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• Juan José Guzmán Anzora

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MONOGRAFÍA

Simple protección para más pacientes

Monografia Xarelto®

© Bayer HealthCare Pharmaceuticals 2011 Bayer HealthCare Pharmaceuticals ha hecho todo lo posible para asegurar que la información contenida en esta publicación sea precisa en el momento de la impresión. Bayer HealthCare Pharmaceuticals no asume ninguna responsabilidad por pérdida ocasionada a persona alguna por actuar o dejar de actuar como consecuencia de la información contenida en esta publicación. Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, guardada en un sistema de recuperación, ni transmitida por ninguna forma o medio, electrónico, mecánico, de fotocopiado, registro o de otro tipo, en su totalidad ni en parte, sin el permiso previo del propietario del copyright.

Monografia Xarelto®

RESUMEN Xarelto ® , el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa eficaz y de buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevención y el tratamiento del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con Fibrilación Auricular (FA). El amplio programa de ensayos clínicos de Xarelto ® incluye a más de 75.000 pacientes. En un análisis combinado de más de 12.500 pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la eficacia de Xarelto ® 10 mg, una vez al día (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reducción de la incidencia del TEV sintomático más mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perfil de seguridad similar. En la indicación de tromboprofilaxis, Xarelto ® está aprobado en más de 110 países en todo el mundo. En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomática, que recibieron Xarelto® (15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg OD), este medicamento fue tan eficaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina K para el tratamiento de la TVP sintomática y recurrente. Ambos tratamientos presentaron un perfil de seguridad similar. Además, el tratamiento extendido con Xarelto ® 20 mg OD en pacientes que completaron 6–12 meses de tratamiento del TEV, mostró una eficacia superior y una diferencia no significativa en sangrados mayores, en comparación con placebo. Xarelto® está aprobado para el tratamiento de adultos con TVP y para la prevención de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar en pacientes adultos con TVP aguda. En pacientes con FA, Xarelto ® 20 mg OD demostró ser no inferior a la warfarina en la prevención de ACV y embolismo sistémico fuera del sistema nervioso central, con una reducción del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto® y con warfarina; cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal fueron significativamente inferiores con Xarelto ®. Los sangrados mayores en tracto gastrointestinal fueron significativamente más frecuentes con Xarelto ®, dando lugar a la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentración hemoglobina también observadas con Xarelto ®. Xarelto ® está aprobado para la prevención del ACV y embolismo sistémico en pacientes adultos con FA no valvular. Xarelto ® se administra por vía oral, presenta pocas interacciones farmacológicas y no requiere monitoreo rutinario de la coagulación.

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Índice Capítulo 1: Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación Introducción 3 TEV, una amenaza grave y significativa

3

Carga del TEV

4

Fisiopatología del TEV

4

Factores de riesgo del TEV

5

Estrategias tradicionales para la prevención y el tratamiento del TEV

7

Guías para la prevención del TEV después de cirugía ortopédica mayor

9

Guías para el tratamiento del TEV

9

FA: la arritmia cardíaca más frecuente

10

Carga del ACV relacionado con la FA

10

Fisiopatología de la FA

11

Factores de riesgo del ACV

12

Estrategias tradicionales para la prevención del ACV en pacientes con FA

13

Guías para la prevención del ACV en pacientes con FA

14

Conclusiones 14 Bibliografía 16

Capítulo 2: Xarelto®: perfil farmacológico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa Xarelto®: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

22

Química y estructura de Xarelto 23 ®

Mecanismo de acción: inhibición directa del Factor Xa

24

Xarelto posee un perfil farmacocinético y farmacodinámico previsible

24

®

Conclusiones 26 Bibliografía 27

iii

Capítulo 3: Xarelto®: Mejores resultados de prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla Xarelto® para la prevención del TEV después de cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

30

Los programas de estudios clínicos ampliados de Fase II han definido la dosis y las pautas

31

Programa RECORD de ensayos clínicos de Fase III

35

Perfil de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en cirugía ortopédica

42

Conclusiones 47 Bibliografía 48

Capítulo 4: Xarelto®: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevención de recurrencias de TVP y EP Tratamiento del TEV en el Siglo XXI

50

Definición de las pautas de dosificación de Xarelto® en los estudios clínicos de Fase II

