• Author / Uploaded
• ELIPDF

• Categories
• Cetona
• Ácido
• Ácido carboxílico
• Constante de disociación ácida
• Ester

Citation preview

om .c sZ .L ib ro w w w

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonno En la "Introducción a los compuestos carbonilos" (p.743) dijimos que gran parte de la química de los compuestos carbonílicos se puede explicar justamente con cuatro tipos de reacciones fundamentales: las adiciones nucleofílicas, las sustituciones nucleofilicas del grupo acilo, las sustituciones en la posición y las condensaciones del carbonilo. Ya estudiamos las características de las reacciones de adición nucleofilicas y de sustitución nucleofilica en el acilo en los tres capítulos anteriores, analicemos ahora con detalle el tercer proceso importante del grupo carbonilo: la reacción de sustitución en el carbono a. 901

902

CAPíTULO 22

•

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonllo

Las reacciones de sustitución en el carbono alfa se efectúan en la posición vecina al grupo carbonilo -la posición a- y comprende el reemplazo de un átomo de hidrógeno a por un electrófilo, E, mediante un enol o un ion enolato intermediario. Empecemos por aprender más respecto a estas dos especies.

Ion enolato

Compuesto carbonílico

Compuesto carbonílico sustituido en el carbono alfa

Enol

Tautomería ceto-enol

w w

.L

ib

ro

sZ

.c

om

Un compuesto carbonílico con un átomo de hidrógeno en su carbono se equilibra rápidamente con su enol correspondiente (Sec. 8.5) Esta rápida interconversión entre dos sustancias es un tipo especial de isomería conocida como tautomería -del griego tauto "el mismo", y meros, "parte"-. Los isómeros individuales se llaman tautómeros. O Equilibrio

/H

I

~==ra='p=id=o==) /c~c/

w

22.1

I Tautómero ceto

Tautómero enol

Note la diferencia entre los tautómeros y las formas en resonancia: los primeros son compuestos diferentes (isómeros) con estructuras distintas, mientras que las formas en resonancia son diversas representaciones de una estructura sencilla. Los átomos de los tautómeros se encuentran acomodados en formas diferentes, mientras que las formas en resonancia nada más difieren por la posición de los electrones. Observe también que los tautómeros se interconvierten con rapidez. Por lo tanto, los isómeros ceto y enol son tautómeros, no así los isómeros al que no como l-buteno y 2-buteno, porque la interconversión no ocurre con rapidez en circunstancias normales.

l-Buteno

2-Buteno

22.1

•

Tautomería ceto enol

903

La mayor parte de los compuestos carbonílicos existen en la forma ceto en equilibrio y es muy difícil aislar al enol puro. Por ejemplo, la ciclohexanona sólo contiene alrededor de 0.0001% de tautómero enol a la temperatura ambiente, y la acetona aproximadamente 0.000 000 1%. El porcentaje de tautómero enol es aún menor para los ácidos carboxílicos, ésteres y amidas. Aun cuando los enoles son difíciles de aislar y sólo existen en grado muy pequeño en equilibrio, resultan de suma importancia en mucha de la química de los compuestos carbonilo debido a que son muy reactivos.

99.9999%

0.0001%

0.0000001%

99.999 999 9%

Ciclohexanona

Acetona

w w

w

.L ib

ro sZ .c

om

Ácidos y bases catalizan la tautomería ceto-enol de los compuestos carbonílicos. La catálisis ácida se efectúa por la protonación del átomo de oxígeno carbonílico (una base de Lewis), la cual da un catión intermediario que puede perder el H+ del carbono a y producir un enol neutro (Fig. 22.1). Esta pérdida de protón del catión intermediario es similar a lo que ocurre durante una reacción El cuando un carbocatión pierde H+ y se genera un alqueno (Sec. 11.14). La formación de un enol catalizada con una base se realiza mediante una reacción ácido-base entre el catalizador y el compuesto carbonílico. Este último actúa como un ácido prótico débil y da uno de sus hidrógenos a a la base. El anión resultante -un ion enolato- vuelve a protonarse y el resultado es un compuesto neutro. Dado que el ion enolato es un híbrido de dos formas en resonancia, se puede protonar en el carbono a para regenerar el tautómero ceto o en el oxígeno para dar el tautómero enol (Fig. 22.2). Observe que solamente los hidrógenos en las posiciones a de los compuestos carbonilo son ácidos; en cambio, no lo son los hidrógenos en {3, ')', S, etc., y las bases no pueden eliminarlos. Explicaremos el comportamiento de los hidrógenos a de manera sucinta.

ÁCidO~

____--.- .. No ácido

/

O H H H H 11

1

1

1

1

-C-C-C-C-C¡;

6

•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• Problema 22.1

Dibuje estructuras para los tautómeros enol de los compuestos siguientes: (a) Ciclopentanona (b) Cloruro de acetilo (c) Acetato de etilo (d) Propanal (e) Ácido acético (f) Fenilacetona (g) Acetofenona (metil fenil cetona)

Problema 22.2

¿Cuántos hidrógenos ácidos tiene cada una de las moléculas de la lista del problema 22.1? . Identifíquelos.

