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Tuberculosis

ERRNVPHGLFRVRUJ DR. LUIS J. GONZÁLEZ MONTANER DR. PABLO J. GONZÁLEZ MONTANER

Con la colaboración de los Dres. :

Federico Alberti, Erich Brunner, Lilian Capone, Liliana Castro Zorrilla, Augusto Fulgenzi, Julio S. González Montaner, Roxana González Montaner, José M. Leston (h), Marcela Natiello, Alejandro B. Olenchuk, Domingo J. Palmero, Claudia Ramírez, Marisa Véscovo. TUBERCULOSIS 5

Posiciones principales de los colaboradores

FEDERICO ALBERTI Médico del Servicio de Tuberculosis Multiresistente asociada al SIDA del Hospital “F.J.Muñiz” Secretario del Programa de Lucha Antituberculosa de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires ERICH BRUNNER Doctor en Química Director Ejecutivo de Hexal Argentina S.A. LILIAN CAPONE Médico Tisioneumonólogo Universitario (UBA) Médico Especialisto en Salud Laboral LILIANA CASTRO ZORRILLA Médico Tisioneumonólogo Universitario (UBA) Jefe Sección Inmunología del Instituto “Prof. Dr. R. F. Vaccarezza”(UBA) AUGUSTO FULGENZI Médico Tisioneumonólogo Universitario (UBA) Médico del Hospital “F.J. Muñiz” ROXANA GONZÁLEZ MONTANER Médico Generalista Médico del Centro de Salud Nº 20 del Hospital “P. Piñero” JULIO S. GONZÁLEZ MONTANER Director de Investigaciones en SIDA, Universidad de British Columbia, (Canadá) Profesor Titular de la Cátedra SIDA, Universidad de British Columbia, (Canadá) JOSÉ MARÍA LESTON (H) Ex Médico de la Cátedra de Tisioneumonología (UBA) y Hospital “F.J. Muñiz” MARCELA NATIELLO Médico Infectólogo Universitario (UBA) Médico del Instituto “Prof. Dr. R. F. Vaccarezza”(UBA) ALEJANDRO B. OLENCHUK Profesor de Patología (Universidad Nacional de La Plata) Médico Patólogo del Instituto “Prof Dr R F Vaccarezza”(UBA)

TUBERCULOSIS 7

DOMINGO J. PALMERO Médico Tisioneumonólogo Universitatio (UBA) Médico del Servicio de Tuberculosis Multiresistente asociada al SIDA del Hospital «F.J.Muñiz» CLAUDIA RAMÍREZ Médica Especialista en Medicina del Trabajo Médica Legista MARISA VÉSCOVO Médica Tisioneumonóloga Universitaria (UBA) Médica del Instituto «Prof Dr R F Vaccarezza» (UBA)

Han sido autores o colaborado muy especialmente en los siguientes temas: F. Alberti: Tuberculosis y SIDA. Tuberculosis multiresistente asociada al SIDA. E. Brunner: Química y metabolismo de las drogas antituberculosas. L. Capone: Sílicotuberculosis. L. Castro Zorrilla: Inmunología de la tuberculosis. A. Fulgenzi: Epidemiología de la tuberculosis en América Latina y Argentina. J. González Montaner: SIDA y tuberculosis. R. González Montaner: Atención primaria de la salud. J. M. Leston (h): Diseminaciones hematógenas. M. Natiello: Tuberculosis nosocomial. Tuberculosis en el personal de salud. A. Olenchuk: Patología de la tuberculosis. D. Palmero: Tuberculosis multiresistente asociada o no al SIDA. Tuberculosis nosocomial. Tuberculosis en el personal de salud. Tratamiento de la infección tuberculosa latente. C. Ramírez: Aspectos legales de la tuberculosis. M. Véscovo: Diseminaciones hematógenas. Además los autores desean expresar su reconocimiento a la pléyade de alumnos, médicos, bacteriólogos, bioquímicos, y en general a todo el personal de salud, tanto de la Cátedra de Tisioneumonología y del Instituto de Tisioneumonología «Prof. Dr. R. F. Vaccarezza» (UBA), como del Hospital de Enfermedades Infecciosas «F. J. Muñiz», así como a los pacientes que nos confiaron su cuidado, que han posibilitado que esta obra salga a luz, con el único propósito de contribuir a aliviar el sufrimiento humano, y si fuera posible a erradicar la tuberculosis de nuestro mundo.

8 TUBERCULOSIS

INDICE

INDICE

PRÓLOGO

21

1. 1.1. 1.2. 1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.2.4. 1.3. 1.4. 1.5.

HISTORIA Breve historia del bacilo de la tuberculosis Historia de la tuberculosis en el Mundo Etapa descriptiva Etapa anatomoclínica Etapa biológica Etapa terapéutica Hacia la eliminación Apéndice. Historia de la tuberculosis en la Argentina Apéndice. Tuberculosis: pasado, presente y futuro

23 24 24 30 32 34 35 35 39

2. 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. 2.7. 2.8. 2.9. 2.10. 2.11. 2.12. 2.13. 2.14. 2.14.1. 2.14.2. 2.14.3. 2.14.4. 2.15. 2.16. 2.16.1. 2.17. 2.18. 2.18.1.

EPIDEMIOLOGÍA Definición y concepto Indicadores epidemiológicos Infección tuberculosa Pruebas tuberculínicas Estudio tuberculínico Indicaciones de la prueba tuberculínica Reactores infra-tuberculínicos El fenómeno del refuerzo tuberculínico Exámen de la reactividad tuberculínica Producto tuberculínico (tuberculina) Técnicas Prevalencia de infección Incidencia de infección Morbilidad tuberculosa Tasa de incidencia Tasa de prevalencia Causas de subregistro de morbilidad Causas de hiperregistro Concepto de caso de tuberculosis Mortalidad Mortalidad específica Letalidad Otros indicadores Meningitis tuberculosa

49 51 52 53 55 58 59 60 60 61 62 64 65 68 68 69 69 70 70 71 72 73 73 73

TUBERCULOSIS 9

2.18.2. 2.19. 2.20. 2.21.

Prevalencia de enfermos crónicos bacilíferos y resistencia primaria El problema epidemiológico actual Apéndice. Epidemiología de la tuberculosis en América Latina y la Argentina Apéndice. Similitudes y diferencias entre tuberculosis y SIDA. Homenaje a Annike Rouillon

3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

ETIOLOGÍA ElMycobacteriumtuberculosis Apéndice. Roberto Koch: un hombre, un ideal El genoma del M. tuberculosis Tuberculosis por M. bovis

4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8. 4.8.1. 4.9. 4.10. 4.11.

PATOGENIA Introducción Fenómeno de Koch Aspectos inmunológicos Evolución natural de la tuberculosis El tiempo de la tuberculosis Apéndice: Tuberculosis en los trabajadores de la salud Bioseguridad y medidas de control Transmisión de la tuberculosis Riesgo de transmisión nosocomial de la tuberculosis Medidas de control y bioseguridad Protección respiratoria para tuberculosis Consideraciones adicionales para el uso de respiradores en salas de tuberculosis Admisión y control periódico de los trabajadores de la salud

4.12. 5. 5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.5.

6. 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6.

INMUNOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS Introducción Hipersensibilidad tuberculínica Formación del granuloma Los linfocitos en la defensa del organismo contra las micobacterias Diagnóstico de actividad tuberculosa por marcadores inmunológicos solubles PATOLOGÍA Introcucción Primoinfección tuberculosa Tuberculosis pulmonar. Lesiones infiltrativas La caverna tuberculosa Localizaciones extrarespiratorias Tuberculosis asociada a la infección por HIV/SIDA

10 TUBERCULOSIS

73 74 79 91

97 103 111 113

119 122 122 124 130 134 139 139 140 142 149 149 150

153 158 158 158 159

161 162 163 164 166 167

7. 7.1. 7.2. 7.3. 7.4. 7.5. 7.6. 7.7. 7.8. 7.9. 7.10. 7.11. 7.12. 7.13. 7.14. 7.15. 7.16. 7.17. 7.17.1. 7.18. 7.19. 7.20. 7.21. 7.21.1. 7.22. 7.23. 7.24. 7.25.

PRIMOINFECCIÓN Y TUBERCULOSIS PRIMARIA Concepto general Diferencias entre primo-infección y tuberculosis primaria Complejo primario Linfangitis chancroganglionar Adenopatías satélites Evolución de las lesiones de primoinfección Lesiones ulteriores por contigüidad Lesiones del árbol traqueobronquial Infiltrado perifocal primario Atelectasia Reacción pleural Pericarditis Otras lesiones Evoluciones tísicas primarias Diseminaciones hematógenas Tisis pulmonar Evolución ulterior tardía El ganglio calcificado. Su patología Sintomatología de la primoinfección y de la tuberculosis primaria Formas clínicas Otras puertas de entrada Diagnóstico Diagnóstico diferencial Tuberculosis primaria del adulto joven Tratamiento Tuberculosis infantil multirresistente Bacteriología

169 171 171 172 172 176 176 177 179 179 180 181 181 182 184 187 188 188 189 191 193 193 195 195 195 197 198

8. 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8. 8.9. 8.10. 8.11. 8.12. 8.13. 8.14.

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA Concepto Sintomatología clínica Síntomas funcionales Otros síndromes Estudios radiológicos Técnica roëntgenográfica Elementos a tener en cuenta para evaluar una radiografía Otras técnicas Exploración radiológica con medios de contraste Estudios de contraste mediante la introducción de gas Otros estudios Lesiones radiológicas de tórax en la tuberculosis pulmonar El diagnóstico etiológico de la tuberculosis Diagnóstico bacteriológico

199 200 201 202 203 203 205 207 208 209 209 210 211 212

TUBERCULOSIS 11

8.15. 8.16. 8.17. 8.18. 8.19. 8.20. 8.21. 8.22. 8.22.1. 8.22.2. 8.22.3. 8.22.4.

Diagnóstico broncoscópico Estudio serológico de la tuberculosis La reacción en cadena de la polimerasa Métodos diagnósticos en tuberculosis (Ventajas y desventajas) Formaciones microscópicas de DNA («DNA microscopic array») Formas clínicas de comienzo Formas anatomorradiológicas iniciales Formas avanzadas Bronconeumonía tuberculosa Neumonía tuberculosa Tuberculosis fibrocaseosa o tisis común Tuberculoma

9. 9.1. 9.2. 9.3. 9.4. 9.5. 9.5.1. 9.5.2. 9.5.3. 9.5.4. 9.5.5. 9.5.6. 9.5.7.

DISEMINACIONES HEMATÓGENAS Introducción Mecanismo Estudio clínico Características clínico-radiográficas que permiten diferenciar una tuberculosis hematógena de una broncógena Tuberculosis miliar generalizada Patogenia Cuadro clínico Diagnóstico específico Anatomía patológica Laboratorio Diagnóstico diferencial Tratamiento

10. 10.1. 10.2. 10.3. 10.4. 10.5. 10.6. 10.7. 10.7.1. 10.7.2. 10.8. 10.9. 10.9.1. 10.9.2. 10.9.3. 10.9.4.

CURACIÓN Tuberculosis curada Curación espontánea Estabilización lesional Agravación Evolución por brotes sucesivos Influencia del tratamiento en la evolución Criterios de curación Criterio anatomopatológico Criterio bacteriológico Recaída tuberculosa Clasificación de la tuberculosis Clasificación patogénica Clasificación anatómoclínica Clasificación según extensión lesional radiológica Clasificación por actividad lesional

12 TUBERCULOSIS

219 221 222 223 225 227 229 234 234 234 234 235

237 237 238 240 240 240 241 241 243 244 245 245

247 247 248 248 248 249 249 249 250 250 251 251 251 251 252

11. 11.1. 11.2. 11.2.1. 11.3. 11.3.1. 11.4. 11.5. 11.6. 11.7. 11.8. 11.9. 11.10. 11.11. 11.12. 11.13. 11.14. 11.15. 11.16. 11.17. 11.18.

TUBERCULOSIS EXTRAPULMONARES Introducción Tuberculosis del sistema nervioso central Meningoencefalitis tuberculosa Tuberculosis pleural Pleuresía serofibrinosa Empiema pleural tuberculoso Peripleuritis Tuberculosis osteoarticular Tuberculosis del aparato urinario Tuberculosis genital masculina Tuberculosis genital femenina Tuberculosis mamaria Tuberculosis digestiva Tuberculosis ganglionar Tuberculosis faringolaríngea Otras localizaciones otorrinolaríngeas Tuberculosis de la glándula suprarrenal Pericarditis tuberculosa Tuberculosis cutánea Tuberculosis oftálmica

255 256 256 261 261 269 270 273 278 280 281 283 284 288 293 295 295 297 299 302

12. 12.1. 12.2. 12.2.1. 12.2.2. 12.2.3. 12.2.4. 12.2.5. 12.2.6. 12.2.7. 12.2.8. 12.3. 12.3.1. 12.4. 12.4.1.

COMPLICACIONES Concepto Complicaciones torácicas Hemoptisis Atelectasia pulmonar Enfisema pulmonar intersticial y mediastínico Neumotórax espontáneo acompañando a la tuberculosis Neumonocele Fístula broncopleural Alteraciones ganglionares mediastínicas Bronquiectasias Complicaciones extratorácicas Amiloidosis Otras complicaciones extra-pulmonares Hipertensión pulmonar y corazón pulmonar crónico

305 305 305 309 310 310 312 313 313 313 313 313 314 314

13. 13.1 13.2. 13.3. 13.4. 13.5.

ASOCIACIONES MORBOSAS Concepto Tuberculosis en las personas ancianas Enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica Asma bronquial Asma, corticoides y tuberculosis

317 317 323 324 325

TUBERCULOSIS 13

13.6. 13.7. 13.8. 13.9. 13.10. 13.11. 13.12. 13.13. 13.14. 13.15. 13.15.1. 13.15.2. 13.16. 13.17. 13.17.1. 13.18.

13.28. 13.29. 13.30. 13.30.1.

Respuesta cutánea a la tuberculina y vacunación BCG en asmáticos Bronquiectasias Cáncer de pulmón Neumonoconiosis Silicotuberculosis Sarcoidosis Micosis Ulcera péptica y gastrectomía Diabetes Otras asociaciones morbosas Embarazo Malnutrición Alcoholismo Asociaciones actuales Tuberculosis en los inmigrantes y refugiados Apéndice: Tuberculosis multiresistente en inmigrantes. Argentina, 1994-1999 Tuberculosis en personas sin hogar o vagabundos («homeless») Tuberculosis en las prisiones Tuberculosis en los adictos a drogas ilegales Tuberculosis en los fumadores de cigarrillos Tuberculosis en los transplantados Tuberculosis en los pacientes con insuficiencia renal Tuberculosis e infección por HIV/ SIDA Epidemiología Patogenia Clínica Seroprevaencia de anticuerpos HIV en pacientes de tuberculosis Radiología Bacteriología Pruebas tuberculínicas Pruebas serológicas La tuberculosis y la infección por HIV/SIDA en la era del tratamiento antirretroviral de alta eficacia Letalidad de la asociación tuberculosis/SIDA Prevención Enfermedades intercurrentes Infecciones intercurrentes

14. 14.1. 14.2. 14.3.

DIAGNÓSTICO Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial clínico-radiológico Diagnóstico diferencial con bacteriología positiva

13.19. 13.20. 13.21. 13.22. 13.23. 13.24. 13.25. 13.25.1. 13.25.2. 13.25.3. 13.26. 13.26.1. 13.26.2. 13.26.3. 13.26.4. 13.27.

14 TUBERCULOSIS

326 328 328 329 329 336 336 338 339 341 341 345 345 349 349 351 352 354 356 357 357 358 359 359 360 363 368 369 376 376 377 377 382 382 385 385

387 388 388

15. 15.1. 15.1.1. 15.2. 15.3. 15.3.1. 15.3.2. 15.3.3. 15.3.4. 15.3.5. 15.4. 15.5. 15.5.1. 15.5.2. 15.5.3. 15.5.4. 15.6. 15.6.1. 15.6.2. 15.6.3. 15.6.4. 15.7. 15.7.1. 15.8. 15.9. 15.10. 15.11. 15.12. 15.13. 15.14. 15.15. 15.16. 15.17. 15.18. 15.19. 15.19.1. 15.20. 15.21. 15.21.1. 15.21.2. 15.22. 15.23. 15.24.

TRATAMIENTO Desarrollo de los medicamentos antituberculosos Antecedentes históricos Tratamiento de la tuberculosis Drogas antituberculosas de primera elección Isoniacida Rifampicina y derivados Estreptomicina Pirazinamida y morfozinamida Etambutol Drogas antituberculosas principales. Resumen Drogas subsidiarias o de segunda elección terapéutica Etionamida y protionamida Kanamicina, capreomicina y amikacina Cicloserina y terizidona Ácido para-amino-salícilico Drogas de uso restringido Viomicina Tiacetazona Tetraciclinas Rifamicina SV Nuevas drogas antituberculosas Derivados quinolónicos Apéndice: Ofloxacina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente Otros medicamentos Las drogas antituberculosas en el esquema de Tucker Justificación de la investigación de nuevas drogas antituberculosas Mecanismo de acción de las drogas antituberculosas Acción de las drogas antituberculosas sobre el bacilo de Koch Acción bactericida inicial de las drogas antituberculosas Fenómenos adversos de las drogas antituberculosas Interacciones medicamentosas de las drogas antituberculosas Bases para iniciar un tratamiento antituberculoso Tratamiento original (Tratamiento de la tuberculosis de primera vez) Esquemas terapéuticos originales Ejemplos de tratamientos antituberculosos Seguimiento del tratamiento original Variedades no convencionales del tratamiento original Tratamiento intermitente Tratamientos cortos Duración total del tratamiento antituberculoso Tratamientos simplificados Tratamiento en programas de Salud Pública

389 389 397 397 397 401 405 406 407 408 408 408 408 409 410 410 410 410 411 411 411 411 412 413 414 415 419 422 423 423 427 429 434 435 436 443 444 444 446 450 452 452

TUBERCULOSIS 15

15.25. 15.26. 15.27. 15.28. 15.28.1. 15.29. 15.30. 15.31. 15.32. 15.32.1. 15.33. 15.33.1. 15.33.2. 15.33.3. 15.34. 15.35. 15.36. 15.37. 15.38. 15.39. 15.40. 15.40.1. 15.40.2. 15.40.3. 15.40.4. 15.40.5. 15.40.6. 15.40.7. 15.41.

15.42. 15.42.1. 15.42.2. 15.42.3. 15.43. 15.44. 15.44.1. 15.44.2. 15.44.3. 15.45.

Tratamiento de la tuberculosis con compuestos de dosis fija El tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar con baciloscopía negativa Ubicación de los corticoesteroides en el tratamiento de la tuberculosis El problema de la resistencia de los bacilos de la tuberculosis a los medicamentos El nacimiento de la drogoresistencia micobacteriana Las variedades de resistencia bacteriana y sus causas Estudio de la resistencia micobacteriana Metódos basados en PCR Metódos para detectar crecimiento Prueba de la luciferasa Variedades de resistencia micobacteriana Resistencia natural Resistencia primaria Resistencia adquirida o secundaria Otras variedades de resistencia bacteriana Conducta frente a la resistencia micobacteriana Progresión de la resistencia bacteriana Resistencia micobacteriana múltiple o multirresistencia bacteriana Monoresistencia tuberculosa a rifampicina Retratamiento de la tuberculosis La tuberculosis multirresistente Formas clínicas Tuberculosis multirresistente infantil Tratamiento de la tuberculosis multirresistente TBMR en pacientes HIV negativos: experiencia clínica TBMR en pacientes HIV/SIDA: experiencia clínica Radiología del tórax en TBMR asociada al SIDA Consideraciones finales Apéndice. Cinética de una epidemia nosocomial de tuberculosis multirresistente asociada al SIDA. Su posible transformación en una endemia Apéndice. Tratamiento de la tuberculosis multiresistente en pacientes con el sindrome de inmunodeficiencia adquirida Drogas antimicobacterianas alternativas Esquemas terapéuticos en TBMR Perspectivas futuras Tratamiento de localizaciones extrarrespiratorias Ubicación de la cirugía en el tratamiento de la tuberculosis Indicaciones quirúrgicas en enfermos con tuberculosis no conocida Enfermos operados con etiología tuberculosa conocida pero inactivos Tuberculosis pulmonar activa Inmunoterapia de la tuberculosis

16 TUBERCULOSIS

454 456 461 463 463 466 468 470 471 471 471 471 472 473 474 474 475 477 479 479 484 488 489 489 493 495 496 497

501 510 511 519 520 522 523 524 525 525 529

15.45.1. 15.46.

15.47. 15.48. 15.49. 15.50. 15.51. 15.52. 15.53.

Interferón-γ Apéndice: Ensayo de fase II con interferon recombinante a2b en pacientes con tuberculosis avanzada multirresistente intratable: seguimiento a largo plazo Tratamiento con Mycobacterium vaccae Vitamina D Los antioxidantes en tuberculosis Pentofilina Situaciones especiales Tuberculosis congénita Seguimiento del enfermo

529

16. 16.1. 16.2. 16.3. 16.4. 16.5. 16.5.1. 16.5.1.1. 16.5.1.2. 16.5.1.3. 16.5.1.4. 16.5.2. 16.5.3. 16.5.4. 16.5.5. 16.5.6.

CURACIÓN Y SECUELAS Definiciones Curación Evolución hacia la curación Reactivaciones, recaídas y recidivas Secuelas de la tuberculosis pulmonar Secuelas anatómicas Fibrosis cicatrizal Cavidad detergida Nódulos caseosos Bronquiectasias Secuelas traqueobronquiales Secuelas ganglionares Secuelas pleurales Calcificaciones Secuelas funcionales

541 543 544 546 546 547 547 548 548 549 549 549 550 551 551

17. 17.1. 17.2. 17.3. 17.4. 17.5. 17.6. 17.7. 17.8. 17.8.1. 17.8.2. 17.8.3. 17.8.4. 17.8.5. 17.8.6.

PREVENCIÓN Programas de control Planificación Objetivos de la planificación Programación Búsqueda de casos Programa de tratamiento Prevención Vacunación con BCG Cepa BCG BCG líquido BCG liofilizado Técnica de aplicación Evolución de la lesión vaccinal Reacciones indeseables

553 553 557 559 560 574 576 577 577 578 578 579 581 582

530 531 531 532 533 534 538 539

TUBERCULOSIS 17

17.8.7. 17.8.8. 17.8.9. 17.8.10. 17.9. 17.10. 17.11. 17.11.1. 17.11.2. 17.11.3. 17.11.4. 17.11.5. 17.11.6. 17.11.7. 17.12. 17.13. 17.13.1. 17.13.2. 17.13.3. 17.14. 17.14.1. 17.14.2. 17.14.3. 17.14.4. 17.15. 17.15.1. 17.15.2. 17.15.3. 17.16. 17.17. 17.18. 17.19. 17.20. 17.20.1. 17.20.2. 17.21.

Pruebas tuberculínicas post-vaccinales Protección conferida por el BCG La vacunación BCG en el inmunodeprimido Vacuna BCG en el tratamiento de tumores Nuevas vacunas contra la tuberculosis Quimioprofilaxis Apéndice. Diagnóstico y tratamiento de la infección latente por tuberculosis en adultos Historia del tratamiento de la infección latente por tuberculosis Diagnóstico de la infección latente por tuberculosis: prueba tuberculínica dirigida Nuevos métodos diagnósticos Tratamiento de la infección latente por tuberculosis Drogas a utilizar en el tratamiento de la infección tuberculosa latente Regímenes de tratamiento de la infección tuberculosa latente Comentarios Adiestramiento de personal Estructura del programa Establecimientos de baja complejidad Establecimientos de mediana complejidad Establecimientos de mayor complejidad Evaluación Evaluación epidemiológica Evaluación operacional Evaluación técnica Evaluación administrativa La situación en la comunidad Tuberculosis en los contactos hogareños Tuberculosis en las escuelas Riesgo de contraer tuberculosis en viajes en omnibus, barcos y aviones Riesgo de infección tuberculosa en viaje a áreas endémicas La tuberculosis y la atención primaria de la salud Tuberculosis. Conceptos a retener La tuberculosis en el contexto de la infección por el HIV/SIDA Aspectos legales de la tuberculosis Situación legal en la Argentina. Ley de Riesgos del Trabajo La tuberculosis dentro del marco de la ley El compromiso de la comunidad

18 TUBERCULOSIS

587 588 591 593 598 599 605 606 606 610 612 612 614 615 618 619 619 619 620 620 620 621 621 621 622 622 622 623 626 627 628 634 636 636 642 645

ABREVIATURAS Y SIGLAS Se colocan las siglas según nomeclatura internacional (inglés), salvo las conocidas en castellano. ADA: Adenosina desaminasa BCG: bacilo de Calmette-Guerin CDC: «Centers for Diseases Control and Prevention» (USA), Centros de Control y Prevención de Enfermedades (EE.UU. de Norte América) CMI: concentración mínima inhibitoria CR1: receptor 1 del complemento CR2: receptor 2 del complemento CR3: receptor 3 del complemento CTL: linfocitos T citotóxicos DNA: ácido desoxiribonucleico DOT: «Direct Observed Treatment» (Tratamiento Directamente Observado) DTH: hipersensibilidad de tipo retardada E: etambutol FDA: «Food and Drug Administration» (USA), Administración de Drogas y Alimentos (EE.UU. de Norte América) FPA: Factor de precisión asignado GM-CSF: factor estimulante de formación de colonias de granulocitos y macrófagos H: isoniacida HEPA: «High Efficiency Particulate Air Filter», Filtro de partículas del aire de alta eficiencia HIV: virus de inmunodeficiencia humana IL-2: interleuquina-2 IL-2R: receptor 2 de la interleuquina-2 IL-2Rx: receptor 2x de la interleuquina-2 IL-3: interleuquina-3 IL-8: interleuquina-8 IL-8RA: receptores A de la interleuquina-8 IL-8RB: receptores B de la interleuquina-8 IL-10: interleuquina-10 IL-12: interleuquina-12 iNOS: sintasa del óxido nítrico inducible INF-γγ: Interferon gamma LAM: lipoarabinomanan LBA: Lavado broncoalveolar LEP: Límite de exposición permisible MCP-1: proteína-1 quemoatractante de monocitos MCP-2: proteína-2 quemoatractante de monocitos MCP-3: proteína-3 quemoatractante de monocitos MHC: Complejo mayor de histocompatibilidad MMWR: «Morbidity and Mortality Weekly Report», Informe de Morbilidad y Mortalidad Semanal

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MR: receptor de la manosa NIOSH: National Institute of Occupational Safe Health(USA), Instituto Nacional de Seguridad en Salud (EE.UU. de Norte América) NK: células asesinas NO: óxido nitroso NO2: óxido nítrico NOS2A: sintasa 2A del óxido nítrico Nramp: proteína del macrófago asociado a resistencia natural OMS: Organización Mundial de la Salud OSHA: «Occupational safety and Health Administration(USA)»; Administración de Seguridad y Salud Ocupacional(EE.UU. de Norte América) PAS: ácido para-amino-salícilico PCR: reacción en cadena de la polimerasa PPD: derivado proteico purificado R: rifampicina RANTES: reguladores de la activación de la secreción y excreción de células T normales RFLP: «Restriction fragment length polymorphism». Polimorfismo del largo de fragmentos de restricción. S: estreptomicina SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida Th1: células Th-1 helper (células ayudadoras, linfocitos T1), secretan IL-2 eINF-γ Th2: células Th-2 helper (células ayudadoras, linfocitos T2), secretan o inducen IL-4, IL-5, IL6 e IL-10 Tho nula: células Tho nulas (linfocitos T nulas) TNF: factor de necrosis tumoral TNF-a: factor de necrosis tumoral TNF-amRNA: factor de necrosis tumoral UV: ultravioleta USA: «United States of America», EE.UU. de Norte América U$S: Dólar de EE.UU. de Norte América WHO: «World Health Organization», Organización Mundial de la Salud Z: pirazinamida

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PROLOGO

H

anpasadoexactamente30añosdesdeque,conungrupodediscípulos,publicamoselCompendiodeTisiología, quehabríadeservircomolibrodetextoalosestudiantesdemedicina.Hallegadolahora,envistadelosimportantesavanceslogradosenelconocimientomédico,dereveresostextos,actualizarlos,modificándolosoescribiéndolos denuevo,incorporandolabibliografíamasactualizadaposible,ahoraconayudadelasimportantesconexiones globalizadasconlasbibliotecasmasrelevantesdelmundo. Loscambiosoperadosenmateriadetuberculosishanabarcadotodossuscampos,perohayalgoquenohavariado.Entre losviejosdiscípulosylosnuevos,hapermanecidoelfervordeserútilesalasociedadatravésdesusmédicosycon ansiedaddellegaralenfermoparacurarloyreponerlo,yalacomunidadparaprevenirla.Eltiemposehallevado algunosdenuestrosmascercanoscolaboradores,yporellodedicamosestetrabajoasumemoria.CarlosE.Garay, Guillermo Gini, Oscar Palma Beltran y Néstor Silva, ya no nos acompañan. Asimismo es bueno recordaraotrocolaborador,quesibiennocolaboróenelanteriorlibro,estuvosiempretrabajandoconnosotros,elDr AngelSchiaffiniMauro.Otroshantomadonuevosrumbos.Poresohemosinvitadoaparticiparenestelibro otroscolaboradores,quehantenidolamisióndereemplazaralosanteriores,yenquieneshemospuestotodanuestra confianzayesperanzafutura. Hansidohitosenlaelaboración,nosóloellibroyamencionado,sinootrasproduccionestalescomoellibrosobre «TuberculosisMultiresistente»queeditaraunodenosotros conDomingoPalmeroyelCDsobre«Tuberculosis» que produjeramosencaráctertambiéndeeditores. Hemostratadodereveerviejosconceptos,algunosaúnvigentes,asícomoactualizarnuevosconocimientostratando dehacerlosfácilesdecomprender.Porelloenoportunidadeshemospreferidoreiteraralgunosconceptosquepueden aclararlostextos,pensandoqueloqueabundanodañasielobjetivoesaclararlascosas. Ahoraesperamoselveredictodenuestroslectores,alosquelesagradecemoslaamistosaacogidaquesiemprenoshan dispensado,transformándolosenelanonimatoenmiembrosdenuestraescuela. DestacamoseldesinterésyelapoyoprestadoporelLaboratorioHexalArgentinaS.A.,queconsudeseodeservirala comunidadmédicaatravésdedifundiradelantosdelconocimientomédicocontribuyeronafinanciaresteproyectoque hoysalealaluz,ylacapacidaddemostradapornuestros editores,quieneshanpuestolomejorparacumplirlatarea. Finalmente,sielansiadodeseodevererradicadalatuberculosis,setransformaenunsueñocumplido,ynuestro trabajohacolaboradoparaello,habremosalcanzadoesafelicidadquesólodareconocerquehasidoútilelesfuerzo.

Dres.LuisJ.yPabloJ.GonzálezMontaner

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HISTORIA

1. HISTORIA

1.1. Breve historia del bacilo de la tuberculosis Tuberculosis, la infección más difundida en la humanidad, la más mortífera de las infecciones, está en la tierra desde antes que lo haya habitado el hombre. Si la raza humana está desde hace 20 o 30.000 años en el planeta (Gore), es posible que el micobacterio descubierto en 1882 por el sabio alemán Roberto Koch, que produce primero la infección y luego la enfermedad lo esté desde mucho antes. El agente descubierto por Koch, Mycobacterium tuberculosis, lleva también su nombre, bacilo de Koch. Es probable que tenga una sobrevivencia de 200.000 años, y que haya evolucionado a partir del Mycobacterium bovis, este productor de la tuberculosis bovina. De ellos pasó, quizás, al hombre en las cuevas primitivas a punto de partida de leches infectadas, sufriendo la transformación evolutiva. Serían dos subespecies, con estudios de ADN y genéticos, que hoy parecen confirmarlo. Señala Moorman que hay la convicción que la tuberculosis ha sido la primera enfermedad conocida de la humanidad. Daniel señala que la mayoría de los miembros del género Mycobacterium son organismos del agua y de la tierra, y es dable que se hayan originado en esos medios. Como antecedente señala que el M. ulcerans puede haberse establecido en el primitivo continente Gondwana, hace 150 millones de años. De allí pudo haber provenido el origen de los primates e incluso el mismo Homo sapiens, y se pudo diferenciar en aquellos tiempos antiguos a una especie más moderna. Estima que la especie se ha originado entre 20.400 y 15.300 años atrás. El M. bovis es una especie más primitiva que el M. tuberculosis, ya que tiene una sola copia del trasposoma IS6110, que es un elemento muy antiguo y que antedata la diferenciación de estas dos especies. Un estudio realizado en EE.UU. de Norte América (Rothschild y col) reveló la presencia de un bisonte de la Era Pleistocena al confirmarse en dos laboratorios separados que en dos muestras de metacarpo del mismo, que estudios con carbón marcado correspondían a una fecha de 17.870±230 años anteriores al presente. Los cambios patológicos eran sugestivos de tuberculosis y los fragmentos de DNA fueron estudiados por reacción en cadena de la polimerasa, tratando por «spoligotyping» de determinar su relación con los varios miembros del complejo M. tuberculosis, pero no se los pudo identificar. Hass y Hass señalan que aunque M. tuberculosis y M. bovis son capaces de producir enfermedad en los humanos, las vías de infección y el cuadro clínico son diferentes. M. bovis es ligeramente microaerofílico, mientras que M. Tuberculosis es aerobio, explicando porque este prefiere su desarrollo en los pulmones y el primero las ubicaciones extrapulmonares. Sugieren también que los casos encontrados antes del año 1.000 aC comprometen al M. bovis como agente patógeno, y aunque la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, sostienen que el M. Tuberculosis ha evolucionado del M. bovis. El bacilo de la tuberculosis, es pues, un bacilo «joven» si lo comparamos con la Escherichia coli, al que se le adjudican 2 millones de años, todas estimaciones muy superiores a la edad del hombre, que estaría con una antigüedad de 30.000 años.

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1.2. Historia de la tuberculosis en el mundo Siguiendo a Silva, desarrollaremos la historia de la tuberculosis en etapas sucesivas, que se inician con la Etapa descriptiva.

1.2.1. Etapa descriptiva Piezas esqueléticas pertenecientes a momias egipcias entre 8000 y 5000 años antes de Jesucristo, tenían características de caries óseas tuberculosas, especialmente de localización vertebral, como fuera descripta por Sir Percival Pott, y que por tal recibiera su nombre. Hay piezas en nuestro continente, más precisamente en Perú (Fig. 1.2.1.1.), donde en momias indígenas, específicamente en un niño inca de los años 900 dC se halló la misma lesión, y se reconocieron microscópicamente bacilos ácido alcohol-resistentes en lesiones tomadas de un absceso del psoas (Ayvazian). Ya con métodos más modernos de reacción en cadena de la polimerasa, se ha demostrado que las lesiones encontradas en los años precolombinos correspondían a bacilos de Koch, aunque no fue posible establecer si correspondían a M. tuberculosis o a M. bovis (Rosemberg; Morell). Los paleontólogos han descripto las deformaciones características de la tuberculosis en fósiles de la fauna paleolítica y neolítica, alguna que correspondían a animales que habitaban la tierra, antes del advenimiento de la humanidad. Ya con ella, y en documentos históricos, hay descripciones de «fiebre lenta consumidora» en elefantes, en la literatura hindú, 2000 años aC y en la civilización del antiguo Valle del Nilo se señalaba la «tisis» en el ganado doméstico. Es así que los patógenos de la antigüedad, las cepas humanas, bovinas y aviarias del bacilo tuberculoso pudieron haber derivado de un ancestro común (Ayvazian). En Egipto, cuyo pueblo fue llamado de los «sanísimos» por Herodoto, debido a su sistema sanitario, a través del papiro, descubierto por George Ebers en 1872, y que data de 1550 aC, nos llegan descripciones correspondientes a la «consunción» del pulmón, de las adenopatías cervicales y otras entidades. El hallazgo de la tumba de Philoc, sacerdote de Ammon, parece probar la existencia de secuelas tuberculosas en su momia, y apenas 100 años aC en momias del cementerio de Tebas se comprueban alteraciones óseas imputables a la tuberculosis. Amenophis IV y su esposa Nefertiti fallecieron ambos de tuberculosis alrededor del 1300 aC (Rosemberg). A pesar que los egipcios conocieron la tuberculosis, sólo recogieron sus principios generales de higiene y no una acción directa sobre la misma. Sin embargo, hay evidencias de la existencia de un gran sanatorio para tratar tuberculosis en Fig1.2.1.1.Momiaprecolombina. Egipto cerca de los años 1000 aC. Corresponde a un joven entre 20 y 25 años. RadiograLos hindúes hacían referencia a la consunfía del pulmón después de extraído e hidratado. (Atención Dr .Vargas Machuca). ción, y algunos historiadores sostienen que

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esta descripción pasó oralmente de generación en generación, hasta que los Vedas la escribieran. Drogas contra la tuberculosis eran conocidas por los hindúes que llegaron a Egipto, quienes comerciaban el algodón de la India, mucho antes de la época de Hipócrates. Muchas drogas griegas tienen nombres en sánscrito, y algunos remedios hindúes son mencionados en el Antiguo Testamento. Los hindúes recomendaban leche, especialmente de mujer en lactancia, varias carnes y vegetales, y evitar la fatiga. El origen de la dolencia es imputado a las alteraciones de los humores, y paralelamente señalaban algunas causas: debilidad congénita, fatigas excesivas, lectura de libros sagrados durante mucho tiempo, dolores morales, ayunos prolongados, heridas de pecho y embarazos frecuentes, lo que hoy serían una serie de factores predisponentes. Con respecto al diagnóstico y pronóstico mencionaban que es muy difícil curarlas, y que el médico que pretenda hacerlo cuando está avanzada puede perder su reputación. Sin embargo, «aquel que aspire a honras» puede intentarlo en casos leves e iniciales, «si su sagacidad la descubre». Lucrecio (aprox. aC98-aC55), en su «De la naturaleza de las cosas» emite un concepto similar, asegurando que la tisis es enfermedad que «en sus comienzos es fácil de curar y difícil de conocer, mientras que avanzada es fácil de conocer y difícil de curar». Este concepto médico, transmitido por el poeta latino, llegará hasta el Renacimiento, donde Maquiavelo (1469 -1527), el político florentino, lo formulará en términos idénticos. Ambos, no siendo médicos, tomaron esto del acervo de la sociedad que frecuentaban y lo expresaron para señalar claramente el valor del diagnóstico temprano y la noción de incurabilidad, que persistirá por varios siglos. Se recomendaban cabalgatas, que fortificaba las carnes y la sangre y favorecía el sueño. Señalaban también que una persona con consunción debía ir a vivir en regiones de altitud elevada (Davis). Dentro de la literatura del período brahmánico, desde 800 aC hasta el 1000 de nuestra era, se inscribe el «Sharaka Sambita», que pasa por ser la fuente de los conocimientos clínico-médicos donde existe la referencia al uso de un medicamento derivado del pino, rico en contenidos oleosos y balsámicos, y se formulan recomendaciones para los tísicos, aconsejando el clima de altitud y los paseos a caballo. Tal vez sea la primera referencia a la climatoterapia para esta enfermedad, y además recoge otra sorprendente indicación: «para conocer a la enfermedades del pulmón se debe escuchar atentamente con el oído los rumores de la respiración y las alteraciones de la voz», anticipándose al genial Laënnec con la auscultación. A la medicina griega le debe la ciencia la ubicación racional de la enfermedad, interpretada desde entonces como un fenómeno natural, con causas naturales. La vinculación mitológica se inicia con el dios Asclepio, nacido de Apolo, médico de los dioses, y de Coronis. Fue educado por el centauro Chiron, quien le enseñó medicina. Asclepio, médico, llega a la categoría de semidios, mientras los hombres le erigen numerosos templos. El más famoso de éstos fue el de Epidauro de Argólica, donde los asclepíades realizaban asistencia. Suscitáronse así corrientes intelectuales y se formaron numerosas escuelas médicas en Knido y Kos, y posteriormente en Crotono, bajo la influencia de Pitágoras de Samos. Mientras la escuela de Knido se caracterizó por una disciplina de casuística, fue, sin embargo, la de Kos donde se contribuyó más eficientemente al progreso médico sobresaliendo un nombre, el de Hipócrates (460 -377 aC), genio sin par, que describe la tuberculosis como entidad definida y aparte, «la más grande de todas las enfermedades,

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la más difícil de curar y la que más víctimas causa». Consideraba Hipócrates que era debida a una ulceración del pulmón, para llegar a la cual había tres caminos. La pulmonitis aguda que no se resolvía, la hemorragia venosa del pulmón y la pleuritis aguda. Afirmaba la curación de la enfermedad siempre que no estuviera muy avanzada. En sus aforismos hace una acabada descripción de los síntomas y describe los estertores y los frotes pleurales(que se parecen al roce de una correa de cuero) y decía, «un tísico viene de otro tísico y prende más fácilmente en ciertos temperamentos, como pituitosos, flemáticos e imberbes rubios de ojos brillantes, carnes blandas y omóplatos sobresalientes». Efectuó una descripción detallada de un trastorno pulmonar llamado tisis, que en términos literales significa «fundirse o derretirse» o «desperdiciarse» (Rossman y Mac Gregor). Se presentaba con mayor frecuencia en primavera, pero era peor aún en otoño. Aristóteles (aC384-aC322), al observar que los contactos estrechos de los pacientes con tisis tendían a desarrollar la enfermedad, sugirió que era causada por alguna substancia productora de la misma exhalada hacia el aire en el aliento del paciente (Rossman y Mac Gregor) Luego la sugirieron Galeno y el médico árabe, Avicena, pero hasta que llegó la XVII centuria no se la tuvo en cuenta (Davis). Avicena (Abu Ali Ibn-Sine, 980 - 1037), en el «Canon de la Ciencia Médica» se refiere a la herencia, a la mayor frecuencia de las hemoptisis en primavera y a la tisis de las parturientas (Einis). Entre los griegos la lucha contra la tuberculosis es aún la lucha contra la enfermedad del individuo, originada por la discrasia. En la terapéutica, a una larga nómina de medicamentos se agregaban regímenes de alimentación, género de vida, ejercicio, reposo, masajes, etc. La medicina romana, heredera de la griega, no puede aportar muchos adelantos, a pesar que recibió aportes de muchas procedencias, convirtiéndose en el centro del mundo. La prueba que existía y era un problema, se deduce de lo referido por Marcus Vitruvus Pollio, a fines del siglo I aC. Este autor, en la época de Augusto (aC61-14dC), anota consejos sobre el más conveniente emplazamiento de las casas para defender «a la salud de los sanos y mejorar la de aquellos enfermos de tisis». Es llamativo que en un tratado de Arquitectura se encuentre esta referencia a la creación de un microclima ambiental. Para esos tiempos de origen del cristianismo, dice Zurita: «... recordemos que Jesús perteneció al pueblo judío, en el momento del máximo auge del bacilo de la tuberculosis, y en la colectividad más atacada por la enfermedad, por todas sus circunstancias étnicas, en un pueblo mal nutrido, sojuzgado y hacinado, sobre un terreno pobre. El mismo respondía constitucionalmente a un tipo de varón alto, enflaquecido por su constante peregrinar entre tierras y almas secas. Cristo ayunó en el desierto 40 días y 40 noches, en la edad de máxima receptividad... en los momentos, además, en que se ceban sobre El los máximos sufrimientos morales, que tan decididamente influyen en el desencadenamiento de cualquier enfermedad...» Falleció Jesucristo con una insuficiencia cardíaca y esta le ocasionó un derrame pleural, o como lo señalan Menchaca y RF Vaccarezza tuvo una tuberculosis? Pregunta sin respuesta... Dentro del terreno médico es Celso (30-60 dC) quien nos da referencias concretas, pero menos exactas que Hipócrates. Incluye la tuberculosis dentro de las tres formas de tabes, la tercera tabes es una peligrosísima especie a quien los griegos denominaron «phthysis» y describe el «phyma» tubérculo-cutáneo. Con Areteo de Capadocia (120-200 dC), contemporáneo de los Emperadores Domiciano y Adriano, se inicia una escuela, la ecléctica, a la que perteneció Rufo de Efeso, y que ha

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quedado transcripta en el Artis Medicae Príncipes (1517) (capítulo VIII:26), una descripción de la última etapa de la vida de un tísico que evoluciona progresivamente y que los que han convivido en los hospitales para tuberculosos reconocerán en toda su veracidad y justeza descriptiva. Con respecto a tratamientos parece ser Cayo Plinio Secundus (27-70 dC), más conocido como Plinio el Viejo, el que deja de lado todo tipo de tratamiento en boga en su época y aconseja abiertamente la climatoterapia. Fue costumbre en la Roma Imperial enviar a Sicilia y a Egipto a los enfermos del pulmón, por el clima cálido y seco y el reposo obligado de la navegación hacia esos lugares. Puede recordarse a Marco Tulio Cicerón (106-164), quien, predispuesto por herencia paterna a la tisis, realizó viajes por Grecia, Asia y Rodas para restablecer su salud, habiendo escupido sangre, adelgazado y con tos al inicio, regresó curado dos años más tarde a Roma. La figura más destacada de la época fue Claudio Galeno de Pergamon (129-200). Consideraba la tisis como una úlcera («elkos») de los pulmones. Además, describe ulcus de tráquea, laringe e intestino. De estas concepciones de Galeno nacieron las concepciones «elkóticas» de la tisis, la cual adscribió el origen de la enfermedad a una úlcera en el pulmón, poniendo en segundo plano la más amplia y clara visión que sobre el problema había dado Hipócrates. La obra de Galeno, médico griego que practicó y escribió en Roma durante el segundo siglo dC se perpetúa durante el lapso de la Edad Media y el Alto Renacimiento. Describió principios de tratamiento que no se modificaron durante el siguiente milenio; reposo, eliminación de la tos, emplastos sobre el tórax, astringentes para la hemorragia (gargarismos de ácido tánico mezclados con miel), opio para la tos violenta, e insistencia para la dieta (Rossman y Mac Gregor). Dogmática y cerrada, va a engendrar la lucha de los más preclaros espíritus de la época, explicando que Paracelso (1493-1541) haya quemado públicamente las obras de Galeno en el mercado de Basilea. En estos largos períodos, el signo dominante fue la observación, que aportó materiales y enriqueció el conocimiento. Para esos observadores el principal objetivo fue la individualización de la enfermedad tuberculosis, separándola de cuadros nosológicos semejantes, las «consumptioni», delimitándola en sus síntomas con las sutiles diferencias que fueron capaces de establecer estos «clínicos», pues todo su saber lo adquirían al lado de la «klinos», la cama del enfermo. Las palabras «sosha» (hindú), «phythysis» (griega) y «consumption» (latina) significan «secar», y la palabra «chaky oncay», equivalente americano precolombínico del área incaica, que significa «enfermedad secadora», llevan todas ellas en su semántica la idea de consumirse, destacando la última consecuencia de la afección, la caquexia. Podemos designar como medievales los años que van desde Galeno hasta Girolamo Frascatoro (1480-1553), teniendo en esa época una profunda transformación religiosa en los pueblos de Occidente. El hombre se reconcilia con la naturaleza y puede ver a las fuerzas de la misma no como a ciegas fatalidades, sino como a expresiones de un poder sobrenatural que la maneja como instrumento de justicia. El hombre, vuelve a Dios para pedirle clemencia y apoya su pedido en la intercesión de los Santos. La plegaria adquiere eficacia de tratamiento. Santa Agueda es la protectora de los «enfermos del pecho». Una variante de curación lo fue por imposición de las manos reales a los escrofulosos. Así, la tuberculosis ganglionar de cuello («escrófula»), llamada por los ingleses «King’s Evil» era

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tratada en ceremonia especial, según Shakespeare (Macbeth, IV,iii,146; «to the succeding royalty he leaves, the healing benediction») (Pesanti). Los reyes de Francia, después de su consagración, hacían peregrinaciones hasta Soissons, adonde acudían peregrinos y enfermos, y donde se efectuaba la ceremonia de la imposición de las manos. En Francia, uno de los primeros Reyes que practicó el toque fue Roberto II, el Piadoso (970-1.031). Una crónica correspondiente a Luis XVI (1.754-1.793) describe el acto: «Le Roy te touche, et Dieu te guérit» («Dios te sane, el Rey te toca») (Vaccarezza). Su antecesor San Luis Rey de Francia (1214-1270) curaba escrófulas de la misma manera. Centenares de enfermos concurrían a la ceremonia de estas curaciones regias, y es anécdota que Felipe de Valois (1328-1350) tocó 1500 personas en un día. Por este tiempo se originan los hospitales, tal vez sobre hospicios, hogares para ancianos y desvalidos, que ofrecían techo y alimento y estaban instituidos por la caridad cristiana. Tal el llamado «Hôtel Dieu» de Lyon, erigido en 542 por Chidelberto I, y su famoso homónimo de París, que fue creado por Sandro Lucy, Obispo de la ciudad, hacia 652. En Italia, el más antiguo es el de Siena, hacia 898, denominado Sante Mari della Scala. La habilitación de hospitales fue incentivada por las Cruzadas del siglo XII y las epidemias del siglo XIV. De los generales, pasan a aparecer los que se dedican a atender una sola enfermedad: para ciegos (1260, San Luis, Francia), la Salpetrière (1462, Luis XII) y Reims (1645), hospital para escrofulosos, antecedente directo del de tuberculosis. De todas las pestes y plagas que asolaron a la Edad Media, ninguna se registra como debida a tuberculosis. Sin embargo, descripciones detalladas de la peste y la lepra han sido transmitidas. ¿Pasó confundida con la lepra, o hubo un cierto antagonismo entre ellas como parecen demostrarlo algunos estudios epidemiológicos modernos? Lo real es que no se registra a la tuberculosis como flagelo o pandemia, ni tampoco como epidemia, de la que es muy capaz. Recordemos las observaciones de Boettner en los soldados bolivianos en la guerra boliviano-paraguaya (1932-1935). En 1546, con la publicación del «De Contagionis et Contagiosis Morbus» de Girolamo Fracastoro (1478-1553) aparece la primera enunciación válida de la contagiosidad de la tuberculosis, lo que hará que el gobierno prohiba acoger enfermos tísicos en los hospitales comunales (Lowell). Considera tres formas de contagio, por contacto directo, por fomites y por el aire, y postula la existencia de «seminaria», partículas muy pequeñas que existirían fuera del cuerpo por muchos años, con poder de infectar. Durante los siglos XVI y XVII la tuberculosis causó casi el 20 % de las muertes en Inglaterra, haciéndole decir a John Bunyan en 1.689 que tuberculosis era «el capitán de todos los hombres de la Muerte» (Murray). En esta época, en el campo anatómico, la primera mención es para Francisco de la Boë (Sylvius, 1614-1672), quien en su «Opera Médica» menciona los tuberculos encontrados en las secciones anatómicas de los pulmones y reconoce la caverna y la describe como originada por el aglomeramiento de tuberculos, precisando una concepción unicista del polimorfismo lesional que tardará dos siglos en ser desarrollada por Laënnec (Laënnec). En 1689 Richard Morton (1637-1698), en su libro «Phthsiologia», intenta estudiar seriamente la tisis (Sayé) y hacia 1803, un anatomopatólogo vienés, Rudolph A. Vetter, describe tres variedades de tisis. Una, inflamatoria, que supura y excava el pulmón en cavernas que quedan abiertas; otra, tabes pulmonis, donde están los tubérculos que terminan en una pseudopurulencia debido al depósito de una sustancia parecida al queso, y una tercera, la tisis que ataca los ganglios.

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Durante este período, y pese al recorrido del saber tisiológico, no se tiene muy en claro la anatomía patológica de la enfermedad y en etiología se acepta el papel hereditario pero admitiendo la contagiosidad. Los recursos terapéuticos de la época eran los ejercicios, los viajes antiescorbúticos, amargos, álcalis, y sobre todo el rábano silvestre, el berro y una larga lista de similares. En 1720, Bejamín Morton en su libro «A New Theory of Consumption», opina que la tisis es causada por invisibles animalículos como los descriptos por Leuwenhoeck en 1695. Y si bien parece una simple intuición a la luz de la historia aparece como una profecía con 172 años de anticipación. En 1745 el Magistrado de Sanidad de Florencia, aconsejado por el Colegio Médico Universitario del cual formaba parte Giammbattista Morgagni (1682-1771), publica un bando por el que «se prohibe la exportación de elementos pertenecientes a tísicos, no habiendo sido sometidas a las expurgaciones». Además, se agregaban medidas tales como aereación correcta, uso de salivaderas, hervido de ropas, blanqueo de paredes. Venecia, hacia 1775, adopta disposiciones similares, así también el Reino de Nápoles hacia 1778. Morgagni en 1761 describe la tisis, la tisis laríngea, el tubérculo y con firmeza creía en la contagiosidad de la enfermedad (rehuía en cuanto fuera posible de las autopsias de los tísicos). Laënnec contrajo su tuberculosis en la mesa de autopsias, falleciendo a los 45 años de edad. Describió como desarrolló una lesión granulomatosa del índice de la mano, después de cortarse él mismo accidentalmente durante una autopsia de un fallecido por tuberculosis (De Jong y van Altena). En 1761 aparece el libro «InventumNovusexpercussionethoracisutsignuabstrusosinternipectorismorbus detergendi», que describiera Leopold von Auenbrugger (1722-1809). Auenbrugger había observado a su padre como percutía a los toneles de vino para reconocer si los cascos estaban llenos o vacíos, y decidió aplicar esa técnica en pacientes y cadáveres, sobre los que experimentó (Davies). Permaneció este hecho prácticamente ignorado a pesar de una traducción de 1.773. Fue Jean Nicolas, Baron de Corvisart des Marets quien difundió desde su Cátedra de la Charité el método percutorio del tórax, que tendrá su brillante broche con la auscultación de Laënnec. Mientras, en 1774 Inglaterra inicia la aplicación del sistema industrial en su economía, en 1789 se produce la toma de la Bastilla, y con ella la iniciación de la lucha de clases y de reinvindicaciones sociales. Las nuevas condiciones, los éxodos de contingentes formados por individuos infectados y enfermos de tuberculosis hacia otros rumbos, las privaciones y precarias condiciones en los lugares de asiento durante los primeros tiempos, harán que los agentes de la expansión económica sean también los mejores agentes de la dispersión de la tuberculosis en el mundo, de ahí la frase: «Civilización igual a tuberculización». En 1791 se funda en St. Margaret, Inglaterra, el Royal Breathing Hospital, donde se atendían los tísicos. De este fenómeno de expansión en 1872 se constata que las islas de los mares del sud, donde la tuberculosis era poco conocida, son desvastadas por la enfermedad y en todos los pueblos de Europa las tasas de mortalidad se elevan tan pronto como su era industrial se inicia. En 1839, Johann Lukas Schönlein, Profesor de Medicina en Zurich, reconoció la idea fundamental del tubérculo en la enfermedad y sugirió por primera vez el nombre de tuberculosis, y en 1861, Oliver Wendell Holmes empleó el de «peste blanca», para llamar la atención sobre la acción desvastadora de la tuberculosis en la sociedad (Rossman y Mac Gregor).

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1.2.2. Etapa anatomoclínica Está ocupada por Teophyle Hyacinthe Renee Laënnec (1781-1826), quien vive para la tuberculosis y muere por ella a los 45 años de edad, dejando un compendio de conocimientos en el «Traité de l’Auscultación Mediate», donde describe un nuevo método semiológico, la auscultación. En este texto pone en orden el cuadro anatómico de la enfermedad, y lo convierte en fundamento de la tisiología moderna. Fue Sylvius (1614-1672) el primero en emplear el nombre de «tubérculo», luego Mattew Baillie (1761-1823) en 1793 describe también el tuberculo, pero distinguiendo los conglomerados de éstos y la caseificación. Gaspard Laurence Bayle (1774-1816) en «Recherches sur la Phthisie Pulmonaire», publicada en 1.810, admitía seis clases de tisis, su mérito reside en proclamar que la nosografía de la tisis deberá establecerse sobre la anatomía patológica, más que sobre condiciones etiológicas extrañas, no pudiendo reconocer la unidad etiológica de la enfermedad. Fallece a los 42 años de edad. Su alumno, Laënnec llevará a sus más altas exigencias esa correlación con la invención del estetoscopio y el método anatomo-clínico. Su posición ante la curabilidad de la tuberculosis se resume cuando expresa: «la curación de la tuberculosis por la naturaleza es posible, pero aún no lo es por la medicina». No era esto comprendido por sus contemporáneos, quienes le manifestaban que si esto era verdad, era una verdad muy desconsoladora, a lo que respondía el sabio con elevado criterio científico: «No se trata de saber si esto es triste, sino de saber si esto es verdad». El siglo XIX relacionó a la tuberculosis con un sentido peculiar del romance. Numerosos artistas, escritores, poetas, músicos sufrieron de tuberculosis, lo que les procuró una especie de distinción y la palidez causada por la enfermedad era parte del estándar de belleza (Rossman y Mac Gregor) Kears, Thoreau, las hermanas Brontë, Federico Chopin, Lord Byron y muchos otros son un ejemplo de ello. Los pintores romantizaron a las heroínas asténicas, pálidas y etéreas, y en óperas como «La Boheme», se celebra la tragedia de la muerte prematura por consunción. Los escritores señalaban la «spes phtysica», estado de excitación psíquica que permitía a las víctimas de la tuberculosis soportar las cargas de la enfermedad con optimismo, vivificando el genio (Rossman y Mac Gregor). La terapéutica de esa época era sintomática, y en muchas ocasiones se olvidaba la noción de contagiosidad de la enfermedad. En 1.841 se funda en Davos, por Ruedi, una clínica para niños tuberculosos y en 1853 Piernat divulga elementos de su cura de aireación, iniciando la evolución que terminará por llamarse régimen higiénico-dietético, encontrando en Brehmen un realizador que instala en la alta Silesia el primer sanatorio para tuberculosos en Goesberdorf, en 1854. En 1854, Bennet, establece en Menton el trabajo orientado. En Argentina, el primer sanatorio de clima para tuberculosos fue el que fundara Fermín Rodríguez en 1910, en Santa María, en las Sierras del Valle de Punilla de Córdoba, y adquirido luego por el Gobierno de la Nación, al estilo de los sanatorios suizos, fue inaugurado en 1917. En 1835 Sir James Clark, en su libro «a Traitise on Pulmonary Compsumption comprehending an inquiry into causes, nature, prevention and treatment of tuberculoses and scrofulous diseases in general», reunió con sentido moderno las antiguas y olvidadas palabras de Hipócrates, de Fracastoro y el pensamiento de leyes precursoras de las repúblicas italianas del Rena-

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cimiento, encareciendo las medidas profilácticas e higiénicas, basado en la fuerte transmisibilidad de la enfermedad, consideró las tuberculosis de los animales y propuso que en las escuelas se introdujeran enseñanzas gimnásticas y prácticas deportivas. En 1865 el maestro de Val de Grace, J.A.Villemin (1827-1892) presenta su comunicación asentando sobre bases irrefutables la transmisibilidad de la tuberculosis. Los estudios de Villemin consistieron en inocular esputos de enfermos o porciones de tejido conteniendo tubérculos de pulmones u otros órganos de seres humanos a otros animales o de animales a otros animales, obteniendo el desarrollo de la enfermedad en el animal inoculado. Con ello se fortalece la unidad proclamada por Laënnec y se prepara el descubrimiento del agente. Un enigma que parece subsistir es averiguar cuándo la tuberculosis entró en América. La tuberculosis entró a nuestro continente antes de la época colonial, pues fue hallada por Salo y col en una momia peruana de cerca de hace 1000 años. Daniel señala que los primitivos habitantes de América deben haber llegado al continente hace 25.000 o 20.000 años atrás mientras Asia estaba unida a América cuando el estrecho de Bering estaba encima del nivel del mar. El pueblo que cubrió este pasaje quizás provino de las mesetas de Asia Central y también pudo llegar a nuestras costas a través de la navegación en botes hasta las costas del Océano Pacífico. Eran cazadores y no tenían animales domésticos. Hay poblaciones reconocidas como la de Clovis en Nueva Méjico, que data de hace 11.500 años atrás, y la de Monte Verde en Chile que es de hace 12.500 años. Que estaba la tuberculosis por esa época lo señalan los trabajos mencionados de Salo y col, suponiéndose que se encontraba en Perú y norte de Chile, donde la momificación era ampliamente practicada. La tuberculosis estuvo muy difundida en Europa en la era neolítica, pero hay pocas evidencias de su presencia en Asia cuando nuestros probables antepasados indígenas migraron. Desde India y China hay alusiones literarias a la tuberculosis, pero no especímenes arqueológicos. Daniel sostiene que es probable que la tuberculosis llegara a América con las primeras migraciones y no con las últimas. Permaneció en los pequeños grupos de nativos (entre 180 a 400 personas) donde el patógeno puede sobrevivir. En grupos más pequeños, los estudios dicen que el patógeno o el huésped no pueden sobrevivir. Insiste entonces que era la tuberculosis una enfermedad geográficamente dispersa y que se desarrollaba en los grupos sólo esporádicamente. Sólo cuando el hombre se asentó en comunidades mayores, alrededor de los años 1500, la tuberculosis se volvió epidémica. La otra circunstancia es saber si la enfermedad era provocada por el M. bovis o el M. tuberculosis. Si bien hay sostén para pensar que el bacilo de los animales, primero enfermó al hombre y luego fue variando hacia el bacilo humano, en los indígenas americanos los únicos animales domesticados eran los perros y el cobayo (conejillo de Indias). Los quichuas también habían domesticado llamas. El ganado fue introducido por los españoles, en la época de la conquista. Los conejillos de India no son buenos receptores del M. bovis, y lo mismo sucede con las llamas, que son camélidos y fueron separados de otros camélidos en los tiempos de Gondwana, hace más de 150 millones de años. Por ello Daniel no cree que la tuberculosis bovina haya sido la antecesora, y considera que la primera en el continente americano fue la producida por el M. tuberculosis.

