• Author / Uploaded
• ELIPDF

• Categories
• Cetona
• Ester
• Aldehído
• Compuestos orgánicos
• Química Orgánica

Citation preview

sZ .c om ro ib .L w w w

Reacciones de condensación carbonílica Hasta ahora hemos visto tres clases generales de reacciones del grupo carbonilo y hemos estudiado dos tipos generales de comportamiento. En las reacciones de adición nucleofílicay sustitución nucleofílica de acilo, un compuesto carbonílico se comporta como electrófilo. En las reacciones de sustitución en a, actúa como nucleófilo cuando se convierte en su enol o ion enolato. En las reacciones de condensación carbonílica, que estudiaremos en este capítulo, el compuesto carbonílico se comporta como electrófilo y nucleófilo. 937

938

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

Los nucleófilos atacan el grupo carbonilo electrofílico

El ion enolato nucleofílico ataca a los electrófilos

Más tarde veremos en este capítulo (así como en el capítulo 29) que es frecuente que las reacciones de condensación carbonílica se efectúen siguiendo vías metabólicas. Casi todas las clases de biomoléculas -carbohidratos, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y muchas otras- se biosintetizan a través de rutas en que intervienen reacciones de condensación del grupo carbonilo.

23.1

Mecanismo de las reacciones de condensación carboníllca

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

Las reacciones de condensación carbonílica ocurren entre dos grupos carbonilo participantes y comprenden una combinación por adición nucleofílica y etapas de sustitución en a. Uno de los participantes (el donador nucleofílico) se transforma en su ion enolato y experimenta una reacción de sustitución en a cuando se añade como nucleófilo al segundo participante (el receptor electrofílico). En la figura 23.1 se muestra el mecanismo general de una reacción de condensación carbonílica. Todos los compuestos carbonílicos como aldehídos, cetonas, ésteres, amidas, anhídridos de ácido y nitrilos se clasifican dentro de las reacciones de condensación. En la naturaleza, estas reacciones de condensación carbonílica ocurren durante la biosíntesis de un sinnúmero de compuestos.

23.2 Condensación de aldehídos y cetonas: reacción aldóllca Cuando un acetaldehído se trata con una base, como el etóxido de sodto o el hidróxido de sodio, se efectúa una reacción de condensación rápida y reversible. El producto es un l3-hidroxialdehído o aldol (aldehído + alcohol).

o 2 CH3~H Acetaldehído

(NaOCH"CH;l) CH"C!I,:OH

Aldol (un fl-hidroxialdehído)

La dimerización catalizada por una base, llamada reacción aldólica, es una reacción general para todos los aldehídos y cetonas que tengan un hidrógeno a.

23.2 •

Condensación de aldehídos y cetonas: reacción aldóllca

939

FIGURA 23.1

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

Mecanismo general de una reacción de condensación carbonílica. Uno de los participantes (el donador) actúa como nucleófilo, mientras que el otro (el receptor) actúa como electrofílico.

Aunque el aldehído o la cetona no tengan un hidrógeno en ly, es posible que sufran la condensación aldólica. Según indican los ejemplos siguientes, por lo general el equilibrio aldólico favorece tanto la condensación del producto en el caso de los aldehídos que no tienen sustituyentes en el carbono ly (RCH 2 CHO), como a} material inicial para los aldehídos sustituyentes más pesados y la mayor parte de las cetonas. Es posible que los factores estéricos provoquen estas tendencias, dado que la sustitución creciente cerca del sitio de reacción aumenta el congestionamiento estérico en el producto aldólico. Aldehídos

--

:\'aOH I-::tanoi

Fenilacetaldehído

90%

940

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

H O 1

OH

11

Na OH

2 CH 3 -C-CH 1

'

CH 3

1

1

CH 3CHCH -C-CHO

--;>

Etano]

1

1

CH 3

CH3

Rendimiento bajo

2-Metilpropanal

Cetonas

CH3

O

2

H:¡C

11

NaOH

/C""

,--;>

CH~J

!;;tanol

Acetona -5%

O

NaOH

----'>

Etanol

OH Ciclohexanona 22%

Problema de práctica 23.1 Estrategia

w

w w

.L i

br os

Z. co

m

Las reacciones aldólicas, como otras condensaciones carbonílicas, se efectúan gracias a la adición nucleoñlica del ion enolato de la molécula donadora al grupo carbonilo de la molécula receptora. El intermediario tetraédrico que resulta se protona y da un alcohol como producto (Fig. 23.2). El proceso inverso ocurre del modo opuesto: la base extrae el hidrógeno del-OH del aldol y da lugar a un ion alcóxido j3-cetónico, el cual se rompe y origina una molécula de ion enolato y una molécula de compuesto carbonílico neutro.

¿Cuál es la estructura del producto aldólico del propanal? En una reacción aldólica se combinan dos moléculas del reactivo, que forman un enlace entre el carbono de un participante y el carbono carbonílico del otro.

Solución

O 11

CH 3CH 2-C-H

11

+ CH)-C-H 1

"

CH 3

~

OH

O NaOH

1

Éste es el enlace

O

formado

11

CH CH -C-CH-C-H 3

2

1

H

1

CH 3

Problema 23.1

Prediga el producto de reacción aldólica de los compuestos siguientes: (a) Butanal (b) 2-Butanona (c) Ciclopentanona

Problema 23.2

Con flechas curvas señale el flujo de electrones en cada etapa y muestre cómo se efectúa en reversa la reacción aldólica catalizada por base de la 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona pa· ra producir dos equivalentes de acetona.

23.3

•

Reacciones de condensación carboníllca

941

FIGURA 23.2 T

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c om

Mecanismo de la reacción aldólica, una típica condensación carbonílica.

23.3

Reacciones de condensación carbonílica contra reacciones de sustitución en alfa Dos de las cuatro reacciones generales del grupo carbonilo -condensaciones y sustituciones en a- ocurren en condiciones básicas y comprenden iones enolato intermedios. Debido a que las condiciones experimentales para las dos reacciones son similares, ¿cómo se puede predecir cuál ocurrirá en un caso dado? Cuando generamos un ion enolato con la intención de efectuar una alquilación en a, ¿cómo podemos estar seguros que no se presente una reacción de condensación carbonílica?