904

CAPíTULO 22

•

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonilo

FIGURA 22.1 T Mecanismo de la formación de enol catalizada por un ácido. El intermediario protonado puede perder H t, ya sea del átomo de oxígeno para regenerar el tautómero ceto o del átomo de carbono Q' a fin de producir el enol.

~ 0. :0: H-A 11

/C",-- /H C

/ \ Tautómero ceto

Cuando un catalizador ácido HA protona el átomo de oxígeno carbonílico, se produce un catión que se puede representar con dos estructuras en resonancia.

1l ...-

.. /H :0

I

C ~H~:A­

/+"C/

/\

La pérdida del H+ de la posición debida a la reacción con una base A- , produce el tautómero enol y regenera al catalizador HA.

om

1l I

I

.L

Tautómero enoI

w

w

w

+ HA

/C~C/

ib

ro

sZ .c

../H :0

Recuerde:

I

/C~H

+

C

/\

~

:Base Reacción El '

© 1999 JOHN MCMURRY

Problema 22.J

Trace estructuras para las formas monoenol de la 1,3-ciclohexanodiona. ¿Cuántas formas enol son posibles? ¿Cuál podría ser la más estable? Explique su respuesta.

1,3-Ciclohexanodiona

••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

22.2 •

Reactlvldad de los enoles: mecanismo de las reacciones

905

FIGURA 22.2 " Mecanismo de la formación de enol catalizada por una base. El ion enolato intermediario, un híbrido de dos formas en resonancia, se puede protonar en el carbono para regenerar el taurómero ceto de partida o en el oxígeno a fin de dar un enol.

Tautómero ceto

La base elimina un hidrógeno acídico de la posición a del compuesto carboru1ico, con lo que se produce un anión enolato con dos estructuras en resonancia.

11

La protonación del anión enolato en el átomo de oxígeno produce un enol y regenera la base catalizadora.

11 oo /

:0

H

om

I

ib

ro

sZ

.c

+ OW

I Tautómero enol

w

w

w

.L

e 1999 JOHN MCMURRY

/ C""'C/

22.2 Reactlvldad de los enoles: mecanismo de las reacciones de sustitución alfa ¿Qué clase de química tienen los enoles? Dado que sus dobles enlaces son ricos en electrones, se comportan como nucleófilos y reaccionan con los electrófilos en forma muy semejante a los alquenos, pero son más ricos en electrones debido a la resonancia de la donación de electrones del par de electrones sin compartir en el oxígeno y, por tanto, tienen mayor reactividad que los alquenos. (Este efecto de donación de electrones de un -OH sustitu yente en un enol es una reminiscencia del efecto activante de donación de electrones de un grupo -OH en un fenal; Seco 16.6.) En el mapa de potencial electrostático del etenol (H,C = CHOH) que se muestra en la parte superior de la página siguiente, note que la densidad electró· nica (en rojo) es mayor en el carbono" que en el carbono que lleva el oxhidrilo.

906

CAPÍTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonllo

.t , Enol

~~ t'. ""' " ., "

i'-\

.... .

il. ..

Fen ol

0 ::::::-....

°"-. H

::.

~

Posición orto

rica en e lectrones

1

Cuando un olqueno reacciona con un electrófilo, por ejemplo Br 2 , la adición inicial de Br+ da un catión intermediario y el resultado de una reacción posterior con Br- es un producto de adición (Sec. 7.2). Sin embargo, cuando un enol reac· ciona con un electrófilo, nada más la etapa inicial de adición es la misma. El ca· tión intermediario pierde el protón -OH de inmediato y se genera un compuesto carbonílico sustituido. El mecanismo general se muestra en la figura 22.3. FIGURA 22.3 " M ecanismo general de

.c o sZ ro

11 Catalizador ácido

w

w .L

ib

La formación del enol catalizada por ácido se efectúa siguiendo el mecanismo usual.

w

ción en a de un carbonilo. El catión formado inicialmente pierde H+ para regenerar un compuesto carboníHco.

m

una reacció n de sustitu ·

Un par de electrones del oxigeno

del enol ataca a un electrófilo (E+), forma un nuevo enlace y deja un catión intermediario que se estabiliza por resonancia entre dos formas.

La pérdida de un protón del oxígeno da el producto neutro de sustitución en alfa al formarse un nuevo enlace C=Ü.

e 1984 JOHN MCMURRY

J

22.3 •

907

Halogenaclón alfa de aldehídos y cetonas

22.3 Halogenaclón alfa de aldehídos y cetonas Los aldehídos y cetonas se pueden halogenar en sus posiciones a haciéndolos reaccionar con C1 2 , Br2 o 12 en solución ácida. El bromo en ácido acético como disolvente se utiliza con frecuencia.