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1.2.3. Etapa biológica Roberto Koch (1843-1910) en 1882 descubre el agente etiológico (Mycobacterium tuberculosis) y luego desarrolla la tuberculina (1891), nombre que le diera por consejo de su discípulo, von Budjwid, y que permitió a Clemens von Pirquet (1874-1929) en 1907 iniciar los estudios tuberculínicos con las modificaciones posteriores de Charles Mantoux (1879-1929 método intradérmico) Esta etapa tiene como antecedentes el conocimiento cierto de la contagiosidad de la tuberculosis obtenido por Villemin en 1865, y el descubrimiento de los Rayos X por Röentgen (1845-1923) en 1895, con su aplicación al diagnóstico. El descubrimiento del bacilo de la tuberculosis fue anunciado por Koch a la Sociedad de Fisiología de Berlín el 24 de marzo de 1882, razón por la cual se celebra en esa fecha, 24 de marzo de cada año, el Día Mundial de la Tuberculosis (Villalba Coloca). Ese día Koch concluía su presentación: «De aquí en adelante no tendremos más frente a nosotros a una cosa vaga e indeterminada, estamos en presencia de un parásito visible y tangible. Se desarrolla en el hombre y con cegar las fuentes de donde viene la infección, y una de ellas es seguramente la expectoración, la lucha antituberculosa será un hecho». Koch no sólo aisló el bacilo de la tuberculosis, sino que lo inoculó a animales de experimentación, reproduciendo la enfermedad, y cuando reinoculaba estos a otros animales, volvía a obtenerla. Desarrolló lo que se llaman hoy los postulados de Koch, que ha servido a numerosísimos investigadores como modelo para estudios en enfermedades infecciosas. El mismo día de su presentación, Virchow permaneció en silencio. Creía que la tuberculosis pulmonar y la escrófula eran dos enfermedades diferentes, y así lo sostuvo hasta el fin de sus días. Koch no reparó que las cepas humanas y bovinas eran dos cepas diferentes, hecho que hacia fines del siglo XIX reconoció Theobald Smith en EE.UU. (Davies). Koch mostró también las células gigantes, el granuloma tuberculoso y los bacilos intracelulares (Fig 1.2.3.1.). Se inicia entonces la lucha contra el agente, y como se carece de medicamentos para atacar en el mismo foco del huésped, todos los esfuerzos se vuelcan a esterilizar las secreciones. Todo tipo de sustancia se utilizó a estos fines, sobre el esputo, y sobre todos los elementos en contacto con los tuberculosos. Además las internaciones de los pacientes cumplían no solamente la función de curarlo, sino de aislarlo, evitando la diseminación. El intento de curación biológica de la tuberculosis por medio de la linfa de Koch constituyó un estrepitoso fracaso. En ese mismo año, 1882, Forlanini (1847-1918) desarrollo Fig1.2.3.1. un método de curación basado en el colapso del pulmón Células gigantes en el granuloma tuberculoso con bacilos de Koch enfermo, el neumotórax artificial, que es iniciado como terapéutica en 1888, y que es introducido en nuestro país intracelulares (dibujo de Koch).

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a comienzos del siglo XX. Los estudios clinico-patológicos continuaron a través del siglo XIX y XX. Siendo hacia el final notables los estudios comparando con los resultados radiológicos que se iban obteniendo. El trabajo de Parrot, Kuss y Ghon dilucidaron los cambios característicos de la infección primaria, y posteriormente en cualquier edad y apoyaron la teoría de que la mayoría de las infecciones tuberculosas lo eran por vía inhalatoria. La patogenia de la tuberculosis generalizada fue demostrada por Carl Weigert en 1882, así como el mecanismo de producción de las tuberculosis laríngea e intestinal, tan comunes en la época preantibiótica. Demostró, además, la presencia de diseminaciones por vía bronquial. Ranke, en 1917, trató de clarificar la evolución de la tuberculosis proponiendo tres estados evolutivos, el primario, correspondiente a la primoinfección tuberculosa, el secundario, a las diseminaciones hematógenas, y el terciario, a la tuberculosis de los adultos. Creó una verdadera polémica en cuanto a la naturaleza «endógena» o «exógena» de las infecciones. Un esquema simplificado de los hechos que sirvió para reconocer la enfermedad a muchos estudiantes de medicina y a médicos. En 1887, en Edimburgo, Sir Robert Phillips funda el primer organismo de lucha antituberculosa, denominándolo Dispensario Antituberculoso. Después desarrolla un hospital para «casos iniciales» y luego otro para casos «avanzados» y finalmente una colonia agrícola para convalecientes. Es la base de este esquema, conocido entre los tisiólogos como «Esquema de Edimburgo», lo que dará una adecuación de establecimientos por clasificación de grados evolutivos de enfermedad. Funcionaba bajo la dirección de un Comité de Ciudadanos, poniéndose en esto un marcado acento social a la obra. El concepto de transmisibilidad de la tuberculosis cobró fuerza con los estudios de Flügge, hacia fines del siglo XIX, quien señaló que las gotitas de saliva eran las responsables de la infecciosidad, al permanecer en el aire por cierto tiempo. Los trabajos de Cornet colaboraron para señalar que la lucha antituberculosa debía basarse en la desinfección, y así velas de sulfuro debían ser utilizadas en las habitaciones de los pacientes o, una vez que este fallecía, lavarse, desinfectarse y repintarse las paredes. Poco después de 1930 Wells expuso animales de experimentación a varias concentraciones de gotitas de saliva, demostrando que no es la partícula húmeda el medio más usual de transmisión, sino que esta pierde su contenido en humedad y entonces un solo bacilo o un grupo de ellos flota libre en el aire durante mucho tiempo. Las denominó «droplet nuclei», y observó que cuando eran pesadas, caían al suelo y se secaban, y los gérmenes morían. Los «droplet nuclei» producidas por un solo golpe de tos permanecen en el aire más de 30 minutos, según observaciones de Loudon y Roberts. Si esas partículas son inhaladas y llegan a un alvéolo, se puede iniciar una infección primaria. Riley demostró como esas partículas pueden ser transportadas a sitios lejanos, encontrándose miniepidemias producidas así, por ejemplo en portaviones o aviones de líneas comerciales (Davies). La Conferencia Internacional de Tuberculosis, reunida en Berlín en 1902, elige la Doble Cruz de Lorena como su emblema. La Unión Internacional contra la Tuberculosis y más tarde de Enfermedades Respiratorias se funda en 1920, y la Unión Latinoamericana de Sociedades de Tisiología, y más tarde de Enfermedades Respiratorias, se inicia en 1933.

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1.2.4. Etapa terapéutica Con el desarrollo de la colapsoterapia médica por medio del neumotórax artificial propuesto por Forlanini y modificado por Dumarest para hacerlo hipotensivo, y combinado con el reposo preconizado por Brehmer (1859) y la cura sanatorial. Descubierta la aplicación de los rayos X por Wilhem Röentgen, se inicia la búsqueda de casos en forma activa por catastros radiológicos abreugráficos con técnica de fluororoentgengrafía (1936) de Manuel de Abreu (Grassi). Calmette (1863-1933) en 1901 funda en Lille un dispensario realizando tarea permanente de educación higiénica, vigilancia sanitaria y de encuesta social. Lo denominó «Preventorio Emile Roux». Desde este puesto Calmette se convence que es más importante frenar la propagación del mal, cuidar los enfermos vendrá después. Aquí aparece la idea de vacunar. En 1.908 inicia los cultivos de bacilo de Koch en papa glicerinada biliada, con la colaboración de un veterinario, Camille Guerin (1872-1961). Luego de 230 pasajes obtuvieron un bacilo definido, inofensivo, con estabilidad completa y con capacidad antigénica. Los 14 años fueron jalonados por tremendos inconvenientes para los investigadores, ya sea la Guerra Mundial de 1914 a 1918, la muerte de Massol, un colaborador eficiente; la de Metchnicoff, que determina el pase de Calmette de Lille a París; y la de la esposa de Guerin. Ninguno de estos contratiempos impidieron los estrictos controles que realizaban. Guerin fue el genio tutelar de los cultivos. En 1921 culmina la preparación de la nueva vacuna antituberculosa, que lleva el nombre de vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Guerin), el que es aplicado por primera vez en el ser humano por Weill-Halle. El desarrollo de los antibióticos que se inicia con Sir Alexander Fleming (1881-1955), que descubre la penicilina, posibilita que Selman Waksmann (1888-1973), junto a Albert Schatz descubran la estreptomicina (1943), primer antibiótico específico para destruir el bacilo de Koch. Posteriormente, Jorgen Lehmman desarrolla el ácido para-amino-salícilico, con la colaboración de Karl-Gustav Rosdahl y diversos grupos de investigadores de tres compañías farmacéuticas diferentes, Squibb y Hoffman-La Roche en Estados Unidos de Norte América y Bayer de Alemania encuentran que un compuesto de síntesis, hallado por Meyer y Mally en 1.912, tenía gran acción bactericida sobre el bacilo de la tuberculosis. Al mismo tiempo, frente al éxito curativo que iban teniendo los nuevos tratamientos con medicamentos antituberculosos, sucede un cambio en la conducta terapéutica, se abandona el neumotórax artificial terapéutico, se inicia el tratamiento quirúrgico, especialmente con colapsos quirúrgicos y exéresis segmentarias, lobulares, pulmonares o pleuropulmonares, que rápidamente se dejan de lado, mientras que se sigue desarrollando un número importante de nuevas drogas antituberculosas, culminando ese desarrollo con el aislamiento en forma semisintética, a partir de la rifamicina SV, de la rifampicina por el grupo italiano de P. Sensi, a fines de la década del 60. Se realizan numerosísimos ensayos terapéuticos con asociaciones de medicamentos, de diferente duración y con formas de administración distintas, lográndose concretar esquemas terapéuticos de alta eficacia, encarándose seriamente la posibilidad de lograr un control de la tuberculosis, y especulándose con la erradicación de la misma. Estos planes sufrieron un golpe importante cuando en 1981 se desarrolla la nueva epidemia, de alcance mundial, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, que al provocar la pérdidas de las defensas orgánicas produce un estallido de la tuberculosis, y

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para los años 90, señaló un incremento de la enfermedad en todos las regiones del mundo, originando seria preocupación, lo cual obligó a replanteos con el objetivo de revertir esa situación, hecho que aún no ha sido logrado por completo (González Montaner; González Montaner y González Montaner). En este siglo XX sobresalen en el mundo los nombres de bacteriólogos, como Georges Canetti, de clínicos como Wallace Fox, de sanitaristas como Karl Styblo y de benefactores de la humanidad como Annike Rouillon. Llega el momento de los grandes de América Latina, Fernando Gómez en Uruguay, Victorino Farga en Chile, Helio Fraga y José Silvera en Brasil, Pedro Iturbe en Venezuela, Raúl F. Vaccarezza, Horacio Rodríguez Castells, Juan C. Rey, José M. Leston y José A. Pérez en Argentina, quienes entre muchos otros contribuyeron con su sapiencia, esfuerzo y desinterés a luchar contra la tuberculosis en América Latina durante el siglo pasado.

1.3. Hacia la eliminación El futuro de la tuberculosis debe tener sólo un objetivo, su eliminación. La humanidad ha concretado en el siglo XX la erradicación de la viruela, y ha consolidado la de la poliomielitis. La próxima conquista médica debe ser la eliminación de la tuberculosis (Enarson). Ello será posible primero en los países desarrollados, que ya están aplicando planes y estrategias en este sentido (Styblo; CDC; CDC). Pero la idea de eliminación no es una idea local o regional, sino que es una idea globalizadora, mundial. Para ello la acción deberá contar con un esfuerzo internacional, que incluya la eliminación de la tuberculosis en los países en vías de desarrollo. El sueño imposible (O´Brien y Raviglione) se podrá entonces hacer realidad.

Referencias LasreferenciasdeestecapítulosehallanalfinaldelApéndicesobreHistoriadelatuberculosisenlaArgentina.

1.4. Apéndice. Historia de la tuberculosis en la Argentina En nuestro continente se hallaron rastros de tuberculosis en piezas precolombinas conservadas en museos en Lima. No hay constancia de cuándo apareció la tuberculosis en Argentina, pero se cree que la misma se afirmó en tiempos coloniales en Buenos Aires, diezmando gente de pueblos y campaña y sobre todo los indígenas. Piezas recogidas en la Patagonia de tiempo no estimado, pero superiores a los 400 años de antigüedad, según primeras estimaciones arqueológicas, presentan huellas óseas de lesiones de mal de Pott en las vértebras halladas en las excavaciones (Goñi). La tisiología argentina inspirada por sus sabios precursores y magistralmente orientada y desarrollada por una generación de maestros, se destacó con singular brillo en el concierto científico de América. Hay pocas referencias acerca del conocimiento y del desarrollo de la tuberculosis en nuestro medio durante los siglos XVII y XVIII. En la misma forma que en Europa, el término tisis

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englobaba a todas las afecciones crónicas pulmonares y caquectizantes por lo que «tisis» fue más un síndrome que una enfermedad. A comienzos del siglo XVII se producen hechos trascendentes en la historia de la medicina del país: llegan a Buenos Aires los primeros médicos diplomados y en 1614 se inaugura el primer hospital de la ciudad, sin embargo no se hallan referencias que vinculen estos hechos con la tisis. Recién en 1641, las actas del Cabildo de Buenos Aires manifiestan que «los males que afligen a la población son los tabardillos y las calenturas», es decir el tifus y la tuberculosis. En cuanto a la tisis en los indígenas, existen interesantes referencias en el libro del Padre José Sánchez Labrador, en los que se mencionan diversos tratamientos. Los cangrejos preparados en caldo sirven contra la «Thisica y asma». «Los caracoles se tienen por muy provechosos para disipar la acrimonia del pecho, condensar los humores demasiado utilizados y para quitar la vehemente tos», así se prescribe a los tísicos para calmar la tos. «Las ranas tomadas internamente en sustancias o caldos, humedecen, engrasan y suavizan los ácidos del pecho en la Thisica». La «Caa tiri» o hierba rutamuraria es pectoral , buena para la tos, para la dificultad del respirar, para salivar y orinar; sirve en los males del bazo y de los riñones, en la «Thisica» y dolores del costado. El «Cupay», bálsamo de las mil indicaciones, es útil para curar la tos que amenaza «Thisica» y también es saludable a los «éthicos». A los que escupen sangre se dan las gotas en media escudilla de caldo por la mañana en ayunas y otras tantas por la noche, dos horas después de la cena. En Córdoba en el año 1640 fue creado el Protomedicato, siendo el primer Protomédico Gaspar Cardozo Pereyra, designado por el Virrey de Lima . Sin embargo, es recién a fines del siglo, en que el Hermano Pedro Montenegro de la Compañía de Jesús, que fuera después famoso médico de las Misiones y autor del Recetario Médico, se refiere a la tuberculosis, hablando de la curación de la tisis que él mismo padecía. El siglo XIX comienza en forma auspiciosa para la medicina en nuestro medio. En 1801 se inicia el primer curso de medicina dictado por el Protomedicato, bajo la dirección de dos catedráticos: Miguel 0’Gorman y Agustin Fabre, luego reemplazado por Cosme Argerich. Fueron 13 alumnos los inscriptos y el Curso terminó en 1807. Es interesante destacar que la tuberculosis no figura específicamente en el plan de estudios y lógicamente debió ser estudiada en el conjunto de afecciones de la Patología. En 1813, se crea el Instituto Médico, que posteriormente había de ser el Instituto Médico Militar, con cinco cátedras y un anfiteatro anatómico, y en 1822 se inicia el primer curso de medicina de la Universidad de Buenos Aires y ese mismo año es el de la creación de la Academia de Medicina de Buenos Aires. En cuanto a los estudios médicos realizados sobre la tuberculosis, tenemos la constancia de las cinco primeras tesis de la Facultad de Ciencias Médicas dedicadas a temas vinculados con esta enfermedad (Tabla 1.4.1.1). Si seguimos a Oscar Vaccarezza podemos reseñar que «En 1891, la Dirección de la Asistencia Pública (aún no era Administración Sanitaria) a cargo desde la Revolución de 1890 del Dr. Eugenio F. Ramirez, dispone por vez primera que los enfermos tuberculosos internados en los hospitales municipales entremezclados con no tuberculosos, fueran reconcentrados en salas pomposamente llamadas «especiales» de la Casa de Aislamiento. En 1892 Emilio R. Coni procede con su reconocido empuje y competencia disponiendo se ratifique la prohibición de admisión de tuberculosos pulmonares en las Salas de Hospitales comunes. Corre el

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Tabla 1.4.1.1. Primeras Tesis de la Facultad de Ciencias Médicas vinculadas con la tuberculosis 1834 1834 1839 1843 1851

Tesis de Saturnino Pineda: «Disertación sobre las escrófulas» Tesis de Antonio del Rivero: « Disertación sobre el tumor blanco» Tesis de Ramón del Arca: «Pleuresías» Tesis de Eugenio Pérez: «Disertación sobre la tisis pulmonar» Tesis de José María Ugarte: «Disertación sobre la tisis pulmonar»

tiempo. Durante la dirección de la Asistencia Pública de Telémaco Susini se proyecta un Hospital de Tuberculosos en el barrio de Villa Ortúzar, cercano al cementerio de la Chacarita, que fue luego el Hospital «Enrique P. Tornú», inaugurado en 1904 y cuyo primer director fue Emilio R. Coni. Ya en 1899, luego de estudios de Tornú sobre el clima de Córdoba, Fermín Rodríguez instala el primer Sanatorio en Santa María («Estación climática de Santa María»). La Casa de Aislamiento se transforma antes en el Hospital «Francisco Javier Muñiz» pionero en los estudios de infectopatología. Penna se hace cargo de la Cátedra de Clínica Epidemiológica, a quien luego sucede, en 1919 Francisco D’Estefano, hasta que en 1938 es dividida y los estudios de la tuberculosis se efectúan en una Cátedra especial, que persiste hasta hoy. También la Liga Argentina contra la Tuberculosis, nacida a principios del siglo XX, tiene hombres y nombres de relevancia, iniciándose con los de Emilio P. Coni y Gabriela Laferriere de Coni, «el ángel bueno» como la llama Oscar Vaccarezza, después la irreductible voluntad de Rodolfo Vaccarezza, sucedido por Horacio Rodríguez Castells. Otros nombres no pueden dejar de citarse. Gregorio Aráoz Alfaro, espíritu universitario y social, con condiciones de Maestro; Alejandro Raimondi, forjador del organismo municipal de Lucha Antituberculosa; Carlos Mainini que antes de 1916 introdujo el neumotórax artificial terapéutico; Antonio Cetrángolo, Maestro de Maestros; Eugenio Galli y Luis Ontaneda, que inician los estudios epidemiológicos en el Ejército; los relevantes y meritorios integrantes de la Cátedra de Tisiología de la Universidad de Córdoba, creada en 1934 y ocupada por el brillo y la recia personalidad de Gumersindo Sayago a quien sucedieran José Antonio Pérez y Carlos Quinteros. Pero volvamos a la Cátedra de Patología y Clínica de la Tuberculosis, luego Cátedra de Tisioneumonoloqía y posteriormente de Neumonología de la Universidad de Buenos Aires. La Creación de la Cátedra de Tisiología fue propuesta a la Facultad por primera vez en diciembre de 1918. El honor de la iniciativa corresponde a Juan B. Señorans, espíritu innovador, sabio bondadoso y caballeresco que introdujo y cultivó en nuestra Escuela la fisiología experimental. La visión de Señorans se adelantaba a su medio y a su tiempo; el proyecto presentado fue remitido al archivo. En ese momento el estudio de la tuberculosis no había adquirido todavía autonomía didáctica y científica en los principales medios universitarios del mundo. El proyecto fue reproducido con igual suerte en 1924 por Alejandro A. Raimondi y renovado el año siguiente por los Señores Consejeros Nicanor Palacios Costa y Carlos Robertson

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Lavalle, mereciendo esta vez el apoyo de corporaciones médicas y estudiantiles, y la aprobación unánime del Consejo Directivo y del Consejo Superior de la Universidad. Fue su primer titular Raúl F. Vaccarezza, quien se hizo cargo de la misma en 1938. La ocupó hasta 1960, en que la sucedió Juan Carlos Rey, siendo luego desempeñada por José María Leston desde 1.972 hasta 1.974. Desde entonces hasta pasada la década de 1990 fue su Titular Luis J. González Montaner. Se ha escrito mucho sobre Raúl Vaccarezza. Las mejores palabras son de un artículo de «Medicina», cuando el comentarista, que no firma su artículo, analiza la mas reciente publicación del Maestro, «Historia de una idea» de Editorial Troquel. Dice así: los países jóvenes como el nuestro avanzan en todos los campos por obra de los hombres mas inteligentes y laboriosos que gobiernan las instituciones, las cuales son aún endebles, carentes de fortaleza para soportar en continuidad los cambios políticos. De ahí la obligación del gobernante de elegir a los mejores para desempeñarse en las funciones claves. Son los hombres iluminados los agentes del progreso, no las instituciones. Que Raúl F. Vaccarezza haya sido el elegido para dirigir una Cátedra Universitaria en 1938, significó para el país la posibilidad de acceder a todo lo mejor de las escuelas tisiológicas europeas y mas tarde de la americana, extraer críticamente lo esencial de ellas, transmitir rápida y enfáticamente el conocimiento a sus discípulos latinoamericanos, aplicarlo en función de las necesidades cuya realidad le cupo demostrar y aun contribuir al avance de ese conocimiento importado impulsando la investigación clínica en el ámbito de la Cátedra de Patología Y Clínica de la Tuberculosis que dirigió hasta l960. Desde su retiro activo sin ocios, Raúl F. Vaccarezza rescató todo lo que fue útil para seguir educando, aportando su cuota de contribución para la tarea de ayudar a las generaciones futuras a extraer con espíritu crítico, de la abrumadora información científica actual, sólo lo que ha pasado por las duras pruebas del análisis académico.

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1.5. Apéndice. Tuberculosis: pasado, presente y futuro Por el Dr. Luis J.González Montaner (ConferenciadictadaenelCicloArchivoHistóricoyMuseodelaAcademiaNacionaldeMedicinadeBuenosAires, 24denoviembrede1.997,basadaenunapublicacióndeGonzálezMontaneryGonzálezMontaner)(BolAcademia NacionalMedicinadeBuenosAires;1997;75:729-739)

Introducción Agradezco muy especialmente la invitación a participar de este Ciclo de Historia de la Medicina de la Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires y muy especialmente al Dr. Horacio H. Rubio y la Dra. Norma Cadoppi, miembros de la Comisión respecti-

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va, que me han sugerido este tema. Agradezco, asimismo, las palabras de bienvenida de mi Maestro y amigo, el Dr. Horacio Rodríguez Castells. La tuberculosis sigue despertando interés, pues tiene importancia práctica y trascendencia social, siendo aún considerada como la más nefasta enfermedad que azota a la humanidad (G. Montaner y G. Montaner). Es la más mortífera de las enfermedades y la más difundida de las infecciones. Su mala reputación le viene de lejos, desde los primeros tiempos de la historia. La más grande de las enfermedades, aquélla que más mata, referían los libros de la Escuela de Cos, las enseñanzas de Hipócrates (460-377 aC), considerado el «padre de la Medicina» (Lowell). Cuántos humildes sucumbieron ante ella. Algunos inmortalizados como Violeta en la Traviatta (José Verdi, 1853), otros ilustres arrancados del árbol de la vida en la flor de su juventud. Artistas, guerreros, nobles o plebeyos (Vaccarezza). Analicemos rápidamente su impacto en el pasado.

Pasado Los paleontólogos han identificado deformaciones características de tuberculosis en esqueletos de animales de la era paleolítica o neolítica; enfermos, según algunos, antes que sobreviniera la humanidad. Se estima que el M. Tuberculosis tiene unos 200 mil años de vida. Bacilo joven, si lo comparamos con Escherichia coli, al que se le adjudican 2 millones de años y anterior al desarrollo del hombre, aún en estimaciones muy optimistas que le adjudican una estancia en la tierra superior a los 30 mil años. Ya en la era histórica, documentos de la literatura hindú, 2000 años aC, señalaban una «fiebre lentamente devastante» en los elefantes, y en el Valle del Nilo se conocía una tisis del ganado doméstico. En el hombre hay evidencias, 8000 años aC, en lesiones óseas humanas. Estatuillas con mal de Pott son encontradas en reliquias momificadas en Egipto (Morse) y en Perú (Buikstra) La Tuberculosis entonces acompañó al hombre desde que éste se desarrolló sobre la Tierra. ¡Cuántos han muerto por tuberculosis! Larga e interminable es la lista. Mencionaremos a Vivian Leigh, la heroína de «Lo que el viento se llevó», a los escritores George Orwell, Edgar Allan Poe, Eugene O’Neill, Walter Scott, entre los contemporáneos Camilo Cela, Premio Nobel de Literatura que describe en «Pabellón de Reposo» su estancia en un sanatorio para enfermos tuberculosos. Incluyamos a Chopin, Paganini, J.J. Rousseau, Delacroix, Champolion, Gauguin, Goethe, Schiller, Kafka, San Francisco de Asís, Florence Nightingale, Ramón y Cajal, Stravinsky, el gran Molière (Reibman). Padecida por Napoleón y Bolívar, de quien García Márquez señalara que murió entre «lechos de mujeres y escupitazos de sangre» (González Montaner). El 6 de mayo de 1821, la autopsia de Napoleón I, el Gran Corso, señaló «adherencias fibrosas difusas de vieja data en correspondencia con la pleura izquierda, tuberculosis cavitaria del lóbulo superior con siembra miliar reciente, pleuritis serofibrinosa bilateral, caseosis en los ganglios peribronquiales y de estómago» y los anatomistas señalan hoy si no fue una tuberculosis gástrica de tipo hiperplástica (Soli). Napoleón I estuvo seriamente enfermo durante la campaña de Italia (1796-1797). El reposo en la Villa de Mobello después de esa campaña y luego de 18 meses en el clima cálido de Egipto permitieron que el proceso fuese a la curación, pero cuando regresó a Francia, en

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octubre de 1779, con el clima frío retornó la tos y el dolor en el pecho. Tuvo hemóptisis en Ala en el otoño de 1796 y en Bruselas en 1803. Pero hubo tiempo de bonanzas. En Milán, en 1805, al ceñirse la corona de las dos Repúblicas, Francia e Italia, estaba mucho mejor que la primera vez en 1796. Un asistente al verlo exclamó: «Caramba, cómo ha engordado!». Respondió un vecino: «Es natural!, se ha comido dos repúblicas». Simón Bolívar, un genio político-militar, fue tuberculoso desde su juventud, habiendo hecho varias curas de reposo. Controlada su dolencia pudo embanderarse en la lucha por la libertad de su pueblo, estando hacia el final de su vida con lesiones clínicamente quiescentes. Murió en Santa Marta, Colombia, y en su autopsia se registraron una gran cavidad en el pulmón derecho y un foco extenso en vías de calcificación en el izquierdo. Señala Rosemberg, que pobre y abandonado tuvieron que procurarle una camisa para enterrarlo. Con respecto a San Martín, el otro gran Libertador de América del Sur, no se constató que hubiera padecido tuberculosis, pero sí su mujer, que se cura en Francia de su afección, donde murió. Como personaje, ¡quién no recuerda «La Dama de las Camelias» de Alejandro Dumas!. La heroína, relata Vaccarezza, fue real. Nació Alphosine Plessis el 15 de enero de 1824 en un hogar humilde, iniciándose en la vida galana a edad temprana. En 1839, llega a París y muy pronto abandona sus tareas en una casa de sombreros para ingresar en la carrera pecadora de mujer mantenida. Allí trueca su nombre por el de María en honor a su madre y su apellido por Duplessis, por ser más eufónico y aristocrático. Alejandro Dumas (h) la distinguió con el sobrenombre de «La Dama de las Camelias» y le puso Margarita Gautier, mote inventado por el novelista (Fig 1.5.1.1.). No es ya secreto que Dumas es el verdadero protagonista de la novela, que Armand Duval es él mismo. El romance transcurrió entre 1844-1845, cuando ambos amantes tenían 20 años y sólo los primeros capítulos del libro y los dos primeros actos del drama responden a la realidad, luego entra en la fantasía creadora. Con el alejamiento de Dumas, María tiene una fina amistad con Franz Liszt y en 1846, en Inglaterra, se casa con el vizconde Edward de Pérregoux, pero ya su enfermedad estaba muy avanzada. Su madre, mujer de belleza ideal, había muerto de tuberculosis. Se sabe que en 1842, a los 18 años, sus pulmones estaban ya afectados. Transcurrió su vida entre episodios febriles y hemoptoicos y tos intensa. Fue atendida por los mejores especialistas de Francia. La agonía fue larga y cruel. Murió el 3 de febrero de 1847, días después de cumplir 23 años. Alejandro Dumas (h), novelista fecundo, dramaturgo poderoso, en 1847, antes de la aparición de «La Dama de las Camelias», publicó un pequeño volumen de poemas titulado: «Pecados de juventud» (Pechés de jeunesse), sus únicos pecados poéticos. Al saber que sólo dos caballeros habían acompañado al féretro hasta la última morada, desliza así su amargo reproche: «Vous que 1’ avez aimée, et qui l’avez suivie qui ceux qui, duc, marquis ou lord. Fig. 1.5.1.1. Mme María Duplessis Se faisant un orgueil d’ accompagner sa mort!». (La «Dama de las Camelias») Tomemos nota de algunos hechos en nuestro país. R.F. Vac- (Vaccarezza)

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carezza, en su «Historia de una idea», relata que Thomas Bridges, joven catequista, a fines de 1868 va a Inglaterra a recibir la Orden de Pastor, casándose con María Varder quien tenía tuberculosis. Vuelven al Sur y se radican en Tierra del Fuego en 1871 (Fig 1.5.1.2.). Desde 1882, Bridges notó el desarrollo de una epidemia que asolaba la población aborigen de Ushuaia. Sabiendo de un barco francés en Bahía Grande, partió en busca de asistencia profesional. Vino el Dr. Hyades, que estuvo 4 días en Ushuaia. Practicó la autopsia de una niña muerta ese mismo día y comprobó una tuberculosis generalizada. Luego Cornill en Francia encontró bacilos tuberculosos en material patológico recogido. El examen de la población reconoció entre los Fig.1.5.1.2.FamiliaBridges indígenas 47 enfermos sobre 150. La naturaleza de la epidemia tuberculosa que diezmó la población aborigen de Ushuaia en 1882 es incuestionable. Hyades consideró, con notable clarividencia, que la causa primordial de la tuberculización de los fueguinos fue la importación de la enfermedad por los europeos (Zarranz). Los indios fueron diezmados por la tuberculosis. Hoy no queda ningún ona. La temprana desaparición del elemento autóctono no ha permitido que se opere en ese territorio el proceso histórico de Eurindia. Es lamentable que ello no haya ocurrido por el interés que ofrecía el aborigen de Tierra del Fuego en el estudio de las ciencias humanas. Eran los contemporáneos de nuestros antepasados prehistóricos (Tabla 1.5.1.1.). Tabla 1.5.1.1. Muertos por tuberculosis en Argentina (Vaccarezza) Indios fueguinos Bartolomé Hidalgo (1788-1822), escritor Florencio Balcarce (1818-1839), poeta Esteban Echeverría (1805-1855), poeta y escritor José Rivera Indarte (1814-1845), poeta, publicista y periodista Juan Chassaing (1838-1864), poeta, periodista y político Eduardo Gutierrez (1851-1889), escritor José María Miró (1867-1896), novelista José de Maturana (1884-1917), poeta y escritor Juan Pedro Calou (1890-1923), poeta y periodista Fernando Fader (1882-1925), pintor Evaristo Carriego (1883-1912 ), poeta Ramón Silva (1890-1919), pintor Walter de Navazio (1887-1921), pintor Valentín Thibon de Libian (1881-1931), pintor Victor Cúnsolo (1898-1937), pintor Alejandro Posadas (1870-1902), médico cirujano Florencio Sanchez (1875-1910), dramaturgo rioplatense nacido en Montevideo

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Más, fuera de lo aislado y anecdótico, interesa la mancha de aceite de la tisis avanzando silenciosa sobre la gran Aldea, predestinada a recibir el alud inmigratorio de los europeos que la hizo ciudad y metrópoli. En 1869, año del Primer Censo Nacional, Buenos Aires cuenta con 178 mil almas, 370 fallecidos por tisis equivalente a 3.700 enfermos (o sea, multiplicando por 10 el número de los fallecidos). La mortalidad era de 238 x 100.000. Dice Oscar Vaccarezza para esos tiempos de tisis: «Pocos han de ser los habitantes de Buenos Aires de 30 abajo que hayan sentido la tisis bien de cerca, convivido con tísicos o se sientan temerosos de contraer tuberculosis. Muchos, en cambio, serán los de 40 arriba y más, quienes peinan canas, de cuya memoria no debe haberse borrado la pavura al contagio y la pinta miseranda del «palmado» con la «ruina a rastras», y luego recuerda a Evaristo Carriego (1883-1912) en «Bajo la angustia». Desgarrones en esas almas sufridas y enfermizas. Quien canta es el abogado de las carnes maltrechas por la injusticia y la miseria. ¿Quién con más dulzura que el poeta de los tísicos porteños?. ¿Quién más que Carriego?, diciendo: Dijo anoche, su canto de muerte. La caricia de tos en su pecho y al mojarse en las notas rojizas mostró flores de sangre el pañuelo. Pobrecitas las carnes pacientes consumidas por fiebres de fuego para ellas las buenas, las tristes tienen un blanco sudario el invierno. Mira, abrígate bien, hermanita, mira, abrígate bien, yo no quiero ver que cierre tus ojos la Bruja de los flacos y frígidos dedos. Hermanita, me viene una pena si te escucho gemir que presiento las nocturnas y postreras heladas las temidas del árbol enfermo. Si supieras!. A ratos me asaltan tus visiones sangrientas. No duermo, al pensar siempre alerta el oído que te pases la noche tosiendo. Hermanita, hace frío, ya es hora de los suaves calores del lecho pero cambia la colcha: esa blanca me recuerda el ajuar de los muertos.

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Presente Cualquiera sean las victorias sobre la tuberculosis en el pasado, el presente produce excitantes avances en el conocimiento que se acrecienta con el conocer de las nuevas técnicas biológicas moleculares y celulares. Tuberculosis está en el centro del escenario. Nuevamente el miedo a la enfermedad y a la muerte. Si bien nunca había desaparecido, su control parecía cercano. Las cifras de la OMS para 1990 cayeron chocantes; 1700 millones de personas infectadas por el bacilo de Koch, 20 millones de casos activos y al menos 3,3 millones de muertes por año hacían de la tuberculosis la enfermedad infecciosa que ocasionaba más muertes que ninguna otra. Durante los dos últimos siglos (XIX y XX), 1 millardo de personas habían muerto de tuberculosis y 1,3 millón de casos y 450.000 muertes por tuberculosis ocurrían anualmente en menores de 15 años de edad en el mundo subdesarrollado. En 1990 hubo 1,9 millones de muertos por tuberculosis en la edad superior a 5 años comparado con 1,1 millón de muertes sumando lepra, malaria, enfermedades tropicales, SIDA y diarreas (Benatar)( Tabla 1.5.1.2.).

Año 1995 Año 1990

↓↓

Tabla 1.5.1.2. En el año 1995 murió más gente en el mundo por tuberculosis que nunca antes en la historia Murieron por Tuberculosis 3.000.000 personas Murieron por Tuberculosis 2.100.000 personas

Otro serio problema es la limitación para obtener las drogas antituberculosas. Muchas de ellas son producidas por un solo elaborador y éstos las han hecho inobtenibles. Esto sucede hoy con ácido paramino-salicílico, etionamida, cicloserina, amenazando ello también a la isoniacida y a la estreptomicina, que fueron limitadas en su fabricación para los años 90 y que hoy, por diferentes medios, puede obtenerse en países desarrollados. Hay necesidad, pues, de asegurar la provisión constante y permanente de estos medicamentos, efectuando un control y comunicación permanente con los productores de los mismos, a fin de subsanar problemas no sólo de fabricación, sino también de importación de los mismos (Ellner y col)(Tabla 1.5.1.3. ).

Tabla 1.5.1.3. ¿Qué se necesita para terminar con la tuberculosis en el mundo?

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Interés e influencia política Provisión de medicamentos gratuitos y permanentes Recursos diagnósticos con bacteriología confiable Denuncia obligatoria y registro

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Un factor que contribuye a su desarrollo es el de la epidemia de tuberculosis multirresistente cuya demora bacteriológica para obtener resultados llega, a veces, a más de 8 ó 12 semanas. Hay hoy desarrollo de métodos radiométricos («Bactec») que permiten obtener resultados en 2 ó 3 semanas para diagnóstico de Micobacterias y entre 4 a 7 días más para obtener el estudio de sensibilidad bacteriana a los medicamentos. Hay, además, métodos más rápidos, como ser el análisis cromatográfico líquido de ácidos micólicos o pruebas con ácidos nucleicos. La sensibilidad puede ser obtenida más rápidamente con un método de susceptibilidad directa con discos en platos. En el contexto de la resistencia bacteriana se ha demostrado por primera vez un gen micobacteriano. Su ausencia confiere resistencia a la isoniacida. Zhang y col utilizan una micobacteria saprófita, el M. smegmatis, que tiene características de rápido crecimiento y selecciona mutantes isoniacida resistentes. Estas son transformadas mediante la inclusión del gen Kat-G que incluye una enzima catalasa peroxidasa y que restituye la sensibilidad al germen. Mencionamos algunos derivados de las rifampicinas (rifabutina y rifapentina), del ácido nalidíxico (ciprofloxacina y sparfloxacina), de los macrólidos (claritromicina y azitromicina), como algunos que ofrecen posibilidades de ser empleados. Los investigadores no deben olvidar que la respuesta al tratamiento se mide no sólo por la eficacia del fármaco para negativizar rápidamente al paciente, sino para evitar su recaída con el tiempo. Esto lleva a regímenes controlados durante por lo menos 3 años, lo que demora los resultados. Un marcador de eficacia que podría ser la negativización a la 8ª semana, puede ser estudiado y ver si es útil su correlación con las recaídas para abreviar, en principio, el tiempo de observación inicial (Ellner y col). Otro importante avance ha sido luchar en el campo de la inmunopatología de la tuberculosis que ha sido señalada como modelo de la inmunidad mediada por células. Hay estudios que han mostrado que la pérdida, adición o sustitución de un solo aminoácido puede alterar la respuesta inmunitaria del huésped. Un ejemplo comprensivo de las respuestas de células T en salud y enfermedad de dichos péptidos ha sido descripta. Ya se señaló que la sensibilidad de los test diagnósticos permanece insatisfactoria. Este problema parece remediarse en parte con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Esta tecnología permite detectar pocos organismos en un espécimen clínico. Sin embargo, esta técnica no está aún exenta de problemas y deben ser resueltos antes que la tecnología PCR pueda ser aceptada completamente en la práctica clínica (Brisson-Noel y col).

Futuro Cercano al fin de siglo la población mundial se acercó a los 6 millardos, con expectativas de crecimiento para el 2100 cercanos a los 11 millardos. Un problema malthusiano en respuesta al cual muchos creen que tuberculosis y SIDA (junto a sequía, hambre y conflictos) son las inevitables salidas. Otros tenemos fe en soluciones de desarrollo científico, ayuda y compromiso humanitario (Kochi). Nubes oscuras y el sol aparecen simultáneamente en el horizonte. Nuestro conocimiento de la resistencia bacteriana ha mejorado, se han desarrollado nuevas drogas para tratar ese problema amenazante, pero son absolutamente insuficientes en cantidad y calidad. La intolerancia y fenómenos de las drogas antituberculosas más importantes están estableci-

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dos. Sin embargo, persisten más inconvenientes que se aumentan en las drogas de segunda elección, agravado por el hecho de que los médicos acostumbrados a su prescripción ya se han retirado o no están (Passol). Las nuevas drogas como los derivados de las quinolonas (ciprofloxacina, sparfloxacina) y los nuevos macrólidos (azitromicina) no tienen aún una ubicación clara (Reichman). Mayor investigación en los aspectos diagnósticos, terapéuticos y preventivos pueden en el futuro hacer prever un control de la tuberculosis en el próximo siglo. Pero es necesario un reconocimiento internacional para que la tuberculosis pueda ser erradicada, como un objetivo urgente de salud pública (Reichman y Hershfield). El espectro de la epidemia de esta nueva tuberculosis ensombrece el futuro. Quizás la motivación, recursos e ingenio deben concentrarse en el mundo para combatir la enfermedad y no decaer para obtener los beneficios que deben ser compartidos por todos para terminar con esa verdadera plaga. La tuberculosis no ha respetado razas, sexo, edades, religión o estado social. Está entre nosotros no tiene intenciones de desaparecer en el futuro. No habrá dudas que se contarán muchas historias que mencionen este terrible y largo final. Deseo rescatar también, entre los tuberculosos célebres, la del más grande hombre de la Humanidad. Vaccarezza lo analiza detenidamente. Dice textualmente: «Pareciera extraño, sin duda, que coloquemos a Jesús entre los posibles tuberculosos de la Historia y, acaso se nos pueda tildar de imprudentes. En la doble personalidad del ungido contemplaremos solamente la naturaleza humana, su condición de hombre, y en este sentido el Evangelio de San Juan plantea el problema, puesto que el versículo 34 del capítulo 19 reza: «Uno de los soldados, con la lanza, le abrió el costado y al instante salió sangre y agua». En ese momento Cristo ya estaba muerto, y el suceso sorprendió a autores y espectadores». ¿Cuál es el significado de ese líquido surgido al parecer de la cavidad pleural?. Basados en la edad del Crucificado y en otros antecedentes biográficos, toca suponer la naturaleza tuberculosa del derrame y aceptar que Rabi de Galilea padecía una pleuresía de ese origen. Zurita analizó esta hipótesis con licencia eclesiástica y cree firmemente en la misma, aunque en nuestro país, Merchante crea que el origen haya sido pericárdico. Hemos recorrido a grandes pasos y con algunas anécdotas, la historia de la tuberculosis, desde antes de la llegada del Hombre hasta más allá de nuestros días. Es nuestro más profundo deseo que se concrete la erradicación de esta enfermedad, hecho sólo posible si hay solidaridad social y responsabilidad gubernamental, en todos los órdenes nacionales e internacionales. El especialista debe conocer la historia de su especialidad (Rodríguez Castells). Pero también debe hacerla conocer para lograr ese deseo de control cumplido. Eso hemos tratado de concretar en esta presentación.

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EPIDEMIOLOGIA

2. EPIDEMIOLOGIA

2.1. Definición y Concepto Etimológicamente la palabra epidemiología (del gr., epi = sobre, demos = pueblo, logos = conocimiento) significa «estudio de lo que sucede sobre el pueblo o comunidad». Conservando el concepto genérico de esta definición, y aplicándolo en términos de salud y enfermedad, la epidemiología es la rama de la ciencia médica que estudia la distribución, determinantes y frecuencia de la enfermedad en el hombre o en las poblaciones humanas (Martini). Epidemiología es la ciencia básica de la medicina preventiva y de la salud pública. Es de importancia relevante para todos los que están interesados en la práctica clínica, investigación o políticas de salud pública (Rieder). Si bien el agente etiológico de la tuberculosis es el bacilo de Koch, existen una serie de concausas que en su conjunto, son muy importantes para la diseminación de la enfermedad. Un ejemplo histórico de esta aseveración es recordar que la misma se difundió en forma epidémica a partir de la Revolución Industrial, con la conformación de los grandes conglomerados urbanos ya que anteriormente cuando la vida transcurría en el medio rural sólo se veían casos esporádicos. Como se aprecia en la Fig 2.1.1., las actividades de control de la tuberculosis interactúan entre el germen y el huésped, pero están enmarcadas en un contexto determinado de atención

Fig. 2.1.1. Interacción entre las actividades de control de la tuberculosis y la atención médica Educación

Educación Sanitaria

Trabajo

ATENCIÓN

Nutrición

Ingreso por cápita

Vivienda

GERMEN

Comunicaciones Accesibilidad de Servicios

Actividades de control de la Tuberculosis

Legislación

HUÉSPED

Previsión

MÉDICA Presupuesto

Obras Públicas

TUBERCULOSIS 49

Tasa

médica del que no puede sustraerse y con el Fig 2.1.2. Esquema de modelo de una que comparte fortalezas y debilidades. epidemia de tuberculosis. A su vez sobre el sistema de atención médica intervienen factores económicos como el producto bruto interno «per capita» del país en cuestión, el presupuesto sanitario, la calidad del sistema previsional, la oferta de trabajo, el estado nutricional de sus habitantes y la oportunidad de habitar una vivienda digna. Además influyen la magnitud de las obras públicas, en especial lo que respecta a saneamiento ambiental, el nivel educativo de la población y específicamente cultura sanitaria, excelencia de las comunicaciones y accesibilidad a los servicios asistenciales. Tiempo Por ello la tuberculosis es un complejo fenómeno biopsicosocial y no un mero fenómeno biológico. Epidemiología de la tuberculosis es pues, el estudio de los distintos factores que influyen en la distribución y frecuencia de la misma en la población, determinando la magnitud del daño que ella provoca para, por medio de acciones de promoción y protección, proceder a su control o erradicación. La Fig 2.1.2 .muestra el modelo de la epidemia de tuberculosis (esquema). Por muchos años, luego del descubrimiento del M. tuberculosis por Koch, sólo dos variable en la relación huésped-bacilo se podían estudiar: la enfermedad y la muerte por tuberculosis (Styblo). Para ampliar esta definición, y darle su justa medida y significación, debe incorporarse el concepto ecológico. Con el mejor conocimiento de las complejas causas y su interacción en la producción de las enfermedades transmisibles, como la tuberculosis, además de su origen bacilar, debe considerarse que la misma es el resultado de un proceso complejo, parte del cual escapa a la acción médica, donde actúan en estrecha interrelación factores que para su estudio pueden ser agrupados en tres campos: el agente, el huésped y el ambiente (tríada ecológica). Rieder señala que hay tres tipos de epidemiología referidos a tuberculosis:

Ÿ

Epidemiología analítica: mejor llamada etiológica, que estudia los factores que influyen en la progresión de los diferentes períodos, desde la exposición a las fuentes de contagio, el paso por la infección y luego la enfermedad tuberculosa.

Ÿ

Epidemiología descriptiva: que estudia la frecuencia y distribución de la infección, la enfermedad y la muerte por tuberculosis en las diferentes poblaciones.

Ÿ

Epidemiología predictiva: que usa técnicas especiales para pronosticar el curso futuro de la epidemia de tuberculosis en una comunidad dada, basadas en el conocimiento de los hechos pasados.

50 TUBERCULOSIS

EPIDEMIOLOGIA

La distribución estudia las frecuencias relativas de la enfermedad en los diversos grupos humanos, refiriéndose a la descripción de las características con que la enfermedad se presenta en dichos grupos. En consecuencia, informa acerca del sexo, edad, clase social o actividad laboral de los sujetos afectados, incluyendo la ubicación geográfica (espacial) o temporal en que la enfermedad se ha manifestado más o menos frecuentemente. Por último, se ocupa, siendo esto quizás lo más importante, de los factores determinantes de aquella distribución, o sea que estudia todas las causas de la enfermedad. Payne señaló la importancia del concepto ecológico: «la epidemiología es el estudio de la salud del hombre en relación con su medio». Es decir que ubica al ser humano en su medio natural, tratando de establecer las relaciones causales de enfermedad. Se señala especialmente que, el objetivo último de la epidemiología es el de controlar o erradicar las enfermedades por medio de acciones de previsión, promoción, protección y recuperación, con el fin de conservar y mantener la salud de la población. Los factores socioeconómicos, culturales, de vivienda, de alimentación, de trabajo, etc., deben ser tenidos en cuenta por constituir determinantes de gran importancia. Los programas de control o de lucha antituberculosa, se basan en la información epidemiológica dependiendo, a su vez, de la racional, y buena planificación de los mismos, la reducción de la enfermedad. En la tuberculosis, el huésped o reservorio principal es el ser humano, sobre quien se desarrollarán las acciones de control, teniendo en cuenta muy especial al agente etiológico, la forma y tipo de transmisión, el de infectarse y enfermar y la susceptibilidad del huésped.

2.2. Indicadores epidemiológicos El conocimiento de la magnitud y de las características del daño que produce la tuberculosis se adquiere mediante el estudio de los llamados indicadores epidemiológicos, que representan un intento de aproximación a la realidad. Los indicadores son expresiones estadísticas que cuantifican en forma indirecta o parcial fenómenos complejos. Señalan pues, sucesos, pero no los explican, siendo necesario, además, reunir varios indicadores para poder evaluar el daño en forma total. Se entiende por parámetro un valor numérico que expresa una constante, que establece una unión entre dos variables. Como ejemplo, un parámetro de contagio se refiere al promedio de número de personas infectadas con b durante un año por una fuente de infección (Styblo). Se entiende por variable las cantidades que varían en una población dada y entre varios grupos de población. Tres variables muy importantes en tuberculosis son la mortalidad por tuberculosis, la prevalencia de tuberculosis, y la incidencia de tuberculosis. La mortalidad tuberculosa indica el número de muertes por tuberculosis en una población dada. La cifra de muertes es computada por año y por 100.000 habitantes (población general). La prevalencia de tuberculosis o de morbilidad tuberculosa, indica el número de «casos» de tuberculosis en una particular fecha por 100.000 habitantes (población general, «punto de prevalencia»). Corresponde al número de reactores tuberculínicos expresado en porcentaje a una determinada edad.

TUBERCULOSIS 51

La incidencia de tuberculosis indica el número de nuevos «casos» de tuberculosis durante un año, o sea que es el número total de «casos» que se diagnosticaron en ese período. Estos se denominan indicadores, algunos clásicos habitualmente usados en tuberculosis, como son los de infección, morbilidad y mortalidad, y otros útiles, como el riesgo anual de infección, meningitis por tuberculosis, resistencia primaria, prevalencia de crónicos con bacteriología positiva, etc., que en conjunto y sumados a los anteriores, ayudan con bastante fidelidad a hacer un buen diagnóstico de situación. Así se puede definir reactivación tuberculosa, a un índice de reactivación de tuberculosis en pacientes que han sido considerados curados. Por su parte el índice de letalidad tuberculosa corresponde al número de muertes por tuberculosis por 100 «casos» de enfermedad tuberculosa. El riesgo anual de infección tuberculosa es definido como el porcentaje de la población que es infectada o reinfectada durante un año calendario. (Styblo) De la misma manera se pueden definir el índice de meningitis tuberculosas, como el número de casos de meningitis tuberculosas diagnosticadas en un año calendario y por 100.000 habitantes, el de resistencia primaria, que corresponde al número de enfermos de tuberculosis confirmados bacteriológicamente, vírgenes de tratamiento antituberculoso, que tienen resistencia a diferentes drogas antituberculosas, en especial las de uso inicial, y que se expresa por ciento de casos diagnosticados con confirmación bacteriológica, etc. Se hace notar, además, el escaso valor que tienen algunas de las tasas tradicionalmente usadas, como las de mortalidad, para insistir en la importancia de las de infección y morbilidad, siempre que para su determinación se sigan normas, que a la vez que aseguran resultados correctos, permitan su comparación nacional e internacional. Los métodos de investigación epidemiológica deben tener presente sensibilidad y especificidad. Sensibilidad es la capacidad de identificar correctamente el objeto, y especificidad es la capacidad de identificar correctamente los que escapan al objeto de estudio. Para dicha determinación deben evitarse al máximo las causas de error en la recolección, procesamiento e interpretación de los datos, que siguen siendo aún muy frecuentes, y ante los que hay que estar alertas para evitar conclusiones inciertas y prematuras.

2.3. Infección tuberculosa Se entiende por infección tuberculosa a la llegada del bacilo de Koch a un sujeto virgen del mismo. Una vez que el ser humano ha recibido en su organismo el bacilo tuberculoso, va a ser un reactor tuberculínico durante toda su vida. De ahí la importancia de la investigación de la infección mediante las pruebas tuberculínicas, que la evidenciarán en forma relativamente sencilla y que servirán para evaluar la magnitud del problema de la tuberculosis en una zona, importancia que se acrecienta en la medida en que disminuye la prevalencia de la enfermedad. La determinación de la prevalencia de la infección en los niños, permite al mismo tiempo que el conocimiento del daño, evaluar, a través de sus tendencias en el tiempo, los resultados de un programa de control. El grado de infección tuberculosa (índice de infección o cantidad de infectados en una

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comunidad) depende directamente de la cantidad de enfermos bacilíferos existentes en ella y se traduce en forma numérica mediante índices que expresan el número de reactores tuberculínicos por cada cien habitantes investigados, representándose gráficamente por medio de curvas y mapas (o sea proporción de infectados que existen en el total de la población examinada). El índice de infección puede expresarse en términos de incidencia o de prevalencia. Para que la determinación de la infección (pruebas tuberculínicas) tenga valor epidemiológico, deben reunirse los siguientes requisitos: 1. Estandarización de las pruebas tuberculínicas 2. Aplicación en personas sin vacunación BCG 3. Determinación por medio de muestreo aleatorio por muestra obtenida al azar

2.4. Pruebas tuberculínicas Desde el comienzo de las investigaciones con tuberculina se encontraron tres tipos de reacciones (Rey y col):

Ÿ

Reacción local: es la que se produce en el sitio donde se coloca la tuberculina. Así sea en el fondo de saco conjuntival (Oftalmo-reacción de Calmette, útil en el ganado bovino), o en la piel. Corresponde la búsqueda de la menor respuesta posible que sea considerada positiva,

Ÿ

Reacción focal: es la que se desarrolla en el foco de la tuberculosis, que puede por efectos de la tuberculina sufrir una pequeña reactivación, demostrada por síntomas, aumento de la tos o ligera hemoptisis, o por signos, como la aparición de esterores crepitantes a nivel del exámen semiológico lesional.

Ÿ

Reacción general: es la que presenta por acción general de la tuberculina, que puede corresponder a los síntomas atenuados del mismo síndrome de impregnación bacilar.

Las investigaciones con tuberculina al comienzo del siglo XX revelaron que en las principales ciudades de Europa la mayoría de los niños eran reactores positivos hacia los 15 años de edad. Hasta cerca de los años 1940 se asumía que no valía la pena efectuar la pruebas en un adulto, pues todos eran reactores, y que la misma sólo indicaba infección y la respuesta era persistente. «Si una vez se es positivo, siempre se será positivo» (Grzybowski). Era también sabido que las personas vacunadas con BCG también daban una respuesta positiva a la tuberculina. Ya el año 1.920 habían comenzado a programarse las investigaciones de grandes grupos de población para conocer la prevalencia de infección en ellos, planteándose entonces la necesidad de una prueba tuberculínica estándar, cuyas condiciones de aplicación fueran con exactitud las mismas para todos los individuos, de manera tal que la diferencia en las reacciones dérmicas fueran debidas solamente a la distinta sensibilidad de las personas y no a las del producto, o a las técnicas de aplicación y lectura (González Montaner y col).

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En 1.934, Florence Seibert desarrolló un producto obtenido por precipitación de la vieja tuberculina con sulfato de amonio, no conteniendo proteínas heterólogas del medio de cultivo, que fue sintético, y al cual llamó Derivado Proteico Purificado (PPD) (Lutwick). Estudios realizados por Palmer (cit. por Grzybowski) , de la Tuberculosis Research Office de Copenhage, después de la Segunda Guerra Mundial, mostró, en diferentes regiones del mundo, que las reacciones relacionadas con infecciones por el M. tuberculosis, eran habitualmente grandes, con un diámetro promedio entre 15 y 20 mm de induración. Pero, especialmente en las zonas tropicales, había en las curvas, hacia la izquierda, una zona de «baja sensibilidad», que estudios, también de Palmer, ahora en el U.S. Public Health Service, probaron corresponder a infecciones por las llamadas micobacterias «atípicas» (cit. por Grzybowski). Las micobacterias «atípicas» dan reacción cruzada con la tuberculina, en general de menos de 10 mm de induración, pero si se utilizan concentraciones mayores pueden encontrarse respuestas de 20 mm, aún en áreas de clima templado o frío. La forma racional de establecer la diferencia de la fuente de infección, si esta no es conocida, es realizar la comparación simultánea de dos pruebas, una con tuberculina PPD y otra con los antígenos micobacterianos de los gérmenes supuestamente implicados («atípicos»). La interpretación, basada en trabajos experimentales y clínicos, es que la reacción mayor es la que corresponde al antígeno homólogo de la infección. Se debe enfatizar que las reacciones cruzada producidas por las micobacterias «atípicas» no se observan con el PPD 2UT, pero si con el de mayor concentración, PPD 20 UT (Grzybowski). González Montaner ha preparado tuberculinas a partir de M. tuberculosis resistentes a la isoniacida, efectuando su estudio en el cobayo, no encontrando diferencias en la respuesta cutánea con la tuberculina clásica, y también en personas aparentemente sanas y en enfermos de tuberculosis, sin diferencias en la respuesta cutánea. El objetivo era encontrar una tuberculina aislada de gérmenes resistentes a la isoniacida que, en comparación con la tuberculina preparada a partir de micobacterias isoniacida sensibles, pudiera diferenciar los bacilos, sensibles o resistentes, causantes de la infección y por ende de la enfermedad. Las diferencias, si existieron, no fueron sensibles para poder lograr esa identificación (Leston y col). Otro problema que se presentó fue la reacción cruzada en los vacunados con BCG, que le hacía perder especificidad al diagnóstico de infección producida por el M.tuberculosis, que será analizado más adelante. Igualmente llevó preocupación el desvanecimiento de la intensidad de respuesta cutánea tuberculínica, a través del tiempo, lo que se estudió con una segunda reacción tuberculínica que reactiva la respuesta y que se conoce como fenómeno de «refuerzo» («booster phenomenom») Se ilustra en la Fig 2.4.1. la hipotética evolución de la respuesta cutánea tuberculínica a una infección fértil de bacilos de Koch, y su permanencia en el tiempo. Los períodos son: 1. 2. 3. 4. 5.

Virgen de infección tuberculosa De incubación De infección con bacilos de Koch vivos en el organismo de infección, sin bacilos en el organismo de inmunidad y sin hipersensibilidad

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EPIDEMIOLOGIA

Fig 2.4.1. Evolución ideal de la hipersensibilidad e inmunidad a partir de una infección por bacilo de Koch controlada

Intensidad de hipersensibilidad tuberculínica

organismo Mycobacterium tuberculosis

HIPERSENSIBILIDAD TUBERCULINICA INMUNIDAD TUBERCULOSA

Períodos 1

2

Tiempo:meses 0 2

3

4

5

Varios años

Los períodos figuran en el texto

Además, los resultados de las investigaciones tuberculínicas no eran comparables porque la potencia de las tuberculinas usadas variaba mucho de un lote a otro. Desde entonces hasta la fecha la historia de la prueba tuberculínica representa el esfuerzo de los investigadores por conseguir una prueba estándar, de aplicación universal.

2.5. Estudio tuberculínico Ya ha sido referida la técnica de investigación de la prueba tuberculínica. El resultado solo expresa reactividad frente a las proteínas del M. tuberculosis. Dentro del primer grupo se incluyen los sujetos infectados por el M. tuberculosis o el BCG u otras micobacterias con las que hay sensibilidad cruzada (o sea que se comparten antígenos comunes) No obstante, frente a una prueba tuberculínica positiva debe interpretarse como de respuesta específica a la infección por el M. tuberculosis. Entre los tuberculino-positivos se incluyen las personas en quienes se debe investigar la enfermedad por los medios que están analizando. Un grupo especial de personas tuberculino-positivas lo constituyen los niños. Si son menores de 5 años de edad a la infección se la puede considerar sinónimo de enfermedad tuberculosa requiriendo un tratamiento antituberculoso ya que es muy probable que tengan una primoinfección tuberculosa activa (tabla 2.5.1.).

