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Artritis reumatoide del adulto: epidemiología, clínica y diagnóstico B. Combe, C. Lukas, J. Morel La artritis reumatoide (AR) es la más frecuente de las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas. Al igual que muchas enfermedades autoinmunitarias es multifactorial, es decir, involucra factores ambientales, genéticos, inmunológicos, psicológicos y endocrinos. El diagnóstico de AR puede ser difícil de establecer. Se basa en la confrontación entre manifestaciones clínicas y pruebas de laboratorio (autoanticuerpos, parámetros biológicos de inflamación). El American College of Rheumatology (ACR) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) han revisado recientemente los criterios de clasificación. La AR es la enfermedad crónica sobre la cual se han efectuado los avances más considerables nos, ya sea en el campo de la fisiopatología, del diagnóstico o de los en los últimos a˜ tratamientos. Esto ha permitido mejorar mucho el tratamiento y el pronóstico, hasta el punto de que la AR se considera hoy una patología menos grave: remisiones clínicas más frecuentes, menor discapacidad, menor destrucción articular, menos cirugías ortopédicas paliativas y mejor calidad de vida. El objetivo terapéutico que goza de consenso unánime es obtener la remisión clínica o, en su defecto, un bajo nivel de actividad con el propósito de prevenir las complicaciones a medio y largo plazo: destrucción articular, discapacidad funcional y complicaciones sistémicas, sobre todo cardiovasculares, pulmonares, metabólicas u óseas. Para alcanzar este objetivo, en la práctica corriente deben aplicarse los principios siguientes: diagnóstico precoz para instaurar un tratamiento precoz y control estricto de éste para fijar lo antes posible la estrategia adecuada. Las manifestaciones graves, que en la década de 1990 eran frecuentes, siguen presentes pero de forma más esporádica. La detección y el tratamiento de las comorbilidades de la AR se consideran un problema mayor, al igual que en cualquier enfermedad crónica (diabetes, cardiopatías, insuficiencia respiratoria, etc.). © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Artritis reumatoide; Diagnóstico de la artritis reumatoide; Pronóstico de la artritis reumatoide; Erosión ósea; Progresión estructural

 Introducción

Plan ■

Introducción

1

■

Epidemiología de la artritis reumatoide

2

■

Clínica y diagnóstico de la artritis reumatoide: artritis reumatoide incipiente Modos de comienzo Pruebas complementarias Diagnóstico de la artritis reumatoide incipiente Diagnóstico diferencial

3 3 4 6 6

■

■

Evolución de la artritis reumatoide Evolución general y heterogeneidad de la artritis reumatoide Manifestaciones articulares en la fase de estado Manifestaciones sistémicas y comorbilidades Riesgo infeccioso y artritis reumatoide Mortalidad y artritis reumatoide Pronóstico y factores pronósticos

8 8 10 13 13 13

Conclusión

15

EMC - Aparato locomotor Volume 48 > n◦ 4 > diciembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(15)74992-0

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La artritis reumatoide (AR) es la más frecuente de las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas. Al igual que muchas enfermedades autoinmunitarias es multifactorial, es decir, involucra factores ambientales, genéticos, inmunológicos, psicológicos y endocrinos. Los factores genéticos sólo representan el 60% de los factores favorecedores de la AR. Esto resalta la importancia de los factores ambientales, que a su vez explicarían las diferencias de prevalencia de AR según los países. Respecto a la AR se nos, han efectuado grandes adelantos en los últimos 10 a˜ no sólo fisiopatológicos, sino también diagnósticos y terapéuticos, lo que condujo a una transformación total del tratamiento y de la evolución de la enfermedad. El diagnóstico de la AR puede ser difícil de establecer. Se basa en la confrontación entre manifestaciones clínicas y pruebas de laboratorio. El American College of Rheumatology (ACR) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) han revisado recientemente los criterios de clasificación [1] . Desarrollados a partir de cohortes y de

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Lesión articular (0-5)

≥ 1 articulación tumefacta Erosión típica de AR No orienta más hacia otro reumatismo

1 gran articulación

0

2-10 grandes articulaciones

1

1-3 pequeñas articulaciones (sin contar grandes articulaciones)

2

4-10 pequeñas articulaciones (sin contar grandes articulaciones) > 10 articulaciones (al menos 1 pequeña articulación)

3 5

Serología (0-3) Sí AR ¿Nuevos criterios?

Sí

FR negativo Y ACPA negativo

0

FR débilmente positivo (1-3 × normal) O ACPA débilmente positivo (1-3 × normal)

2

FR fuertemente positivo (> 3 × normal) O ACPA fuertemente positivo (> 3 × normal)

3

Duración de los síntomas (0-1)

No

< 6 semanas

0

6 semanas

1

Parámetros bioquímicos de inflamación (0-1) No AR

A

CRP normal Y VSG normal

0

CRP anormal O VSG anormal

1

AR: puntuación ≥ 6

B

Figura 1. A. Criterios de clasificación de la artritis reumatoide (AR) del College of Rheumatology (ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2010 [2] . B. Pacientes clasificados AR si puntuación ≥ 6. FR: factor reumatoideo; ACPA: anticuerpos antipéptidos citrulinados; CRP: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.

casos de artritis incipientes, pueden ayudar al clínico en el diagnóstico de los casos difíciles. El tratamiento de la nos grandes transformacioAR ha tenido en los últimos a˜ nes, relacionadas con los adelantos en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que permiten identificar dianas terapéuticas potenciales, pero también con un mejor enfoque diagnóstico y pronóstico. En la actualidad, es una de las afecciones mejor codificadas en reumatología, con la difusión de recomendaciones internacionales sobre estrategias para el tratamiento de una AR incipiente o establecida [2–6] . Estos progresos han permitido definir objetivos terapéuticos ambiciosos que consisten, ante todo, en obtener y mantener la remisión clínica. El control de la inflamación que permite dirigirse hacia la remisión es, en este sentido, la mejor manera de prevenir las complicaciones principales de la enfermedad: lesiones estructurales, discapacidad funcional y complicaciones sistémicas, sobre todo cardiovasculares. Así, el pronósnos. Para tico ha mejorado de forma considerable en 15 a˜ alcanzar estos objetivos, el diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento eficaz e igualmente precoz son fundamentales. Esto ilustra el concepto de «ventana de oportunidad», bien documentado en los estadios precoces de esta enfermedad.

 Epidemiología de la artritis reumatoide Los estudios epidemiológicos de la AR son difíciles y producen resultados variables por muchas razones: la AR es una afección heterogénea, no existe una prueba de laboratorio o un estudio radiológico que sean suficientemente sensibles y específicos para afirmar el diagnóstico de AR en su fase inicial. Los criterios de clasificación han variado nos (criterios de la American Rheumatism Assocon los a˜ ciation [ARA] de 1958, criterios de Roma, criterios de Nueva York y criterios del ACR revisados en 1987). Los criterios del ACR de 1987 eran bastante satisfactorios, ya nalaban que, en su descripción inicial, Arnett et al [7] se˜ una sensibilidad del 93,5% y una especificidad del 89,3%. Sin embargo, estos datos fueron refutados por otros

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estudios, en el sentido de que variarían en función del tiempo de evolución de la artritis. Estos criterios se adaptan poco a la AR incipiente y, por tanto, son relativamente ineficaces para el diagnóstico precoz de la AR [8] . El ACR y la EULAR elaboraron en 2010 nuevos criterios de clasificación, igualmente desarrollados con un objetivo diagnóstico [1] . Estos criterios fueron establecidos sobre la base de cohortes de pacientes afectados por artritis incipientes y con una metodología compleja a partir de casos-pacientes con artritis incipientes (Fig. 1). La AR está presente en todo el mundo. En algunos estunalado una prevalencia muy elevada, quizá dios se ha se˜ debida a que incluían reumatismos inflamatorios transinos y que torios de regresión espontánea tras algunos a˜ no eran verdaderas AR. Se observan grandes variaciones en la frecuencia de esta enfermedad según los países y las etnias. Así, en Europa del Norte y en América del Norte, la prevalencia es de alrededor del 0,8% de la población adulta, mientras que en Asia es del 0,3-0,8%. En algunas etnias sudafricanas la AR es particularmente frecuente (3,3%), pero sólo en medio urbano, y resulta excepcional en medio rural. Su prevalencia es particularmente elevada en algunas poblaciones en las que el índice de consanguinidad es considerable: indios chippewa (5,3%), yakima (6%) y pima (5,3%). En China es infrecuente, tanto en nala medio rural como urbano. En un estudio francés se se˜ una prevalencia del 0,4% [9] . Puede estimarse que la prevalencia general de la AR varía según los países en el 0,3-0,8% de la población adulta de ambos sexos. La AR puede aparecer a cualquier edad, pero su nos. En esta comienzo se observa sobre todo a los 40-60 a˜ franja etaria es cuatro veces más frecuente en la mujer. Esta diferencia de proporción por sexos se atenúa de forma nos. La AR es 2-3 veces más progresiva después de los 70 a˜ frecuente en los padres de las personas afectadas. Su concordancia en los gemelos monocigotos es del 15-30%, y en los dicigotos, del 5-10%. La incidencia de la AR fue objeto de diversos estudios que, por razones metodológicas, han producido resultados sumamente variables: 20-140/100.000 [10] . En Estados Unidos se considera usualmente una incidencia de 2040/100.000. EMC - Aparato locomotor

Artritis reumatoide del adulto: epidemiología, clínica y diagnóstico  E – 14-246

Figura 3.

Tenosinovitis de los extensores de los dedos (flecha).

Figura 4.

Tenosinovitis del extensor cubital del carpo (flecha).

Figura 2. Artritis reumatoide incipiente: aspecto de dedo en «huso» por sinovitis de las interfalángicas proximales (flechas).

En Francia, en dos estudios efectuados en el Oeste y en el Noreste, la incidencia respectiva es de 7,6/100.000 (criterios de Nueva York) y de 8,8/100.000 (criterios ACR 1987). Se estima que en Francia habría alrededor de 300.000 pacientes afectados por formas benignas, moderadas o graves.

 Clínica y diagnóstico de la artritis reumatoide: artritis reumatoide incipiente El diagnóstico de la AR debe efectuarse lo más precozmente posible porque en la fase de comienzo el tratamiento tiene más posibilidades de ser eficaz [11] , no hay todavía lesiones irreversibles y los tratamientos «de fondo» actuales son capaces de limitar la progresión de la enfermedad. El diagnóstico es ante todo clínico. En esta fase no existe ninguna deformación y se plantean numerosos problemas diagnósticos. Algunos acontecimientos de la vida pueden preceder al comienzo de la AR. En este sentido, aparece con frecuencia como consecuencia de un trauma afectivo o después del parto. Los modos de comienzo son variables.