51

Programa de ensayos clínicos EINSTEIN de Fase III

55

Parámetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perfil de seguridad de Xarelto® 60 Conclusiones 61 Bibliografía 62

Capítulo 5: Xarelto®: Protección muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA Prevención del ACV en pacientes con FA

64

Programa de ensayos clínicos de Fase II para la definición de dosis y pautas

65

ROCKET AF: estudio global principal de Fase III

65

ROCKET AF: eficacia probada de Xarelto® para la prevención del ACV en pacientes con FA

67

Confirmación de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto® en el ensayo ROCKET AF de Fase III

69

Subanálisis en ROCKET AF: beneficios constantes en los subgrupos de pacientes clave

71

Conclusiones 72 Bibliografía 73

iv

Monografia Xarelto®

Capítulo 6: Uso de la Xarelto® en la práctica clínica Presentación 76 Recomendaciones de dosificación de Xarelto® por indicación

76

Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto 78 ®

Doble vía de eliminación de Xarelto® 78 Pacientes con insuficiencia renal

78

Pacientes con insuficiencia hepática

79

Recomendaciones de dosificación par a dosis omitidas

80

Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos e intervenciones quirúrgicas 80 Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulación

81

Control del sangrado

82

Sospecha de sobredosis

83

Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales

83

No se requiere monitoreo rutinario de la coagulación

84

Interacciones medicamentosas

85

Advertencias y precauciones especiales adicionales

86

Contraindicaciones 87 Conclusiones 87 Bibliografía 88

Glosario: Glosario de abreviaturas

90

Glosario de términos

91

Ficha técnica abreviada

94

v

Capítulo 1 Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Monografia Xarelto®

Capítulo 1 :

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación RESUMEN ◆ El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en su mayoría prevenible. ◆ El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo más frecuente y se asocia a una considerable morbilidad y mortalidad. ◆ El TEV es una complicación frecuente y grave después de la cirugía de reemplazo articular. ◆ Se espera que aumente de forma importante el número de cirugías de reemplazo articular ya que aumenta la población de edad avanzada y seguirá siendo considerable la necesidad de una prevención eficaz del TEV después de la intervención quirúrgica. ◆ Además, de la cirugía, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cáncer. ◆ El TEV puede presentar otras complicaciones significativas a largo plazo, como el síndrome postrombótico y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Por ello, la prevención y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevención de la enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes. ◆ El tratamiento adecuado de los eventos tromboembólicos venosos conlleva costos importantes, incluyendo los de la terapia inicial, la hospitalización y el seguimiento. Estos costos varían según el país y los hospitales. ◆ El tratamiento adecuado del evento inicial también puede reducir el riesgo del TEV recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulación óptima. ◆ La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más frecuente y un importante factor de riesgo de predisposición al ACV. ◆ Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV asociado a la FA a menudo es grave. ◆ La incidencia de FA incrementa con la edad y se prevé que la prevalencia de la FA aumente drásticamente como resultado del envejecimiento de la población en todo el mundo. ◆ La prevención del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento anticoagulante es un medio muy eficaz en la prevención del ACV, pero está subutilizado en la práctica clínica. ◆ Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son eficaces, pero tienen sus limitaciones. Se están desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar estos inconvenientes. ◆ Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008, Xarelto® fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicación. ◆ Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ACV en pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda, así como para la prevención de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en 2011, Xarelto® ha recibido más aprobaciones para estas patologías tromboembólicas. 2

CAPÍTULO CHAPTER 11

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Introducción Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologías debidas a la formación de un coágulo en el interior del vaso sanguíneo, el cual obstruye el flujo sanguíneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos tromboembólicos más frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV, asociándose este último en el 20% de los casos a la fibrilación auricular (FA).1 El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La TVP es la formación de un coágulo en el interior de una vena profunda (habitualmente en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o completamente y trasladarse a través del sistema circulatorio a los pulmones, causando un EP: una patología grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones asociadas representan una carga clínica y económica considerable.2–6 Dado que aumenta la población de edad avanzada, cabe esperar que, en los próximos años, incremente considerablemente el número de cirugías de reemplazo, por lo que la prevención posquirúrgica eficaz del TEV seguirá siendo importante.