CH3 COOH) disolvente

a-Bromoacetofenona (72%)

Acetofenona

Cl2 H 20,HCl

om

ó

o

~Cl+ U

HCI

2-Clorociclohexanona (66%)

w

.L ib

ro sZ .c

Ciclohexanona

)

w w

La halogenación en a de un aldehído o cetona es una reacción típica de sustitución en a que se efectúa por la formación, catalizada por un ácido, de un enol intermediario (Fig. 22.4). Se cuenta con evidencias abundantes que apoyan el mecanismo mostrado en la figura 22.4. Por ejemplo, la velocidad de halogenación es independiente de la identidad del halógeno. La cloración, bromación o yodación de cierto aldehído o cetona, se efectúa a la misma velocidad. Esto indica que interviene la misma etapa limitante de la velocidad y que el halógeno no participa en esta etapa. Un dato adicional es que las halogenaciones catalizadas por ácido muestran una cinética de segundo orden y siguen la ley de la velocidad Velocidad de reacción

= k [cetona] [H+]

En otras palabras, la velocidad de halo gen ación sólo depende de las concentraciones de la cetona y el ácido y es independiente de la concentración del halógeno, el cual no interviene en la etapa limitante de la velocidad. Una parte final de las pruebas proviene de experimentos de intercambio de deuterio. Si se trata un aldehído o cetona con D 30+ en lugar de H 30+, dicho elemento sustituye a los hidrógenos a ácidos. Para una cetona dada, la velocidad de intercambio de deuterio es idéntica a la velocidad de halogenación, lo cual indica la participación del mismo intermediario en ambos procesos. Ese intermediario común sólo puede ser un enol (véase el mecanismo de reacción en la parte superior de la p. 909).

CAPíTULO 22 •

908

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonilo

FIGURA 22.4 T

Mecanismo de bromación de la acetona catalizado con ácido.

El átomo de oxígeno del carbonilo se protona con un catalizador ácido.

.c

1

w

w

w

.L ib ro

El par de electrones del enol ataca al bromo, dando un catión intermediario que se estabiliza por dos formas de resonancia.

sZ

Enol

om

La pérdida de un protón acídico del carbono alfa se lleva a cabo por la ruta normal para producir un intermediario enol.

Luego la pérdida de un protón del -OH da un producto alfa-halogenado y genera más catalizador ácido.

© 1984 JOHN MCMURRY

1

22.4 •

Bromación alfa de ácidos carboxílicos: reacción de Hell-Volhard-Zelinskll 909

D H

\

O

I!

,

C-C

'1

\

[

H 30+ (D3 0 +) •

Lenta, limitante de la velocidad

\ /

/

OH

C=C

(D)

j

D 3 0+

)

/RáPida

O

I!

C-C

'1 x

\

\

Rápida

Enol

Cetona/aldehido

\

O

I!

C-C

'1 x

\

\

= Cl, Br O 1

Las a-bromo cetonas son útiles en la síntesis orgánica puesto que se pueden dehidrobromar tratándolas con una base para producir las a,¡3-cetonas insaturadas. Por ejemplo, el rendimiento de la 2-bromo-2-metilciclohexanona en la producción de 2-metil-2-ciclo hexenona es de 62%, cuando se calienta en piridina. La reacción se realiza mediante una vía de eliminación E2 (Sec. 11.1) y es un método excelente para introducir enlaces C=C en las moléculas.

O

O

~CH3 U'Br

om

Br2 • CH 3COOH

2-Bromo-2-metilciclohexanona

cJ. I f1

CH3

+ HBr

2-Metil-2-ciclohexenona (62%)

w

w

w

.L

ib

ro

sZ

.c

2-Metilciclohexanona

Piridina ) Calor

•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• Problema 22.4

Muestre el mecanismo de deuteración de la acetona en el tratamiento con D30+.

O 11

CH3CCH3

Problema 22.5

¿Cómo puede preparar l-penteno-3-ona a partir de 3-pentanona?

••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

22.4 Bromaclón alfa de ácidos carboxíllcos: reacción de Hell-Volhard-Zennskii La a-bromación directa de los compuestos carbonílicos con Br2 en ácido acético se limita a los aldehídos y cetonas porque los ácidos, ésteres y amidas no se enolizan al grado suficiente para que ocurra la halogenación. Sin embargo, los ácidos

910

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonilo

carboxílicos se pueden bromar en con una mezcla de Br2 y PBr3 mediante la reacción de Hell-Volhard-Zelinskii (HVZ).

1. Br2, PBrs , 2. H 2 0

Ácido heptanoico Ácido 2-hromoheptanoico (90%)

ib

ro

sZ .c

om

La primera etapa o paso en la reacción de Hell-Volhard-Zelinskii se efectúa entre el PBr3 y un ácido carboxílico, el resultado es un bromuro de ácido intermediario más HBr (Sec. 21.4). El HBr así formado cataliza la enolización del bromuro de ácido y el enol producido reacciona con rapidez con Br2 en una reacción de sustitución en a. Añadir agua da como resultado la hidrólisis del bromuro de ácido a-bromado (una reacción de sustitución nucleofílica de acilo) y forma el ácido a-bromocarboxílico.

w

w

w

.L

Bromuro de ácido

Bromuro de ácido enol

lH

20

O 11

Br" /C" C OH

/\ R R

El resultado general de la reacción de Hell-Volhard-Zelinskii es la transformación de un ácido en un a-bromo ácido. Ahora observe que el paso clave comprende la sustitución en a de un bromuro de ácido enol, no de un ácido carboxÍlico enol. La reacción es análoga a lo que ocurre durante la bromación de una cetona .

