra de agitación magnética . Ahora agregue 3.0 ml de tolueno seco. Al matraz adjuntar un Hickman siendo equipado (en la parte superior) con un condensador de aire protegida (de nuevo, en la parte superior) por un tubo de secado de cloruro de calcio. PRECAUCIÓN: hidruro de sodio (NaH) es un sólido inflamable que reacciona violentamente con el agua para producir gas hidrógeno. Vierta en la campana. El tolueno se separa por destilación y se almacenó sobre tamices moleculares. Dispensar este disolvente en la campana así. Con el fin rápida, lugar 133 µL ( 150 mg , 1,1 mmol ) de o- hidroxiacetofenona , 3,0 ml de tolueno seco , y 333 µL ( 324 mg , 2,75 mmol) de carbonato de dietilo en un matraz Erlenmeyer de 10 ml con tapón , utilizando jeringas secas para dispensar los líquidos. Retire el condensador de aire de la cabeza de destilación y añadir esta solución, con agitación, al matraz de reacción tan rápidamente como sea posible usando una pipeta Pasteur. La solución resultante se vuelve amarillo. Vuelva a colocar inmediatamente el condensador de aire. Coloque el aparato vuelto a montar en un baño de arena y elevar rápidamente la temperatura del baño a aproximadamente 175 oC . Recoger el destilado de etanol y tolueno (1,0 ml en 2 o 3 fracciones) en el cuello de la Hickman quieto y, a continuación, retire el aparato de la fuente de calor. Dejar que la solución de reacción se enfríe a temperatura ambiente y, a continuación, añadir 3,0 ml de agua con agitación. Transferir la solución de dos fases resultante a un tubo de centrífuga de 15 ml usando una pipeta Pasteur. Enjuagar el matraz de reacción con 2 ml más de agua y añadir esto al tubo de centrífuga. Se separa la capa de tolueno utilizando un filtro de pipeta de Pasteur y la transfiere a un segundo tubo de centrífuga de 15 ml . Se extrae la fase de tolueno con 3 ml de agua, y añadir el extracto acuoso a la fase de agua original . Esta solución acuosa que contiene el enolato de sodio soluble en agua de 4 - hidroxicumarina . Enfriar las capas acuosas combinadas en un baño de hielo y se acidifica ellos por adición gota a gota de HCl concentrado usando una pipeta Pasteur. El producto sólido debe precipitar de

la fase acuosa ácida. Añadir ácido hasta que desaparezca el color amarillo de la solución (~ 10 gotas ) . Recoger el producto por filtración a vacío usando un embudo Hirsch . Se recristaliza el producto en bruto 4 - hidroxicumarina a partir de etanol acuoso al 50 % usando un tubo de Craig . Secar el material en un trozo de papel de filtro. Pesar el producto seco y calcular el porcentaje de rendimiento. Método 2. Preparation of 4-Hydroxycoumarin11

11

Bull. Korean Chem. Soc. 2007, Vol. 28, No. 7. Pp 1203-1204.

Traducción. Preparación de 4- hidroxicumarina. 4-hidroxicumarina 4b (entrada 3, Tabla 2). Una mezcla de 3b (180 mg, 1 mmol) y reactivo de Eaton (3 ml) se agitó a 70 oC durante 1 h y después se añadió agua a esta mezcla mientras se agitaba vigorosamente. El precipitado se filtró por succión, se lavó con H2O, y se secó en el aire para dar un sólido. Se recristalizó en etanol para dar 122 mg (75%) de 4b, en forma de cristales de color amarillo pálido. Pf 206 º C (lit.10b 211-213 oC); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,537,48 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5,45 (s, 1H); EIMS m / z (rel intensidad) 162 (M +, 38), 120 (74), 92 (83), 77 (17), 63 (100), 42 (48).

2.- ¿A que se atribuye el bajo rendimiento de la reacción? Se debe a que las reacciones de esteres con Na0, se forman radicales libres, que al reaccionar forman productos colaterales que bajan el rendimiento.