942

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carbonílica

Aunque no hay una respuesta sencilla a esta pregunta, lo usual es que las condiciones experimentales exactas tienen gran influencia en los resultados. Las reacciones de sustitución en alfa requieren un equivalente completo de base fuerte y se llevan a cabo de modo que los compuestos carbonílicos se conviertan rápidamente en su ion enolato a baja temperatura. Luego se añade un electrófilo con rapidez para asegurar que el ion enolato se inactive pronto. Por ejemplo, en una reacción de alquilación de una cetona debemos utilizar un equivalente de litio diisopropilamida (LDA) en solución en tetrahidrofurano a -78 oC. Habrá una generación rápida y completa del ion enolato de la cetona sin que quede cetona sin reaccionar. Esto evita que se efectúe la reacción de condensación. A continuación debemos agregar de inmediato un halo gen uro de alquilo para completar la reacción de alquilación.

o

o

0- Li'

6

Un equiv LDA, THF, -78°C

Ó

Se añade Cll,d

)lyn U

w

w w

.L

ib

ro

sZ

.c o

m

Por otro lado, nuestra intención puede ser realizar la reacción de condensación carbonílica. En virtud de que sólo necesitamos generar una cantidad pequeña de ion enolato en presencia del compuesto carbonílico que no ha reaccionado, la reacción aldólica nada más requiere una cantidad catalítica de una base débil, no todo un equivalente. Una vez que se efectúa la condensación, se regenera el catalizador básico. Por ejemplo, para realizar la reacción aldólica del propanal, debemos disolver el aldehído en metanol, añadir 0.05 equivalente de metóxido de sodio y calentar la mezcla a fin de obtener el aldol.

o

0.05 equiv Na+ -OCH:1

11

CH3CH 2 CH

,

:.v¡"tano]

23.4 Deshidratación de productos

aldólicos: síntesis de enonas

Los ,B-hidroxialdehídos y las ,B-hidroxicetonas que se forman en las reacciones aldólicas, se pueden deshidratar con facilidad para producir enonas conjugadas. De hecho, la condensación aldólica debe su nombre a la pérdida de agua, dado que ésta se condensa fuera de la reacción cuando se origina el producto enona.

23.4 •

Deshidratación de productos aldólleos: síntesis de enonas

Una p·hidroxi cetona o aldehído

943

Unaenona conjugada

La mayor parte de los alcoholes es resistente a la deshidratación por ácidos o bases diluidos (Sec. 17.7), pero los productos aldólicos son especiales debido al grupo carbonilo. En condiciones básicas, se elimina un hidrógeno a, con lo que se produce un ion enolato que expulsa el grupo saliente -OH en una reacción semejante a E2. En condiciones ácidas, se forma un enol, el grupo -OH se protona y se elimina agua.

sZ

.c o

m

Catalizado con base

w

w w

.L

ib

ro

Catalizado con ácido

Ionenolato

(o '··7

OH.)

I

I

/c.::{-~c,

e I

Enol

Con frecuencia las condiciones necesarias para la deshidratación del aldol apenas son un poco más vigorosas (temperatura ligeramente superior, por ejemplo) que las necesarias para la formación del aldol. Como resultado, suelen obtenerse enonas conjugadas de las reacciones aldólicas en forma directa y no se aÍslan los compuestos f3-hidroxi carbonílicos. Las enonas conjugadas son más estables que las no conjugadas, por la misma razón que los dienos conjugados son más estables que los dienos no conjugados (Sec. 14.2). La interacciqn entre los electrones 7T del enlace C=C y los electrones 7T del grupo C=O nos llevan a una descripción de orbital molecular para una enona conjugada que muestra una deslocalización parcial de los electrones 7T sobre los cuatro centros atómicos (Fig. 23.3). El valor real de la deshidratación del aldol es que la eliminación de agua de la mezcla de reacción sirve para llevar el equilibrio del aldol al producto. Aun cuando el paso inicial del aldol pueda ser desfavorable (y por lo general lo es para las cetonas), la etapa posterior de deshidratación permite tener buenos rendimientos en las condensaciones aldólicas. La ciclohexanona, por ejemplo, produce

944

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

FIGURA 23.3 "

Los orbitales de enlace 7T de los alquenos conjugados (1,3-pentadieno) y las enonas conjugadas (2-butenal) son similares en su forma y están des localizados sobre la superficie del sistema 7T entero. En cambio, los orbitales enlazantes 7T de las enonas no conjugadas (3-butenal) están más localizados y se asemejan más a los orbitales del etileno y del formaldehído.

o

H

~

H

2-Butenal (conjugado; más estable)

~

3-Butenal (No conjugado; menos estable)

ro

sZ .c

om

1,3-Pentadieno

o

w

w

w

.L

ib

ciclohexilidenociclohexanona con un rendimiento de 92% aunque el equilibrio inicial sea desfavorable.

NaOJ]

O

--,>

Etanol

OH Ciclohexanona Ciclohexilidenociclohexanona (92%)

Problema de práctica 23.2

¿Cuál es la estructura de la enona que se obtiene de la condensación aldólica del acetaldehído?

Estrategia

En la reacción del aldol, se elimina el H 2 0 y se forma un doble enlace al quitar dos hidrógenos de la posición Q' ácida de uno de los participantes y del oxígeno carbonílico del otro.

23.5 •

Utilización de las reacciones aldólicas en síntesis

945

Solución

NaOH

H

O

1

11

H 3C-C=C-CH + H,)O 1

~

H 2-Butenal

Problema 23.3

¿Qué producto enona espera de la condensación aldólica de cada uno de los compuestos siguientes? (a) Ciclopentanona (b) Acetofenona (c) 3-metilbutanal

Problema 23.4

La condensación aldólica de la 3-metilciclohexanona origina una mezcla de dos productos enona, sin contar los isómeros del doble enlace. Trace dichos enlaces.

co m

23.5 Utilización de las reacciones aldólicas en síntesis

w w

w

.L ib

ro s

Z.

La reacción de condensación aldólica produce f3-hidroxi aldehído/cetona o aldehído/cetona a,f3-insaturado, dependiendo del reactivo y de las condiciones experimentales. Si aprendemos a pensar hacia atrás, es posible predecir cuándo funcionará la reacción de aldolización en la síntesis. En cualquier momento, si la molécula que queremos contiene un f3-hidroxi aldehído/cetona o un grupo funcional enona, puede provenir de una reacción aldólica.

o

Productos aldólicos

Reactivos aldólicos

Podemos desarrollar este razonamiento si imaginamos que es posible realizar las transformaciones posteriores a los productos aldólicos. Por ejemplo, una ce tona saturada se puede preparar por hidro gen ación catalítica de la enona. Encontramos un buen ejemplo en la preparación industrial de un alcohol, el 2-etil1-hexanol, usado en la síntesis de plastificantes para polímeros. Aunque a primera vista el 2-etil-1-hexanol se asemeja poco a un producto de la condensación aldólica, en realidad es posible sintetizarlo comercialmente a partir del butanal por reacción aldólica, Al trabajar hacia atrás podemos razonar que e12-etil-1-hexanol puede provenir de la reducción de 2-etilhexanal. A su vez, el 2-etilhexanal se puede preparar por reducción catalítica del 2-etil-2-hexenal, el cual es el producto de la condensación aldólica del butanal. Las reacciones que siguen muestran la secuencia en orden inverso.

CAPíTULO 23

946

•

Reacciones de condensación carboníllca

2-Etilhexanal

Objetivo: 2-etil-l-hexanol

o KOH

11

-E-'t-an-o-¡-¡.,

CH 3CH2CH 2CH=CCH 1

Butanal

CH 2CH 3 2-Etil 2-hexanal

............. ., •••• *' •••• lit

41) •

., . . . . . ., • • • ., ., • • • •

¿Cuál de los compuestos siguientes son productos de una condensación aldólica? ¿Qué aldehído o cetona es el precursor de cada uno? (a) 3-Hidroxi-2,2,3-trimetilbutanal (b) 2-Hidroxi-2-metilpentanal (c) 5-Etil-4-metil-4-hepten-3-ona

Problema 23.6

El l-butanol se prepara comercialmente siguiendo una vía que se inicia con una reacción aldólica. Muestre los pasos que se han seguido .