• •• • • • • • •• • •• • •• • •• • • • • • • • • •• • • • • • • •• • • • Problema 22.6

Si en lugar de añadir agua se agrega metanol al final de la reacción de Hell-Volhard-Zelinskii, en vez de un ácido se produce un éster. Muestre cómo preparar 2-bromo-3-metilpentanoato de metilo a partir de ácido 3-metilpentanoico y proponga un mecanismo para la etapa de formación del éster.

• • • • • •• • ••• • •• • •• • • •• • •• • •• • ••• • ••• •• • ••

22.5 •

Acidez de los átomos de hidrógeno alfa: formación del Ion enolato 911

22.5 Acidez de los átomos de hidrógeno alfa: formación del Ion enolato Cuando explicamos la formación de enol catalizada por una base en la Seco 22.1, dijimos que los compuestos carbonílicos pueden actuar como ácidos próticos débiles; esto es, una base fuerte puede extraer un hidrógeno ex ácido de un compuesto carbonilo para producir un ion enolato.

Compuesto carbonílico

Ion enolato

.L ib ro

sZ

.c

om

¿Por qué los compuestos carbonílicos son ligeramente ácidos? Si comparamos la acetona (pKa = 19.3) con el etano (pK, = 60), encontramos que la presencia de un grupo carbonilo en la vecindad incrementa la acidez de una cetona sobre la de un alcano por un factor de 1040.

Etano (pK.~60)

w

w

w

Acetona

(pK. = 19.3)

La razón de este incremento en la acidez se aprecia mejor si se observa un cuadro de orbitales del ion enolato (Fig. 22.5). La extracción de un protón de un compuesto carbonílico ocurre cuando el enlace" C- H es más o menos paralelo a los

FIGURA 22.5 " Mecanismo de la formación de un ion enolato por medio de la extracción de un protón a de un compuesto carbonílico. El ion enolato se estabiliza por resonancia y el oxígeno y el átomo de carbono a comparten la carga negativa (en rojo), como se indica en el mapa de

potencial electrostático .

.c--c"'· .

'1)

.~o

Hibridaci6n-sp3

•

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonllo

orbitales p del grupo carbonilo. El átomo de carbono a del ion enolato producido tiene hibridación sp' y tiene un orbital p que se traslapa con los orbitales p del grupo carbonilo vecino. Así, la carga negativa es compartida con el átomo electro· negativo de oxígeno y el ion enolato se estabiliza por la resonancia entre las dos formas. Los compuestos carbonílicos son más ácidos que los alcanos por la misma ra· zón que los ácidos carboxílicos son más ácidos que los alcoholes (Sec. 20.3). En ambos casos, los aniones se estabilizan por resonancia. Los iones enolato difieren de los carboxilato en que sus dos formas de resonancia no son equivalentes -la energía en la forma con la carga negativa en el oxígeno es menor que en la forma con la carga en el carbono. A pesar de ello, el principio en que se sustenta la estabilización por resonancia es el mismo en ambos casos.

CH,CH, Etano (pK.~60)

Acetona (pK. = 19.3)

en

Metanol

con

os Z. co m

CH,OH

Formas en resonancia no equivalentes

(pK. = 15.5)

= 4.75)

Formas en resonancia equivalentes

.L i

br

Ácido acético (pK"

w w

Debido a que los compuestos carbonílicos son compuestos ligeramente ácidos, se necesitan bases fuertes para la formación del ion enolato. Si se usa como base un ion alcóxido ~por ejemplo, el etóxido de sodio--, la desprotonación sólo se presenta en una proporción de 0.1%, ya que la acetona es un ácido más débil que el etanol (pK. = 16). Pero si utilizamos una base más poderosa, como hidruro de sodio (NaH) o litio diisopropilamida [LiN(i-C 3H 7),l, el compuesto carbonílica se puede convertir por completo en su ion enolato.

w

912

ó

Tetrahidrofurano

Cic1ohexanona

'>-

r-

H-N

Ion enolato de la ciclohexanona (100%)

El litio diisopropilamida (LDA) se prepara fácilmente haciendo reaccionar butil-litio (BuLi) y diisopropilamina y se usa mucho como una base para preparar iones enolato de compuestos carbonílicos. El LDA posee propiedades casi ideales: • Es una base muy fuerte porque su ácido conjugado, la diisopropilamina, tiene un pK. = 40.

22.5 •

Acidez de

105

átomos de hidrógeno alfa: formación del ion enolato 913

• Es soluble en disolventes orgánicos como tetrahidrofurano (THF). • Tiene impedimento estérico, de modo que no se puede añadir a los compuestos carbonílicos en reacciones nucleofílicas competitivas de adición. • Es efectivo incluso a -78 oC.

Disolvente

THF )

Diisopropilamina

Litio diisopropilamida (LDA)

Muchos tipos de compuestos carbonílicos, incluyendo aldehídos, cetonas, ésteres, ácidos y amidas, se pueden convertir en iones enolato haciéndolos reaccionar con LDA. En la tabla 22.1 se enumeran los valores aproximados de pKa de diferentes tipos de compuestos carbonílicos y se muestra cómo compararlos con los de otras sustancias ácidas que hemos visto. Note que los nitrilos también son ácidos y se pueden convertir en aniones "semejantes a enolatos".

