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• Karol Morales

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Neurotransmisores y Neuromoduladores

Jorge Sotomayor Perales Profesor de Fisiología

Neurotransmisores • Son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las señales nerviosas desde una neurona hasta la siguiente a través de la sinapsis • También se encuentran en la terminal axónica de las neuronas motoras, donde estimulan las fibras musculares para contraerlas

Neuromoduladores • Son sustancias químicas liberadas por las neuronas que tienen efectos escasos o nulos por si mismas, sin embargo pueden modificar los efectos de los neurotransmisores

Neurotransmisores • Mecanismo: – Despolarizan las neuronas o músculo que reciben el estimulo nervoso abriendo sus canales iónicos

• Los neurotransmisores también se denominan: primeros mensajeros • Existen unos 50 neurotransmisores y unos 100 receptores aproximadamente

Acetilcolina • El primer neurotransmisor identificado fue la acetilcolina en el año 1920

Neurotransmisores y neuromoduladores: Clasificación • Transmisores de molécula pequeña • Transmisores de molécula grande • Otras sustancias: – Derivados de la purina – Oxido nítrico

Receptores • Son estructuras nerviosas especializadas, encargadas de recoger estímulos para trasladarlos hacia diferentes partes del sistema nervioso o el músculo

1. Características fisiológicas de los receptores • Cada ligando tiene muchos sub-tipos de receptores • Ejemplo: • La noradrenalina puede actuar sobre varios tipos de receptores: – Receptores alfa 1 y alfa 2 – Receptores beta 1, beta 2 y beta 3

2. Características fisiológicas de los receptores • Muchos NT tienen receptores en el elemento presináptico (autorreceptores) y receptores sinápticos (heterorreceptores) • Mecanismo de acción: – Inhibición de la secreción adicional del ligando – Ejemplo: la NA actúa sobre los receptores pre- sinápticos alfa2 para inhibir la secreción de NA sin embargo los autorreceptores también facilitan la descarga de neurotransmisores

3. Características fisiológicas de los receptores • Los receptores tienden a agruparse en grandes familias según su estructura y función • Receptores acoplados a la proteína G: receptores metabótropos – Muchos receptores actúan mediante proteínas triméricas G y proteínas cinasas

• Conductos receptores ionotropos – Son conductos controlados por ligando

4. Características fisiológicas de los receptores • Los receptores se concentran en grupos en las estructuras post sinápticas cerca de las terminaciones de las neuronas que secretan los NT específicos para ellos • Se debe a la presencia de proteínas ligadoras especificas para ellas

4. Características fisiológicas de los receptores • Receptores glutaminérgicos excitadores: proteína ligadoras de PB2 • Receptores de GABA: gefirina

5. Características fisiológicas de los receptores • La exposición prolongada a los ligandos (NT) hace que la mayoría de los receptores pierda su habilidad de respuesta, es decir experimente: desensibilización • Puede ser de 2 tipos: – Desensibilización homologa perdida de la propiedad de respuesta solo al ligando especifico y conservación de capacidad de respuesta a otros ligandos – Desensibilización heteróloga: se pierde la habilidad de reaccionar a otros ligandos

Recaptación

• Es el proceso por el cual los NT se transportan de la hendidura sináptica de regreso al citoplasma de la neuronas que las secretaron o al órgano efector para ser metabolizado

Recaptación 1 de la colina y 2 del acetato

Transmisores de molécula pequeña: monoaminas • Acetilcolina: es el ester del acetilo de la colina y se encuentra encerrado en vesículas sinápticas claras pequeñas concentradas en las neuronas colinérgicas

Acetilcolina

Acetilcolina: neuronas colinérgicas

VAChT

Seudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica • Son un grupo de diversas esterasas en el organismo se encuentran en el plasma y pueden hidrolizar la alcetilcolina, pero tienen propiedades diferentes a la acetilcolinesterasa

Seudocolinesterasa

Receptores para acetilcolina • Clasificación: – Receptores colinérgicos muscarínicos – Receptores colinérgicos nicotínicos

Receptores colinérgicos nicotínicos

Receptores colinérgicos muscarínicos

Receptores muscarínicos

Serotonina (5-HT) • Este NT alcanza su máxima concentración en las plaquetas y en el tubo digestivo

Serotonina (5-HT) • También se en encuentra en los núcleos del rafe medio que se proyectan al hipotálamo, el sistema límbico la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal

Serotonina (5-HT)