.c o

m

Problema 23.5

ib

w w

.L

23.6 Reacciones aldóllcas mixtas

ro

sZ

••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

w

Hasta ahora nos hemos limitado a las reacciones aldólicas simétricas, en las cuales los dos componentes carbonilo han sido el mismo. ¿Qué ocurriría si se lleva a cabo una reacción aldólica mixta entre dos compuestos carbonílicos diferentes? En general, una reacción aldólica mixta entre dos aldehídos o cetonas similares conduce a una mezcla de cuatro productos posibles, Por ejemplo, el tratamiento con una base de una mezcla de acetaldehído y propanal da una mezcla compleja de productos que contienen dos productos aldol "simétricos" y dos productos aldol "mixtos". Vemos con claridad que una reacción así tiene poco valor práctico. OH

OH

1

1

CH 3CHCH 2CHO + CHaCH?HCHO CH 3 Base

+

+

OH

OH

~

I\cetaldehído

Propanal

I

CH¡CH)CHCHCHO +

.

-

I

CH 3

'----~----

Productos simétricos

I

CHl~H2CHCH2CHO

' '

Productos mixtos

/

23.6 •

Reacciones aldóllcas mixtas

947

Pero las reacciones aldólicas mixtas pueden llevar a un solo producto si se satisface alguna de estas dos condiciones: .. Si uno de los compuestos carbonílicos no contiene hidrógenos a (y así no puede formar un ion enolato para convertirse en donador) pero contiene un grupo carbonilo activo que es un buen receptor de nucleófilos, puede funcionar una reacción aldólica mixta. Es el caso, por ejemplo, si se utiliza como compuestos carbonílicos participantes benzaldehído o formaldehído. Ni el benzaldehído ni el formaldehído pueden formar un ion enolato para condensarse solo o con otro participante porque ambos compuestos tienen un impedimento y un grupo carbonilo. Por ejemplo, la cetona 2-metilciclohexanona, reacciona preferencialmente con el benzaldehído y da el producto aldólico mixto. CHO

+ 2-Metilciclohexanona (donador)

Ó

Na+ ~OEt Etanol

Benzaldehído (receptor)

78%

ro s

Z.

co m

.. Si uno de los compuestos carbonílicos es mucho más ácido que el otro y es fácil transformarlo en su ion enolato, la reacción aldólica mixta puede funcionar. Por ejemplo, el acetoacetato de etilo se convierte por completo en su ion enolato, en lugar de dar lugar a la formación de ion enolato de otros compuestos carbonílicos. Así, es más frecuente que ocurran condensaciones aldólicas con acetoacetato de etilo y originen el producto mixto.

.L ib w w

6

o

O

w

o

Ciclohexanona (receptor)

Na+

~()[';t

Etanol

Acetoacetato de etilo (donador)

80%

La situación se puede resumir diciendo que una reaCClOn de aldolización mixta origina una mezcla de productos, a menos que uno de los participantes no tenga hidrógenos a, pero sea un buen receptor electrofílico (por ejemplo, el benzaldehído) o un donador nucleofílico extraordinariamente bueno (como el acetoacetato de etilo) . '* ..... «»

• '* ................... 184ft., . . . . . . . . ., ". Problema 23.7

•

él . . . . . ., . . . . . . . .

¿Cuál de los compuestos siguientes puede prepararse con reacción de aldolización mixta? Anote los reactivos que usaría en cada caso. O

O

11

(a) C6H 5CH=CHCCH3

11

(b) C6H 5C=CHCCH3 1

CH 3

948

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carbonílica

23.7 Reacciones aldólicas intramoleculares Las reacciones aldólicas que hemos visto hasta ahora son intermoleculares; esto es, tienen lugar entre dos moléculas diferentes. Sin embargo, cuando ciertos compuestos dicarbonílicos se tratan con una base, puede ocurrir una reacción aldólica intramolecular y originar un compuesto cíclico. Por ejemplo, al tratar una 1,4-dicetona como la 2,5-hexanodiona con una base se obtiene una ciclopentenona; en el caso de una 1,5-dicetona como la 2,6-heptanodiona, el resultado sería una ciclohexenona.

o

~, O

O

NaOH Etanol

Q eR3

eR3

2,5-Hexanodiona (una 1,4-dicetona)

+ H,O

3-Metil-2-ciclopentenona

ro

sZ

.c

om

O

~

+H,O eR3

3-Metil-2-ciclohexenona

w

w

w

.L

ib

2,S-Heptanodiona (una 1,5-dicetona)

N"OH Etanol

El mecanismo de estas reacciones aldólicas intramoleculares es similar al de las reacciones intermoleculares. La única diferencia es que tanto el anión carbonílico nucleofílico donador como el carbonilo electrofílico receptor están en la misma molécula. En principio, muchas reacciones aldólicas intramoleculares pueden originar una mezcla de productos, dependiendo de cuál ion enolato se forme. Por ejemplo, la 2,5-hexanodiona puede producir el anillo de cinco miembros 3-metil-2-ciclopente nona o el anillo de tres miembros (2-metilciclopropenil)etanona (Fig. 23.4). Aunque en la práctica sólo se forma ciclopentenona. La selectividad que se observa en la reacción aldólica intramolecular de la 2,5-hexanodiona se debe al hecho de que todas las etapas del mecanismo son reversibles y se llega a un equilibrio. Así, la ciclopentenona relativamente libre de esfuerzo es mucho más estable que la alternativa del ciclopropeno sujeta a un esfuerzo muy elevado. Por razones similares, las reacciones aldólicas intramoleculares de 1,5-dicetonas sólo originan productos de la ciclohexenona, en vez de ciclobutenos.

Problema 23.8

¿Por qué supone que las 1,3-dicetonas no presentan condensación aldólica intramolecular para producir ciclobutenonas?

23.8

•

949

Reacción de condensación de Claisen

FIGURA 23.4 "

o

La reacción aldólica intramolecular de la 2,5-hexanodiona produce 3-metil-2-ciclopentenona en vez del acetilciclopropeno, que sería la otra alternativa.

Q

+ H,O

eR3

NaOH. HcO

3-Metil·2-cic1opentenona

,.1U) b

CH;

d"

2,5-Hexanodiona

)-CR

+H¿O 3

O (2-Metilciclopropenil)etanona (NO se forma)

¿Qué producto esperaría obtener al tratar la 1,6-ciclodecanodiona con una base?

.c o

m

Problema 23.9

O

w

w w

.L

ib

ro

sZ

ó

Base

~?

23.8 Reacción de condensación de Claisen Los ésteres, al igual que los aldehídos y las cetonas, son débilmente ácidos. Cuando un éster con un hidrógeno (l' se trata con un equivalente de base -por ejemplo, etóxido de sodio-, ocurre una reacción reversible de condensación que da un {3-ceto éster. Por ejemplo, el acetato de etilo produce acetoacetato de etilo si se trata con una base. Esta reacción entre dos moléculas de éster se conoce como condensación de Claisen. (Usaremos ésteres etílicos para ser consistentes, pero también trabajan otros ésteres.)

1. 1\'" ' 0.1':\, etanol 2.H,.,O+

Acetato de etilo

Acetoacetato de etilo un {J-ceto éster (75%)

950

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

El mecanismo de la condensación de Claisen es similar al de la condensación aldólica. Como se aprecia en la figura 23.5, la condensación de Claisen comprende la sustitución nucleofílica del acilo de un ion enolato éster en el grupo carbonilo de una segunda molécula de éster.