“

Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales incluyen el TEV y el ACV relacionado con la FA; estas patologías generan una considerable carga clínica y económica.

”

La FA representa la arritmia cardíaca más frecuente, afectando aproximadamente al 1–2% de la población general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las personas con FA tienen predisposición a la formación de coágulos en las aurículas cardíacas. Estos coágulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los siguientes 50 años, se prevé que la prevalencia de la FA se duplique como resultado del aumento de la población de edad avanzada.7 Al igual que el TEV , la FA constituye una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando estrategias eficaces de anticoagulación.

TEV: una amenaza grave y significativa Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales son una causa significativa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular más común (después de la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular). El TEV es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9 Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada año más de 1,6 millones de eventos tromboembólicos venosos sintomáticos;2–6 sin embargo, la mayoría de estos eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un tratamiento con éxito de un evento tromboembólico venoso inicial, los episodios recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En función de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al año al 29,1% a los 5 años y al 39,9% a los 10 años.11 Las complicaciones de la TVP incluyen el síndrome postrombótico (SPT) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un SPT que supone una considerable carga económica para los sistemas de salud con el correspondiente impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes.12–19 El SPT presenta síntomas típicos como dolor crónico, edema y cambios cutáneos en la extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfunción cardíaca derecha con fatiga, palpitaciones, síncope o edema.20

“

Se calcula que el TEV representa alrededor de un 10% de todos los fallecimientos que se producen en un hospital.

”

3

Monografia Xarelto®

Carga del TEV El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En comparación con los pacientes con una TVP asintomática, aquellos con una TVP sintomática tienen una percepción de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus funciones físicas y un aumento de dolor. 21 Además, los pacientes pueden sentir que se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede conllevar una pérdida de sus ingresos. Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento inicial, la hospitalización y el seguimiento:

◆ En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dólares anuales; el rango refleja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP al año.22 El costo del diagnóstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estimó en 19.767 dólares al año en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio tromboembólico venoso se estimó en 33.000 dólares.24

◆ En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifró en 40 millones de libras esterlinas.9

◆ En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la cirugía ortopédica mayor fue de 58 millones de euros, basado en los análisis realizados en 1999 y 2002.24,25

Fisiopatología del TEV El TEV puede desencadenarse por anomalías en:8,9,26

◆ Flujo sanguíneo ◆ Paredes vasculares ◆ Componentes sanguíneos Los factores patogénicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la triada de Virchow (Figura 1.1).27–31

4

CAPÍTULO 1

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Estado hipercoagulable ◆ Enfermedad maligna ◆ Embarazo y periodo periparto ◆ Terapia con estrógenos ◆ Traumatismos o cirugía de extremidades inferiores, cadera, abdomen o pelvis ◆ Enfermedad inflamatoria intestinal ◆ Síndrome nefrótico ◆ Sepsis ◆ Trombofilia

Lesión de la pared vascular Traumatismo o cirugía Venopunción Irritación química Enfermedad o reemplazo de válvulas cardíacas ◆ Arterosclerosis ◆ Catéteres internos ◆ ◆ ◆ ◆

Estasis circulatoria Fibrilación auricular Disfunción ventricular izquierda Inmovilidad o parálisis Insuficiencia venosa o venas varicosas ◆ Obstrucción venosa por tumor, obesidad o embarazo ◆ ◆ ◆ ◆

Figura 1.1. Triada de Virchow: Interacción entre la estasis circulatoria (anomalías del flujo sanguíneo), la lesión de la pared vascular (anomalías de la pared del vaso sanguíneo) y el estado hipercoagulable (anomalías de los componentes de coagulación de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa.

Factores de riesgo del TEV Se han identificado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV. Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genéticos, así como condiciones adquiridas como la cirugía mayor, el cáncer o antecedentes de TEV.32–34 En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a la TVP y al consiguiente EP.35 Se emplean los términos de “TEV provocado” o “factor de riesgo transitorio” para describir los factores conocidos que contribuyen a la naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., cirugía ortopédica).36–38 El término de “TEV no provocado” se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos factores conocidos.