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Tabla 2.5.1. Valor de la prueba tuberculínica (OMS, PPD, 2UT) Lectura: 48-72 hs. de la intradermoreacción Induración

Resultado

10 mm o más de 6 a 9 mm menos de 5 mm

POSITIVA DUDOSA NEGATIVA

En menores de 5 años sin vacuna BCG previa, la induración positiva es igual a enfermedad tuberculosa

La prueba tuberculínica es uno de las pocas pruebas diagnosticas que son de los albores del siglo XX. Zahrani y col han realizado un estudio para reconocer actualmente el valor del tamaño de la respuesta tuberculínica, señalando que en su serie, el tamaño de la respuesta tuberculínica no tiene relación con el diagnostico de tuberculosis activa o factores de riesgo de enfermedad futura. En los mismos pacientes de tuberculosis, la reactividad cutánea tubercúlica varía de acuerdo a las localizaciones. Mostramos en la tabla 2.5.2, según Ellner, la reactividad cutánea tuberculínica en diferentes localizaciones de la enfermedad. Señalemos que si la tuberculosis está asociada a la infección por el HIV, la reactividad cutánea tuberculínica es positiva sólo en el 42% de los pacientes, y si se ha desarrollado SIDA la misma es positiva en sólo el 10% de los investigados, debido a la inmunosupresión existente. Wehner y col estudiaron la resolución de las pruebas tuberculínicas en internos de una prisión, que eran tuberculino-positivos con una intradermoreacción de PPD al menos de 10mm de induración a las 48 horas de practicada. La resolución se produce en una regresión lineal a un promedio de 0,9 mm por día, lo que resulta útil para fijar el último momento en que una lectura puede ser realizada con valor. Rodríguez y González Montaner estudiaron las respuestas cutáneas a la tuberculina en enfermos de tuberculosis tratados y curados, tanto en su período de enfermedad como luego de suspendido el tratamiento, hasta dos años después de seguimiento, no encontrando sino alteraciones en la intensidad de la positividad, pero no reversión a negativización, lo que indicaría, para ese entonces, una persistencia de la reactividad en los enfermos, que no desaparece en el tiempo con el tratamiento adecuado de la tuberculosis. Si las pruebas tuberculínicas son negativas es probable que el sujeto nunca haya estado en contacto con el M. tuberculosis y ser un no infectado, con lo que la posibilidad de tener tuberculosis es muy baja.

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Tabla 2.5.2. Reactividad cutánea tuberculínica (#) en diferentes localizaciones de la tuberculosis (Ellner) Localización tuberculosa

Reactividad tuberculínica (%)

Pulmonar Osteoarticular Genitourinaria Linfática Meningea Miliar Peritoneal Pleural

75-85 80-100 90-95 85-90 60 50-55 55-65 70

#Las reacciones son positivas a un PPD de 5 UT (nivel intermedio). La metodología no fue uniforme, por lo tanto los resultados son aproximados.

No obstante se pueden dar ciertas circunstancias: 1. Período de incubación: las pruebas tuberculínicas son negativas y sin embargo el sujeto está infectado. Su repetición en 4 a 6 semanas puede permitir reconocer este período si la respuesta a un nuevo estímulo se hace positiva. 2. Período alejado: sin infecciones agregadas nuevas: la hipersensibilidad disminuye y el sujeto se torna tuberculino-negativo. Una investigación con cuerpos bacilares llamada prueba del BCG o de Ustvedt (1948) (Bariety y Choubrac) puede dar positiva y reconocer este estudio evolutivo. También lo reconoce una vacunación BCG intradérmica, que da un nódulo precoz (Fenómeno de Willys-Sayé) 3. Disminución de la respuesta tuberculínica en reactores tuberculínicos, por diferentes motivos: a) Tuberculosis graves, meníngea, o en caquexia. b) Hipertermia. c) Enfermedades infecciosas (sarampión, mononucleosis, hepatitis viral aguda, infección por el HIV/SIDA). d) Enfermedades que deprimen inmunológicamente (cáncer, enfermedad de Hodgkin, sarcoidosis, etc.) e) Ciertas terapéuticas, especialmente corticoterapia. La negatividad en estas condiciones puede deberse a alteraciones vasculares locales, a bloqueo de la reacción o a depresión de los linfocitos T que no activan los macrófagos, responsables en conjunto de la hipersensibilidad mediada por células. Dunlap y col han señalado las causas por las que una prueba tuberculínica puede resultar falsamente negativa (Tabla 2.5.3.)

TUBERCULOSIS 57

Tabla 2.5.3. Factores que causan una falsa negatividad de las pruebas tuberculínicas (Dunlap y col) Factores relacionados con la persona investigada Ÿ Infecciones (sarampión, fiebre urliana, varicela, infección por HIV) Ÿ Bacterianas (Fiebre tifoidea, brucelosis, tifus, lepra, coqueluche, tuberculosis grave, pleuresía tuberculosa) Ÿ Micóticas (Blastomicosis Sud Americana) Ÿ Vacunaciones con virus vivos (sarampión, fiebre urliana, poliomielitis, varicela) Ÿ Defectos metabólicos (insuficiencia renal crónica) Ÿ Hipoproteinemia (depleción proteica severa, afibrinogenemia) Ÿ Enfermedades de los órganos linfáticos (enfermedad de Hodgkin, linfoma, leucemia crónica, sarcoidosis) Ÿ Drogas (corticoides, agentes inmunosupresores Ÿ Edad (recién nacidos, pacientes añosos con agotamiento de la sensibilidad) Ÿ «Stress» (cirugía, quemaduras, enfermedades mentales, reacciones de rechazo de injertos) Factores relacionados con la tuberculina utilizada Ÿ Almacenaje impropio (exposición a luz y al calor) Ÿ Diluciones impropias Ÿ Descomposición química Ÿ Contaminación Ÿ Absorción (parcialmente controlada por el Tween 80) Factores relacionados con la administración Ÿ Inyección de menor cantidad de tuberculina Ÿ Inyección subcutánea Ÿ Retardo en la administración después de haber cargado la jeringa Ÿ Inyección muy próxima a otras pruebas cutáneas Factores relacionados con la lectura de los resultados Ÿ Lector inexperto Ÿ Sesgo consciente o inconsciente Ÿ Error en el registro

2.6. Indicaciones de la prueba tuberculínica El estudio tuberculínico ha ido perdiendo cierta significación en la clínica, para guardar aún excepcional importancia en la tuberculosis infantil y en estudios epidemiológicos. Surge entonces la pregunta: ¿en quienes está indicada una prueba tuberculínica?. En la tabla 2.6.1., tomada de Lordi y Reichman, se hallan las indicaciones de una prueba tuberculínica.

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Tabla 2.6.1. Indicaciones de la Prueba Tuberculínica (Lordi y Reichman)

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Individuos con signos (ej: anormalidad radiológica) y/o síntomas (tos, hemoptisis, pérdida de peso, etc.) sugestivos de tener enfermedad tuberculosa. Individuos en contacto reciente con tuberculosos conocidos o personas sospechosas de tener tuberculosis Individuos con radiografías de tórax anormales con pasado de tuberculosis Individuos con condiciones médicas que aumentan el riesgo de tuberculosis (silicosis, gastrectomía, diabetes, tratamientos inmunosupresores, linfomas, etc.) Grupos de alto riesgo de infección reciente con M. tuberculosis como los inmigrantes de Asia, Africa, Latinoamérica y Oceanía; algunas poblaciones de ciudades del interior, personal y residentes por largo tiempo en hospitales, casas de cuidados de ancianos, instituciones para pacientes mentales, prisioneros, etc.

Nakamura y col han estudiado el antígeno MPB-64 que se aplica en un parche cutáneo y es usado como un reactivo cutáneo para detectar tuberculosis activa. En la serie de los autores, leídos los resultados a las 72 horas de aplicado el parche transdermal, la sensibilidad era del 87,8%, con una eficacia del 92,9% y una especificidad del 100%. Al relacionarlo con el tratamiento hallaron una cierta correlación que los inclina a utilizarlo como monitoreo del éxito de la misma. Se estudia actualmente la posibilidad de reemplazar el estudio tuberculínico por una prueba más específica para reconocer la infección tuberculosa. Así, Lalvani y col han comunicado que la prueba con ELISA para interferon γ, ya que han identificado células T específicas, que producen una proteína específica (antígeno) denominada ESAT-6, que a través de la prueba ELISPOT puede resultar en una relación altamente positiva con la exposición a casos infecciosos de tuberculosis, ya que resulta específica para M. tuberculosis y no para M. bovis, M. bovis (BCG) y micobacterias atípicas.

2.7. Reactores infra-tuberculínicos Si un individuo es tuberculino-negativo puede explorarse la reactividad infra-tuberculínica: 1. Por medio de la vacunación BCG intradérmica, cuyo nódulo vaccinal precoz (fenómeno de Willys-Sayé), producido antes de la segunda semana, informa que el sujeto es un infectado. 2. Por medio de la prueba del BCG (Ustvedt). Se coloca una gota de BCG vivo o muerto por ebullición sobre piel del antebrazo y se efectúan dos pequeñas escarificaciones de 5 mm, leyéndose la reacción a los 7 días. Cualquier mínima alteración local (eritema, descamación, infiltración vesiculización, etc.) excluídas las pequeñas costras de la escoriación, informa de positividad y se interpreta como un reactor infra-tuberculínico.Si las reacciones son negativas se habla de no reactores infra-tuberculínicos. Estas reacciones cada vez pierden más valor en la clínica y son utilizadas sólo raramente.

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2.8. El fenómeno del refuerzo tuberculínico Una forma más práctica de reconocer la existencia de una infección tuberculosa previa, que con tiempo pasado ha ido desvaneciendo la respuesta positiva a la tuberculina, es realizar una segunda prueba tuberculínica en el término de una semana después de la primera negativa. Si es negativa, la persona es un no reactor tuberculínico, y por tal se lo puede considerar virgen de infección tuberculosa. Si por el contrario esta segunda prueba da resultado positivo, lo que representa el refuerzo de la reacción de la primera prueba, se considera al sujeto un infectado, probablemente de vieja data. A este fenómeno se lo denomina de «refuerzo» («booster effect») (Martin y Lazarus).

2.9. Examen de la reactividad tuberculínica Por «prueba tuberculínica estándar» se entiende el procedimiento cuantitativo que consiste en la medición cuidadosa de las reacciones de la piel a la inyección intradérmica a dosis uniforme de una tuberculina estándar. Van incluidas esta definición los siguientes elementos:

Ÿ Ÿ Ÿ

Producto estándar; Técnica de aplicación que permita medir con exactitud la cantidad de sustancia activa que se inyecte; Lectura en milímetros.

En Argentina se utilizó durante muchos años la prueba estándar con tuberculina antigua, a dosis de dilución de 1 en 5.000, pasándose luego a la de PPD 2 UT, que se sigue usando hoy. Otros países, utilizan dosis de tuberculina de 10 UT (EE.UU. de Norte América) o 5 UT (Australia y Canadá), lo que dificulta las comparaciones epidemiológicas (Stuart y col). En algunas regiones hasta el 20% de pacientes con una tuberculosis activa puede tener una prueba tuberculínica negativa, y si se trata de un infectado por HIV/SIDA esta cifra puede superar el 50%. Además pueden ocurrir falsos positivos ya sea en vacunados por BCG como en sujetos naturalmente infectados por micobacterias atípicas o ambientales. Por lo tanto:

Una prueba tuberculínica negativa nunca descarta la posibilidad de una tuberculosis activa y Una prueba tuberculínica positiva sola no establece el diagnóstico de tuberculosis activa.

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2.10 Producto tuberculínico (tuberculina) Bujwid, discípulo de Koch, llamó tuberculina al producto preparado por el Maestro en 1890. Más tarde se llamó Tuberculina Vieja Bruta («old tuberculin») a este filtrado de cultivo de M.tuberculosis muertos, mezcla de sustancias complejas, de las cuales sólo una centésima parte tiene actividad y el 99% restante es inerte. Está formada por los constituyentes del medio de cultivo usado, los productos difusibles del metabolismo bacilar, proteínas, hidratos de carbono y ácidos oleicos. En 1907 Von Pirquet desarrolló la cutirreacción que lleva su nombre, que fue utilizada hasta cercano el medio siglo XX y hoy casi abandonada, ya que en algunos países, como Noruega, se la sigue utilizando, asociándola con adrenalina (prueba tuberculínica Pirquet con adrenalina) (Jentoft y col). Creó el término «alergia», para definir así a la «reacción diferente que se observa en un sujeto infectado, con respecto al sujeto virgen de tuberculosis», y que está dado por la tuberculo-proteína. El término, al decir de Bordet, tenía «elegancia helénica», y por tal paso rápidamente al lenguaje popular, llegando a ser abandonado en tuberculosis, que lo reemplazó por «hipersensibilidad». En 1928 el Comité de Higiene de la Liga de las Naciones estableció un estándar internacional para la tuberculina bruta, que ha sido mantenido en el Instituto del Suero de Copenhague, desde donde se envían muestras del mismo a cualquier país que desee comparar su tuberculina con el estándar internacional. Con el fin de aislar la sustancia activa, desprovista de materias inertes y de proteínas heterólogas, los investigadores comenzaron a usar medios sintéticos, sin proteínas y de composición química conocida. En 1932 Florence Seibert preparó el primer precipitado proteico de la tuberculina obtenido con ácido tricloroacético a partir de cultivos en medio sintético, llamándolo T.P.T., sustituido en 1934 por un preparado más puro, formado por una proteína de menor peso molecular al que denominaron «PPD», o sea «Derivado Proteico Purificado», importante paso hacia la obtención de un producto activo, específico, estable y sin propiedades sensibilizantes. En 1941, EE.UU. preparó el lote PPD-S, muy pobre en sustancias inertes La tuberculina elaborada por Seibert fue recomendada por la OMS en 1951 como un estándar internacional. El lote Nº 49.608 de PPD es el estándar internacional llamado PPD-S (S por «Standard») o PPD-M (M por «Mammalian») En 1947, el Instituto del Suero de Copenhague preparó el lote PPD, denominado RT 19-2021, de acuerdo con el método de Lind por precipitación con ácido tricloroacético. En la actualidad se usa el PPD RT 23 con Tween 80, obtenido según la técnica original de Seibert y Long. Tiene una potencia 5 veces mayor que el PPD-S (estándar). El Tween 80, nombre patentado de un éster del ácido oleico, es un detergente no iónico, que impide la absorción de sustancias activas de la tuberculina a las paredes de vidrio de los frascos, estabilizando así el producto y conservando la potencia de las diluciones hasta seis meses. La unidad internacional de tuberculina es definida como la actividad biológica desarrollada por 0,000028 mg de la preparación estándar, lote 49.608, que consta de 0,00002 mg de PPD y 0,000008 mg de sales. Una porción del mismo es conservado en el Instituto del Suero de Copenhage, Dinamarca, y es distribuido en volúmenes de 500.000 unidades en forma liofilizada. Cada nueva producción de tuberculina es probada antes de su expedi-

TUBERCULOSIS 61

ción calibrándola con la tuberculina patrón en cobayos. Resumiendo podemos decir que se usan en la actualidad dos tipos de tuberculina: la Tuberculina Antigua (T.A.) de Koch, («Old Tuberculin» de los ingleses, «Alt Tubercuin» de los alemanes), y el PPD RT 23 con Tween 80 o Derivado Proteico Purificado, preparado por encargo de la Organización Mundial de la Salud y la UNICEF en el Instituto Serológico de Copenhague. En EE.UU. de Norte América se utilizan tuberculinas que deben ser probadas por la Food and Drug Administration (FDA). Esta las controla frente a PPD-S1 usando pruebas de potencia en cobayos. Actualmente, ante el agotamiento de las reservas de PPD-S1 se ha preparado PPDS2, que en las pruebas en terreno demostró similar respuesta antigénica (Villarino y col). Debido a la presencia de antígenos comunes entre las micobacterias no tuberculosas, las micobacterias no patógenas ambientales y el M. tuberculosis, lo que implica una respuesta cruzada a un antígeno determinado, se realizan estudios para el desarrollo específico de un antígeno exclusivo del M. tuberculosis. Así Coler y col han desarrollado una novel proteína de PPD, que está sólo en el complejo M. tuberculosis. Han obtenido una proteína recombinante, denominada DPPD sobre la base de cuatro aminoácidos en su secuencia N-terminal. Desarrolla reacción de hipersensibilidad retarda en el 100% de los cobayos infectados por M. tuberculosis, pero no en los sensibilizados por varios organismos representativos de todos los miembros del género Mycobacterium. Los resultados preliminares en seres humanos tiene una fuerte especificidad. Este es un paso más en la búsqueda de una proteína única recombinante del que podría ser una alternativa para el uso en vez del PPD.

2.11. Técnicas Las pruebas tuberculínicas pueden valorarse por métodos cualitativos o cuantitativos.

Métodos cualitativos: Ÿ la cutireacción de Von Pirquet, Ÿ la oftalmoreacción de Calmette o prueba conjuntival, Ÿ la prueba percutánea de Moro Ÿ el parche de Vollmer Ÿ el «Tine Test Tuberculin» (T.T.T.) Métodos cuantitativos Ÿ la intradermoreacción de Mantoux Ÿ la multipuntura de Heaf

El método de Heaf tiene cierta difusión en países anglosajones, consiste en un disparador mecánico al cual se le adosan agujas especiales embebidas en tuberculina, que se deposita en forma intradérmica al efectuarse el disparo. Se lee a las 48 hs. y midiendo la induración que debe ser mayor de 2 mm para considerarla positiva.

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EPIDEMIOLOGIA

Tabla 2.11.1. Prueba de Heaf y su equivalencia con la intradermoreacción de Mantoux (Comité conjunto de tuberculosis de la British Thoracic Society) Grado de respuesta Negativa 1 2 3

Reacción No hay induración 4-6 pápulas Pápulas confluentes forman anillo indurado Llenado central formando un disco Disco mayor de 10 mm con o sin ampolla

El equivalente de los resultados de la intradermoreacción de Mantoux hechas con 10UT (0,1ml 100UT, 1/1000) es de 5-14mm (Heaf2) y mayor de 15mm de induración (Heaf 3-4 respectivamente)

La lectura de la prueba de Heaf y su equivalencia con la intradermoreacción de Mantoux se aprecia en la tabla 2.11.1. La técnica intradérmica de Mantoux, desarrollada a principios del siglo XX, es la más ampliamente usada, sin haber sido superada hasta actualidad por ninguna otra. La inyección debe hacerse por vía intradérmica lo más superficial posible en la cara anterolateral del antebrazo izquierdo, tercio superior, introduciendo 0,1 ml de la solución. Estadísticamente se ha demostrado que la región anterolateral del antebrazo, en su parte superior, es la más sensible, aunque en el sexo masculino sea muy pilosa. Prácticamente ya no se usa Tuberculina Antigua. Las diluciones más comúnmente aplicadas eran las de 1:1.000 y 1:100, aunque según las circunstancias podían usarse diluciones de 1:100.000, 1:10.000 y 1:10. Las concentraciones de P.P.D. generalmente usadas son de 2 y de 20 unidades tuberculínicas (U.T.). Debe leerse el «acúmulo celular», que se expresa con el término de induración. La congestión o enrojecimiento cutáneo no es sinónimo de positividad. Debe pues palparse la induración, haciéndose la lectura entre las 48 y 78 hs. (reacción hipersensibilidad retardada). Se expresa en milímetros, midiéndose con regla milimetrada el diámetro transverso perpendicular al eje longitudinal o mayor del antebrazo, considerándose «reactor tuberculínico» a todo aquel que presenta una induración mínima de 10 mm (para ambas tuberculinas). La reacción menor de 5 mm se considera negativa y si hay entre 6 y 9 mm será dudosa dependiendo su interpretación de la positividad de infección en el medio por M. tuberculosis (sería positiva) o micobacterias atípicas (sería negativa), o de vacunaciones con BCG. Existe una sensibilidad tuberculínica «no específica» que está vinculada a los factores ya mencionados, infecciones por micobacterias atípicas y vacunación con BCG. Esta sensibilidad tuberculínica no específica se manifiesta por una respuesta débil a la tuberculina, que está dada por la presencia de epitopes cruzados entre las micobacterias, que le son comunes, y que dan esas reacciones más débiles. La utilización de concentraciones de tuberculina

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no soluciona el problema de la inespecificidad, pues sólo se obtienen respuestas más intensas. Lo que se ha ensayado es la preparación de sensitinas o micobacterinas, a punto de partida de las micobacterias atípicas, realizándose una prueba simultánea dual, con tuberculina y una sensitina (Batteina, Kanssasina, etc), atribuyéndose a la reactora más fuerte la posibilidad que sea la responsable de la infección. Este problema no tiene una resolución práctica todavía, lo que ha significado que se hagan indicaciones de tratamiento de la infección tuberculosa latente en niños y adolescentes que dan respuesta tuberculínica por ser infectados por micobacterias ambientales o atípicas, o que aún se hagan diagnósticos de infección tuberculosa en niños pequeños, que exigen un tratamiento de drogas combinadas. Al analizar esta cuestión March de Oyuela y García González señalan la necesidad de ser cuidadosos en la interpretación de estos resultados, relacionándolos con la situación epidemiológica del investigado y la incidencia de infecciones por micobacterias ambientales del lugar. Actualmente, en los infectados por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, debido al compromiso inmunológico que presentan, se considera positiva una reacción que tiene 5 mm de induración. Ha llamado la atención un trabajo de Kim y col, que encontraron en Corea una inestabilidad de la potencia del PPD RT23, adoptado como prueba estándar de la OMS que se ha mostrado en el cambio de respuesta de las reacciones positivas en el modo de distribución en los niños sanos y en las personas con tuberculosis. La respuesta de los productores del Instituto del Suero de Copenhague (Dinamarca) ha siso que los estudios en animales, y los efectuados en México desde el punto humano demuestran que la preparación PPD RT23 no ha perdido potencia, permaneciendo esta constante en años, pero Kim y col persisten en su opinión, referida a la pérdida de potencia de los preparados.

2.12. Prevalencia de infección La tasa de prevalencia mide el total de infectados que existen en la población en un momento dado. El índice de infección del total de la población es de valor limitado. En cambio cobra gran interés el análisis de las variaciones en la prevalencia de la infección de acuerdo con los factores más relevantes: edad, tendencia en el tiempo, sexo, lugar, ocupación, condición económico-social, y razón del examen, que obedece a tres motivos:

Ÿ Ÿ Ÿ

por síntomas respiratorios, por ser contactos o por examen periódico de salud

El dato más frecuentemente usado es el de prevalencia de infección en una edad determinada y en un período dado (obtenido mediante una sola encuesta con tuberculina en un período dado en una serie de grupos de la misma edad). La edad usada comúnmente para este estudio es la de seis años por considerársela de transición, ya que el niño abandona en ese momento de su vida su medio o habitat natural

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(hogar y contactos habituales) para ingresar en un universo mayor, como lo es el colegio o cualquier otra institución educacional. En Argentina la prevalencia de infección a los seis años de edad, es de alrededor del 6%, siendo en los países más desarrollados menor del 2%. Sin embargo, la prevalencia de infección según la edad, refleja simplemente el conjunto de la historia epidemiológica del grupo, o sea la historia del huésped respecto de su contacto con el bacilo desde su nacimiento hasta la edad en que se determina la infección, sin facilitar una información independiente sobre las variaciones del riesgo de infección en función de la época del año o de la edad. Para Behr y col la prevalencia de infección en niños expuestos a pacientes con directo de esputos positivo varía entre 39 y 65%, mientras que en los con directo negativo los contactos tienen una prevalencia de infección de 4,7 a 20,8%. En las áreas de alta prevalencia la prevalencia de infección entre contactos con directo positivo o negativo es similar, debido a las infecciones provenientes de focos directo positivo que están en la comunidad.

2.13. Incidencia de infección De lo dicho anteriormente surge la necesidad de medir la incidencia de infección, o sea, de determinar los nuevos infectados en un período, lo que reflejará la situación actual con respecto al número de fuentes de infección. El indicador utilizado se denomina «riesgo de infección anual» (sinónimo de «incidencia de infección») o simplemente «riesgo de infección tuberculosa» (Styblo). Esta tasa indica la proporción de la población estudiada que será infectada por primera vez o reinfectada (para aquellos que ya han sido infectados) por M. tuberculosis durante el curso de un año. Esta chance de ser infectado por primera vez o reinfectado depende de varios factores. Primero de la intensidad, frecuencia y duración de la exposición del sujeto al M. Tuberculosis o M. bovis. Luego depende de varias características del individuo, como ser edad, estado de nutrición e inmunológico, enfermedades intercurrentes, etc. El riesgo de infección tuberculosa es una medida única que expresa el total de todos los factores que influyen en la transmisión del bacilo de la tuberculosis desde una persona enferma (o un animal) a una persona no infectada (Styblo). La tabla 2.12.1. señala los problemas para una correcta apreciación del riesgo de infección tuberculosa y sus ventajas. Como se desprende de la tabla, los inconvenientes mayores para la determinación de la tasa anual de infección sería saber diferenciar lo que constituye una infección tuberculosa de una producida por otras micobacterias, en países en que este tipo de infección existe, y luego la vacunación en masa con BCG al nacer en aquellas regiones que implantaron la BCG con periodicidad a partir de un lapso no menor de 10 años. De todas maneras, existen y se practican estudios especiales para superar estos inconvenientes. La ventaja que ofrece reducir la situación de la tuberculosis en un país en términos de tasas anuales de infección tuberculosa (incidencia o riesgo anual de infección) a través de los años, es que expresa una medida rápidamente comprensible del impacto de la tuberculosis sobre esa colectividad en diferentes momentos. Facilita también las comparaciones en las situaciones epidemiológicas de diversos países (Styblo y col).

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Tabla 2.12.1. Tasa anual de infección tuberculosa (riesgo de infección) 1. Problemas para una correcta apreciación Infecciones por micobacterias atípicas Vacunación en masa con BCG al nacer 2. Ventajas Resulta una medida simple del impacto de la tuberculosis sobre la colectividad en diferentes épocas; Permite comparaciones internacionales Permite hacer proyecciones con respecto a: a) la incidencia de la infección tuberculosa b) la prevalencia de la infección tuberculosa c) la incidencia de la enfermedad tuberculosa

El conocimiento de la tendencia evolutiva de las tasas anuales de infección, permite, además, previsiones completas, simultáneamente, sobre la prevalencia de la infección tuberculosa y sobre la incidencia de la tuberculosis que se espera encontrar en la población en diferentes edades. Ilustra sobre la probable magnitud del problema de la tuberculosis en una región en el curso de los diez a quince años siguientes, o sea que suministra una visión prospectiva fidedigna del futuro epidemiológico de la enfermedad en un país. El cálculo del riesgo de infección requiere: a) La realización de dos encuestas de prevalencia de infección separadas entre sí por cuatro o cinco años; b) Las encuestas deben efectuarse en una muestra de población especialmente diseñada y con un criterio de selección idéntico; c) La aplicación y lectura de las pruebas tuberculínicas deben estar normatizadas e iguales en ambos períodos, y a cargo de un solo equipo especialmente adiestrado. La tabla 2.12.2. fue confeccionada estadísticamente por Styblo y col, proviniendo sus cifras de diferentes fuentes de notificación y constituyendo una guía aproximativa para el cálculo del «riesgo anual de infección» en países con alta y baja prevalencia de infección. Por extrapolación de datos, puede determinarse el riesgo de infección o cualquiera de los otros. Es suficiente con tener un dato. Por ejemplo, cuando la morbilidad es de 90 x 100.000 habitantes debe esperarse en esa población 8 meningitis x 100.000 entre 0-4 años de edad, correspondiente a un «riesgo anual de incidencia» de 1,5. El «riesgo anual de infección» (o «incidencia de infección») constituye el mejor indicador para evaluar el problema de la tuberculosis y para seguir su evolución o tendencias en los países de baja y de alta prevalencia, permitiendo información sobre morbilidad y mortalidad. Es un índice que expresa con fidelidad la fuerza del ataque de la tuberculosis en el seno de la colectividad o sea el riesgo de infectarse y por ende de enfermarse, y que a la inversa de las

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Tabla 2.12.2. Tasas de incidencia de la tuberculosis en países con alta prevalencia y con baja prevalencia (Styblo y col) A- PAISES CON ALTA PREVALENCIA Incidencia anual aproximada (por 100.000) Región anual de infección % 6 3 1,5

% de la población infectada a la edad de

Meningitis Casos de tuberculosis tuberculosa al examen bacteriológico 0-4 años directo (todas las edades 15 años 30 años 30 15 8

360 180 90

60 36 20

86 60 36

45 12 12

11 3 3

20 6 6

B- PAISES CON BAJA PREVALENCIA 0,75 0,38 0,10

4 2 1

tasas de mortalidad y morbilidad, no está ligado directamente al desarrollo de ninguno de los procedimientos utilizados en un programa antituberculoso, ni influenciado por errores de notificación o estimaciones de población. La tendencia evolutiva del nivel porcentual del «riesgo anual de infección» determinará la revisión o no de un programa de lucha antituberculosa, ya que si la tasa anual de infección no disminuye en un 5% como mínimo por año, el programa deberá ser reconsiderado. Teniendo como base los resultados obtenidos en la determinación del riesgo anual de infección en diversos países del mundo, se ha establecido que valores altos de riesgo corresponden a 2%; medianos a 0,2% y bajos a 0,02%. En Argentina el riesgo anual de infección no está determinado con precisión, calculándoselo aproximadamente en 0,5%. El Comité de Expertos de la O.M.S., en su 9º Informe refiere que en diversos países de prevalencia alta o baja se han obtenido datos cuantitativos comparables sobre las tendencias del riesgo anual de infección. En muchos de esos países la encuesta estuvo a cargo de un solo equipo internacional de vigilancia muy especializado. Según los datos obtenidos, el riesgo de infección ha disminuido un 10% anual en países de baja prevalencia, mientras que en algunos de prevalencia elevada nada indica que se haya producido cambio apreciable del riesgo anual en el curso de varios años.

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2.14. Morbilidad tuberculosa La morbilidad por tuberculosis expresa el número o personas enfermas en relación con la población que se estudia, en un área y durante un periodo determinados. Se traduce en forma numérica por medio de tasas, que miden la cantidad de casos que ocurren o existen (numerador) por unidad de población (denominador) en períodos determinados. Se toma como unidad de población la cifra de 100.000 habitantes. Las tasas de morbilidad se expresan en términos de incidencia y prevalencia.

2.14.1. Tasa de incidencia Mide la frecuencia con que se presentan nuevos casos en una población determinada durante un período dado. Esta tasa constituye la medida dinámica de la enfermedad. La incidencia de morbilidad, o sea los datos sobre el número de casos nuevos en un período determinado, tal como hoy se declaran, son un índice muy poco satisfactorio. Su determinación, en esta enfermedad requiere un estudio especial, por el que se sigue en el tiempo (estudio longitudinal) a una población de la que se sabe que no padece de tuberculosis al entrar en la experiencia. Las denuncias anuales de casos nuevos por unidad de población no se consideran estrictamente tasas de incidencia, ya que es imposible determinar, en la mayoría de los casos, cuándo comenzó la enfermedad. En el numerador de la tasa de incidencia, que es una verdadera tasa de ataque, se registra el número de personas que se enfermaron durante el período de observación. En el denominador no solamente se debe registrar el número de personas seguidas, sino que también se debe medir el período de observación de cada participante, que es variable en los distintos individuos. Cuanto más se prolonga su estudio, tanto más disminuye el número de participantes que concurre al control periódico. Si no se tiene en cuenta este factor, se comete el error de considerar de igual manera a individuos expuestos por tiempos muy diferentes al riesgo de enfermar de tuberculosis. Los datos de incidencia, obtenidos y suministrados por el sistema actual de notificación, no sólo pueden llevar a subestimar o a sobreestimar las tasas reales por ser imprecisos e incompletos, sino que a veces reflejan la intensidad de los trabajos aislados o esporádicos de detección de casos en vez de las tendencia epidemiológicas reales. La cifra de incidencia es de una realidad limitada, ya que es influencida por varios factores (Styblo): La cifra de incidencia está íntimamente relacionada con la calidad y la extensión de las actividades de búsqueda de casos y de los exámenes bacteriológicos. La definición de «caso nuevo» varía considerablemente. Incluye casos positivos en el examen microscópico de la expectoración, o casos positivos al cultivo, casos que son negativos a esos exámenes, o que aún no se han realizado. Un número de casos bacilares confirmados no se notifican, ya sea por error o porque la evolución ha sido satisfactoria en forma espontánea, aún sin tratamiento. Se calcula que en la Argentina la incidencia anual de morbilidad por tuberculosis corresponde aproximadamente a la mitad de la prevalencia.

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2.14.2. Tasa de prevalencia Mide el total de casos que existen en la población en un momento dado, como ser al 31 de diciembre de cada año (punto de prevalencia) (Styblo). Esta determinación nos brinda una información estática de la enfermedad, ya que expresa la proporción de población que tiene la enfermedad en ese momento. En ocasiones puede expresarse la morbilidad como cantidad total de casos, nuevos y conocidos, que existen en la población en un período, como puede ser, un año (período de prevalencia). Para la determinación de esta tasa se suma la prevalencia del primer día (punto de prevalencia) a la incidencia de todo el período. Es una medida más completa y compleja, porque asocia los dos conceptos, el estático y el dinámico, en la determinación de la frecuencia de la enfermedad. Este indicador señalaría, quizás con mayor precisión la situación epidemiológica, pero pese a las mejoras logradas en la notificación de los enfermos en la mayoría de los países, sobre todo en los de alta prevalencia, en la actualidad es poco confiable debido principalmente a los diversos criterios para considerar (clasificación diagnóstica de caso de tuberculosis) la enfermedad, y a fallas en el registro y denuncia de la misma Para mayor seguridad en el análisis, resulta conveniente expresar los datos exclusivamente de aquellos enfermos con confirmación bacteriológica. La información sobre morbilidad es suministrada, en su mayor parte, por la notificación de enfermedades transmisibles provenientes del sector oficial, siguiendo en orden de importancia los sectores semioficiales y privados. Otras fuentes de información pueden constituirlas las estadísticas de compañías de seguros, estadísticas de grupos especiales de población: fuerzas armadas y de seguridad, escolares, etc, enfermedades industriales y accidentes de trabajo, estadísticas de ausencias del trabajo por enfermedad, investigaciones especiales de enfermedades por muestreos de población y exámenes diagnósticos en la población general.

2.14.3. Causas de subregistro de morbilidad Las causas más frecuentemente señaladas son: a) Falta de criterios uniformes sobre la definición enfermedad tuberculosa. b) Particularidades propias de la enfermedad, como formas inaparentes, larvadas, oligosintomáticas, etc. c) Particularidades propias del enfermo, como ser carencia del deseo de asistencia. d) Particularidades propias del sistema de atención médica: accesibilidad reducida, rechazo, error diagnóstico. e) Fallas en la notificación de la enfermedad en los sectores de salud correspondientes a establecimientos oficiales, semioficiales y privados. f) Dificultad en la recepción y/o comunicación. g) Diferencias en las técnicas operativas.

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2.14.4. Causas de hiperregistro Entre las causas de mayor registro podemos mencionar:

a) Diagnóstico presuntivo de tuberculosis. b) Población enferma no residente en el área y cuya inmigración se debe a razones familiares, socioeconómicas o de mejor asistencia (Centros Asistenciales de Derivación Especializada). c) Cifras muy bajas de población usadas como denominador.

2.15. Concepto de caso de tuberculosis De acuerdo con lo aconsejado por el Comité de Expertos en Tuberculosis de la Organización Mundial de la Salud, se utiliza intensamente para unificar criterios sobre la definición de enfermedad tuberculosa, el término de «caso de tuberculosis», definiéndoselo como a aquel cuya enfermedad se ha confirmado bacteriológicamente (por bacterioscopía o por cultivo). Desde el punto de vista epidemiológico tiene las siguientes ventajas: 1. El elemento básico para el diagnóstico es simple, objetivo y uniforme. 2. Permite la correcta comparación estadística nacional e internacional. 3. Señala el elemento epidemiológicamente más importante, como es la eliminación bacilar, que debe servir de guía para la administración y organización de recursos en cualquier programa de quimioterapia.

La prevalencia de infección tuberculosa en ciertas edades, comprobada por la reacción de la tuberculina y la prevalencia de enfermos (morbilidad) con eliminación de M. tuberculosis, demostrables por examen microscópico directo, siguen siendo considerados como dos de los índices epidemiológicos más interesantes para evaluar el problema de la tuberculosis en la colectividad y establecer la estrategia del programa de control. Los enfermos eliminadores de bacilos son los principales responsables de la transmisión de la infección y de la enfermedad en la colectividad (fuentes de infección). La transmisión de la tuberculosis constituye un parámetro de contagio que señala el número de personas infectadas de tuberculosis a punto de una fuente de infección y durante el lapso de un año, estando ligada a dos variables, la cifra de infección tuberculosa anual y la prevalencia de las fuentes de infección y se puede desarrollar así: Cifra de infección tuberculosa anual x 10.000 Prevalencia de las fuentes de infección x 10.000

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Durante la época preantibiótica, señala Styblo, la relación entre mortalidad por tuberculosis y el número de casos nuevos bacilíferos denunciados por años (incidencia) en el mismo año era casi de 1:2. Además hay razonable evidencia que en esos años la prevalencia de la cifra de casos directo positivo en todas las edades era el doble de la incidencia de casos positivos. La siguiente relación para la era preantibiótica se puede asumir: Mortalidad por Tuberculosis: Incidencia de bacilíferos: Prevalencia de bacilíferos= 1:2:4

Aquí, la mortalidad por tuberculosis puede ser hallada en alrededor de ¼ de la prevalencia de tuberculosis bacilífera. Podemos añadir que un caso bacilífero (fuente de infección) infecta en un año alrededor de 10 contactos nuevos. Si el paciente es diagnosticado y tratado correctamente, se negativiza y el período de infecciosidad es menor. Es de hacer notar que si un paciente bacilífero no es diagnosticado, tiene habitualmente una sobrevida como contagioso de alrededor de 2 años, y por tal infectará a 20 nuevos contactos. Una encuesta completa de prevalencia de morbilidad facilita datos fidedignos sobre la magnitud del conjunto de fuentes de infección existentes en la población, pero exige considerables recursos y personal competente (infraestructura suficiente). Para dotar al análisis de una mayor seguridad resulta conveniente expresar los datos exclusivamente de aquellos enfermos con confirmación bacteriológica. La tasa más elevada en la Argentina se encuentra en la región Norte, siguiendo en orden de frecuencia la del Sur. La región Centro, donde se agrupa gran cantidad de población, tiene una tasa relativamente baja, situación que influye para que la tasa promedio del país sea parecida. La tasa promedio es de 73,4 para todas las formas, de 27,6 para las formas pulmonares con confirmación bacteriológica y de 4,2 por 100.000 para los menores de 15 años confirmados bacteriológicamente. La confirmación bacteriológica en los menores de 15 años expresa la frecuencia de formas progresivas de la tuberculosis primaria y la incidencia de reinfección, o sea las formas extraprimarias en este grupo etario, señalando con bastante aproximación la gravedad de la situación. El análisis por regiones produce lo indicado anteriormente, donde la región Norte marca el máximo nivel.

2.16. Mortalidad En la era preantibiótica, el valor de la mortalidad como indicador epidemiológico era muy importante, pero desde que se dispone de tratamientos eficaces, los datos tienen valor relativo como índice de la magnitud del problema planteado por la tuberculosis. En época preantibiótica tenía significativa importancia, ya que casi se podía hacer una equivalencia entre número de muertos de tuberculosis y enfermos, y de ahí deducir el número de camas necesario. Para el sigo XIX, en Londres, la mortalidad era de 600 por 100.000 habitantes (Styblo). Lamentablemente, la tuberculosis puede permanecer oculta, sin

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diagnosticar, y el paciente fallecer. Así en los estudios de Kolin, Checoeslovaquia, Styblo encontró en los años 1960 un 4,7% de tuberculosis en autopsias, que no habían sido reconocidas en vida. Sin embargo, una tasa de mortalidad alta constituye un claro indicio de que el programa es insuficiente. Por lo tanto, conserva utilidad como medida operacional en las áreas de elevada prevalencia y gran población que tienen programas de control no muy extendidos, y en las que la situación no tiene rápida modificación. Refleja así el desarrollo alcanzado por el programa; es decir, el grado de utilización de los medios de control de la enfermedad. La mortalidad se expresa por medio de tasas; las de mortalidad son de incidencia de muertos. La tasa cruda de mortalidad por tuberculosis es una tasa específica que expresa la relación existente entre el número de muertos por esta enfermedad y la población total en la que ocurrieron esas defunciones, en un área y durante un período dado. La unidad de población se mide por 100.000 habitantes. Dado el carácter inequívoco y único de la muerte, y el mejor registro de los datos, las estadísticas sobre mortalidad constituyen un indicador aceptablemente confiable, aunque debido al eficiente tratamiento antituberculoso, que confiere a la mortalidad una curva de tendencia más o menos estable, informa poco sobre el daño causado por la tuberculosis. Las causas de subregistro se deben principalmente a:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

La falta de diagnóstico de la enfermedad causante de la muerte Fallas en la confección del certificado de defunción Diferencias de criterio para codificación de las causas de muerte Muerte sin atención médica

Mortalidad proporcional: es la relación que existe entre el total de defunciones por esa causa y el total de defunciones por todas las causas. En la actualidad, en Argentina las defunciones por tuberculosis representan el 1,2% de muertes. En la población, la mortalidad es relativamente baja, no llegando a superar el 1 por 100.000 habitantes en Argentina.

2.16.1. Mortalidad específica La tasa de mortalidad específica por edad, expresa la relación que existe entre el total de defunciones por tuberculosis en un grupo de edad específica de la población y el total de la población de ese grupo de edad. La mortalidad por edades, registra niveles más altos de lo esperado en los primeros años de la vida, siendo el grupo etario 0-4 años el más vulnerable. Es de señalar que este sector de la curva podría ser modificado si se hiciera una vacunación BCG adecuada. Globalmente las tasas son relativamente altas para los menores de 10 años, descienden en el grupo de 10 a 20 años y aumentan en forma sostenida cuanto mayor es la edad. La edad mediana de las muertes por

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tuberculosis, es, promedio años 1975-76, de 47 años. Esta cifra ha caído para la última década, al sumarse los fallecidos por tuberculosis asociada a la infección por HIV/ SIDA y la tuberculosis multiresistente, habitualmente asociada al SIDA.

2.17. Letalidad Es, en general, el riesgo de morir por una enfermedad. La tasa de letalidad por tuberculosis indica la existente entre las muertes por tuberculosis (numerador) y la existente en la población total de enfermos tuberculosos que originaron esas muertes (denominador). Constituye un buen indicador hospitalario, aunque ello no signifique que en la población en general el fenómeno sea similar. La letalidad por tuberculosis en el Hospital «F.J. Muñiz» durante el período 1970-1975 fue del 6%.

2.18. Otros indicadores 2.18.1. Meningitis tuberculosa La incidencia de meningitis tuberculosa entre los 0-4 años está íntimamente relacionada con el riesgo de infección tuberculosa y con el número de casos nuevos; por lo tanto, una alta incidencia de formas meníngeas en una determinada región señala la magnitud del daño por tuberculosis en ese lugar, así como la insuficiencia de las medidas de control. La meningitis tuberculosa ocupa un lugar importante en el número de muertes en los primeros años de la vida. La tasa total de mortalidad por meningitis tuberculosa en la República Argentina, es de 1,4 por 100.000 habitantes. El valor más alto corresponde a la región Norte con una tasa de 8,1. La provincia de Jujuy tiene un índice de 8 por 100.000 h, con un 50% de letalidad. La letalidad global por meningitis tuberculosa, para la Argentina es del 30%.

2.18.2. Prevalencia de enfermos crónicos bacilíferos y resistencia primaria Se entiende por caso crónico a aquel enfermo que habiendo alcanzado el año de tratamiento con drogas antituberculosas, persiste con bacteriología positiva al examen directo y/o cultivo. Resistencia primaria es la que presenta el enfermo que no ha recibido tratamientos con drogas antituberculosas con anterioridad al diagnostico de su enfermedad. El número de casos crónicos y una curva ascendente de resistencia primaria son indicadores epidemiológicos importantes que señalan fallas en el sector tratamiento en un programa de control. Si bien de gran utilidad, estos indicadores son de difícil determinación, debido a la imperfección en los sistemas de notificación y registro de casos, lo que es común en todos los países de alta y mediana prevalencia.

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2.19. El problema epidemiológico actual Si bien naturalmente la tuberculosis mostraba hasta los años 80 una tendencia declinatoria en todo el mundo, y aún algunos países, como EE.UU. de Norte América (Centers for Diseases Control and Prevention) había planificado tener controlada la tuberculosis para el año 2005, sigue aún planteando importantes problemas de salud en todos los países en desarrollo. Las razones fueron señalas en numerosas oportunidades como ligadas a varios factores: Ÿ Aumento de poblaciones migratorias, por diferentes motivos, y de refugiados, habitualmente por razones políticas. Estas poblaciones migrantes llevan sus problemas de salud a sus nuevas residencias, y dadas las características de las mismas, llevan su carga de tuberculosis. Los países más perjudicados han sido los más desarrollados, que han visto el aumento de tuberculosis en las poblaciones nativas por esta razón. Ÿ Abandono de los programas de lucha antituberculosa, o su desmantelamiento, con el pensamiento puesto en una desaparición de la enfermedad o en desinterés por el problema tuberculosis. Falacia, que resulta muy cara a los políticos. Resulta en un claro desinterés en el mantenimiento de la infraestructura de salud pública (Dorsinville) Ÿ Declinación económica de la humanidad, especialmente importante en la década del 80, donde se estimó que fue un decrecimiento global del 8%, lo que se sintió más aún en los países en vías de desarrollo. Ÿ Aparición de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, que desató la más severa epidemia, que con el inmunocompromiso que produce en el individuo, logró reactivar las cifras de tuberculosis y hacer temblar los planes de erradicación de la misma en los países más desarrollados. Para el año 2.000, el aumento total del número de casos de tuberculosis relacionado con la infección por HIV/SIDA fue estimado en 1.400.000 casos, y este aumento es más amenazante en áreas como la región sub-sahariana de Africa, donde el 25% de la población es serológicamente positiva para HIV (Harries y col estiman 22.500.000 de infectados por HIV/SIDA) y se estima que el 50% de los infectados por HIV desarrollarán tuberculosis (Pozniak). La tuberculosis aparece así transformada en una enfermedad oportunista más del infectado por HIV/SIDA; pero con toda la carga de la virulencia de M. tuberculosis, quizás el más patógeno de los agentes oportunistas del SIDA (Jones y col). En algunas regiones de Africa, Asia y Oceanía, la incidencia anual declarada de la tuberculosis pulmonar es de 250 a 300 casos por 100.000 habitantes (Martin y Lazarus) y la prevalencia suele ser por lo menos dos veces mayor. En la actualidad se calcula que en el mundo de 15 a 20 millones de casos contagiosos de tuberculosis. Por otra parte, en muchos países técnicamente avanzados la tuberculosis y sus secuelas siguen siendo una de las causas de mortalidad más importante que el conjunto de todas las demás enfermedades infecciosas de declaración obligatoria. Entre los enfermos de más edad seguirá registrándose durante muchos años un elevado número anual de casos. Para tener una idea de la magnitud del daño que produce la tuberculosis en el mundo, nada mejor que las propias cifras estimadas por la Organización Mundial de la Salud y/o la Unión Internacional de Lucha contra la Tuberculosis en numerosas oportunidades (Tabla 2.19.1.). Así, para los años 1980 estimaban que una tercera parte de la población mundial (alrededor de 2 millardos de personas) estaban infectadas por el M. tuberculosis. La cifra de nuevos

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EPIDEMIOLOGIA

enfermos era de 4 a 5 millones por año, lo que daba una presencia de enfermos de 8 a 10 millones, con un número de muertos de 3 millones. Para los años 1990, estimaban que había unos 1,75 millardos de infectados en el mundo, con 2,5 millones de fallecidos por tuberculosis (Raviglione y col) (Tabla 2.19.2.). La OMS ha proyectado la incidencia de tuberculosis en las distintas regiones del mundo , comparándolo con las cifras de 1990 (Fig 2.19.1.). Si esa tendencia continuaba, para la última década del siglo XX más de 30 millones de personas debían morir por tuberculosis, con lo cual el número de muertes subiría a 3,5 millones por año entre los años 1990 y 1999. La incidencia de muertos por coinfección con HIV, 7,5 veces más alta que en los HIV negativos, y la aparición de las tuberculosis multiresistentes contribuyeron a que estas cifras sean correctas (Rao y col).

Tabla 2.19.1. Estimación de los casos de tuberculosis en el mundo, 1990(#) (Onorato y col) Región

Casos de tuberculosis (en miles)

África Ámericas Mediterráneo del este Sudeste de Asia Pacífico del oeste Europa y otras regiones Relacionados con infección por HIV Total

1.160-1.400 534-560 594 2.470-2.480 2.547-2.560 392-410 305 8.002-7.410

(#)Basados en las regiones de la Organización Mundial de la Salud.

Tabla 2.19.2. Impacto de la tuberculosis en el mundo (Harris y Maher) 1/3 de la población mundial está infectado por tuberculosis 9.000.000 de casos de tuberculosis nuevos por año 3.000.000 de muertos por tuberculosis por año Estas muertes: Son el 25% de las muertes evitables en países en desarrollo En los países en desarrollo están: 95% de los casos de tuberculosis 98% de las muertes por tuberculosis 75% de los casos en edad productiva (15 a 50 años de edad)

TUBERCULOSIS 75

Fig 2.19.1. Aumento proyectado por OMS de los casos de tuberculosis comparado con 1990 (Onorato y col)

Cambios desde 1990

200 150 100 50 0

1234 1234

1234 1234 1234 1234 12345 1234

12345 1234 12345 1234 1234 12345 1234 12345 1234

1995

2000

123 123 123 1234 123 1234 1234123 1234123 1234 123 12345 123451234 1234123 2005

AFRICA 1234 1234 1234 SUDESTE ASIATICO 1234 1234 1234 EUROPA DEL OESTE, EE.UU., CANADA, JAPON, AUSTRALIA Y NUEVA ZELANDA 123

123 123

PROMEDIO MUNDIAL

La OMS, usando una combinación de datos, casos notificados, riesgo anual de infección, prevalencia de pacientes con esputos positivos, con ajustes efectuados por un panel de expertos ha elaborado las cifras estimativas de tuberculosis al año 1.997. Indican que hubo 7,96 millones casos nuevos de tuberculosis (rango entre 6,3 y 11,1 millones), incluyendo 3,52 millones (2,8-4,9 millones) de casos (44%) con baciloscopía positiva, con 16,2 de casos reales viviendo, 80% de los casos están en 22 países, la mayoría de ellos en Africa y Asia. Hubo 1,87 millones de muertos y la prevalencia de infección tuberculosa era del 325, lo que representa que 1,86 millardo de personas en el mundo albergaban el M. tuberculosis (Dye y col). Para el año 2.005 se estima que la incidencia de tuberculosis en el mundo estará cerca de los 12 millones de casos anuales (Martin y Lazarus). La OMS ha estimado la tendencia del número de muertos por año entre los años 1850 y 2050, la que se muestra en la fig 2.19.2. Las muertes por tuberculosis constituyen el 25% de todas las muertes evitables en los países en vías de desarrollo, donde además se presentan el 98% de las muertes por tuberculosis y el 95% de los casos. En ese grupo de países, el 75% de los casos de tuberculosis se presentan en el grupo de 15 a 50 años de edad de la población económicamente productiva (Harries y Maher). En Europa, una tendencia a la disminución se observaba hacia los años 1990, con diferencias relevantes entre los países del centro y del este con respecto a los del oeste. Siguiendo a Migliori y Ambrosetti, señalamos que la notificación de los casos confirmados de tuberculosis pulmonar es el indicador más veraz de la extensión de la tuberculosis y de su tendencia. En los países del centro y este la incidencia de tuberculosis en 14 países fue en 1990 de 14 y en 1996 de 15,8 siempre por 100.000 habitantes. De estos 4,8 por 100.000 correspondían a

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EPIDEMIOLOGIA

casos nuevos con esputo con directo positivo. Las cifras mostraron una tendencia al aumento. La menor cifra correspondió a Islandia ( 4,1 con 0,4 para bacilíferos, en 1996) y la mayor a Portugal ( 53,5 con 19,8 para bacilíferos en 1996). Para Europa del este, la incidencia en la región para 1990 era de 39,7 por 100.000 habitantes, y de 60,1 por 100.000 en 1996. Los casos bacilíferos fueron de 23,5 por 100.000 en 1996. La notificación más baja correspondió a la República Checa con 19,2 en el total y 5,7 para los bacilíferos, y la más alta a Rumania con 106,8 y 45,7 respectivamente. En Francia, y más específicamente en París, los estudios han demostrado que el desarrollo produce un marcado incremento de tuberculosis, pues el afluir de inmigración desde paises muy castigados por la tuberculosis hace que esta aparezca en su nueva residencia. Así, entre los tuberculosos diagnosticados en París en 1994, el 90,7% eran extranjeros, y la gran mayoría de origen africano, siendo el 80% personas sin empleo, y el 64,6% sin cobertura por la seguridad social (Antoun y col). La tabla 2.19.3.

Fig 2.19.2. Tendencia de la estimación mundial de muertos por tuberculosis (OMS) 5 millones

Muertes

4 millones 3 millones 2 millones 1 millones 0 1850 Descubrimiento del Bacilo Tuberculoso (1882)

1900 Comienzo del movimiento sanatorial

(1900)

1950 Descubrimiento de la primera droga antituberculosa (1945)

2000

2050

OMS Declaración de Emergencia Mundial

(1993)

Tabla 2.19.3. Aumento de la tuberculosis en el Reino Unido y en Africa Negra Londres Inglaterra y Gales Africa Negra Notificación de tuberculosis

+35% (1987-1993) +15% (1987-1993) 60,4x100.000 (1998) a 135,2% (1993)

TUBERCULOSIS 77

señala el aumento de tuberculosis en el Reino Unido y el correspondiente a Africa Negra. Para los años 1980 los EE.UU. de Norte América realizaba planes para erradicar la tuberculosis, cuando de pronto la incidencia de tuberculosis comenzó a aumentar, causando gran desolación y obligando a reveer programas, reorganizar la lucha contra la tuberculosis y proveerla de recursos. En Nueva York, para los 80 se desarrollaba una triste epidemia de tuberculosis. En 1990, con el 3% de la población del país, la ciudad acumulaba el 15% de los casos de tuberculosis del país. De 1.984 a 1.991, la incidencia de tuberculosis aumentó del 23 al 50 por 100.000 de población, y algunas áreas más pobres tenían mayor incidencia. En Harlem la incidencia llegó de 90 a 220 por 100.000, casi 45 veces el promedio nacional. Para fines de la década, la situación mejoró sustancialmente, gracias a las medidas de control de la infección tomada en los centros de asistencia, evitando el contagio nosocomial, mejorando la coordinación de los servicios, mejorando la calidad y expandiendo el tratamiento a través del DOT (Coker; Dorsinville). Stead considera que las variaciones que se producen en la resistencia para adquirir la enfermedad están dadas por una selección natural, que permite ancestralmente sobrevivir a los más fuertes inmunológicamente, lo que les permite escapar a la infección. Estudios de los mecanismos, mediados genéticamente, de una elevada inmunidad a la tuberculosis, estarían involucrados, especulando que se podrían eventualmente clonar y ser utilizados para vacunar. La magnitud del daño por tuberculosis en la República Argentina se encuentra en declinación, siendo así que, utilizando como forma de expresión la situación promedio del país, debe ser considerada como de nivel intermedio. Dos regiones se apartan de lo señalado, reflejando evidentemente una situación de gravedad. En el Norte las tasas de morbimortalidad son muy elevadas en general, especialmente para los primeros años de vida. En el Sur, la situación es parecida, con una frecuencia ligeramente menor. Ordenándolas según el daño, las 6 provincias más afectadas son: Jujuy, Salta, Chubut, Río Negro, Neuquén y Chaco. Para Kantor y col la situación de la tuberculosis en la Argentina está influida por: Ÿ El aumento continuado de la infección por HIV. Los casos de tuberculosis asociada al SIDA han aumentado en Argentina aproximadamente un 25% cada año, entre 1993 y 1996. La ciudad de Buenos Aires, su conurbano, Rosario y Córdoba concentran cerca del 89% de esos casos. Ÿ El bajo porcentaje de curación de la tuberculosis, que alcanzaba en 1994 a algo más del 60% de los pacientes. Ÿ El hecho que cerca del 50% de los pacientes diagnosticados se trataba en grandes hospitales especializados, donde parece muy difícil aplicar con éxito el tratamiento supervisado. Esta modalidad de tratamiento sólo alcanzaba a cubrir en el año de estudio, sólo el 17% de los pacientes con tuberculosis. Es de desear que medidas de control eficaces, resultado de un programa completo de lucha antituberculosa en el ámbito nacional, permitan llegar a su control y erradicación. Debemos señalar, por último, que el principal objetivo de la epidemiología moderna es aportar datos que permitan definir claramente el orden de prioridades de un programa, basándose en la dinámica y en las interacciones de los fenómenos epidemiológicos y en la influencia de las medidas de lucha antituberculosa sobre la morbilidad.

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EPIDEMIOLOGIA

2.20

Apéndice. EpidemiologíadelatuberculosisenAmérica Latina y la Argentina

Por el Dr. Augusto Fulgenzi (Basado en la Conferencia pronunciada en la Jornada Médica Argentino-Canadiense, St. Pauls Hospital, Vancouver,Canadá)

Epidemiología de la tuberculosis en América Latina La población de América era en 1950 de 331 millones de habitantes. Su rápido crecimiento llevó esa cantidad a 823 millones en 1999. A pesar de esa cifra, está relativamente despoblada. La India, en Asia, tiene un territorio tan amplio como el de la Argentina donde viven 1.000 millones de personas. Sólo es un 14% de la población mundial y tiene una distribución desigual. Un tercio vive en los EE.UU. de Norteamérica, otro en México y Brasil, y el resto se halla disperso en 45 países y territorios de la región. A fines del siglo XX América sufrió un proceso de transición demográfica que elevó su población. Los factores más importantes fueron: 1) Disminución en la mortalidad infantil. Existen en los países con ingresos medios altos diferencias regionales que van desde el 13,4%.000 hasta el 109,8%.000 2) Reducción a la mitad de las tasas de mortalidad por enfermedades transmisibles en los menores de un año. 3) Aumento de la esperanza de vida al nacer que en el período 1995-1999 fue de 70 años. Hay diferencias significativas entre los países dado que los extremos son 54,1 y 79,2 años. Las tasas difirieron regionalmente dentro de cada nación. 4) El envejecimiento de la población se tradujo en un aumento de las enfermedades crónicas y degenerativas y de las discapacidades. 5) El incremento de la urbanización que alcanzó el 76%. Para Centroamérica es del 48,3% y para el Conosur el 85,3%. Ello implica aumento de las tensiones sociales, mayores hechos de violencia y de accidentes. Concretamente coexisten en la región dos patrones de mortalidad, uno debido a causas crónicas y degenerativas propio de los países desarrollados y otro debido a causas infecciosas y parasitarias, accidentes y actos violentos característico de las naciones pobres. En este contexto se analizará lo sucedido con la tuberculosis. En 1987 la OPS preparó un documento denominado «Tuberculosis, incidencia y mortalidad» que dio origen a otro titulado «Evaluación epidemiológica de la tuberculosis. Tendencias en algunos paises de América». En el se estimaba que la reducción en el riesgo de enfermar se redujo en un 6% anual desde 1983 pero advertía que en los Estados Unidos de América las cifras se habían estabilizado en tasas un 10% mayores a las esperadas. Señalaba también que de persistir la reducción global observada, en 11 años las tasas se reducirían a la mitad y el mismo fenómeno se determinaría en 18 años para el número absoluto de casos. Pero advertía de manera precisa que se podría ver un aumento de los mismos si la epidemia de SIDA se extendía rápidamente. En junio de 1998 otro documento de la OPS reconoció un aumento de la tuberculosis a escala mundial, fenómeno que también se produjo en América. Señalaba que los factores

TUBERCULOSIS 79

determinantes fueron la pandemia de VIH, el aumento de la pobreza que acentuó las iniquidades en el acceso a los servicios de salud, el crecimiento de las poblaciones marginales y las migraciones externas e internas en busca de una mejor calidad de vida. Además hubo una disminución programada de los recursos referidos a la lucha contra las enfermedades transmisibles, por razones de falsa economía y por motivos ideológicos que tienden a traspasar a la actividad privada la responsabilidad sobre el estado de salud de la población. La salud es un bien individual y de su preservación se tiene que preocupar cada individuo. Al decir de Thurow estas son cuestiones éticas no económicas, pero son cuestiones éticas constreñidas por la economía. Otro problema que analizaba el documento era la creciente resistencia de los bacilos a las drogas antituberculosas que amenazaba la posibilidad de controlar la tuberculosis en un futuro cercano. Entre 1986 y 1996 los casos notificados anualmente fluctuaron entre 230.000 y 250.000 que correspondían a tasas de incidencia por año del 30% y del 35%. En 1996 los casos notificados fueron 242.157, la tasa de incidencia 31 x 100.000 con un 17,1 x 100.000 de bacilíferos. Existían según las tasas países en diferentes condiciones: Mayores a 85%000: Bolivia, República Dominicana, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Haití, Honduras y Perú. Entre 25 y 85%000: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Nicaragua, Panamá, Paraguay y Venezuela. Menores a 25%000: Costa Rica, Cuba, Puerto Rico y Uruguay Casi el 40% de los afectados tenía entre 15 y 44 años Según los datos del período 1990-1996 la mortalidad tenía una tendencia descendente. En 1990 hubo 53.486 fallecimientos, y 23.154 en 1996. Esta reducción fue generalizada, salvo para Nicaragua y la República Dominicana. Los países donde el descenso fue más pronunciado fueron Cuba, EE.UU. de Norteamérica, Canadá, Uruguay y Chile. En realidad se había comprobado un subregistro muy importante por lo que se calculaba que el número real de fallecidos por tuberculosis era de 60.000 personas por año. Las tasas de letalidad fueron diversas e iban desde el 17% en Puerto Rico al 3,2% en Perú. Durante el año 2001 la OMS dio a conocer un documento titulado «Control global de la tuberculosis». Los datos del mismo señalan:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Número total de casos notificados: 233.823 Tasa de morbilidad global 1999: 29%000. Perú tenía 160%000, Bolivia 121%000, Haití 113%000 y Argentina 31%000. Tasa de esputos directo positivos: global 16%000. Perú 97%000, Haití 84%000, Bolivia 82%000 y Argentina 13%000. Países que notificaron más de 10.000 enfermos: Brasil 78.460, Perú 43.345, Estados Unidos de América 15.466, Argentina 11.200 y Colombia 10.999. Las tasas globales más altas de notificación aparecen en edades mayores a 25 años.