Modos de comienzo • En la mayoría de los casos (70%) se trata de una oligo o poliartritis distal de aparición progresiva que afecta a necas, una o más articulaciones metacarpofalánlas mu˜ gicas (sobre todo 2.a o 3.a ) o interfalángicas proximales y, en ocasiones, los antepiés. Las articulaciones afectadas son dolorosas y están parcialmente rígidas. El ritmo de los dolores es característico de un reumatismo inflamatorio: nocturnos, despiertan al paciente durante la nana y produnoche, son máximos al levantarse a la ma˜ cen una rigidez articular que cede con el transcurso de la ma˜ nana. La lesión articular es fija y relativamente simétrica. Al principio, las manifestaciones clínicas objetivas nana que al final son leves, más evidentes por la ma˜ de la tarde. Las articulaciones pueden estar ligeramente tumefactas y los dedos adoptan un aspecto de «huso» muy orientador (Fig. 2). No suele haber lesiones de las interfalángicas distales. Son frecuentes las manifestaciones sistémicas: ligera alteración del estado general, febrícula de 38 ◦ C y, sobre todo, astenia. En algunos casos, la lesión articular puede comenzar en las rodillas, los codos o los hombros. • En alrededor del 20% de los casos, la AR comienza como una poliartritis aguda febril con gran alteración del estado general, que con frecuencia orienta hacia un estado infeccioso. EMC - Aparato locomotor

• Hay otros modos de comienzo posibles pero menos comunes: ◦ la lesión de las caderas y los hombros (el 5% de los nos, puede plantear un casos), después de los 60 a˜ problema diagnóstico difícil con la seudopoliartritis rizomélica (SPR); necas o rodillas) ◦ una monoartritis (sobre todo mu˜ puede preceder a la aparición de una AR en varios nos. Al principio, en este caso debe meses, incluso a˜ descartarse una lesión infecciosa; ◦ manifestaciones articulares inflamatorias intermitentes mono u oligoarticulares. En alrededor del 25% de los casos, el reumatismo palindrómico puede ser un modo de comienzo de una AR. En general se trata de accesos monoarticulares, muy inflamatorios y de evolución espontáneamente regresiva en 24-48 horas, sin secuelas pero recidivantes; ◦ poliartralgias sin signo objetivo persistente durante varios meses; ◦ comienzo posterior a un traumatismo: de forma excepcional, la AR puede aparecer después de un traumatismo. Para considerar una imputabilidad medicolegal, es necesario que comience en la articulación o las articulaciones traumatizadas; ◦ también de forma excepcional, la AR puede iniciarse con manifestaciones extraarticulares aisladas: vasculitis, lesión pleuropulmonar, nódulos reumatoideos. • Manifestaciones tendinosas. En todos los casos debe buscarse una lesión tendinosa. Al respecto, las tenosinovitis, frecuentes al principio de la AR, tienen un gran valor diagnóstico. Pueden afectar a los tendones extensores de los dedos, produciendo una tumefacción que neca se moviliza con los tendones en el dorso de la mu˜ (Fig. 3) y los flexores de los dedos, provocando con frecuencia un síndrome del túnel carpiano, o al tendón del extensor cubital del carpo, que es una localización particularmente orientadora (Fig. 4), o incluso a los peroneos largos.

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Pruebas complementarias Exámenes biológicos de sangre Síndrome biológico inflamatorio En el 90% de los casos se observa un síndrome inflamatorio inespecífico, con aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o de la proteína C reactiva (CRP). Sin embargo, la normalidad de estas pruebas no basta para descartar el diagnóstico. La electroforesis de las proteínas séricas revela un aumento de las globulinas α2 y a veces de las globulinas γ. En ocasiones se observa una anemia moderada de origen inflamatorio, que correlaciona bastante bien con la progresión de la enfermedad articular. En ocasiones, se suma una anemia hemorrágica, la mayoría de las veces por una lesión digestiva crónica. También puede observarse leucocitosis con neutrofilia, trombocitosis y, a veces, eosinofilia. La leuconeutropenia es más infrecuente y, de estar presente, forma parte del síndrome de Felty o incluso del síndrome de grandes linfocitos granulares. Factor reumatoideo El factor reumatoideo (FR) es un anticuerpo antiglobulina γ, la mayoría de las veces perteneciente a la clase de las inmunoglobulinas M (IgM). También puede ser de tipo IgA, IgG, IgD o IgE. Sea cual sea la clase inmunoglobulínica de estos factores, su punto común es que siempre están dirigidos contra las IgG. La especificidad de estos factores es muy variable y presentan una gran heterogeneidad. Algunos FR son heteroespecíficos y reaccionan con IgG animales (por ejemplo, de conejo en la reacción de Waaler-Rose), otros son homoespecíficos y reaccionan con IgG humanas (prueba del látex) y, por último, hay algunos autoespecíficos que reaccionan con los alotipos de las IgG del paciente. Detección de los factores reumatoideos. Los métodos serológicos clásicos de detección de los FR prácticamente sólo demuestran los de tipo IgM, que son los únicos aglutinantes. La reacción de Waaler-Rose se efectúa con eritrocitos de carnero, sensibilizados con suero de conejo antieritrocitos de carnero. En Francia, por ejemplo, una variante de esta prueba consiste en usar eritrocitos humanos 0 Rh negativo, sensibilizados con suero de conejo antieritrocitos humanos 0 Rh negativo. La reacción de Waaler-Rose puede considerarse positiva en la práctica a partir de 1/64 (prueba en tubo). En la prueba del látex se usan partículas de poliestireno cubiertas por Ig humanas. Se considera positiva a partir de la dilución 1/80. Las reacciones disociadas son posibles: látex positiva y Waaler-Rose negativa, pero lo contrario es excepcional. Esto puede explicarse por la mayor sensibilidad de la prueba del látex y por la distinta naturaleza de las Ig contra las que reaccionan los FR en las dos pruebas. Estas dos pruebas «históricas» ya no deberían efectuarse de rutina, sino que habría que reemplazarlas de manera sistemática por una de las dos técnicas siguientes, que tienen buena sensibilidad y más especificidad: • la detección del FR mediante nefelometría láser es una técnica de aglutinación rápida, automatizada y precisa; • el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) es un método muy sensible de detección de los FR que puede determinar los diversos isotipos (IgM, IgA, IgG). La interpretación conveniente de los resultados de la detección del FR necesita que el laboratorio precise la técnica aplicada y exprese la respuesta, si es positiva, de forma cuantificada en unidades internacionales. Interés diagnóstico del factor reumatoideo. Al comienzo de la AR, la búsqueda del FR suele ser negativa y se positivizaría de forma secundaria. Sin embargo, en varios estudios de cohortes recientes se encuentra una frecuencia de positividad elevada desde el inicio de la enfermedad y ninguna evolución significativa de la positividad con el tiempo. La presencia de un índice

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significativo de FR en esta fase es un elemento de pronóstico desfavorable [12] . En algunos pacientes, el FR puede estar en el suero sin ninguna manifestación clínica, nos antes del comienzo de la AR. incluso varios a˜ El FR está presente en el 80-85% de los casos. Esto correspondería a las AR «seropositivas», en contraste con las AR «seronegativas» cuando no hay ningún FR detectable. Se ha demostrado cierta correlación entre la positividad del FR y la progresión radiológica de la AR [13] . Además, las AR graves con signos extraarticulares son casi siempre intensamente seropositivas. En general, el índice de FR nos, y no es útil repetir su búsqueda varía poco con los a˜ una vez confirmada la positividad. La detección de los FR IgA, asociada a la de los FR IgM, aumentaría la sensibilidad de la prueba sin disminuir la especificidad [13] . Sin embargo, es posible encontrar FR en personas que nunca van a desarrollar una AR. La presencia de FR dista de ser sinónimo de AR. No es indispensable ni suficiente para confirmar el diagnóstico. La especificidad del FR varía en función del contexto clínico: alta en presencia de un cuadro de poliartritis y baja en su ausencia. En este sentido, el FR se detecta en muchas situaciones patológicas, sobre todo en algunas conectivopatías y en particular el síndrome de Sjögren, donde el título de FR es especialmente elevado (a menudo muy superior al que se observa en la AR), en enfermedades infecciosas (presencia transitoria) y en personas normanos. Algunos isótopos les, sobre todo después de los 65 a˜ de los FR tendrían un interés pronóstico. La presencia de FR IgA se asociaría, para algunos autores, a una AR más nada por manifestaciones grave y frecuentemente acompa˜ extraarticulares (síndrome seco, nódulos). Anticuerpos antipéptidos citrulinados Primero fueron conocidos como anticuerpo antiqueratina y anticuerpo antiperinuclear. Serre y su equipo [14] han demostrado que estos autoanticuerpos de tipo IgG podían dirigirse contra la filagrina, una proteína que cumple una función en el ensamblaje de los filamentos intermediarios de los queratinocitos. También reconocen la filagrina epidérmica humana de los queratinocitos de la mucosa yugal. Estos autoanticuerpos solían detectarse con dos técnicas de inmunofluorescencia indirecta de sensibilidad y especificidad distintas pero complementarias. Los resultados de estas pruebas eran difícilmente reproducibles de un laboratorio a otro. Los anticuerpos antiqueratina se buscaban mediante inmunofluorescencia indirecta en un corte de esófago de rata. Los anticuerpos antiqueratina eran muy específicos de la AR (especificidad 95%, sensibilidad 44%). Se detectaban en el 36-57% de las AR que tenían FR de tipo IgM y en el 6-40% de las AR seronegativas para el FR [12] . Los anticuerpos antiperinucleares se detectaban por inmunofluorescencia indirecta en células bucales humanas y se encontraban en alrededor del 70% de las AR seropositivas para el FR y en el 20-45% de las AR seronegativas. En la AR, la sensibilidad de esta prueba es del 20-90%, y la especificidad, del 73-99%. Más adelante, se demostró que la filagrina se modificaba de manera considerable por efecto de peptidilargininas desaminasas y que los anticuerpos «antifilagrina» se dirigían contra proteínas desaminadas cuyos residuos argininas eran transformados en citrulina. Se trata de los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA). Para identificarlos se desarrollaron numerosas pruebas ELISA. La detección de los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (antiCCP) es la prueba ELISA que más se usa [15] . Permite una detección mucho más fácil de los anticuerpos antifilagrina. Además, con una alta especificidad, al menos idéntica a la de las antiqueratinas, los anticuerpos antiCCP tienen una sensibilidad del 60-70%, mejor que la de las pruebas de inmunofluorescencia. Los anticuerpos anti-CCP también tienen un valor pronóstico, como se verá más adelante [16–19] . Por último, al igual que para el FR, en el suero de algunos pacientes se han demostrado EMC - Aparato locomotor

Artritis reumatoide del adulto: epidemiología, clínica y diagnóstico  E – 14-246

Cuadro 1. Estudio biológico y radiológico mínimo de un reumatismo inflamatorio incipiente sin signo de orientación. Pruebas de laboratorio Velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, hemograma-plaquetas Pruebas de función hepática (transaminasas) y renal (proteinuria) Factor reumatoideo Anticuerpos antipéptidos citrulinados Anticuerpos antinucleares Radiografías Manos-mu˜ necas (anteroposterior) Pies (anteroposterior y oblicuas)

Figura 5.