FIGURA 23.5

w

w

w

.L

ib r

os

Z.

co

m

Mecanismo de la reacción de condensación de Claisen.

23.8 •

Reacción de condensación de elalsen

951

La única diferencia entre las condensaciones aldólicas de un aldehído o de una cetona y la condensación de Claisen de un éster se refiere al destino del intermediario tetraédrico que se formó en un inicio. En la reacción aldólica, dicho intermediario se protona y da un alcohol-que es el comportamiento de aldehídos y cetonas (Sec. 19.4) visto con anterioridad-o El intermediario tetraédrico en la reacción de Claisen expulsa un grupo alcóxido saliente para dar un producto de sustitución -el comportamiento de los ésteres (Sec. 21.6) visto con anterioridad. Si el éster inicial tiene más de un hidrógeno en alfa, el {3-cetoéster que se produce tiene un átomo de hidrógeno bastante ácido y doblemente activado, que puede ser sustraído por la base. La desprotonación del producto requiere el empleo de un equivalente completo de base en lugar de la cantidad catalítica usada en la reacción. Además, la desprotonación sirve para que el equilibrio de Claisen se desplace totalmente a la derecha, hacia el lado del producto, por lo que se obtienen altos rendimientos.

Estrategia

¿Qué producto obtiene de la condensación de Claisen del propanoato de etilo? La condensación de Claisen de un éster genera la pérdida de una molécula de alcohol y la formación de un producto en el cual un grupo acilo de un reactivo se enlaza al carbono a del segundo reactivo.

om

Problema de práctica 23.3

sZ .c

Solución

o

ro

O

11

11

O

O

11

11

CR3 CR2C-CRCOEt +

1

1

CR3

CR3

w

w

.L

ib

CR3CR2C-OEt + H-CRCOEt

1. Na+ -OEt 2. H,l)+

2 Propanoato de etilo

w

2-Metil-3-oxopentanoato de etilo

Problema 23.10

Muestre los productos que espera obtener por condensación de Claisen de los ésteres siguientes: (b) Fenilacetato de etilo (e) Ciclohexilacetato de etilo (a) (CR3)2CRCRC02Et

Problema 23.11

Como se aprecia en la figura 23.5, la reacción de Claisen es reversible; esto es, un f3-ceto éster se puede romper en dos fragmentos mediante una base. Muestre el mecanismo por el cual ocurre la ruptura; use flechas curvas para indicar el flujo de electrones.

O Un equiv NaOH ) Etanol

5

""

""

.

o

11

~C" _ O

O 11

+ CR3COEt

952

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

23.9 Condensación mixta de Clalsen La condensación mixta de Claisen de dos ésteres diferentes es similar a la condensación aldólica mixta de dos aldehídos o cetonas distintas (Sec. 23.6). Las reacciones mixtas de Claisen sólo funcionan cuando uno de los dos componentes éster no tiene hidrógenos a y así no puede formar un ion enolato. Por ejemplo, el benzoato de etilo y el formiato de etilo no pueden formar iones enolato, por lo que sirven de donadores. Sin embargo, pueden actuar como componentes receptores electrofílicos en las reacciones con otros aniones éster y dar buenos rendimientos de productos f3-ceto éster mixtos.

o

o

O

11

11

aC-CH,COEt + EtOH

11

CH:1COEt

1. NaHlTHF 2. H'lO+

Benzoato·de etilo Acetato de etilo (receptor) (donador)

Benzoilacetato de etilo

ib ro sZ .c

om

Las reacciones mixtas de Claisen también se efectúan entre ésteres y cetonas. El resultado es una síntesis excelente de f3-dicetonas. La reacción funciona mejor cuando el componente éster no tiene hidrógenos a y así no puede actuar como el donador nucleofílico. Por ejemplo, el formiato de etilo da resultados particularmente elevados en las condensaciones mixtas de Claisen con cetonas.

.L

1. Na+ ~OEL etanol 2. R;O+

w

w

w

+

2,2-Dimetilciclohexanona (donador)

Un p-ceto aldehído

Formiato de etilo (receptor)

(91%)

Problema de práctica 23.4

El oxalato dietílico, (C0 2Et)2' puede dar rendimientos elevados en reacciones mixtas de Claisen. ¿Qué producto espera obtener de la reacción del acetato de etilo con oxalato dietílico?

Estrategia

Una reacción mixta de Claisen sólo es útil cuando uno de los dos participantes tiene un átomo de hidrógeno ácido. En el caso presente, el acetato de etilo se puede convertir en su ion enolato, lo que no es posible con el oxalato dietílico. Así, el acetato de etilo actúa como donador y el oxalato dietílico de receptor.

Solución

Na' OEt Etanol

Oxalato dietílico

Acetato de etilo

O

O

O

11

11

11

EtOC-CCH 2 COEt +

23.10 •

Problema 23.12

Condensaciones de Claisen Intramoleculares

953

¿Qué producto espera de una reacción mixta semejante a la de Claisen de la 2,2·dimetil· ciclohexanona con oxalato dietílico (problema de práctica 23.4)?

23.10 Condensaciones de Claisen intramoleculares: cielación de Dieckmann Las condensaciones de Claisen intramoleculares se pueden efectuar con diésteres, justamente como las condensaciones aldólicas intramoleculares con las dicetonas (Sec. 23.7). La reacción, que se llama cielación de Dieckmann, trabaja mejor con los 1,6-diésteres y los 1,7-diésteres. De la ciclación de Dieckmann de los 1,6-diésteres resultan ¡3-cetoésteres cíclicos con cinco miembros, y de la ciclación de los 1,7 -diésteres, ¡3-cetoésteres cíclicos de seis miembros.

~OEt

o

1. Na+ -OEL etanol

m

Vy0

sZ

.c o

2.11:/)+

ro

OEt

O

AJl~"'OEt V

+

2-0xociclopentanoatocarboxilato de etilo (82%)

w

o

w w

.L

ib

Hexanodioato dietílico (un 1,6-diéster)

~

1. Na+ -OEt, "lafio] 2.11:)0+

OEt

Heptanodioato dietílico (un 1,7-diéster)

2-0xociclohexanocarboxilato de etilo

El mecanismo de la ciclación de Dieckmann (Fig. 23.6) es análogo al de la reacción de Claisen. Uno de los dos grupos éster se convierte en ion enolato, el cual realiza la sustitución nucleQfílica del acilo en el segundo grupo en el otro extremo de la molécula. Como resultado se forma un ¡3-cetoéster cíclico. El producto de una ciclación de Dieckmann es un ¡3-cetoéster cíclico que se puede alquilar y descarboxilar después por medio de una serie de reacciones análogas a las de la síntesis del éster acetoacético (Sec. 22.8). Por ejemplo, la alquilación y posterior descarboxilación del 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo produce una 2-alquilciclohexanona. La secuencia general de la (1) ciclación de Dieckmann, (2) alquilación del ¡3-cetoéster y (3) descarboxilación, es un método excelente para preparar ciclohexanonas y ciclopentanonas 2-sustituidas.