Uno de los factores que favorece la reemergencia de la tuberculosis es la epidemia de SIDA. Durante el último gobierno demócrata, en mayo de 2000, los servicios de inteligencia de los Estados Unidos de América consideraron al HIV como una amenaza a la seguridad

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EPIDEMIOLOGIA

nacional y estimaron que el 25% de la población del Africa austral podría morir a la brevedad por el virus y que una epidemia similar amenazaba al Asia y a los antiguos territorios de la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas. Tanto la tuberculosis como el SIDA amenazan gravemente la producción de todos los países del mundo, especialmente a aquellos que están en vías de desarrollo. No habrá un efectivo control de la tuberculosis si no se pone límites a la epidemia de SIDA. Un análisis realizado por el Banco Mundial ha evidenciado que un programa de tratamiento efectivo de la tuberculosis es una de las acciones de salud pública mas redituables en las naciones en desarrollo. Aunque se debe reconocer la actualidad de la afirmación que Grosset hiciera en 1993: desde el punto de vista del bacilo tuberculoso la situación actual es muy favorable. Gracias al HIV, la receptividad de la especie humana a la tuberculosis está aumentada y gracias a la impericia humana, una proporción no despreciable de bacilos tuberculosos, deviene resistentes a nuestras armas principales la isoniacida y la rifampicina.

Epidemiología de la tuberculosis en la Argentina Se señalaran algunas de las características básicas de la Argentina, a principios del siglo XXI. Situada en Sudamérica entre los 22° y los 55° de latitud sur tiene una superficie continental de 3.700.000 Km2, donde según proyecciones derivadas del último censo residen 36.578.355 habitantes. El 90% de ellos lo hacen en zona urbana. Está dividida políticamente en 23 provincias y una Capital Federal, la ciudad de Buenos Aires, con gobierno autónomo, con una población de 3.050.000 personas. Una de las provincias, la de Buenos Aires, territorio donde se asienta la capital, produce el 40% del Producto Bruto Interno (PBI) nacional, que es de 282.769 millones de pesos, lo que significa un PBI «per cápita» de 7.730,5 pesos/año. La relación de peso argentino con dólar de EE.UU. de Norteamérica es de 1 a 1. Es uno de los más elevados de América latina pero muy inferior a los 44.500 dólares de los suizos o los 29.000 dólares de los EE.UU. de Norteamérica. Viven en ese distrito 14.050.000 de habitantes, el 66% de ellos en los alrededores de la ciudad de Buenos Aires, llamados en su conjunto Gran Buenos Aires (GBA). La ciudad capital tiene una densidad poblacional de casi 13 personas por Km2, mientras que la Patagonia, la Provincia de La Pampa y la región noroeste tienen solo tres habitantes por Km2. La llanura pampeana, ubicada casi en su zona central, tiene 600.000 Km2. Asienta allí el 70% de la población, y se origina en su ámbito el 80% de la producción agropecuaria y el 85% de la industrial. Las fronteras nacionales son muy extensas, 9.388 Km, más de la mitad de ellos limitan con Chile, hacia el oeste. Son también paises vecinos Uruguay y Brasil al este y Paraguay y Bolivia al norte. Los países colindantes tienen un PBI «per cápita» menor: Uruguay, 4.000; Brasil, 3.500; Chile, 2.600; Perú, 2.500; Paraguay, 1.100 y Bolivia 850 dólares/año respectivamente. Este hecho económico y las dilatadas fronteras terrestres, con más de 200 pasos autorizados y otros tantos ilegales permiten en la práctica una fluida migración sin efectivo control. En realidad Argentina es un país de inmigrantes y sus descendientes, ya que la mayoría de los que lo habitan actualmente tienen algún abuelo o bisabuelo inmigrante. En el siglo XIX la procedencia era europea, mientras que en el siglo XX lo era de los países limítrofes, mayoritariamente bolivianos, paraguayos y peruanos. Constituyen el 5% de la población, se inte-

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gran paulatinamente a los nativos pero a pesar de ello existe algún desagrado dado que las encuestas revelan que el 86% de los entrevistados piensan que los extranjeros agravan la desocupación y el 77% que se debería tomar alguna medida restrictiva para su ingreso. La esperanza de vida al nacer es de es de 76,8 años para las mujeres y de 69,7 para los varones. El 10% de la población tiene mas de 65 años y hay 96,3 varones por cada 100 mujeres. Casi el 4% de su población es analfabeta, siendo el 12% de los que viven en el área rural y el 3% de los que habitan las ciudades. Desde 1994, cuando se implantó la convertibilidad; un peso equivale a un dólar de los EE.UU. de Norteamérica; la variación anual de precios al consumidor es poco significativa pero los argentinos recuerdan la hiperinflación de 1989 que llegó al 4.924% en ese año. Argentina presenta varios problemas estructurales, que son debilidades graves que le impiden un desarrollo adecuado a sus potencialidades. En primer lugar una voluminosa deuda pública externa, que alcanza los 137 mil millones de dólares, que cuatro años atrás era de 101 mil millones. El 96% de la misma es en moneda extranjera y el 66% está en manos de acreedores internacionales. Si bien solo el 4% es exigible a corto plazo, las obligaciones por el pago de las amortizaciones para el año 2.002 llegan a 17.049 millones de dólares. Además Argentina, por falta de un mercado interno importante es muy sensible a las crisis internacionales. En 1994 el 19% de los habitantes de Buenos Aires y el Gran Buenos Aires eran pobres. En 1996, luego del efecto «tequila» la cifra trepó al 28%. Hubo una recuperación llamativa llegando en mayo de 1998 al 24%. Se produjo la devaluación en el Brasil, efecto «caipiriña», y subió rápidamente al 26%. Existe una importante inequidad en la distribución de la riqueza. El PBI en el período 19961998 aumentó 40.000 millones de pesos y sin embargo las cifras de desempleo se elevaron. Mientras en los EE.UU. de Norteamérica los desempleados llegan al 5%, en Argentina más del 30% tiene algún problema laboral. El Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INDEC), define como pobres aquellas familias que no llegan a ganar 160 pesos por mes por integrante de la familia. Si es una pareja con dos hijos pequeños lo son si ganan menos de 480 pesos por mes. En agosto del 2.000, en la Capital Federal y el Gran Buenos Aires el 3 1,5% entraría dentro de la definición, mientras que el año lo era el 29%. En la Capital Federal lo es el 6% de las familias, en el primer cordón del con urbano bonaerense el 32% y en el segundo cordón el 39%. La inversión anual en salud es de aproximadamente el 9,4% del PBI, lo que permitiría una correcta atención médica de la población. Sin embargo, hay varios factores que coadyuvan para que se observe el fenómeno inverso. Existen tres subsectores que no están articulados entre si, el público, el privado y el de las obras sociales. Esta falta de planificación y la cada vez mayor indiferencia del Estado con respecto a los planes de prevención, hacen que en esta materia queden varios puntos obscuros para aclarar. Como expresión del creciente desamparo en que se halla la población basta señalar que en 1.990 el 55% tenía algún Seguro Social mientras que en el 2.001 solo el 44% la conserva. Hay 30,1 médicos, 7,9 odontólogos, 1,2 parteras, 4,2 farmacéuticos y 8 enfermeros cada 10.000 habitantes. El recurso humano como se ve esta distorsionado dado que existen casi cuatro médicos por cada enfermero, cuando la relación ideal es precisamente la inversa. La distribución geográfica del recurso humano no se corresponde con las necesidades sanitarias regionales.

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EPIDEMIOLOGIA

Resultado de la creciente carencia de cobertura social está el hecho que en los hospitales públicos de la Provincia de Buenos Aires se atendieron en el último año un 27% más de consultas que en el año anterior. En los establecimientos públicos de la Ciudad de Buenos Aires desde 1996 hasta el año 2000 las consultas se elevaron un 24%. También hay que considerar que el 40% de ellos se domiciliaban en el Gran Buenos Aires. Hay 2,3 millones de argentinos infectados con Triatoma infestans, y 300 mil enfermos crónicos con enfermedad de Chagas-Mazza. En las ciudades de Santiago del Estero y La Banda, hasta hace unas décadas, el 30% de las madres estaban infectadas. Ahora hay un descenso manifiesto pero la cifra aún es cercana al 7%. Una enfermedad íntimamente relacionada con la tuberculosis es el Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) dado la facilidad con la que éstos enfermos desarrollan la coinfección. Se calcula que a escala mundial hay 36 millones de enfermos, el 90% pertenecientes a países en vías de desarrollo. Se infectan actualmente 5,3 millones por año, lo que corresponde a 15.000 personas/día. En el año 2.000 provocó 3 millones de muertes, quinientos mil eran menores de 15 años. Desde principio de la epidemia murieron 22 millones de afectados. En Argentina el primer caso se produjo en 1982 y hasta agosto del 2001 se notificaron 17.142 enfermos, admitiéndose que la cifra puede ser un 10% superior. Ya fallecieron 15.000 de ellos. La totalidad de infectados se calcula en 120.000 personas. La relación hombre mujer es de 3/1, y se observa cada vez más en jóvenes, en adictos a drogas ilegales que se administran por vía endovenosa, pobres y heterosexuales. Circunscripto al principio a las grandes concentraciones urbanas, avanza paulatinamente hacia el interior. El primer caso en menores de 13 años, se notificó en la Argentina en el año 1986. Hasta fines de marzo de 2001 había 1317 de niños enfermos de SIDA. Constituyen el 6,6% del total de enfermos. Argentina tiene el triste privilegio de ostentar la segunda tasa más alta de América, ya que solo la precede Jamaica con un 7,8%. El 80% de los niños afectados viven en el área metropolitana, ciudad de Buenos Aires y alrededores. Antes de la aparición de la quimioterapia a mediados del siglo XX fallecía el 50% de los enfermos, cronificaba su dolencia el 25% y se curaba el 25% restante. La mortalidad por tuberculosis era muy significativa y se calculaba en número de enfermos multiplicando por 7 o por 10 la cantidad de defunciones por la misma. A mediados del siglo XX la Argentina tenía una tasa total de mortalidad de 867,4x100.000 contribuyendo la tuberculosis con el 44x100.000, lo que representaba 10.000 a 11.000 óbitos anuales. Esta cifra era cercana a la de países como España y Finlandia, pero eran cuatro veces superiores a las de los EE.UU. de Norteamérica, Australia, Dinamarca y Canadá. La notificación de casos ha descendido paulatinamente hasta 1987. A partir de entonces y hasta 1990 se hizo menos pronunciada y posteriormente y hasta 1993 tuvo un leve crecimiento. Desde entonces y hasta 1995 se produjo una estabilización. Los años siguientes evidenciaron una tenue disminución anual hasta el presente. En 1999 el Programa Nacional de vigilancia epidemiológica notificó 11.871 casos de tuberculosis para todo el país (32,50 por 100.000 habitantes). La distribución geográfica por lugar de residencia nos indica que más de la mitad de ellos pertenecían a la Provincia de Buenos Aires y a la Capital Federal. La tasa de morbilidad nacional fue de 27,60 x 100.000. La más alta la de Jujuy (102x100.000), siguiéndole en orden decreciente Salta (92,9x100.000), Formosa (71,5x100.000), Chaco (41,5x100.000) y Santa Cruz (37,7x100.000). Las cuatro primeras coinci-

TUBERCULOSIS 83

Fig. 2.20.3.1. Tendencia de la Notificación de casos de Tuberculosis en Argentina (1980-1999)

Tasas por 100.000

100,00

10,00 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 Confirmados Directos (+) Totales Pulmonares

dentemente son las que tienen tasas más altas de muertes por enfermedades infecciosas. Las cifras más bajas correspondieron a La Rioja (9,7x100.000), San Luis (12,7x100.000), Mendoza (13,2x100.000), La Pampa (13,5x100.000), Santiago del Estero (15,6x100.000), Córdoba (15,9x100.000) y Catamarca (17,9x100.000) (Ver Fig. 2.20.3.1.) . Entre el 20x100.000 y el 30x100.000 en orden ascendiente notificaron Neuquén, Río Negro, Tucumán, Santa Fe, Misiones, Tierra del Fuego, San Juan, Entre Ríos, Chubut y Corrientes. Para la Provincia de Buenos Aires la tasa fue del 37,4x100.000 y para la Capital Federal 31,5x100.000. En 1997 el 85% de los casos denunciados tenían localización pulmonar. La confirmación por el examen directo de esputo fue del 60% que aumenta al 65% si agregamos el cultivo. Es casi una constante que alrededor del 50% de los casos se domicilien en el área metropolitana, y el 75% de estos en la Provincia de Buenos Aires. En 1996 se notificaron 19 casos de meningitis tuberculosa en menores de 5 años y en 1997 fueron 8 los denunciados. Se mueren con tuberculosis anualmente en todo el territorio de la República entre 1.200 y 1.300 personas. En la Ciudad de Buenos Aires se atendieron durante el 2.000 un total de 2.595 pacientes. El 49,3% residía en el Gran Buenos Aires, y el 1,3% en otras jurisdicciones. El 55,7% eran varones.

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La estadística capitalina señala que el 19,1% tenía menos de 15 años, el 19,3% coinfección con HIV, el 3,3% diabetes, el 29,5% algún tipo de adicción y el 72,5% escolaridad primaria o inferior. El 66,2% tenía entre 16 y 49 años de edad. Se trataron 156 tuberculosis multiresistente. Tuvieron 38,7% de curados, el 43,1% abandonó tratamiento, fallecieron el 17% y el 1,1% fueron derivados. El 77,8% de los pacientes atendidos tenían localización pulmonar de la enfermedad. De las tuberculosis extrapulmonares la más común fue la ganglionar, seguida de la pleural. El 1,4% tenía compromiso multiorgánico, lo que se debe seguramente a la alta incidencia de coinfección con HIV. El índice de confirmación bacteriológica para las formas pulmonares fue del 86,2%. La tasa de morbilidad fue del 28,5%.000. La tasa de mortalidad específica fue del 6,2%.000. La tasa de letalidad de las tuberculosis multiresistentes fue del 9,6%. Los inmigrantes representaban el 26,1% de los pacientes tuberculosos. La mitad de ellos son nacidos en el Paraguay y un 25% en el Perú. En cuanto al lugar de residencia dentro de la ciudad el 25,3% pertenecía al área programática del Hospital Piñero, el 13,3% a la del Hospital Argerich, el 10,6% a la del Hospital Ramos Mejía, el 10,4% a la del Hospital Penna, el 9,7% a la del Hospital Santojanni y el 8,7% al del Fernandez. Sólo el 0,8% pertenecía a la del Hospital Zubizarreta. En la Argentina el riesgo anual de infección tuberculosa estimado es de 0,5% o sea que anualmente se infecta 1 de cada 200. Se enferman al año de estar infectados el 2% de los HIV negativos y el 8% de los HIV positivos. Se acepta que el riesgo anual de infección tuberculosa es del 1%, en una población determinada, cuando en 12 meses aparecen entre 40 y 60 pacientes con baciloscopía positiva cada 100 mil habitantes.

Epidemiología molecular de la tuberculosis El seguimiento de la transmisibilidad de la tuberculosis en la población se efectuaba teniendo en cuenta los contactos habidos entre los pacientes, ya domiciliarios o laborales, siendo clásicos los contagios en el aula escolar, en el ómnibus de transporte escolar o en el barco o avión de pasajeros. La relación del contagiado con el contagiante era de todas maneras siempre presunta. Muchas veces, si las características de los bacilos aislados de ambas fuentes eran similares, por ejemplo, un mismo perfil de resistencia micobacteriana, existía la convicción de que se trataba de la misma cepa bacteriana. Con el desarrollo de los estudios moleculares del DNA del bacilo de Koch se está en presencia de mayores evidencias pues, con certitud, podemos reconocer si las cepas son las mismas, o si son sub-cepas, o aún si no tienen relación entre sí. Señalan Van Embdem y Van Soolingen que estos estudios muestran que se pueden encontrar las conexiones epidemiológicas entre los pacientes diagnosticados, aunque la tecnología sea laboriosa. Borgdoff y col señalan que usando un modelo matemático se puede estimar la probabilidad de que cada caso sea la fuente de una epidemia. Esta probabilidad se utiliza para estimar el índice de transmisión («TI»), que corresponde al número de casos secundarios generados por cada caso, el cual puede ser correlacionado por variables de interés. Ya hay países como Holanda donde el 95% de los aislamientos de desde 1.992 son analizados por «RFLP» por IS6110 , y cuyos aislamientos con

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menos de cinco copias son analizados por «spoligotyping». Desde 1.997, el estudio de «RFLP» se ha implementado directamente en el Programa de Tuberculosis y se envía al médico tratante el resultado del mismo en forma de rutina (Bauer y col). En Noruega, un país con declinación franca de la tuberculosis ( 4,7x100.000 en la población general y 2,3x100.000 en los nacidos en Noruega para 1997) los estudios de epidemiología molecular muestran que la tuberculosis actual aparece como reactivación de viejos infectados, pues además no hay fuentes de infección en la comunidad (Heldal y col). El análisis por «RFLP» IS6110 resulta útil para correlacionar los contagios en refugios para gente sin hogar, como lo señalan en EE.UU. de Norte América (Curtis y col). Ritacco define la epidemiología molecular como la diferenciación de cepas de un determinado patógeno mediante técnicas de DNA («fingerprinting») y su aplicación al estudio de problemas epidemiológicos concretos, con el objeto de lograr una mejor comprensión de la distribución de la enfermedad en la población. Si se cuenta con el marcador genético adecuado, la transmisión de una misma cepa entre diversos huéspedes resultará en aislamientos con genotipos o «fingerprints» idénticos, mientras que infecciones adquiridas de distintas fuentes por cepas no emparentadas resultarán en aislamientos con «fingerprints» totalmente diferentes. Un grupo de pacientes de tuberculosis o «cluster» es definido como 2 o más pacientes cuyos aislamientos de M. tuberculosis den en el examen de polimorfismo largo de restricción fragmentaria («RFLP») una «huella digital» «fingerprinting») idéntico o al menos muy similar (Glynn y col). Sebek señala que se puede seguir el mapeo de la transmisión de la tuberculosis en la población, asociados a «clusters» con el estudio del «DNA fingerprinting» de las cepas bacilares, siendo esta una información básica para el programa. Según Rhee y col se han usado diversos marcadores moleculares para definir el genotipo del M. tuberculosis para estudios moleculares. El más importante, que ha resultado ser hoy una técnica estándar es el estudio del «fingerprint» o «huella digital» del M. tuberculosis, que se realiza por medio de la secuencia de inserción (IS) 6110, con el estudio del polimorfismo de los fragmentos de restricción, precisamente en ese fragmento («Restriction fragment length polymorfism», «RFLP»). Por medio de estos estudios se pueden identificar individuos comprometidos en la cadena de transmisión. Así en la población el IS6110 es utilizado para determinar la proporción relativa de casos atribuibles a una infección reciente y para identificar factores de riesgo asociados con esa infección nueva que progresa a enfermedad durante el tiempo de estudio. La secuencia de inserción IS6110 es un segmento de ADN específico del complejo M. tuberculosis. Diferentes cepas de M. tuberculosis poseen entre 2 y 20 copias del elemento ubicadas en diferentes posiciones dentro del cromosoma. El polimorfismo genético que genera esta secuencia y su relativa estabilidad hacen de él un blanco ideal para estudios epidemiológicos. Por este motivo, se ha establecido un protocolo estándar internacional basado en la detección de esta secuencia para la tipificación molecular de cepas de M. tuberculosis que consiste en un «Southern blotting» convencional. Según este protocolo, el polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción («restriction fragment length polymorphism», «RFLP») generado por IS6110 se revela mediante la digestión enzimática del DNA bacteriano, la separación electroforética de los fragmentos resultantes, su transferen-

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cia a una membrana, y el revelado de los segmentos de interés por autorradiografía (Ritacco). Diversos métodos alternativos de genotipificación han sido descriptos, en su mayoría basados en la amplificación por PCR de segmentos hipervariables del cromosoma. Si bien ninguno alcanza el poder de discriminación del «RFLP» IS6110, que continúa siendo el «gold standard» para el «fingerprinting» de M. tuberculosis, estos nuevos métodos son considerablemente más sencillos y rápidos. Tienen particular aplicación en la diferenciación de cepas con bajo número de copias de IS6110, como sucede en la mayoría de las cepas de M. bovis y ocasionalmente en M. tuberculosis. Por otra parte, el empleo simultáneo de más de un marcador genético en el análisis de variabilidad intra-especie en algunos casos es recomendable para confirmar información epidemiológica. El «spoligotyping», uno de estos métodos alternativos, explora polimorfismos en la región DR («direct repeat») del cromosoma de M. tuberculosis. El método revela presencia/ausencia de 43 segmentos variables interpuestos entre los segmentos repetitivos de dicha región mediante amplificación por PCR del segmento DR e hibridización reversa con oligonucleótidos inmovilizados en una membrana. La detección de los amplicones marcados se realiza por quimioluminiscencia y se registra por autorradiografía (Ritacco). La aplicación más inmediata del «fingerprinting» del DNA consiste en documentar la transmisión de una cepa en una institución o en una comunidad. Un «cluster» se define como un grupo de dos o más casos con idéntico «fingerprint» y confirma la sospecha epidemiológica de transmisión directa o fuente común de infección. Diferencias mínimas en el «fingerprinting» no invalidan el origen clonal de la infección, que puede ser confirmado mediante el empleo de otro marcador genético de variabilidad intra-especie (Ritacco). En Argentina, el «RFLP» IS6110 permitió caracterizar las cepas involucradas en varios brotes de tuberculosis multirresistente asociados a SIDA que se originaron en grandes conglomerados urbanos a principios de la década de los 90. Entre ellas, la más conspicua es la cepa «M», responsable de un extenso brote iniciado en el Hospital «F. J. Muñiz» de la Ciudad de Buenos Aires. Aunque el brote adquirió magnitud considerable a partir de 1994, la cepa «M» pudo ser rastreada a 2 de los 5 pacientes con SIDA y tuberculosis multirresistente internados en ese hospital en 1992. Desde entonces fueron descritas 7 variantes «RFLP» IS6110 de esta cepa, y se documentó su propagación secundaria en tres grandes hospitales (Ritacco). Los grupos de pacientes con aislamientos de M. tuberculosis que tienen idéntico «RFLP», o aún casi idénticos, son denominados «clusters» o grupos, conjuntos, que tienen entre sí una relación epidemiológica, que en general se puede encontrar. Se ha observado que si el número de copias obtenido es menor de 6 (cepas con bajo número de copias), las relaciones entre los «clusters» son menos probables de encontrar. Por consecuencias, Rhee y col han propuesto la combinación de dos técnicas de genotipificación para cepas de bajo número de copias para mejorar la especificidad epidemiológica. Utilizan de los varios métodos que existen, el uso de genotipificar con una secuencia repetitiva rica en guanina-citocina polimórfica (PGRS) sumada al «RFLP2» basado en el IS6110 que ha mostrado disminuir la proporción de «clusters» y aumenta la probabilidad de discernir los vínculos epidemiológicos, llamando al examen análisis «suplementario». Si bien el estudio no ha podido tener relevancia en Salud Pública, esta tipificación secundaria con PGRS/IS6110 sirve para seguir el trayecto de cepas específicas y microepidemias.

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Agradecimiento: Al Ex-Director del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias «Dr. Emilio Coni», Dr. Alberto Marchese, por su asesoramiento sobre la situación epidemiológica de la tuberculosis en la República Argentina.

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2.21. Apéndice: Similitudes y diferencias entre tuberculosis y SIDA PorlosDres.LuisJ.,JulioS.yPabloJ.GonzálezMontaner (RevAMA;1998;4:39-42) Homenaje a Annik Rouillon (Ex Directora Ejecutiva de la Unión Internacional de Lucha contra la TuberculosisyEnfermedadesRespiratorias,cumplióunabrillantelaboren prodelahumanidadcolaborandoesforzadamenteconlospaísesenvíasde desarrollo) La irrupción de la infección por HIV ha traído una nueva enfermedad y como tal requirió investigación, dedicación e ingenio. Pero como toda situación nueva urgió la búsqueda Fig. 2.21.1. Annik Rouillon de soluciones nuevas. No obstante, la experiencia médica lograda en el pasado permitió ver que el desarrollo del conocimiento tenido con tuberculosis, una enfermedad milenaria que asoló antaño a la humanidad y que recién en la mitad de este siglo logró alcanzar una terapéutica eficiente, hizo que quienes estaban familiarizados con ella, se decidieran a utilizar ese «know how» también en la lucha contra el HIV (González Montaner, 1978; González Montaner, LJ y PJ). Tuberculosis ha sido, por su difusión mundial y por sus diferentes características médicas, un modelo de enfermedades. Rouillon señaló que era un modelo de enfermedad para la epidemiología, la bacteriología, la clínica, la terapéutica, la prevención. Constituye un modelo para la organización de programas de lucha contra la enfermedad y lo es también para estudiar el impacto económico, las relaciones costo-beneficio. Grange y col. han hipotetizado las relaciones entre cáncer y tuberculosis, analizando respuestas del huésped paralelas y aproximaciones terapéuticas. La tuberculosis, enfermedad milenaria, quizá anterior al hombre mismo, devela lentamente sus secretos. Su clínica se conoce desde Hipócrates su contagiosidad desde Villemin, su etiología con Koch, su terapéutica desde Wakssman (González Montaner, LJ y PJ). Pero entre Hipócrates y Wakssman han pasado 20 siglos. Hoy conocemos otra nueva enfermedad, la producida por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) que causa el SIDA. Su comienzo reciente, clínicamente en 1981, su etiología en 1985 (Montagnier) su terapéutica desde 1988 (British Columbia Center for Excellence in HIV/SIDA)) tuvieron un rapidísimo desarrollo y en menos de 20 años se conoce lo que en tuberculosis tardó 20 siglos. Quizás el tiempo transcurrido solo señale el desarrollo tecnológico-científico que ha permitido esta aceleración de la investigación de los hechos, pero también es posible que el hombre inteligente haya aplicado conocimientos anteriores al saber de esta nueva enfermedad. Cabe pues preguntarse que hechos de la vieja epidemia de tuberculosis (peste blanca) han incidido en el conocimiento o interpretación de la nueva infección por HIV-SIDA (peste rosa). Siguiendo a Rouillon analicemos los hechos. El objetivo final de un plan de lucha contra una enfermedad es su control y erradicación. Los programas de tuberculosis tratan de lograr el control de la misma en la mayoría de los

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países desarrollados, y en algunos ya piensan en su erradicación para el próximo siglo. Los países en vías de desarrollo están aún en etapa de búsqueda del control pero en regiones de Africa, Asia y América Latina se nota una peligrosa estabilización de las cifras. La infección por HIV/SIDA en cambio se haya fuera de control en la mayoría de los países y sólo unos pocos desarrollados están con cifras estabilizadas (British Columbia Center for Excellence in HIV/ SIDA). En que hay diferencias entre la infección por bacilo de Koch y por el HIV? y con su tratamiento? La infección por bacilo de Koch produce en las personas un desarrollo inmunológico que le permite controlar el paso a enfermedad en el 90% de las veces. Solo 10% desarrollará enfermedad, la mayoría (80%) en los primeros 5 años y el resto entre los 5 años de producida la infección y el fin de la vida (González Montaner, Styblo). Con respecto a la infección por HIV esta se produce y luego alrededor de un 8% por año promedio desarrollan SIDA. A los 10 a 15 años casi todos han desarrollado SIDA. La situación frente a la infección requiere conductas diferentes. En tuberculosis se recomienda tratamiento preventivo con isoniacida para los infectados (tuberculinopositivos) recientes (virada tuberculínica) o pertenecientes a grupos de mayor riesgo para desarrollo de la enfermedad. En los infectados por HIV la situación cambia pues el número de enfermos a desarrollar es muy alto y ello exigiría que todos los infectados deban ser tratados con esquemas que incluyan antiretrovirales. Establecida la enfermedad, tuberculosis o SIDA las similitudes son mayores. El diagnóstico bacteriológico confirma la tuberculosis, cobrando valor el cultivo del bacilo de Koch, ya en medios sólidos clásicos (Löwestein-Jensen) o en los más recientes métodos radiométricos en cultivos líquidos (BACTEC). Esto certifica que las lesiones que presenta el paciente son de ese origen. En el SIDA a los estudios serológicos que señalaban la infección y a las manifestaciones clínicas y de laboratorio (descenso de linfocitos T4) se agrega el estudio virológico a través de distintas técnicas que permiten reconocer el agente HIV en la que se denomina carga viral, cuantificable. Los métodos de estudio viral permiten obtener resultados a partir de 500 partículas detectables de HIV por ml de plasma y hay ya métodos que lo muestran hasta por encima de 20 copias. En tuberculosis los métodos moleculares de detección no tiene suficiente desarrollo, aunque los procedimientos con PCR u otros de biología molecular están ya avanzados. La terapéutica con corticoesteroides de algunas localizaciones graves de las tuberculosis (meningoencefalitis, tuberculosis miliares exudativas, etc.) asociadas a la terapéutica antimicobacteriana tuberculosa fue, quizás, el primer hecho saliente que pudo beneficiar al paciente de SIDA que presentaba dificultad respiratoria del adulto por neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) (Montaner y col, 1989). Los estudios realizados con corticoterapia en estos pacientes revelaron la disminución de la mortalidad que luego se extendieron a la hipoxia progresiva de la PCP (González Montaner y col). Un medicamento proinfeccioso, administrado adecuadamente, como sucede en las tuberculosis graves exudativas y en las meningoencefalitis tuberculosa, también mejoraban, al ser indicado en dosis justa y por pocos días, hasta lograr el efecto deseado, y protegido por medicamentación específica de fondo recuperaba al enfermo con PCP asociada al SIDA. El desarrollo del tratamiento antituberculoso específico, iniciado a fines de la década del 40 debió sortear numerosos inconvenientes. El primero fue el desconocimiento de esa

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nueva situación. Luego, el desarrollo rápido de nuevos y diferentes medicamentos y finalmente la dificultad más seria, el seguimiento de la resistencia micobacteriana a los mismos. Tratamientos combinados, al principio con esquemas débiles y luego más importantes, asociación de dos drogas, luego tres y finalmente cuatro. División en el tiempo de una faz inicial y luego otra de debacilización definitiva que consolidó la curación. Tiempo inicial sumamente prolongado que alcanzaba los 36 meses de duración, los primeros meses con el paciente internado. Administración diaria, a veces horaria de los medicamentos, cada 6 u 8 horas. Abandonos de tratamiento con numerosas recaídas eran razón común en los años 50. Para conocer el real potencial de un medicamento deben transcurrir varios años, y para el de una asociación terapéutica muchos más. Se iniciaron así los ensayos controlados terapéuticos en tuberculosis que hoy son modelo para numerosas patologías. Tuberculosis tiene actualmente un tratamiento, con las drogas disponibles, de simple administración, combinando medicamentos (incorporados varios de ellos en una sola cápsula) y de administración oral, con fenómenos adversos tolerables y con costo relativamente bajo. Una buena organización médico-sanitaria permite asegurar el cumplimiento del tratamiento que en plazos relativamente breves (6 meses) asegura curación bacteriológica del paciente. A los pacientes rebeldes, no complacientes con las indicaciones, una red de servicios de salud puede asegurar supervisión de la ingesta de los medicamentos (Tratamiento directamente observado, DOT) (Iseman y col). La terapéutica de la infección por el HIV está en sus comienzos. A la primera medicamentación antiSIDA (azidotimidina, AZT) se agregaron otras (3TC, DD3, D4T, etc.) siendo al parecer la más efectiva la primera. Luego, en esta década, vino el desarrollo de los inhibidores de las proteasas (nucleósidos y no nucleósidos) que han demostrado una gran actividad lítica sobre el virus. Los investigadores aprovecharon la experiencia en tuberculosis (Montaner y col, 1998). Iniciaron los tratamientos con duplas terapéuticas. Al no ser todo lo satisfactorio pasaron a la triple y al desarrollarse los inhibidores de las proteasas la asociaron al esquema como alguna más o como reemplazo de otra. Ya señaló Lange que para tuberculosis añadir una nueva droga a un régimen terapéutico es conducir al fracaso terapéutico, lo que sería similar para la infección por HIV. Así lograron dos objetivos fundamentales, como en tuberculosis, disminuir la carga viral (debacilizar al enfermo de tuberculosis) y evitar la emergencia de virus resistentes a los medicamentos. Hoy se obtiene «negativización» de la carga viral en los pacientes HIV con tratamientos combinados con 3 o 4 drogas antivirales en forma prolongada. Hay pacientes que alcanzaron más de 3 años de supervisión con el tratamiento. Otra vez la lección de tuberculosis. Cuándo suspender el tratamiento?. En tuberculosis aprendimos que necesitábamos entre 18 y 24 meses para asegurar una curación cuando las drogas eran menos eficaces (o los enfermos con problemas de resistencia micobacteriana a los fármacos) y de 6 a 12 meses cuando son tratados originalmente con esquemas terapéuticos eficientes y las micobacterias son sensibles a los mismos. Allí, con un esquema adecuado, con 6 meses de terapéutica eficaz con la dupla isoniacida-rifampicina más un suplemento inicial de pirazinamida con etambutol o estreptomicina se logra un 100% de negativización bacteriológica y en los 2 años siguientes las recaídas son de un 5%. Se obtiene una curación permanente de la mayoría de los pacientes (González Montaner). Sería hora de empezar a suspender la terapéutica en los pacientes que cumplieron 3 años sin carga viral demostrable. Si ello se

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cumple y no hay recaídas deberán estudiarse esquemas con duración más breve, lentamente, asociando las 3 o 4 drogas mas eficientes pero que actúen sobre el virus con mecanismos diferentes. Hay una diferencia entre tuberculosis y SIDA. En tuberculosis se investiga el foco y se tratan otros probables infectados o enfermos. Cuando se negativiza un enfermo de tuberculosis no debe quedar otro enfermo en su medio. Surge aquí una importante diferencia. El paciente con tuberculosis llega a la curación y tiene pocas posibilidades de volver a contraer una infección que desarrolle enfermedad. Aún así, su mecanismo inmunológico ha sido recuperado y es poco probable que pueda tener una recaída lejana o una recidiva de la enfermedad. El paciente con infección por HIV/SIDA debe variar sus hábitos anteriores. Debe tener conocimiento que reincidir en acciones que puedan considerarse de alto riesgo, tales como sexo no protegido o adicción a drogas intravenosas, puede llevarlo a nuevas infecciones que podrán finalizar nuevamente en una manifestación de SIDA. Esto marca una diferencia fundamental entre la tuberculosis y la infección por HIV/SIDA que exigirá un entrenamiento adecuado del personal de salud para instruir a los pacientes a evitar toda conducta o situación que conlleve riesgo de una nueva infección. La tuberculosis ha llegado a una terapéutica altamente eficaz y simplificada. El tratamiento del SIDA debe ir en ese camino. Pero ello no es todo. Los servicios de salud deben ser organizados para educar al paciente y para lograr que cumpla el tratamiento. SIDA e infección por HIV deberán tener organizaciones terapéuticas para asegurar la simplicidad del tratamiento y garantizar que los pacientes tengan adherencia al mismo. Quedan muchas otras similitudes y diferencias entre estas dos epidemias que hoy marchan juntas. La tabla 2.21.1. resume algunas de las señaladas y otras posibles. Pero las analizadas son las más importantes y muestran como, al sentir de Rouillon, la tuberculosis señala caminos para la resolución de problemas médicos, al ser «modelo» de enfermedades. Que la misma sirva para orientar a los investigadores de la infección por HIV/SIDA, haciendo que su objetivo final, la curación y la erradicación de la misma, se vea coronada por el éxito.

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EPIDEMIOLOGIA

Tabla 2.21.1. Analogías y diferencias en infección por HIV/SIDA y enfermedad tuberculosis Elemento Historia Situación epidemiológica Diagnóstico de infección Tratamiento de infección Diagnóstico de enfermedad Certificación diagnóstica Tratamiento específico Antibiograma Drogas a emplear Forma de administrar Ritmo Lugar

Evolución Duración Corticoides

Objetivo/método Erradicación Serológico

Serológico

Muy eficiente

Costos Responsable

Pruebas tuberculínicas Quimioprofilaxis, quimioprevención Clínica, radiología, laboratorio Bacteriología PCR

Infecciones HIV/SIDA Observaciones Reciente En aumento o (*) países estable desarrollados Serología/ Carga viral Tendencia a tratamiento Clínica, radiología, serología Carga viral (PCR)

Muy eficiente

Bastante eficiente

Rápido, basado Bastante rápidos en PCR, DNA Una muy eficaz(*) Tratamiento inicial: 3-4 asociadas HR obligadas Toma única Una toma vía oral por vía oral Semanal Diario-bisemanal Domicilio DomicilioInternación (*)

En investigación

Cumplir régimen Control meses 2 y 6 Mínimo, semanas Mínimo 6 meses No Meningitis

En estudio No establecido PCP

Primer tratamiento (original) Re-tratamiento Duración re-tratamiento Diagnóstico curación Controles posteriores Recaídas

Tuberculosis Milenaria En vías de control(*)

2HRZE/4HR

Tratamiento inicial: 3-4 asociadas Varias tomas por vía oral Diario Domiciliointernación

3-4 antivirales (*)

(*)que no desarrolle resistencia bacteriana

(*)Aislamiento hasta negativización esputos

Inicia relación con tuberculosis (*)Con acciones antivíric.distint.

«A medida», acorde a De acuerdo a trataresistencia bacteriana mientos previos Mínimo 18 a 24 meses No establecido Serología

Cultivos negativos

Carga viral negativa

Ninguno

Semestrales / 2 años

No establecido

No

5% en 2 años para tratamientos de 6 meses Muy bajos Relativamente bajos El paciente y el El Servicio de Salud Servicio de Salud (DOT, DOTS y DOT Plus)

No establecidos Muy altos El Servicio de Salud DOT

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96 TUBERCULOSIS

3. ETIOLOGIA

3.1. El Mycobacterium tuberculosis El agente etiológico de la tuberculosis es el Mycobacterium tuberculosis descubierto por R. Koch (1843-1919) en 1882. Pertenece al orden de los Actinomycetales, familia de las Mycobacteriaceae, género Mycobacterium, especie tuberculosis. Es un bacilo aerobio muy difundido en el hombre y animales, a los que enferma y en cuyas secreciones se le puede hallar. Hoy se considera que forman parte de él varios miembros que se los agrupa con el nombre de Mycobacterium tuberculosis complex o complejo del bacilo tuberculoso, incluyéndose a M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y al m. Microti (Grosset). El M. microti, cuyo nombre común es «vole bacillus» es un parásito intracelular facultativo de crecimiento lento cuyo óptimo desarrollo se produce a 37°C. Produce enfermedad en roedores como el ratón campestre («vole»), el cobayo, en conejos y en terneros (Youmans). Todos estos organismos reaccionan con los probes de DNA comerciales usados para identificar M. tuberculosis. Por esta razón, esos laboratorios que los utilizan deben informar el resultado final como M. tuberculosis complex. Los laboratorios que utilizan pruebas de nitrato o niacina, además del probe DNA, pueden separar los M. tuberculosis de los M. bovis (Levi) El M. tuberculosis mide entre 2 y 5 µm de largo y 0,2 a 0,3 µm de ancho, adoptando forma de bastoncito, con extremidades redondeadas, no móvil, sin cápsula, ni esporas ni ramificaciones (Grosset). A veces están aislados y otras entrelazados, dividiéndose transversalmente. Se los encuentra en los extendidos de la expectoración de los enfermos, solos o agrupados (Fig. 3.1.1.). Hay al menos 55 especies de micobacterias reconocidas, las cuales no son móviles, son ligeramente rectas o ligeramente curvadas, entre 0,2 y 0,6 µm de ancho y 1,0 a 10 µm de largo, ocasionalmente presenta alguna ramificación. El crecimiento es similar a un micelio o se hace filamentoso. Son aeróbicos y no tienen endoesporos, conidias o cápsulas. Aunque no toman la coloración de Gram, sus paredes celulares son Gram positivas (Levi). Para reconocerlos hay que efectuar la coloración de Ziehl-Neelsen que emplea fucsina fenicada, tiñéndolos de color rojo violáceo, con una coloración azulada de fondo para los elementos celulares y detritus dado por el azul de metileno. Como son ácido-alcohol resistentes la decoloración con alcohol y diversos ácidos fuertes no los afecta. Menos frecuentemente se utiliza el método de 3.1.1. Mycobacterium tuberculosis. Kinyou. El estudio de la bacterioscopía se Fig Exámen directo de la expectoración. Coloración de hace fundamentalmente por el método de Ziehl-Neelsen (Atención Dr. B. Olenchuk)

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Ziehl-Neelsen, pudiendo haber variantes de éste, u otros métodos. Por ejemplo, Arena propuso utilizar una decoloración con una solución alcohólica de cloruro de sodio en reemplazo de los ácidos minerales y orgánicos (Coira) y otros su tratamiento previo con éter, en donde quedarían suspendidos los bacilos, que luego se colorean (Bergel). Si se colorea con auramina o con auramina-rodamina como tinta fluorocroma primaria, después de la decoloración con una preparación ácido-alcohólica y vuelta a colorear con permanganato de potasio, naranja de acridina o rojo tiazina, aparece fluoresciendo de color amarillo verdoso o naranja, con un fondo oscuro, con facilidad, al observarse con el microscopio de luz fluorescente, lo que permite una rápida visualización del mismo, siendo un procedimiento útil para los laboratorios de bacteriología de la tuberculosis con gran demanda de trabajo (Grosset y col). La resistencia a la decoloración con ácidos está referida a la capacidad de los ácidos micólicos de formar complejos con ciertos colorantes arilmetanos (por ej. fucsina carbonada) que no puede ser removida con etanol o ácidos minerales. Deben diferenciarse de otros géneros, comoserNocardia,RhodococcusyCorynebacterium(Levi) Grosset señala que en los cultivos antiguos y en los pacientes tratados con quimioterapia antituberculosa, pierden los bacilos su coloración, y esto probablemente estarían vinculado con una pérdida de la viabilidad. La pared del bacilo está compuesta por un peptidoglicano, que, como en otras bacterias, se halla unido a un lipopolisacárido específico hecho de arabinogalactan esterificado que en su partes distales contiene ácidos grasos de 60 a 90 átomos de carbono, llamados ácidos micólicos, que le dan el carácter de ácido-resistencia. Hay además una gran variedad de otros compuestos, y una cantidad de complejos moleculares se encuentran en la capa más externa de la pared bacteriana. Tales como sulfátides, trehalosa-dimycolate, micósidos y ceras (Grosset y col). La constitución del M. tuberculosis es muy compleja y entran en su composición: proteínas (diversas tuberculoproteínas), hidratos de carbono, ácidos grasos y grasas (ácido micólico, ácido ptioico, etc.), vitaminas, compuestos inorgánicos, etcétera. Para que un examen de esputos sea positivo debe haber un número mínimo de gérmenes por ml, que está estimado en 5000. Para que el cultivo sea positivo esta cifra debe ser de 10 a 100 por ml de expectorado (Hobby y col) El M. Tuberculosis es un bacilo aerobio estricto, que tiene catalasa, peroxidasa y superóxido-dismutasa, y su potencialidad de crecimiento está en relación directa con la concentración de oxígeno (Grosset y col). El Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud señaló el valor del examen directo de la expectoración en el diagnóstico de la tuberculosis (9º Informe). El período necesario para la multiplicación del M. tuberculosis es de alrededor de 20 horas, así es posible tener una idea precisa del número de gérmenes que se pueden obtener de acuerdo al número de divisiones de los mismos (Tabla 3.1.1.). El M. Tuberculosis tiene dos principales características de crecimiento. La primera, que no crece en medios de cultivos comunes, sino sólo en medios de cultivo enriquecidos, siendo potenciado por la albúmina del suero bovino, la yema del huevo y aún por la catalasa. La segunda característica es la lentitud del crecimiento, estimándose que en condiciones de cultivo requiere entre 13 y 20 horas de tiempo de generación, tanto en medios líquidos como sólidos.

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ETIOLOGIA

Tabla 3.1.1. Cantidad de bacilos presentes después de varias divisiones de bacilos (Rouillon y col) Nº de divisiones del M. tuberculosis Si se producen 12 Si se producen 17 Si se producen 24 Si se producen 30

212 217 224 230

Nº de bacilos tuberculosos obtenidos 4.096 131.072 16.777.216 1.073.741.824

El cultivo de los bacilos de Koch se puede obtener en diversos medios líquidos (Dubos) o sólidos (Löwenstein-Jensen, Petragnani), previa descontaminación de otros gérmenes con hidróxido de sodio al 4%. El más utilizado es el de Löwenstein-Jensen, que colocado en tubos adecuadamente acondicionados en estufa a 37°C permite la lectura de las siembras a la 3ª y 6ª semana. Si es positivo hay desarrollo de colonias con gérmenes agrupados (factor cuerda) (González Montaner). El número de colonias podrá ser confluente o en pátina o muy escaso, 1 ó 2 colonias con toda una gradación intermedia (Fig 3.1.2 y 3.1.3). Las colonias típicas de M. Tuberculosis son bien desarrolladas (eugónicas), con superficie rugosa, y un color característico amarillo ante («buff») (Grosset y col). Una de las necesidades actuales es el desarrollo de medios de cultivo rápido para diagnosticar tuberculosis (Heifets y Lindholm-Levy). Entre ellos se encuentra el ensayo de Mejia y col que usan un micrométodo con placas finas de agar, el cual tanto en medios líquidos como en sólidos les permite acelerar la lectura teniendo cultivos positivos a los diez días. El crecimiento del M. bovis, una especie muy relacionada con el M. Tuberculosis, se ve favorecido con un medio conteniendo piruvato ( Medio de Stonnebrik), e inhibido por una alta concentración de glicerol (al 5%). Otro método utilizado para la investigación del M. tuberculosis ha sido la inoculación en animales muy sensibles (cobayo) el que ahora queda reducido para situaciones especiales (líquido cefalorraquídeo) o de investigación. La variedad más difundida de M. tuberculosis es la humana, que es reconocida por el bacteriólogo en el desarrollo de las colonias eugónicas, Fig3.1.2.CultivoenMediodeLöwes- Fig3.1.3.CultivoenMediodeLöwesamarillas, mientras que el tein-JensendeM.tuberculosis. tein-JensendeM.tuberculosis. otro tipo de bacilo mamífe- Desarrollo eugónico de colonias Desarrollo de colonias en pátina (atención Laboratorio de Bacterio- (atención Laboratorio de Bacterioro, el bovino, da colonias ru- logía Dr. Abel Cetrángolo, Dra. M. logía Dr. Abel Cetrángolo, Dra. M. gosas, menos pigmentadas. Di Lonardo) Di Lonardo)

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La posibilidad de tener cultivos negativos a partir de esputos con examen directo positivo es estimada como muy baja (1%) (Lipsky y col). La mayoría de las muestras directo positivo y cultivo negativo corresponden a pacientes en tratamiento antituberculoso, y pueden corresponder esos positivos a cuerpos bacilares (bacilos muertos). Errores de laboratorio, descontaminación prolongada de las muestras, tiempos de incubación breves de los cultivos, contaminación cruzada de las muestras, y contaminación de agua o colorantes con organismos ácido alcohol resistentes son también responsables de estos resultados (Dufour). El cultivo de micobacterias falsamente positivos conduce a tratamientos prolongados que pueden resultar perjudiciales. Reniero y col han estudiado este problema, que por otra parte se presenta en laboratorios de muy buen desarrollo. Así confirmaron contaminación cruzada entre especímenes en el 3,1% de los aislamientos de micobacterias, considerando que la sospecha temprana, una estrecha colaboración entre los clínicos y los laboratoristas son cruciales para rectificar este error de laboratorio, que suele producirse en el procedimiento de la descontaminación y que puede ser confirmado por el estudio de «fingerprinting». Numerosos trabajos se han ocupado de los falsos resultados dados por la contaminación cruzada, que exige extremar los recaudos de laboratorio y la relación entre médico y laboratorista (Maurer y col; Jones ; Vanier y col; Conville y Witebsky; Murray; Smith y Vance; Small y col; Dunlap y col). Algunos laboratorios utilizan un medio con piruvato de sodio (Stonebrink) que favorece el desarrollo del M. bovis (Cetrángolo y col). Kantor señala que en el medio de Stonebrink se reemplazó el glicerol por el piruvato. Además el hábito de hervir la leche y/o consumir leche pasteurizada, asociado al excelente desarrollo de la industria láctea, con producción de derivados (queso, manteca) a partir de leche pasteurizada y el aumento de la vacunación con BCG son bases del programa de control de la tuberculosis de origen bovino en Argentina. Las colonias del M. bovis BCG tienen caracteres de crecimiento y morfología similares al de M. tuberculosis pero no acumulan niacina ni tienen nitrato reductasa, siendo su crecimiento inhibido por THC, salvo que la cepa sea isoniacido-resistente. Son naturalmente resistentes a la pirazinamida. Las colonias de M. africanum tienen un crecimiento muy pobre y lentas, son achatadas y rugosas, de un color mate. La patología que produce es similar a la del M. tuberculosis, correspondiéndole igual tratamiento. Sin embargo podría haber un cierto predominio de lesiones óseas. En Costa de Marfil el 5,3% de los aislamientos corresponden a M. africanum. Se han aislado en Suiza variantes más lisas al cultivo del M. tuberculosis, expuesto en ese continente, que recibe el nombre de M. canetti (Pfeyffer y col; Grange) Este mismo autor señala la presencia de otra variante del M. tuberculosis, la subespecie caprae. No tenemos noticia que se hayan aislado en Argentina, donde si se han hecho estudios experimentales con este bacilo (Kantor y col). La tipificación de las cepas del M. tuberculosis tienen una alta significación epidemiológica, ya que permite, con certitud seguir la ruta de la transmisibilidad en una epidemia de tuberculosis. Al comienzo fue dable utilizar el conocimiento de la resistencia micobacteriana de las cepas aisladas para establecer las vinculaciones entre los casos diagnosticados. Luego se usaron los bacteriófagos, pero los resultados no fueron satisfactorios. El método actual es el estudio del polimorfismo del DNA causado por una secuencia de inserción («IS») 6110 ó 986, que posibilita tener unas copias de los sectores de DNA cortados en esas «IS», que están entre 1

100 TUBERCULOSIS

ETIOLOGIA

y 20, y que se estudian por un método denominado de «restriction fragment length polymorphism» (polimorfismo del largo de los fragmentos de restricción) El método recibe también el nombre de «fingerprint», o sea una especie de «huella digital» de las micobacterias. Si dos pacientes están infectados por la misma cepa, los fragmentos de restricción del DNA serán similares, de lo contrario no habrá relación entre ellos. Igualmente, si un individuo recae por la misma cepa los resultados serán iguales; de lo contrario, si son diferentes, se supone que ha habido una nueva infección. Un nuevo tipo de estudio, más sencillo y rápido, el «spoligotyping» está actualmente en investigación (Grosset y col, Gutiérrez y col). McNerney señala que en 1954 Froman y col describieron los fagos virulentos contra el M. tuberculosis, mientras que en 1960 Redmond y Carter aislaron fagos que eran específicos para M. tuberculosis y M. bovis desde muestras de suelo enriquecidas con M. tuberculosis H37Rv. Hay, señala McNerney, más de 250 micobacteriófagos extraídos de diferentes fuentes, incluyendo especímenes humanos, animales y ambientales. Los micobacteriófagos son virus DNA que infectan las micobacterias. Siguiendo la replicación de los fagos, se produce la lisis de las paredes celulares, destruyendo al huésped y liberando la progenie fágica. En las bacterias se ha encontrado que algunas resisten la ruptura celular y continúan creciendo a pesar de los fagos. La capacidad de los fagos para destruir las micobacterias ha llevado a investigar su potencial uso como tratamiento, pero no se lo ha logrado, aunque los problemas creados por la resistencia bacteriana han hecho pensar en volver a ensayarlos. Un grupo numeroso pero de no mucha significación patógena (aunque muy prevalente en los pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana/ SIDA) en el hombre lo constituyen las micobacterias atípicas o no clasificadas o diferentes del M. tuberculosis. Estas colonias de micobacterias diferentes del M. tuberculosis, pueden producir pigmento luego de expuestas a la luz (fotocromógenas, como el M. kansasi o el M. marinum) o aún crecer en la obscuridad (escotocromógenos, como el M. gordonae o el M. xenopi). Algunas crecen rápidamente, por ejemplo, en 7 días, las «micobacterias de crecimiento rápido», y otras, especialmente pertenecientes a las especies no fotocromógenas, como el complejo M. terrae y el complejo M. avium son no pigmentadas y a veces presentan colonias rugosas que se

Tabla 3.1.2. Clasificación de las micobacterias no tuberculosas o atípicas o no clasificadas (Runyon)

Ÿ Grupo I: Fotocromógenas: Colonias semejantes a la de M. tuberculosis pero que expuestas a la luz se tornan amarillas. Ejemplo M. kansasii Ÿ Grupo II: Escotocromógenas: Dan colonias de color anaranjado no influenciables por la luz Ÿ Grupo III: No fotocromógenas: Dan colonias blancas, incluyéndose el M. avium Ÿ Grupo IV: De crecimiento rápido: Los cultivos se desarrollan en 24 a 48 hs.

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confunden con las del M. Tuberculosis (Grosset y col). Runyon las dividía en cuatro grupos (Tabla 3.1.2). La diferenciación puede obtenerse por diversos métodos de laboratorio. La estadística presentada por Di Lonardo de Echenique y col correspondiendo a pacientes asistidos en Buenos Aires (Cátedra de Tisioneumonología, Universidad de Buenos Aires) para los años 1981-1986 se muestran en la tabla 3.1.3.