5

Monografia Xarelto®

Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35

FACTORES DE RIESGO DEL TEV

RIESGO RELATIVO ESTIMADO*

CONDICIONES HEREDITARIAS# Deficiencia de antitrombina

25

Deficiencia de la proteína C

10

Deficiencia de la proteína S

10

Mutación del Factor V de Leiden ◆ Heterocigoto ◆ Homocigoto

5 50

Mutación del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto)

2.5

Disfibrinogenemia

18

CONDICIONES ADQUIRIDAS Cirugía o traumatismo mayor

5–200‡

Historia de TEV

50

◆ ◆

Anticuerpos antifosfolípidos Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina Inhibidor no específico (p.ej., anticoagulante lúpico)

2 10

Cáncer

5

Enfermedad clínica importante con hospitalización

5

Edad ◆ >50 años ◆ >70 años

5 10

Embarazo

7

Tratamiento estrogénico ◆ Anticonceptivos orales ◆ Tratamiento de sustitución hormonal

5 2

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos Tamoxifeno Raloxifeno

5 3

◆ ◆

Obesidad

1–3

Los riesgos relativos son para los pacientes con factor de riesgo específico, en comparación con aquellos sin el factor de riesgo. # La definición de deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S varía entre los estudios, por lo general se define como un valor funcional o inmunológica que es menor que el percentil 5 de los valores en la población de control. ‡ La estimación de riesgo varía considerablemente, dependiendo del tipo de cirugía, el uso y el tipo de profilaxis y el método de diagnóstico. Adaptado de Bates et al. (2004) 35 con permiso. TEV, tromboembolismo venoso.

6

CAPÍTULO 1

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Riesgo de TEV después de cirugía ortopédica mayor Los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, como la de reemplazo total de cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total (incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 41–85% y un 5–36% después de cirugía ortopédica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.39 El uso de tromboprofilaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP,40,41 aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprofilaxis adecuada, en particular en el contexto extrahospitalario.42

Estrategias tradicionales para la prevención y el tratamiento del TVE43–48 La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia anticoagulante en la profilaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo, se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevención y el tratamiento del TEV. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, dependiendo del fármaco antitrombótico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulación para la prevención del TEV antes de la cirugía, en el día de la intervención o posquirúrgicamente. La administración de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y hasta 5 semanas, en función del tipo de cirugía. Si bien se ha indicado que la profilaxis con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con éxito estudios sobre los anticoagulantes nuevos, en los que se administró la primera dosis varias horas después de la intervención, una vez establecida la hemostasia.10,49

“

La cirugía de reemplazo de articulaciones es un factor de riesgo significativo del TEV – sin profilaxis, el TEV es frecuente y puede dar lugar a un EP mortal.

”

“

Tradicionalmente, el tratamiento anticoagulante estándar consistía en anticoagulantes parenterales a base de heparina y en antagonistas de la vitamina K.

”

En pacientes con TEV aguda, sintomática, el tratamiento suele dividirse en tres fases (Figura 1.2).50 El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensión del trombo.38 Durante esta fase, solían administrarse dos fármacos: un anticoagulante parenteral de acción rápida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios días en combinación con un AVK, cuya acción se instaura lentamente, por lo que se retarda la anticoagulación óptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo de recurrencia.51 Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.50 El objetivo del tratamiento intermedio es completar el del episodio agudo, mientras que el propósito del tratamiento a largo plazo es prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente).38 Los AVK, como la warfarina, constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV, gracias a la comodidad de su administración oral.38

7

Monografia Xarelto®

FASES DE LA ENFERMEDAD Aguda Intermedia A largo plazo

TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL HNF, HBPM, Fondaparinux Dosis terapéutica parenteral inicial Al menos 5 días AVK INR 2,0 – 3,0 Mantenimiento precoz de anticoagulación / prevención secundaria Al menos 3 meses

AVK INR 2,0 – 3,0 ó 1,5 – 1,9 Mantenimiento a largo plazo de la anticoagulación / prevención secundaria >3 meses/años/ indefinido *

Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales.38,50 *Con evaluación periódica del riesgo-beneficio individual. AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR, razón internacional normalizada.

“

Los anticoagulantes tradicionales presentan limitaciones que pueden limitar su uso tanto a corto como a largo plazo.