954

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

FIGURA 23.6

w

w

w

.L

ib r

os

Z.

co

m

Mecanismo de la cielación de Dieckmann de un 1,7-diéster para producir un f3-cetoéster cíclico.

23.11

•

955

Reacción de Michael

er o

~ Calor

+ EtOl + CO 2

2-Alilciclohexanona

2-0xociclohexano· carboxilato de etilo

(83%)

Problema 23.13

¿Qué producto espera obtener del tratamiento del 4-metilheptanodioato dietílico con etóxido de sodio, seguido por acidificación?

Problema 23.14

La ciclación de Dieckmann del 3-metilheptanodioato dietílico da una mezcla de dos ¡3-cetoésteres, ¿Cuáles son sus estructuras y por qué se forma una mezcla?

Reacción de Michael

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

En la sección 19.14 dijimos que los nucleófilos pueden reaccionar con aldehídos y cetonas a,l3-insaturados para dar productos conjugados de adición, en lugar del producto de adición directa:

w

23.11

11 CIIrl

Producto conjugado

Es posible tener la misma clase de adición conjugada si un ion enolato nucleofílico reacciona con un compuesto carbonílico a,l3-insaturado, proceso que se conoce como reacción de Michael. Los rendimientos o resultados máximos de las reacciones de Michael se obtienen cuando se añade un ion enolato particularmente estable -como los derivados de un l3-cetoéster o el éster malónico- a una cetona a,l3-insaturada sin impedimentos. Por ejemplo el acetoacetato de etilo reacciona con la 3-buteno-2ona en presencia de un catalizador de etóxido de sodio. El resultado es el producto conjugado de adición.

1. Na' "CH:t, etanol 2. H,O+

°

°

11

11

) CH:;CX HCH 2CH 2CCH 3

r

C0 2Et Acetoacetato de etilo

3-Buteno-2-ona

94%

956

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

Las reacciones de Michael se llevan a cabo añadiendo un ion enolato nucleofílico donador al carbono {3 de un receptor carbonílico a,{3-insaturado, de acuerdo con el mecanismo que se ilustra en la figura 23.7.

FIGURA 23.7

w

w

w

.L

ib r

os

Z.

co

m

Mecanismo de la reacción de Michael entre un ,B-cetoéster y una cetona Cl',,B-insaturada.

La reacción de Michael se efectúa con una amplia variedad de compuestos carbonílicos a,{3-insaturados, no sólo enonas conjugadas. Los aldehídos insaturados, ésteres, nitrilos y compuestos nitro pueden reaccionar como el componente receptor electrofílico en las reacciones de Michael (tabla 23.1). En forma similar,

23.11

•

Reacción de Mlchael

957

TABLA 23.1 Algunos receptores y donadores de Michael

cabe usar una variedad de donadores, que incluyen {3-dicetonas, {3-cetoésteres, ésteres malónicos, {3-ceto nitrilos y compuestos nitro.

Problema de práctica 23.5

¿Cómo se puede obtener el compuesto siguiente empleando una reacción de Michael?

sZ .c om

o

.L

Una reacción de Michael consiste en la adición conjugada de un ion enolato estable, donador, a un receptor carbonílico a,{3-insaturado, lo que produce un compuesto 1,5-dicarbonílico. Por lo general, el ion enolato estable es un derivado de una {3-dicetona, {3-cetoéster, éster malónico o algún compuesto similar. El enlace C-C formado en la etapa de adición conjugada se encuentra entre el carbono a del donador ácido y el carbono {3 del receptor insaturado. En el caso presente:

w

w

w

Estrategia

ib

ro

~CO'Et

o ~

C0 2Et

~"Este enlace se forma en la reacción de Michael. Solución

o

:-la'

(jEt

~CO'Et

Etanol

Problema 23.15

¿Qué producto se puede obtener de una reacción de Michael, catalizada con una base, de la 2,4-pentanodiona con cada uno de los receptores a,{:l-insaturados siguientes? (a) 2-Ciclohexenona (b) Propenonitrilo (e) 2-Butenoato de etilo

958

CAPíTULO 23

Problema 23.16

•

Reacciones de condensación carbonílica

¿Qué productos podría obtener de una reacción de Michael catalizada con una base de la 3-buteno-2-ona con cada uno de estos donadores nucleofílicos?

(a)

o

O

11

11

O

EtOCCH 2COEt

(e) CH 3N0 2

(h) &CO'Et

23.12 Reacción de enaminas de Stork Además de los iones enolato, otras clases de carbonos nucleofílicos se suman a los receptores a,¡3-insaturados en la reacción de Michael, lo cual amplía la utilidad y versatilidad del proceso de manera considerable. Entre los más importantes de estos nucleófilos están las enaminas. A partir de la sección 19.9, recuerde que las enaminas se preparan con facilidad por medio de la reacción entre una cetona y una amina secundaria:

N 1

) R/C~C/ + lLO

om

,

ib

ro

sZ

.c

Por ejemplo:

1

w

w

.L

+HP

w

Ciclohexanona

Pirrolidina

l-Pirrolidinociclohexeno (87%) (una enamina)

Como lo indican las estructuras en resonancia siguientes, las enaminas son electrónicamente similares a los iones enolato. La sobreposición del orbital del par de electrones sin compartir con los orbitales p del doble enlace incrementan la densidad electrónica del átomo de carbono a, razón por la cual éste se vuelve muy nucleofílico. Un mapa de potencial electrostático del N,N-dimetilaminoetileno muestra que la densidad electrónica se corre hacia la posición a. Un ion enolato

l1uc!cofílíco

0:1t 1

/C~\/ C 1

23.12 •

959

Reacción de enamlnas de Stork

Las enaminas se comportan en la misma forma que los iones enolato e intervienen en reacciones de muchas clases. En la reacción de enaminas de Stork, por ejemplo, una enamina se suma a un receptor carbonílico a,¡3-insaturado en un proceso del tipo de Michael. El producto inicial se hidroliza con ácido acuoso (Sec. 19.9) y produce un compuesto 1,5-dicarbonílico. La reacción general es una secuencia de tres etapas: ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3

Formación de la enamina a partir de una cetona Adición del tipo Michael a un compuesto carbonílico a,¡3-insaturado Hidrólisis de la enamina, que da de nuevo la cetona

El efecto neto de la secuencia de enamina de Stork es la adición de Michael de una cetona a un compuesto carbonílico a,¡3-insaturado. Por ejemplo, la ciclohexanona reacciona con la amina cíclica pirrolidina y produce una enamina; la reacción posterior con una enona como la 3-buteno-2-ona da un aducto del tipo de Michael, y la hidrólisis acuosa completa la secuencia para dar una 1,5-dicetona (Fig. 23.8).

om

FIGURA 23.8

Ciclohexanona

H

.L

o

w

~(\

w

6

6" ,',

11

--","~CHCCH",

w

o

ib

ro

sZ

.c

Reacción de enaminas de Stork entre ciclohexanona y 3-buteno-2-ona. Primero la ciclohexanona se convierte en enamina; la enamina se añade a la cetona a,{3-insaturada en una reacción de Michael; el producto de la adición conjugada se hidroliza para producir una 1,S-dicetona.