Tabla 3.1.3. Pacientes diagnosticados en el Laboratorio «Dr. Abel Cetrángolo», Cátedra de Tisioneumonología, Hospital «F.J. Muñiz», Buenos Aires, 1981-1986 Especie Total

M.tuberculosis M.bovis** M. atípicas Total

Forma pulmonar

Forma no pulmonar

N

%

N

%

N

%

5029* 47 20

88,7 81,0 80,0

643 11 5

11,3 19,0 20,0

5672 58 25 5755

98,57 1,00 0,43 100

*Baciloscopía y cultivos positivos 3675(73,1%), baciloscopías negativas y cultivos positivos 1354 (26,9%) **No se incluyeron 4 cepas de M. bovis BCG

Referencias Bergel, M; Investigación de ácidos resistentes en esputo por el método de la extracción etérea; Arch Arg Tisiol Neumon;1957;2:53 Cetrángolo,A;Marchesini,L;Isola,NCycol;UtilidaddelmediodeStonebrinkeneldiagnósticobacteriológicodela tuberculosis;AnalCatPatolClinTuberc;1979;29:189-191 Conville,PSyWitebsky,FG;Inter-bottletransferofmycobacteriabytheBACTEC460;DiagMicrobiolInfectDis; 1989;12:401-405 Coira,RG;MétododeArenaparalamicobacterioscopía;AnalCatPatolClinTuberc;1943;5:342-347 DiLonardodeEchenique,M;FulladosadeCanal,G;Isola,NCycol;Micobacteriashumanasdeinterésclínico; Respiración;1992;7:90-93 Dufour,G;Mycobacteriology;SeminPediatrInfectDis;1993;4:205-213 Dunlap,NE;Harris,RH;BenjaminJr,WHycol;LaboratorycontaminationofMycobacteriumtuberculosiscultures; AmJRespirCritCareMed;1995;152:1702-1704 Froman,S;Will,DWyBogen,E;BacteriophageactiveagainstvirulentMycobacteriumtuberculosis:Isolationand activity;AmJPublicHealth;1954;44:1326-1333 GonzálezMontaner,LJ;CompendiodeTisiología;LópezLibrerosEd;BuenosAires:13-18 Heifets, L y Lindholm-Levy, P; Dilemmas and realities in the laboratory diagnosis of tuberculosis in low income countries;IntJTubercLungDis;1999;3:88-89

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ETIOLOGIA

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3.2. Apéndice. Roberto Koch: un hombre, un ideal Por el Dr. Angel Schiaffini Mauro (†) PublicadoenRespiración;1986;1:9-14 A cien años del descubrimiento del bacilo de la tuberculosis, trataremos de evocar a uno de los hombres que con su extraordinaria visión, con su inagotable energía, con su enorme capacidad de trabajo, hizo posible ese milagro científico: Roberto Koch. Este hombre genial, comenzó, en circunstancias modestas y valiéndose únicamente de sus propias virtudes. Así desde esa posición, llegó a marcar derroteros completamente inéditos en la investigación, revolucionó la medicina preventiva y marcó nuevos rumbos en la lucha

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contra las enfermedades infecciosas. Roberto Koch ha sido un maestro, no solamente del razonamiento y del método, sino también de la autocrítica. A esto ha contribuido no sólo su talento, sino las experiencias e impresiones que recogió en su sendero, hasta alcanzar el peldaño de la gloria. Trataremos de trazar la semblanza de ese hombre y de su ideal. Roberto Koch, nació en Klausthat (Harz), pequeña ciudad del Reino de Hannover, el 11 de diciembre de 1.843, fue el tercero de trece hermanos (11 varones y 2 mujeres), dos de ellos fallecidos en la infancia. Su padre era empleado de las compañías mineras que operaban en la región, mientras que su madre se dedicaba al cuidado del hogar. El sueldo del padre difícilmente alcanzaba para la manutención de la casa y la economía del hogar paterno durante los primeros años, fue muy dura y difícil; los ingresos eran precarios y las privaciones muchas. La educación de Koch se desarrolló entonces en un ambiente severo, dentro de una familia poco adinerada, pero culta. Aun cuando no dejaba de rodearle un gran afecto, tuvo que procurarse todo, mediante la lucha y el trabajo. Esto sirvió para templar su espíritu, sin por ello sentirse ni héroe, ni mártir y sin que la estrechez económica le oprimiesen o confundiesen. De niño demostró un notable afán de saber, a los cuatro años y medio luego de haber aprendido en secreto a leer y escribir bajo la égida de sus hermanos y después de haber sorprendido con esos conocimientos a sus padres, comenzó a frecuentar la escuela primaria. Desde esos primeros momentos demostró gran afición por las plantas y los animales, a la vez que coleccionaba insectos y minerales; y poseía cierta habilidad por el dibujo y buen gusto por la música. Sin demostrar dotes de niño prodigio, sentíase dichoso si podía enseñar sus hallazgos a sus mayores y más aún si podía o tenía oportunidad de hacerlo frente a algún ocasional amigo. De niño, Koch era retraído, mucho más callado que sus hermanos y, en general, se sustraía a los juegos y prefería dedicarse en algún rincón oculto a su afición de coleccionista. Recorría las montañas de Harz coleccionando muestras de plantas y era estimulado por un tío, el Dr. Biewend a quien le debió la enseñanza del arte que nacía por aquella época: el daguerrotipo precursor de la fotografía que tanto habría de servirle después para efectuar sus microfotografías. En 1851, con gran sacrificio sus padres lo inscribieron en el Gymnasio de Klausthal para que continuara estudiando. En el colegio secundario demostró gran facilidad para las matemáticas y las ciencias naturales. Sus pasatiempos favoritos, en ese entonces, eran el piano, la cítara y el juego de ajedrez. A pesar de su carácter reservado, gozaba, entre sus compañeros, de general simpatía, se destacaba por su buena memoria, su habilidad para el dibujo y su agradable exposición oral. Hacia el término de sus años de colegial, Koch manifestó un vehemente deseo de emigrar, influenciado posiblemente por varios de sus hermanos que se habían marchado a Estados Unidos, pero sus padres le hicieron desistir de la idea. En 1862, se inscribió en la Facultad de Ciencias Naturales de la Universidad de Gottingen para seguir, conforme a los deseos de sus padres, la carrera del profesorado y poder así, en término relativamente breve, labrarse una posición independiente, pero en el segundo semestre resueltamente se inscribió en la Facultad de Medicina. Allí, según lo reconoció más tarde, sufrió el influjo de Jacob Henle, el anatomista más

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importante de su época, que ejercía sobre el alumnado una influencia notable, más allá de los límites de su materia y que según Koch le dio todo el entusiasmo por la investigación, lo mismo que el fisiólogo Gong Meissner y el clínico Hasse. Sus estudios en la Universidad fueron intensos y continuados. En 1865 recibió un premio por un trabajo «Sobre la existencia de células ganglionares en los nervios del útero». Este principiante luchador acompañó el trabajo con un lema: «Nunquam otiosus». Quizá de esa época de primeras luchas intensas es ese otro lema que acompañó al Maestro toda su vida: No ceder. Después de cursar la carrera en seis semestres, presentó su tesis sobre investigaciones con el ácido succínico. El tema, bien documentado, y claro, escrito con un estilo conciso, le valió su graduación con «eximia cum laude» en 1866. Durante esas vacaciones, a pedido de su madre pasó con ella unos días en un pequeño balneario haciéndole compañía y ella le llamó «un consuelo, un apoyo, un compañero cariñoso». A esa señora modesta y según las crónicas amable y simpática sólo le fue dado asistir a una pequeña parte de la brillante carrera de su hijo, porque falleció a los 52 años. Por razones de orden económico y familiar, Koch, resolvió seguir la carrera de médico práctico, a pesar de haber demostrado una asombrosa madurez científica ya a los 22 años y no obstante haberle ofrecido varios profesores su apoyo a fin de orientar su carrera en el sentido académico. Durante seis meses, se estableció en Berlín, siguió los cursos de Virchow que, por entonces, era la máxima figura de la medicina alemana. Luego, en 1866, comenzó el ejercicio de su profesión en Hamburgo, ciudad que en agosto de ese mismo año fue asolada por una epidemia de cólera, que periódicamente aparecía causando verdaderos estragos. Koch tuvo oportunidad de presenciarla, tomó apuntes, notas y manuscritos que aún hoy se conservan. Allí actuó como médico interno en el Hospital General, al poco tiempo se trasladó al manicomio de Lagenhagen en Hannover donde se le había otorgado un puesto que le permitía además el ejercicio de la medicina con clientela privada. Pero el director le era hostil mostrándole una antipatía que hacía imposible su permanencia en la casa. El 16 de julio de 1867, contrajo matrimonio con Emmy Frantz, hija del intendente general de Klausthal. Nació, al año, su única hija Gertrudis. Luego se estableció en Niemegk y en Rackwitz, antigua provincia prusiana de Posen. Esos años de peregrinaje, compuestos casi exclusivamente de breves temporadas en cada lugar, demostraban su disconformidad. Actuó como médico de aldea y los honorarios no le alcanzaban ni para cubrir las necesidades más imperiosas. Esto le dio fuerzas y tras la intensa actividad profesional hallaba tiempo y tenía el ánimo suficiente para efectuar ciertos trabajos científicos. En 1870, iniciada la guerra Franco-Prusiana se alistó como voluntario. Actuó primero en formaciones de segunda línea y luego en un hospital militar habilitado en territorio francés, en las cercanías de Orleans, donde adquirió valiosa experiencia al asistir a gran número de enfermos de fiebre tifoidea. Regresó de Francia con crecidas ambiciones, Rackwitz era un ambiente demasiado pequeño para la magnitud de sus aspiraciones. En 1872 se sometió a las pruebas exigidas para ocupar el cargo de médico sanitario del distrito, en la vecina ciudad de Wollstein (actualmente

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Wolsztyn, Polonia). Con su esposa y su pequeña hija de cuatro años, habitó en una de las pocas casas grandes existentes. Poseía una respetable clientela y rápidamente se impuso como médico de consulta. Como la casa lo permitía la convirtió en un laboratorio experimental, con toda clase de animales, a la par que la transformó en museo. Es clásica la descripción de su consultorio. Una sencilla mesa de trabajo, cubierta de numerosos papeles ordenados, que servían para tomar notas o registrar datos y que eran intocables aún para el sentido de limpieza de la dueña de casa. La habitación estaba dividida por una cortina, la parte posterior servía de laboratorio. En él, abundaban los cultivos de bacterias y hongos desarrollados sobre papas, medio que en aquel tiempo solía emplear sobre todo el botánico Ferdinand Cohn de Breslau, para el estudio de microorganismos. Además, estaba dotado de recipientes de vidrio, para pequeños animales de ensayo, de un microscopio, de instrumentos fotográficos y de una incubadora para cultivo de bacilos recubierta de fieltro; el microscopio personal que comenzó a utilizar según todas las versiones, fue un regalo de cumpleaños de su esposa al cumplir 28 años. Koch comenzó entonces desde ese lugar, desde ese taller, su obra maestra y empezó, así a descubrir un mundo extraño y todavía desconocido: el de los microorganismos. En 1873, logró observar la presencia de bastoncillos en la sangre de animales atacados de carbunco, que ya habían sido observados por Pollender en 1849, y por Ryer en 1850. A partir de ese momento, se apasionó por la lucha contra esa enfermedad. En tres años de labor, Koch precisó la etiología, la epidemiología y la bacteriología del carbunco, al descubrir el ciclo evolutivo del agente causal, regido por la formación de esporos resistentes a la acción del calor y a la desecación. Probó enseguida que los esporos germinan ante ciertas condiciones favorables. Se trata de un ciclo evolutivo con un período de vida latente seguido de una reactivación. Explicaba así, la existencia de los campos malditos que diezmaban los rebaños, áreas endémicas de carbunco que conservaban su capacidad infectante mediante los esporos. Experimentó inoculaciones en el ratón blanco y consiguió reproducir la enfermedad y, por examen prolongado en gota pendiente, observó la multiplicación del bacilo anthracis. Quedó así demostrada la historia natural del carbunco. Koch, todavía no se hallaba satisfecho, temía cometer errores, su autocrítica le ocasionaba mortificantes dudas y en 1876 se trasladó a Breslau para exponer y mostrar sus investigaciones al profesor Ferdinand Cohn, director del Instituto de Biología Vegetal. Cohn solía recibir con cierta frecuencia comunicaciones de aficionados sobre supuestos descubrimientos relacionados con su materia, todavía objeto de trabajos poco exactos. Así que, según confesó más tarde Cohn recibió a Koch, un ilustre desconocido, residente de una pequeña ciudad, sólo por cortesía y sin esperar gran cosa de su entrevistado. Mas cuando, armado de aparatos, recipientes y animales, Koch comenzó su demostración, la atmósfera de retraimiento se fue transformando de inmediato, causándole profunda impresión, tanto que mandó a llamar inmediatamente al Director del Instituto Patológico, Conheim y éste envió luego por su asistente Carl Weigert a quien dijo: «Deje Ud. todo como está y venga a ver a Koch ese hombre ha hecho un descubrimiento magnífico... todo con sus propios medios y lo ha llevado hasta el fin. No queda nada para agregar. Yo creo... que Koch todavía llegará a sorprendernos y avergonzarnos a todos nosotros con nuevos descubrimientos». Ese viaje a Breslau le brindó la certeza de que sus métodos y su razonamiento estaban encaminados. Regresó a su casa, según su esposa, radiante de felicidad. Había recobrado la

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confianza en sí mismo. Esos dos hombres, Cohn y Conheim, le infundieron ánimo y fe, y se convirtieron desde ese entonces no sólo en sus consejeros científicos sino en dos leales amigos. Su trabajo sobre carbunco fue publicado en la Cohn’s Baiträge ese mismo año. Debido a la calurosa acogida de Breslau, decidió repetir la experiencia ante Virchow en Berlín, pero éste lo atendió en forma muy distante, tanto que Koch se alejó defraudado y durante mucho tiempo la relación quedó tirante entre la máxima figura alemana y el nuevo astro de la ciencia médica. De esa época data el uso de la laucha blanca como animal de experimentación; un médico le había regalado a la hija de Koch como juguete, alguno de esos animalitos y Koch descubrió su singular sensibilidad para las infecciones. Luego se dedicó a perfeccionar los métodos de coloración con anilina, ya estudiados por el joven Paul Ehrlich, a mejorar la óptica del microscopio utilizando aceite de cedro para el objetivo de inmersión y aplicó su antigua afición, la fotografía, a la microscopía y obtuvo buenas microfotografías que objetivaban sus descubrimientos. Todos estos avances aparecieron publicados en el Cohn’s Baiträge, en 1877, en forma de un artículo que describe la fijación y coloración de las pequeñas bacterias, el empleo de anilinas en la coloración de las mismas y los métodos para fotografiar microorganismos. Koch trabajó febrilmente, por ciertas referencias se sabe que sólo admitía o visitaba enfermos de cierta gravedad, y se enclaustraba, por lo demás, en forma absoluta. Necesitaba imperiosamente trasladarse a alguna ciudad donde pudiera hallar la posibilidad de dedicarse a su labor en forma exclusiva y de poder contar con laboratorios y bibliotecas. Pero aún habría de transcurrir mucho tiempo hasta que lo lograra. A pesar de su trabajo agotador, a pesar de muchos desengaños, no perdió la serenidad y en noviembre de 1877 le escribió a Cohn: «A pesar de que cualquier ambición está lejos de mí y no obstante trabajar por amor a las ciencias, las palabras de reconocimiento que me han llegado de tantas partes, me sirven de testimonio de que, por modestos que aún sean mis trabajos, mis afanes y mi orientación científica son acertados y me servirán de estímulo para proseguir el camino emprendido». En 1878, publicó los resultados, sobre la etiología de las infecciones traumáticas y quirúrgicas donde afirmaba que para cada tipo de infección corresponde un microorganismo particular y específico. De esta manera pusieron Cohn, Weigert y Koch punto final a la controversia sobre el polimorfismo bacteriano, que sostenía que una misma bacteria mutaba su morfología y era capaz de producir todo tipo de afecciones infecciosas. Recién entonces, fue objeto de una pequeña distinción formal: La Sociedad Silesiana Para el Fomento del Acervo Cultural de la Patria, de Breslau, al cumplir su 750 aniversario, lo nombró miembro correspondiente. En esa época observó la presencia de las espiroquetas de la fiebre recurrente en cortes de tejidos y logró cultivarlas de un modo parecido al que empleó para el bacilo del carbunco e inocularla a unos monos. Poco después le ofrecieron un puesto de médico forense en Breslau, nombramiento que lo sedujo porque unía la esperanza de dedicarse mucho más intensamente que en Wollstein a la labor científica. En agosto de 1879 se trasladó a su nuevo destino. Los ingresos resultaron insuficientes y Koch, luego de dos meses, se vio obligado a regresar a su cargo anterior en Wollstein.

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Pero ya no hubo de permanecer mucho más tiempo allí, el Imperio Alemán, establecido en 1871, creó en 1876 como instancia central, el Departamento Imperial de Salubridad. En 1880, fue nombrado primero miembro extraordinario y luego, casi simultáneamente, miembro ordinario. Fue Struck, presidente del mismo y médico personal de Bismarck quien lo conquistó para el Departamento. Koch con su modestia pidió un sueldo digno, acorde a sus necesidades y a su condición social. Al principio no consiguió un sitio adecuado dentro del edificio del Departamento, que era una vieja casa de familia reformada y adaptada a las necesidades de la institución. Se le asignó una pequeña pieza con una sola ventana, que formaba un enorme contraste con los demás laboratorios, que estaban generosa y espléndidamente dotados. Pero Koch se puso inmediatamente a trabajar. Pese a lo reducido del recinto contó con dos asistentes Loeffler y Gaffky. No tardó en verse rodeado de colaboradores y la bacteriología pudo así ganar nuevas salas del Instituto. Entregado de lleno al trabajo, en 1881, describió innovaciones técnicas como cultivo de gérmenes en medio sólido, al reemplazar la gelatina por agar-agar que le permitió el aislamiento y caracterización de colonias bacterianas y la obtención de cultivos puros. La introducción de Koch, del empleo sistemático de agar-agar en placas, significó una gran ventaja. El no descubrió el sistema, ya que primeramente se utilizaba gelatina, que tenía numerosos inconvenientes hasta que un discípulo de Koch, Walther Hess, por sugestión de su esposa, empleó el agar-agar, que poco después utilizó el maestro hasta hacer de este medio, un medio estándar mundial de cultivo. Luego inspirado en el aislamiento de colonias en medio sólido con papa y huevo duro efectuado por Schroester en 1868, discípulo de Cohn, consiguió el cultivo y aislamiento de colonias bacterianas. Los cultivos en medios sólidos, popularizados por Koch, significaron el rápido descubrimiento de numerosos agentes etiológicos en las infectopatías. Además, estudió los métodos de esterilización, experimentado con agentes físicos y químicos. Comprobó la mayor eficacia del vapor de agua sobre el calor seco, la menor capacidad antiséptica del ácido fénico respecto del iodo y el sublimado corrosivo. En el Congreso Internacional de Medicina, en Londres, en 1.881, Koch expuso sus métodos de cultivo y su rival Pasteur llegó a admitir con entusiasmo: «C’est un grand progrès». Posteriormente utilizó otros medios, con suero, sangre, alcalinización de los caldos, agregado de glicerina, azúcares, etc. Tenía en sus manos todo lo necesario para considerarse en pie de guerra, todo lo necesario para hacer cumplir sus postulados, que habían sido planteados en Gottingen por Jakob Henle, su maestro y reiterados por él en 1876 al esclarecer la etiología del carbunco: aislar el germen en el organismo afectado, cultivarlo y reproducir la enfermedad. En 1881 comenzó sus investigaciones sobre la causa de la tuberculosis. En esa época la tuberculosis era una enfermedad corriente en los países de Europa, que cobraba sus víctimas entre niños y adultos por igual. En Prusia la mortalidad por tuberculosis se elevaba a 300 casos por 100.000 habitantes. Más de un tercio de la mortalidad infantil, entonces muy elevada, era debida a la tuberculosis y una de cada dos muertes ocurridas entre los 15 a los 45 años de edad era causada por esta enfermedad. Las teorías sobre tuberculosis eran contradictorias, Laënnec y Grancher sostenían su na-

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turaleza no infecciosa con numerosas y diferentes manifestaciones (tubérculos grises y amarillos). Rudolf Virchow, sostenía la dualidad de la tisis, la no especificidad de la consunción y de la tuberculosis a los que consideraba dos procesos mórbidos diferentes, aunque habitualmente asociados, mientras que otros la consideraban de origen neoplásico o hereditario. Sólo Villemin y Conheim aportaban pruebas inequívocas de la naturaleza infecciosa. Como culminación de un semestre de intensos desvelos Koch presentó el 24 de marzo de 1.882, su trabajo cuyo título original era «Sobre la Tuberculosis», que luego fue cambiado por «La etiología de la Tuberculosis» en la Sociedad Fisiológica de Berlín bajo la presidencia del profesor Dubois Reymond. La noche del 24 de marzo, el mundo científico acababa de escuchar, el trabajo más completo, exhaustivo y claro sobre la etiología de la tuberculosis. Koch no se limitó a describir una bacteria, hasta entonces desconocida, sino que la perfección de la experimentación, el poder de convicción de los experimentos y las numerosas conclusiones dieron a su presentación una calidad excepcional y sin precedentes. Roberto Koch había hecho su investigación en no más de seis a ocho meses. Terminada la disertación, los oyentes permanecieron paralizados en sus asientos, tan fascinados, que según se cuenta se olvidaron de aplaudir. Después de un silencio impresionante, el Presidente abrió la discusión, pero por primera vez en la historia de la sociedad no hubo discusión. Ningún oyente se levantó para hacer un comentario. No había lugar para comentario o crítica alguna. Todos los ojos se volvieron instintivamente hacia Virchow que había honrado la sesión con su presencia. Pero el león había sido derrotado. Por primera vez permaneció silencioso. Su fortaleza, la fortaleza del dualismo se acababa de derrumbar y caía para siempre en ruinas. Virchow sin hacer ningún gesto expresivo, se levantó y abandono la sala. El manuscrito de los apuntes leídos en esa sesión se conservan en el Instituto Roberto Koch de Berlín y el trabajo se publicó en el Berliner Klinische Wochenschrift. John Tyndall dió a conocer al público de habla inglesa los trabajos de Koch publicando ese mismo año en forma de carta un extracto de los mismos en el London Times, el que apareció en el número del sábado 22 de abril, al día siguiente el New York World de EE.UU. publica la noticia telegráfica. En 1884, Koch publicó un segundo trabajo sobre «Etiología de la Tuberculosis» donde desarrollaba el tema en forma más extensiva. En ese mismo año comprobó que la virulencia del bacilo persiste varios meses en el esputo desecado y asignó a éste el principal papel en la propagación de la enfermedad. Entre 1883 y 1884 un nuevo triunfo logró Koch al demostrar la etiología y epidemiología del cólera al encontrar que el bacilo coma es el agente causal del cólera morbo. Las investigaciones se iniciaron en Alejandría. Allí fueron enviadas dos misiones, una francesa y otra alemana para estudiar un brote epidémico. La epidemia declinó en forma espontánea aunque uno de los investigadores franceses, Thuiller, falleció por la enfermedad. Interesado en el tema, logró que lo enviaran a la India, para continuar sus estudios. Allí identificó fehacientemente un «coma bacillus» en las heces coléricas, germen al que atribuyó la etiología del cólera. A su regreso, después de duras y penosas tareas en lugares incómodos, sucios y peligrosos había visto en la India cosas admirables, pero a través del microscopio. Sólo no había visto la India dijo Unger.

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Bismark lo condecoró y además el gobierno prusiano le otorgó una donación de cien mil marcos. En 1884 también descubrió el germen de la oftalmía de Egipto o conjuntivitis infecciosa (Bacilo de Koch-Weeks). Al año siguiente se creó en la Universidad de Berlín la Cátedra de Higiene y Bacteriología, de la cual fue nombrado profesor titular. En agosto de 1890, durante el 100 Congreso Internacional de Medicina celebrado en Berlín y presidido por Virchow, Koch pronunció una conferencia sobre la investigación bacteriológica. Allí reconoció las diferencias entre los bacilos tuberculosos aviar y humano. Mencionó sus experiencias con drogas capaces de inhibir el desarrollo del Mycobacterium tuberculosis eran más eficaces «in vitro» los compuestos de oro, pero sin resultados clínicos. Allí anunció la obtención de una sustancia capaz de detener el crecimiento bacilar no sólo en el tubo de ensayo sino también en el animal enfermo. El 13 de diciembre de 1890 publicó en el Deutsche Medisinische Wochenscrift su trabajo sobre «un remedio contra la tuberculosis» donde relataba los ensayos que efectuó en el hombre, sin aclarar la composición de su «remedio». En enero de 1891 apareció en el mismo órgano la composición y forma de obtención de la tuberculina. Anunció que los cobayos sanos tratados, eran refractarios a la inoculación tuberculosa y que en los cobayos con tuberculosis generalizada pudo obtener la detención y retroceso del proceso mórbido. Desde luego, eso significaba la curación de la enfermedad por un método específico. Estas noticias provocaron grandes esperanzas. Su prestigio como hombre de ciencia y la ansiedad hicieron todo lo demás. Desde todas partes del mundo, médicos y pacientes se trasladaron a Berlín en busca de la linfa de Koch. Y allí a la esperanza sucedió el fracaso. Fue tal la demanda que algunos embaucadores llegaron a vender cerveza esterilizada en lugar de tuberculina. Los fracasos se acumularon rápidamente. Tal vez hubo, por parte de Koch, una valoración demasiado apresurada. No obstante por su valor diagnóstico, la tuberculina constituyó una de las piedras angulares de la nombradía de Koch. El principio de la supuesta acción curativa de la tuberculina emanaba del curso particular de las reinoculaciones subcutáneas en el cobayo infectado, el luego estudiado fenómeno de Koch. Pese a este fracaso Koch entregó a la Humanidad dos elementos capitales para el diagnóstico de la tuberculosis: el diagnóstico de infección por reactividad tuberculínica y el diagnóstico de enfermedad por el hallazgo del bacilo. Este hecho afectó mucho al Maestro, pero igual siguió trabajando, y logró derivados más purificados de su linfa. En 1891 se creó en Berlín el Instituto para el estudio de las Enfermedades Infecciosas, que fue dirigido por Koch hasta 1904, a quien sucedió luego Gaffky. En 1893 su esposa lo abandonó, después de 26 años de matrimonio y se divorció. Tres meses más tarde, se volvió a casar con una actriz de veintiún años, Hedwig Freiburg. Este casamiento fue motivo de escándalo, y se dijo que sus amigos de Klausthal llegaron a retirar la placa conmemorativa que habían hecho colocar en su casa natal. Desde 1896 a 1907 Koch estuvo lejos de su país con estadías prolongadas en Africa Oriental, Rhodesia, Africa del Sur, India y Nueva Guinea donde satisfizo su antigua vocación de explorador científico. En 1905 recibió el Premio Nóbel de Medicina y consagró su disertación a la lucha contra la tuberculosis.

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En 1906 volvió al Africa para estudiar en el propio terreno la tripanosomiasis o enfermedad del sueño. En 1908 visitó los Estados Unidos y luego Japón donde su discípulo Kitasato le organizó una gran recepción. Ese mismo año fue designado para presidir la delegación de su país al Congreso Internacional de la Tuberculosis en Washington y luego regresó a Alemania. El 17 de abril de 1910 presentó un trabajo sobre epidemiología de la tuberculosis en la Academia de Ciencias de Berlín. Dos días más tarde sufrió una inesperada crisis anginosa que le impuso reposo absoluto durante varias semanas. En busca de un ambiente tranquilo se trasladó a Baden Baden, en compañía de su mujer y de su ayudante Moller, y se internó en un sanatorio. El 27 de mayo, a las diecinueve horas, el médico lo encontró sentado en un sillón frente a la ventana abierta, parecía dormido, estaba muerto. El 30 de mayo, a las cinco de la tarde, sin pompa alguna, según sus propios deseos, sus restos fueron incinerados. Esa misma noche sus cenizas fueron llevadas a Berlín, donde están depositadas en el mausoleo donado por sus amigos y discípulos en el Instituto Roberto Koch. Koch, en sus sesenta y seis años de fructífera vida, fue un genio y un hombre. Como genio, tuvo la virtud de poner en práctica, exactamente y en el momento preciso esa cualidad sencilla que es la paciencia, a la que agregó intuición, capacidad de trabajo y tenacidad. Como hombre «Koch veía en la simplicidad la máxima expresión de la elegancia» (Gosio). Era sencillo, gentil y sociable. «En su sin igual amor al trabajo, ponía grandes exigencias a sus colaboradores pero las mayores se las imponía a él mismo» (Mollers). Era modesto, en su trato para con los demás era correcto sin ser demasiado simpático, se ha conservado una frase suya, «La mujer, puede permitirse ser dulce, el hombre, es preferible que sea ácido». Pero en realidad él, era agrio y gruñón cuando se le sacaba de su mundo que le abstraía por completo. Cuando se le preguntó qué opinaba sobre la felicidad, él respondió: «La felicidad consiste en la pasión por la investigación». Decía con modestia: «He trabajado cuanto he podido y si mis éxitos han superado a los de otros, la razón de ello está en que en mis peregrinajes en el campo de la medicina he pasado por regiones donde el oro estaba aún en los lados del camino y esto no constituye en realidad un gran mérito». Koch ha sido un Maestro, por su obra y por su ideal, cuya luz ha iluminado a todos los científicos del mundo entero mostrándoles el camino de la verdad.

3.3. El genoma del M. tuberculosis El estudio del genoma del M. tuberculosis puede traer un impacto substancial sobre el conocimiento de la enfermedad y generar nuevos medios de prevención y tratamiento de la misma (Cole). Siguiendo a Manabe y col, señalemos que el ácido desoxiribo nucleico (DNA) de los organismos varía mucho en su contenido, y así en los virus está conformado por unas 5 mil pares de bases (bp), en los microbios que viven en libertad, para el Mycoplasma genitalium, 580 mil bp y para las bacterias entre 0,6 y 10 millones de bp en su contenido genético. En el ser humano se consideran unas 3 billones americanos de bp (3000 Mb). En 1995 (Strauss y Falkow) se completó la primera secuencia de un organismo vivo, el

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Haemophilus influenzae, con 18.301.370 bp. Luego se completó la de un parásito, el Plasmodium falciparum, con 27 millones de bp con 80% de adenina y timidina (William); el Saccharomyces cerevisiae, y el de un gusano, el Caenorhabditis elegans, con 97 millones de bp. Para 1995 señalaba Cole que había muchas silmilaridades entre los genomas de las micobacterias, así que mucho de lo aprendido con el M. leprae se podía aplicar al del M. tuberculosis. La secuencia genómica completa del M. tuberculosis H37Rv fue comunicada por Cole y col en 1998, señalando que estaba constituida por 4.411.529 bp. El DNA era de guanina-citosina en el 67% y de adenina-tirosina en el 34%, conteniendo 3.924 genes codificados de proteínas. Un descubrimiento interesante fue el encontrar elementos repetidos en el M. tuberculosis, útiles para subtipificar cepas por técnicas moleculares. Estas, llamadas secuencias de inserción («IS»), son los únicos elementos móviles del DNA del M. tuberculosis. El M. tuberculosis tiene 16 copias del la secuencia de inserción (IS) 6110, la más conocida, 6 copias de la IS 1081, que es repetido y estable, por lo que es poco usado en los estudios epidemiológicos y otros 32 elementos repetidos del genoma, de reciente conocimiento. El IS 990 es un elemento con secuencia de inserción en una sola copia que podría tener aplicación en el diagnóstico de la infección tuberculosa (Dziadek y col). Otro elemento que se encuentra es el IS 1607 que se presenta como una sola copia en el genoma del M. tuberculosis, M. bovis y M.bovis (BCG). Esta secuencia de inserción también existe en el M. microti y el M. africanum, pero no se la encontró en 69 cepas de 19 especies de micobacterias atípicas analizadas por PCR e hibridación, y por tal parece ser específica del M. tuberculosis (Dziadek y col). Otro descubrimiento fue la identificación de muchos genes regulatorios, habiendo 13 factores sigma de RNA polimerasa. Los factores sigma son los promotores para reconocer las subunidades de RNA polimerasa y expresan condiciones génicas de los M. tuberculosis, y su hallazgo sugiere que el bacilo tiene un rico repertorio de estrategias adaptativas que son mediados por estos factores. Hay, además 140 reguladores de transcripción y 50 reguladores de dos componentes que transmiten señales dentro del citoplasma y permiten a la bacteria producir cambios de adaptación. El M. tuberculosis tiene también un genoma rico en secuencias de genes para la biosíntesis y degradación de los lípidos, que superan el número de 250. Ello corresponde a la pared celular compleja, que contiene ácidos micólicos, glicolípidos, y complejos conjugados de carbohidratos lipídicos. El M. tuberculosis tiene dos sistemas para la síntesis de ácidos grasos, la sintasa de ácidos grasos I y II (FAS I y II). Estos sistemas FAS están asociados a los blancos de las drogas antituberculosas, teniendo 7 actividades enzimáticas: acetil-transferasa, maonil-transferasa, β-queto-acil-sintasa, β-queto-acil-reductasa, β-hidroaxil-dehidratasa, enoil-reductasa y tioestearasa. La acción de la enoil-reductasa de la FAS II corresponde a la enzima de Inh A que es el punto de acción de isoniacida y etionamida. La Kas A, proteína de la β-queto-acil-sintasa de la FAS II es otro punto de ataque de la isoniacida. Además dos subunidades del sistema FAS II están implicados en la resistencia a la isoniacida. También en el genoma del M. tuberculosis hay numerosos genes para β-oxidación de lípidos, que es una fuente de energía. Ya se han comenzado a analizar diferentes genomas en forma comparativa, para encontrar diferencias que puedan explicar algunas acciones. Se estudian los genomas de M. leprae, M. bovis (Gordon y col), M. bovis (BCG), M. avium y una cepa muy virulenta de M. tuberculosis, la CDC 1551 («Osh Kosh») (Valway y col).

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Otra área de investigación del genoma lo constituye la patogénica. El 60% de los genes identificados no tienen función conocida, y una prioridad es encontrarla. Una posibilidad es elaborar «slides» conteniendo en posiciones fijas fragmentos de DNA de cada gen del M. tuberculosis y así obtener nueva información del gérmen en estudio («microarray»)(Busquets y Agustí).

Referencias Busquets,XyAgustí,AGN;ChipGenético(«ADNarray»):elfuturoyaestáaquí;Arch.Bronconeumol;2001;37:394-396 Cole,S;Basicscience;enThechallengeoftuberculosis;TheLancetConference;WashingtonDC,Septiembre14-15, 1995:pag11-12 Cole,ST;Brosch,R;Parkhil,Jycol;DechipheringthebiologyofM.Tuberculosisfromthecompletegenomesequence; Nature;1998;393:537-544 Dziadek,J;Wolinska,I;Sajduda,Aycol;IS1607,asingle-copyinsertionsequence-relatedelementofMycobacterium Tuberculosiscomplex;IntJTubercLungDis;2000;4:1078-1081 Gordon,SV;Eiglmeier,K;Garnier,Tycol;GenomicsofMycobacteriumbovis;Tuberculosis(Edinb);2001;81:157-163 Grange,JM;Ordnungindaschaos(correspondence);IntJTubercLungDis;2000;4:186 Grosset,JH;Bacteriologyoftuberculosis;enReichman,LByHershfield,ES(Ed);Tuberculosis.Acomprehensive internationalapproach;MarcelDekker,Inc;NuevaYork;1993:pag49-74 Grosset,J;Truffot-Prenot,CHyCambau,E;Bacteriologyoftuberculosis;enReichman,LByHershfield,ES(Ed); Tuberculosis.Acomprehensiveinternationalapproach;MarcelDekker,Inc;NuevaYork;2ª.Ed;2000:pag157-185 Gutiérrez,M;Samper,S;Jimenez,MSycol,IdentificationbyspoligotypingofacaprinegenotypeinMycobacterium bovisstrainscausinghumantuberculosis;JClinMicrobiol;1997;35:3328-3330 Manabe,YC,Dannenberg,AMyBishai,WR;WhatwecanlearnfromtheMycobacteriumtuberculosisgenome sequencingprojects,IntJTubercLungDis;2000;4(s):s18-s23 Pfyffer,GE;Auchenthaler,R;vanEmbden,JDyvanSoolingen,D;Mycobacteriumcanetti,thesmoothvariantofM. TuberculosisisolatedfromaSwisspatientexposedinAfrica;EmergInfectDis;1998;4:631-634 Reniero,A;Moscatelli,J;Kantor,INyRitacco,V;EarlydetectionofMycobacteriumtuberculosislaboratorycrosscontaminationinaBuenosAireshospital;IntJTubercLungDis;1999;3(supl1):s173 Strauss,EJyFalkow,S;Microbialpathogenesis:genomicsandbeyond;Science;1997;276:707-711 Valway,SE;Sanchez,MP;Shinnick,TFycol;Anoutbreakinvolvingextensivetransmissionofavirulentstrainof M.Tuberculosis;NewEngJMedic;1998;338:633-639 William,N;Europeansmoveonfromyeasttotb;Science;1996;272:27-28 Youmans,GP;Tuberculosis;WBSaundersCy.;Philadelphia;1979:1-7

3.4. Tuberculosis por Mycobacterium bovis La infección y enfermedad por M. bovis fue frecuente antes de la pasteurización de la leche de vaca y de los controles sanitarios de los mataderos. Desde que se tomaron esas medidas, la incidencia disminuyó, y sirve de ejemplo lo sucedido en Francia, donde el 10% del ganado tenía tuberculosis y el M. bovis representaba el 1,5% de las enfermedades producidas por el M. tuberculosis complex en el ser humano para medidos del siglo XX, habiendo en la época actual casi desaparecido ( menos del 0,5%) como problema de salud pública (Robert y col).

TUBERCULOSIS 113

Tradicionalmente la tuberculosis por M. bovis era adquirida en la niñez como consecuencia de la ingestión de leche de vacas contaminada. Arena, bacteriólogo de la tuberculosis, se ocupó en 1940 del tema, y Martini lo estudió en 1970. Hoy las pocas infecciones que ocurren y que pueden desarrollar enfermedad corresponden a trabajadores de los mataderos o vinculados con la cría y faenamiento del ganado, ya sean veterinarios, ganaderos, peones, etc.(Obs 3.4.1. y Obs 3.4.2.).

Fig 3.4.1. Panadizo tuberculoso (primoinfección accidental) dedo índice mano derecha.

Fig3.4.2.Adenopatíasatélitetuberculosa en región supracondílea.

Fig 3.4.3. Radiografía de tórax, sin evidenciasdepatología.

Fig 3.4.5. Cicatriz de fístula de gangliotuberculosoaxilar.

Fig 3.4.4. Cicatriz de exéresis del gangliosupracondíleo.

Fig3.4.6.Radiografíadetóraxdepacientedetuberculosispulmonarbilateral por M. bovis.

Obs3.4.1.PrimoinfeccióntuberculosaaccidentalporM.bovis(Fig.3.4.1.a5.) Corresponde a un niño que trabajaba en una barraca de cueros, donde se pinchó accidentalmente con un pelo de un cuero de vaca. Desarrollo de un panadizo crónico en dedo índice de mano derecha, con adenopatía en codo, supracondílea, y luego axilar del mismo lado, que desarrolló fístula cutánea. El material recogido de la zona ungueal y de la biopsia ganglionar resultó positivo para M. bovis. La estructura patológica del ganglio correspondió a una tuberculosis ganglionar granulomatosa y caseosa. Tratamiento. Curación. No hubo compromiso respiratorio. Obs.3.4.2.TuberculosispulmonarbilateralporM.bovis. Paciente de sexo masculino de 39 años de edad, trabajador en el matadero. Desarrolló tuberculosis pulmonar (Fig 3.4.6.), el estudio bacteriológico demostró que se trataba de un M. bovis. Tratamiento y curación. Corresponde a una tuberculosis de origen laboral.

114 TUBERCULOSIS

ETIOLOGIA

Las rutas de la infección eran las correspondientes a la vía alimentaria, pero hoy, en la forma que se desarrolla la infección, parece más segura la por vía aerógena, aunque no puede descartarse la alimentaria, más que por ingesta de alimentos infectados, por contaminación laboral de las manos. La transmisión se hace habitualmente del ganado al hombre, pero no se puede desdeñar la posibilidad de contagio interhumano (Grange). Ya señaló Kantor la importancia de la industria lechera, que con la pasteurización bajó la incidencia de tuberculosis de origen bovino en la población de Argentina, ya que en la misma no se encuentran micobacterias. En un país donde la enfermedad es endémica en el ganado y presenta una tasa de prevalencia detectada por faena de un 5% aproximadamente, la mano de obra de frigoríficos y mataderos, como la ocupación directamente en tareas rurales, está en un riesgo superior al de los que tienen otra ocupación (Nader y col). Países con infección del ganado vacuno, incluyendo los búfalos, como Australia, han tomado serias medidas de control, utilizando el estudio de la infección tuberculosa con pruebas tuberculínicas, que aunque de poca sensibilidad (alrededor del 70%), ésta aumenta al repetírselas en forma periódica durante años (Cousins y Roberts). Desde el punto de vista patogénico, hay una cierta similitud con la infección por el bacilo humano. Sin embargo se necesitan mayores estudios con el objeto de comprender el ciclo de la infección en el ganado, a efectos de lograr mejores medidas para el control y erradicación de la enfermedad (Neill y col). Pareciera, además, que hay una incidencia mayor de M. bovis sobre M. tuberculosis en las tuberculosis extrapulmonares y su incidencia en nuestro medio se acerca al 1% del total de tuberculosis diagnosticadas por cultivo. La incidencia en los pacientes con la co-morbilidad SIDA y tuberculosis es similar. Se ha desarrollado una prueba para detectar interferon-gamma que es rápido para demostrar por medio de un examen de laboratorio de respuesta inmune mediada por células, la presencia de tuberculosis. La respuesta como infección tuberculosa es indicada por una predominancia de la respuesta de interferon-gamma frente al antígeno de PPD bovino. Desde 1988, esta prueba (Bovigam, TM) ha sido ampliamente utilizada habiendo sido la sensibilidad entre el 81,8% y el 100% para ganado bovino con cultivo positivo para M. bovis con una especificidad entre el 94 y el 100%. La prueba detecta infección antes que la reactividad sea positiva, pudiendo ser aplicada en el ganado vacuno tuberculino-negativo para descartar la infección tuberculosa. Varios países la utilizan en forma rutinaria para reconocer el ganado bovino, búfalos y cabras infectadas por M.bovis (Wood y Jones). Cousins y col señalan que el estudio del DNA por «fingerprinting» o «huella digital» (Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de la restricción, «Restriction fragment length polymorphism» o «RFLP»), con el uso del marcador genético más frecuente, el IS6110, está presente en sólo una o dos copias en el M. bovis. El nuevo método de «spologotyping» parece más interesante para tipificar M. bovis que tienen un sola copia de IS6110. Desde el punto de vista del tratamiento conviene recordar que el M. bovis es resistente natural a la pirazinamida, por lo que el tratamiento no debe incluirla (Cousins y Dawson). Conviene señalar que el M. bovis es patógeno para numerosas especies mamíferas, no sólo los bovinos, sino también los cérvidos y ocasionalmente los carnívoros. La transmisión zoonótica entre lobos marinos, rinocerontes y ciervos ha sido señalada. También en ratones de

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campo, tejones, hurones, erizos, armiños, así como en liebres y conejos, cerdos, gatos, ovejas y cabras (Coleman y Cooke). Ha habido descripciones en pájaros, elefantes y otros mamíferos. Michalak y col han descripto una transmisión entre humanos y elefantes. Una epidemia de tuberculosis en gansos (Anser anser) ha sido descripta por Ozcan y col, pero si bien el gérmen hallado fue un bacilo ácido alcoholresistente, no se lo pudo tipificar. Artois y col señalan la necesidad de controlar las infecciones de los animales salvajes, que pueden comprometer al ser humano, y comprenden entre ellas a la tuberculosis producida por M. bovis. El desarrollo del genoma del M. bovis permite el estudio por medio de la epidemiología molecular del seguimiento de la epidemia no sólo en el ganado vacuno sino también en los probables reservorios y transmisores salvajes de la infección. Skuce y Neill señalan que los estudios de tipificación molecular de las cepas aisladas han permitido valiosa información para el control de la epizootia en numerosos países, y muy especialmente en Nueva Zelandia, donde la tipificación molecular forma parte del estudio integral del control de los M. bovis, no solamente en las testificaciones del ganado, sino también en los animales silvestres o salvajes que pueden estar infectados (Coleman y Cooke).

Referencias Arena,AR;Importanciadelatuberculosisbovinaysurelaciónconlaepidemiologíahumana;AnalCatPatolClin Tuberc;1940;2:327-348 Artois,M;Delahay,R;Guberty,ByCheeseman,C;ControlofinfectiousdiseasesofwildlifeinEurope;VetJ;2001; 162:141-152 Coleman,JDyCooke,MM;MycobacteriumbovisinfectioninwildlifeinNewZealand;Tuberculosis(Edinb);2001; 81:191-202 Cousins,DyDawson,DJ;TuberculosisduetoMycobacteriumbovisintheAustralianpopulation:casesrecorded during1970-1994;IntJTubercLungDis;1999;3:715-721 Cousins,DVyRoberts;Australia´scampaigntoerradicvatebovinetuberculosis:thebattleforfreedomandbeyond; Tuberculosis(Edinb);2001;81:5-15 Cousins,D;Williams,SNyDawson,DJ;TuberculosisduetoMycobacteriumbovisintheAustralianpopulation:DNA typingofisolates,1970-1994;IntJTubercLungDis;1999;3:722-731 Grange,JM;Mycobacteriunbovisinfectioninhumanbeings;Tuberculosis(Edinb);2001;81:71-77 Kantor,IN;Latuberculoisbovinaenelhombre;RevArgTubercEnfermPulmySaludPubl;1982;13:11-16 Kantor,IN;MicobacteriasaisladasdemuestrasdelecheenBuenosAires,Argentina;RevArgTubercyEnfermPulm; 1976;37:57-59 Martini,MA;Mycobactyeriumboviscomoagenteproductordetuberculosishumana;AnalCatPatolClinTuberc; 1970;29;192-204 Michalak,K;Austin,C;Diesel,Sycol;Mycobacteriumtuberculosisinfectionasazoonoticdisease:transmission betweenhumansandelephants;EmergInfectDis;1998;4:283-287 Nader,AJ;Ambroggi,MGyPellegrino,FC;Unestudiodecasosycontrolesparaestimarelriesgorelativodecontraer latuberculosiscausadaporMycobacteriumboviscomparadoconMycobacteriumtuberculosis;Respiración;1986; 1:77-79 Neill,SD;Bryson,DGyPollock,JM;Pathogenesisoftuberculosisincattle;Tuberculosis(Edinb);2001;81:79-86 Ozcan, K; Beytut, E; Aydin, F y Tuzcu, M; Tuberculosis in geese (Anser anser) in Turkey; Avian Dis; 2001; 45:755-759

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ETIOLOGIA

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TUBERCULOSIS 117

4. PATOGENIA

4.1. Introducción El M. tuberculosis penetra en el hombre a través de su vía aérea en la mayoría de los casos. Otras lo hace por vía digestiva y menos frecuentemente por otras vías (tegumentaria, amigdalina, oftálmica, etc.). Los bacilos provienen de otro enfermo que los expele cuando tose o estornuda o habla, manteniéndose en los núcleos de Wells de las gotitas de saliva (gotas de Flügge, en forma de aerosol) (Wells). Estos son inhalados por otros individuos y al estar en contacto directo con la fuente eliminadora de bacilos tienen un mayor riesgo de desarrollar la infección. Rieder señala que para ser transmisible la tuberculosis a través del aire, las gotitas de saliva deben flotar en él. La velocidad de caída al piso es proporcional a la superficie de la gotita («droplet») o al cuadrado de su diámetro. En aire ambiente saturado de humedad, la velocidad de caída hacia el piso desde una altura de 2 metros es de menos de 10 segundos. Es muy poco tiempo para ser importantes en la transmisión. Pero la tendencia a evaporarse de las gotitas es la característica fundamental. Esto disminuye su tamaño, y el tiempo que pasan en suspensión («droplet nuclei») es mucho mayor, inversamente proporcional al cuadrado de su diámetro. Un ataque de tos produce hasta 3.500 partículas con capacidad infectante, lo que equivale a 5 minutos de conversación, mientras que un estornudo dispersa hasta 1.000.000 de partículas (Riley y O’Grady). Loudon y Roberts han demostrado que un golpe de tos es equivalente a 5 minutos de conversación en voz alta, en término de número de «droplet nuclei» presentes en el aire, y con una presencia de las mismas de 30 minutos después de toser. También cantar se equivalente a toser. La inhalación de gérmenes los lleva, una vez superados los mecanismos de defensa de la vía aérea (nariz, escalador traqueobronquial mucociliar, etc.), a ser fagocitados en los alvéolos, y pasan a producir la lesión primera. Desde el punto de vista de la infecciosidad, el paciente debe excretar M. tuberculosis en su expectoración. El número total de gérmenes correlaciona bien con el potencial de infecciosidad según Riley. Se requieren entre 5 mil y 10 mil bacilos de Koch por ml de esputos para obtener un examen directo positivo. Con 10 mil por ml la chance de ser el directo positivo llega al 95%, con lo que se logra un umbral de infecciosidad. Hay una correlación entre los pacientes directo positivo, directo negativo con cultivo positivo y directo y cultivo negativo en el grado de desarrollo no sólo de la infección tuberculosa, sino en el desarrollo de enfermedad tuberculosa. Lo que no está resuelto exactamente, es cuál es el número de gérmenes para lograr obtener una infección en el ser humano. Se piensa que uno o sino unos pocos bacilos son responsables para la infección, más aún después de los trabajos de Riley, que mostraron la escasez de M. tuberculosis en los «droplet nuclei». Riley estudió en cobayos, la repercusión de la infecciosidad de los enfermos. Realizó prue-

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bas tuberculínicas a los cobayos, los que estaban colocados en la zonas de efluencia del aire respirado en las habitaciones de los pacientes, y luego estudió las necropsias de los animales de experimentación. Estableció que una «droplet nucleus» de 5 micrones de diámetro sólo puede contener de 1 a 10 M. tuberculosis. Sugirió, en base a estudios radiológicos de calcificaciones pulmonares, que son en número, entre 1, la mayoría y 3 la minoría, que la dosis infectante en tuberculosis es muy baja. Para que ésta se constituya, así como para cualquiera otra nueva lesión, es necesario que se tenga presente la relación existente entre el número de gérmenes, la virulencia, la manifestación de hipersensibilidad y la resistencia natural y adquirida, cuya relación se conoce como ley de Rich. La ley sería esquematizada así: N.V.H. L = --------------------Rn+a Donde L: lesión; N: número de gérmenes; V: virulencia; H: hipersensibilidad; R: resistencia; n: natural y a: adquirida. El riesgo de infectarse por el M. tuberculosis está enteramente basado en factores exógenos al huésped, según Riley. Esto es debido a que es necesaria la presencia del bacilo de Koch dentro del huésped para desencadenar el proceso de la infección tuberculosa. Es necesario que un bacilo se adhiera a la pared celular del alvéolo. Sin embargo, esto no parece así, ya que si sucede, ese bacilo tiene dos caminos a seguir, uno el de producir la infección tuberculosa, y otra, el de ser fagocitado por los macrófagos alveolares, incorporado a los fagosomas y expuesto a ser destruido por la fusión fogolisosomial, generando radicales de oxígeno tóxico e intermedios de nitrogerno reactivo. Además de la vía aérea, otra puerta de entrada lo constituye el aparato digestivo, a través de la ingestión de leche contaminada con M. bovis, hecho muy frecuente hasta la instauración de la pasteurización de la leche, y la erradicación en los países más evolucionados de la tuberculosis bovina. Croxatto afirma que las interrelaciones entre huésped-bacilo de Koch se dan de una manera tal que el huésped es quien pone su resistencia natural y el M. tuberculosis su virulencia, y que las respuestas polares a esta interrelación son la resistencia adquirida, con una manifestación de folículo tuberculoso, y de un fenómeno de hipersensibilidad cuyo paradigma es la necrosis. La posibilidad de que alteraciones genéticas estén comprometidas con el desarrollo de la tuberculosis está en estudio. El desarrollo de tuberculosis en condiciones similares entre los mellizos monocigotas, distinto a lo que sucede en los dicigotas orientó inicialmente en este sentido. Abel señala que en la búsqueda de genes candidatos han surgido ciertos antígenos de clase II del sistema HLA, los polimorfismos de genes de la interleuquina-1β (IL-β) y el antagonista de su receptor (IL-1Ra) y ciertas variantes de la proteína del macrófago asociada a la resistencia natural (NRAMP1). Por lo opuesto, ciertas raras mutaciones de genes intervienen en la inmunidad mediada por el interferón-µ y la predisposición a las infecciones de micobacterias. Según Goldfeld y col ciertas poblaciones están con mayor riesgo de contraer la infección y desarrollar tuberculosis-enfermedad, estando el serotipo del sistema HLA clase II DR2

120 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

asociado con tuberculosis clínica. Las mutaciones en el gen receptor del interferón-γ ha sido asociado con infección por micobacterias atípicas y por M. Bovis (BCG). El factor de necrosis tumoral (TNF-α) aparece como jugando un rol importante en el desarrollo patogénico de la tuberculosis, incluyendo la formación del granuloma, control de la infección, tanto que una alteración de la secreción de TNF-α debido a una señal defectuosa a través del gen del receptor del interferon-gamma puede conducir al desarrollo de tuberculosis-enfermedad (Goldfeld y col). Estos autores encontraron que en pacientes tuberculosos camboyanos el alelo HLA-DQB*0503 está asociado con la progresión de la infección a la enfermedad tuberculosa, sosteniendo que el complejo mayor de histocompatibilidad confiere relativa susceptibilidad o resistencia a esta enfermedad infecciosa. Toews dice que el IFN-γ juega un papel principal en aumentar la capacidad microbicida contra la mayoría de los microbios intracelulares. Estudios con mutantes con ausencia de IFN-γ (IFN-γ-/-) y de ausencias de receptores de IFN-γ (IFN-γR-/-) han señalado el rol central de esta citoquina en la inmunidad a la tuberculosis del ratón. Los ratones IFN-γ-/infectados con M. tuberculosis desarrollan granulomas con necrosis caseosa, destrucción amplia de tejidos y diseminación importante de la infección. Los ratones IFN-γ-/- y los IFN-γR-/- no producen reactores intermediarios de nitrógeno. Matsuyama y col estudiaron la presencia del factor de crecimiento endotelial, que fuera descripto en la enfermedad granulomatosa de Crohn y que produce angiogénesis en tumores malignos, para averiguar si tenía alguna vinculación con la patogenia de la tuberculosis. La encontraron aumentada en el suero de los enfermos tuberculosos así como también en los macrófagos alveolares de pulmones resecados con tuberculosis. Investigada en la evolución con tratamiento, al mejorar la tuberculosis, decrecen los niveles del factor de crecimiento endotelial sérico. No es claro aún su significado patogénico. Los M. tuberculosis no sobreviven indefinidamente en los focos tuberculosos. Canetti realizó estudios, señalando que, antes del uso de la antibioticoterapia antituberculosa, en los focos capsulados, alrededor dl 50% de los mismos no contenían más bacilos. En las calcificaciones, un número mayor, del 85% no desarrollaban bacilos de Koch al cultivo. Es conveniente destacar el aspecto que se refiere a la hipersensibilidad, mecanismo para enfermar que entraña a la tuberculosis. Los agentes causales modifican la capacidad de respuesta del huésped y un contacto posterior total o parcial tendría una respuesta diferente. Gell y Coombs han dividido las manifestaciones de reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos:

• Tipo 1: Hipersensibilidad de tipo inmediato mediada por IgE: Shock anafiláctico, anafilaxia local, enfermedades atópicas.

• Tipo II: Hipersensibilidad de tipo citolítico: Ocurre en transfusiones de sangre de grupos incompatibles, alergia a drogas, en ciertas enfermedades inmunes.

• Tipo III: Hipersensibilidad semirretardada representada por el fenómeno de Arthus, mediada por complemento; ocurre en la enfermedad del suero, ciertas enfermedades autoinmunes, alveolitis extrínseca, aspergilosis. • Tipo IV: Hipersensibilidad retardada, mediada por células, representada por la tuberculosis.

TUBERCULOSIS 121

Koch mostró en 1890 que la penetración del M. tuberculosis en el organismo produce un doble fenómeno (Vaccarezza):

• •

Hipersensibilidad: (llamóse entonces alergia) Inmunidad: (es decir resistencia a una nueva infección)

4.2. Fenómeno de Koch Si a un cobayo inoculado con M. tuberculosis después de varias semanas se reinoculan bacilos vivos en un lugar diferente de la primera inyección, se notará una evolución particular. En 24-48 horas se constata eritema que luego va a la necrosis y se escara, se elimina y cura siendo su evolución puramente local, sin compromiso linfático regional. Este fenómeno, llamado de Koch, permite reconocer dos partes del mismo: la primera, de hipersensibilidad con necrosis de la piel, y la segunda de inmunidad al quedar circunscripta y curarse la lesión. Se ha reconocido que el linfocito T es el mediador celular de la hipersensibilidad retardada y que cuando la infección cura es el único testigo de la misma, pudiendo investigarse por medio de la prueba tuberculínica. La positividad así como el desarrollo de caseosis en el foco, aparecerá entre 3 y 8 semanas después del primer contacto fértil de los bacilos de Koch con el organismo; conociéndose el período anterior como de incubación de la tuberculosis o de sensibilización a la tuberculina (Vaccarezza) o prealérgica (Debré y Jaquet).

4.3. Aspectos inmunológicos Una nueva estimulación es seguida de una respuesta acelerada (fenómeno de BaldwinGardner-Willys-Sayé): los linfocitos sensibilizados contienen uno o varios factores solubles que confieren a un organismo nuevo la capacidad de reaccionar específicamente. Tal fue el conocido como factor de transferencia (Lawrence). Los linfocitos T son de vida larga y controlan a las células macrofágicas, activándolas por medio de mediadores químicos (linfoquinas, factor de inhibición de los macrófagos o MIF), factores citotóxicos, factores blastogénicos (test de transformación linfoblástica), factores leucotácticos, etc. El responsable del fenómeno de inmunidad sería también el linfocito T que activando los macrófagos aumenta su capacidad de fagocitosis. Así el linfocito T aparece como el substrato fundamental en la patogenia de la tuberculosis a través del procesamiento previo de los M. tuberculosis por los macrófagos que informan del agente agresor y su posterior activación a través del mismo. Los otros factores a tener presente son los vinculados con la virulencia del M. tuberculosis, o sea su capacidad para multiplicarse y causar enfermedad, y el número de M. tuberculosis en juego. En general se acepta que en un aumento pronunciado del número de M. tuberculosis por razones de virulencia e hipersensibilidad importa poco la resistencia, ya que el número de gérmenes puede alcanzar cifras elevadísimas que hacen débil cualquier resistencia que tenga el individuo.

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PATOGENIA

Cornet estableció que un tísico elimina por día un promedio de 7,2 millones de bacilos de Koch en la expectoración. Canetti señala que una cavidad pulmonar tuberculosa de unos 2 cm de diámetro tiene 100 millones de M. tuberculosis en sus paredes y sabiendo que la reproducción es cada 13 a 18 horas, si no hay factores que se opongan a su multiplicación, ésta sería geométrica. En tres semanas ésta es superior a 4 billones. Para que se llegue a infectar un organismo se necesitan pocos gérmenes si hay condiciones propicias, y al llegar a 1.000 probablemente se tenga conocimiento de la infección y puesta en marcha de todo el aparato inmunológico. Señala Rich que hay una resistencia de especie y así el cobayo es muy susceptible a los bacilos humanos y bovinos, bastando un solo gérmen para desarrollar una enfermedad progresiva y el conejo lo es más al M. bovis. Los monos son altamente susceptibles a la infección, constituyendo la enfermedad uno de los mayores inconvenientes para mantenerlos en cautiverio. En su estado natural ninguno de estos animales padece tuberculosis, pero el ingreso de un propagador, un mono tuberculoso, rápidamente expande la enfermedad. Los pollos salvajes no desarrollan enfermedad pero si son susceptibles al M. avium. La resistencia natural puede variar con la raza, sexo y edad. La raza negra es la más proclive a desarrollar enfermedad grave, mientras que lo es menor la india y la mestiza, teniendo mayor resistencia natural la blanca, y dentro de ésta la judía. Vaccarezza y Singer señalaron la alta frecuencia de calcificaciones intratorácicas en los israelitas, lo que vincularon a su mayor resistencia natural. Con respecto al sexo hay cierta resistencia mayor en la mujer, probablemente por diferencias biológicas, aunque algunos autores (Borgdorff y col, Holmes y col) señalan que pueden se atribuidas a distinta exposición a consecuencia de la diversidad de roles sociales entre los sexos femenino y masculino. Martinez y col señalan que no está clara la razón de estas diferencias, si las mismas se deben a razones biológicas o culturales. Sin embargo, destacan que la tuberculosis en la mujer representa la infección más mortífera del mundo, y una causa principal de muerte entre las mujeres en edad reproductiva. Consideran que en numerosas regiones podrían existir razones socio-culturales que influyen estigmatizando a la mujer con tuberculosis, impedidas de tener acceso a los servicios de salud. Después de la niñez, la tuberculosis afecta al sexo masculino entre el 60 y 90% de las veces, y el resto al sexo femenino. Algunas regiones de Africa coloca la incidencia de tuberculosis en ambos sexos por igual (WHO). Hay una cierta mayor resistencia de la raza blanca para el desarrollo de la tuberculosis, siendo la más vulnerable la raza negra. En estadíos intermedios se encontrarían las otras, probablemente dependiendo de su experiencia previa con la enfermedad, habiendo sobrevivido los más fuertes frente a ella. Dentro de la raza blanca, hay estudios recientes de Hawker y col que señalan que la pobreza está fuertemente relacionada con el desarrollo de la tuberculosis en los pacientes de raza blanca. En cuanto a edad, la incidencia de tuberculosis es muy baja en el recién nacido, va aumentando en el niño, disminuye en la pubertad y vuelve a ser mayor en los adultos para ser finalmente, menor en la vejez. En los países industrializados, la tuberculosis ha declinado lentamente, con el auge señalado en la mitad de los años 1980 por las razones explicadas. Si excluimos las tuberculosis vinculadas a la infección por HIV/SIDA, se observa un incremento de la tuberculosis en las personas añosas, hecho vinculado a la

TUBERCULOSIS 123

persistencia de infecciones tuberculosas desde su niñez o juventud y a la mayor sobrevida logrado por los adelantos técnico-científicos y calidad de vida actuales. Hay autores que señalan que el riesgo de desarrollar tuberculosis en la edad avanzada de la vida no está vinculado a un riesgo postpuesto por la larga vida, sino a un más alto riesgo residual traído desde la vida temprana. La otra razón, señalada por Tocque y col es que los pacientes añosos se pueden reinfectar por el M. tuberculosis porque su sistema está parcialmente comprometido por la edad. Las profesiones, el estado psíquico, las condiciones alimentarias, etc., modifican el estado de resistencia del organismo. A partir de 1981 cobró importancia la inmunodepresión adquirida por la infección del virus de inmunodeficiencia humana, que llevó el riesgo de contraer la infección y desarrollar la enfermedad a cifras relativas muy altas, siendo al presente el factor de riesgo más importante para el desarrollo de tuberculosis enfermedad. Una mención merece la resistencia natural de ciertas especies, ya que hay animales que no enferman de tuberculosis humana por mayor cantidad de gérmenes que se le inoculen (por ejemplo: las gallinas) mientras que otros son sumamente susceptibles, muriendo de tuberculosis generalizada aún con la sola inoculación de un gérmen (cobayo). La resistencia natural se modifica por una infección de M. tuberculosis, la que pone en marcha los mecanismos inmunológicos señalados, o por la vacunación con BCG, denominándose a ésta resistencia adquirida, la que sufre las mismas variaciones que la natural por influencia de los diversos factores señalados. Un artículo de Mansoer y col informa un estudio realizado para estudiar la incidencia de tuberculosis en diversas alturas, encontrando que en Kenya, las cifras de notificación están fuertemente relacionadas con la altitud. A 1000 metros o más sobre el nivel del mar, la cifras de notificación son menores en un 30% con respecto a las de distritos ubicados por debajo de 500 metros de altura. Especulan que el M. tuberculosis pueda sobrevivir más tiempo en bajas que en altas latitudes, ya que hay más altas temperaturas, más alta presión parcial de oxígeno, mayor tenor de humedad y menores niveles de radiación ultravioleta.

4.4. Evolución general de la tuberculosis Establecido el primer contacto fértil del M. tuberculosis en el organismo, se provoca todo el mecanismo inmunológico referido. A este primer contacto fértil se lo denomina primoinfección tuberculosa. Afecta la vía aérea y tiene una estación ganglionar mediastinal. Desde cualquiera de sus polos puede generalizarse, alcanzando el sistema nervioso central y las meninges, de extrema gravedad. Si el número de gérmenes es bajo y la resistencia alta, llega a controlarse. La evolución de la primoinfección a enfermedad se denomina tuberculosis primaria. Si todo conduce a la regresión pueden quedar gérmenes en focos capsulados en diferentes zonas del organismo (pulmón, ganglios, otros órganos), especialmente en zonas apicales, y frente a una disminución de la resistencia esos pocos gérmenes que estaban en un metabolismo lento por no haber condiciones locales favorables (baja tensión parcial de oxígeno, pH ácido) comienzan a multiplicarse activamente y producen enfermedad (González Montaner).

124 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

Esta modalidad patogénica se conoce como sobreinfección endógena o reactivación endógena, o autoinfección. Por el contrario, los gérmenes pueden provenir del exterior (un nuevo contagio), y en este caso se denomina sobreinfección o reinfección exógena (Vaccarezza). Ambas constituyen modalidades patogénicas de la tuberculosis extraprimaria, que representa toda aparición de enfermedad tuberculosa una vez que la primoinfección tuberculosa, con o sin tuberculosis primaria, ha curado. Una modalidad podría ser la tuberculosis subprimaria, que es inmediata a la regresión de la tuberculosis primaria, siendo provocada por gérmenes que estaban en el organismo. En una época se consideró una reinfección tuberculosa pero hoy, con los conocimientos inmunológicos actuales, no tiene vigencia. Correspondería a una nueva infección tuberculosa siempre que la anterior hubiera curado en forma absoluta (sería como una nueva, segunda, primoinfección tuberculosa, en edad más avanzada). Por ello Vaccarezza y Enquín distinguía entre reinfección tuberculosa fértil, aquella que sobrevenía luego de una nueva penetración de bacilos de Koch en un organismo anteriormente contaminado y en el cual se había extinguido la sensibilización tuberculínica dependiente de la primoinfección tuberculosa. Por su parte designaba sobreinfección a la que tiene lugar en un organismo sensibilizado a la tuberculina. Gómez analizó la teoría del desarrollo de la tuberculosis según la concepción de Ranke. Esta señalaba la presencia de la primoinfección tuberculosa y su derivación, la tuberculosis primaria. Luego un período de secundarismo con el desarrollo de las tuberculosis hematógenas, y finalmente un período terciario, con la tuberculosis orgánica focal. Para Tapia, los tres períodos descriptos por primera vez por Ranke fueron:

1. Período de «alergia» primaria o esclerotizante, caracterizada porque el organismo infectado responde a esta primera lesión inflamatoria con reacción conectiva proliferante, esclerosa. Constituye la fase de máxima receptividad, durante la cual las lesiones son esencialmente caseosas y siempre afecta el sistema linfático. 2. Período de reactivación del proceso tuberculoso, que adopta diversas formas, unas las mas precoces, puramente inflamatorias y sin tendencia a la caseificación, otras nodulares con tendencia proliferante. Hay marcada hipersensibilidad y tendencia a la generalización, pero al mismo tiempo el organismo esboza su aptitud defensiva que se hace ostensible en la estructura proliferante del nódulo miliar, que representa la primera manifestación histológica de la inmunidad antituberculosa. 3. Período de inmunidad relativa, durante el cual se produce la tuberculosis local. Ello significa una mayor capacidad defensiva del organismo, que se hace patente por la tendencia productiva de las lesiones, que evolucionan de una manera crónica con escasa sintomatología y por la rareza de las generalizaciones.