”

8

Limitaciones de los anticoagulantes convencionales La HNF ha de ser administrada por infusión intravenosa o inyección subcutánea (s.c.) y se debe monitorear la coagulación,43 pudiendo ser una experiencia dolorosa para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis.43 La HBPM ha sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios no hemorrágicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media más prolongada y sus propiedades farmacocinéticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos fármacos siguen siendo la administración parenteral y el riesgo de TIH.43 Fondaparinux, un inhibidor indirecto del Factor Xa, también se ve limitado por la necesidad de inyección s.c.28 Los AVK presentan una ventana terapéutica estrecha, por lo que se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulación.52 Además, los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modificarse significativamente por interacciones con los alimentos y otros fármacos; también se observa una considerable variabilidad entre pacientes.52 Estos factores complican el control del tratamiento con AVK, y si éste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia.52

CAPÍTULO 1

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Estas limitaciones pueden ser problemáticas para los pacientes, y se precisa una importante participación del profesional de la salud para asegurar la administración y monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales que inhiben específicamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulación para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto® fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha autorizado además para el tratamiento de la TVP aguda y la prevención de recurrencias de TVP y EP.

Guías para la prevención del TEV después de cirugía ortopédica mayor Actualmente las guías de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la tromboprofilaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de las recomendaciones se clasifica en fuerte (Grado 1) o débil (Grado 2). La calidad de la evidencia se clasifica en alta (‘A’), moderada (‘B’) o baja (‘C’).10,53

◆ Un mínimo de 10 días después de cirugía ortopédica mayor (Grado 1A) •

Para RTC o RTR: se recomiendan HBPM, fondaparinux o un AVK (todos con Grado 1A)

◆ Hasta 35 días después del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la

“

Las guías recomiendan que la tromboprofilaxis anticoagulante se administre durante 10 -35 días tras la cirugía de RTC o RTR.

”

tromboprofilaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o fondaparinux (Grado 1C)

◆ Sugerido hasta 35 días después del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para la tromboprofilaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o fondaparinux (Grado 1C)

Guías para el tratamiento del TEV Actualmente, las guías de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM, fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV:38

◆ En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 días en lugar de un periodo más corto y hasta que la razón internacional normalizada (INR) se mantenga >2,0 durante 24 horas (Grado 1C).

◆ En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento durante 3 meses en lugar de un periodo más corto (Grado 1A).

◆ En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3 meses (Grado 1A). Después del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no provocada deben ser evaluados en cuanto a la relación de riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo (Grado 1C).

“

Los anticoagulantes también ofrecen un tratamiento eficaz para el TEV y su uso reduce el riesgo de manifestación de TEV y las complicaciones a largo plazo.

”

◆ Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A).

9

Monografia Xarelto®

FA: la arritmia cardiaca más frecuente

“

La FA es la arritmia cardíaca más frecuente y su prevalencia incrementará conforme vaya aumentando la población de edad avanzada.

”

La FA es la arritmia cardiaca más frecuente, y afecta aproximadamente al 1–2% de la población general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal (N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos 5x LSN#

0.4 (6/1680)

1.1 (18/1649)

EINSTEIN EXT

XARELTO 20 mg od % (n/N)

PLACEBO % (n/N)

Insuficiencia hepática

®

0 (0/591)

0 (0/586)

ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN ALT >3x LSN

0 (0/591) 1.9 (11/591)

0 (0/586) 0.5 (3/586)

ALT >5x LSN

0.3 (2/591)

0 (0/586)

*Relacionado con un carcinoma de esófago. # Los denominadores son las cifras de pacientes sin valores analíticos iniciales de EINSTEIN TVP. Adaptado del material complementario publicado por The EINSTEIN Investigators (2010).12 ALT, alanino aminotransferasa; AVK, antagonista de la vitamina K; LSN, Límite superior de la normalidad; bid, dos veces al día; od, una vez al día.

60

Xarelto®: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevención de recurrencias de TVP y EP

Seguridad cardiovascular equivalente al tratamiento de referencia existente La incidencia de los eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron Xarelto® fue baja. En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT, las tasas fueron similares a las registradas con el tratamiento estándar actual o el placebo, respectivamente (Tabla 4.8). Tabla 4.8. Incidencia de los eventos cardiovasculares en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT.