Enamina

o )

11

aCH,CH,CCH, +

Una 1,5-dicetona (71%)

Problema de práctica 23.6

¿Cómo emplearía una reacción de enamina para preparar el compuesto siguiente?

o

o

960

CAPíTULO 23

Estrategia

•

Reacciones de condensación carboníllca

El resultado general de una reacción de enamina es la adición de Michael de una ce tona como donador a un compuesto carbonílico a,,B-insaturado como receptor, lo que produce un compuesto 1,5-dicarbonílico. El enlace C-C formado en la etapa de adición de Michael se halla entre el carbono a de la cetona donadora y el carbono ,B del receptor insaturado. En el caso presente:

o

o ~

Ci

\'

"

~ Enlace formado en la reacción de Michael.

Solución

o

06

o

o

o

11

1. CH3CH=CHCCH3

l1

2. !l.í)

¿Qué productos pueden resultar (después de la hidrólisis) de la reacción de una enamina preparada a partir de ciclopentanona y pirrolidina con los receptores Cl',¡3-insaturados siguientes? (a) Propenoato de etilo (b) Propenal (acroleína)

Problema 23.18

Muestre cómo utilizaría una reacción de enamina para preparar cada uno de los compuestos siguientes.

w

w w

.L i

br os

Z. co

m

Problema 23.17

23.13

(h)

6 O

CH'CH'CO'CH'

Reacciones de condensación carbonílica en síntesis: reacción de anelación de Robinson Las reacciones de condensación carbonílica están entre los métodos de mayor valor con los que contamos para la síntesis de moléculas complejas. Si reunimos en la secuencia adecuada algunas reacciones fundamentales, podemos llevar a cabo transformaciones muy útiles. Un ejemplo de ello es la reacción de anelación de Robinson, utilizada en la síntesis de moléculas policíclicas. (Una reacción de anelación, del latín annulus, que significa "anillo", forma un nuevo anillo en la molécula.)

23.13 •

Reacciones de condensación carboníllca en síntesis

961

La reacción de formación de anillos de Robinson es un proceso en dos pasos que combina la reacción de Michael con una reacción aldólica intramolecular. Se efectúa entre un donador nucleofílico ---como un .B-cetoéster, una enamina o una .B-dicetona- y una cetona a,.B-insaturada como receptor -por ejemplo, la 3-buten-2-ona-. El producto es una 2-ciclohexanona sustituida.

01: 3-Buten2-ona

+

J::CO,E'

Na+ -OEl ) Reacción de Michael

[ aCO,E'l O

O Acetoacetato de etilo

Na+ -OEt )

Reacción aldólica

D

O

0.&

CO'>:'

h-

Producto de anelación

Producto de Michael

La primera etapa de la formación de anillos de Robinson es una sencilla reacción de Michael. Una enamina, un ion enolato del .B-cetoéster o una .B-dicetona efectúa una adición conjugada a una ce tona a,.B-insaturada. El resultado es una 1,5-dicetona. Pero como vimos en la sección 23.7, las 1,5-dicetonas experimentan una condensación aldólica intramolecular para producir ciclohexenonas cuando se tratan con una base. Por tanto, el producto final contiene un anillo de seis miembros -se ha completado una anelación-. Un ejemplo de esta reacción es la síntesis comercial de la hormona esteroide estrona (Fig. 23.9). FIGURA 23.9

.L

ib

ro

sZ

.c o

m

Reacción de anelación de Robinson que se utiliza en la síntesis comercial de la hormona esteroide estrona. El donador nucleofílico es una f3-dicetona.

w

w w

+

Receptor de Miehael (cetona Cl', fJ-insaturada)

Donador de Michael (fJ-dicetona ácida)

Producto de Michael

1B,~se

IU:J: /

í

'>

-/

RO Estrona

Producto de anelación de Robinson

962

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

En este ejemplo, se utilizan 2-metil-l,3-ciclopentanodiona (una ¡3-dicetona) para generar el ion enolato que se necesita en la reacción de Michael y una cetona a,¡3-insaturada aril-sustituida como receptor. La reacción de Michael entre los dos participantes, catalizada con una base, produce una tricetona intermediaria, la cual se cicla en una condensación aldólica intramolecular para dar un producto de formación de anillos de Robinson. Se necesitan varias transformaciones posteriores para completar la síntesis de la estrona .

.. Problema 23.19

¿Qué producto esperaría de una reacción de anelación de Robinson de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona con la 3-buten-2-ona?

o Q-CH' +

H,C~CHCOCH, ~

?

O

¿Cómo puede preparar el compuesto siguiente si utiliza una reacción de anelación de Robinson entre una ,B-dicetona y una cetona a,,B-insaturada? Dibuje las estructuras de ambos reactivos y el producto intermediario de adición de Michael.

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c om

Problema 23.20

23.14 Reacciones biológicas de condensación carbonílica Los organismos vivos usan reacciones de condensación de carbonilos para la síntesis biológica de muchas y diversas moléculas grandes. Plantas y animales sintetizan grasas, aminoácidos, hormonas esteroides y otras muchas clases de compuestos utilizando reacciones de condensación carbonílica como paso clave. En la naturaleza se utilizan fragmentos acetato de dos carbonos de la acetil CoA como el principal bloque de construcción para la síntesis. La acetil CoA puede actuar de receptor electrofílico -cuando la atacan los nucleófilos en el grupo carbonilo- y de donador nucleofílico -cuando pierde su hidrógeno a ácido-. Una vez que se forma el ion enolato de la acetil CoA, se puede sumar a otro grupo carbonilo en una reacción de condensación. Por ejemplo, el ácido cítrico se biosintetiza por adición nucleofílica de la acetil CoA al grupo carbonílico cetónico del ácido oxaloacético (ácido 2-oxobutanodioico) en una clase de reacción aldólica mixta.

•

Prólogo al metabolismo

963

o

COOH

11

~

CH3CSCoA

~

1

HO-C-CH 2COOH 1

AcetilCoA (un éster tiol)

CH2 1

COOH Ácido oxaloacético

Ácido cítrico

La acetil CoA también participa como el precursor biológico principal en la biosÍntesis de esteroides, grasas y otros lípidos, donde el paso clave es una reacción de condensación semejante a la de Claisen. Veremos con más detalle este proceso en la sección 29.7.

c~: ~

C H3C/ "'-SeoA

H.. 3.C

O 11

.I-,':'C'H. ) ./ ;¿ CS(·, ... jO. A

CoAS~'

Anión de acetil CoA

w

w

.L

ib

ro

sZ

.c

om

Acetoacetil CoA

w

Acetil CoA

[

:1~ _--C

Reacciones de condensación carboníllca

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

CAPíTULO 23 •

w

964

•

965

Resumen y palabras clave

Resumen y palabras clave Una reacción de condensación carbonílica se efectúa entre dos compuestos carbonílicos y comprende ambas etapas: la adición nueleofílica y la sustitución en a. Las bases convierten uno de los compuestos carbonílicos (el donador) en un ion enolato nucleofílico, el cual se añade al grupo carbonilo electrofílico del segundo compuesto (el receptor). La molécula donadora sufre una sustitución en a, en tanto que la molécula receptora experimenta una adición nucleofílica.

o /C, __ / R

o

:~~

11

/C,

C

--

1

11

\

/

/C, /C, __ _ R

C

/\

o:

Receptor electrofílico

Donador nucleofílico

w

w

w

.L

ib

ro

sZ

.c

om

La reacción aldólica es una condensación carbonílica que se efectúa entre dos moléculas de aldehído o de cetona. Las reacciones aldólicas son reversibles: primero dan j3-hidroxi-aldehídos/cetonas y después productos a,j3-insaturados. Las condensaciones aldólicas mixtas entre dos aldehídos o cetonas diferentes por lo general producen una mezcla de los cuatro productos posibles. Sin embargo, una reacción mixta puede funcionar si uno de los dos compuestos participantes es un excelente donador (acetoacetato de etilo, por ejemplo) o si sólo puede actuar de receptor (como formaldehído y benzaldehído). Las condensaciones aldólicas intramoleculares de las 1,4- y 1.5-dicetonas también funcionan y ofrecen una buena manera de preparar anillos de cinco y seis miembros. La reacción de Claisen es una condensación carbonílica que ocurre entre dos componentes éster y produce un j3-cetoéster. Las condensaciones de Claisen mixtas entre dos ésteres diferentes funcionan sólo cuando uno de los dos compuestos no tiene hidrógenos a (por ejemplo benzoato de etilo y formiato de etilo) y nada más opera como compuesto receptor. Las condensaciones intramoleculares de Claisen, llamadas reacciones de cielación de Dieckmann, proporcionan síntesis excelentes de j3-cetoésteres cíelicos de cinco y seis miembros a partir de diésteres 1,6- Y 1,7. La adición conjugada de un carbono nucleofílico a un receptor a,j3-insaturado se conoce como reacción de Michael. Las mejores reacciones de Michael se efectúan entre donadores sumamente ácidos (j3-cetoésteres o j3-dicetonas) y receptores a,j3-insaturados sin impedimento. Las enaminas, preparadas por la reacción de una cetona con una amina disustituida, también son buenas donadoras de Michael. Las reacciones de condensación carbonílicas se usan ampliamente en síntesis. Un ejemplo de su versatilidad es la reacción de anelación de Robinson, la cual origina la formación de ciclohexenonas sustituidas. El tratamiento de una j3-dicetona o de un j3-cetoéster con una cetona a,j3-insaturada lleva primero a una adición de Michael, la cual es seguida por una cielación aldólica intramolecular. Las reacciones de condensación se emplean también en la naturaleza para la biosíntesis de moléculas como grasas y esteroides.

966

CAPíTULO 23 •

Reacciones de condensación carboníllca

w

w w

.L i

br os

Z. co

m

Resumen de reacciones

w

w

.L

ib

ro

sZ

.c

om

Resumen de reacciones

w

•

967

968

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carbonílica

Visualización de la química ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• (Los problemas 23.1 a 23.20 están incluídos en el desarrollo del capítulo.) 23.21

¿Qué cetonas o aldehídos se pueden preparar a partir de las enonas siguientes con la reacción aldólica? (a)

(b)

La estructura siguiente representa un intermediario que se forma por la adición de un ion enolato de un éster a una segunda molécula de éster. Identifique el grupo saliente y el producto.

23.23

La molécula siguiente se formó por una reacción aldólica intramolecular. ¿Qué precursor dicarbonílico se utilizó para su preparación?

23.24

La molécula siguiente se formó por una reacción de anelación de Robinson. ¿Qué reactivos se usaron?

w w

w

.L ib

ro s

Z.

co m

23.22

•

969

Problemas adicionales

Problemas adicionales 23.25

¿Cuál de los compuestos siguientes esperaría que presentara autocondensación aldólica? Muestre el producto de cada reacción que funcione. (a) Trimetilacetaldehído (b) Ciclobutanona (c) Benzofenona (difenil cetona) (d) 3-Pentanona (e) Decanal (t) 3-Fenil-2-propenal

23.26

¿Cómo puede sintetizar cada uno de los compuestos siguientes utilizando una reacción al· dólica? En cada caso, muestre la estructura del (los) aldehído(s) o cetona(s) de partida que podría utilizar. (b) 2-Ciclohexenona (d)

C'H,*c.H. O

C6 H 5 23.27

C6 H 5

¿Qué producto esperaría obtener de una ciclación aldólica del hexanodial, OHCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHO? La ciclación aldólica intramolecular de la 2,5-heptanodiona con NaOH acuoso produce una mezcla de dos compuestos enona en una proporción aproximada de 9:1. Escriba sus estruc· turas y muestre cómo se forma cada uno.

23.29

El producto principal formado por la ciclación aldólica intramolecular de la 2,5-heptanodiona (problema 23.28) tiene dos singuletes en su absorción en el espectro lH RMN a 1.65 oy 1.90 o, y no absorbe en el intervalo de 3-10 O. ¿Cuál es su estructura?

23.30

Cuando se trata un producto menor formado en la ciclación aldólica intramolecular de la 2,5-heptanodiona (problemas 23.28 y 23.29) con NaOH acuoso, se convierte en el producto principal. Proponga un mecanismo para explicar esta isomerización catalizada por bases.

23.31

Ácidos y bases catalizan la reacción aldólica. ¿Cuál es el reactivo nucleofilico en la reacción catalizada por ácido? Proponga un mecanismo.

23.32

¿Cómo puede explicar que la 2,2,6-trimetilciclohexanona no produzca algún producto aldólico detectable, aunque tiene un hidrógeno a ácido?

23.33

El cinamaldehído, constituyente aromático del aceite de canela, se puede sintetizar a par· tir de una condensación aldólica mixta. Muestre los materiales de partida que utilizaría y escriba la reacción.

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

23.28

Cinamaldehído 23.34

La cetona bicíclica que se muestra en seguida no presenta autocondensación aldólica, aunque posee dos átomos de hidrógeno a. Explique el motivo. O

J? H

970

CAPíTULO 23

•

Reacciones de condensación carboníllca

23.35

¿Qué productos de condensación esperaría obtener tratando las sustancias siguientes con etóxido de sodio en etanol? (a) Butanoato de etilo (b) Cicloheptanona (c) 3,7-Nonanodiona (d) 3-Fenilpropanal

23.36

En la reacción mixta de Claisen, de la ciclopentanona con formiato de etilo, se obtiene un rendimiento mucho más alto del producto deseado si se mezclan primero los dos compuestos carbonílicos y después se añade la base, en lugar de mezclar primero la base con la ciclopentanona y luego agregar el formiato de etilo. Explique la razón.

23.37

Dé las estructuras de los productos de condensación de Claisen posibles en las reacciones siguientes. Diga cuál producto, si hay alguno, espera que predomine en cada caso. (b) C6 H 5C0 2 Et + C6 H 5CH 2 C0 2 Et (a) CH 3C0 2 Et + CH 3CH 2 C0 2 Et (c) EtOC0 2Et + Ciclohexanona (d) C6H 5CHO + CH 3 C0 2 Et

23.38

El· dimetilacetoacetato de etilo reacciona al instante a temperatura ambiente cuando se trata con ion etóxido dando dos productos,acetato de etilo y 2-metilpropanoato deeüilo. Proponga un mecanismo para esta reacción de ruptura.