Esta teoría patogénica y evolutiva de Ranke contribuyó al ordenamiento de las ideas en tuberculosis, pero era artificial en su concepción, con lo que con los años fue

TUBERCULOSIS 125

perdiendo valor. Una sola circunstancia, no contemplada en ella era que las diseminaciones se pueden producir en todo el tiempo de evolución de la tuberculosis. La tragedia de Lübeck demostró que la generalización puede ser coetánea con la primera infección y Ulrici y Pagel, sus discípulos agregaron un cuarto período, o período final, para justificar estas granulias durante el tercer período, llamadas entonces terminales, por el carácter grave, mortal, que tenían frente a una ausencia de medicamentación específica. Hay una tendencia actual a denominar a la tuberculosis primaria, tuberculosis tipo infantil, pues si bien se da preferentemente en la infancia y en la niñez hay un desplazamiento hacia la edad juvenil y adulta y a la tuberculosis extraprimaria llamarla tuberculosis tipo adulto, pues es la forma que habitualmente se ve con poca repercusión ganglionar. Otro hecho a señalar es que hace unos años, patogénicamente era más frecuente la tuberculosis de sobreinfección ya que había numerosos enfermos bacilíferos que eran fuente de contagio (fuentes de infección). El uso de la terapéutica moderna, que disminuye los mismos rápidamente, posibilita parcialmente se vea más tuberculosis del tipo endógeno (autoinfección). Si queremos esquematizar la evolución de la tuberculosis en el foco, podemos decir que las etapas anatomopatológicas que atraviesa son la de inflamación inespecífica (exudados de polinucleares y macrófagos) que dura unas semanas, lapso en que el organismo procesa el M. tuberculosis y lo califica como patógeno. Se produce la necrosis o sea la muerte local celular y de tejidos con formación de granulomas o tubérculos que tienen una o varias células gigantes centrales (células de Langhans) rodeadas de células epitelioides y luego una corona de mononucleares (Fig. 4.4.1.). Este folículo tuberculoso (Köester) es la expresión de resistencia y parece producido por la interacción del organismo y el bacilo, en especial por algunos componentes de éste (ácido micólico). Los folículos forman parte de la lesión necrosada estando preferentemente en las zonas periféricas, ya que en la zona central no es fácil reconocer elementos celulares. Esta necrosis en tuberculosis se denomina caseosis pues hay una formación de sustancia blanco-grisácea parecida al queso (Fig. 4.4.2. y 4.4.3.). Fig. 4.4.1.Granulomatuberculoso(FolículodeKöester) (Atención Dr . B. Olenchuk)

Fig. 4.4.2.Granulomatuberculosoconcaseosisinicial (Atención Dr . B. Olenchuk)

126 TUBERCULOSIS

Fig. 4.4.3. Caseosis (Atención Dr. B. Olenchuk)

PATOGENIA

Señalemos que el término caseosis se encuentran en una obra de Teófilo Bonet, llamada Sepulcretum sive Anatomia Practica, que data de 1679, siendo de nuevo publicada en 1700 por Giacomo Manget, quien describe la presencia de algunos tubérculos de una materia como el sebo que fluían a la presión con escasa cantidad de líquido: «substantiam quasi caseosa ostendebat» (Monaldi). Enzimas proteolíticas conducen a la licuefacción del caseum y su evacuación al exterior, quedando formada la caverna tuberculosa (Fig 4.4.4.). Desde cualquiera de estas etapas los gérmenes pueden pasar a los ganglios vecinos y de allí a la gran circulación o, si las defensas lo permiten, regresa el proceso a la curación ya por fibrosis y/o por calcificación. Balasubramanian y col resume el conocimiento actual diciendo que la patogénesis de la tuberculosis comienza cuando una «droplet nucleus», originada en un caso índice, es inhalada por un contacto y llevada por la corriente aérea hasta un sitio en el pulmón. Esta «droplet nucleus» es fagocitada por un macrófago alveolar en el sitio de implantación y después de un

Fig. 4.4.4. Patogenia de la tuberculosis. Poblaciones bacterianas de las lesiones en la tuberculosis humana (Grosset)

Gérmenes inhalados

Caseificación Caseum sólido

son fagocitados por Macrófagos < 105 bacilos

< 105 bacilos Reblandecimiento y eliminación del Caseum

Fagocitosis Cavidad activa

108 bacilos Eliminación de bacilos con la tos Fuente de nuevas infecciones

TUBERCULOSIS 127

período de unos pocos días, el M. tuberculosis se multiplica intracelularmente. El macrófago eventualmente muere y los bacilos liberados son fagocitados por otros macrófagos, producto de transformación de monocitos de la sangre. La multiplicación de estos bacilos intracelularmente, de nuevo llevan a la destrucción de los macrófagos. Si este proceso continúa se forma una lesión primaria, pero si va a la regresión, podrá luego identificarse el sitio de entrada por una calcificación. Una sola «droplet nucleus» puede iniciar esta lesión primaria, y ya se señaló que contiene sólo 1 a 10 bacilos, lo que muestra que la dosis infectante para lesión primaria es muy baja. Si la lesión primaria progresa, algunos bacilos son transportados a los ganglios satélites, que avenan el área de la lesión inicial primaria. El ganglio aumenta de volumen, mientras los bacilos se siguen multiplicando en su interior. El término tuberculosis primaria progresiva es usado a menudo para describir la enfermedad originada en el parénquima o en el ganglio, componentes del complejo primario. Esto ocurre durante los primeros 3 a 8 meses siguientes a la conversión tuberculínica. Algunos bacilos escapan de los ganglios infartados y alcanzan el torrente sanguíneo (bacilemia) y de allí el organismo. En cada órgano son fagocitados por los macrófagos derivados de los monocitos sanguíneos. Se multiplican dentro de las células hasta alcanzar cifras de 103 unidades formadores de colonias (cfu) En este momento, las células T, activadas por la respuesta inmune mediada por células (DTH), entran en cada foco, controlan la caseosis y llevan gradualmente a la esterilización a la mayoría de los focos metastásicos. Las células T de la sangre segregan menos interleuquina-2 (IL-2) y menos interferón-γ (IFN-γ) que la de los individuos normales (Schwander y col). El lavado broncoalveolar (LBA) es un procedimiento que puede retirar células de los sitios donde se desarrolla el proceso inmune. El LBA recoge aproximadamente lo sucedido en 1 millón de alvéolos, las paredes de las cuales contienen granulomas que son la patente específica de la tuberculosis. Se recogen macrófagos, linfocitos alveolares y un número de neutrófilos. Schwander y col demostraron que hay una compartimentalización de los antígenos micobacterianos específicos de los linfocitos en el pulmón durante una tuberculosis activa que lleva a una respuesta del huésped del tipo citoquina Th1. Cuando los bacilos de Koch se diseminan en el organismo hay lugares donde su permanencia es mucho mayor, favorecido por condiciones locales de vascularización y de presión parcial de oxígeno relativamente mas elevada. Así, figura en primer lugar el pulmón y le siguen el hígado, bazo, riñón y médula ósea. Cuando se produce la supresión de los gérmenes, ya sea por acción de las defensas del organismo o por la terapéutica administrada, lo hace mas rápidamente el hígado, bazo y medula ósea, siendo la supresión mas demorada en pulmones y riñones. En el pulmón la permanencia de los bacilos de Koch se hace preferentemente en las zonas apicales y posteriores de los lóbulos, ya que a esta altura, en la posición de pie del ser humano la presión parcial de oxígeno es mas alta, y el gérmen es estrictamente aerobio (Fig. 4.4.5.). También va a la esterilización el foco primario y la lesión ganglionar anexa. Algunas lesiones de los ápices pulmonares no controlan adecuadamente la caseosis, no alcanzando una completa esterilización, pero acompañados de un estado de reducción de la población micobacteriana, que permanece en un estado llamado durmiente. Igual puede suceder en algunas otras regiones óseas, renales o meníngeas. Ese estado de neutralización de los M. tuberculosis, especialmente de las lesiones apicales del pulmón, es mantenido por la inmuni-

128 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

Fig 4.4.5. Presión parcial relativa del oxígeno a diferentes alturas del pulmón en la posición de pie

P 0,07 0,19 0,32 0,49 0,66 0,83 0,98 1,16 1,30 6,00

V 0,24 0,33 0,42 0,52 0,59 0,67 0,72 0,78 0,82 5,09

PAO 2 132 120 114 108 102 99 95 92 89

Q: Perfusión (L/min) V: Ventilación (L/min)

dad mediada por células, que mantiene la latencia bacilar, a veces, de por vida. A punto de estos focos, si sucede una depresión temporaria de la inmunidad mediada por células («stress», tratamiento esteroideo, diabetes, etc) las lesiones comienzan a multiplicar sus bacilos y ante el alto número de M. tuberculosis, niveles masivos de antígenos, producción de altos niveles de citoquinas, necrosis caseosa extensa, licuefacción y formación de cavidades por evacuación del «caseum» al exterior. La lesión aumenta y la eliminación de «caseum» a través de los bronquios por la tos lo transforma en un caso infeccioso, fuente de infección y puede transmitir la infección a nuevos contactos. Esto constituye la base de la reactivación endógena. Para la reinfección exógena, los pasos iniciales son similares. Luego, los gérmenes, en vez de ser los mismos que estaban en el organismo en focos residuales, provienen de una nueva fuente de infección y vuelven a entrar por la vía aérea. Luego el proceso resulta seguir similar camino. Cada una de estas etapas y modalidades dará lugar a una forma patogénica de la tuberculosis, tal como se ve en la tabla 4.4.1. Esta reinfección exógena ha cobrado interés por los estudios mencionados de epidemiología molecular. Van Rie y col entre 1992 y 1998 estudiaron 698 pacientes de tuberculosis confirmada con cultivos positivos, de los cuales 16 pacientes fueron identificados como recurrentes, y donde sólo uno de ellos era HIV positivo. De 12 de los 16 aislamientos, el «fingerprinting» del DNA por análisis de «RFLP» mostró patentes diferentes, indicando que eran una nueva

TUBERCULOSIS 129

Tabla 4.4.1. Clasificación por modalidad patogénica de la tuberculosis Clasificación anterior

Primoinfección

Tuberculosis primaria Cercana

Autoinfección

Clasificación actual

Primoinfección

Tuberculosis subprimaria

Lejana Sobreinfección Reinfección

Tuberculosis extraprimaria

Reactivación (endógena) Sobreinfección (exógena)

infección con una cepa diferente a la de la primera enfermedad. Esto muestra la posibilidad en áreas de gran infecciosidad tuberculosa que en las personas inmunocompetentes se produzcan reinfecciones exógenas, llamando la atención de que una primera enfermedad curada no produce inmunidad contra una segunda infección. Debido a la intensa inmunodepresión que acompaña a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, cuando la tuberculosis sigue a esta, suele ser generalizada y no localizada al pulmón. Si por el contrario, sobreviene la infección por HIV/SIDA en una persona tuberculinopositiva, con focos residuales y bacilos tuberculosos durmientes, al aparecer la inmunodeficiencia, por la alta virulencia de los M. Tuberculosis se desarrollará una tuberculosis. Esto explica las relaciones íntimas entre las dos epidemias, y la gravedad de la asociación morbosa.

4.5. El tiempo de la tuberculosis La historia natural de la tuberculosis, señala Murray, está dada por la posibilidad de que los gérmenes llegados al organismo aniden en el sitio de ingreso, habitualmente el pulmón. Sin embargo, en oportunidades, el organismo, mediante su mecanismo de defensa, especialmente por acción del escalador traqueobroncociliar con su componente mucoso elimina, por deglución de las secreciones naturales a estas hacia el estómago, donde los bacilos de Koch son destruidos en su medio ácido. Si los M. tuberculosis son fagocitados por los macrófagos e introducidos al intersticio pulmonar, pueden permanecer allí secuestrados y generan la aparición de la inmunidad mediada por células, la que controlará la infección

130 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

tuberculosa. Esta permanecerá así en el futuro, con focos residuales, en el pulmón, en ganglios satélites o en otros órganos. Quedará así un estado de infección tuberculosa (tuberculosis-infección), que se mantendrá en el 90% de las veces con una manifestación que la señalará, la prueba tuberculínica positiva. En el 10% de las veces, la mitad tempranamente y la otra mitad tardíamente, la infección evolucionará a enfermedad tuberculosa (tuberculosis-enfermedad). El intervalo, en este último caso, entre el comienzo de la infección y la aparición de la enfermedad puede ser de muchas décadas (progresión tardía hacia la enfermedad de una infección adquirida en tiempo remoto). Esta secuencia de hechos señala, según Murray:

1. Sólo una minoría de personas con tuberculosis-infección desarrolla hoy tuberculosis-enfermedad. 2. El progreso de tuberculosis-infección a tuberculosis-enfermedad depende de una adecuada inmunidad mediada por células. 3. En los países desarrollados, con baja prevalencia de tuberculosis-infección, nuevos contactos de personas con pacientes bacilíferos es infrecuente, y por ello la mayoría de las tuerculosis-enfermedad deberían ser producto de una remota exposición a M. tuberculosis. Esta no es la situación de los países en vía de desarrollo, donde la incidencia de casos bacilíferos es alta, y por tal hay posibilidades de una tuberculosis-enfermedad con origen en una reciente infección. 4. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA con la depresión importante de la inmunidad mediada por células que trae, interrumpe este modelo patogénico de tuberculosis en seres humanos, desencadenando tuberculosisenfermedad en muy recientes infecciones.

Señalan Sterling y col que la transmisión reciente es la causa de la tercera parte de los casos nuevos de tuberculosis, demostrado por análisis de «RFLP-DNA fingerprinting». En los pacientes con infección por HIV/SIDA hay dos posibilidades patogénicas de la tuberculosis. El primer mecanismo se da en una persona con tuberculosis infección que desarrolla la infección por HIV, donde la inevitable inmunodepresión que sobreviene favorece el desarrollo de infección a enfermedad, siendo ello una reactivación o reinfección endógena tardía. La otra la ya señalada, de una persona con la infección por HIV/SIDA que se coloca en contacto con una persona bacilífera, y por tal desarrolla rápidamente una infección tuberculosa que evoluciona en forma temprana a enfermedad. Como se podrá apreciar, un hecho singular en la vida de las personas es desarrollar el primer contacto fértil en su organismo con el M. tuberculosis, a punto de partida de lo cual sobrevienen una serie de fenómenos que le son propios y que en el tiempo desarrollarán nuevos brotes de enfermedad. Wallgren desarrolló esta evolución en 1948, y la presentamos modificada por Grybowski en 1983 (ver Tabla 4.5.1.). Por su parte, Hatem, modifica el esquema de Stead con respecto a la evolución y los tiempos de la tuberculosis que se ilustran en la Fig. 4.5.1.

TUBERCULOSIS 131

Tabla 4.5.1. Tiempo de la tuberculosis (Wallgreen, mod por Grybowski) Período de incubación

6 semanas (3 a 8 semanas)

Conversión tuberculínica 100% Enfermedad primaria 30% Eritema nodoso 5%

Complicaciones y secuelas Tiempo aproximado luego de la conversión

Frecuencia en raza blanca

1. Epituberculosis

0-6 meses

5-10% en niños pequeños

2. Derrame pleural

2-9 meses

3. Miliar y meningitis

2-9 meses

5-10% adolescentes y niños mayores 5-10% en menores de 2 años, luego disminuye hasta 1%

4. Tuberculosis extrapulmonar: a. linfadenitis cervical Pocos meses a varios años más tarde b. tuberculosis ósea Pocos años más tarde c. Tuberculosis urogenital Muchos años más tarde 5. Tuberculosis extraprimaria

Durante y después de la pubertad

10% en adolescentes recientemente infectados 4% en los infectados en la primera niñez

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132 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

Figura 4.5.1. La evolución de la tuberculosis y sus tiempos, según Stead, mod por Hatem

Foco primario

Progresión aplicada a focos apicales (Simón)

Tiempo 3-8 semanas o caseosis Prueba tuberculínica positiva Infectado reciente Tuberculosis primaria Evolución local Derrame pleural Compr. o erosión bronquial Tuberculosis primaria progresiva Miliar Meníngea Otras extrapulmonares

1 año

Focos apicales

Focos apicales

Reactivación en el adulto joven

Reactivación en el adulto de edad mediana avanzada

Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar extraprimaria

25-50 años

5 años

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TUBERCULOSIS 133

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4.6. Apéndice.Tuberculosisenlostrabajadoresdelasalud, unaparadojalaboral EnbaseaunaConferenciapronunciadaporelDr.LuisJ.GonzálezMontaner(IVo.CongresoInternacionaldeMedicina delTrabajo,HigieneySeguridad,BuenosAires,27deseptiembrede2000)yconlacolaboracióndelosDres.Domingo PalmeroyMarcelaNatiello. La tuberculosis en el personal de salud es un grave problema reconocido desde la época preantibiótica. El personal de salud que se reclutaba para la asistencia de pacientes tuber-

134 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

culosos, muchas veces provenía del grupo de ex-pacientes y otros eran sanos que se dedicaban a esta tarea. Después de los estudios de Villemin que demostraron la transmisibilidad de la tuberculosis, y el descubrimiento por R. Koch de la micobacteria productora de la misma durante el siglo XIX, hubo conciencia médica y comunitaria de la necesidad de prevenir su contagio. Son importantes, a modo de ejemplo, los trabajos de contagiosidad de la tuberculosis en las estudiantes de enfermería, en Oslo (Suecia) en 1928, así como las medidas que se indicaron para su control en 1930. Dichas medidas fueron utilizadas para resguardo del personal de salud, de pacientes no tuberculosos y de la comunidad toda. Se habilitaron unidades de atención (llamados entonces Dispensarios) para detección y tratamiento precoz de los enfermos con lesiones poco extendidas, y se crearon hospitales de internación de enfermos tuberculosos en zonas alejadas ( para realizar cura de clima y de reposo mientras durara su infecciosidad). Desde alrededor de los años 1950, con el advenimiento de los medicamentos antituberculosos y las mejoras socioeconómicas, se le perdió el miedo a la enfermedad, declinó la incidencia de tuberculosis, y al haber menos fuentes de contagio, se relajaron los controles tradicionales en los Hospitales. Ello ocasionó un recrudecimiento del riesgo. Por ello, se fueron cerrando las unidades de asistencia ambulatoria, y luego se transfirieron los hospitales de tuberculosis a otros destinos. Con la desaparición de los hospitales para la internación de enfermos de tuberculosis, los pacientes se integraron a los hospitales generales (Pearson y col). Las medidas aceptadas en el pasado, tales como el aislamiento, fueron puestas en discusión, y la enseñanza a los pacientes para que minimizen la eliminación de secreciones o la producciones de aerosoles infectantes fueron consideradas innecesarias, si no intolerables. Finalmente, se abandonó el catastro sistemático de búsqueda de casos. Según Küüner y col una falsa sensación de seguridad hizo al sistema de salud vulnerable conduciendo a la diseminación nosocomial de la infección tuberculosa entre los pacientes, de estos a los empleados y viceversa. Ello ocasionó un recrudecimiento del riesgo, que se vio incrementado por dos factores importantes, ya en la mitad de los años 1980. El primero fue la irrupción de la epidemia por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, responsable de un incremento inusitado del número de casos de tuberculosis, en el mundo, y particularmente en nuestro país. El segundo factor de riesgo, aún mayor, es la emergencia de tuberculosis multiresistente, aparecida al abrigo de la infección por HIV/SIDA y adicción a drogas ilícitas por vía endovenosa. Según Caminero Luna esta epidemia de tuberculosis multirresistente en Nueva York, a principios de los años 1990, demostró que los gérmenes resistentes a la isoniacida eran virulentos para el hombre, ya que se discutía esta acción patógena. La epidemia cundió tanto en países desarrollados como en los nuestros, y sucedió una eclosión de tuberculosis muy grave asociada a la infección por HIV, producida por el Mycobacterium tuberculosis que tenía resistencias múltiples a las drogas antituberculosas, en especial a isoniacida y rifampicina. Un aumento de las epidemias de tuberculosis, particularmente la causada por gérmenes multiresistentes fueron reconocidas en las principales ciudades del mundo. Menzies y col han analizado a base a una búsqueda bibliográfica inglesa en Medline, entre 1966 y 1994 este problema. La estimación del riesgo es variable y no es fácil de estudiar. Sin

TUBERCULOSIS 135

embargo, las publicaciones demuestran que el riesgo de enfermar de tuberculosis en el personal de salud, es mayor que en la población general. La tabla 4.6.1. señala un resumen de datos revisados por Menzies y col, que si bien tienen limitaciones de interpretación, muestran en algunos de los estudios, el aumento del riesgo, mientras que en otros no es evidente. Con respecto al riesgo de infección tuberculosa, en la era previa a los antibióticos, el mismo era para los trabajadores de la salud tan alta como el 80% anual. En la década del 60 era entre 4 y 6 veces mayor con respecto a los no expuestos. En la transmisión nosocomial de los trabajadores de la salud en los años recientes, los factores señalados como importantes fueron la demora en el diagnóstico de la enfermedad, la presencia de cepas resistentes y prácticas esporádicas de los casos infecciosos. Se señalan la utilización de pentamidina en aerosol, o la inducción de esputos como causas de riesgo, entre otras. La tabla 4.6.2. sumariza del trabajo de Menzies y col las epidemias de tuberculosis debidas a transmisión de la enfermedad en los trabajadores de la salud. Šcodric y col relatan que la incidencia de tuberculosis en la población general de Serbia es de 38 por 100.000 habitantes, mientras que la incidencia en el hospital especializado fue de 328 por 100.000 en el mismo período. En España, señalan Esteban y col que los estudiantes de

Tabla 4.6.1. Incidencia de tuberculosis-enfermedad en personal de salud (Menzies y col) Estudio

Período

Lugar

Población

Tipo de

Incidencia anual

estudio

medida

Trab*

Pobl**

Geisser y col

1938-1974 Chicago

Médicos

Cuest.

Informe anual

140

70

Barret-Connor

1946-1975 California

Médicos

Cuest.

Informe

3800

--

acumulativo Kwann y col

1957-1987 Hong-Kong

Pers. hospital

Cohorte

Diagn. directo

393

41,3

Ashely y Wigle

1966-1969 Ontario

Trabaj salud

Registro

Denuncia

33

25

Burril y col

1969-1979 Col.Brit.

Enfermeras

Registro

Denuncia

26

11

Harrington y

1971

Laboratoristas

Cuestionario

Informe personal

110

21

Personal de

Registro

Denuncia

11

20

37

15-20

Gran Bretaña

Shannon Capewell y col

1976-1883 Escocia

salud general Grist y col

1979-1989 Gran Bretaña

Laboratoristas

Cuestionario

Informe personal

Lunn y Mayho

1980-1984 Inglaterra y

Personal salud

Registro

Denuncia

6,6-1.0 ***

Loughrey y col

1982-1990 Irlanda

Registro

Denuncia

1.25 ***

Registro

Denuncia

9,4

Cuestionario

Informe acumula-

Gales

general Personal salud general

Price y col

1983-1984 Carolina del Norte

Sugita y col

1988-1989 Japón

Trabajadores

Laboratorio patológico

* Trabajadores de la salud

136 TUBERCULOSIS

12,6

salud

**Población general (x 100 000)

6-11****

tivo personal ***Riesgo relativo

****Relación promedio

PATOGENIA

Tabla 4.6.2. Epidemias hospitalarias prolongadas de tuberculosis con transmisión de la tuberculosis en los trabajadores de la salud (Menzies y col) Estudio

Localidad

Lugar

Año

Calder y col

Miami

Clínica HIV

1988

Dooley y col

P. Rico

Salas HIV 1988-89 y control

Exposición Trabajadores Nº Duración Infecta(meses) dos

Factores de transmición %

6

72

39

90% recirculación, presión (+) en aislamientos Pentamidina en aerosol

1

109 188

50 17

Diagnóstico tardío. Presión(+) en aislamientos

Beck-Sagué Miami y col

Salas HIV 1988-90 674* 415* y control

39 15

33 0

TBMR, mal uso de máscaras respiradoras, diagnóstico tardío, no aislamiento

Pearson y col

N. York

Salas HIV 1989-91 y control

24 -

32 47

34 2

TBMR, mal uso máscaras respiradoras. Pacientes (+) en aislamiento

N. York

Sala Médicos

16

No informa

18

TBMR, salas aislamiento con pacientes(+)

1989-90

Diagnóstico tardío * Duración de las exposición expresada en personas-meses.

enfermería tienen igual riesgo para contraer la infección tuberculosa que el resto de los trabajadores de la salud. En 2 años el 9,2% de los estudiantes de enfermería convirtieron en positiva su reactividad cutánea tuberculínica. En Perú, Accinelli y col han señalado una incidencia de 1263 enfermos de tuberculosis por 100.000 personas en un hospital general de Lima entre los meses de mayo de 1999 y de 2000, considerando que es la más alta incidencia de tuberculosis en trabajadores de la salud en la revisión de la literatura de los últimos 70 años. La incidencia en la población general correspondió en ese período a 67,1 por 100.000. La epidemia desarrollada en el Hospital «F.J. Muñiz», de la Ciudad de Buenos Aires, en la Argentina, cuenta con el desgraciado orgullo mundial de tener la más alta epidemia nosocomial de tuberculosis multiresistente asociada al SIDA registrada en un solo establecimiento asistencial. Pasó de los pacientes al personal de salud y de ambos, a la comunidad, en donde se sigue y se seguirá desarrollando en el futuro. Indudablemente el factor predisponente para la aparición de las epidemias nosocomiales de tuberculosis y de TBMR es la convergencia en un mismo hospital de pacientes con tuberculosis, especialmente las formas crónicas en las que la multirresistencia es frecuente, y pacientes con SIDA, que constituyen una población especialmente susceptible. El ejemplo más grave aunque no el único en el país (se han publicado brotes de TBMR en los hospitales Cetrángolo, de Vicente López, en la Provincia de Buenos Aires y Carrasco, de

TUBERCULOSIS 137

Rosario, en la de Santa Fe) de ocurrencia de esta situación lo representa la epidemia nosocomial del Hospital «F.J. Muñiz», un centro nacional de referencia para pacientes con enfermedades infecciosas, que asiste aproximadamente el 50% de los casos de SIDA y el 10% de los de tuberculosis de la Argentina; los pacientes con tuberculosis que no mejoran con la terapia estándar son referidos a este centro de todo el país. Uno de nosotros (DP) y col estudiaron la incidencia de tuberculosis en los trabajadores del Hospital para enfermedades infecciosas de la ciudad de Buenos Aires, durante los años 1995 a 1997, donde se estaba desarrollando esta epidemia nosocomial de tuberculosis multiresistente desde el año 1993. El Hospital «F.J. Muñiz» tiene poco más de 1000 pacientes admitidos por año y 8 pacientes de tuberculosis fueron diagnosticados en ese período (ver tabla 4.6.3.) La incidencia de tuberculosis en el Hospital fue de 266,7 por 100.000, mientras que la correspondiente al país en el mismo lapso resultó 38,7, con lo cual la misma es 7 veces mayor en el hospital que en la población general. La incidencia fue mayor en enfermeras, con igual relación entre tuberculosis a gérmenes sensibles a las drogas antituberculosas y multiresistentes. Otro estudio realizado en el Hospital «F.J. Muñiz» señala que fueron asistidos 736 pacientes con TBMR-SIDA entre 1991-2000 (en la mayoría de los casos se comprobó la denominada cepa «Muñiz»). En ese mismo período se registraron 80 casos de TBMR inicial entre pacientes HIV negativos. El 21% de los casos era personal de salud de 12 instituciones diferentes y el 9% presentaban internaciones previas. 30% eran convivientes de pacientes con TBMR. En 11 de los 17 trabajadores de la salud se confirmó la cepa Muñiz. El incremento de TBMR en pacientes HIV negativos se observó demorado en aproximadamente 2 años con respecto a la epidemia de TBMR en SIDA.

Tabla 4.6.3. Descripción de los casos de tuberculosis en trabajadores de la salud entre los años 1995-1997 (Palmero y col) Año

1995 1995 1996 1996 1997 1997 1997 1997

Edad Sexo (años) 27 26 43 29 57 48 51 49

138 TUBERCULOSIS

Masculino Femenino Masculino Masculino Femenino Masculino Femenino Femenino

Ocupación Tuberculosis

Resistencia micobacteriana

Enfermera Psicóloga Enfermera Enfermera Bacterióloga Técnico Enfermera Enfermera

Sensible Sensible Sensible Multirresistente Multirresistente Multirresistente Sensible Multirresistente

Pulmonar Primoinfección Pleuresía Pulmonar Cutánea Pulmonar Pulmonar Pulmonar

PATOGENIA

4.7. Bioseguridad y medidas de control Las medidas de bioseguridad hospitalarias, reactivadas por la TBMR, deben contemplar la disminución al máximo posible de la posibilidad de contraer tuberculosis, ya sea por bacilos sensibles o resistentes. El manejo en un hospital general del paciente en que se sospecha tuberculosis va más allá de las características de sensibilidad o resistencia a las drogas del bacilo. El objetivo es impedir la transmisión nosocomial de la tuberculosis, lo que obliga al aislamiento del paciente en habitaciones adecuadas y al uso de protección respiratoria por parte del personal de salud que asista al enfermo.

4.8. Transmisión de la tuberculosis La transmisión por vía aérea de la tuberculosis a través de los núcleos de las microgotas de Pflugge ( «droplet nuclei»): La transmisión de la tuberculosis se efectúa cuando las microgotas exhaladas al toser, estornudar, hablar o reír por un paciente bacilífero son aspiradas por un huésped susceptible. En 1934, Wells estableció que las microgotas se deshidratan rápidamente, quedando convertidas en un núcleo residual. Durante este proceso, muchos de los bacilos que contienen mueren, restando unos pocos en cada núcleo de microgota que constituyen las partículas infectantes. Es clásica la experiencia de Riley que demostró la infección de cobayos colocados a la salida de la ventilación forzada de una habitación que alojaba un paciente bacilífero. El tamaño de los núcleos de las microgotas oscila entre 1 y 5 micrones; por debajo de esa medida no pueden albergar bacilos y por encima, se mantienen escaso tiempo suspendidas en el aire y en caso de ser inhaladas, no tienen el tamaño apropiado para alcanzar los alvéolos. Los núcleos de microgotas pueden permanecer suspendidos casi indefinidamente gracias a las mínimas corrientes de aire (corrientes de convección) de una habitación ocupada y no ventilada, pudiendo dispersarse en todo un edificio favorecidos por la circulación de aire (Wells). La posibilidad que una persona sana se infecte depende de la concentración de núcleos de microgotas suspendidos en el aire y del tiempo de exposición. Por el contrario, las partículas mayores a 5 micrones, se depositan con el polvo, siendo resuspendidas en el aire por breves intervalos cuando se abren las ventanas o se camina por la habitación, luego rápidamente vuelven a depositarse en el suelo. Son escasamente infectantes por su tamaño y una adecuada limpieza del cuarto con detergentes germicidas o hipoclorito diluido las elimina (ACCP/ATS Consensus). Son pacientes altamente infecciosos los cavitarios, y especialmente las tuberculosis laríngeas, aunque también ha sido demostrada la infección tuberculosa por maniobras quirúrgicas como el drenaje de un absceso (Hutton y col). Procedimientos kinésicos como la tos asistida o las nebulizaciones tienen un alto poder infectante por lo que deben ser evitados, excepto que se los realice en cabinas especiales (dotadas de sistema de filtrado de alta eficiencia del aire). La broncofibroscopía, debe ser realizada en habitaciones que cumplan con las mismas condiciones que las de aislamiento, el personal utilizará protección respiratoria mientras duren los procedimientos.

TUBERCULOSIS 139

Un procedimiento tan usual y aparentemente inocente, como es la recolección de muestras de esputo es altamente infectante; en caso de no contarse con una cabina cerrada o una habitación especial con presión negativa y/o filtrado de aire, conviene hacerlo fuera del laboratorio, simplemente al aire libre. Con respecto a la capacidad infectante, se consideran de mayor infecciosidad los pacientes HIV positivos con lesiones pulmonares, por las altas poblaciones extracelulares que albergan en sus lesiones (Shafer y col). El riesgo de enfermar por tuberculosis, una vez infectada una persona inmunocompetente, es del 10% a lo largo de su vida, concentrado especialmente en los dos años siguientes a la infección, en la evolución natural de los pacientes HIV positivos ese riesgo se eleva al 810% por año (Selwyn y col). El paciente tuberculoso con baciloscopía positiva deja de contagiar alrededor de los 15 días de instituido un tratamiento correcto y cumplido. A pesar de ello, un 50% de los pacientes con baciloscopía inicial positiva presentan negativización al examen directo pero tienen cultivo positivo al mes de tratamiento, y un 5 a 10% hasta los 3 meses (o sea que son potencialmente contagiosos durante ese período).

4.8.1. Riesgo de transmisión nosocomial de la tuberculosis Sostienen Fennelly e Iseman que en los países en vías de desarrollo no hay información adecuada por escasa documentación del problema, que existe como lo demuestra una escasa bibliografía. Es importante en la asignación de recursos para la prevención de la transmisión nosocomial de la tuberculosis establecer la magnitud del riesgo para cada hospital o servicio. El riesgo de transmisión hospitalaria de tuberculosis depende de la prevalencia de la enfermedad en el área de influencia del hospital, el tipo de pacientes asistidos, y el contacto del personal de salud con los pacientes potencialmente infectantes. El mayor riesgo se observará en aquellos servicios donde los pacientes son asistidos sin diagnóstico previo de tuberculosis, como son las áreas de emergencia y las salas de espera o donde se efectúan procedimientos diagnósticos o terapéuticos que inducen la tos (inducción de esputo, aerosolterapia, broncofibroscopía, intubación endotraqueal, aspiración de secreciones, limpieza de abscesos y autopsias) (Beck-Sagué y col; Catanzaro; CDC,1989; Ehrenkranz y Kicklighter; Hutton y col; Kantor y col; Lundgren y col). Una excelente medida para los servicios de emergencia es la entrevista inicial del paciente que concurre a asistirse por personal auxiliar entrenado en la detección de sintomáticos respiratorios, y su inmediato aislamiento en una dependencia adecuadamente ventilada hasta que el laboratorista de guardia les efectúe una baciloscopía. En caso de ser imposible esta medida, otra posibilidad más económica, aunque menos eficaz, es proveer un barbijo quirúrgico y controlar su adecuada colocación a todos los pacientes que concurren a asistirse y son sintomáticos respiratorios. Otro sector de gran riesgo son las salas de espera, que en muchos centros pequeños albergan desde recién nacidos que esperan recibir su vacuna BCG hasta sintomáticos respiratorios, algunos de ellos tuberculosos bacilíferos. Es frecuente que el personal auxiliar

140 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

→

Fig 4.8.1

Fig 4.8.2

Fig 4.8.4.

Fig 4.8.3

Fig 4.8.5.

Pacientes internados que durante la hospitalización contrajeron tuberculosis a bacilos de Koch multirresistentes. Obs. 4.8.1. y 4.8.2. (Fig 4.8.1. a 4.8.5.). Obs4.8.1.Tuberculosispulmonarmultiresistenteenpacienteconesclerodermia. Fue internada con interpretación de radiografía de tórax patológica (Fig 4.8.1.), pero esta presentaba compromiso del intersticio y calcificación (→) en zona del hombro (CREST) (Fig 4.8.2.). Pocos días después alta, y desarrollo de lesiones pulmonares con tuberculosis pulmonar multiresistente. Contagio intrahospitalario (Cepa intrahospitalaria). Se muestra facies de la paciente (Fig 4.8.3.). Tratamiento. Curación. Obs4.8.2.Tuberculosispulmonaragérmenessensiblesycontagiointrahospitalariodecepamultiresistente. Paciente de sexo masculino, de 25 años de edad, que desarrolla una tuberculosis pulmonar a gérmenes sensibles, con compromiso pulmonar derecho en lóbulo superior y siembra de carácter broncógeno infiltrativa pulmonar izquierda (Fig 4.8.4.). Tratado en primera fase de internación y luego domiciliaria. Cumplió 8 meses de tratamiento. A los 6 meses, recaída pero con gérmenes multiresistentes de cepa intrahospitalaria (Fig 4.8.5. (Observación Dra. M. Natiello).

TUBERCULOSIS 141

cierre todas las ventanas en invierno para retener la calefacción y mejorar el «confort» de los pacientes que allí aguardan. Una precaución elemental es separar las salas de espera pediátricas de las de adultos, exigir la utilización de barbijos a los pacientes con tuberculosis en tratamiento y a los tosedores, y asegurar una adecuada ventilación en todas las estaciones. El desperdicio de calefacción por extracción de aire al exterior se verá ampliamente compensado por la disminución del riesgo de transmisión nosocomial de la tuberculosis. El CDC clasifica a los hospitales según el riesgo de transmisión nosocomial (CDC, 1994) como:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

de muy bajo riesgo, aquellos que no internan pacientes con tuberculosis; de bajo riesgo, aquellos que no internan más de 6 pacientes con tuberculosis por año y por servicio; de riesgo intermedio, los que internan más de 6 pacientes por año y por servicio, no habiéndose detectado transmición nosocomial de tuberculosis y de alto riesgo, aquellos en los que se ha detectado la transmición nosocomial de tuberculosis entre pacientes y el personal de salud

Las encuestas tuberculínicas aconsejadas dentro de la evaluación del riesgo de transmisión no son aplicables en los países en vías de desarrollo, en los cuales la mayoría de la población está vacunada con BCG.

4.9. Medidas de control y bioseguridad Como se señalaba inicialmente, la TBMR ha vuelto a llamar la atención sobre la transmisibilidad de la tuberculosis. Sería erróneo hablar exclusivamente de la prevención de la transmisión nosocomial de la TBMR, dado que ninguna forma de tuberculosis debe ser transmitida dentro del hospital, y que las medidas a tomar son las mismas. En 1997 la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional («Occupational Safety and Health Administration», «OSHA») de los Estados Unidos de Norte América señaló las reglas a tener en cuenta con los trabajadores de la salud en vista de que los mismos no estaban adecuadamente protegidos (Manangan y col). Mostramos algunos ejemplos de personal de salud que contrajo tuberculosis en sus sitios de trabajo (Fig 4.9.1. a 4.9.5.). Küüner y col sostienen que en los hospitales que se atienden pacientes con tuberculosis se debe hacer todo lo posible para delimitar el área del cuidado de la salud donde hay exposición potencial a contagios infecciosos. Areas separadas deben ser designadas para las diferentes categorías de pacientes, como ser:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Pacientes con signos o síntomas de tuberculosis Pacientes potencialmente infecciosos de tuberculosis pero sin diagnóstico confirmado Pacientes con tuberculosis confirmada en tratamiento y con mejoría Pacientes con tuberculosis conocida, pero sospechosos de tener gérmenes multirresistentes Pacientes con tuberculosis multiresistentes

142 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

Fig 4.9.1.Tuberculosis multiresistente en mujer de 31 años de edad, enfermera. Tratamiento. Curación (TC).

Fig 4.9.2.Tuberculosis multiresistente, en mujer de 29 años de edad, secretaria de servicio privado de asistencia de pacientes infectados por HIV/SIDA. Dificultad para el cumplimiento de la terapéutica por fenómenos adversos, al año se realizó lobectomía superior derecha. Completó tratamiento. Curación.

Fig 4.9.3. Tuberculosis pulmonar. Paciente joven, personal de maestranza, con infiltrado pulmonar, cultivo positivo para bacilos de Koch, sensible a los medicamentos. Tratamiento. Curación.

Fig4.9.4.Tuberculosisdemanoaccidental.Pinchazocon aguja contaminada en personal de laboratorio, produciendo infiltración tuberculosa. Los gérmenes aislados en el paciente y el enfermo contagiante eran multiresistente y tenían igual patente de sensibilidad/ resistencia. Tratamiento. Curación.

Fig 4.9.5. Tuberculosis infiltrativa de vértice pulmonar izquierdo multiresistente en enfermera. Tratamiento. Curación.

TUBERCULOSIS 143

Las medidas de control incluyen: a) La detección precoz de los casos de tuberculosis (sensibles y resistentes) mediante la baciloscopía inicial y el estudio de sensibilidad bacteriana en los pacientes sospechosos de multiresistencia; b) El aislamiento en dependencias adecuadas de los pacientes bacilíferos o sospechosos de padecer tuberculosis, y c) El tratamiento con drogas eficaces

Detección precoz: Una sencilla técnica como es la baciloscopía a través del servicio de emergencia de los hospitales de mediano y alto riesgo permite tamizar rápidamente a la mayoría de los pacientes bacilíferos (Toman), una segunda muestra, en caso de ser negativa la primera, se deberá tomar luego de la admisión del paciente en el hospital. Deberá efectuarse la baciloscopía a todos los enfermos cuyo cuadro clínico y radiológico sugiera la posibilidad diagnóstica de tuberculosis. Una vez detectado el caso bacilífero, éste ingresará a una dependencia de aislamiento respiratorio, iniciará tratamiento estándar antituberculoso y allí aguardará su negativización bacteriológica. ¿Cuándo es necesario efectuar el estudio de sensibilidad bacteriana? :

Ÿ Ÿ

si el hospital es de mediano o alto riesgo se solicitará para los pacientes con antecedentes de tratamiento antituberculoso previo, de fracaso terapéutico y a los casos de SIDA y tuberculosis; si el hospital es de bajo riesgo, que por lo general no cuentan con laboratorio que efectúe las pruebas de sensibilidad podrán aguardar en los pacientes con SIDA y tuberculosis la evolución con tratamiento estándar durante 20 a 25 días, de existir un rápido agravamiento clínico-radiológico del paciente, con persistencia de la baciloscopía positiva deberán incluirse un mínimo de dos drogas alternativas en el esquema terapéutico y solicitar el estudio de sensibilidad, o referir el paciente a un centro de mayor complejidad para tuberculosis.

El estudio de la sensibilidad bacteriana mediante técnicas rápidas como el BACTEC, permite disminuir el factor ocupacional de las camas de aislamiento, que es un elemento crítico para los hospitales de alto y mediano riesgo. En este tipo de instituciones es aconsejable un mínimo de una cama de aislamiento por cada 20 camas generales. Estructura de la unidad de aislamiento respiratorio: (ACCP/ATS; CDC,1994) El ingreso a la unidad es independiente de otras salas o servicios, con puertas que sellen perfectamente y estén permanentemente cerradas. Los enfermos ocupan habitaciones individuales, con baño privado, y puerta permanentemente cerrada que estarán sometidas (mientras el paciente esté internado) a presión negativa. La renovación mínima de aire será de 6 cambios por hora, se recomienda para nuevas construcciones un mínimo de 12

144 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

cambios por hora. Aunque no es imprescindible, es conveniente una pequeña antecámara en cada habitación, a presión mayor que la habitación del enfermo. La ventilación forzada de la habitación se hará al exterior, con salida a los cuatro vientos y lejos de otras aberturas del edificio. Los sistemas de filtración de aire HEPA («High Efficiency Particulate Air Filter»), aseguran, en caso de tener que recircular el aire de la habitación de aislamiento una filtración de partículas infectantes superior al 99%; dichos sistemas usualmente van acompañados del acondicionamiento frío/calor del aire recirculado. El aire que se elimina al exterior puede pasar por un sistema de filtrado de este tipo, aunque es optativo, y encarece los costos de equipamiento. También pueden utilizarse lámparas de luz ultravioleta (UV) en los conductos de salida forzada de aire al exterior, con resultados similares a la instalación de filtros HEPA, y menor costo. Los pasillos a los que dan las habitaciones de aislamiento, así como las salas de enfermería y de médicos deben contar con lámparas ultravioletas funcionando siempre, con la precaución de colocarlas irradiando hacia el techo para evitar lesiones oculares o cutáneas por la luz ultravioleta al personal de salud. Periódicamente es necesario efectuar pruebas de humo («smoke test») para determinar el flujo de aire y detectar eventuales falencias en la presión negativa de las habitaciones de aislamiento. El régimen de visitas estará limitado al máximo, permitiendo no más de dos personas por día y por períodos máximos de una hora, usando máscaras de protección respiratoria. 4.9.6. Barbijo respirador en Fig 4.9.7.Vestimenta de personal El personal de salud debe Fig enfermera(Muestra) delimpieza utilizar mientras se halle en las habitaciones de los pacientes máscaras tipo N 95 como mínimo (capacidad de filtrar partículas de 1 micrón con una eficiencia del 95%) (Fig 4.9.6.), es necesario supervisar periódicamente el perfecto ajuste de las mismas a la cara (pérdidas menores al 10%) por personal especialmente entrenado. Los pacientes internados en las habitaciones de aislamiento también usarán protección respiratoria mientras se halle otra persona en sus habitaciones (ya sea personal de salud o visitantes), consistente en máscaras quirúrgicas (barbijos) que previenen la expulsión de microgotas infectantes con la tos o estornudos. El personal de salud debe usar ropas adecuadas. La fig 4.9.7. muestra la correspondiente al personal de limpieza. Las fig 4.9.8. y 4.9.9. muestran la utilización de barbijos respiradores y de barbijos comunes tanto en personal de salud como en familiares y pacientes.

TUBERCULOSIS 145

Fig 4.9.8. Utilización de barbijos respiradoresy barbijos por personal de enfermería y familiares en sala de aislamiento de tuberculosis multiresistente.

Fig 4.9.9. Utilización de barbijos respiradores y barbijospor médicos y pacientes en sala de consulta médica.

Alternativas edilicias según los costos: El modelo de máxima eficiencia y por supuesto máximo costo para una unidad de aislamiento incluye habitaciones individuales, a presión negativa, con filtrado HEPA de aire recirculado o al exterior, acondicionamiento frío/calor y luz ultravioleta en pasillos y «office» de enfermería, es necesario que cada habitación cuente con un televisor como medio de esparcimiento para el paciente allí confinado y comunicación telefónica. Existe la posibilidad de instalar salas de aislamiento para varios pacientes (tipo pabellón de aislamiento) con puertas dobles y dispositivos de extracción forzada de aire al exterior, que generen presión negativa. También pueden instalarse sistemas centrales de filtrado HEPA para todo un pabellón, que incluyan presión negativa. Este tipo de salas de aislamiento colectivas son útiles para internar en ellas a todos los casos de tuberculosis sensible a isoniacida-rifampicina o a todos los casos de TBMR confirmados. Los casos sospechosos de multiresistencia no pueden internarse en ninguna de las dos opciones dado que de no serlo y colocarlos en la sala de multiresistentes podrían infectarse con M. tuberculosis multirresistente, y en caso de ser multiresistentes y colocarlos en la sala de aislamiento de tuberculosis sensible infectarían a los otros pacientes. Un número mínimo de habitaciones de aislamiento son necesarias inevitablemente para los primeros días de admisión de los casos bacilíferos, hasta tanto se determine si los bacilos son sensibles o multiresistentes En épocas invernales, las bajas temperaturas y la extracción forzada de aire impiden un adecuado calefaccionamiento por lo que el sistema de recirculación por filtrado HEPA asegura mayor «confort» a los internados. Asimismo, un sistema de recirculación de aire por filtros HEPA sin refrigeración es inconveniente en verano, donde la extracción forzada es preferible. En países de escasos recursos (Tailandia), se han utilizado pabellones de aislamiento para tuberculosis con grandes ventanales con doble orientación, permanentemente abiertos, sin otros sistemas, lo que asegura el recambio de aire en el pabellón y permite soportar las altas temperaturas (CDC,1997). Las Fig 4.9.10. y 4.9.11., ilustran esta problemática (Palmero y González Montaner)

146 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

Fig 4.9.10. Habitación de aislamiento respiratorio con extracción forzada de aire que genera presión negativa

Fig 4.9.11. Habitación de aislamiento respiratorio con recirculación de aire a través de un filtro HEPA y presión negativa ELIMINACION AL EXTERIOR DEL 10% DEL AIRE PARA PROVOCAR PRESION NEGATIVA

FILTRO HEPA TURBINA

Tratamiento con drogas eficaces según el antibiograma: La provisión de drogas antituberculosas debe ser fluida, contándose además de las cinco drogas estándar (isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina) con las drogas alternativas disponibles actualmente como: kanamicina, amikacina, capreomicina, PAS, cicloserina, protionamida, ofloxacina y clofazimina. La provisión de drogas alternativas, que constituirán un banco de drogas de reserva es conveniente limitarla a las instituciones de referencia, de modo de garantizar una utilización adecuada.

TUBERCULOSIS 147

Protección respiratoria de los trabajadores de la salud: Es imprescindible el uso de protección respiratoria por parte de las personas que: a) ingresen a una habitación en la cual esté internado un paciente con tuberculosis confirmada o sospechosa b) permanezcan mientras se estén efectuando procedimientos inductores de la tos o generadores de aerosoles y c) estén en contacto con una fuente de infección no controlada por mecanismos de ingeniería, como el transporte en ambulancia de pacientes bacilíferos o la asistencia odontológica urgente (CDC, 1994).

En 1995 el NIOSH («National Institute for Occupational Safety and Health-US, Department of Health and Human Services») actualizó las regulaciones para la certificación de respiradores filtrantes de partículas aéreas, bajo la denominación de 42 CFR 84 (CDC,NIOSH). Los respiradores que cumplen con estas normas son probados en condiciones más rigurosas que las exigidas por las normas anteriores (30 CFR 11), asegurando una mejor protección al usuario. En los EE. UU. de Norte América se permitió la venta de respiradores que cumplan solamente con la norma anterior hasta julio de 1998. Los respiradores certificados bajo la norma 84 llevan una nueva secuencia de números de aprobación (TC-84A-xxxx) e incluyen nueve clases de filtros (tres niveles de eficiencia de filtrado y tres categorías de resistencia al deterioro de su eficacia). Los tres niveles de eficiencia de filtrado son 95%, 99% y 99,97%. Las tres categorías de resistencia al deterioro de su eficacia son: N (no resistente al aceite), R (resistente al aceite ) y P (a prueba de aceites). Estas categorías son para los filtros pasivos, los que cuentan con sistema de potencia solamente son aprobados con los filtros de alta eficiencia («HEPA»). Los filtros aprobados como R son para utilizar en una sola jornada de trabajo, en presencia de aerosoles de aceite, los N y P pueden utilizarse hasta el fin de su vida útil. Las condiciones de prueba de los filtros son: flujo de aire máximo para una tarea (81 a 89 1/minuto), aerosoles del tamaño más penetrante (0,3 micrones), partículas neutras, el aceite más activo contra los filtros en el caso de R y P (Dioctilflalato), para los filtros tipo N se utiliza NaC1, medición de la penetración instantánea de partículas en lugar del promedio, carga total del filtro hasta 200mg de partículas. Los filtros de la serie N, no pueden ser utilizados en medios con presencia de aceites aerosolizados. El tiempo de utilización de un filtro depende de consideraciones de higiene, estado de conservación y resistencia a la respiración. Deben ser reemplazados cuando están sucios, rotos o dificultan considerablemente respirar a través de ellos. Los filtros de la serie R o P pueden ser utilizados en medios con partículas aceitosas o no aceitosas, los N solamente con partículas no aceitosas. En medios de trabajo con alta concentración de partículas, que saturen el filtro, pueden requerir reemplazo luego de una jornada laboral de 8 horas. La elección del filtro dependerá del tipo y concentración de las partículas suspendidas en el aire, el limite de exposición permisible (LEP) y el factor de protección asignado (FPA) al respirador. Usualmente se acepta un FPA de 10 (reducción de las

148 TUBERCULOSIS

PATOGENIA

partículas suspendidas al 10% luego del paso del aire por el filtro) y un LEP de 5 mg/ m3 por lo tanto 50 mg/m3 es la concentración límite de partículas para las que se podrá utilizar un respirador del tipo media máscara (protección de boca y nariz). Con respecto al tamaño de partícula que estos filtros son capaces de detener, se considera suficiente un tamaño mínimo de 0,3 micrones.

4.10. Protección respiratoria para tuberculosis En regulaciones anteriores son considerados como los filtros de mayor eficacia para tuberculosis los de alta eficiencia («HEPA»). Todas las nueve clases de filtros certificados por la norma 84 exceden los criterios de eficiencia de filtración del CDC de 1994, siendo además algunos de ellos más económicos y más fáciles de utilizar que los «HEPA» por permitir respirar mejor a través de ellos. En los lugares de trabajo relacionados con la salud no existen aerosoles de aceite, por lo que los filtros N con un nivel de filtración del 95% son perfectamente utilizables con una eficiencia similar a los tipo «HEPA» (Dunlap y col). Los trabajadores de salud pueden utilizar largo tiempo un mismo filtro descartable hasta que se deteriore, rompa o el material filtrante se obstruya suficientemente como para dificultar la respiración a su través. Luego de cada uso el respirador debe ser inspeccionado. Si el material está excesivamente sucio o roto deberá cambiarse. En general, debe preveerse la provisión de un filtro N95, cuyo costo es de u$s1, semanalmente a cada personal de salud (limpieza, mantenimiento, enfermería, médicos y otros profesionales de la salud que asistan a pacientes con tuberculosis).

4.11.Consideraciones adicionales acerca del uso de los respiradores en salas de tuberculosis Debe capacitarse periódicamente al personal sobre la utilización adecuada y el mantenimiento de los respiradores (ver fig 4.9.6.). Los barbijos quirúrgicos no son respiradores, aportando muy poca protección contra partículas aerotransportadas por su material filtrante y el mal sellado facial. Son en cambio útiles para colocar a los pacientes con tuberculosis, pues filtran gran parte de las microgotas infecciosas que eliminan al toser o estornudar. El personal de salud que utiliza grandes bigotes, barbas o mal afeitados no está adecuadamente protegido por un respirador del tipo media máscara, en esos casos la protección correcta la brindan los respiradores en forma de máscara completa. Es conveniente controlar periódicamente el sellado del respirador mediante pruebas apropiadas (se utilizan aerosoles odorizados con partículas que deberían ser filtradas por el respirador, si el usuario del filtro las huele indica que se están introduciendo a través de un sellado facial incompleto). Existe una guía del NIOSH-CDC («Protect yourself against tuberculosis») para trabajadores de salud, con figuras explicativas, que, traducida al castellano, es útil para entregar a los trabajadores antes de iniciar sus tareas en la unidad de tuberculosis (CDC, NIOSH,1995).

TUBERCULOSIS 149

4.12. Admisión y control periódico de los trabajadores de la salud Las normas de admisión para desempeñarse en una unidad de atención que incluya pacientes con tuberculosis sensible o resistente contemplan dentro del examen preocupacional la realización de serología para el HIV, radiografía de tórax, prueba tuberculínica (PPD 2UT, en caso de ser negativa, 20 UT) y, si el postulante es sintomático respiratorio, la baciloscopía y cultivo del esputo. Ingresarán aquellos trabajadores HIV negativos, con prueba tuberculínica positiva, radiografía torácica normal y bacteriología de esputo negativa. No es conveniente admitir personas con antecedentes (relatados o visibles en su radiografía de tórax) de tuberculosis, ni aquellos con serología para el HIV positiva, por su mayor posibilidad de enfermar de tuberculosis. A su vez, la prueba tuberculínica positivo implica que la persona se ha infectado con anterioridad por tuberculosis, y como el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad es durante los dos años siguientes a la infección, es preferible que sean previamente infectados a que se infecten durante su actividad con pacientes tuberculosos. Se podrá considerar con justa razón más atrayente (y más de acuerdo con normativas internacionales) la idea de tomar trabajadores de salud tuberculino-negativos, pues el no infectado no tiene porqué enfermar de tuberculosis, y pueden ser controlados periódicamente mediante la prueba tuberculínica. Es verdad, pero se tiene que considerar que las medidas de bioseguridad en países en vías de desarrollo distan mucho de ser las ideales, y hasta tanto se implementen sistemáticamente en todas las instituciones de mediano y alto riesgo para tuberculosis se debe conformar con el criterio relatado más arriba. En Argentina las encuestas tuberculínicas para detectar infección en los trabajadores de la salud, se limitan a detectar la virada tuberculínica (incremento de más de 12 mm en la PPD 2 UT) , dado que la detección de infección no es fácilmente realizable por la amplia cobertura que existe con la vacuna BCG. En caso de detectarse esta virada, se efectuará el tratamiento preventivo de la infección tuberculosa latente con isoniacida si la persona está habitualmente expuesta a casos de tuberculosis sensible; si la exposición habitual es a TBMR es imposible determinar por qué cepa fue infectada y por lo tanto hacer una protección útil, prefiriéndose realizar el control periódico. El control serológico para HIV, radiológico y tuberculínico de los trabajadores de salud es anual, en caso de existir síntomas respiratorios se efectúa la investigación bacteriológica y radiológica fuera de esa periodicidad. Los estudios de Raitio y Tala en Finlandia, realizados entre 1966 y 1995 en los trabajadores de la salud y un grupo control, señalan que la incidencia de la tuberculosis en los trabajadores de la salud fue de 57,9 por 100.000 en 1966, bajando a 6,1 por 100.000 en 1995, mientras que para el grupo control fue mayor, de 156,8 y 9,1 por 100.000 respectivamente. Esta disminución del riesgo en el grupo de trabajadores de la salud lo adjudican a causas favorecedoras multifactoriales, donde son de considerar el éxito del programa de control de la tuberculosis, la ausencia de influencia de la inmigración, de la infección por el HIV y la resistencia micobacteriana y la cobertura con vacunación BCG. Finalmente, los funcionarios del área de salud, deben tener en cuenta que la tuberculosis es una enfermedad que puede colocarse nuevamente en vías de control, y que para ello es preciso que estén sensibilizados, como lo están los trabajadores de la salud y la comunidad, para terminar con este flagelo de la humanidad.

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PATOGENIA

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5. INMUNOLOGIA DE LA TUBERCULOSIS

Por la Dra. L. Castro Zorrilla

5.1. Introducción Finalizado el desarrollo del genoma humano, cabe esperar que se encuentren más relaciones que las actuales entre el M. tuberculosis y el hombre, ya que se han observado claras evidencias de la participación de varios genes en la susceptibilidad o en la protección de la enfermedad en el hombre. Si bien es posible que haya diferencias entre las cepas de M. tuberculosis que infectan al ser humano, se considera que en general la presentación clínica de la enfermedad en el hombre está ligada a su estado inmunológico (Condos y col, 2000). Según estudios realizados por Zuñiga Ramos y col son tres las regiones del genoma humano que determinan la susceptibilidad a la tuberculosis:

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Las regiones de clase II y clase III del complejo principal de la histocompatibilidad (MHC), localizado en el brazo corto del cromosoma 6, La región 2q33-q37 (brazo largo del cromosoma 2), donde se localiza el gen Nramp-1, La región 17p11.2-q25 donde se localiza el gen NOS2A así como los genes de la proteína quimiotáctica de macrófagos, MCP-1, MCP-2 y MCP-3.

Otra región que parece tener importancia es la que está localizada en el cromosoma 12q13-114 donde se encuentra localizado el gen del receptor 3 de la vitamina D (VDR) Con respecto al complejo mayor de histocompatibilidad, el análisis de los antígenos de Clase II (Chávez Sánchez y col) ha demostrado que ciertos antígenos como el DR2, DR3, DQ1 y DR6 son los determinantes de la susceptibilidad genética a la tuberculosis, en cambio DR11 confiere una resistencia a la misma. Así como el bacilo de Koch de gran virulencia es capaz de resistir los mecanismos de defensa iniciados por el macrófago, multiplicándose lentamente cada 18 a 24 horas, el epitelio bronquial responde con una marcadamente resistente a la infección por el mismo. El M. tuberculosis ingresa al organismo luego de atravesar las barreras mucosas del tracto respiratorio. La invasión exitosa por el bacilo se logra cuando unos pocos microbios encerrados en una microgota de aerosol, menor a los 5 µ de diámetro, son inhalados. Las condiciones estériles dentro del pulmón eliminan la necesidad de competir con otros microorganismos para adherirse a los tejidos del huésped. Luego son fagocitados por los macrófagos alveolares donde pueden ser destruidos y/o transportados a los ganglios linfáticos. Una vez que los M. tuberculosis penetran en el pulmón tiene cuatro caminos potenciales a seguir (Schluger y Rom; Dannenberg)):

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1. Si la respuesta inicial del huésped es muy efectiva y los destruye completamente, matando a los bacilos, el individuo no tiene chance de desarrollar tuberculosis por este motivo en el futuro. 2. Si los bacilos de Koch se multiplican y crecen, se desarrolla la infección primaria que puede desencadenar en una tuberculosis primaria. 3. En otras ocasiones los bacilos entran en un estado de latencia, «durmientes» y nunca causar enfermedad, conocida como infección latente, que se manifiesta sólo por una prueba tuberculínica positiva. 4. Finalmente los bacilos «durmientes», en estado de infección latente, pueden comenzar a crecer y desarrollan una enfermedad clínica. Las bacterias intracelulares, como el M. tuberculosis, están dotadas de la capacidad para sobrevivir y replicarse dentro de las células del huésped. Si bien cualquier célula puede utilizarse como habitat, los fagocitos mononucleares, gracias a su capacidad fagocítica y larga vida media, son los ideales para esta función. Este mecanismo ha ido evolucionando en estos patógenos con el fin de asegurarles una mejor sobrevida intracelular en un microambiente potencialmente hostil y así evitar la acción de los anticuerpos. Como contrapartida, el procesamiento y presentación de sus proteínas promueven la activación de los linfocitos T, fundamentalmente para la resistencia a la infección. En la tuberculosis la defensa inicial pulmonar contra la infección está dada por los macrófagos alveolares gracias a su actividad fagocítica (Condos y col, 2000), los linfocitos T activados a través de sus células CD4+ y las células NK («natural killer») activadas y sus citoquinas (INF-γ) y quemoquinas (IL-8). Estas últimas sirven, ambas, para atraer y activar otras células inflamatorias efectoras. Una quemoquina importante en la interacción huéspedpatógeno es la interleuquina-8 (IL-8). Los macrófagos, gracias a su gran tamaño y vida media larga (meses), constituyen el habitat de muchas bacterias intracelulares y a su vez funcionan como células efectoras principales en la defensa frente a la infección micobacteriana. El proceso incluye: 1. Contacto del bacilo e ingreso a través de los receptores del complemento CR1, CR3, CR4, de la manosa (MR) y de otros componentes de la superficie, 2. Fagocitosis del bacilo por el macrófago alveolar con producción de una vacuola o fagosoma, donde se aloja el bacilo, 3. Internalización y 4. Finalmente inhibición de su crecimiento o destrucción. La entrada del M. tuberculosis se hace utilizando receptores específicos del macrófago independiente de los receptores Fc, con el fin de evitar el disparo de los estallidos oxidativos antimicrobianos. La interacción entre el bacilo y la célula fagocítica está mediada además por una glicoproteína de la pared del M. tuberculosis, el lipoarabinomanan (LAM). Esta impide la acción de las citoquinas producidas por los macrófagos (Orme).