anticuerpos anti-CCP meses o a˜ nos antes del comienzo de la AR. Su índice también varía poco con el paso del tiempo y, en caso de positividad confirmada, no es necesario repetir la prueba. Al igual que el FR, la búsqueda de ACPA debe formar parte del estudio biológico inicial de un reumatismo inflamatorio periférico incipiente (Cuadro 1) [2] . La técnica de referencia actual se basa en las pruebas de segunda generación (anti-CCP2). Se habla de AR «positiva» en caso de positividad de los ACPA y/o del FR. nalar que los ACPA tienen en la AR un efecto Cabe se˜ patogénico relacionado con el tabaco y los genes HLA DRB1* (cf artículo 14-220-A-15 de la EMC) y que, desde el punto de vista clínico, evolutivo y patogénico, la AR con ACPA podría ser distinta a la AR «seronegativa». Anticuerpos antinucleares La búsqueda de anticuerpos antinucleares (AAN) debe ser sistemática al principio de la AR, sobre todo para descartar una posible enfermedad lúpica. En la AR se encuentran AAN, con un título por lo general bastante bajo, en el 15-30% de los casos. Los anticuerpos antiácido desoxirribonucleico (anti-ADN) nativo, característicos de la enfermedad lúpica, son muy infrecuentes en la AR (menos del 5% de los casos con el método de Farr y más frecuentes con pruebas ELISA, que son más sensibles aunque menos específicas con títulos bajos). Los anticuerpos antiantígenos nucleares solubles (antirribonucleoproteínas [anti-RNP], anti-SSA o anti-SSB) son poco comunes en la AR, salvo en caso de síndrome de solapamiento. nan con más frecuencia de Las AR con AAN se acompa˜ manifestaciones extraarticulares (en particular de un síndrome de Sjögren). No hay correlación entre la presencia de AAN y la gravedad de los signos articulares. Algunos tratamientos de fondo (derivados tiolados, sulfasalazina, antifactor de necrosis tumoral [anti-TNF]) pueden inducir la aparición de AAN, la mayoría de las veces sin expresión clínica. Interés clínico de la genotipificación antígeno leucocítico humano de clase II La AR se asocia a algunos alelos HLA (antígenos leucocíticos humanos) DRB1*04 y DRB1*01. Los alelos DRB1*04 están presentes en alrededor del 60% de los pacientes y del 20% de los controles, mientras que los alelos DR1 lo están en el 30% de los pacientes y en el 20% de los controles. Debido a esta representación muy fuerte en la población general, la determinación de los genes HLA DRB1* carece de interés para el diagnóstico de la AR pero, como se verá más adelante, tiene algún valor pronóstico [20] .

Líquido sinovial El líquido sinovial es de tipo inflamatorio, rico en células y con una mayoría de neutrófilos. En algunos casos predominan los linfocitos. En el líquido sinovial es posible encontrar FR, pero en esta situación sería excepcional que no estuviera presente también en la sangre. Los índices de complemento y de algunas de sus fracciones son EMC - Aparato locomotor

Aspectos histológicos de la sinovitis reumatoidea.

bajos a causa de su consumo por los complejos inmunitarios. Sin embargo, la determinación del complemento sinovial carece de interés clínico.

Histología sinovial La biopsia de la sinovial es un método simple que se practica con anestesia local y un trocar, y con menos frecuencia durante una artroscopia bajo control visual. Es útil sobre todo en las monoartritis para descartar un origen infeccioso. La sinovitis es heterogénea entre un paciente y otro, y a veces entre dos sitios de un mismo paciente. Las lesiones iniciales son vasculares: el número de vasos sinoviales aumenta, sus paredes se hipertrofian y en la periferia comienza a aparecer un infiltrado linfocítico. De forma paralela, numerosos neutrófilos y macrófagos infiltran la sinovial. La sinovitis se caracteriza por hipertrofia de las vellosidades y multiplicación de las franjas sinoviales. Existe una hipertrofia de las células sinoviales, que se reparten en varias capas sucesivas. Los nódulos linfoides, con predominio de linfocitos T CD4+ , se organizan en folículos perivasculares. Se trata de linfocitos T de memoria activados. Se asocia una inflamación vascular con neovascularización y congestión capilar. Aunque el conjunto de estas lesiones es orientador de la AR, ninguna de ellas es totalmente específica (Fig. 5).

Estudio radiológico Como mínimo debe solicitarse una radiografía de tórax, no real (recoplacas en proyección anteroposterior y tama˜ mendación de la Haute Autorité de Santé [HAS] francesa) necas, así como anteroposterior y de las manos y las mu˜ oblicuas de los pies, en busca de posibles lesiones erosivas o de un pinzamiento articular [21] . En función de la lesión articular clínica pueden solicitarse otras radiografías. La evaluación radiológica inicial es útil como punto de referencia. En esta fase no se observan, salvo excepción, modificaciones radiológicas específicas. Éstas aparecen más tarde, cuando el pannus ha destruido de forma progresiva las estructuras articulares. Se busca siempre una lesión erosiva precoz, sobre todo del extremo anterior del 5.◦ metatarsiano, que es muy típica (Fig. 6).

Otras técnicas de imagen La ecografía y la resonancia magnética (RM) articulares se encuentran en pleno desarrollo con vistas a mejorar el diagnóstico, la evaluación y el seguimiento de la AR. Las dos técnicas serían más precisas que la exploración física para detectar de forma precoz la sinovitis articular y que la radiografía simple para detectar las primeras erosiones óseas [22, 23] . Además, la RM precoz podría tener un interés pronóstico. El edema articular podría predecir la destrucción articular [24] . Sin embargo, para poder recomendarlas en la

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Criterios de clasificación 2010 ACR y EULAR

Figura 6. chas).

Erosiones típicas de la 5.a cabeza metatarsiana (fle-

práctica de rutina las imágenes necesitan ser validadas, sobre todo en las artritis incipientes [21, 25, 26] . Además, la ecografía osteoarticular es muy dependiente del operador y necesita aparatos de alta definición, mientras que la RM es todavía de difícil acceso en algunos lugares. El desarrollo de la RM dirigido a las articulaciones sería útil. Con todo, es muy probable que la ecografía y la RM se connos en las técnicas de referencia viertan en los próximos a˜ nala que la RM se en la AR. A favor de esta hipótesis, se se˜ usa cada vez más en los ensayos terapéuticos.

Diagnóstico de la artritis reumatoide incipiente La necesidad de instaurar un tratamiento precoz de la AR justifica un diagnóstico en los primeros 3-6 meses siguientes al comienzo de los síntomas [27–29] . Sin embargo, el diagnóstico de una AR incipiente puede ser difícil. Se efectúa a partir de una serie de argumentos que, básicamente, incluye las manifestaciones clínicas y a veces biológicas orientadoras [26] . Para evitar este problema de subjetividad en el diagnóstico de la AR incipiente, el consenso internacional así como las HAS (www.has-sante.fr) proponen efectuar la evaluación diagnóstica en tres etapas [2] . • Primera etapa: identificar un reumatismo inflamatorio incipiente que pudiera corresponder a una AR (= AR «posible»). Esto se basa en argumentos clínicos, de los cuales los mejores son la existencia de al menos dos articulaciones tumefactas con desentumecimiento matinal de más de 30 minutos en las articulaciones periféricas y dolor provocado por la presión transversal de los antepiés y las articulaciones metacarpofalángicas (prueba de presión). • Segunda etapa: descartar otro reumatismo inflamatorio definido (diagnóstico diferencial) (cf infra). • Tercera etapa: ante esta AR «probable», buscar elementos que permitan predecir la evolución hacia una poliartritis crónica y destructiva (búsqueda de los factores pronósticos que se verán más adelante).

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(Fig. 1) Han sido elaborados igualmente con un objetivo diagnóstico. Para aplicarlos a un paciente, éste debe tener al menos una sinovitis clínica comprobada por un reumatólogo experto y que no responde a otro diagnóstico más probable que la AR (diagnóstico diferencial). En este caso, los criterios que deben buscarse incluyen cuatro parámetros: • modo de lesión articular en las articulaciones tumefactas o dolorosas a la presión o, incluso, en el estudio por imagen (RM, ecografía). La valoración depende sobre nas o todo del número y del tipo de lesiones (peque˜ grandes articulaciones); • serología: presencia de FR o de ACPA, con un peso distinto en función de un título bajo o alto (más de tres veces el límite superior normal); • parámetros biológicos de inflamación: VSG o CRP normal/anormal; • duración de los síntomas (sinovitis) inferior o superior a 6 semanas. Si el paciente tiene una puntuación de al menos 6/10, responde al diagnóstico de AR definida. El paciente también responde a los criterios si en las radiografías se observan erosiones típicas de AR, aun cuando la puntuación no esté validada. Esta lesión característica se evalúa en función del número de articulaciones en las que hay al menos una erosión entre las evaluadas por la puntuación de Sharp modificada por Van der Heijde (metacarpofalángicas e interfalángicas en las manos, parte neca, metatarsofalángicas de los dedos proximal de la mu˜ del pie e interfalángica del primer dedo del pie). Se considera que la lesión es «típica» si al menos tres de estas articulaciones presentan una erosión [30, 31] .

Función del médico general La función del médico general en el diagnóstico y el tratamiento de la AR ha sido bien definida por las recomendaciones y la guía para el médico de cabecera de la HAS (www.has-sante.fr). Además de su papel clave en el seguimiento para detectar las complicaciones de la enfermedad y vigilar los tratamientos en curso, el médico general es el más indicado para detectar de forma precoz los signos orientadores de un reumatismo inflamatorio incipiente (cf primera etapa). En este caso, se recomienda derivar al paciente lo antes posible (menos de 6 semanas después del comienzo de los síntomas según la EULAR [2] y la HAS) a un reumatólogo, especialista en la enfermedad, con o sin pruebas complementarias previas (Cuadro 1).

Diagnóstico diferencial Monoartritis En presencia de una monoartritis crónica, debe descartarse una artritis infecciosa, sobre todo por micobacterias (tuberculosas o atípicas), mediante el estudio citológico y bacteriológico del líquido sinovial e, incluso, por biopsia sinovial.