EINSTEIN DVT

XARELTO® ENOXAPARINA/VKA 15 mg bid/ 20 mg od

En tratamiento, % (n/N)

0.7 (12/1718)

0.8 (14/1711)

Muerte cardiovascular, n/N Fuera de tratamiento, n/N

2/1718 1/1718

2/1711 4/1711

Muerte cardiovascular, n/N

0/1718

EINSTEIN EXT

En tratamiento, % (n/N)

RELACIÓN DE RIESGO (IC DEL 95%), VALOR P 0.79 (0.36–1.71) p=0.55

“

Se produjo una incidencia baja y similar entre pacientes que recibieron Xarelto® y los que recibieron el actual tratamiento estándar o placebo.

”

3/1711

XARELTO 20 mg od

PLACEBO

RELACIÓN DE RIESGO (IC DEL 95%), VALOR-P 0,74 (0,17-3,3) p=0,69

®

0.7 (4/590)

0/598 2/598

0/590 0/590

Muerte cardiovascular, n/N

0/598

0/590

CAPÍTULO 4

0.5 (3/598)

Muerte cardiovascular, n/N Fuera de tratamiento, n/N

Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorización.12 AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al día; IC, intervalo de confianza; od, una vez al día.

Conclusiones El enfoque de monoterapia con Xarelto® oral, que ofrece eficacia comprobada y seguridad confiable sin necesidad de monitorización rutinaria de la coagulación, puede constituir una alternativa mejor al tratamiento doble con HBPM/AVK, en el tratamiento agudo de la TVP y la prevención a largo plazo del TEV recurrente. Xarelto® ofrece una estrategia anticoagulante cómoda para el tratamiento de la TVP y la prevención de recurrencias de TVP y EP sin necesidad de monitorizar al paciente y con interacciones mínimas con alimentos y fármacos.

61

Monografia Xarelto®

Bibliografía 1.

Büller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3:1554–1560. 2. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:454S–545S. 3. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:340S–380S. 4. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160S–198S. 5. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor – after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. 6. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabán – an oral, direct Factor Xa inhibitor – in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203–216. 7. Mueck W, Lensing AW, Agnelli G et al. Rivaroxabán: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:675–686. 8. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxabán (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180–187. 9. Büller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxabán in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008;112:2242–2247. 10. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005;293:681–689. 11. van Gogh Investigators, Büller HR, Cohen AT et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:1094–1104. 12. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxabán for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499–2510.

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Capítulo 5 Xarelto®: Protección muy efectiva frente al ACV en pacientes con FA

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Capítulo 5:

Xarelto®: Protección muy efectiva frente al ACV en pacientes con FA RESUMEN

◆ El estudio pivote global ROCKET AF en pacientes con fibrilación auricular no valvular demostró que Xarelto® una vez al día fue al menos tan eficaz como la warfarina en la prevención del ACV o embolismo sistémico. ◆ Los beneficios protectores de Xarelto® fueron constantes en los centros con diferentes grados de control de la razón internacional normalizada en el grupo con warfarina. ◆ Las tasas de hemorragia fueron comparables en el tratamiento con Xarelto® y warfarina. ◆ No se dieron indicios de lesiones hepáticas inducidas por el fármaco. ◆ Xarelto® demostró un perfil cardiovascular confiable sin aumentos de las tasas de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa, en comparación con warfarina. ◆ Los análisis de subgrupo de los datos de ROCKET AF mostraron que los beneficios de Xarelto® una vez al día fueron constantes independientemente de la edad, peso o sexo de los pacientes. Además, fue igual de efectivo en pacientes con ACV/ataque isquémico transitorio previos o insuficiencia renal moderada (a una dosis de 15 mg una vez al día) que en aquellos que no los presentaban.