AC o PLC

Mecanismo de acción de los receptores de la serotonina

Funciones • Los receptores 5-HT2A median la agregación plaquetaria y la contracción del músculo liso • Los receptores 5-HT se encuentran en el tubo digestivo y el área postrema y se vinculan con el vómito • Los receptores 5-HT4 que ese encuentran en el tubo digestivo facilitan los procesos de secreción y la peristalsis – Estos mismos receptores también se encuentran el cerebro

• Los receptores 5-HT6 y 5-HT7 del encéfalo se distribuyen por todo el sistema límbico

Serotonina: efectos

Serotonina y obesidad • Experimentalme nte en ratones a los que se les quitó los receptores 5HT2C se volvieron obesos y presentaron crisis convulsivas

Serotonina y depresión

• Los receptores 5-HT6 tienen gran afinidad por los agentes antidepresivos

Histamina

Histamina: química

Funciones del sistema histaminérgico cerebral • • • • • •

Excitación Comportamiento sexual Presión sanguínea Consumo de alcohol El umbral al dolor Regulación de varias hormonas hipofisarias anteriores

Receptor H4 • Recientemente descrito • Al parecer tiene una participación en la regulación de las células del sistema inmunitario

Acciones de la histamina

Catecolaminas • Principales catecolaminas en nuestro organismo – Noradrenalina – Adrenalina – Dopamina

Neuronas noradrenérgicas

Biosíntesis y liberaciones catecolaminas

Feniletanolamina-N-metiltransferasa

Catabolismo de las catecolaminas

Receptores adrenérgicos • Son de 2 tipos alfa y beta – La noradrenalina tiene mas afinidad por los receptores alfa – La adrenalina por los receptores beta

Otros modelos

Receptores alfa y beta • Los receptores alfa son de tipo GPCR metabotropos • Subtipos – Alfa 1 A, alfa 1B, alfa 1 D, alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C

• Sub tipos de receptores beta – Receptores beta1, beta 2 y beta 3

Mecanismo de acción • Son dependientes del sitio de acción y del estimulo • La mayor parte de los receptores alfa 1 se acoplan a través de la proteína G y la fosfolipasa dando por resultado la formación de IP3 y DAG movilizando las reservas de calcio y activando la proteína C • Entonces es excitadora para el sitio post sináptico

Receptores alfa • Los receptores alfa2 activan a las proteínas G1 para inhibir a la adenilciclasa y disminuir el AMPc y mediante la proteína G introducen potasio causando hiperpolarización de la membrana celular e inhibir la entrada de calcio inhibiendo el sitio postsináptico • Además los receptores alfa 2 presinápticos son autorreceptores que al ser activados inhiben la liberación adicional de noradrenalina por la terminaciones simpáticas ganglionares postsinapticas

Modelo de acción de la adrenalina

Receptores beta: estructura

Receptores beta • Los receptores beta activan una proteína Gs estimuladora que activa a la adenil ciclasa e incrementa el AMPc.

Modelo de estimulación beta en el corazón

Localización de los receptores alfa y beta

Dopamina • En algunas partes del cerebro la síntesis de catecoles se detiene en la dopamina después se secreta en la hendidura

Biosíntesis y liberaciones catecolaminas

Feniletanolamina-N-metiltransferasa

Dopamina • Esta vía interviene en la conducta de recompensa y la adicción y en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia

Receptores de la dopamina • Todos son GPC metabotrópicos • Clasificación: – 1.- Receptores similares a D1 • Receptores D1 y D5

– 2.- receptores similares a D2 • Receptores D2, D3 y D4

Receptores de dopamina • La activación de los receptores de tipo D1 conduce a un incremento de AMPc

Receptores de dopamina • La activación de los receptores D2 reduce las concentraciones de AMPc • La estimulación excesiva de receptores D2 esta relacionada con la fisiopatología de la esquizofrenia

Glutamato • Es el principal transmisor excitador presente en el cerebro y en la médula espinal • Se calcula que está presente en el 75% de la transmisión de impulsos excitatorios en el SNC

GABA-T

Glutamina sintetasa

Glutaminasa

Glutamato y accion excitatoria

Catabolismo del glutamato

Receptores • Son de 2 tipos: 1. Receptores metabotrópicos 2. Receptores ionotrópicos

Receptores ionotrópicos • •

•

Los receptores ionotrópicos son conductos iónicos activados por ligando Existen 3 tipos: – Receptores para kainato: kainato es un ácido aislado del alga marina, tiene 5 subunidades – Receptores AMPA o Alfa-amino-3hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato, tiene 4 subunidades – Receptores NMDA o N metil-Daspartato, tiene 6 subunidades Al principio se pensaba que los receptores eran pentámeros, pero quizás algunos sean tetrámeros y aún se desconoce su estequiometría exacta.