Ante oligoartritis o poliartritis Poliartritis de origen infeccioso Poliartritis infecciosas de origen bacteriano. Si bien son infrecuentes, siempre debe pensarse en ellas. • Las septicemias por estreptococo, estafilococo u otro germen, aun en ausencia de puerta de entrada y, sobre todo, en presencia de un contexto de inmunodepresión. En particular, debe buscarse una endocarditis mediante exploración física minuciosa y, ante la menor duda, hay que solicitar una ecocardiografía transesofágica. • La brucelosis es menos frecuente en la actualidad, pero hay que pensar en ella en las personas expuestas. EMC - Aparato locomotor

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• Las poliartritis gonocócicas son clásicas. Deben sospecharse ante una poliartritis aguda febril, en ocasiones con tenosinovitis, en una persona joven. • La enfermedad de Lyme (infección por Borrelia burgdorferi), secundaria a la picadura de garrapata, debe sospecharse en las zonas de endemia y confirmarse mediante serodiagnóstico. • La sífilis secundaria, hoy en día excepcional, puede expresarse por una poliartritis subaguda migratoria. Poliartritis de origen viral. • El líquido sinovial de las artritis virales es linfomonocítico de forma predominante. • La poliartritis de la hepatitis viral A o B aparece en el período preictérico. En presencia de una poliartritis aguda, la valoración de las transaminasas debe ser sistemática y completada con los estudios serológicos. • La infección por el virus de la hepatitis C provoca más bien poliartralgias inflamatorias que verdaderas artritis, pero debe pensarse en ella por principio. Puede asociarse un síndrome seco. • Una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debe considerarse en las personas de riesgo. Puede producir poliartralgias (incluso hiperálgicas) o una oligoartritis, a veces con fiebre y mialgia. El virus linfótropo de células T humanas tipo 1 (HTLV-1), que es otro retrovirus, también puede producir cuadros de poliartritis inflamatoria. • La rubéola y, más raramente, la parotiditis o la mononucleosis infecciosa pueden provocar, sobre todo en el adulto, una poliartritis de evolución espontáneamente regresiva. La vacunación antirrubeólica puede complicarse igualmente con poliartralgias subagudas. • Las infecciones por parvovirus B19 causan a menudo un cuadro de poliartralgias e, incluso, de oligo o poliartritis, parecido a la AR. El diagnóstico se confirma mediante estudio serológico. • En algunas regiones se sospecha una poliartritis aguda parasitaria, sobre todo por filarias, en particular en presencia de eosinofilia. Reumatismos postestreptocócicos El reumatismo articular agudo se ha vuelto muy infrecuente en los países occidentales. Afecta sobre todo al ni˜ no y provoca un cuadro de poliartralgias febriles, exudativas y migratorias y, muy rara vez, poliartritis auténticas. Espondiloartritis Las espondiloartritis ocupan el segundo lugar entre los reumatismos inflamatorios, después de la AR, y representan uno de los diagnósticos diferenciales principales. Las espondiloartritis (artritis reactiva, espondilitis anquilopoyética, reumatismo psoriásico, reumatismo de las enfermedades intestinales crónicas, espondiloartritis indiferenciadas) pueden incluir un cuadro de reumatismo inflamatorio periférico aislado o asociado a manifestaciones de entesopatía y/o de lesión pelvirraquídea. Muchas veces se trata de un cuadro de oligoartritis o, más raramente, de una poliartritis que predomina en las grandes articulaciones, en especial de los miembros inferiores, y se distribuye de forma simétrica. La anamnesis, la exploración física y los antecedentes permiten detectar los demás signos sospechosos de espondiloartritis, que conducen a la práctica de radiografías y, si son normales, de una RM de las articulaciones sacroilíacas. El contexto familiar (antecedentes de primer grado de espondiloartritis o de psoriasis), la presencia de talalgias, de una dactilitis, de signos orientadores de enfermedad inflamatoria intestinal crónica, de uveítis y, sobre todo, de una lesión raquídea o pélvica con dolores de ritmo inflamatorio y/o rigidez deben buscarse de forma sistemática en caso de artritis reciente inexplicada. Otros reumatismos inflamatorios Seudopoliartritis rizomélica. Es el reumatismo inflanos, matorio más común en personas de más de 50 a˜ EMC - Aparato locomotor

en quienes representa el diagnóstico diferencial principal de la AR debido a que, en esta población, la AR tiene con frecuencia un comienzo rizomélico. La asociación a mialgias, la ausencia de signos articulares distales, la ausencia de un trastorno inmunitario y la mejoría notable de los síntomas por efecto de una corticoterapia a dosis baja orientan hacia una seudopoliartritis rizomélica, pero a menudo sólo la evolución permite confirmar el diagnóstico. Poliartritis edematosa del anciano. Se caracteriza por edema de las manos, a veces de los pies, y buena respuesta a los corticoides. Reumatismos inflamatorios menos comunes. Puede tratarse de: • un reumatismo inflamatorio paraneoplásico en una nos con alteración del estado genepersona de 50-60 a˜ ral; nosa, que • la enfermedad de Whipple, rara pero enga˜ puede manifestarse inicialmente por una poliartritis, y sólo de manera secundaria por trastornos digestivos y adenopatías; • la púrpura reumática del adulto, que se expresa sobre todo por poliartralgias inflamatorias, asociadas o no a un síndrome doloroso abdominal, púrpura de los miembros inferiores y proteinuria; • los reumatismos intermitentes, entre los cuales se encuentra el reumatismo palindrómico, las artritis con eosinófilos o la enfermedad periódica, pueden ofrecer un cuadro de mono, oligo o poliartritis, pero la duración de los accesos articulares es breve. Además, el reumatismo palindrómico puede evolucionar hacia una AR auténtica; • la sarcoidosis, la enfermedad de Behc¸et o la amiloidosis primaria pueden producir un cuadro clínico parecido al de la AR, pero la lesión articular aislada es excepcional. Conectivopatías La mayoría de las conectivopatías producen manifestaciones articulares inflamatorias, frecuentemente inaugurales. Enfermedad lúpica. Es uno de los diagnósticos diferenciales principales de la AR, sobre todo en la mujer joven. Se trata de un cuadro de poliartralgias o, en ocasiones, de oligo o poliartritis. Las manifestaciones articulares son casi constantes y con frecuencia reveladoras. Es conveniente buscar los demás signos de la enfermedad lúpica. La búsqueda de anticuerpos antinucleares debe ser sistemática ante cualquier reumatismo inflamatorio periférico, así como en caso de positividad de anticuerpos anti-ADN nativo y anticuerpos antiantígeno nuclear extraíble (antiENA) (Cuadro 1) [2] . Síndrome de Sjögren primario. El síndrome de Sjögren primario es frecuente. Se sospecha en presencia de nada por xerostomía y/o xeroftalmia, a menudo acompa˜ otras manifestaciones del síndrome seco como la sequedad cutánea o genital. El diagnóstico diferencial con la AR suele ser difícil, puesto que ésta también puede incluir un síndrome seco secundario. Las poliartralgias inflamatorias son comunes, al igual que la positividad del FR y la presencia de AAN. En cambio, un cuadro de poliartritis es mucho más infrecuente. Esclerodermia sistémica y conectivopatías mixtas. Al principio pueden ofrecer un cuadro clínico de poliartritis parecido a la AR. El síndrome de Raynaud, casi constante en estas conectivopatías, y la lesión cutánea orientadora permiten establecer el diagnóstico (esclerodermia seguida de esclerodactilia, incluso de una esclerosis cutánea difusa en la esclerodermia, mialgias inflamatorias y dedos de aspecto amorcillado en la conectivopatía mixta). Vasculitis Algunas vasculitis sistémicas, en particular las vasculitis asociadas a los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), pueden manifestarse por poliartralgias e, incluso,

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E – 14-246  Artritis reumatoide del adulto: epidemiología, clínica y diagnóstico

por oligo o poliartritis a veces reveladoras. La presencia de manifestaciones otorrinolaringológicas, cutáneas, pulmonares o renales pueden orientar el diagnóstico.

Inducir y mantener la remisión

Artropatías metabólicas La gota poliarticular debe sospecharse en contextos predisponentes. Hay que buscar un tofo, una hiperuricemia y, sobre todo, los microcristales en el líquido sinovial. La condrocalcinosis debe sospecharse sobre todo en ancianos. El diagnóstico se establece a partir de las placas radiológicas y del estudio del líquido sinovial. Muchas veces se trata de formas primarias y, en algunos casos, de formas secundarias a hiperparatiroidismo o hemocromatosis. Artrosis La artrosis erosiva, sobre todo de los dedos, se acompa˜ na a veces de accesos congestivos que simulan una AR. La localización de las lesiones articulares, la normalidad de las pruebas de laboratorio y los signos radiológicos permiten corregir el diagnóstico.

 Evolución de la artritis reumatoide Evolución general y heterogeneidad de la artritis reumatoide La AR tiende de forma progresiva a la agravación y extensión de las lesiones articulares. La extensión se produce a menudo durante los accesos evolutivos, que de forma típica se producen entre períodos de calma relativa o, incluso, de auténticas remisiones. El mecanismo de desencadenamiento de los accesos no está bien dilucidado. Sin embargo, a veces se han detectado algunos factores desencadenantes. Puede tratarse de infecciones intercurrentes, traumatismos o, como ocurre a menudo, shocks o trastornos psicológicos. La discapacidad funcional generada por la AR es variable y depende tanto del estado inflamatorio como de la intensidad de la destrucción articular con el paso del tiempo. En la práctica diaria y en los estudios clínicos, la discapacidad suele medirse con la escala HAQ (Health Assessment Questionnaire) [32] . Rara vez presentes al principio, las manifestaciones extraarticulares pueden sobrevenir durante la evolución y hasta comprometer el pronóstico vital y contribuir, con otros factores, a aumentar la mortalidad. Tras 10 a˜ nos de evolución, casi el 50% de los pacientes desarrolla una discapacidad funcional considerable que lo obliga a interrumpir la actividad laboral [33] . En el 10% de los casos, la AR provoca un alto grado de discapacidad en menos de nos. En algunos estudios se ha revelado que, después 2 a˜ nos de evolución, los pacientes afectados por una de 5 a˜ AR habían perdido más del 10% de sus actividades previas a la enfermedad [34, 35] . Estos datos clásicos hoy se ponen en tela de juicio debido a las mejoras comprobadas recientemente respecto al el pronóstico y a la evolución, sin duda vinculadas a los nuevos tratamientos y conceptos de tratamiento de la enfermedad. El objetivo actual del tratamiento, sobre todo al principio, es obtener a corto plazo la remisión o al menos un bajo nivel de actividad con el fin de limitar o prevenir las lesiones articulares y la discapacidad irreversibles, así como las manifestaciones sistémicas, sobre todo cardiovasculares y óseas (www.has-sante.fr) (Fig. 7) [2] . Sin embargo, la AR es una enfermedad muy heterogénea que tiene una evolución sumamente variable de un paciente a otro. En la evolución usual, la lesión articular nos, pero existen alguse desarrolla a lo largo de varios a˜ nas formas graves con una evolución mucho más rápida nos terminan en una poliartritis generalizada que en 1-2 a˜ intensamente inflamatoria y a menudo muy destructiva. Existen, por tanto, formas particularmente graves, con

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Prevenir la discapacidad irreversible

Figura 7.

Controlar la progresión radiológica

Prevenir las complicaciones sistémicas : cardiovasculares, osteoporosis, etc.