Prevención del ACV en pacientes con FA En general, el ACV es responsable de aproximadamente 1,24 millones de muertes al año en Europa1 y otros muchos pacientes quedan con discapacidades permanentes. El costo económico asociado al ACV también es importante.2,3 En pacientes con FA, el flujo sanguíneo auricular anormal puede dar lugar a la formación de coágulos, los cuales pueden desplazarse al cerebro, causando un ACV.4,5 La FA incrementa el riesgo de ACV isquémico en unas cinco veces.6,7 La incidencia de ACV relacionado con la FA incrementa constantemente con la edad, suponiendo hasta un tercio de los ACV en pacientes mayores de 80 años de edad.6–8 El ACV en pacientes con FA tiende a ser más grave que el ACV en pacientes sin FA; estos pacientes también tienen una mayor probabilidad de morir a consecuencia de un ACV.7,9

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La warfarina es muy efectiva en la prevención del ACV en pacientes con FA. Durante muchos años, ha constituido el pilar principal del tratamiento, reduciendo el riesgo de ACV en aproximadamente un 64% en comparación con placebo, y se recomienda en las guías internacionales para proteger a los pacientes con FA, los cuales tienen un mayor riesgo de ACV.10–12 Sin embargo, la warfarina tiene varias limitaciones, incluyendo una ventana terapéutica estrecha, numerosas interacciones con alimentos y fármacos y la necesidad de una monitorización rutinaria y los consiguientes ajustes de dosis. Debido a estas limitaciones, se sub-utiliza la warfarina en el contexto clínico y muchos pacientes siguen corriendo riesgo de sufrir un ACV debido a una anticoagulación inadecuada.13

Xarelto®: Protección muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA

Xarelto® es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un rápido inicio y fin de la acción. Se ha demostrado que posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas previsibles y que puede administrarse en dosis fijas sin necesidad de monitorización rutinaria de la coagulación. Los resultados del estudio global principal de Fase III ofrecen pruebas convincentes de los beneficios clínicos de Xarelto® od para la prevención del ACV en pacientes con FA.

Programa de estudios clínicos de Fase II para la definición de dosis y esquemas de dosificación La selección de la dosis de 20 mg od de Xarelto® en el ensayo ROCKET AF de Fase III se basó en los resultados de los dos estudios de FASE II que investigaron la eficacia y seguridad de Xarelto® en el tratamiento del TEV (ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT),14,15 en los que esta dosis representó el mejor equilibrio entre eficacia y seguridad.16

ROCKET AF: estudio global pivote de Fase III El programa de Fase III para Xarelto® en la prevención del ACV en pacientes con FA comprendió el estudio a gran escala ROCKET AF. ROCKET AF: Ensayo riguroso, doble ciego en la prevención del ACV

El principal objetivo del estudio fue examinar si Xarelto® od es al menos tan eficaz como la warfarina en la prevención del ACV o del embolismo sistémico fuera del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con FA no valvular, en los que las guías recomiendan la anticoagulación. Además de documentar la FA no valvular, todos los pacientes presentaban una historia de ACV, AIT o embolismo sistémico fuera del SNC, o al menos otros dos factores de riesgo de ACV (insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección ventricular izquierda ≤35%, hipertensión, edad ≥75 años o diabetes mellitus) (Figura 5.1). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 20 mg od de Xarelto® o warfarina a dosis ajustadas (rango blanco de INR 2,0 – 3,0) (Figura 5.1). Como aproximadamente una tercera parte del Xarelto® administrado se elimina como fármaco activo inalterado a través de los riñones,18 los pacientes con insuficiencia renal pueden estar expuestos a concentraciones plasmáticas de Xarelto® ligeramente superiores a las registradas en casos de función renal normal. Por ello, en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30–49 ml/min) se seleccionó una dosis inferior de 15 mg od de Xarelto®.

ROCKET AF fue un estudio pivote doble ciego, que incluyó a más de 14.000 pacientes con FA de 1.178 centros en 45 países con un seguimiento medio de 2 años.

”

CAPÍTULO 5

ROCKET AF (Rivaroxabán Once daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation – Ensayo de rivaroxabán, una vez al día, por vía oral para la inhibición directa del Factor Xa, en comparación con el antagonismo de la vitamina K en la prevención del ACV y embolismo en la fibrilación auricular) fue un estudio doble ciego, dirigido por eventos, de no inferioridad realizado en 1.178 centros de 45 países y que incluía 14.264 pacientes.17

“

“

Se estudió una dosis od inferior de 15 mg específicamente en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 -49 ml/min).