Tipo de compuesto

Compuesto CH3 COOH

pKa

5

.L

ib

ro

Ácido cal'boxílico

sZ .c om

TABLA 22.1 Constantes de acidez de algunos compuestos orgánicos

w

1,3-Dicetona 1,3-Ceto éster

CH2(COCHa)2

9 11

CHaCOCH2COZCzH5 CH 2(CN)z

1,3·Diéster

CHz( CO zC2H5 )2

13

Alcohol

CHaCH20H

16

w

w

1,3-Dinitrilo

11

Cloruro de ácido

CHaCOCl

16

Aldehído

CHaCHO

17

Cetona

CH 3COCHa

Éster

CHaC02C2H 5

Nitrilo

CH3CN

19 25 25 30

Dialquilamida

, CH3CON(CH3 )2

Amoniaco

NHa

Dialquilamina

HN(i-C 3H7 )2

Alquino

HC,="CH

Alqueno

CH 2 =CH2

Alcano

CH3CH 3

36 40 25 44 60

CAPíTULO 22 •

914

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonllo

Cuando dos grupos carbonilo flanquean un átomo de hidrógeno, la acidez de éste se refuerza aún más. La tabla 22.1 muestra de qué modo compuestos como 1,3-dicetonas (¡l-dicetonas), 3-oxoésteres (fJ-ceto ésteres), y 1,3-diésteres son más ácidos que el agua. Esta acidez reforzada de los compuestos ,B-dicarbonílicos se debe a que los iones enolato resultantes se estabilizan por deslocalización de la carga negativa sobre dos grupos carbonilo. Por ejemplo, el ion enolato de la 2,4pentanodiona tiene tres formas en resonancia. Se pueden dibujar formas similares en resonancia para otros iones enolatos de doble estabilización.

2,4-Pentanediona (pKa

= 9)

BaSen

t?=

:~: C

HaC/

r.

""'y'¿?

~: ~

C

""'CHa

C

HaC/

:~:

"?/ r-

:0:

:0:

1

C

""'CHa

11

HaC/C~C/ C""'CHa 1

H

H

Identifique los hidrógenos más ácidos en cada uno de los compuestos siguientes

(aJaU

ro

Problema de práctica 22.1

sZ

••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

.c o

m

H

w w

.L

ib

y ordene estos últimos de acuerdo con la acidez creciente:

w

(h)

O 11

CH 3CHCOCH3 1

CH3 Estrategia

Solución

Los hidrógenos en el carbono junto al grupo carbonilo son ácidos. En general, el compuesto ,B-dicarbonílico es más ácido, una cetona o un aldehído es el siguiente en acidez y un derivado del ácido carboxílico es el menos ácido. Recuerde que los alcoholes, fenoles y ácidos carboxílicos también son ácidos a causa de sus hidrógenos -OH. Los hidrógenos ácidos se señalan en gris fuerte: (a)

O

O

(h) H

H

HH

~

Más ácido

H/ /Menos ácido

Orden de acidez: (a) > (c) > (b)

H

O

1

11

CH 3C-COCH3 1

CH 3

22.6 •

Reactlvldad de los Iones enolato

915

•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• Problema 22.7

Identifique los hidrógenos más ácidos en cada una de las moléculas siguientes: (a) CH 3CH,CHO (b) (CH,)3CCOCH3 (e) CH 3COOH (d) Benzamida (e) CH 3CH 2 CH 2 CN (f) CH 3CON(CH,)2 (g) 1,3-Ciclohexanodiona

Problema 22.8

Dibuje una estructura de resonancia del anión acetonitrilo,- :CH 2 CN, y explique la acidez de los nitrilos .

••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

22.6 Reactlvldad de los iones enolalo

w

w

w

.L ib ro

sZ

.c

om

Los iones enolato son más útiles que los enoles por dos razones. Primera: normalmente no es posible aislar los enoles puros; por lo general se generan sólo como intermediarios de vida corta, en baja concentración. En cambio, las soluciones estables de iones enolato puros son fáciles de preparar a partir de la mayor parte de los compuestos carbonílicos mediante una reacción con una base fuerte. Segunda, y más importante, los iones enolato son bastante más reactivos que los enoles y presentan muchas reacciones que éstos no realizan. Los enoles son neutros; en cambio, los iones enolato tienen carga negativa, por lo que resultan mejores nucleófilos. Así el átomo de carbono de un ion enolato es muy reactivo con los electrófilos. Por ejemplo, un mapa potencial electrostático del ion acetona enolato exhibe el carácter rico en electrones del carbono lX.

~T

f'- , / , / C ..............

C

I

Un ion enolato (fácil de preparar, tiene carga negativa, es reactivo)

Dado que los iones enolato son un híbrido de resonancia de dos formas no equivalentes, se pueden ver como carbaniones a-ceto (~C-C=O) o alcóxidos vinílicos (C=C-O-). Como consecuencia, los iones enol pueden reaccionar con electrófilos en el carbono o en el oxígeno. La primera reacción produce un compuesto carbonílico sustituido en alfa, mientras que la segunda origina un derivado enol (Fig. 22.6). Se conocen ambas clases de reactividad, pero la reacción en el carbono es más común.