Receptores de glutamato

Alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4propionato N-metil-D-aspartato

NMDAr: un receptor “polifacético”

Interacción entre NMDAr y AMPAr

Algunas peculariedades • Todas las neuronas del SNC tienen receptores tanto de AMPA y NMDA • Los receptores de kainato estan situados en las terminaciones nerviosas presinápticas que secretan GABA y en varios lugares postsinápticos muy notables como el hipocampo, cerebelo y la médula espinal

Algunas peculariedades • Los receptores de kainato y AMPA se localizan en la glía y en las neuronas • Los receptores NMDA solo están en las neuronas • Los receptores NMDA en el hipocampo guardan relación estrecha con la memoria y aprendizaje

Receptores metabotropos •

•

Son receptores acoplados con proteínas G que aumentan la concentración intracelular de trifosfato de inositol y diacilglicerol o que reducen el cAMP intracelular Se han identificado 11 subtipos

Receptores metabotropos • Los receptores metabotropos de glutamato están relacionados con la plasticidad sináptica, principalmente con la coordinación motriz y aprendizaje espacial

Plasticidad sináptica • La plasticidad sináptica o neuroplasticidad es la adaptación funcional del sistema nervioso para minimizar los efectos de las alteraciones estructurales o fisiológicas, sin importar la causa originaria • Es posible gracias a la capacidad que tiene el sistema nervioso para experimentar cambios estructurales - funcionales detonados por influencias endógenas o exógenas, las cuales pueden ocurrir en cualquier momento de la vida

Farmacología de los receptores de glutamato

GABA • Es el mediador inhibitorio principal presente en el encéfalo • Media la inhibición presináptica y post sináptica

GABA

Receptores de GABA

Receptores de GABA

GABAr: GABA A

• Función: mejora la tasa/ruido en el cerebro

Farmacología de GABAr

Glicina • Tiene efecto dual: – Excitador en el SNC – Inhibidor en el SNC

• Cuando se une a los receptores NMDA los torna mas sensible al glutamato • En el asta dorsal de la medula espinal puede facilitar la transmisión del dolor sensibilizando los receptores NMDA • En el tronco del encéfalo puede inhibir la transmisión del dolor al sensibilizar los receptores GABA

Receptores de glicina

Transmisores de molécula grandes: neuropéptidos Sustancia P • Se encuentra en los intestinos, SNC y en diversos nervios periféricos pertenece a la familia de las taquicininas • Otros miembros de la familia son la: – Neurocinina A – Neurocinina B

Receptores • Existen 3 receptores de neurocininas – Receptores NK1, NK2 y NK3

• Son receptores metabotropos • La sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK1 en el SNC • Su activación conduce a un incremento en la formación de IP3 y DAG

Péptidos opioides • El cerebro y el intestino tiene receptores que fijan morfina • Se descubrieron péptidos íntimamente relacionados a la morfina las: encefalinas que se unen la s receptores opioides: met-encefalinas y leu-encefalinas • Tiene actividad analgésica en el tronco del encéfalo • Disminuyen la motilidad intestinal

Péptidos relacionados

Lugares de accion

Receptores opioides

Receptores opioides: tipos

Acciones de los péptidos opioides

Somatostatina • En el cerebro tiene efectos sobre estímulos sensitivos, actividad locomotora y función cognitiva • En el hipotálamo es una hormona inhibidora de la hormona del crecimiento • En el páncreas inhibe la secreción de insulina y otras hormonas pancreáticas • En el tubo digestivo es un regulador gastrointestinal importante

Acciones

Tipos de receptores

Otros polipéptidos • • • • • • • • • • • • •

Vasopresina Oxitocina Bradicinina Angiotensina II Endotelina Polipéptido intestinal vasoactivo Colecistocinina Gastrina Neurotensina Galanina Péptido liberador de gastrina Péptido relacionado con el gen de la calcitonina Neuropéptido Y

Otros transmisores químicos El oxido nítrico Liberado por el endotelio como factor de relajación derivado del endotelio • Se sintetiza en el cerebro mediado por receptores NMDA y esta relacionada con la liberación de glutamato • Función de: – Plasticidad sináptica – Memoria – aprendizaje

Canabinoides • 2 tipos: – 2-araquidonil glicerol – Anandamida

Canabinoides