”

65

≥2 de los siguientes:* ICC o FEVI ≤ 35% Hipertensión Edad ≥ 75 años Diabetes mellitus

◆ ◆ ◆ ◆

Xarelto® 20 mg od N=14,264 (en pacientes con CrCl 30 – 49 ml/min: Xarelto® 15 mg od)

A

Warfarina INR objetivo 2,0 – 3,0

30 días de seguimiento

Historia de ACV, AIT o embolismo sistémico fuera del SNC O

Fin del estudio

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Hasta 41 meses

Figura 5.1. Diseño de estudio ROCKET AF. *Según el protocolo de estudio, se limitó a un 10% la inclusión de pacientes con 2x LSN (en el mismo día o en los 30 días siguientes)

0.47 (33/6980)

WARFARINA % (n/N) 0.50 (35/7012)

ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Límite superior de la normalidad.

Las otras variables muestran un perfil cardiovascular confiable

“

Xarelto® Xarelto presenta un perfil cardiovascular confiable sin aumento de la tasa de infarto de miocardio.

”

Xarelto® también demostró un perfil cardiovascular confiable. No aumentaron las tasas de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa con Xarelto® en comparación con warfarina (Tabla 5.4). Tabla 5.4. Otras variables (infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa) por grupo de tratamiento (análisis de intención-de-tratar)20

VARIABLES

WARFARINA %/año (n/N)

RELACIÓN VALOR P DE RIESGO (IC DEL 95%),

Infarto de miocardio

1.0 (130/7081)

1.1 (142/7090)

0.91 (0.72–1.16)

0.464

Muerte de origen vascular

2.9 (375/7081)

3.1 (401/7090)

0.94 (0.81–1.08)

0.350

Mortalidad por cualquier causa 4.5 (582/7081)

4.9 (632/7090)

0.92 (0.82–1.03)

0.152

IC, intervalo de confianza

70

XARELTO® %/año (n/N)

Xarelto®: Protección muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA

Subanálisis en ROCKET AF: beneficios consistentes en los subgrupos de pacientes clave Cuando se estratificaron las variables de eficacia y seguridad conforme a diferentes factores iniciales (p. ej., edad, sexo, peso corporal, puntuación CHADS2 tipo de FA, región geográfica o AVK anteriores o toma de ASA), el efecto terapéutico de Xarelto® fue consistente entre los subgrupos, en comparación con warfarina. El ACV previo es un factor de riesgo de recurrencia claramente establecido en pacientes con FA. Un subanálisis de los datos de estos pacientes en ROCKET AF con ACV previo o AIT, constató que la eficacia y seguridad relativas de Xarelto® en comparación con warfarina, coincidían con la población global del estudio (Tabla 5.5).20,21 Tabla 5.5. Variables principales de eficacia y seguridad estratificadas por historia de ACV o AIT20

SIN ACV O AIT PREVIOS

CON ACV O AIT PREVIOS

“

ROCKET AF demostró que Xarelto® posee un perfil confiable de riesgo-beneficio en comparación con el tratamiento estándar de warfarina para la prevención del ACV en pacientes con FA.

”

RR XARELTO® WARFARINA RR VALOR P* XARELTO® WARFARINA (%/año) (%/año) (IC DEL 95%) (%/año) (%/año) (IC DEL 95%) ACV O EMBOLISMO SISTÉMICO FUERA DEL SNC# 0.77 1.4 1.9 (0.58–1.01) 2.8

3.0

HEMORRAGIA MAYOR Y NO MAYOR CLÍNICAMENTE RELEVANTE 16.7

15.2

1.10 (0.99–1.21)

13.3

0.94 (0.77–1.16)

0.23

0.96 (0.87–1.07)

0.08

‡

13.9

*Interacción del tratamiento (Xarelto® o warfarina) e historia de ACV previo o AIT (sí o no). #Análisis de intención de tratar(N=6.740 sin ACV previo ni AIT; N = 7.431 con ACV o AIT previo). ‡Población de seguridad, análisis en- tratamiento (N=6.785 sin ACV anterior ni AIT; N=7.451 con ACV previo o AIT). AIT, ataque isquémico transitorio; IC, intervalo de confianza; RR relación de riesgos; SNC; sistema nervioso central.

*No se precisa de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 50–80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30–49 ml/min) o grave (CrCl 15–29 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones de dosificación: para la prevención de ACV y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular, la dosis recomendada de Xarelto® es de 15 mg od. Xarelto® debe utilizarse con precaución en pacientes con CrCl 15–29 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con CrCl