°

O

11

11

Na+ -OEt Etanol, 25 o c )

CHaC-C-COEt

/\

11

CHaCOEt + CHaCHCOEt 1

CHa

CHa

co

A diferencia de la rápida reacción mostrada en el problema 23.38, el acetoacetato de etilo necesita una temperatura superior a 150 oC para presentar la misma clase de reacción de ruptura. ¿Cómo explica la diferencia de reactividad?

ib r

os

Z.

23.39

O

11

m

HaC

O

O

11

11

w

.L

O

w

w

CHaC-C-COEt

23.40

/\ H H

O Na+ -OEt Etanol, 150 oc)

11

2 CHaCOEt

¿Cómo prepararía los compuestos siguientes usando la reacción de Michael? Indique el donador nucleofílico y el receptor electrofílico en cada caso.

702

~

(d) CHaCHCH2 CH2 COEt

•

23.41

971

Problemas adicionales

La cetona de Wieland-Miescher es un valioso material de partida que se usa en la síntesis de hormonas esteroides. ¿Cómo puede prepararlo a partir de 1,3-ciclohexanodiona?

Cetona de Wieland-Miescher

23.42

Es difícil que las reacciones siguientes formen los productos indicados con buenos resultados. ¿Qué hay de malo en cada uno?

o

O

11

11

Na+ -OEt ) Etanol

m

(a) CH 3CH + CH3 CCH 3

ct 23.44

Ponga los reactivos faltantes a-h en el esquema siguiente:

w

23.43

w w

.L

ib

ro

sZ

.c o

Na+ -OEt ) Etanol

-l.a

2. b

o -l.e 2. d

-l.e

2.f

¿Cómo elaboraría los compuestos siguientes a partir de ciclohexanona?

972

CAPíTULO 23

23.45

•

Reacciones de condensación carboníllca

El compuesto conocido como éster de Hagemann se prepara tratando una mezcla de formaldehído y acetoacetato de etilo con una base, seguido por una descarboxilación catalizada por ácido.

1. Na+ -OEt, etanol 2. H30+

CO 2 + HOEt

Éster de Hagemann

(a) El primer paso es una condensación semejante a la aldólica entre el acetoacetato de etilo y el formaldehído para dar un producto a,¡3-insaturado. Escriba la reacción y muestre la estructura del producto. (b) El segundo paso es una reacción de Michael entre el acetoacetato de etilo y el producto insaturado del primer paso. Muestra la estructura del producto.

La tercera y cuarta etapas de la síntesis del éster de Hagemann a partir del acetoacetato de etilo y formaldehído (problema 23.45) son una ciclación aldólica intramolecular que produce una ciclohexenona sustituida y una reacción de descarboxilación. Escriba ambas reacciones y anote los productos de cada etapa.

23.47

Cuando la 2-metilciclohexanona se convierte en una enamina, sólo se forma un producto a pesar de que la cetona de partida es asimétrica. Construya modelos moleculares de los dos productos posibles y explique por qué el único producto es el que tiene un doble enlace fuera del carbono sustituido con un metilo.

w

w

w

.L

ib

ro

sZ .c

om

23.46

Q I

H ~

NO se forma

23.48

La reacción de enamina de Stork y la reacción aldólica intramolecular se pueden llevar a cabo en secuencia para posibilitar la síntesis de ciclohexenonas. Por ejemplo, la reacción de la pirrolidina enamina de la ciclohexanona con 3-buteno-2-ona, seguida por hidrólisis de la enamina y tratamiento con base, forma el producto indicado. Escriba cada etapa e incluya el mecanismo de cada una.

1. H2C=CHCOCH3 2. H 3 0+ 3. NaOH,H 2 0

23.49

¿Cómo prepararía las ciclohexenonas siguientes combinando una reacción de enaminas de Stork con una condensación aldólica intramolecular? (Vea el problema 23.48.)

•

(a)

~

~

(b)

O~

q5 ~

o

OCH3 O

O 11

+ CH30C=CCCH=CHCH3

K+ -O-t-Bu Alcohol ter-butílico

O

O

Cl

Cl

H Griseofulvina

La reacción de Knoevenagel es una reacción de condensación carbonílica de un éster con un aldehído o una cetona para dar un producto a,,8-insaturado. Muestre el mecanismo de la reacción de Knoevenagel del malonato dietílico con benzaldehído.

om

23.51

sZ .c

I (r ~

ib

ro

CH2(C02Eth ) Na+ OEt, etanol

O

1

11

C~ /C,,"", C OH 1

H

Ácido cinámico (91%)

w

w

.L

Benzaldehído

H

23.52

w

CH 3 0

I

CH3

La griseofulvina, un antibiótico producido por el moho Penicillium griseofulvum (Dierckx), se ha sintetizado siguiendo una ruta que emplea una reacción doble de Michael como etapa importante. Proponga un mecanismo para esta transformación.

0CH3 O

~

(e)

O~

CH3 23.50

973

Problemas adicionales

En la reacción de Perkin, el anhídrido acético se condensa con un aldehído aromático y produce ácido cinámico. La reacción se efectúa gracias a la condensación carbonílica mixta del anhídrido con el aldehído, que produce un intermediario a,,8-insaturado. A su vez, éste se hidroliza y el resultado es ácido cinámico. ¿Cuál es la estructura del intermediario insaturado? O O 11

11

CH3COCCH3 Benzaldehído

23.53

Ácido cinámico (64%)

Anhídrido acético

La reacción de Darzens comprende una condensación catalizada por una base, en dos etapas, de cloroacetato de etilo con una cetona para producir un éster epoxi. La primera etapa es una reacción de condensación carbonílica, y la segunda, una reacción SN2. Escriba ambas etapas y muestre sus mecanismos.

Na+ -OEt Etanol

974

CAPíTULO 23

23.54

•

Reacciones de condensación carboníllca

Proponga un mecanismo para explicar la reacción siguiente:

o

o o

23.55

NaOH Etanol

RO

Proponga un mecanismo que explique esta reacción: O

~COOCR3

(CH3hCuLi)

/'

Y

CR3 23.56

Proponga un mecanismo para explicar la reacción siguiente: O O Na+ -OEt Etanol

)

O

Proponga un mecanismo que explique esta reacción:

br os

23.57

Z. co

m

O

w

w w

.L i

yj3 O

Na+ -OEt Etanol

)

~ O

Perspectiva ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 23.58

La reacción de Mannich de una cetona, una amina y un aldehído es una de las pocas reacciones en química orgánica en que intervienen tres componentes. La cic1ohexanona, por ejemplo, reacciona con dimetilamina y acetaldehído para producir una aminocetona:

H+ catalizador )

La reacción se efectúa en dos etapas -ambas típicas del grupo carbonilo-. La primera etapa es la reacción entre el aldehído y la amina, que da un ion iminio intermediario (R 2 C = NR2+) más agua. La segunda es la reacción entre el ion iminio intermediario y la cetona, que produce el compuesto final. Proponga mecanismos para ambas y muestre la estructura del ion iminio intermediario.

•

La cocaína se ha preparado siguiendo una secuencia que se inicia con una reacción de Mannich (problema 23.58) entre el acetonadicarboxilato dimetílico, una amina y un dialdehído. Muestre la estructura de la amina y del dialdehído.

+ Amina + Dialdehído

w w

.L

ib

ro

sZ

.c o

m

Cocaína

w

23.59

975

Perspectiva