916

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa de grupos carbonllo

FIGURA 22.6 T

Dos formas de reacción de un ion enolato con un electrófilo, P. La más frecuente es la reacción en el carbono, que produce un derivado sustituido en a en el carbonilo.

ReaCCiona a q Uí

:0: 11

7

/C,,~/

e

OR

~c~~o~a aquí

:0: 1

/C~ /

e

~

1

1

a-Ceto carbanión

Alcóxido vinílico

Compuesto carbonílico sustituido en a

Derivado del enol

co m

22.7 Halogenaclón de iones enolato: reacción del haloformo

w w

w

.L ib

ro s

Z.

La halogenación de aldehídos y cetonas se efectúa en condiciones básicas o ácidas. Como cabría esperar, la reacción promovida por una base se presenta a través de un ion enolato intermediario. Incluso las bases relativamente débiles como el ion hidróxido son efectivas para la halogenación, debido a que no es necesario convertir por completo la cetona en su ion enolato. En cuanto se genera una pequeña cantidad de enolato, éste reacciona con el halógeno.

:0: 1

/c~c/ 1

La halogenación de aldehídos y cetonas promovida por bases se usa poco porque es difícil detener la reacción en el producto monosustituido. Una cetona a-halogenada suele ser más ácida que la no sustituida de la que se partió, dado el efecto inductivo de atraer electrones del átomo de halógeno. Así entonces, los productos monohalogenados se cambian con rapidez por iones enolato y luego se halogenan. Si se usa base y halógeno de más, se halogena tres veces una metil cetona y luego es separada por la base en la reacción del haloformo. Los productos son un ácido carboxílico más haloformo (cloroformo, CHCI3 ; bromoformo, CHBr3 ; o yodoformo, CHI 3). Note que la segunda etapa de la reacción es una sustitución nucleofílica de acilo de -CX3 por -OH; esto es, un carbanión actúa como grupo saliente.

22.8 •

Alquilación de iones enolato

917

+

N"OH

~cx1

1

Metil cetona

o 11

C

R/ """"0

donde oO •

., . . . . . . . . . .,

• • • • • fe •

1& . . . . . .

o,., •

+

*' ..... ,. .... O' .. ..

Problema 22.9

¿Por qué decimos que el ácido cataliza las halogenaciones de una cetona en un medio ácido y que una base promueve aquellas que se presentan en un medio básico? En otras palabras, ¿por qué se requiere un equivalente completo de base para la halogenación?

Problema 22.10

Como regla, los carbaniones son grupos salientes pobres en las reacciones nucleofílicas de sustitución. ¿Por qué piensa que la segunda etapa de la reacción del haloformo tiene lugar con rapidez?

m

22.8 Alquilación de iones enolato

w

w w

.L

ib

ro

sZ

.c o

Quizá la reaCClOn sencilla más importante de iones enolato es su alquilación cuando se tratan con un halogenuro de alquilo o tosilato. La reacción de alquilación es útil debido a que forma un nuevo enlace C-C, con lo que dos partes más pequeñas se unen y forman una molécula mayor. La alquilación se efectúa cuando el ion enolato nucleofílico reacciona con el halogenuro de alquilo electrofílico en una reacción S N2 y desplaza al grupo saliente por el lado opuesto al ataque.

o /

~ """"(5/ ~+,'("nX j"

ReacciÓn) S~2

+ -:X

1

Ion enolato

Halogenuro de alquilo

Las reacciones de alquilación están sujetas a las mismas restricciones que afectan a las reacciones SN2 (Sec. 11.4). Por lo tanto, el grupo saliente X en el agente alquilante R-X puede ser cloruro, bromuro, yoduro o tosilato. El grupo alquilo R debe ser primario o metilo y, de preferencia, alílico o bencílico. Los halogenuros secundarios reaccionan mal y los halogenuros terciarios no reaccionan del todo, debido a que en vez de la reacción ocurre una eliminación competitiva E2 de HX. Los halogenuros vinílico y de arilo tampoco son reactivos, debido a que no se puede efectuar un ataque por la parte posterior debido al impedimento estérico.

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa respecto al carbonilo

Síntesis del éster malón leo Una de las reacciones de alquilación del carbonilo de las que se tiene noticia desde hace más tiempo y también de las mejor conocidas es la síntesis del éster malónico, un método excelente para preparar un ácido carboxílico a partir de un halogenuro de alquilo, mientras que la cadena de carbono aumenta en dos átomos.