Objetivos terapéuticos en la artritis reumatoide.

lesiones viscerales que pueden comprometer el pronóstico vital o con destrucciones articulares rápidas que generan una discapacidad funcional considerable. Éstas son con frecuencia las formas que se complican con una vasculitis y con manifestaciones extraarticulares graves. Al contrario, la AR puede ser benigna y curar por completo, con poca o ninguna dificultad funcional, con lesiones radiológicas y deformaciones mínimas o incluso inexistentes tras nos de evolución. Así es que, tras 10 a˜ nos de evolargos a˜ lución, el estado de los pacientes es sumamente variable. Aunque no existen datos científicos sólidos, puede considerarse que hay alrededor de un 20-30% de AR benignas, la mitad de ellas en remisión, y un 10-20% de formas muy graves. Las remisiones son frecuentes en el curso evolutivo de la AR [36, 37] . Se producen sobre todo al comienzo de nos. la enfermedad y pueden durar algunos meses o a˜ Según los estudios, como máximo alcanzan la remisión el 10-25% de los pacientes. Con los nuevos tratamientos, este objetivo podría lograrse al menos en casi el 50% de los pacientes. Dejan de sentir dolor, no presentan inflamación articular ni perturbación de los parámetros biológicos, y la enfermedad parece estar apagada. A pesar de esta aparente curación, siempre puede sobrevenir un acceso. Así, en un paciente que recibe un tratamiento de fondo, es imposible determinar si la remisión es espontánea o consecutiva al tratamiento. En varios estudios se ha demostrado que existía un riesgo innegable de desencadenar un nuevo acceso si se interrumpía un tratamiento de fondo en un paciente en remisión. Suele recomendarse una disminución progresiva del tratamiento (www.has-sante.fr). Otras circunstancias pueden favorecer una remisión, muy particularmente el embarazo, durante el cual la remisión se produce en más del 75% de los casos al final del primer trimestre, lo que permite la interrupción del tratamiento. En cambio, clásicamente existe una reanudación evolutiva de la enfermedad alrededor de las 6 semanas siguientes al parto, aunque a veces de modo mucho más precoz.

Manifestaciones articulares en la fase de estado Aspectos clínicos En las articulaciones afectadas se produce una inflamación permanente. Se manifiesta por una tumefacción articular con hidrartrosis y en ocasiones un engrosamiento considerable de la sinovial. De forma secundaria, se producen lesiones ligamentosas y osteocartilaginosas, y deformaciones irreversibles. Las deformaciones articulares de la AR son previsibles. Todas estas lesiones, inicialmente reversibles, se tornan permanentes y provocan una discapacidad funcional, en algunos casos muy grave, y deformaciones antiestéticas. Los únicos segmentos que nunca se afectan son la columna dorsal y lumbar y las articulaciones sacroilíacas. EMC - Aparato locomotor

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Cuadro 2. Criterios de respuesta terapéutica en la artritis reumatoide según la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) con base en la DAS 28 (Disease Activity Score) [37] . DAS 28 el día n Mejora del DAS 28 con relación al día 0

Figura 8. Artritis (pinzamiento y erosiones) radiocarpiana izquierda (flecha negra) y de las metacarpofalángicas derechas (flechas blancas).

La lesión de las manos es la más frecuente y a menudo inaugural (el 90% de los casos). La correlación entre las deformaciones y la función de la mano no es buena, aunque algunos pacientes conservan una función satisfactoria a pesar de tener las manos muy deformadas. Las deformaciones más comunes de la mano son la desviación cubital de los dedos, la deformidad en «cuello de cisne», que afecta de modo especial a los dedos índice y medio, y la frecuente deformación «en ojal». El dedo «en maza» o «en martillo» es menos común, al contrario que la lesión del pulgar, particularmente frecuente, con aspecto de dedo en Z debido a la artritis metacarpofalángica o de pulgar en aducción secundario a una artritis trapeciometacarpiana. necas se produce en más del 70% de La artritis de las mu˜ los casos, con lesión precoz de la articulación radiocubital inferior, luxación de la estiloides cubital y una artritis radiocarpiana responsable de la limitación articular y de la inestabilidad dolorosa del carpo (Fig. 8). La lesión de los pies es casi constante. Las artritis metatarsofalángicas suelen ser inaugurales, y producen de forma progresiva un antepié plano y después redondo, con subluxación o luxación plantar de los metatarsianos. Las artritis astragaloescafoideas y subastragalinas también son frecuentes, a menudo más tardías y muy dolorosas, perturban la marcha y contribuyen al hundimiento del arco plantar interno. La lesión tibiotarsiana es mucho menos común, pero igualmente dolorosa y fuente de inestabilidad. Las rodillas se afectan con frecuencia, con una artritis predominante en el compartimento femorotibial externo. A veces se observa un quiste poplíteo que puede romperse y producir un cuadro «seudoflebítico», pero raramente se complica con una compresión venosa. La lesión de los hombros es igualmente frecuente, al principio con una sinovitis escapulohumeral y a menudo una bursitis subdeltoidea, que no sólo provoca lesiones cartilaginosas y luego óseas, sino también lesiones periarticulares, sobre todo del manguito de los rotadores. Los codos se afectan en alrededor del 40% de los casos. na de una actitud antálgica en flexión. Su lesión se acompa˜ La coxitis reumática se observa en alrededor del 15% de los casos. Es una localización particularmente grave desde el punto de vista funcional y a menudo poco accesible con tratamientos tópicos o sistémicos. La columna cervical se afecta sobre todo en las poliartritis graves, erosivas y nodulares. La más clásica es la artritis de la unión craneovertebral. Puede tratarse de una artritis atlantooccipital y, sobre todo, atlantoaxoidea, que se manifiesta por dolores cervicales altos o por una luxación EMC - Aparato locomotor

> 1,2

> 0,6 y < 1,2

≤ 0,6

≤ 3,2

Buen respondedor

Respondedor moderado

No respondedor

> 3,2 y ≤ 5,1

Respondedor moderado

Respondedor moderado

No respondedor

> 5,1

Respondedor moderado

No respondedor

No respondedor

atlantoaxoidea secundaria a la destrucción del ligamento transverso, a menudo asintomática. Esta lesión, sobre todo cuando es inestable, puede producir una compresión medular cervical alta. La detección de la lesión cervicooccipital es necesaria en los pacientes con AR graves y/o de larga data y se efectúa con una radiografía anteroposterior y lateral con boca abierta de la columna cervical para visualizar la artritis y una placa lateral dinámica para evaluar la subluxación (diastasis C1-C2 ≥ 4 mm) o la luxación atlantoaxoidea (diastasis C1-C2 ≥ 8 mm). Se han descrito luxaciones ascendentes, pero hoy en día son excepcionales. La RM sirve para precisar el tipo de lesión y su repercusión neurológica. De forma más infrecuente se observa una lesión de la columna cervical media o baja. Otras lesiones como las de las articulaciones temporomandibulares, esternoclaviculares, manubrioesternales o cricoaritenoideas son infrecuentes. Las tenosinovitis son casi constantes en la fase de estado de la AR, sobre todo en la mano, en la que producen deformaciones y pueden complicarse con rupturas tendinosas, sobre todo de los extensores y flexores de los dedos. Las tenosinovitis también son comunes en el pie, en el que provocan dolor y deformación.

Evaluación clínica de la artritis reumatoide La evaluación de la actividad clínica de la AR en los estudios clínicos está perfectamente codificada y se basa en los criterios del ACR, en cuyo caso se habla de pacientes respondedores ACR 20%, ACR 50% o ACR 70% según el grado de la respuesta, o en los criterios de la EULAR, que se ajustan a la escala de actividad de la enfermedad (DAS, Disease Activity Score) (Cuadro 2) [37, 38] . También han sido validadas la escalas SDAI (Simplified Disease Activity Score) y CDAI (Clinical Disease Activity Scores), fáciles de usar [5, 39, 40] . En la práctica clínica, las posibilidades de tratamiento y las recomendaciones actuales de estrategias terapéuticas justifican a escala individual un seguimiento clínico regular y basado en criterios objetivos estrictos. Hoy en día, por razones de comodidad, para evaluar la actividad clínica de la AR en lo cotidiano se recomienda (www.hassante.fr) por lo general la escala DAS 28 (evaluación de 28 articulaciones) o sus componentes (número de articulaciones dolorosas y tumefactas, evaluación global del paciente, VSG o CRP). Así, la EULAR recomienda: «La vigilancia de la actividad de la enfermedad debe incluir el recuento de las articulaciones dolorosas y tumefactas, la evaluación global según el paciente y el médico, la VSG y la CRP. La actividad de las artritis debe evaluarse cada 1-3 meses mientras no se haya obtenido la remisión» [2] . La eficacia clínica se evalúa durante un período de 12-24 semanas según el tratamiento. La eficacia a largo plazo de los tratamientos de fondo de la AR se evalúa por el mantenimiento terapéutico, la obtención de la remisión, la discapacidad y el efecto

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estructural. Alrededor del 50-60% de los pacientes responden inicialmente a un determinado tratamiento de fondo, pero un porcentaje de ellos, variable según el tratamiento, va a interrumpirlo por la aparición más o menos rápida de un efecto de escape terapéutico o por un efecto adverso. La inducción de una remisión clínica es un objetivo fundamental en el tratamiento de la AR y se evalúa a partir de criterios estrictos [5, 36] . Sin embargo, a menudo resulta difícil saber si la remisión inducida obedece a la evolución espontánea de la enfermedad o al tratamiento instaurado. La evolución y el efecto de los tratamientos a medio y largo plazo se evalúan, sobre todo, a partir del efecto estructural, es decir, de la capacidad para reducir la progresión radiológica y, en consecuencia, reducir la destrucción osteocartilaginosa. Por lo tanto, es necesario instaurar una vigilancia radiológica regular, incluso en los pacientes que están bien desde el punto de vista clínico, debido a la posibilidad de una disociación clinicorradiológica [21, 41] . La repercusión funcional puede evaluarse también de forma simple en la práctica, sobre todo con la escala HAQ, un cuestionario que debe ser rellenado por el paciente. Al principio de la enfermedad nos, la discapacidad funcional y durante los primeros a˜ correlaciona con la actividad de la AR, mientras que más nos de evolución, la discapaciadelante, entre los 8-15 a˜ dad depende más del grado de destrucción articular. La EULAR recomienda también un seguimiento radiológico y funcional estricto: «Las lesiones estructurales deben evanos con radiografías cada luarse durante los primeros a˜ 6-12 meses. La evaluación funcional (por ejemplo, con la escala HAQ) puede usarse como complemento de la vigilancia de la actividad de la enfermedad y de las lesiones estructurales» [2] .

Aspectos radiológicos La exploración radiológica estándar es primordial en la AR. Proporciona datos diagnósticos y pronósticos, pero sobre todo es útil para el seguimiento de los pacientes. En este sentido, permite medir la gravedad del deterioro articular y su evolución durante el seguimiento. Debe efectuarse de forma sistemática desde el comienzo de la enfermedad (Cuadro 1) y después de forma regular en función de la progresión (cada 6 no, y una vez por a˜ no los primeros meses el primer a˜ nos) [2, 21] . 3 a˜ La radiografía puede ser útil para establecer el diagnóstico en la fase inicial, pero los signos característicos de la AR rara vez se visualizan antes de los 3-6 meses de evolución. Por lo tanto, una radiografía normal no permite descartar el diagnóstico. Además, se estima que en alrededor del 30% de las AR no va a haber una erosión nos de visible en las radiografías durante los primeros 2 a˜ la enfermedad. La evolución radiológica es relativamente lineal, pero nos de la enferavanzaría más rápido en los primeros 3 a˜ medad [42, 43] . Al comienzo de la AR, los signos elementales articulares característicos consisten en engrosamiento de los tejidos blandos, aumento inespecífico de la radiotransparencia epifisaria y «osteoporosis en banda» [44] . A continuación, aparecen las erosiones periarticulares y las geodas intraóseas yuxtaarticulares y, de forma secundaria, el pinzamiento del espacio articular como indicio de la destrucción del cartílago. La asociación de las erosiones y las geodas óseas con el pinzamiento del espacio articular contribuye a la destrucción de la articulación, y en esto reside toda la gravedad de la AR, sobre todo en las formas graves. Los signos suelen aparecer inicialmente en las manos, necas y los pies. Las radiografías de estas articulas mu˜ laciones deben efectuarse de forma sistemática desde el comienzo de la enfermedad. La gravedad de la lesión articular distal suele ser el reflejo de la lesión de las grandes articulaciones.