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INMUNOLOGIA DE LA TUBERCULOSIS

Fig. 5.1.1. Fagocitosis del M. tuberculosis por el macrófago (Olivieri) ADHESION Bacilos

ENDOCITOSIS

Lisosomas

Fagosoma Fagolisosoma DIGESTION INTRACELULAR Vacuola digestiva EXOCITOSIS

La mayoría de las funciones bactericidas de los macrófagos requieren ser apropiadamente activadas. Esta activación está mediada por una poderosa citoquina, el IFN-γ, que al impactar sobre el macrófago, lo torna susceptible a responder a una segunda señal impartida por citoquinas como el TNF o ciertos productos bacterianos como los liposacáridos. La activación de los macrófagos infectados, conduce a: 1. Incrementar su capacidad de producir intermediarios reactivos del oxígeno (IRO) y óxido nítrico, moléculas con potente capacidad antimicrobiana, 2. Hacer mas eficiente la fusión fagosoma-lisosoma, exponiendo a los bacilos que estén creciendo intracelularmente o que han sido recientemente ingeridos, a la acción de una variedad de enzimas lisosomiales con funciones bactericidas, 3. Aumentar la expresión de las moléculas de clase II, incrementando su capacidad de presentar antígenos bacterianos a nuevas células Th1 reclutadas para resistir la infección. La habilidad de la micobacteria para evadir la muerte que puede producirle los IRO o el nitrógeno, son una etapa crucial para el desarrollo de la infección latente. El M. tuberculosis puede producir substancias que inactivan las especies reactivas del oxígeno, tales como la catalasa o quizás elabora substancias que desregulan la transcripción de genes, como la

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sintasa del óxido nítrico inducible (iNOS) y evadir así las defensas del huésped. Si los M. tuberculosis sobreviven se continúan multiplicando dentro del citoplasma de los macrófagos (Britton y col). Bonay y col han estudiado el mecanismo a través del cual las respuestas inmunes e inflamatorias estimulan la expresión de actividad antimicobacteriana por los macrófagos humanos, que no están bien definidas. Desarrollaron un método que permite la rápida cuantificación de las micobacterias viables basado en la detección de la actividad luciferasa expresada por una cepa repórter de Mycobacterium bovis BCG y usándolo para evaluar la sobrevida de las micobacterias en macrófagos derivados de monocitos humanos después de la estimulación con citoquinas y a través de la estimulación cruzada con moléculas expresadas en la superficie celular. De unas 19 citoquinas probadas, sólo el factor estimulante de colonias de los macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y la interleuquina-3 (IL-3), cuyos receptores son conocidos y comparten una subunidad y un segundo mensajero comunes, pudieron contribuir al estímulo de la actividad de los macrófagos en humanos. Los linfocitos T pueden reclutar macrófagos y estimularlos a inhibir el crecimiento o matar a los bacilos. Los linfocitos T citotóxicos pueden ingerir macrófagos que hayan fagocitado micobacterias. Yoneda y Ellner han demostrado que ambas células T y NK poseen la habilidad de activar monocitos para matar los M. tuberculosis, aunque difieran en sus interacciones celulares, la antigenicidad específica y la restricción genética. La interacción de los macrófagos con otras células efectoras sucede en un medio con citoquinas y quemoquinas, que sirven para atraer otras células inflamatorias como los linfocitos y activarlas. Como se mencionó anteriormente una quemoquina importante en la interacción huéspedpatógeno es la interleuquina-8 (IL-8), que entre otras funciones recluta neutrófilos, linfocitos-T y basófilos, en respuesta a numerosos estímulos. La IL-8 es liberada por los monocitos/macrófagos, pero también puede ser expresada por los fibroblastos, queratocitos y linfocitos. Meddows-Taylor y col determinaron en la superficie de los leucocitos polimorfonucleares sanguíneos, por medio del uso de anticuerpos monoclonales y citometría de flujo, la presencia de receptores para la IL-8 humana: la IL-8RA (CXCR-1) e IL-8RB (CXCR2). Según las investigaciones realizadas tanto en pacientes con tuberculosis como con la coinfección por HIV, demostraron una reducción significativa en el porcentaje de expresión de IL-8RA e IL-8RB así como de las intensidades de fluorescencia en los polimorfonucleares de los grupos de pacientes con tuberculosis, infección por HIV o ambas coinfecciones respectivamente, siendo muy marcada en el grupo de coinfección. Esto fue relacionado con alteraciones en el aflujo de calcio intracelular y migración de los polimorfonucleares en respuesta a la IL-8R en los pacientes coinfectados con respecto a controles sanos. La actividad de la IL-2 en respuesta al PPD y la expresión de los receptores de la IL-2 (IL2R) en las células mononucleares de la sangre de los enfermos con tuberculosis está reducido, mientras que la expresión de IL-2 sobre células adherentes aisladas de enfermos tuberculosos está aumentada. Tchou-Wong y col estudiaron la expresión funcional de la IL-2Rα en mononucleares fagocitarios de infectados por M. tuberculosis y hallaron un importante papel inmunomodulatorio en la respuesta del huésped. Aún cuando el INF-γ secretado por las células Th1, es la citoquina con mayor relevancia en la defensa contra el M. tuberculosis, otras citoquinas y quemoquinas liberadas por las

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INMUNOLOGIA DE LA TUBERCULOSIS

células Th1, también juegan papeles relevantes para coordinar la respuesta. Por ejemplo el TNF-α, actuando de modo sinérgico con el INF-γ, mata a las células infectadas crónicamente, las cuales a consecuencia de la infección crónica han perdido su capacidad de activarse. Tales células, si son destruidas, constituyen un reservorio bacilar. Su destrucción permite que los patógenos sean incorporados por nuevos macrófagos capaces de activarse y mediar su eliminación. Además de la IL-8, el reclutamiento de nuevos fagocitos mononucleares en el sitio de la infección está garantizado por la acción combinada de otras citoquinas secretadas por las células Th1: 1. IL-3 el GM-CSF, que actúan sobre precursores presentes en la médula ósea, estimulando la diferenciación de monocitos, 2. El TNF-α, que cambia el patrón de expresión de moléculas de adhesión en el endotelio local, aumentando la adherencia de monocitos a dicho endotelio. El rol del factor de necrosis tumoral (TNF-α) es complejo en la defensa contra la tuberculosis. El TNF-α es liberado por los monocitos y macrófagos estimulado por las micobacterias y sus secreciones proteicas, ya que parece promover el crecimiento de las micobacterias virulentas. El TNF-a induce la formación de granuloma en la infección por BCG en el modelo animal. En personas con tuberculosis la talidomida, un inhibidor del TNF, reduce la expresión de TNF-α mRNA «in vivo» de los monocitos, aumenta los niveles de TNF-γ y provoca aumento de peso corporal. Tsao y col han encontrado que el líquido de revestimiento epitelial bronquial obtenido por lavado broncoalveolar de enfermos de tuberculosis presenta niveles elevados de TNF-α, considerando que hay liberación local del mismo y de la interleuquina-1β, que correlacionan con el estado de actividad de la enfermedad. Otras quemoquinas han sido estudiadas en la respuesta del huésped frente a la tuberculosis, incluyendo la proteína-1 quemoatractiva de los monocitos (MCP-1)y la reguladora de la secreción y expresión activación normal de la célula T (RANTES), que están las dos, disminuidas en la fase de convalecencia durante el período de tratamiento de la tuberculosis. La habilidad del macrófago para inhibir el desarrollo del M. tuberculosis parece depender de su grado de activación, el que dependería del TNF-γ y de la IL-10, y una vez activado una serie de mecanismos se desencadenan. Hay un posible rol de los intermediarios reactivos de oxígeno, como el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno. Además la actividad de los macrófagos parece correlacionar con la inducción de producción de L-arginina, de la que depende la producción de especies de nitrógeno, como el óxido nítrico (NO), el NO2 y el HNO2. Kuo y col señalan que el NO está implicado en los mecanismos de defensa del huésped en tuberculosis, incluyendo la citotoxicidad. La producción de NO está aumentada en los macrófagos alveolares de pacientes con tuberculosis pulmonar a través de una sobreregulación de la actividad de la sintasa inducible del NO (iNOS). También el NO regula la síntesis y la liberación de varias citoquinas inflamatorias, incluyendo la IL-1β, TNF-α e IL-8, los que podrían hacerse a través de la activación del factor nuclear NF-γB (Kuo y col). Un aspecto de las defensas del huésped posiblemente relacionado con las especies de nitrógeno compromete a la proteína Nramp (gen de la proteína del macrófago asociado a la resistencia natural). Esta proteína transporta el nitrito intracelular como el citosol hacia medios ácidos como el fagolisosoma, donde lo puede convertir en NO.

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5.2. Hipersensibilidad tuberculínica Esta forma de hipersensibilidad fue originalmente descripta por Koch quien observó que en los pacientes con tuberculosis, luego de la inyección subcutánea con un cultivo de filtrado tuberculínico (antígenos derivados del bacilo de Koch) reaccionaban con fiebre, enfermedad generalizada e importante inflamación y edema en el área de la inyección.

5.3. Formación del granuloma Los primeros en migrar al sitio de inoculación del M. tuberculosis son los neutrófilos, a los que le siguen los monocitos, que se diferencian en macrófagos en unos 2 ó 3 días. Hacia el 7º día un granuloma de células macrofágicas maduras y de células epitelioides inmaduras está presente. Hacia el 9º día las células epiteloides han madurado y se nota la presencia de células de Langerhans. La proliferación de los bacilos de Koch ocurre en ambas células del granuloma, los linfocitos y los macrófagos. Las micobacterias también inducen la caseosis en el granuloma.

5.4. Los linfocitos en la defensa del organismo contra las micobacterias Una de las células más importantes en la lucha contra las micobacterias es el linfocito. Las células T-ayudadoras CD4+ pueden ser separadas en dos clases fenotípicas, las Th1 y Th2, que derivan de una sola precursora común la Th0 o nula, lo que se produce por la acción de citoquinas, entre las cuales sobresale la IL-12. Las Th1 se caracterizan por producir las citoquinas INF-γ e IL-2, que tienen la capacidad de activar otras células inflamatorias y fagocíticas que inhiben el crecimiento de las micobacterias patógenas, mientras que las Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-10, responsables de producción de IgE y de reclutar eosinófilos. Las citoquinas producidas activan a los macrófagos pero además son capaces de producir la muerte de los bacilos a través de la activación de los lifocitos citotóxicos (CTL). Adams y col han señalado este aumento de IgE como marcador de la respuesta Th2 y la siguieron durante el tratamiento de los enfermos, encontrando que la misma decrece en el tiempo, como si fuera regulada su producción en esas condiciones, vinculándola con una incremento de la respuesta Th1. Casarini y col señalan que los moduladores que representan a la citoquinas Th1 son la IL-2, IL-12 e INF-γ, mientras que a las Th2 la representan la IL-4 y la IL-10. Las restantes cuatro, IL1β, IL-6, IL-8 y el INF-γ representan los medidores inflamatorios. La IL-12 resulta de interés pues es un eficiente estimulador de las células que producen INF-γ (Cooper y Flynn). Las células Tγ/δ son linfocitos grandes granulares que pueden desarrollar en los tejidos linfoideos morfología dendrítica, comprendiendo menos del 10 % de los linfocitos-T circulantes. Estas células pueden tener un papel en la inmunidad temprana contra la tuberculosis y ser una parte importante en el establecimiento de la inmunidad protectora en la infección tuberculosa latente.

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INMUNOLOGIA DE LA TUBERCULOSIS

5.5. Diagnóstico de actividad tuberculosa por marcadores inmunológicossolubles La lista de posibles marcadores solubles inmunológicos que pueden señalar la actividad de una tuberculosis ha sido muy importante en las últimas dos décadas. Saltini y Colizzi las resumen en las siguientes:

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Anticuerpos séricos específicos para el M. tuberculosis Enzima adenosin desaminasa de los linfocitos-T Producto neopterina de activación del macrófago Microglobulina β2 de la proteína de la superficie de células monocucleares Receptores de la interleuquina 2 de las células-T solubles Receptores CD4 y CD8 solubles Moléculas de adhesión y proteínas reactantes de la fase aguda de los macrófagos y células T Citoquinas, como el TN-α, IL-1, IL-6, IFN-γ e IL12 Quemoquinas, como el IL-8, péptido-1 quimiotáctico de los monocitos (MCP-1), y RANTES (secreción y expresión de células-T normales, reguladas en activación)

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6. PATOLOGIA

PorelDr.AlejandroB.Olenchuck

6.1. Introducción Según Cardona y Ausina el modelo de tuberculosis experimental en el conejo es el que tiene más semejanza con la evolución de esta enfermedad en el ser humano. El conocimiento sobre la histopatología de la tuberculosis humana se basa en los estudios llevados cabo por Lurie con dos cepas de conejos, susceptible y resistente, completados por Dannenberg. Este último autor distinguió una serie de etapas en la evolución de las lesiones ocasionadas por Mycobacterium tuberculosis.

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Ÿ

Después de fase de infección de los macrófagos alveolares (fase I) Dannenberg definió varias fases. La fase de simbiosis (fase II) se basa en el equilibrio entre el crecimiento exponencial de los bacilos en el interior de los macrófagos y la acumulación de éstos en el foco infeccioso. Le sucede la fase estacionaria (fase III), en la que se empieza a detectar la presencia de hipersensibilidad retardada o DTH («delayed-type hypersensitivity») y de inmunidad celular o DTH («delayed cell immunity»; «cell-mediated immunity»). La DTH sería la responsable de destruir a los macrófagos infectados no activados por los linfocitos responsables de la inmunidad mediada por células. Así pues, en esta fase se observa el inicio de necrosis caseosa (o «caseum»). La evolución posterior hacia la fase IV está directamente relacionada con la presencia de DTH. Si esta inmunidad es poco importante, los macrófagos no se activan, la población bacilar intracelular se incrementa y la DTH destruye a estos macrófagos, aumentando el tejido caseoso y, a la vez, la población extracelular (cepa susceptible, fase IVa). Si la DTH es importante los macrófagos se activan, controlan la población bacilar en su interior y no son destruidos por la DTH, ocasionando una menor necrosis (cepa resistente, fase IVb). En la última fase (V) el caseum se licúa, incrementándose extraordinariamente la concentración de bacilos extracelulares, lo que desborda la capacidad de los macrófagos activados, provocando el estímulo de la DTH. De esta manera se origina más necrosis y el aumento del tamaño de la lesión, que acaba erosionando el árbol bronquial, liberando el tejido licuefacto y formando una cavidad. Esta fase se desarrolla tan sólo en los conejos resistentes. Este hecho podría considerarse paradójico, puesto que la licuefacción provoca un incremento de la población bacilar y un aumento de la magnitud de la lesión, lo que es perjudicial para el huésped.

TUBERCULOSIS 161

6.2. Primoinfección tuberculosa Se denomina primoinfección tuberculosa a la que se presenta en una persona que previamente no ha tenido contacto con el bacilo de Koch. Al margen de los importantes cambios inmunológicos que se producen debemos considerar desde el punto de vista anatomopatológico dos lesiones características:

Ÿ Ÿ

El chancro de inoculación y La adenopatía satélite correspondiente al drenaje linfático de la puerta de entrada del Mycobacterium tuberculosis

Chancro de inoculación: El chancro de inoculación puede producirse en cualquier zona del organismo por la que penetre el bacilo de Koch proveniente del exterior. Se han descripto chancros de inoculación en piel, conjuntiva, mucosa bucal, etc. Pero los dos sitios mas frecuentemente afectados son el pulmón y el intestino. En el caso del pulmón, los bacilos son inhalados y se localizan en sitios bastante característicos vinculados con un mayor volumen de aire inspirado. La lesión inicial suele presentarse en zonas subpleurales; en la porción inferior de los lóbulos superiores o en la superior de los lóbulos inferiores. Esta lesión inicial denominada chancro de inoculación o foco de Ghon representa una zona de 1 a 2 cm. de extensión de consolidación inflamatoria inespecífica de color blanco grisáceo. La resistencia natural del paciente destruye algunos bacilos liberando substancias que actuaran como antígenos. Sin embargo algunos bacilos pueden no ser destruidos y por los vasos linfáticos llegar a los ganglios linfáticos correspondientes donde producen un proceso inflamatorio que seguirá siendo inespecífico hasta que el nivel de hipersensibilidad sea lo suficientemente acentuado como para producir necrosis caseosa. La combinación de chancro de inoculación, linfangitis y adenitis tuberculosa recibe el nombre de complejo de Ghon. La gran mayoría de los pacientes que presentan la primoinfección tuberculosa permanecen asintomáticos o presentan síntomas banales que pasan inadvertidos. Tanto el chancro de inoculación como los ganglios satélites curan a través de una fibrosis y en muchos casos una calcificación secundaria (Fig 6.2.1.). Hay ciertas dudas de si en tal circunstancia la curación es total con destrucción de todos los bacilos de Koch. Sin embargo estos individuos muestran un cambio inmunológico pues son positivos a la tuberculina, es decir su sistema inmunológico reconoce el bacilo de Koch. La patogenicidad del M. tuberculosis se debe a su capacidad para evitar su destrucción inducida por los macrófagos y para provocar hipersensibilidad de 6.2.1. Chancrolinfáticodehiliopulmonarconárea tipo retardado. Esto se debe a sus compo- Fig de fibrosis cicatrizal compatible con un complejo prinentes celulares. Así, el factor cordonal, un mario de Ghon. Coloración hematoxilina-Eosina.

162 TUBERCULOSIS

PATOLOGIA

glicolípido que se encuentra en la pared del bacilo de Koch induce la formación de granulomas. Estos están constituidos por un centro de necrosis caseosa, rodeados por células epitelioides y algunas células gigantes de Langhans. Una corona de linfocitos completa el cuadro histopatológico (Fig 6.2.2.).

6.3. Tuberculosis pulmonar. Lesiones infiltrativas

Fig6.2.2.Granulomatuberculosotípico. Está constituído por una parte central con necrosis caseosa rodeada por células epitelioides y una célula gigante de Langhans. Completan el cuadro histológico una corona de linfocitos. Coloración Hematoxilina-Eosina.

No siempre la primoinfección tuberculosa evoluciona hacia la curación. En algunos pacientes por ausencia de resistencia natural, inmunodeficiencia, diabetes, etc., se produce la progresión de la primoinfección dando lugar a una tuberculosis primaria progresiva de suma gravedad. En estos casos la evolución a punto de partida pulmonar puede dar lugar a una diseminación miliar o focal orgánica, (Fig 6.3.1.), una bronconeumonía, una neumonía, una tuberculosis cavitaria primaria o una pleuresía serofibrinosa o caseosa. Por otro lado la diseminación por vía ganglionar, mas importante por su mayor frecuencia, daría lugar, a través de adherencias y fistulizaciones, a diseminaciones broncógenas y hemáticas intra y extrapulmonares. Sin embargo lo mas frecuente en la clínica es la tuberculosis pulmonar postprimaria o extraprimaria que aparece en un paciente curado de una primoinfección. Con esto se entiende que esta tuberculosis se produce por la entrada de nuevos bacilos de Koch aunque no se descarta la posibilidad de la reactivación de la primoinfección tuberculosa. De una u otra manera es necesario señalar ahora dos aspectos en la evolutividad de la enfermedad: la hipersensibilidad y la resistencia que siguen a la primoinfección tuberculosa . Las variaciones de estos dos factores regulan la progresión de las lesiones . Estas se presentan casi invariablemente en ambos vértices pulmonares con carácter de bronconeumonía acinosa, al comienzo lobulillar, luego extendiéndose a segmentaria e incluso lobar en casos mas avanzados. La progresión lesional lleva a la necrosis del material exudado, con reblandecimiento y caseosis. En este caso pueden darse dos tipos de evoluciones: una favorable , con fibrosis, calcificación y encapsulamiento de las lesiones (Fig 6.3.2.), y otra en la que se produce la cavitación con eliminación de material ne- Fig6.3.1.Diseminaciónbroncógenaprimaria. Se observa tejido pulmonar con numerosos focos de crótico caseoso y la posibilidad de disemi- tuberculosis caseosa en una diseminación broncógena nación bronconeumónica (Fig 6.3.3.). primaria. Coloración Hematoxilina-Eosina.

TUBERCULOSIS 163

Fig.6.3.2.Tuberculosisfibrosacrónica. Se observa en una autopsia una tuberculosis pulmonar crónica con predominio en el vértice del pulmón derecho de lesiones fibrosa, encapsuladas y calcificadas antiguas.

Fig.6.3.3.Tejidopulmonarconextensasáreasdenecrosiscaseosaenvíasdeeliminaciónatravésdeunbronquiodeavenamiento. Coloración Hematoxilina-Eosina.

Esta vía de salida a través de un bronquio de avenamiento agrava el cuadro clínico .El incremento de la tensión de oxígeno a través de una vía de comunicación directa favorece el crecimiento y la multiplicación del M. tuberculosis. En muchos casos estas lesiones se cronifican y forman cavidades confluentes rodeadas en general por tejido fibroso denominadas cavernas.

6.4. La caverna tuberculosa La caverna tuberculosa es la consecuencia del reblandecimiento del caseum, material necrótico de los granulomas tuberculosos, que se fragmentan en grumos, se reblandecen y son eliminados al exterior a través de un bronquio de avenamiento. Esta cavidad a la que denominamos caverna aguda en razón de que aún no posee pared propia, que separe el parénquima normal del comprometido por la tuberculosis puede diseminar los bacilos de Koch por vía broncógena produciendo una bronconeumonía tuberculosa. Actualmente con un diagnóstico precoz y un tratamiento médico apropiado existen grandes posibilidades de que esta caverna aguda cure ya sea con bronquio abierto o con bronquio ocluído. En otros casos, cuando la evolución es desfavorable, estas lesiones se cronifican y forman varias cavernas confluentes rodeadas por un denso tejido fibrovascular (Fig 6.4.1.). El interior de las mismas puede presentar áreas de caseosis y bridas fibrosas que la atraviesan de pared a pared. En realidad estas bridas corresponden a vasos arteriales trombosados. En ocasiones la arteritis tuberculosa debilita sus Fig.6.4.1.Cavernastuberculosas. paredes formando aneurismas denominados de Rasmussen, Corte sagital de un pulmón con vaque al romperse provocan hemoptisis fulminantes y la muer- rias cavidades tuberculosas y engrosamiento pleural (paquipleute del paciente (Fig 6.4.2.). ritis tuberculosa)

164 TUBERCULOSIS

PATOLOGIA

La evolución de la caverna tuberculosa puede ser diferente. En ocasiones como se producen a partir de la misma siembras bronconeumónicas o un progreso lesional periférico. La evolución curativa, con bronquio ocluído, sin eliminación del material caseoso pero con esterilización del mismo genera una caverna empastada, a veces con fibrosis y calcificación de la misma. Fig. 6.4.2. Cavernas tuberculosas. Corte de un pulmón La cavidad empastada corresponde a una mostrando numerosas cavernas tuberculosas comuentre sí, con presencia de bridas lesión tuberculosa excavada que ha sufrido nicadas intracavitarias, con aspecto de detersión cavitaria. la obliteración de su o sus bronquios de avenamiento. De esta manera el contenido semilíquido o caseoso o aún purulento sufre un proceso de desecación, transformando el contenido cavitario y produciendo una anaerobiosis que dificulta la multiplicación micobacteriana. Croxatto resumió las características de la evolución de las cavidades empastadas en tres tipos evolutivos (Tabla 6.4.1.).

Tabla 6.4.1. Aspectos más importantes de la cavernas empastadas (Croxatto) Tipo 1 Pared

Examen de esputos

Tipo 3

Individualizable

Si

Poco

Halo vascular

Si

No

No Individualizable No

Directo Cultivo

Positivo Positivo

Positivo Negativo

Negativo Negativo

Material blando, mucoide a veces

Material caseoso desecado

Material denso, a veces cálcico

1 a 2 meses

2 meses a 1 año

Más de 1 año

Igual No homogéneo

Disminuido Homogéneo

Muy disminuido Muy denso

Contenido

Tiempo desde la oclusión bronquial Aspecto radiológico

Tipo 2

Tamaño Contenido

TUBERCULOSIS 165

Las cavidades empastadas tuvieron durante muchos años una indicación quirúrgica de exéresis, pero desde la época antibiótica, la curación se logra por medios exclusivamente médicos. Si el bronquio permanece abierto, la curación y por ende la esterilización de la caverna da lugar a una cavidad de paredes más o menos gruesas por fibrosis, a veces con detersión del interior de las mismas. Las paredes de la caverna no solo presentan proliferación fibroconectiva, sino una marcada neovascularización. Esto sumado a la frecuente colonización de hongos, principalmente del genero Aspergillus, como consecuencia de la disminución o pérdida de la función macrofágica fagocitaria local, conduce a hemoptisis que en ocasiones pueden ser fulminantes.

6.5. Localizaciones extrarrespiratorias Debemos considerar que las localizaciones extrarespiratorias de la tuberculosis o tuberculosis extrapulmonares se pueden producir con un complejo primario de Ghon curado pero con una lesión orgánica que evoluciona a distancia originada en el chancro de inoculación o en la adenitis tuberculosa satélite. Los órganos que con más frecuencia son comprometidos son : riñones, suprarrenales, trompas de Fallopio, próstata, epidídimo, sistema nervioso, y óseo. Algunos hechos que se destacan son la bilateralidad de la tuberculosis en órganos, como las trompas de Fallopio, riñones, epidídimo, y suprarrenales. Con una tuberculosis pulmonar activa, se puede producir una diseminación miliar, por vía sanguínea, afectándose cualquier órgano y destacándose por su importancia clínica la meningitis tuberculosa. Por otra parte, la diseminación por vía broncógena puede comprometer laringe, tráquea, intestinos, y por vía linfática las cadenas ganglionares. Un párrafo aparte merece la tuberculosis gastrointestinal. La misma también puede constituir un complejo tuberculoso primario extrapulmonar, cuando se produce la ingestión de alimentos contaminados con M. bovis, en particular por la leche y sus derivados no pasteurizados correctamente o infectados. La población más proclive a contraer esta infección es la de los niños y adultos que consumen leche cruda de animales no controlados. La lesión inicial o sea el chancro de inoculación se localiza con mas frecuencia en las últimas porciones del intestino delgado, ciego, apéndice cecal o válvula de Bauhin. Se presenta como una lesión ulcerosa con compromiso de los ganglios linfáticos regionales. Las úlceras tuberculosas intestinales son perpendiculares al eje intestinal. Su curación con fibrosis cicatrizal con retracción pueden producir un cuadro de obstrucción intestinal o íleo. La tuberculosis intestinal, al igual que la salpingitis tuberculosa pueden por contigüidad producir una peritonitis tuberculosa.

166 TUBERCULOSIS

PATOLOGIA

6.6. Tuberculosis asociada a la infección por infección por HIV/SIDA Los pacientes infectados por HIV/SIDA presentan lesiones tuberculosas pulmonares que se caracterizan por su escasa uniformidad y ubicación anatómica anárquica. Son lesiones predominantemente exudativas y a la observación los pulmones en general se presentan erguidos, la serosa congestiva y en muchos casos con exudado seroso en su superficie. Otra de las características destacadas son las amplias áreas de hepatización con escasa cavitación. Hay variaciones en las características del estudio histopatológico que dependen fundamentalmente de la reactividad inmunológica de los pacientes. En los pacientes con serología para HIV positiva, que desarrollan un SIDA y están con 200 células T colaboradoras CD4+/mm3, la infección por el bacilo de Koch se debe a una reactivación o nueva exposición a micobacterias . Como el HIV infecta a los linfocitos T y a los macrófagos la respuesta inmunitaria es deficiente. La misma presenta un cuadro histopatológico con amplias áreas de necrosis, con numerosos restos nucleares, con ausencia de células epitelioides y células gigantes de Langhans, con macrófagos periféricos con citoplasma claro. La caseificación consiste, en la presencia de un material granular, amorfo, eosinófilo, con restos nucleares. Un detalle significativo es la presencia de numerosos leucocitos neutrófilos que en sectores pueden presentar degeneración piocitaria. Falta completamente el clásico granuloma tuberculoso. Sin embargo en estas formas de tuberculosis no reactivas, la demostración de numerosos bacilos de Koch en los cortes histológicos es habitual. Es así que cuando la histopatología no facilita la realización del diagnóstico el hallazgo de bacilos ácido-alcohol resistentes permite efectuarlos. Cuando los pacientes presentan una inmunodepresión grave, menos de 60 células CD4+ por mm3 se pueden producir infecciones oportunistas por Mycobacterium avium-intracellulare. Estas infecciones afectan preferentemente el aparato digestivo aunque también pueden comprometer el pulmón. Se diseminan por el sistema retículoendotelial produciendo extensas linfadenopatías y hepatoesplenomegalia.

Referencias Cardona,JyAusina,V;Histopatologíadelatuberculosis.Aproximaciónalaevolucióndelaslesionespulmonaresen modelosdeexperimentaciónanimalinducidosmedianteaerosol;ArchBronconeumol;2000;36:645-650 Croxatto,OC;Latuberculosisbroncopulmonar;EdEudeba;BuenosAires;1967:pag19 Dannenberg,AMJr;Rabbitmodeloftuberculosis;enBloom,BR(Ed);Tuberculosis:pathogenesis,protection,and control;Washington;AmericanSocietyofMcrobiology;1944:pag459-483 Lurie,MB;Resistancetotuberculosis:experimentalstudiesinnativeandacquireddefensivemechanisms;Cambridge, Massachusets;HarvardUniversityPress;1964

TUBERCULOSIS 167

7. PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

7.1. Concepto general (Strocovsky) El primer anidamiento del M. tuberculosis en el organismo humano ocurre, la mayoría de las veces, en el pulmón. Ello se atribuye a la forma de penetración del germen, el cual se transmite por vía aérea de organismo a organismo y se introduce por dicha vía hasta el pulmón del nuevo huésped. Un anidamiento del bacilo en el pulmón desencadena reacciones hísticas locales y una reacción general orgánica, que con sus innumerables variantes constituyen la enfermedad tuberculosa. Al conjunto de lesiones que el bacilo de Koch provoca por primera vez en el aparato respiratorio se lo denomina complejo primario pulmonar, pero éste puede ser tan leve y fugaz que carezca de expresión clínica y hasta radiológica. Incluso, muchas veces no deja huella anatómica duradera. En este caso el único testigo que traduce la primoinfección tuberculosa es la reacción tuberculínica que en un momento dado se positiviza. Styblo señala que cuando la infección por M. tuberculosis se desarrolla en una persona que nunca estuvo infectada previamente esa enfermedad debería llamarse tuberculosis primaria. Como habitualmente la infección penetra por la vía aérea, toma asiento en los pulmones, primer órgano comprometido. Si la enfermedad se desarrolla en una persona previamente infectada por la tuberculosis, propone llamarla tuberculosis secundaria o tuberculosis postprimaria, que lo hacen habitualmente desde un foco residual de la tuberculosis primaria (reinfección endógena) o por una nueva infección externa (reinfección exógena). Preferimos a esta última llamarla tuberculosis extraprimaria. A los efectos de los estudios epidemiológicos, Styblo recomienda la hipótesis de Holm siguiente:

Ÿ

Toda tuberculosis desarrollada y diagnosticada dentro de los 5 años siguientes al desarrollo de la infección primaria es clasificada como tuberculosis primaria.

Ÿ

Toda tuberculosis diagnosticada más de 5 años después de la infección primaria es clasificada como tuberculosis secundaria (extra-primaria en nuestro lenguaje)

Styblo analiza una serie de estudios para reconocer el desarrollo de tuberculosis extraprimaria en lo que han tenido una infección tuberculosa, siendo la cifra de alrededor de un 10%, 5% antes de los 5 años y 5% después de transcurridos los primeros 5 años y hasta el fin de la vida. Estas cifras estimativas son modificadas en los pacientes infectados por el HIV/SIDA, donde el inmunocompromiso permite una evolución rápida hacia enfermedad tuberculosa (entre el 7 y 8% por año y cercana al 40% en 5 años). Coovadia y col señalan que la tuberculosis es transmitida a los niños por miembros de la

TUBERCULOSIS 169

familia o por fuentes externas perinatales del recién nacido en la primer niñez y no cuando ya son infantes. La aparición tardía de la tuberculosis puede estar vinculada a la degradación inmunológica que ocasiona la infección por el HIV, luego del nacimiento o en los primeros años de vida. Entre la exposición al contagio, con la consiguiente penetración de los gérmenes en el organismo y la aparición de los síntomas, transcurre un plazo de latencia que, como en las demás enfermedades infecciosas, se denomina período de incubación, cuyos límites se fijan, por una parte, en el primer contagio tuberculoso eficaz y, por otra, en el resultado positivo de la prueba tuberculínica. Los estudios de ten Asbroek y col con el auxilio de exámenes de estudios moleculares secuenciales de DNA por polimorfismo de restricción («RFLP») les permiten encontrar un período de incubación de 20,8 semanas (95% CI 15,5-27,8 semanas) Este período tiende a aumentar con la edad y ser menor en los pacientes infectados por el HIV. Cuando la primoinfección tuberculosa produce lesiones respiratorias que se traducen en signos clínicos o/y radiológicos, está en su período evolutivo o activo, el que se denomina tuberculosis primaria. Esta denominación ha perdido vigencia en algunos centros. Se habla exclusivamente de tuberculosis en el niño y en el adulto, destacándose sus diferencias, pero sin tomar los estudios de los viejos tisiólogos. Señalemos que la diferencia más importante lo constituye el hecho de que, habitualmente en el niño, se producía la primera infección tuberculosa, y que después sobrevenía, sin tratamiento, la evolución hacia la enfermedad. Hoy el tratamiento eficaz ha ido igualando hasta las formas clínicas, que poco interesan, aunque sólo conserven valor histórico, sirvieron para ordenar el conocimiento de una época. En la tuberculosos del niño el marcapaso de la enfermedad es el componente ganglionar, en la tuberculosis del adulto lo es la destrucción parenquimatosa, la caverna pulmonar. Lawrence resume las diferencias entre las tuberculosis del niño y el adulto, que se encuentran en la Tabla 7.1.1.

Tabla 7.1.1. Diferencias entre la tuberculosis del niño y el adulto (Lawrence) 1. Los niños de diferente edad varían en el riesgo de desarrollar tuberculosis activa y en el de transmisión de la infección 2. Los niños raramente desarrollan efermedad cavitaria 3. Los niños tienen mas comúnmente localizaciones extrapulmonares 4. Los niños tienen poca población de bacilos tuberculosos, y por tal los directos y cultivos de esputos suelen ser negativos. Por esa misma razón no suelen desarrollar resistencia bacteriana 5. Los niños toleran mejor los tratamientos antituberculosos e inclusive una mayor posología, con pocos fenómenos adversos

170 TUBERCULOSIS

PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

7.2. Diferencia entre primoinfección y tuberculosis primaria La primoinfección tuberculosa es el primer contacto del M. tuberculosis en el organismo y se demuestra por la virada tuberculínica, donde las pruebas tuberculínicas que eran negativas, se hacen positivas. La tuberculosis primaria es la evolución de esa infección a enfermedad, acompañada de un cortejo clínico-radiológico y modificaciones de los índices de laboratorio normales. Entre esas dos situaciones hay un momento que de infección se pasa a enfermedad. El criterio clínico, la edad del sujeto, la presencia de una fuente contagiante, las condiciones económico-socio-culturales serán de valor para justipreciar si a la infección diagnosticada le podrán atribuir caracteres de enfermedad o no (Tabla 7.2.1.). Tabla 7.2.1. Primoinfección y tuberculosis primaria. Diferencias esquemáticas

Clínica Radiología Laboratorio Pruebas tuberculínicas Evolución Curación Tratamiento

Primoinfección tuberculosa

Tuberculosis primaria

Asintomática Negativa Exámenes normales Positivas Normalmente controlable por el organismo Espontánea Si hay virada tuberculínica Si la edad es menor de 5 años

Sintomática Positiva Exámenes patológicos Positivas Progresiva Sólo con tratamiento En toda circunstancia

7.3. Complejo primario La infección inicial tuberculosa se produce casi siempre por vía aerógena, llegando el M. tuberculosis al parénquima pulmonar. La primera reacción pulmonar ante la presencia bacilar en los alvéolos, es la aparición de un exudado inflamatorio inespecífico, de tipo neumónico, formado por grupos de alvéolos totalmente rellenos de un exudado plasmático y sanguíneo, extravasado a causa de la alteración de la pared capilar, y de elementos celulares, que por orden cronológico de aparición son: las células alveolares adultas, los leucocitos y algunos hematíes; luego aparecen las células macrofágicas mononucleares de diversas procedencias: monocitos, histiocitos locales, células alveolares jóvenes, células endoteliales vasculares, etc. Ya en estos momentos iniciales aparecen linfocitos en el interior del exudado y en las zonas vecinas. En esta etapa los macrófagos predominan, se constituye una alveolitis macrofágica, de tipo inespecífico desde el punto de vista histológico, si bien se hallan M. tuberculosis. Este período de inespecificidad se hace específico con la aparición de las células gigantes de Langhans y la formación de folículos de Köester. A este infecto primario se lo conoce

TUBERCULOSIS 171

habitualmente con el nombre de foco primario de Küss (1898) y Ghon (1912), oscilando su tamaño entre el de un guisante y el de una nuez, se localiza en la corteza lobular, cerca de la periferia y de la superficie pleural (Rey y col). Es más frecuente del lado derecho que del izquierdo y según diversos autores habría predominio de las zonas basales sobre las superiores. Otros, como Ghon, insisten en mayor preponderancia de lóbulos superiores aunque el vértice se afecta raramente. El foco inicial es generalmente único, pero a veces pueden existir dos, tres, o más chancros. Según Eizaguirre, ya para los años 1930 se constataba que el foco inicial o primario era pulmonar en el 80% de los pacientes, siendo el 20% de ubicación extrapulmonar, en especial digestiva y excepcional en región nasofaríngea, conjuntival y piel. Medlar analizó la ubicación de los chancros de inoculación encontrando que estaban dentro del pulmón, en una zona que llegaba hasta 1 cm de la superficie pleural en el 85% de los casos, en la mitad inferior de los campos pulmonares en el 66% y en la región supraclavicular, en el 12%. El chancro inicial no da habitualmente signosintomatología física y radiológicamente aparece como un nódulo de límites curvos redondeados. Sólo cuando está junto a la superficie pleural o a un tabique intersegmentario puede aparecer como una imagen alargada, en cinta, debida a la reacción propagada al tejido conectivo subpleural o al de separación segmentaria. Para observar estas últimas imágenes, de tipo hiliofugal, como corresponde a los mencionados tabiques, es preciso obtener una radiografía de tórax en posiciones especiales oblicuando el paciente, sobre todo en los de localización anterior o posterior que en las radiografías anteroposteriores se proyectan cerca del hilio. En proyección dorsoventral puede pasar inadvertido un nódulo inicial en ciertas zonas pulmonares, tales las cubiertas por las opacidades cardíacas y hepáticas y las situadas en la zona de los senos costodiafragmáticos y costovertebrales.

7.4. Linfangitis chancroganglionar En su paso desde el foco pulmonar inicial a los ganglios satélites, los M. tuberculosis generalmente vehiculizados por macrófagos pueden depositarse en los vasos linfáticos o en los cúmulos linfoides situados en las zonas de división bronquial, colonizando en forma de pequeños focos lesionales de carácter exudativocaseoso, sin tendencia al reblandecimiento. Cada uno de estos focos mínimos está rodeado por una valla epitelioide folicular y por una inflamación perifocal mínima. Estos focos habitualmente pasan inadvertidos en la exploración radiológica y sólo con técnica penetrante pueden ser visibles en forma de nódulos mínimos de disposición peribroncovascular, situados en el trayecto entre la lesión pulmonar inicial y la adenopatía satélite. No dan sintomatología física. Los estudios de tomografía computada permiten una visualización muy precisa de estas alteraciones patológicas.

7.5. Adenopatías satélites La llegada del M. tuberculosis a los ganglios traqueobronquiales correspondientes provoca la aparición de lesiones tuberculosas ganglionares, las que casi son patognomónicas de la primoinfección. En ciertos casos de tuberculosis pulmonar extraprimaria pueden comprobarse lesiones ganglionares específicas, pero éstas no son nunca de la intensidad y extensión

172 TUBERCULOSIS

PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

como cuando se trata de una primoinfección. En las personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana/SIDA, el compromiso ganglionar suele ser muy importante, y a veces, la única expresión radiológica de tórax de la enfermedad. Para comprender mejor los mecanismos de compromiso ganglionar y la extensión de las adenitis, expondremos brevemente la disposición de las cadenas ganglionares y su relación con las diversas zonas del pulmón. Rouvière dividió los ganglios torácicos en cuatro grupos:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Mediastínicos anteriores, Mediastínicos posteriores Peritraqueobronquiales e Intrapulmonares

De esta clasificación, los ganglios más importantes son los del grupo mediastinal anterior, entre los cuales figura el ganglio de Botal, y el grupo peritraqueobronquial, que comprende, entre otros, los ganglios de la bifurcación traqueal, que con frecuencia enferman y presentan adenitis de gran tamaño, y el grupo paratraqueal derecho, cuyo ganglio principal es el denominado ácigos, el que desempeña un papel importante en las adenitis primarias. Las zonas superiores y media del pulmón izquierdo son tributarias de la cadena mediastínica anterior. Estos ganglios vierten su linfa en el ángulo venoso yugulosubclavio del mismo lado. El resto del pulmón izquierdo y todo el pulmón derecho son tributarios de la cadena paratraqueal derecha, porque avena en él el grupo ganglionar de la bifurcación traqueal, cuyo polo izquierdo recoge la linfa de la parte inferior del pulmón izquierdo. Esta cadena desemboca en el ángulo venoso yugulosubclavio derecho. Las adenopatías satélites son constantes. Se afectan desde el comienzo existiendo a los pocos días lesiones evidentes en los ganglios regionales. Generalmente son múltiples y los primeros afectados resultan los ganglios satélites de la lesión inicial, y más tarde otros grupos vecinos. En el interior del ganglio se presenta rápidamente una exudación inflamatoria similar a la del foco primario. La lesión ganglionar es tanto mayor y más extensa cuanto menor es el niño; su evolución natural es larga y con brotes sucesivos a lo largo de dos, y aún más años. En las evolucio- Fig.7.5.1.Primoinfeccióntuberculones prolongadas, la intensidad de la lesión inicial y las nue- sa respiratoriaenniñode5añosde de padre con tuberculosis pulvas infecciones juegan importante papel. Las modificaciones edad, monar con gérmenes sensibles a que se producen tanto en el parénquima pulmonar como en la drogas antituberculosas. Estudio de red linfática y ganglionar dan lugar al complejo primario catastro familiar, asintomático, el clínicorevelóadenopatíade tuberculoso de Ranke (1917) que, tal como se ha descripto, se exámen cuello(región cervical) indurada. observa aproximadamente a las cuatro semanas de haber Intradermoreacción de Mantoux ocurrido el contagio. Se muestran en las Figuras siguientes positiva (PPD 25mm). La radiograde tórax de frente mostró comuna serie de observaciones de primoinfecciones tuberculo- fía promiso ganglionar hiliar derecho. sas de distintas características. Tratamiento. Curación.

TUBERCULOSIS 173

Fig.7.5.2.Primoinfeccióntuberculosacutáneaconadenopatías satélites inguinales. Niña de 13 meses de edad, que ya gateaba en la casa. Tuvo una excoriación en rodilla izquierda de evolución crónica, y al mes aparecieron adenopatías en ingle, tambien de evolución tórpida. La biopsia demostró que eran de naturaleza tuberculosa. El exámen de la familia demostró que el padre, de 32 años de edad tenía una tuberculosis cavitaria y que expectoraba a veces en el suelo. Se muestra la adenopatía de la región inguinal, fluctuante, y la cicatriz reciente de la biopsia de otro ganglio que fue el que condujo al diagnóstico. Tratamiento y curación, tanto del padre como de la hija.

Fig.7.5.3.Primoinfeccióntuberculosarespiratoria,con importante compromiso ganglionar mediastinal. Niña de 13 años de edad, con madre tuberculosa (a gérmenes sensibles a las drogas antituberculosas) en tratamiento. Pruebas tuberculínicas positivas, no se encontró bacilos de Koch al cultivo del toque faríngeo. La Fig muestra la radiografía de tórax con compromiso discreto de campo inferior derechoen región paracardíaca, y adenopatías en región hiliar y cadenas ganglionares de ambos lados del mediastino. Tratamiento. Curación.

Fig.7.5.4.

Fig.7.5.5.

Obs7.5.1.Primoinfeccióntuberculosarespiratoria. Niño de 2 años de edad, sin conocimiento de foco, con tos incoercible. La Fig. 7.5.4. muestra compromiso ganglionar hiliar derecho, con banda opaca hacia la periferia correspondiendo a infiltración o atelectasia parcial del segmento anterior del lóbulo superior derecho. Pruebas tuberculínicas positivas, cultivo de toque faríngeo positivo para M. tuberculosis, resistente primario a isoniacida, rifampicina y estreptomicina. Tratamiento con etambutol e isoniacida por 12 meses. Al conocerse el resultado del antibioticograma, 2 meses después, se comprobó excelente evolución y por tal se continuó la dupla terapéutica. La Fig. 7.5.5. muestra la radiografía de tórax con involución lesional. Curación.

174 TUBERCULOSIS

PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

Fig.7.5.6.

Fig.7.5.7.

Obs7.5.2.Primoinfeccióntuberculosarespiratoria. Niño de 18 meses de edad, contacto de un paciente tuberculoso. Prueba tuberculínica positiva. Cultivo de toque faríngeo positivo para tuberculosis, con gérmenes sensibles a las drogas antituberculosas. La Fig. 7.5.6. muestra radiografía de tórax con gran componente ganglionar mediastinal bilateral. Tratamiento. Curación. La Fig. 7.5.7. muestra radiografía al año con regresión lesional.

Fig.7.5.8.

Fig.7.5.9.

Obs7.5.3.PrimoinfeccióntuberculosarespiratoriaconcompromisodelgrupoganglionardelagujerodeBotal. Niño de 8 meses de edad, con madre tuberculosa, a gérmenes sensibles a las drogas antituberculosas. El catastro de foco mostró un niño con características de buena salud y con una radiografía de tórax que mostraba compromiso ganglionar del grupo del agujero de Botal (Fig. 7.5.8). Pruebas tuberculínicas positivas, cultivo de toque faríngeo negativo para bacilos de Koch. Tratamiento, curación. La Fig .7.5.9. muestra radiografía de tórax con regresión lesional a los tres meses de tratamiento.

TUBERCULOSIS 175

7.6. Evolución posterior de las lesiones de primoinfección La lesión tuberculosa primaria se mantiene sin adquirir especificidad morfológica hasta que la interacción antígeno-anticuerpo, sea directa o indirectamente o por cualquier otro mecanismo relacionado, conduce a la necrosis no solo del material exudado, sino también de los tabiques interlobulillares e interalveolares. La necrosis es en tuberculosis la lesión específica. Se inicia el reblandecimiento por las enzimas proteolíticas, pero esta licuefacción no se constituye y queda el material necrótico a medio autolisar, lo cual le hace tomar el conocido aspecto de queso blando, de material semirreblandecido, que se conoce como «caseum». Se desconocen los mecanismos que impiden la licuefacción total, si bien existen numerosas hipótesis, aún sin confirmar. Esta caseosis puede curar o progresar. Si cura se produce la esterilización del área afectada y la encapsulación por reacción periférica conectiva de la zona caseosa aislándola del organismo. El material semiblando se condensa y se depositan sales de calcio, finalizando la evolución curativa con la formación de un nódulo sin bacilos viables, con una cápsula conectiva hialina y a veces calcificada. Este tipo de evolución curativa se observa en la primoinfección tuberculosa pulmonar producida por un pequeño número de bacilos. Cuando existe progreso lesional, que responde la mayor parte de las veces a que la lesión se ha originado por la siembra de gran número de bacilos, el material caseoso no se esteriliza. Los bacilos persisten, ya sea porque han ingresado al organismo en gran número, o por que éste carece de resistencia para eliminarlos. Se multiplican después de constituida la caseosis, y la licuefacción, que había sido detenida, retorna a su curso habitual. El material se reblandece, toma aspecto semifluido y se elimina al exterior tras ponerse en comunicación con la vía bronquial, constituyéndose una cavidad. Cuando el material necrótico pasa a ser material caseoso los bacilos desaparecen de la zona central y sólo se los encuentra en la periferia. Aparentemente la parte central de las áreas caseosas, es inhóspita para los bacilos, pero en el caso de que su evolución sea hacia el progreso lesional, reinstalándose la licuefacción con el consiguiente reblandecimiento, evacuando el contenido con ingreso posterior de aire, el medio cambia y se hace favorable para el desarrollo de los M. tuberculosis, que se multiplican en forma extraordinaria.

7.7. Lesiones ulteriores por contigüidad Las lesiones ulteriores por contigüidad o continuidad corresponden a la extensión local de las lesiones iniciales que invaden las zonas vecinas por propagación directa de los fenómenos exudativocaseosos, propagación que puede hacerse desde el foco pulmonar o desde las adenopatías satélites. La invasión por contigüidad a partir de las adenopatías puede afectar el árbol traqueobronquial, pulmón, pleura, pericardio, esófago, elementos vasculares, hemático y linfático y elementos nerviosos.

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PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

7.8. Lesiones del árbol traqueobronquial Cuando la tuberculosis exudativocaseosa adenopática de la cápsula ganglionar y a través de ella, por contigüidad se propaga a los órganos vecinos, se afecta el árbol bronquial, por las razones mecánicas de su proximidad e íntimas relaciones anatómicas (Peroncini y col). El árbol bronquial es resistente debido a la existencia de su esqueleto fibrocartilaginoso, de ahí que es dudosa la compresión sin invasión patológica específica; solo en lactantes con paquetes adenopáticos grandes que se engloban y fijan completamente en la tráquea o en los bronquios, puede el factor compresivo jugar por sí solo un papel determinante, ocasionando amplias desviaciones y estenosis extrínsecas. Pero en la mayoría de estos casos existe una tuberculinización de la pared traqueobronquial. A medida que el proceso específico va invadiendo la pared traqueobronquial desde el peribronquio a la mucosa, se produce una infiltración difusa con engrosamiento parietal. En este momento, se observa broncoscópicamente una mucosa descamada, edematosa, congestiva, algo sangrante y con mucosidades: es la llamada fase preulcerativa, congestiva o infiltrativa. Si antes de abrirse paso se acumulan en el espesor de la bronquial cantidades relativamente importantes de «caseum», puede producirse un abombamiento parietal, dando lugar a una estenosis local. Al progresar, en el vértice del abombamiento se presenta una ulceración mínima que da salida a pequeñas masas de «caseum» blando, y luego van abriéndose múltiples orificios secretantes que dan a la lesión un aspecto de criba o colador; otras veces se producen amplias perforaciones. También pueden observarse, broncoscópicamente, masas vegetantes seudotumorales que con frecuencia enmascaran una perforación. Si el material que llega a las vías aéreas es abundante, puede dar lugar a fenómenos asfícticos en el momento de su expulsión, siendo expectorado mediante la tos, aunque en parte puede ser aspirado, provocando siembras broncógenas y más raramente un fenómeno obstructivo de índole mecánica. El material embolizante es pobre en M. tuberculosis, por lo que las siembras broncógenas suelen no tener evolución progresiva. Antes de la utilización de las drogas antituberculosas, eran de carácter grave y una perforación ganglionar constituía el punto de partida de una diseminación de la tuberculosis. Desde que se emplean dichas drogas, estas situaciones son excepcionales, ya que es fácil poner freno a las siembras canaliculares; las perforaciones se producen pero la enfermedad no se extiende. El trayecto que comunica al ganglio con el bronquio no permanece mucho tiempo abierto y rápidamente se encuentra invadido por tejido de granulación. Este tejido prolifera y se originan granulomas que hacen saliencia en la luz bronquial. En los niños estas formaciones endobronquiales reducen la luz bronquial comprometiendo la ventilación del territorio pulmonar distal, de ahí que la sobredistensión (obstrucción parcial valvulada) o la atelectasia (obstrucción total), sean frecuentes. Una obstrucción bronquial, por poco tiempo que dure, es capaz de originar en los bronquios y parénquimas distales, alteraciones graves y definitivas de lo cual son un ejemplo las bronquiectasias. La sintomatología de las perforaciones gangliobronquiales es muy proteiforme. Desde un cuadro totalmente silencioso, hasta otro ruidoso y grave, todas las situaciones intermedias pueden existir (Obs. 7.8.1.).

TUBERCULOSIS 177

Fig.7.8.1.

Fig.7.8.2.

Obs.7.8.1.Perforacióngangliobronquialenprimoinfeccióntuberculosa. Niña de 12 años de edad, sin antecedentes de foco, con síndrome de tos y roncus torácicos. La Fig. 7.8.1. muestra radiografía de tórax con compromiso de campo medio, con discreto infiltrado y aumento de la densidad del hilio por adenopatías satélites. La prueba tuberculínica fue positiva. El examen endoscópico señaló una perforación gangliobronquial en la vertiente interna del bronquio fuente derecho a un centímetro de la carina. El cultivo del lavado bronquial fue positivo para bacilos tuberculosos, sensibles a los medicamentos antituberculosos. Tratamiento. Curación. Una radiografía (Fig. 7.8.2.) muestra regresión lesional.

La tos es bastante frecuente, seca, de tipo irritativo, o con accesos de tipo coqueluchoide. A veces hemoptisis, rara vez abundante. Cuando el tejido de granulación llega a disminuir en forma importante el calibre de un bronquio grueso, aparecen ruidos respiratorios del tipo de las sibilancias, más notables en la espiración que en la inspiración, variando también con los diferentes decúbitos. La perforación no suele tener traducción radiológica, pero pueden observarse imágenes infiltrativas en la zona distal del bronquio comprometido. Es una complicación benigna que cura con facilidad y no modifica el pronóstico de la enfermedad, si bien es cierto que estos ganglios perforados evolucionan muy lentamente, aún en aquellos enfermos sometidos a tratamiento correcto. El tratamiento consiste en la administración de drogas antituberculosas eficaces, durante un tiempo suficiente, cauterizaciones con nitrato de plata al 10 %, o bien extracciones con pinzas de las formaciones vegetantes que reducen la luz bronquial. Cuando cura, puede dejar en la pared bronquial reconocibles en las broncoscopías posteriores; otras veces imposible hacer un diagnóstico endoscópico retrospectivo de una perforación real y comprobada anteriormente, pues la mucosa recupera su aspecto normal. Con todo, es dable pensar que en la pared de un bronquio que sufrió una enfermedad de tal magnitud deben quedar secuelas en su arquitectura, en su circulación sanguínea o linfática, en su dinámica, las que pueden traducirse más tarde por manifestaciones clínicas como hemoptisis, bronquitis regionales, distonías bronquiales, etc. La frecuencia de las perforaciones está en relación directa con la cantidad de enfermos que presentan formas graves de tuberculosis primaria, dependiendo éstas del momento epidemiológico por que pasa un país en materia de tuberculosis.

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PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

7.9. Infiltración perifocal primaria Proceso también denominado neumonía perifocal (Orth), inflamación perifocal (Ranke) infiltración perifocal (Schmuncke), etc, se sitúa alrededor de focos primarios, tanto en el pulmonar como en el ganglionar y está constituido por un exudado formado por edema, células de aspecto alveolar y linfocitos, en el que se observan a veces lesiones foliculares. Una de las características fundamentales es su gran tendencia a la reabsorción. Desempeña un papel de primer orden en la visibilidad radiológica del complejo primario, en particular, y del foco primario pulmonar, ya que su reconocimiento en la placa Fig.7.9.1.Primoinfeccióntuberculosarespiratoriacon radiográfica está condicionada por su situa- infiltadoperifocaldeEliasbergyNeulandyadenopatía ción, su tamaño y en especial por la intensi- paramediastinalderecha. Paciente de 2 años de edad, con padre con tuberculodad de la inflamación colateral, determinan- sis en tratamiento. La radiografía de tórax muestra do amplias imágenes radiológicas que son opacidad triangular perifocal del chancro de inocuconocidas con el nombre de epituberculosis lación del tipo de infiltrado descripto por Eliasberg y Neuland, involucrando parénquima y adenopatía primaria de Eliasberg y Neuland (Fig 7.9.1.). en la parte derecha del mediastino. Tratamiento. CuEsta es una condición probablemente benig- ración. na, con compromiso simultáneo pulmonar y ganglionar, que aparece más en niños pequeños, y a veces antes de que las pruebas tuberculínicas sean positivas. En épocas pasadas, señala Grzybowski, cuando más extensa era la «sombra» en la radiografías de tórax, peor era el pronóstico, pero hoy, con la terapia moderna, el porvenir de estas lesiones es excelente.

7.10. Atelectasia Es debida a la compresión de los bronquios por las adenopatías de los grupos ganglionares traqueobronquiales o de los intrapulmonares, o por el propio tejido pulmonar lesionado, mientras que en otras ocasiones la obstrucción de la luz bronquial es determinada por la bronquitis tuberculosa o por el «caseum» procedente del foco pulmonar, o del ganglionar. Esta atelectasia cobra valor sobre todo en los procesos primarios que asientan en el lóbulo medio. El menor calibre del bronquio, su oblicuidad que dificulta el avenamiento, posibilitan más la atelectasia del mismo cuando se infartan los pequeños ganglios de su vecindad (síndrome del lóbulo medio). Las atelectasias secundarias a la compresión bronquial por adenopatías tuberculosas pueden observarse en cualquier territorio pulmonar.

TUBERCULOSIS 179

7.11. Reacción pleural El derrame pleural tuberculoso es la localización más común de la infección tuberculosa primaria, ya sea en niños mayores, adolescentes o adultos jóvenes. Ocurre, según Grzybowski hasta en el 10 % de los pacientes, si los infectados recientemente son de sexo masculino, y algo menos si son del sexo femenino. La pleuresía es, entonces, común en la tuberculosis primaria. Las íntimas conexiones linfáticas, de la zona cortical pulmonar y de los ganglios intratorácicos con la pleura, explican fácilmente que las lesiones pulmonares corticales (recordemos que la lesión inicial de Küss-Ghon es subpleural) o ganglionares tuberculosas, pueden determi- Fig.7.11.1.Pleuresíatuberculosavinculadaacompromisopulmonardeprimoinfección. nar, por propagación linfática, una reacción Niña de 15 años de edad, perteneciente a un foco tupleural con o sin derrame. Sin embargo se berculoso, que comienza con síndrome de impregnaacepta que más frecuentemente la infección ción, tos seca y dolor en hemitórax izquierdo. El exámen reveló síndrome pleural de base hemitorácica pleural se hace por contigüidad, pudiendo a izquierda y la radiografía de tórax mostró comproveces la vía hemática ser la responsable de la miso pleuropulmonar izquierdo. La prueba tuberculínica fue positiva, se efectuó punción pleural que pleuresía (Fig. 7.11.1.). demostró salida de líquido citrino, exudado, que no Las pleuresías con derrame se caracterizan cultivó bacilos de Koch. La biopsia de pleura papor la aparición de exudados en la cavidad rietal señaló tuberculosis granulomatosa con célupleural que puede ser serofibrinoso o puru- las gigantes multinucleadas y caseosis. Tratamiento. Curación. lento. Entre ambos existen todos los grados intermedios. En las pleuresías exudativas serofibrinosas el estado defensivo inmunitario del organismo, caracterizado por una gran hipersensibilidad unida a una buena resistencia específica, provoca la intensa reacción exudativa, e impide la evolución exudativocaseosa de las lesiones. Los pocos bacilos que ingresan en la cavidad pleural son destruidos y de ahí la dificultad en hallarlos en el material extraído por punción. En cambio es casi constante la presencia de folículos gigantocelulares en el material obtenido por punción biopsia pleural con aguja. Según Croxatto esto se explicaría por los siguientes conocimientos:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Los bacilos no llegan a la cavidad pleural por vía sanguínea sino por contigüidad desde algún sitio vecino en contacto con ella. El derrame pleural serofibrinoso, al desparecer no deja secuelas pulmonares importantes. Poca frecuencia de hallazgos de M. tuberculosis en el líquido pleural Presencia de folículos en pleura parieetal cualquiera sea el sitio puncionado

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PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

Advirtiendo estas cuatro premisas, puede decirse que la lesión pulmonar, ganglionar, u otra cualquiera que con la producción del derrame, debe tener pocos bacilos, pues en caso contrario se produciría un empiema, o la lesión tuberculosa progresiva. A la cavidad pleural no solo pasan pocos bacilos sino también material necrótico y caseoso y restos de bacilos. La pleura reacciona con exudación. El líquido exudado, al ponerse en contacto con el mesotelio pleural lo altera mecánicamente y lo desprende. Los pocos bacilos adosados a la pleura parietal son fagocitados produciéndose los folículos.