Síntesis del

--x Halogenuro de alquilo

Ácido carboxílico

El propanodioato dietílico, llamado comúnmente malonato dietílico o éster malónico, es más ácido que los compuestos monocarbonílicos (pKa = 13) debido a que dos grupos carbonilo flanquean sus hidrógenos en alfa. Así pues, el éster malónico se convierte fácilmente en su ion enolato al reaccionar con etóxido de sodio en etanoL A su vez, el ion enolato es un buen nucleófilo que reacciona con rapidez con un halogenuro de alquilo y da un éster malónico sustituido en a. Note que en los ejemplos siguientes se utiliza la abreviatura "Et" para un grupo etilo, -CH 2 CH 3 :

I I

om

C0 2Et Na+ -OEt EtOH

sZ .c

H-C-CO Et 2

ro

H

Éster sodio malónico

Éster malónico dialquilado

w

w

.L

ib

Propanodioato dietílico (éster malónico)

El producto de la alquilación del éster malónico conserva un átomo de hidrógeno a ácido, de modo que el proceso de alquilación se puede repetir para producir un éster malónico dialquilado:

w

918

1. Na' 2. WX

O.b:t

Éster malónico alquilado

Éster malónico dialquilado

Al calentarlo con ácido clorhídrico acuoso, el éster malónico mono alquilado o dialquilado experimenta hidrólisis y descarboxilación (pérdida de CO 2). El resultado es un monoácido sustituido. H ¡LO' ~ Calor

I I

R-C-COOH H

+ CO 2 + 2 EtOH

22.8 •

Alqullaclón de iones enolato

919

Esta descarboxilación no es una reacción general de los ácidos carboxílicos; sólo ocurre en los compuestos que tienen un segundo grupo carbonilo a dós,á:tomos de distancia del -COOH; esto es, nada más los ácidos malónicos sustituidos y los f3-cetoácidos pierden CO 2 por calentamiento. La reacción de descarboxilación se efectúa mediante un mecanismo cíclico y comprende la formación inicial de un enol, lo cual explica la necesidad de tener un segundo grupo carbonilo en la posición apropiada.

'---O

c~

-eo,

/-, C '---C/ '---OH

R

/\

/\

R

H

-eo,.

/', C '---C/ '---R'

Ácido carboxílico

'---O

R

C

O

H

C

~

'---C/ '---R'

/\

H

R

H Enol

Cetona

sZ .c

om

11

'---C~ '---R' 1

p·cetoácido

H

1

/\

R

'---C/ '---OH

Enolácido

C~ 0':"

'---C~ '---OH

C

~

H

Diácido

,~C

11

C

1

H

R

O

1

w

w

w

.L

ib

ro

Según se hizo notar, el efecto general de la síntesis del éster malónico es convertir el halogenuro de alquilo en un ácido carboxílico alargando la cadena de carbonos dos átomos.

C0 2Et

l·Bromobutano

+

1

Na+-OEt EtüH )

( 'i 2('11 l"11 . ' : ;('11 , 2,;1 " ' 2 CCO 2E t

CH 2(C0 2 Et)2

1

Ácido hexanoico (75%)

H

+2EtOH

Malonato dietílico

C0 2 Et 1. ::-.ia+ -OEt ) 2.Ul;;I

1

CH 3CH 2CH 2CH 2CCO 2Et ~ Calor

Ácido 2·metilhexanoico (74%)

La síntesis del ácido malónico también sirve para preparar ácidos cicloalcanocarboxílicos. Por ejemplo, cuando el 1,4-dibromobutano se trata con malonato dietílico en presencia de dos equivalentes de la base etóxido de sodio, el segundo paso de la alquilación se realiza a nivel intramolecular y el resultado es un producto cíclico. La hidrólisis y descarboxilación originan a continuación el ácido ciclopentanocarboxílico. De esta forma se pueden preparar anillos de tres-,

920

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa respecto al carbonllo

cuatro-, cinco- y seis- miembros, pero el rendimiento disminuye para anillos de mayor tamaño.

;\

COzEt Éster acetoacético monoalquilado

Éster acetoacético

H O 1

11

N,,+ -OEt EtOH

H-C-C-CH3

r

1

om

C0 2Et

Éster acetoacético dialquilado

ib

ro

sZ

.c

Éster acetoacético monoalquilado

w

w

w

.L

Por calentamiento con Hel acuoso, el éster alquilado (o dialquilado) se hidroliza hasta ¡3-cetoácido, luego se descarboxila y produce una cetona. La descarboxilación se efectúa en la misma forma que en la síntesis del éster malónico y comprende una cetona enol como producto inicial. IBr l-Bromobutano

+

O

O

11

11

Il,r Calor

------>

2-Heptanona (65%)

EtOCCH2CCH 3

+EtOH

Acetoacetato de etilo

I.C 1. C\,,+OEI 2. rII.1 '

1

CH CH CH C C 3 2 2 H2 -

O 11

CCH

li (

3

------>

Calor

1

COzEt

+EtOH 3-Metil-2-heptanona (70%)

La secuencia de tres pasos de (1) formación del ion enolato, (2) alquilación y (3) hidrólisis/descarboxilación, es aplicable a todos los ¡3-cetoésteres con hidrógenos en alfa ácidos, no sólo al éster acetoacético. Por ejemplo, los ¡3-cetoésteres

922

CAPíTULO 22 •

Reacciones de sustitución alfa respecto al carbonllo

cíclicos como el 2-oxociclohexano carboxilato de etilo se pueden alquilar y descarboxilar para dar ciclohexanonas 2-sustituidas.

o

a'() +

H,·O

1. Na+ -OEt 2. P]}CH,Br

~

Calor

CO,

+ EtOH

2-Bencilciclohexanona

2-0xociclohexanocarboxilato de etilo (un p-cetoéster cíclico)

(77%)