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Figura 9.

Nódulos reumatoideos en el codo.

Manifestaciones sistémicas y comorbilidades Las manifestaciones extraarticulares de la AR expresan el carácter sistémico de la enfermedad reumatoidea, que puede afectar a numerosos tejidos. A veces ocupan el primer plano, y la gravedad de algunas localizaciones puede comprometer el pronóstico vital. Estas manifestaciones sistémicas se observan sobre todo en las artritis erosivas, nodulares, de larga data, muy seropositivas y con anticuerpos antinucleares. Los genes HLA DRB 1*0401 y 404 suelen estar presentes de manera homocigótica en los pacientes con signos de lesión sistémica. Las comorbilidades, sobre todo cardiovasculares, están excesivamente representadas en la AR y son el origen del aumento de la morbilidad y de las potenciales dificultades terapéuticas. También explican el aumento de la mortalidad global que se observa en estos pacientes.

Signos sistémicos La astenia es frecuente en los pacientes afectados por una AR. Su origen es multifactorial (inflamación, discapacidad, anemia, factores psicológicos). Los accesos de AR narse de febrícula o de pérdida de graves pueden acompa˜ peso.

Nódulos reumatoideos Son las manifestaciones extraarticulares más frecuentes: se observan en el 10-20% de los pacientes. Están constituidos por una zona central de necrosis fibrinoide, rodeada por un ribete en empalizada de fibroblastos y macrófagos, además de tejido conjuntivo más o menos fibroso y un infiltrado linfoplasmocítico. Excepcionales en las otras conectivopatías, forman parte de los siete criterios de clasificación del ACR de 1987 [7] . Muy rara vez presentes al comienzo de la enfermedad, y por tanto de escasa utinos de lidad diagnóstica, aparecen al cabo de algunos a˜ evolución. Se localizan sobre todo en la cara posterior del antebrazo y del codo (Fig. 9) o frente al olécranon, a veces en un higroma del codo, en los dedos, en los que nos, más raramente en a menudo son múltiples y peque˜ el tendón de Aquiles, en los pies, el cuero cabelludo, las rodillas, el sacro, los isquiones y los hombros. Las localizaciones viscerales son típicas pero infrecuentes (pulmón, ojo, cuerdas vocales, válvulas cardíacas, etc.). Estos nódulos suelen ser estables, a veces aumentan lentamente de volumen o, al contrario, disminuyen e, incluso, desaparecen de forma espontánea o por efecto del tratamiento de la AR. Algunos medicamentos como el metotrexato podrían favorecer su desarrollo. La exteriorización hacia la piel con riesgo de infección es poco común. La exéresis quirúrgica sólo es necesaria por cuestiones estéticas y, más raramente, funcionales. La recidiva tras la exéresis es frecuente. EMC - Aparato locomotor

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Figura 10. Úlceras de la pierna en el marco de una vasculitis reumatoidea.

La nodulitis reumatoidea es una entidad rara que se caracteriza por varios nódulos reumatoideos en las manos, a menudo con voluminosas imágenes de geodas intraepifisarias en las manos o los pies [45] . Los signos articulares pueden ser discretos y limitarse a artralgias simples o, con más frecuencia, a un reumatismo intermitente. La serología reumática suele ser positiva.

Lesiones cardiovasculares Lesión cardíaca específica La lesión cardíaca de la AR rara vez tiene una expresión clínica. Las cardiopatías pueden comprometer las tres túnicas, pero más a menudo se afecta el pericardio [46] . A menudo se encuentran signos orientadores de pericarditis en las series autópsicas o ecográficas. La pericarditis con expresión clínica es menos frecuente (alrededor del 2% de los casos). El pronóstico suele ser satisfactorio. La lesión del miocardio sería más común en la AR que en los controles. La lesión del endocardio es típica pero infrecuente. El pronóstico de la insuficiencia aórtica, aunque raramente observada, es particularmente grave. Vasculitis reumatoidea Las lesiones de vasculitis se encuentran con frecuencia en la autopsia. En cambio, la vasculitis reumatoidea clínicamente evidente es poco común y su frecuencia se estima en alrededor del 1% de los pacientes afectados por una AR. Las lesiones afectan sobre todo a las arteriolas y, en ocasiones, a las vénulas. Desde un punto de vista histológico, la vasculitis leucocitoclástica es la más frecuente. La vasculitis necrosante es parecida a la de la periarteritis nudosa, pero sin microaneurismas. Mucho menos frecuente es una endarteritis fibrosa obliterante en los dedos o en la sinovial. Se asemeja a las lesiones que se observan en la esclerodermia. La vasculitis reumatoidea se produciría por depósitos de complejo inmunitarios en la pared vascular. Estos pacientes tienen con frecuencia complejos inmunitarios circulantes que contienen FR, junto con una crioglobulinemia o una disminución del complemento sérico. La vasculitis reumatoidea complica sobre todo a las artritis de larga data, nodulares y destructivas. Las manifestaciones cutáneas son casi constantes. Comprenden microinfartos digitales periungueales típicos, úlceras profundas «en sacabocados» de aparición rápida (Fig. 10), livedo reticularis, una erupción maculopapulosa, púrpura vascular y necrosis en los dedos de las manos o los pies. El pioderma gangrenoso o el eritema elevatum diutinum son mucho más infrecuentes. Las neuropatías periféricas parecidas a las lesiones observadas en la periarteritis nudosa son clásicas y, a menudo, la expresión de una vasculitis grave. EMC - Aparato locomotor

Riesgo cardiovascular y artritis reumatoide Si bien las lesiones cardíacas y vasculares específicas de la AR son poco comunes, el riesgo cardiovascular de la AR, relacionado en gran parte con la inflamación sistémica, ahora está bien documentado [47, 48] . Por otra parte, se trata del principal factor explicativo de la sobremortalidad en estos pacientes. La morbilidad cardiovascular aumenta en la AR, sobre todo el riesgo de infarto del miocardio (IM). En una revisión reciente de las publicaciones sobre este tema, el aumento de incidencia del IM se calculó en el 63% en comparación con la población general, mientras que el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) no parecía aumentar de manera significativa [49] . Además, la AR influye en el pronóstico de ambas afecciones, en particular con una sobremortalidad precoz significativamente aumentada después de accidentes coronarios o cerebronalar que la vasculares en pacientes con AR [50, 51] . Cabe se˜ mayor prevalencia de comorbilidades, a su vez factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con AR, no basta para explicar el notable aumento del riesgo cardiovascular global. Al respecto, los factores de riesgo clásicos (edad, diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo y obesidad) están sobrerrepresentados en la población de pacientes con AR, pero el riesgo relativo de un accidente cardiovascular en comparación con la población general se modifica poco tras la estabilización de estos cofactores (de 3,96 a 3,17 en un estudio). Estos resultados afianzan la idea actual de considerar a la AR como un factor de riesgo cardiovascular y, probablemente, con un efecto mayor en la fisiopatología del accidente. Así, se estima que el aumento del riesgo cardiovascular en la AR está relacionado principalmente con la inflamación crónica, cuya consecuencia es una amplificación y una potenciación de los efectos nefastos ocasionados por los factores de riesgo «clásicos». En el tratamiento de los pacientes, la AR debe considerarse entonces como un factor independiente de riesgo cardiovascular y conviene evaluar de forma sistemática este riesgo en todos los pacientes con AR [6, 52, 53] .

Manifestaciones pleuropulmonares Las manifestaciones pleuropulmonares específicas, clásicamente consideradas como infrecuentes, en realidad pueden complicar la AR en todos los estadios de la enfermedad y hasta ser inaugurales [54, 55] . Puede tratarse de una pleuresía reumatoidea, de nódulos reumatoideos pulmonares que plantean un diagnóstico diferencial difícil con un cáncer o de una fibrosis pulmonar intersticial difusa de evolución grave y tratamiento difícil que plantean un problema de diagnóstico diferencial con las neumopatías medicamentosas. Los estudios de población recientes sugieren un riesgo acumulado considerable de desarrollar un síndrome intersticial pulmonar (SIP) en la AR, estimado en un estudio estadounidense de 2010 en el 7,7% a lo largo de la vida [56] . Sobre todo, además del aumento del riesgo en los pacientes de sexo masculino y en los que desarrollan la AR a una edad más avanzada, este estudio demuestra una incidencia más elevada en los pacientes con una AR más grave y un incremento significativo de la mortalidad en caso de SIP. Al respecto, el riesgo relativo de fallecimiento se multiplicaba más o menos por un factor 3 en caso de lesión pulmonar, con una mediana de nos después de establecerse el supervivencia de sólo 2,6 a˜ diagnóstico. El síndrome de Caplan-Colinet se describe en mineros afectados por una AR y que en ambos campos pulmonares presentan nódulos voluminosos en cuyo centro el estudio histológico puede revelar partículas de sílice. La bronquiolitis obliterante es poco común pero muy grave. Se ha descrito también un síndrome neumorrenal que imita al de Goodpasture. Por último, las bronquiectasias se observan con más frecuencia en personas afectadas por AR que en la población general.

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Osteoporosis

Lesiones neuromusculares

El hecho de tener una AR representa un factor de riesgo independiente de desarrollar una osteoporosis, aun si la evaluación precisa de la influencia de la propia enfermedad y de los tratamientos (sobre todo corticoides) es particularmente compleja. La lesión ósea predomina en el extremo superior del fémur, pero en estudios recientes concordantes se ha demostrado que la densidad mineral ósea también se reduce de forma significativa en la no de evolución. Se columna lumbar desde el primer a˜ estima que en la AR la osteoporosis aumenta el riesgo de fractura en aproximadamente dos veces. Los factores de riesgo de la repercusión ósea de la AR son, para algunos autores, idénticos a los que se observan en todas las osteoporosis, sobre todo la edad, la fecha de inicio de la menopausia y el índice de masa corporal. En el riesgo de osteoporosis y de sus consecuencias en términos de fracturas también influyen factores específicos de la AR, sobre todo la magnitud de la destrucción articular, la actinos de evolución de la vidad de la enfermedad y los a˜ AR [57] .

Comprenden: • la irritación o la compresión de un nervio en un conducto osteofibroso: mediano (túnel del carpo), cubital (surco epitroclear), nervio tibial posterior (túnel del tarso), nervios colaterales de los dedos del pie (espacio intermetatarsiano) y peroneo común (quiste poplíteo); • una lesión de la columna cervical puede complicarse con una compresión medular; • mialgias, amiotrofia (frecuentes); una miositis verdadera es rara.