3.- ¿ Que compuesto forma la 4- hidroxi cumarina en el medio básico de la reacción?. Se forma por la estructura de dos esteres en la estructura, que reaccionan de forma intramolecular. 4.- ¿Qué actividad farmacológica se le atribuye a los derivados de la 4-hidroxi cumarina? La cumarina es un aromatizante, Tienen propiedades vitamínicas, disminuyen la permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y actúan como tónico venoso).12 Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la piel, las piranocumarinas tienen acción antiespasmódica y vasodilatadora de coronarias. Algunos tienen propiedades sedantes, como laangelicina, pueden tener propiedades hipnóticas, propiedades estrogénicas, Acción antiinflamatoria, Acción antibacteriana, Acción hipotérmica, Acción analgésica, Acción anticoagulante. Reconocimiento de algunas drogas (mana,solanacaeas midriaticas, castaño de indias)13

12

http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.htm Rejia O. Bélen. Estudios Estructural y Dinámico de Sistemas Organizados Mediante Sondas Fluorescentes. Pp 40. 13

5.- Indique la frecuencia de absorción característica del espectro IR para los grupos: éster, lactona, hidroxilo. Éster . 1730-1750 cm-1 Hidroxilo. 3590-3650 cm-1

6.- Los siguientes compuestos derivan de la 4-hidroxi-cumarina. Investigue su actividad farmacológica.

OH

O

HO

O

O

O

Dicumarol.

Dicumarol es un anticoagulante cuyo mecanismo de acción es el antagonismo con la vitamina K (similar a warfarina). Fue el primer anticoagulante oral aislado. Sin embargo en la actualidad se usa relativamente poco, debido a su lenta y errática absorción y, donde en muchos casos, ha llegado a generar reacciones adversas gastrointestinales. También es usado en experimentación bioquímica como inhibidor de las reductasas.14

14

Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp. 1474-1475.

O CH3

OH

O

O

Warfarina.

La warfarina inhibe la síntesis de formas biológicamente activas de calcio dependientes de la vitamina K (los factores de coagulación II, VII, IX y X), así como los factores reguladores de proteína C, proteína S y proteína Z. También pueden verse afectadas otras proteínas que no participan en la coagulación de la sangre, como la osteocalcina o las proteínas Gla matriciales.15

CH3 OH

O

O

O +

N

Acenocumarol.

O

O

-

El acenocumarol es un medicamento anticoagulante oral que previene la formación de coágulos o trombos en la sangre, actuando sobre la vitamina K. No es capaz de disolver los coágulos ya formados pero impide que aumenten de tamaño.16 15

16

Remignton. Farmacia. Tomo II. Pp.1475.

Casais P, Luceros AS,. Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with acenocoumarol. Am J Hematol .pp 192-196

CH3 OH

O

O

Fenprocoumona. Fenprocumona (medicamento utilizado para evitar coágulos en la sangre). Es un anticoagulante oral que actúa como antagonista de la vitamina K en los sistemas enzimáticos que intervienen en la formación de los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X. No ejerce efectos sobre los factores de la coagulación ya sintetizados.17

Bibliografía              

17

Ayers, T.A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5467 Casais P, Luceros AS, Meschengieser S, Fondevila C, Santarelli MT, Lazzari MA . Bleeding risk factors in chronic oral anticoagulation with acenocoumarol. Am J Hematol 2000 Apr 63:4 192-196. Domínguez, X.A. Química Orgánica Experimental.Limus. México.1982. Escuela Politecnica Nacional. Utilización de radiación de microondas para la síntesis de cuatro cumarinas, mediante la condensación de Knoevenagel. Quito, Abril, 2013. pp 14-16. Gaylord, N.G. Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley, NY, 1956,pp. 391– 531 Jaramillo Luz M. Química Orgánica Experimental. Santiago de Cali,2002.pp 49-5. Martínez Ignacio. Condensaciones. UNAM. FES Cuautitlan. Marzo 2001. Pp. 7-8. McMaster University - Chem3D03. Laboratory Manual. Experiment.; (sede Web). http://www.chemistry.mcmaster.ca/~chem3d3/old-labmanual/3d3labs.html. R.M Acheson.Química Heterocíclica. .Publicaciones Cultural. 1ª edición. México 1981. pp. 361-363 Rejia O. Bélen. Estudios Estructural y Dinámico de Sistemas Organizados Mediante Sondas Fluorescentes.Edit. USC. Pp 40. Remignton. Farmacia.20a edición. Edit. Medica Panamericana. Tomo II. Buenos Aires,2003. Pp. 1474-1475 Spectral Database for Organic Compounds SDBS.(sede WEB). http://sdbs.riodb.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi UV.es. Carbaniones en Química.´(sede Web). http://www.uv.es/~gblay/TEMA3.pdf. Van Tamelen, E.E.; Gladys, J.A. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5290.

http://drogasycirugias.com/fenprocumona/.