. Problema de práctica 22.3 Estrategia

¿Cómo prepararía 2-pentanona a partir de la síntesis del éster acetoacético? La síntesis con éster acetoacético produce una metilcetona al añadir tres carbonos a un halo gen uro de alquilo: Este enlace formadO~

~

\....-

tres carbollod del éster acdoac¿.tíco

br os

Z. co

m

Ii-CH 2 CCH 3 -"-1--

w

w w

.L i

Por tanto, la síntesis de la 2-pentanona con el éster acetoacético debe comprender la reacción del bromoetano. Solución

2. 11

(¡

,calor

2-Pentanona

" Problema 22.13

¿Qué halogenuros de alquilo usaría para preparar las cetonas siguientes mediante la sÍn· tesis con éster acetoacético? (a) 5-Metil-2-hexanona (b) 5-Fenil-2-pentanona

Problema 22.14

¿Cómo puede preparar la metil ciclopentil cetona usando la síntesis con éster acetaacéti-

ca?

o

11-0

CH 3 C

Metil ciclopentil cetona

22.8 •

Problema 22.15

Alquilaclón de iones enolato

923

¿Cuál de los compuestos siguientes no se puede preparar a partir de la síntesis con éster aeetoaeétieo? Explique la razón. (a) Fenilaeetona (b) Aeetofenona (e) 3,3-Dimetil-2-butanona

.. $

Alquitación directa de cetonas, ésteres y nitritos Ambas síntesis -la del éster malónico y la del éster acetoacético- son un tanto fáciles de realizar porque utilizan compuestos carbonílicos inusualmente ácidos. Como resultado, se pueden utilizar bases más bien suaves -por ejemplo, el etóxido de sodio en alcohol como disolvente- para preparar los iones enolato necesarios. En muchos casos también es posible alquilar la posición ex de monocetonas, monoésteres y nitrilos. Para que se dé la conversión completa del ion enolato y no una adición nucleofílica, se necesita una base fuerte, con impedimento estérico, como LDA, además de emplear un disolvente no prótico. Las cetonas, ésteres y nitrilos se pueden alquilar utilizando LDA o bases dialquilamidas relacionadas en THF. (Es raro que los aldehídos den altos rendimientos de productos puros, porque sus iones enolato experimentan reacciones de condensación carbonílica en lugar de alquilación. Estudiaremos la reacción de condensación en el capítulo siguiente.) A continuación se ejemplifican algunas reacciones de alquilación:

~ lO~';H1 LF ~ sZ .c

om

Lactona

ib

2·Metilbutirolactona (88%)

.L

Butirolactona

ro

THF

w

w

w

Éster

LDA

~

THF

2,2.Dimetilpropanoato de dimetilo (87%)

2-Metilpropanoato de etilo

o

Cetona

H3Ch-

H'U~H

o

H3C~H H'U~H

LDA

-----"

TlIF

+

2,6·Dimetilciclohexanona (56%)

2-Metilciclohexanona

2,2·Dimetilciclohexanona (6%)

924

CAPíTULO 22

•

Reacciones de sustitución alfa respecto al carbonllo

Nitrilo

éY, ~V

-LDA

THF

Fenilacetonitrilo

eH;

I .

CHC==N

2-Fenilpropanonitrilo (71%)

Observe en uno de los ejemplos anteriores que la alquila ció n de la 2-metilciclohexanona lleva a una mezcla de productos debido a que se forman los dos iones enolatos posibles. En general, el producto principal en tales casos se obtiene por alquilación de la posición menos impedida, la más accesible. ASÍ, la alquilación de 2-metilciclohexanona sucede principalmente en el C6 (secundario), no en el C2 (terciario).

¿Cómo usaría una reacción de alquilación para preparar l-metil-ciclohexanocarboxilato de etilo?

m

Problema de práctica 22.4

Se utiliza una reacción de alquilación para introducir un grupo alquilo primario en la posición de una cetona, éster o nitrilo, por medio de la reacción SN2 de un ion enolato con un halogenuro de alquilo. Por tanto, necesitamos observar la molécula marcada e identificar cualesquiera grupos alquilo primarios unidos a un carbono a. En el caso presente la marca tiene un grupo metilo a, que puede introducirse por alquilación de un ion éster enolato con yodometano.

w

w w

.L i

Estrategia

br os

Z. co

l-Metilciclohexanocarboxilato de etilo

Solución

L LIJA, THF)

a-C02Et

2.1:11 el

Ciclohexanocarboxilato de etilo

Problema 22.16

l-Metilciclohexanocarboxilato de etilo

Muestre cómo preparar los compuestos siguientes utilizando una reacción de alquilaeión como paso clave: (b) 2-Etilpentanonitrilo (a) 3-Fenil-2-butanona (e) 2-Alileiclohexanona (d) 2,2,6,6-Tetrametileiclohexanona

Elementos ¡nusuales en química orgánica

925

w

w

w

.L

ib

ro

sZ

.c

om

•

",,>lá~cti~i6n a,eRro~uro

debeneerl0selenilo, CiJHsSeB~.Erlse~~ida,nna.·~~~c,c,~9~.de.s1J,s~~1.lé~Órl~~·~~Jl· i'oductoQ!~fenilseleno. . ~.nstitnido........: ./ >¡ •. ': '