Riesgo neoplásico Está claramente establecido que el riesgo global de desarrollar una enfermedad neoplásica es significativamente mayor en la AR que en la población general, aunque con influencias variables sobre las tasas de incidencia en función del tipo de neoplasia [58] . Sobre todo, el riesgo de linfoma, en particular de Hodgkin, está aumentado en la AR y ello probablemente se deba a la estimulación inflamatoria crónica que se observa en la enfermedad. Además, la incidencia es más elevada en caso de enfermedad más activa, más prolongada y con un control insuficiente. El riesgo de neoplasia broncopulmonar, igualmente aumentado en la AR, es posible que se deba a la alta prevalencia del tabaquismo, ya que el tabaco es un factor de riesgo de cáncer del pulmón pero también de desarrollar una AR en poblaciones predispuestas (cf artículo 14-220-A-15 de la EMC) [59] . Por consiguiente, es difícil comprender la influencia propia de la AR. En cambio, los datos disponibles al respecto son más favorables para las neoplasias colorrectales y mamarias, puesto que en la AR se observa una disminución del riesgo de estas neoplasias. En estos casos, es probable que la administración de tratamientos antiinflamatorios a largo plazo explique la disminución de las neoplasias digestivas y que la vigilancia regular de una patología crónica como la AR facilite la detección de ambos tipos de cáncer, frecuentemente propuesta y efectuada durante el seguimiento. nalar que la influencia de los tratamientos Cabe se˜ inmunomoduladores de la AR es un factor de confusión en la evaluación del riesgo neoplásico debido a la propia enfermedad. Así, el riesgo de cáncer, muy particularmente de linfoma, aumentaría sobre todo por la gravedad y la actividad persistente de la AR; son precisamente estos dos últimos elementos los que conducen a prescribir tratamientos más intensivos, sobre todo los biomedicamentos. En este contexto, se presta una atención especial a los datos de farmacovigilancia de los biomedicamentos, pero las cifras hasta hoy son tranquilizadoras, pues no revelan un aumento significativo de la incidencia de linfoma, sobre todo con los anti-TNF, que representan el biomedicamento más antiguo y ampliamente utilizado en la AR, en comparación con una población de pacientes con AR que recibían tratamientos de fondo convencionales [60, 61] . En cambio, de forma regular se observa un aumento moderado de la incidencia de los cánceres cutáneos no melanomas en los pacientes tratados con anti-TNF. El riesgo de melanoma es tema de discusión. En los pacientes de riesgo, esto justifica un seguimiento dermatológico estricto y regular.

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Manifestaciones hematológicas • La anemia es frecuente y muchas veces su grado correlaciona con la actividad de la enfermedad. Por lo general, se trata de una anemia inflamatoria con ferritinemia alta. Hay que distinguirla de la anemia ferropénica microcítica, cuya causa suele ser medicamentosa. • Alrededor del 30% de las AR presenta adenopatías en la exploración física. • Un síndrome de hiperviscosidad es excepcional. • El síndrome de Felty comprende, además de la AR, una esplenomegalia aislada y leuconeutropenia [62] . Es poco común (menos del 0,5% de las AR) y por lo general se asocia a los alelos HLA DRB1*04. Suele complicarse con una AR de larga data, erosiva, nodular, fuertemente seropositiva y con anticuerpos antinucleares. El pronóstico del síndrome de Felty es a menudo desfavorable debido al riesgo de infecciones graves y recidivantes al que expone la granulopenia. • La linfocitosis con linfocitos granulares grandes (LGL) o «seudosíndrome de Felty» consiste en una proliferación medular y sanguínea de linfocitos T que usualmente tienen el fenotipo CD3+, CD8+, CD57+ o células citolíticas naturales (NK) CD3− , CD16+ , CD56+ . La proliferación linfocítica T es monoclonal y se busca mediante un estudio de reordenación de los genes que codifican el receptor de los linfocitos T (TCR) o un análisis del repertorio V␤. La neutropenia es casi constante, y la esplenomegalia, frecuente. La anemia, la trombocitopenia, la hepatomegalia y las infecciones recidivantes son, en cambio, más infrecuentes. La evolución suele ser benigna [63, 64] .

Lesión ocular y otorrinolaringológica Existen lesiones oculares específicas de la AR: la escleritis es la más frecuente, sobre todo en las formas graves, seropositivas, nodulares y con otras manifestaciones extraarticulares. La evolución es prolongada y a menudo difícil. La epiescleritis es una inflamación más benigna. Las lesiones de los cartílagos laríngeos son poco comunes pero típicas [65] . El síndrome de Sjögren es frecuente en la AR. Su búsqueda sistemática permite detectarlo en el 10-30% de los pacientes según las series. Entre las pocas manifestaciones clínicas que produce se destaca la sequedad ocular. El síndrome de Sjögren secundario a la AR es más benigno que el síndrome de Sjögren primario, sobre todo con menos hipertrofias parotídeas y manifestaciones extraglandulares. Sin embargo, el riesgo de linfoma sería comparable. Por último, el síndrome de Sjögren secundario a la AR estaría asociado a un contexto genético distinto al de la forma primaria, clásicamente relacionado con el haplotipo HLA B8 DRB1*03.

Manifestaciones cutáneas Aparte de las lesiones de vasculitis, hay que citar el erinas amarillas inespecífico tema palmar, el síndrome de la u˜ y el fenómeno de Raynaud, que se detecta en alrededor del 10% de los pacientes. EMC - Aparato locomotor

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Lesión renal Las complicaciones renales de la AR casi siempre son iatrogénicas, pero también pueden ser secundarias a la amiloidosis. Sin embargo, se han descrito glomerulopatías mesangiales o extramembranosas y algunos casos de glomerulonefritis proliferativas necrosantes o nefropatías intersticiales, cuya relación con la enfermedad reumatoidea no está claramente establecida [66] .

Amiloidosis y artritis reumatoide La amiloidosis es una complicación típica de la AR [67] . Se trata de una amiloidosis AA o «secundaria», que se observa en alrededor del 15% de los casos en las autopsias. En cambio, desde el punto de vista clínico, la amiloidosis es mucho más rara y se manifiesta sobre todo por una lesión renal, inicialmente con proteinuria, de forma secundaria con un síndrome nefrótico y, por último, con insuficiencia renal progresiva.

Riesgo infeccioso y artritis reumatoide Los episodios infecciosos son frecuentes en la AR, por una parte favorecidos por la propia enfermedad pero también, y sobre todo, por los efectos inmunomoduladores de los tratamientos. Las complicaciones infecciosas, potencialmente graves, tienden a convertirse en uno de los elementos preocupantes principales en el seguimiento de los pacientes tratados por AR, muy particularmente en los que reciben bioterapia. Al respecto, aunque los tratamientos convencionales y la corticoterapia aumentan de por sí la incidencia de infección, los biomedicamentos incrementan este riesgo y además facilitan el desarrollo de infecciones atípicas u oportunistas. Así, en pacientes que recibían tratamientos de fondo de síntesis convencionales, se observó un aumento de los episodios infecciosos graves (que justificaban sobre todo la hospitalización) en comparación con la población general, con factores de predisposición y representados en particular por una corticoterapia prolongada o el tabaquismo activo [68] . En los nalado de forma pacientes tratados con bioterapias se ha se˜ constante, y globalmente comparable según el tipo de molécula, un aumento adicional del riesgo infeccioso. La mayoría de las veces se trata de infecciones benignas, sobre todo otorrinolaringológicas, bronquiales, urinarias o cutáneas, pero también aumentan las infecciones graves, con un riesgo dos veces mayor que en los pacientes no tratados con biomedicamentos (más o menos 3/100 pacientes-a˜ nos) [61] . Este riesgo infeccioso es máximo en las primeras semanas de tratamiento y es el indicio de un foco infeccioso, a veces hasta entonces latente, o de una susceptibilidad infecciosa agravada de inmediato por el nuevo tratamiento. En los pacientes que serán tratados con una bioterapia hay que prestar una atención particular al riesgo tuberculoso. En este sentido, desde la salida al mercado del primer anti-TNF (infliximab) se observó una incidencia significativamente mayor de casos de tuberculosis, que en realidad correspondería a la reactivación de casos de tuberculosis latentes y asintomáticos hasta el comienzo del tratamiento [69] . Este riesgo infeccioso justifica una evaluación preterapéutica sistemática antes de una bioterapia, sobre todo mediante la búsqueda de episodios infecciosos recurrentes previos, bacterianos o virales (en particular herpéticos), de focos infecciosos latentes, sobre todo dentales, urinarios o sinusales, la detección de infecciones virales crónicas como las hepatitis B y C, el VIH, así como la búsqueda de una tuberculosis latente (cf artículo 14-220-A-20 de la EMC). El hallazgo de una infección crónica puede justificar, según su tipo, un tratamiento específico, desde la profilaxis antiviral en caso de herpes recurrente hasta la contraindicación definitiva en casos de infecciones broncopulmonares graves recidivantes y debidas, por ejemplo, a una colonización EMC - Aparato locomotor

por Pseudomonas aeruginosa, de dilataciones de los bronquios, sin olvidar la prescripción de una antibioticoterapia prolongada para una tuberculosis latente aunque asintomática antes de iniciar un tratamiento anti-TNF. Con los nalado infecciones oportunisanti-TNF también se han se˜ tas (estudio RATIO) [70] .

Mortalidad y artritis reumatoide Hasta principios de la década de 1980, la AR era considerada como una enfermedad discapacitante, aunque esencialmente benigna y de buen pronóstico. Este concepto ha evolucionado ampliamente, y en todos los estudios publicados, salvo en uno, se llegó a la conclusión de que la AR disminuye la esperanza de vida, con un índice estandarizado de mortalidad (relación entre el número de fallecimientos en la población AR y el número de fallecimientos previsto en la población general) variable, pero en promedio superior a 2 [71, 72] . El riesgo vital es particularmente elevado en las formas más graves, con inclusión de manifestaciones sistémicas o deterioros osteocartilaginosos considerables. Según los estudios, la disminución de la esperanza de vida en la AR varía, en promedio, en nos con relación a una población general de refe5-10 a˜ rencia. La sobremortalidad en la AR empezó a disminuir en 1996 [73] . Las causas de mortalidad son difíciles de evaluar, ya que a menudo se mencionan poco en los certificados de defunción. Se piensa que el aumento de la mortalidad en la AR obedece, por una parte, al incremento de las causas inespecíficas (cardiovasculares, ACV, etc.) y, por otra, a causas específicas de la enfermedad (infecciones, sobre todo pulmonares, mayor riesgo de linfoma, vasculitis, lesión pulmonar específica, cardiopatía, lesión cervical con complicaciones neurológicas). El riesgo cardiovascular de la AR (cf supra) representa el primer factor de mortalidad a causa de esta enfermedad, seguido de las causas pulmonares [48] .

Pronóstico y factores pronósticos Se ha se˜ nalado que la AR es una enfermedad muy heterogénea y, aunque su pronóstico global ha mejorado nos, desde el principio de la claramente en los últimos a˜ enfermedad conviene identificar las formas con riesgo de evolucionar hacia una enfermedad grave con el propósito de adaptar mejor las estrategias terapéuticas [2, 10, 12, 74] .

Gravedad de una artritis reumatoide El concepto de benignidad y de gravedad de una AR no se ajusta a una definición admitida de forma unánime. Hasta ahora no existe ningún consenso al respecto. Según los estudios y los autores, la gravedad de una AR se define en función del fallecimiento del paciente, del desarrollo de manifestaciones extraarticulares, del grado de deterioro cartilaginoso y óseo en las placas radiológicas, del grado de discapacidad funcional, de la necesidad de recurrir a una intervención quirúrgica o incluso de la incapacidad laboral. La mortalidad, que por supuesto es un criterio de gravedad, no es fácil de tener en cuenta en esta enfermedad de evolución crónica y variable, puesto que, si bien de forma global la AR disminuye la esperanza de vida de los pacientes, el índice de mortalidad estándar sólo es de alrededor de 2. El grado de discapacidad funcional y las lesiones radiológicas son los criterios que más se aplican y, probablemente, sean los más pertinentes por ahora. Sin embargo, estos criterios ya no son perfectamente satisfactorios, puesto que, por ejemplo, la discapacidad se evalúa con índices funcionales como la escala HAQ, que no expresan forzosamente de modo ideal el grado de discapacidad. En realidad, estos índices revelan la discapacidad

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Cuadro 3. Factores predictivos de la evolución radiológica en pacientes afectados de artritis reumatoide incipiente. Número de articulaciones afectadas Nódulos reumatoideos y manifestaciones extraarticulares Marcadores biológicos de inflamación (VSG, CRP) ++ Factor reumatoideo positivo ++ a Positividad de los ACPA (anti-CCP) ++ a Genes HLA DRB1*04, sobre todo si están presentes en dos alelos Erosiones articulares precoces +++ VSG: velocidad de sedimentación globular; CRP: proteína C reactiva; ACPA: anticuerpos antipéptidos citrulinados. a Sobre todo si el título es elevado.

funcional irreversible (en relación con las destrucciones y las deformaciones articulares) y la actividad de la enfermedad en el momento de la valoración. Sin embargo, se considera que una escala HAQ (0-3) superior a 2 corresponde a una discapacidad grave, de 1-2, a una discapacidad moderada, e inferior a 0,5, a la ausencia de discapacidad. Los criterios radiológicos, si bien traducen la importancia del deterioro óseo y cartilaginoso, por una parte también pueden ser criticados porque las metodologías de los estudios suelen variar y, por otra, porque el significado de una AR «erosiva» no está del todo claro. Sea como sea, en la mayoría de los casos la gravedad de la AR se refiere al grado de discapacidad o al desarrollo de lesiones radiológicas, y si se habla de factores predictivos de gravedad, hay que precisar de manera clara a qué criterios de gravedad se hace referencia.

Factores predictivos de gravedad de las lesiones radiológicas en la artritis reumatoide (Cuadro 3) La técnica más usual en los trabajos de investigación clínica para evaluar las lesiones osteocartilaginosas en la AR es la técnica de Sharp modificada por Van der Heijde, quien no sólo tiene en cuenta las erosiones óseas, sino también el grado de pinzamiento de las articulaciones principales de las manos y los pies [43, 74] . Con esta técnica, puede considerarse grave una AR con una puntuación radiológica elevada, es decir, más allá de un umbral que no ha sido determinado aún. También puede calcularse, en un período dado, la aparición de nuevas lesiones o la progresión radiológica, tras haber descartado el error inherente a la determinación. Factores pronósticos clínicos y radiológicos Se ha se˜ nalado, aunque de manera inconstante, una correlación entre algunos parámetros demográficos y socioeconómicos y la gravedad radiológica de la enfermedad. La presentación clínica inicial, en particular el comienzo agudo y un número elevado de articulaciones dolorosas y tumefactas, suele ser indicativa al principio de la enfermedad. La presencia de nódulos reumatoideos y de manifestaciones extraarticulares es común en las AR graves. Sin embargo, pocas veces se observan al comienzo de la enfermedad. Existe, sobre todo, una excelente correlación entre las lesiones erosivas precoces o la puntuación radiológica inicial y la evolución hacia las artritis destructivas. La magnitud de las lesiones radiológicas iniciales se considera como uno de los mejores índices de gravedad a medio plazo [12, 20, 75–78] . Factores pronósticos biológicos y genéticos Los parámetros biológicos de la inflamación forman parte de los mejores factores pronósticos de la evolución radiológica de una AR incipiente. La VSG y la CRP están incluidas en la mayoría de los estudios, tanto por los análisis univariantes como, sobre todo, por los multivariantes. Para la mayoría de los autores, el FR sérico es otro buen marcador pronóstico [75, 78–80] . En un estudio controlado con mujeres afectadas por una AR incipiente, las pacientes

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con un FR sérico positivo de forma persistente en todas las pruebas desarrollaron más erosiones y discapacidad funcional que las seronegativas. Para algunos, la determinación del FR IgA es la más predictiva de la evolución ulterior de una AR y, para otros, lo es la del factor reumatoideo IgM. Un título elevado de FR también sería un marcador pronóstico particularmente pertinente. De forma más reciente se han evaluado también los ACPA. En varios estudios concordantes se ha demostrado que estos anticuerpos se asocian de manera muy significativa a la evolución radiológica de la AR, sobre todo si el título es elevado [17–19, 81] . También se han propuesto marcadores bioquímicos como las anomalías de la sulfooxidación, marcadores del metabolismo del cartílago o del metabolismo óseo y metaloproteasas como MMP-3 que estarían particularmente asociadas a la gravedad radiológica de la AR. Sin embargo, estas pruebas no son utilizables de rutina y todavía no se ha determinado su valor exacto. La AR es una enfermedad autoinmunitaria poligénica asociada a algunos genes HLA DRB1, los cuales pueden variar ligeramente en función de las etnias: los subtipos DRB1*0401, 0404, 0405, 0408, DRB1*0101 y 0102 de DR4 y DR1 y, a veces, DRB1*1001 o DRB1*1402 [75] . Uno de estos alelos de «riesgo» está presente en el 70-80% de los pacientes afectados por una AR, pero también en más del 30% de la población general. Los productos de estos genes HLA DRB1 confieren una susceptibilidad para el desnar un papel central arrollo de la AR y podrían desempe˜ en el mecanismo patogénico de esta enfermedad. Sobre todo, en varios trabajos se ha demostrado que la presencia de estos genes podía modificar la expresión de la enfermedad. Entre los alelos de «riesgo», son sobre todo los genes DRB1*0401 o DRB1*0404 los que estarían relacionados con la gravedad radiológica de la AR. Los alelos DRB1*01 ejercerían una influencia menor, incluso nula, de forma aislada. En los pacientes que ya tienen un «alelo de riesgo», el segundo haplotipo cumple igualmente un papel considerable, con una especie de «efecto dosis» de los alelos de riesgo: el riesgo máximo de tener una AR grave se observa en los homocigotos DR4 y en los heterocigotos DR4 y DR4-DR1. Después, el riesgo decrece en los heterocigotos DR4-DRx (DRx en todos los alelos, excepto DR4 y DR1), seguidos de DR1-DRx y, por último, DRxDRx, que sería la mejor prueba de buen pronóstico [20, 75] . Sin embargo, en los estudios multivariantes recientes, los genes HLA DRB1 no aparecen como factores predictivos independientes de gravedad tan pertinentes como los anti-CCP o el FR [12, 78, 81] y, por consiguiente, no se recomienda su uso en la práctica clínica (www.has-sante.fr). Puntuaciones pronósticas en la artritis reumatoide Considerados de forma aislada, cada uno de los parámenalados (salvo las típicas erosiones óseas) tiene un tros se˜ valor predictivo bajo y lo esencial es sobre todo su asociación. Con el fin de mejorar los resultados de los enfoques predictivos en la AR, en análisis multifactoriales recientes se trató de combinar algunos de estos parámetros pronósticos. En particular, la combinación de parámetros como la VSG o la CRP, el factor reumatoideo, los anti-CCP, la puntuación radiológica inicial e incluso los genes HLA permite estimar la evolución ulterior de la AR con una precisión del 80-90% [75, 78] . En distintas cohortes también se han desarrollado matrices predictivas del riesgo de progresión rápida, pero hasta ahora no han sido replicadas y no pueden usarse en la práctica corriente.

Otros factores predictivos de gravedad de la artritis reumatoide La edad elevada al comienzo de la enfermedad, el sexo femenino, el bajo nivel cultural y un estatus socioeconómico desfavorable son, para varios autores, elementos de pronóstico desfavorable, tanto en términos de mortalidad EMC - Aparato locomotor

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como en lo que se refiere a la discapacidad funcional a largo plazo. Respecto al grado de discapacidad funcional a medio plazo, evaluada con la escala HAQ, los mejores factores predictivos son la puntuación HAQ inicial, los marcadores clínicos o biológicos de la inflamación inicial y, para algunos autores, la positividad del FR o de los genes HLA DRB1*04 [34] . La presencia de lesiones radiológicas iniciales no correlaciona necesariamente con la puntuación HAQ a medio plazo, pero actualmente existen algunos argumentos para considerar que la variación de la puntuación radiológica al comienzo de la enfermedad no) podría correlacionar (sobre todo durante el primer a˜ nos. con la escala HAQ a 3-5 a˜

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 Conclusión

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La AR es la enfermedad autoinmunitaria que se ha benenos, ya ficiado de los mayores progresos en los últimos a˜ sea en el campo de la fisiopatología, del diagnóstico o de los tratamientos. La movilización internacional respecto a esta enfermedad ha permitido mejorar de forma considerable el tratamiento y el pronóstico, hasta el punto de que hoy la AR es considerada por algunos como una patología más benigna: remisiones clínicas más frecuentes, disminución de la discapacidad, menos destrucción articular, menos cirugías ortopédicas paliativas y mejor calidad de vida. El objetivo reciente, aunque admitido por todos, del tratamiento dirigido a alcanzar la remisión clínica o, en su defecto, un bajo nivel de actividad ha modificado el enfoque de la enfermedad por parte de los propios reunan este objetivo, matólogos. Los principios que acompa˜ como el diagnóstico precoz para instaurar un tratamiento precoz y efectuar un control estricto de éste para adaptar lo antes posible la estrategia, ahora se aplican en la práctica diaria. Las manifestaciones graves, que eran frecuentes en la década de 1990, aún persisten, pero se han vuelto más infrecuentes. La AR siempre es una enfermedad que disminuye la esperanza de vida, pero la mortalidad relacionada con ella estaría en descenso, sobre todo por la reducción de las complicaciones sistémicas. Esta observación toca un punto fundamental, que es la detección y el tratamiento de las comorbilidades asociadas. Al igual que en cualquier enfermedad crónica (diabetes, cardiopatías, insuficiencia respiratoria, etc.), esto se considera ahora como un problema mayor. Se ha entrado en el campo de la prevención, tanto de la destrucción articular como de la discapacidad, pero también en el de la detección sistemática de los pacientes con riesgo de desarrollar comorbilidades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias, óseas o infecciosas.

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B. Combe ([email protected]). C. Lukas. J. Morel. Département de rhumatologie, Hôpital Lapeyronie, Université Montpellier I, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Combe B, Lukas C, Morel J. Artritis reumatoide del adulto: epidemiología, clínica y diagnóstico. EMC - Aparato locomotor 2015;48(4):1-17 [Artículo E – 14-246].

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