7.12. Pericarditis El pericardio se afecta por contigüidad desde las adenopatías de la bifurcación, intertraqueobronquiales, o ganglio de Botal. Puede afectarse desde adenopatía vecina, sin contacto directo, por medio de una linfangitis específica retrógrada. La extensión por contigüidad desde las adenopatías produce reacción local exudativocaseosa con derrame extenso o sin él. Las pericarditis exudativas ofrecen síntomas generales de tipo infeccioso, signos clínicos, radiológicos, electrocardiográficos y trastornos circulatorios de tipo mecánico. Algunas pueden evolucionar hacia la curación o formación de pericarditis crónicas, constrictivas o no. En las formas crónicas se producen con cierta frecuencia calcificaciones más o menos extensas y tanto mayores cuanto más exudativocaseosa haya sido la lesión originaria.

7.13. Otras lesiones Ÿ

Lesiones vasculares sanguíneas: Es excepcional la afectación de los grandes troncos arteriales o venosos, aunque se han descripto perforaciones de los mismos con hemorragias fatales.

Ÿ

Lesiones vasculares linfáticas: Existen linfangitis específicas en los aferentes próximos a los ganglios tuberculizados.

Ÿ

Lesiones nerviosas: En la propagación por contigüidad de las lesiones adenopáticas broncopulmonares se producen ocasionalmente lesiones nerviosas. La más frecuente es la del nervio frénico, que se manifiesta por parálisis o paresia del diafragma con movimiento paradójico del mismo (signo de Kienböck). Se han descripto alteraciones por lesión vagal con bradicardia, o bien abdominales, con molestias referidas al estómago, vías biliares o intestino.

Ÿ

Lesión del esófago: Raramente puede afectarse el esófago por un proceso específico a partir de una adenopatía. La lesión puede perforarse con evacuación de «caseum» en el interior del esófago. Ocasionalmente se producen fístulas broncoesofágicas o traqueoesofágicas, por doble perforación de una adenopatía en el árbol bronquial y esófago. Se puede sospechar esta lesión por la presencia de disfagia confirmándose la misma por esofagoscopia.

TUBERCULOSIS 181

7.14. Evoluciones tísicas primarias En el ciclo evolutivo de la primoinfección se presentan evoluciones tísicas malignas originadas por distintos mecanismos que se desarrollan tras las lesiones iniciales. En otros casos, entre el complejo primario y el desarrollo de los tipos media un lapso más o menos largo. Con el nombre de tisis se señala la existencia de lesiones pulmonares extensas, graves, progresivas y cavitadas. La evolución tísica puede depender de la evolución progresiva exudativocaseosa, con destrucción cavitaria del foco pulmonar del complejo primario (forma neumógena) o la ruptura de un ganglio en el árbol traqueobronquial (forma adenógena). Los cuadros clínicos más frecuentes son: tisis primaria dependiente del foco pulmonar (tisis primaria neumógena), tisis primaria dependiente de las adenopatías perforadas en el árbol traqueobronquial (tisis primaria adenógena), neumonía caseosa y bronconeumonía caseosa. Tisis primaria neumógena: lleva en su evolución progresiva a la cavitación siempre que no se instituya un tratamiento precoz. Si esto no ocurre, la lesión puede abrirse en un bronquio y producir una siembra broncógena más o menos severa. Esta siembra no es exclusiva sino que pueden efectuarse concomitantemente otras, por vía hematógena, presentando así las llamadas formas tísicas iniciales, tisis primarias, tisis de primoinfección o diseminación precoz. El cuadro clínico es variable, inicialmente puede evolucionar asintomáticamente aunque lo más frecuente es que se presente fiebre, tos, sudoración nocturna y caquexia progresiva. Las hemoptisis son poco frecuentes; la disnea es de aparición tardía; puede haber hepato y esplenomegalia. La exploración física pulmonar depende de la extensión y características lesionales, siendo poco demostrativa y dominando la semiología de tipo bronquial. Radiológicamente se observan imágenes cavitarias, siembras broncógenas, adenopatías mediastinales, atelectasias y siembras hematógenas. Tisis primaria adenógena: El «caseum» procedente de las adenopatías perforadas puede dar lugar a la formación de siembras broncógenas. Si éstas son intensas y evolutivas se produce una tisis adenógena, cuya gravedad depende de la cantidad y calidad de «caseum» expulsado procedente del ganglio perforado en el bronquio, del estado inmunobiológico del sujeto afecto y de la edad del enfermo. Cuando la adenopatía es grande y suficientemente la comunicación con el árbol bronquial para que el aire penetre, sustituyendo la pérdida de sustancia intraganglionar, se producen las llamadas cavernas ganglionares. El diagnóstico de la caverna ganglionar se funda en la imagen radiológica (signo de Nüssel), sobre todo tomográfica y en la comprobación broncoscópica de la fístula gangliobronquial (Obs 7.14.1.). Neumonía y bronconeumonía caseosa: Su característica fundamental es la evolución caseosa progresiva grave. Conceptuamos como neumonía caseosa las lesiones extensas lobulares o segmentarias de tendencia evolutiva exudativocaseosa. La bronconeumonía caseosa está formada por siembras broncógenas confluentes, de evolución progresiva hacia la caseosis, localizada en varios segmentos o lóbulos pulmonares enteros. La neumonía o bronconeumonía caseosa puede estar constituida por el mismo foco inicial (cuando éste es extenso, y progresa por contigüidad), originarse a partir de la ulceración del foco inicial, por siembra broncógena unifocal masiva o plurifocal confluente o por siembra unifocal a partir de la perforación gangliobronquial, con una caverna ganglionar demostrable o sin ella (Obs 7.14.2.).

182 TUBERCULOSIS

PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

Fig.7.14.1.

Fig.7.14.2.

Fig.7.14.3.

Obs. 7.14.1. Cavidad ganglionar (Signo de Nüssel). Primoinfección tuberculosa ganglionar de mediastino con perforación gangliobronquial y formación de una caverna ganglionar que desapareció varios años después. Consultó por contacto tuberculoso con un tío, tenía escasos síntomas, ligera febrícula vesperal de 1 mes de duración y tos seca. La Fig 7.14.1. muestra radiografía de tórax de un niño de 2 años de edad con primoinfección tuberculosa, compromiso pulmonar y adenopatía del grupo de Botal. Las pruebas tuberculínicas eran positivas y el cultivo del lavado gástrico en ayunas fue negativo. Un tío era tuberculoso en tratamiento que evolucionó favorablemente, con desaparición de los síntomas. Se realizó broncoscopía que mostró perforación gangliobronquial, efectuando tratamiento antituberculoso. Una radiografía posterior (Fig. 7.14.2.) mostró signo de Nussel (caverna ganglionar), llendo a la curación. La radiografía de 8 años después (Fig. 7.14.3.) demuestra la desaparición de la lesión ganglionar cavitada.

Fig.7.14.4.

Fig.7.14.5.

Obs 7.14.2. Bronconeumonía tuberculosa diagnosticada post-morten. Niño de 4 años de edad, procedente de clase media baja, sin antecedentes de tuberculosis, de muy buen estado general, con enfermedad aguda de 4 días de evolución, fiebre elevada, tos, disnea intensa, excitación que obliga a su internación. La radiografía de tórax del ingreso (Fig. 7.14.4) muestra bronconeumonía extensa bilateral, neumomediastino y neumotórax derecho. Venía tratado en las 48 horas previas con ceftriaxona y roxitromicina. Una prueba tuberculínica era negativa (PPD 2 UT). Presentaba leucocitosis y neutrofilia. El niño fue ingresado y falleció en paro respiratorio dos horas después. El estudio anatomopatológico (Fig. 7.14.5.) demostró una tuberculosis pulmonar bronconeumónica, caseosa, con células gigantes y la presencia de rupturas de bullas periféricas que ocasionaron el neumotórax y el neumomediastino.

TUBERCULOSIS 183

Producen gran alteración del estado general, los niños presentan aspecto grave, con palidez grisácea, sudoración nocturna, tos intensa, desnutrición. En los primeros días puede confundirse con un cuadro agudo de tipo neumónico pero su falta de respuesta a los antibióticos de amplio espectro y su agravamiento progresivo orientarán sobre el diagnóstico. Con gran frecuencia la reacción tuberculínica es negativa, por no haberse llegado a positivizar, o si anteriormente fue positiva, haberse negativizado, por la depresión de la respuesta inmunitaria. Radiológicamente, en fases recientes, dan imágenes segmentarias o lobulares, cuya característica es el aumento de tamaño del sector afectado. Los bordes de la lesión, sobre todo en los límites cisurales, son convexos, al contrario de lo que sucede en las atelectasias, que aparecen cóncavos. Tienen densidad homogénea, más intensa en las zonas centrales. Hacia la segunda semana aparecen imágenes aéreas visibles en el seno de la lesión neumónica; secundariamente a la cavitación aparecen siembras broncógenas que conducen a la tisis broncógena. Suelen producirse lesiones pleurales por contigüidad, las que pueden ser exudativas, exudativocaseosas e incluso dar empiemas por perforación pleuropulmonar; algunas veces en las fases finales se producen siembras hematógenas, generalmente poco abundantes.

7.15. Diseminaciones hematógenas Según Balasubramanian y col, la siembra de M. tuberculosis en la sangre durante la infección primaria con bacilos virulentos tiene lugar a través de los linfáticos eferentes que avenan la linfa de los ganglios que componen el complejo primario. Los M. tuberculosis entran a la sangre a través del conducto torácico. La circunstancia de encontrar los M. tuberculosis en hemocultivos fue descartado durante muchísimos años, pero en los pacientes de tuberculosis con infección por HIV/SIDA, es de alta frecuencia. Rich ha sostenido que todas las tuberculosis del organismo, salvo las de los aparatos respiratorio y digestivo y sus ganglios asociados, tienen un origen endógeno y hematógeno. La tuberculosis de los huesos, cerebro o suprarrenales no pueden, por ejemplo, ser de origen exógeno. Los bacilos deben ser llevados a esos órganos por la corriente sanguínea, y si es así, no hay razón para no sostener que el pulmón puede ser alcanzado por esa vía. En los casos de más intumescencia ganglionar hay mayor facilidad para las diseminaciones hematógenas tempranas y según su violencia se pueden producir siembras de poco relieve en el mismo pulmón (miliar discreta), que posteriormente dejan como secuelas pequeños nodulitos indurados y/o calcificados en los vértices pulmonares (nódulos de Simon), o se originan las tuberculosis miliares agudas generalizadas (granulia de Empis). Se ilustran algunos ejemplos (Fig 7.15.1. a 7.15.4.). Tapia define este proceso como una forma de tuberculosis hematógena caracterizada anatómicamente por lesiones nodulares diseminadas acompañadas con mucha frecuencia de un síndrome agudo de tipo séptico y más raramente de cuadros subagudos o crónicos. Las áreas superiores y posteriores de los lóbulos pulmonares, y muy especialmente el vértice del lóbulo superior tienen una relación ventilación/perfusión que da una tensión parcial de oxígeno apta para el desarrollo del bacilo de la tuberculosis, cuya llegada es por una diseminación hemática después de producido el complejo primario.

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PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

Fig.7.15.1.GranuliamiliardeEmpis. Radiografía de tórax perteneciente a un niño de 6 meses, con foco tuberculoso, que desarrolla tuberculosis miliar. Fallecido.

Fig.7.15.2. GranuliamiliardeEmpis. Radiografía de un niño de 8 meses, perteneciente a un foco de tuberculosis, que desarrolla tuberculosis miliar pulmonar. Fallecido.

Fig.7.15.3.Tuberculosismiliarenunreciénnacido. Radiografía pertenenciente a un niño de 1 mes de edad que desarrolló tuberculosis miliar pulmonar. Fallecido

Fig.7.15.4.Tuberculosismiliardepulmón. Corresponde a un paciente varón de 13 años de edad, con baciloscopía positiva y desarrollo de tuberculosis miliar en fase post primaria, ya que impresiona el hilio izquierdo como con compromiso ganglionar. Tratamiento. Curación.

En las tuberculosis hematógenas generalizadas crónicas el mecanismo por el que se produce este proceso es similar al de las miliares agudas; la diferencia está en que las siembras son paubacilares y se repiten en el curso de meses o años, apareciendo concomitantemente lesiones tuberculosas en otros órganos o serosas (poliserositis). Radiológicamente se observan lesiones pulmonares con preferencia en zonas apicales calcificadas o induradas: se describen dos formas clínicas, la granulia discreta de Bard donde son varios los órganos comprometidos más o menos simultáneamente y la granulia repetida de Piery (migratorias) en que las lesiones se producen con un cierto intervalo.

TUBERCULOSIS 185

Estas tuberculosis hematógenas por brotes sucesivos en determinado momento pueden tornarse sumamente graves. Existen formas clínicas dadas por brotes exclusivamente pulmonares, por brote pulmonar después de varios brotes extrapulmonares y por brotes sucesivos localizados en las serosas pleural, peritoneal o pericárdica con muy escasa participación pulmonar. Las tuberculosis miliares, en general, suelen ser más severas durante la pubertad. La poliserositis es la más conocida, se caracteriza por lesiones en pleuras, peritoneo, pericardio, y a veces meninges (Obs 7.15.1.). Para el diagnóstico de poliserositis es necesario documentar que son varias las serosas afectadas y que no tienen relación directa anatómica con una adenopatía desde donde, por ejemplo, pueden lesionarse por contigüidad la pleura y el pericardio, sin que se trate de una poliserositis. Aspectos más amplios referidos a tuberculosis hematógenas serán tratados en el capítulo respectivo. Con los esquemas terapéuticos antituberculosos actualmente aplicados las lesiones residuales de las tuberculosis hematógenas diseminadas son menos elocuentes; pero en ciertos casos las curaciones son incompletas, persistiendo de este modo lesiones residuales importantes que en algún momento de la evolución de la enfermedad pueden ponerse nuevamente en actividad. Radiológicamente lo habitual es encontrar múltiples calcificaciones dise-

Fig.7.15.5.

Fig.7.15.6.

Obs.7.15.1.Tuberculosismiliardegranogruesoymeningitistuberculosa. Niña de 14 años de edad, con madre tuberculosa pulmonar que desarrolló tuberculosis miliar pulmonar y meningea (generalización tuberculosa). En la Fig. 7.15.5. se observa la fotografía de la paciente en posición meníngea, adelgazada, y la Fig. 7.15.6. muestra la radiografía de tórax con las lesiones nodulares bilaterales de pulmón. La bacteriología demostró M. tuberculosis sensibles, por lo que tratada fue a la curación sin secuelas.

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PRIMOINFECCIÓN. TUBERCULOSIS PRIMARIA

minadas en ambos campos pulmonares de diferentes formas y tamaños (nódulos, imágenes nódulocordonales, estrio-nodulares, etc), a veces localizados exclusivamente en las zonas apicales. No debe descartarse la posibilidad, en especial en focos de pacientes con tuberculosis multiresistentes o de contactos con personas con SIDA, que se puedan presentar tuberculosis infantiles con bacilos de Koch resistentes a las drogas antituberculosas, por lo que el estudio bacteriológico es de rigor. Schaaf y col señalan esta circunstancia que refleja la transmisión de gérmenes resistentes que hay en la comunidad.

7.16. Tisis pulmonar Es una forma grave de tuberculosis que por su evolución lleva a la destrucción del parénquima pulmonar. Esta puede ser que ocupe una zona limitada o sectores relativamente extensos de ambos pulmones, los que abandonados a su evolución espontánea, conducen a la consunción y a la muerte. Ya se ha visto que ocurre en las formas primarias, cuando evolucionan hacia las formas tísicas. Es frecuente asociar tisis con concepto de tuberculosis destructiva del pulmón, no siendo el único significado anatómico. La tuberculosis productiva con curso progresivo también es una forma de tisis, porque sustituye el pulmón normal por un tejido invasor y mutilante. Es muy difícil realizar la clasificación de la tisis pulmonar, debido precisamente a las tantas modificaciones efectuadas para aclarar el concepto, pero creemos que la clasificación anatomoclínico-radiológica es la más adecuada para darle a cada forma de tisis pulmonar la ubicación que merece. Siguiendo a Diez Fernández, podemos agrupar la tisis pulmonar de la siguiente manera:

1. Tisis exudativocaseosa

Neumonía caseosa Bronconeumonía caseosa

2. Tisis pulmonar productiva

Tuberculosis fibrosa Tuberculosiscirrótica (fibrotórax)

3. Tisis destructiva cavitaria

Destructiva exudativa (ulcerosa) Destructiva productiva (úlcerofibrosa) Destructivas graves Destructivas múltiples hematógenas

4. Tisis crónica común mixta o tuberculosis fibrocaseosa

Esta última no se observa sino por excepción en los niños, siendo patrimonio de los adultos, en los que se asocian lesiones exudativas, productivas y cavitarias.

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7.17 Evolución ulterior tardía 7.17.1. El ganglio calcificado. Su patología El estudio tomográfico y broncoscópico ha permitido descubrir la relación entre los ganglios calcificados y una serie de síntomas o síndromes, hechos corroborados por la cirugía de exéresis. Grzybowski señala que las Fig.7.17.1.2. calcificaciones suelen aparecer en los infectados por tuberculosis poco después del segundo año de tener Fig.7.17.1.1. una evolución hacia la cuObs.7.17.1.1.Complejoprimariotuberculosocalcificado. ración la lesión primaria. Es interesante destacar que Paciente de 45 años de edad, asintomático, que es sometido a un estudio pre-empleo, donde se detecta en la radiografía de tórax nódulo pulmolas calcificaciones son más nar. Sin antecedentes patológicos, la prueba tuberculínica fue positiva. frecuentemente vistas en los La radiografía de tórax (Fig. 7.17.1.1.) mostraba nódulo de 10 mm de diámecontactos de focos hogare- tro, indurado y con centro mas denso, con nódulos indurados en región hiliar. Un estudio tomográfico computado (Fig. 7.17.1.2.) señaló que tanto ños (contactos íntimos) que los nódulos hiliares, que correspondían a ganglios, como el de pulmón, que en aquellos en que se desco- correspondía al chancro de inoculación estaban calcificados. Control. noce la fuente de infección. Esta diferencia parece estar justificada, ya que los contactos íntimos del hogar suelen infectarse con una carga bacilar mucho mayor que los contactos ocasionales, y esto causaría una caseosis más extensa, con subsecuente calcificación. Los ganglios calcificados tienen una íntima vinculación con la tráquea o con los bronquios de modo que esto explica que pueda provocar alteraciones de diversos órdenes en la vía aérea. El ganglio, una vez calcificado, permanece como tal durante muchos años siendo variable su relación con la pared bronquial. Puede mantenerse completamente aislado de ella o, con vínculos de contigüidad, puede comprimir la pared bronquial y producir así una estenosis parcial que, en los bronquios de poco calibre donde su implantación les impide desplazarse, llegan a producir lesiones en el territorio satélite. Un ejemplo es el síndrome del lóbulo medio, producido por compresiones del bronquio de dicho lóbulo por un ganglio ubicado entre su origen y el bronquio intermedio, lo que origina un obstáculo a la ventilación de ese lóbulo. Otras veces, el ganglio calcificado está ubicado en el espesor de la pared bronquial, y en un momento determinado hace irrupción en la luz y se elimina mediante un golpe de tos al exterior. Esto se explica admitiendo que al cicatrizarse la fístula bronquial, gran parte o toda la masa ganglionar permanezca en el espesor de la pared del bronquio y calcifique. Al reconstituirse la mucosa, cubriría esa especie de cuerpo extraño. Esta explicación tiene su fundamento: es posible ver a menudo, durante una broncoscopía, masas blanquecinas o

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negruzcas (por antracosis) a través de una mucosa sana («enfermedad del hilio»). Una tos intensa, una bronquitis marcada, son capaces en estos pacientes, de provocar la eliminación de esos focos calcificados, que reciben el nombre de bonquiolitos (Obs 7.17.1.2.). Igualmente se vinculan con los ganglios calcificados alteraciones de la pared bronquial del tipo de las localizadas y de las hemoptisis sin causa aparente. También se ha referido la posibilidad de la influencia de estas alteraciones ganglionares en la aparición de divertículos esofágicos por tracción, así como en ciertas pericarditis y pleuritis.

Fig.7.17.1.4.

Fig.7.17.1.3. Obs.7.17.1.2.Enfermedaddelhiliopulmonar.Calcificaciónganglionarhiliar. Paciente de sexo masculino de 48 años de edad que consultó por intensa tos y episodios de broncoespasmo. Fumador de 10 cigarrillos por día. Sin otros antecedentes importantes. La radiografía de tórax (Fig. 7.17.1.3.) mostró retracción de lóbulo inferior derecho. Una endoscopía mostró obstrucción a ese nivel pero no se pudo establecer la causa, y la biopsia de bronquio fue negativa. Con el objeto de realizar diagnóstico y tratamiento se efectuó toracotomía, hallándose perforación gangliobronquial con un calciesferito grande protruyendo en la luz bronquial (Fig. 7.17.1.4.) y causando la atelectasia del lóbulo inferior derecho. Exéresis, postoperatorio satisfactorio y curación.

7.18. Sintomatología de la primoinfección y de la tuberculosis primaria La primoinfección tuberculosa suele no exteriorizarse por sintomatología funcional o física, siendo un hallazgo radiológico- tuberculínico cuando se estudia la tuberculosis alrededor de una fuente de infección (caso índice). En otras ocasiones se comprueba la existencia de manifestaciones de hipersensibilidad extrapulmonares bastante características de la primoinfección tuberculosa como ocurre con la conjuntivitis flictenular, la periflebitis retiniana y el eritema nodoso (Obs 7.18.1.). Finalmente, en otros pacientes se reconocen síntomas funcionales y físicos pulmonares poco típicos.

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Fig.7.18.1. Fig.7.18.2.

Fig.7.18.3.

Obs.7.18.1.Primoinfeccióntuberculosa,eritemanodosodemiembrosinferioresysuperiores. Niña de 13 años de edad, sobrina de una enferma internada por tuberculosis pulmonar bacilífera, sensibles a las drogas antituberculosas. En el momento del control se comprueba radiografía de tórax (Fig. 7.18.2..) con adenopatías aumentadas de volumen en lado derecho de mediastino. La prueba cutánea a la tuberculina fue positiva. El examen clínico mostró eritema nodoso, en cara anterior de ambos miembros inferiores (Fig 7.18.2.) y en antebrazo derecho. En el brazo izquierdo no hubo erupción eritematosa, pero se observa la intradermorreacción positiva a la tuberculina (Fig. 7.18.3.). Tratamiento. Curación.

Señala Grzybowski que el eritema nodoso inevitablemente ocurre acompañando a la conversión tuberculínica. Es más frecuente su aparición en Escandinavia y regiones del norte de Europa, no sólo en tuberculosis, sino en otras patologías, como ser sarcoidosis, o vinculadas a la ingesta de algunos medicamentos. Cuando la primoinfección se manifiesta, el interrogatorio permite conocer a menudo la existencia próxima de una fuente de contagio, adelgazamiento, astenia, anorexia, tos, generalmente seca, dolor torácico, y el establecimiento de un síndrome febril (fiebre inicial o de invasión), de comienzo y terminación graduales, a menudo asociada con un estado catarral de las vías respiratorias superiores, trastorno dispéptico (náuseas, vómitos, diarreas, etc.). La tos puede adquirir carácter coqueluchoide o sea quintosa pero sin «reprise». En los niños pequeños, en particular en los menores de 2 años, suele observarse estridor o cornaje espiratorio, y voz bitonal, atribuidos a la compresión de los bronquios troncos por la adenopatía traqueobronquial, y a compresión del nervio recurrente. El examen clínico del aparato respiratorio es a menudo negativo, mientras que otras veces revela, ya una signología bronquial, ya un síndrome de condensación pulmonar, de derrame pleural o de adenopatía traqueobronquial, dependiendo ello de la extensión de la reacción perifocal, de la existencia de lesiones pleurales concomitantes con el complejo primario, de la importancia y desarrollo del polo ganglionar, etc.

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7.19. Formas clínicas (González Montaner y Ferrero) Los complejos primarios pulmonares pueden ser, por su sintomatología: inaparentes, ocultos y manifiestos. Inaparentes: Se acepta como tales los casos en que sólo se obtiene una reacción tuberculínica positiva (en pacientes no becegeizados) sin hallazgos clínicos, radiológicos ni humorales. Ocultos: Son las llamadas formas seudoinaparentes con reacciones tuberculínicas positivas, con ausencia total de manifestaciones clínicas, falta de modificaciones humorales y presencia de imágenes radiológicas de probable naturaleza tuberculosa, que se descubren en los catastros de niños convivientes en focos tuberculosos. Manifiestos: Sí se exteriorizan por sintomatología clínica. Pueden ser reunidos en cuatro variedades: Atenuada: Sintomatología poco intensa. Larvada: La primoinfección se presenta enmascarada, simulando un estado dispéptico, una tifoidea (la llamada tifobacilosis de Landouzy, que frecuentemente es la expresión de una infección tuberculosa reciente). Revelada por lesiones tuberculosas extrapulmonares: presencia de eritema nodoso y conjuntivitis flictenular de etiología bacilar, puede orientar en la búsqueda y hallazgo de un complejo primario pulmonar. Ambas son consideradas como una localización muy temprana de la infección tuberculosa, coincidiendo su aparición con el establecimiento de la hipersensibilidad tuberculínica. Típica: En circunstancias en que el interrogatorio y el examen clínico orientan hacia una enfermedad del aparato respiratorio. Según sea que la sintomatología predomine a nivel del parénquima pulmonar, en la pleura o en los ganglios bronquiales, se distinguen las siguientes formas: Pulmonar: cuando el complejo primario se exterioriza por un cuadro de bronquitis aguda, congestión pulmonar activa, neumonía, etc. Ganglionar: se verifica además del síndrome de impregnación bacilar, la existencia de tos de tipo coqueluchoide, accesos disneicos que simulan el asma bronquial, etc. Pleural: Se exterioriza por sintomatología funcional y física pleural. Formas graves: caracterizadas por la intensidad del compromiso gangliobroncopulmonar o por su generalización. Esta clasificación que valora fundamentalmente los síntomas parece insuficiente, por lo que se expone la clasificación propuesta por R. F. Vaccarezza, que tiene una base radiológica y abarca a su vez todas las modalidades evolutivas, permitiendo con ello la correcta ubicación e interpretación de la enfermedad(tabla 7.19.1.).

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Tabla 7.19.1. Clasificación de la primoinfección tuberculosa y sus modalidades evolutivas (R. F. Vacarezza) I. Complejo primario activo o tuberculosis gangliopulmonar activa que puede adoptar la forma inaparente o manifiesta. Puede presentar dos aspectos anatomo-radiológicos: A) Forma neumo-ganglionar: 1) Complejo primario puro. 2) Complejo primario con infiltración perifocal alrededor de sus componentes (infiltración primaria). 3) Complejo primario con reacción pleural. 4) Complejo primario con atelectasia lobular o segmentaria. 5) Complejo primario grave, progresivo o tisis primaria, con evolución caseosa del foco pulmonar, caseosis ganglionar y diseminación bronquial. El foco primario puede constituir un nódulo caseoso, que puede reasorberse en forma total: eliminar su contenido por vía bronquial, constituyendo una caverna primaria; encapsularse y transformarse posteriormente en un nódulo calcificado. El ganglio caseoso, en su distinta evolución, puede tomar los siguientes caminos: resorción, estado latente: manteniéndose como reservorio de diseminación linfática y dando un síndrome de impregnación bacilar (febrícula, astenia, anorexia, pérdida de peso, etc); excavación (caverna ganglionar, Signo de Nüssel) o bien calcificarse. 6) Complejo primario con diseminación linfohemática con generalización pulmonar y extrapulmonar (tuberculosis focal orgánica, serosa, ósea, cutáneo-mucosa). 7) Complejo primario múltiple, raro y discutido por la posibilidad de que se trate de siembras bronquiales tempranas, múltiples, que evolucionan con características similares al chancro de inoculación. B) La forma ganglionar en la que solo se evidencia el ganglio, pues el chancro no tiene traducción radiológica, pudiendo presentar dos tipos 1) El complejo primario decapitado 2) El complejo primario con foco pulmonar cicatrizado. II) Complejo primario inactivo: representado por el complejo primario calcificado y ausencias de síntomas respiratorios o generales. Hallazgo frecuente en el estudio sistemático de convivientes en foco tuberculoso. III.Complejo primario reactivado: se constituye a partir del chancro, del ganglio o de nódulos parenquimatosos, secuela latente de una siembra temprana que ha regresado por falta de tratamiento específico o que fue tratada incorrectamente, con persistencia de bacilos in situ. Es común su observación después de enfermedades infecciosas (sarampión, coqueluche, etc), en el comienzo de la menarca o en el período prepuberal. Ÿ Se puede presentar como una infiltración tuberculosa secundaria, con la imagen de una atelectasia por compresión bronquial por una adenopatía, y otras veces como un derrame pleural que oculta el proceso ganglionar o parenquimatoso vecino. Ÿ En este tipo de complejo primario, la característica más definida es la participación parenquimatosa que evoluciona hacia lesiones excavadas o infiltraciones difusas: en cambio, a diferencia del complejo primario inicial, la adenopatía no sufre grandes modificaciones.

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7.20. Otras puertas de entrada A la ya mencionada entrada habitual del bacilo tuberculoso en el organismo por vía aérea, le siguen por orden de frecuencia: la vía digestiva, habitualmente intestinal, por ingestión de material infectado, casi siempre por la leche procedentes de vacas con mastitis tuberculosa; la colonización en la áreas rino-adeno-faringo-amigdalares, desde donde ocasionalmente se afecta el oído medio por ingreso del M. tuberculosis a través de la trompa de Eustaquio. Existen también lesiones iniciales en piel (Zeller y col)(Obs. 7.20.1.) y en la mucosa bucal, conjuntival, vulvar y prepucial, esta última más frecuente en las razas que practican la circuncisión ritual.

Fig.7.20.1.

Obs.7.20.1.Primoinfeccióncutáneaaccidentalendedo de la mano. Mujer de 30 años de edad, bioquímica, que trabaja en laboratorio de bacteriología. Pinchazo accidental en el dedo índice de la mano derecha al intentar cultivar un esputo de una enferma con tuberculosis. A los 20 días aparición de una pústula (Fig. 7.20.1.) de donde se obtuvo examen directo y luego cultivo para bacilo tuberculoso, sensibles, que resultaron iguales a los desarrollados por el esputo de la paciente. La radiografía de tórax fue normal, la prueba tuberculínica fue positiva, apareció en la evolución una adenopatía axilar, pero la evolución con el tratamiento fue hacia la curación.

7.21. Diagnóstico Las llaves diagnósticas de la tuberculosis infantil en general son (mod de Hakim y Grossman):

Ÿ

Historia en los niños y en los contactos Viajes a/o desde áreas endémicas Tos no explicada o pérdida de peso Reactividad tuberculínica en miembros de la familia Contactos en tratamiento antituberculoso Tuberculosis previamente tratada en contactos o en el niño

Ÿ

Reactividad tuberculínica PPD 2 UT positivo Prueba anual por ser niño de alto riesgo Factores nutricionales, inmunológicos o virales pueden dar prueba tuberculínica falsamente negativa

TUBERCULOSIS 193

Ÿ

Radiología La tuberculosis infantil puede afectar cualquier región pulmonar La adenopatía mediastinal es prominente Los cambios regresivos de la tuberculosis primaria son lentos con el tratamiento

Ÿ

Estudio bacteriológico Toque faríngeo y/o contenido gástrico Los cultivos son de baja rentabilidad en los niños Procurar otros mediod diagnósticos: PCR

Salazar y col, en Perú, estudiaron la tuberculosis infantil en un país de alta prevalencia, señalando que los criterios de fiebre, acompañada de tos de al menos dos semanas de duración y reactividad cutánea a la tuberculina positiva (PPD 2 UT positiva, 10 o mas mm) son elementos mas que suficientes para investigar tuberculosis. Wong y col, en Taiwan, encuentran un número significativo de tuberculosis extrapulmonares en menores de 5 años de edad. La Comisión Científica de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, en sus Normas para el diagnóstico de la tuberculosis en pediatría señala que la realización de 3 contenidos gástricos en días sucesivos resultó positivo en el 33% de los pacientes. Kendig también recomienda realizar tres contenidos gástricos en días consecutivos para mejor obtener el cultivo del bacilo de Koch. Indica el lavado gástrico en ayunas por la mañana temprano. Se aspira el contenido del estómago y se lo coloca en un envase estéril. Posteriormente irriga el estómago con 60ml de agua estéril, que se vuelven a aspirar y se agregan al contenido previo del envase. No todos aconsejan este segundo paso, pero si se lo efectúa debe ser realizado con solución fisiológica estéril pues en el agua corriente de las canillas suele haber micobacterias atípicas. Los estudios de diagnóstico de tuberculosis en niños por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) recién están desarrollándose. Gómez-Pastrana y col han investigado el valor de la PCR en el diagnóstico de la tuberculosis activa en niños, evaluando las relaciones entre PCR en niños infectados y los con adenopatías mediastinales detectadas por tomografía computada. Este fue un estudio controlado, prospectivo, a doble ciego, comparando la PCR, los cultivos para micobacterias y el diagnóstico clínico basados en 350 especímenes clínicos de 117 niños referidos para evaluar la sospecha de una tuberculosis pulmonar. Todos los niños con infección tuberculosa pero sin enfermedad activa fueron sometidos a una tomografía computada de tórax para evaluar la presencia de adenopatías mediastinales no visibles en la radiografía standard de tórax. La sensibilidad de la PCR fue de 56,8% en niños con enfermedad activa (cultivos: 37,8%; directo de esputos: 13,5%). La superioridad de la PCR sobre los cultivos era marcada en los pacientes que no tenían compromiso radiológico de los pulmones o que estaban bajo tratamiento. Hubo 9 muestras con PCR falsamente negativa debido a la presencia de inhibidores de la amplificación de la reacción. Además la PCR fue positiva en 5 niños con infección tuberculosa que tenían adenopatías detectables en la tomografía computada no evidentes en la radiografía estándar de tórax. No hubo PCR falsas positivas en el grupo control de niños. Este estudio señala que la PCR es un

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método rápido y con buena sensibilidad para el diagnóstico temprano de la tuberculosis en niños, siendo especialmente útil cuando el diagnóstico de actividad es dificultoso.

7.21.1. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de las formas pulmonares de la tuberculosis de primoinfección en el niño, se debe efectuar con una serie de afecciones neumonológicas que tienen, en ocasiones, similitud radiológica y a veces clínica; sobre todo las formas crónicas de distintas neumopatías, en las cuales se deberán incluir: la neumonía neumocóccica, la neumonía estafilocóccica; las neumonías virósicas, las micosis del pulmón, la sarcoidosis, la fibrosis quística, el síndrome de Löeffler, las enfermedades tumorales, la enfermedad de Hodgking; la leucemia, el linfosarcoma, el linfoblastoma, etc. Se tendrá presente no sólo el cuadro clínico y el radiológico, sino la presencia de pruebas tuberculínicas positivas en un medio donde se puede constatar un enfermo bacilífero (fuente de contagio). En las lesiones primarias no suele ser encontrado el M. tuberculosis, que pondría certitud diagnóstica, lo que obliga a unir todos los elementos para decidir un diagnóstico y una conducta terapéutica. Si bien es bajo el número de niños con tuberculosis en donde se puede aislar el M. tuberculosis, dadas las condiciones epidemiológicas actuales, en todo aislamiento debe investigarse la sensiblidad a las drogas antituberculosas (Felten y col). Se deben tener presente que las pruebas tuberculínicas positivas deben interpretarse en ausencia de vacunación BCG previa, a efectos una aproximación diagnóstica. En estas condiciones toda prueba positiva de tuberculina se consideraría posible de terapéutica si el niño es menor de cinco años de edad.

7.22.Tuberculosis primaria del adulto joven La tendencia de la tuberculosis a aparecer cada vez con más frecuencia infectando por primera vez a edad más avanzada hace visibles tuberculosis primarias en edades de la juventud o en el adulto joven. Esta adopta la característica de la tuberculosis extraprimaria pero suele haber persistencia de compromiso ganglionar hiliomediastinal que no tiene gran repercusión en cuanto a tamaño pero que induce a pensar en su carácter primario. Por ese motivo hay tendencia a llamar a esta tuberculosis con reacción ganglionar como de «tipo infantil», pues es la forma habitual del niño, aunque en estas condiciones esté presente en el adulto joven. Ya se ha destacado en las personas con infección por el VIH/SIDA, esta circunstancia es relativamente frecuente, siendo frecuente encontrar importantes compromisos de los ganglios del mediastino.

7.23. Tratamiento El tratamiento de la infección tuberculosa solo se hace en determinadas circunstancias, cuando se constata la virada tuberculínica con menos de un año de intervalo (pruebas tuber-

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culínicas negativas que se hacen positivas), o si en un niño menor de 5 años de edad, no vacunado con BCG, se encuentran pruebas tuberculínicas positivas. En estas condiciones suele administrarse una droga antituberculosa (isoniacida) durante 9 meses (tratamiento de la infección tuberculosa latente). Si hay tuberculosis primaria cualquiera sea su clínica, es obligación hacer un correcto tratamiento antituberculoso, cuyas normas se transcriben en el capítulo correspondiente. Pueden quedar como secuelas, una vez lograda la curación alteraciones a nivel del hilio pulmonar, ganglios calcificados, alteraciones bronquiales o lesiones fibrosas, que en ocasiones pueden dar síntomas, ya irritativos ya infecciosos. Esta secuela con signos clínicos o radiológicos, fue llamada por Arnstein en 1938 enfermedad del hilio, y así se la conoce (Bariéty y Choubrac).

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7.24. Tuberculosis infantil multirresistente El resurgir de la tuberculosis en el mundo a partir de 1985 se ha visto acompañado de un aumento de cepas de micobacterias tuberculosas farmacorresistentes. Los estudios de prevalencia de resistencia a drogas antituberculosas en Argentina demuestran que las tasas se han incrementado desde 1990. La asociación SIDA-tuberculosis ha influido de manera significativa en estos valores, observándose que en pacientes HIV positivos la resistencia inicial global cuadruplica la de los pacientes sin antecedentes de HIV. La tuberculosis en los niños se relaciona muy estrechamente con la epidemiología de la de los adultos, ya que la fuente habitual de contagio es un adulto bacilífero. Brian y col han estudiado la tuberculosis multirresistente infantil en la ciudad de Buenos Aires y han observado que desde 1983 a 1991

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de un total de 1983 enfermitos, sólo 5 presentaban una resistencia micobacteriana (0,26%). A partir de 1992 se modifica la tendencia y de esa fecha a 1997 sobre un total de 3.366 enfermos, 38 de ellos tienen resistencia a drogas (1,13%). Esta situación es mucho más marcada en el período 1995/97 donde sobre un total de 815 tuberculosis infantiles, 28 presentaban resistencias bacterianas (3,3%). Es importante destacar que el porcentaje mayor de estos enfermos se ubicó en el grupo etáreo de lactantes y primera infancia. Esta situación puede darse porque es una etapa de la vida en la que aún no se ha llegado a la madurez del sistema inmunológico, por lo tanto hay más riesgo de enfermar al tener un contacto más cercano y permanente con los adultos enfermos que le pueden contagiar. La presencia de cepas multirresistente se observó a partir de 1992, al igual que los casos de pacientes o focos de contagio con serología positiva para el HIV. Aunque la principal fuente de contagio suele ser la madre enferma por ser la que está más en contacto con el niño, no se debe dejar de prestar atención a la figura paterna. Ambos progenitores se convierten así de extremo riesgo para que enfermen sus hijos. El examen de convivientes no termina con los padres, sino que debe extenderse a toda aquella persona que tiene contacto frecuente con el pequeño (contactos regulares y ocasionales).

7.25. Bacteriología El examen bacteriológico pudo realizarse en 25 de los 38 pacientes en estudio. En 18 casos se observó el bacilo al examen directo y en 17 el aislamiento del germen se efectuó por cultivo. Estos resultados son elevados considerando lo mencionado acerca de la poca cantidad de gérmenes que caracteriza a la tuberculosis infantil, pero debe tenerse en cuenta que el 58,8% de los casos con cultivos positivos correspondieron a formas cavitarias o bilaterales. En esta serie, 9 pacientes (23,7%) fueron HIV positivos y desarrollaron tuberculosis resistente a las drogas y los 25 pacientes restantes (65,8%) presentaron tuberculosis fármacorresistente y eran inmunocompetentes, no habiéndose efectuado a 4 pacientes la serología para HIV (10,5%). En este estudio de 38 niños que presentaron resistencia micobacteriana a drogas antituberculosas, se realizó el «RFLP» en una paciente de 3 años de edad, HIV positiva, con inmunosupresión severa y tuberculosis pulmonar grave resistente a isoniacida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, etambutol y kanamicina. A pesar que el germen aislado presentaba sensibilidad «in vitro» a las drogas antituberculosas alternativas que estaba recibiendo desde hacía 9 meses, se aísla de varias muestras sucesivas de lavado gástrico la misma cepa que había presentado el padre, HIV positivo, fallecido 6 meses antes que la niña. La escasez de datos sobre fármacorresistencia micobacteriana en pediatría, particularmente en los coinfectados con HIV, plantea serias dificultades en cuanto al manejo terapéutico. El adecuado tratamiento de los enfermos, la detección precoz de estos casos, y las medidas de prevención son factores claves para evitar que esta grave enfermedad se propague hacia el nuevo siglo.

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8. TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

8.1. Concepto Entendemos por tuberculosis extraprimaria a las formas que aparecen una vez que ha cesado la fase de actividad de la primoinfección o tuberculosis primaria. Se ha señalado también la tendencia de designar a esta tuberculosis como postprimaria. Grzybowski sostiene que es la forma más importante de tuberculosis, que por ejemplo en Canadá es la responsable del 70% de las tuberculosis activas, y que es la única forma clínica de tuberculosis que provee la infecciosidad, siendo la razón por la que la enfermedad se perpetúa en la comunidad. Va más allá, al decir que la palabra «tuberculosis», en el sentido común, se refiere a esta formas clínica, y que los términos acuñados, tuberculosis pulmonar postprimaria, tisis, consunción, tipo adulto de tuberculosis, tuberculosis de reinfección o tuberculosis de reactivación (Garay) se refieren exclusivamente a ella. Como se ha visto al estudiar patogenia de la tuberculosis, las lesiones extraprimarias pueden afectar cualquier órgano pero la localización más frecuente es la pulmonar; para quienes sostienen una patogenia endogenista, el hecho de ser el pulmón la vía de penetración más frecuente del M. tuberculosis, hace suponer lógico que en el mismo pueda permanecer en estado de latencia en especial en focos residuales apicales (Simon), apoyado por doble circulación pulmonar y sistémica que harían más frecuentes las siembras hematógenas tempranas. Grzybowski se muestra partidario de la patogenia endogenista de la tuberculosis, pero las circunstancias actuales parecen que dan crédito a los dos modos de patogenia. La infección por HIV y los estudios de epidemiología molecular demuestran que numerosos pacientes han desarrollado su tuberculosis a causa de una reciente infección, y eso cuenta cada vez que se pueden realizar estos estudios. La tuberculosis extraprimaria tiende a localizarse en los segmentos apicales y posteriores de los lóbulos, lo que hallaría explicación en la existencia de diferencias en la concentración parcial de oxígeno debido a la relación entre ventilación y perfusión y a que la sangre proveniente de ambas venas cavas no sufriría una mezcla uniforme, distribuyéndose la proveniente de la vena cava superior en las regiones apicales y la de la cava inferior en las regiones basales, siendo la primera la que vehiculizaría al M. tuberculosis en la mayoría de las bacilemias. Balasubramanian y col sugieren que en las regiones del mundo donde existe bajo riesgo de infección tuberculosa, débil incidencia de la vacunación por BCG o de sensibilización por micobacterias atípicas o ambientales o alta incidencia de organismos virulentos, el M. tuberculosis llega a la región vulnerable del pulmón durante la bacilemia de la primera infección. En las regiones del mundo, donde a la inversa, hay alta infección por el bacilo de Koch, alta incidencia de vacunación BCG, alta frecuencia de infecciones por micobacterias atípicas o ambientales y un número importante de bacilos de débil virulencia, los bacilos tuberculosos llegan a las zonas vulnerables del pulmón por vía aérea, requiriendo episo-

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dios repetidos de infecciones dada la baja probabilidad de sobrevida de la infección en las regiones vulnerables del pulmón en la primera intención. El tracto respiratorio es también la vía más frecuente de nuevas infecciones a la que un sujeto está expuesto. De lo antedicho se deduce que la tuberculosis extraprimaria pulmonar es la forma más frecuente de la tuberculosis del adulto.

8.2. Sintomatología clínica La tuberculosis puede transcurrir en forma asintomática o sintomática. La forma asintomática suele ser descubierta en ocasión de un examen preocupacional, especialmente al efectuarse un estudio radiológico de tórax o cuando se realiza el estudio de los contactos supuestos sanos de una fuente de infección tuberculosa (enfermo nuevo con baciloscopía o cultivo positivo). La otra forma es la sintomática, la cual puede ser con síntomas más significativos, pudiendo ser:

Ÿ Ÿ

Oligosintomática (carraspera, escasa tos) o ser Aparente, sintomática. En esta forma de comienzo suele haber un síndrome que se ha dado en llamar de impregnación bacilar. El paciente acusa por semanas o meses síntomas generales, cansancio, astenia, adinamia, anorexia, febrícula vesperal, sudoración nocturna, pérdida de peso. A este síndrome se le saben agregar síntomas funcionales del aparato respiratorio.

La fiebre, acompañada de sudores de nocturnos, con un olor especial a paja podrida, es bastante característico del síndrome de impregnación bacilar. Mostramos en la Tabla 8.2.1. la frecuencia de fiebre en las distintas localizaciones de la tuberculosis según Ellner.

Tabla 8.2.1. Frecuencia de fiebre en las distintas localizaciones de la tuberculosis (según Ellner) Localización tuberculosa Pulmonar Osteo-articular Genitourinaria Linfática Meningea Miliar Peritoneal Pleural

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Fiebre (%) 40 15 5-10 20 100 85 100 85-100

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8.3. Síntomas funcionales 1. Tos: de diverso carácter, seca, húmeda, postural, continua, aislada, quintosa sin «reprise», de acuerdo con el compromiso existente en el aparato respiratorio 2. Expectoración: mucosa, mucopurulenta, o hemoptoica sin olor característico. 3. Hemoptisis (del gr aima, sangre; ptisis, esputo) (Anzalone): de variada magnitud, desde los simples esputos rojos hasta la hemoptisis fulminante, dramática, mortal. En la época preantibiótica aproximadamente un 15% de los tuberculosos pulmonares iniciaban el cuadro clínico con hemoptisis y en el transcurso de la enfermedad llegaba a 50% los que la presentaban. Este síntoma debe ser diferenciado de la hematemesis, hecho que en ocasiones suele ser relativamente difícil (Tabla 8.3.1.). 4. Dolor torácico: en especial localizado y a veces propagado, cuando hay compromiso pleural o mediastinal. 5. Disnea: de diverso grado según el compromiso de la vía aérea; puede ser ligera, mediana o sofocante, o modificaciones del ritmo (Cheyne-Stokes, Küssmaul o Biot).

Este cuadro puede acompañarse con síntomas de otros órganos o aparatos (nerviosidad, insomnio, cambio de carácter, náuseas, vómitos, diarreas, pérdida de la líbido, alteraciones en el ciclo menstrual, etc.). Un estudio realizado en British Columbia, Canada por Korseniewska-Kosela y col analiza los síntomas presentes al inicio tanto en el adulto como en los más añosos (Tabla 8.3.2.).

Tabla 8.3.1. Diagnóstico diferencial entre hemoptisis y hematemesis (modificado de E. Mazzei)

Antecedentes Se acompaña de Carácter de la sangre Tipo de sangre Duración Alimentos Melena Reacción

Hemoptisis

Hematemesis

Enfermedad respiratoria (no constante) Tos y cosquilleo retroesternal Roja Aereada Continúa varios días disminuyendo en intensidad No contiene Sólo si se deglute Alcalina

Gástricos Vómitos Roja o negra No aereada Comienza y termina Contiene Si Acida

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Tabla 8.3.1. Estudio prospectivo de los síntomas en enfermos tuberculosos adultos y añosos (British Columbia, en 142 adultos y 76 pacientes añosos) (Korseniewska-Kosela) Síntoma Tos Hemoptisis Pérdida de peso Fiebre Anorexia Sudores nocturnos Dolor torácico Disnea Molestias no respiratorias Escalofríos Sin síntomas

Pacientes adultos, n(%)

Pacientes añosos, n(%)

77 (57) 24 (18,5) 62 (45,9) 49 (36,3) 24 (17,8) 45 (33,3) 33 (24,4) 29 (21,5) 44 (32,6) 19 (14,1) 7 (4,9)

31 (45) 4 (6) 24 (35) 15 (22) 13 (19) 9 (13) 10 (15) 16 (23) 23 (33) 8 (12) 7 (9,2)

8.4. Otros síndromes Otras veces el comienzo clínico sintomático se hace en forma brusca, aguda, pudiendo constituirse verdaderos síndromes de comienzo: 1. Seudoneumónico: semejando el cuadro clásico de la neumonía lobar, la crisis es lenta y con febrícula, demostrándose la presencia de bacilos de Koch en la expectoración. 2. Seudogripal: muy frecuente, similar al cuadro virósico, con artralgias, mialgias y temperatura elevada de comienzo agudo. La recuperación es lenta y persiste la febrícula y la tos lo que obliga al estudio del paciente, demostrándose la etiología tuberculosa. 3. Hemoptisis: A veces la escena es comenzada por una hemoptisis sin otra sintomatología previa, la cual puede ser de diversa intensidad. Si bien entre las enfermedades respiratorias hay algunas que la presentan con mayor frecuencia (bronquiectasias, adenoma bronquial, cáncer broncogénico, tromboembolismo pulmonar) no debe dejar de investigarse la tuberculosis frente a todo paciente con este síntoma. Vivoli y col han señalado la presencia de gruesos cordones broncovasculares en el interior de las cavernas tuberculosas constituidos por un vaso sanguíneo mas o menos obliterado, fácil de sangrar y por bronquios con manifestaciones de bronquitis y peribronquitis que envuelven al vaso circularmente. Las paredes de los vasos sufren la acción microbiana destructiva y pueden generar aneurismas, especialmente en las arterias bronquiales, muy fáciles de sangrar y productoras de hemorragias muy importantes, a veces cataclísmicas. 4. Neumotórax espontáneo: secundario a una tuberculosis, puede ser el cuadro inicial. 5. Síndrome pleural: es otro de los cuadros frecuentes de inicio, habitualmente precedido por un síndrome de impregnación bacilar que debe ser cuidadosamente investigado en el interrogatorio.

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Otros síndromes de comienzo son posibles, pero ellos se referirán en el estudio particular de las modalidades clínicas (tuberculosis primaria, síndrome coqueluchoide, o tuberculosis extrarrespiratoria). El estudio semiológico permite reconocer algunos síndromes que suelen ser característicos. Por un lado el síndrome de condensación (matitez, soplo tubario, broncofonía, pectoriloquia áfona), al cual se puede agregar estertores crepitantes y subcrepitantes (reblandecimiento). Otro síndrome que se reconoce es el cavitario, con alteraciones diversas en la percusión pero con caracteres especiales en la auscultación (soplo cavitario anfórico, pectoriloquia simple y áfona, variaciones en la auscultación de la tos, etc.). Una tríada diagnóstica característica, conocida como de Jaccoud, reúne soplo cavitario, pectorilaquia simple y gorgoteo. Otros síndromes a encontrar pueden ser el bronquial (con roncus y sibilancias), neumotorácico, pleural, o síndromes de acuerdo con el compromiso extrarrespiratorio. A veces el reconocimiento es diferente en cada hemitórax y no configura un síndrome completo o lo hace con uno mixto. Otras veces el examen semiológico es normal y a pesar de ello hay patología respiratoria.

8.5. Estudios radiológicos Roëntgen, en 1895, escribió: «Tiene importancia el hecho que las placas fotográficas sean sensibles a los rayos X. Con esto es posible fijar imágenes, con lo que se evitarán errores al realizar comprobaciones radioscópicas». Toda radiografía es un documento que conserva los hallazgos médicos y evita la subjetividad del informe radioscópico, y se convierte en uno de los métodos diagnósticos más importantes con que contamos. La radiografía de tórax es incuestionable e indispensable para la evaluación diagnóstica de pacientes sospechosos de tener una enfermedad torácica (Miller y col).

8.6. Técnica roëntgenográfica El rayo Roëntgen es, en esencia, un componente del espectro de las vibraciones electromagnéticas de la naturaleza, teniendo la propiedad de «atravesar la materia» porque su longitud de onda no es mayor que la distancia media que separa los átomos de la misma. Las propiedades que concurren a la formación de la imagen radiológica son:

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El poder de penetración, proporcional a su dureza o longitud media de onda que corresponde a la tensión a que está sometido el tubo electrónico (Coolidge); La debilidad que experimentan en el cuerpo que atraviesan en relación con su grosor, densidad y número atómico; La propagación rectilínea en todos sentidos, desde el foco del tubo; La producción de fluorescencia; El ennegrecimiento de las placas fotográficas y la producción de radiación secundaria al atravesar ciertos medios

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Las condiciones técnicas requeridas para la obtención de rayos X son: la presencia de electrones libres, una tensión que los acelere, una vía libre para adquirir velocidad y una superficie interceptante adecuada. Un estudio que puede realizarse por excepción es el radioscópico de tórax, que es un método de fácil aplicación pero que los datos que proporciona no son precisos como los de la radiografía. Sólo deben ser utilizados como complemento para el estudio dinámico del funcionamiento de diversas zonas torácicas, ya sea pulmonares, mediastinales o diafragmáticas (Eizaguirre). Dos son los elementos fundamentales para una instalación de rayos X: el generador de alta tensión y el tubo de descarga. Los generadores actuales pueden producir 1000 o más mA. Las principales cualidades que se le exigen a una imagen radiológica son las de presentar la mayor nitidez posible y la necesidad física de máximo contraste. Los elementos que influyen son:

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La extensión del centro del radiación (foco) La impresición geométrica resultante de la distancia objeto-imágen, El movimiento y El defecto del material

Una particularidad de la representación radiológica para juzgar las imágenes consiste en la llamada perspectiva inversa. Los objetos que están lejos del observador, quedan más cerca del foco y debido a las leyes de la proyección central aparecen más aumentados que las imágenes situadas cerca del observador. Para la obtención de las imágenes radiológicas se utilizan hojas reforzadoras que se caracterizan por tener una capa fina que emite fluorescencia al chocar con ellas las radiaciones. Las placas fotográficas que están cubiertas de ambos lados por una emulsión sensible a la luz se colocan entre dos hojas reforzadoras. Para la obtención de una radiografía lo más neta posible hay que procurar que la placa fotográfica y las hojas reforzadoras queden aplicadas una contra las otras de una manera regular y con presión suficiente. Con ese objeto se recurre al empleo de chasis que están formados por un elemento sustentador del mismo (tapa y fondo). El fondo se coloca mirando al foco y debe ser de material poco absorbente y plano, generalmente de aluminio o plástico y la tapa, generalmente de hierro. Ambos están forrados con una capa de fieltro para la compresión, y bordes y cierres construidos de manera tal que no permitan el paso de luz visible. Para poder ver la imagen y observarla a plena luz es necesario someter la película fotográfica a un proceso químico, mediante el cual la imagen latente se convierte en visible gracias al baño revelador. Estos se componen generalmente de agua, una o más sustancias reveladoras, sustancias conservadoras, alcalinas y retardadores. A pesar de su variedad podrían distinguirse los de contraste, rápidos, compensadores y de grano fino. Se emplean a temperaturas uniformes y estandarizadas, luego de un tiempo de revelado óptimo que viene especificado, se retira la película. La emulsión fotográfica se debe lavar rápidamente y colocarla en un baño fijador. Después de someter la placa a estas manipulaciones hay que eliminar todos los

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reactivos químicos que quedan en la emulsión fotográfica. Para ello se emplea el lavado profuso con agua corriente. Modernamente se emplean equipos de revelado y secado automático.

8.7. Elementos a tener en cuenta para evaluar una radiografía Tiempo de exposición adecuado: con rayos de calidad adecuada, y bien revelado se puede distinguir la estructura ósea con nitidez y claridad y también las partes blandas. La porción expuesta directamente a los rayos sin interposición es opaca y de un negro uniforme. En las playas pulmonares deben aparecer las costillas distantes bien dibujadas, con lo que se logra nitidez en toda la caja torácica. Se deben reconocer las imágenes que proyectan normalmente los componentes del tórax, para evitar confusiones (Fig 8.7.1). Con tiempo de exposición insuficiente: gran claridad de partes blandas y estructura ósea de aspecto vítreo. La parte expuesta aparece gris. Con exceso de exposición: si se revela completamente aparece la estructura ósea, pero el resto que queda del todo ennegrecido impide la lectura; si se saca antes de completar el revelado es totalmente gris. Entre partes óseas y blandas no existen casi diferencias. Lo expuesto es gris turbio. Insuficiente penetración del rayo: produce placas blandas; los tejidos están correctamente expuestos pero la parte ósea aparece con aspecto vítreo. Un exceso de penetración: da por resultado una placa dura, la que muestra poco contraste entre las partes blandas y huesos. La imagen es uniformemente grisácea. El paciente para el estudio radiográfico de tórax convencional debe estar de pie, a una distancia mínima de 170 cm colocado con la cara anterior del tórax contactando con el chasis portapelículas, de manera que el rayo penetre en sentido dorso-ventral, con las manos

Fig 8.7.1. Imágenes normales que suelen ser causa de error (Rey y col) 1 2 3 9 4 5 6 10 11 12 7 8

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1 2 3 4 5 6

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7 8

1. Músculo esternocleidomastoideo 2. Arteria subclavia 3. Repliegue cutáneo clavicular 4. Calcificaciones costales 5. Omóplato 6. Labio externo del canal costal 7. Pezón 8. Glándula mamaria 9. Línea ácigos 10. Línea capilar de Heltz 11. Imágenes ortorradiográficas vasculares y bronquiales (imagen gemelar) 12. Puntos vasculares

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colocadas sobre las articulaciones coxofemorales (el dorso en contacto con las mismas) y adelantados los codos permitiendo de esta manera el desplazamiento de los omóplatos para evitar su superposición sobre las playas pulmonares. Se centra el rayo sobre la sexta vértebra dorsal. La película así obtenida corresponde a una radiografía de tórax en posición frontal y debe tener un tamaño adecuado para que no queden estructuras fuera de la misma (35 x 43 cm). Este examen tiene que completarse con una proyección lateral, derecha e izquierda que se efectúa colocando el lado solicitado en contacto con el chasis y los brazos levantados sobre la cabeza, centrando a la altura en VI vértebra dorsal. Estas dos posiciones corresponden a lo que denominamos par radiográfico y permite ubicar topográficamente las lesiones. La radiografía tomada en inspiración forzada, comparada con la efectuada en espiración forzada, se denomina par funcional e informa de la movilidad de todas las estructuras del tórax. Otros tipos de posiciones menos usadas son las oblicuas que reciben el nombre de oblicuas anteriores izquierda y derecha, oblicuas posteriores izquierda y derecha, las que están en relación con la estructura anatómica que se apoya sobre el chasis. Otras posiciones útiles para lograr diagnósticos diferenciales y visualizar zonas de entrecruzamiento por superposición ósea son: Radiografías de los vértices: en proyección anteroposterior (Fleischner) de pie, dorso sobre el chasis, hombros y codos rotados hacia adelante, manos hacia abajo, con el rayo dirigido de abajo hacia arriba en ángulo de 30° hacia el borde superior del esternón. Radiografías en distintos decúbitos: laterales, supino o prono para visualizar desplazamientos o cambios de posición de imágenes; además de los fondos de saco costodiafragmáticos Radiografías con aparatos portátiles: en la cama del paciente (generalmente por mal estado del enfermo que no permite traslados), en decúbito con el chasis debajo de la espalda del paciente y el tubo sobre el tórax (rayo central anteroposterior) o, si se puede sentar, en el borde de la cama con las piernas colgando y abrazando el chasis sobre el que apoyará la cara anterior del tórax (rayo dorso-ventral); las imágenes generalmente son defectuosas y es muy difícil eliminar la proyección de las escápulas. Las grandes patologías pueden ser representadas pero los detalles finos escapan a este método. Radiografías ampliadas: mediante el acercamiento del tubo al paciente o el alejamiento del chasis, se pueden obtener ampliaciones de la imagen radiológica, la que es empleada en lesiones pequeñas, nodulares. Radiografías con alto voltaje: radiografías de tórax con voltajes superiores a 100 kv (la normal se saca con 50 a 65 Kv) tienen algunas ventajas, tales como a) disminución de la dosis total de radiación por la menor intensidad que se utiliza, b) las cargas que el tubo soporta también son menores. Fundamentalmente las imágenes pierden contraste, se homogeinizan; las óseas se hacen transparentes, permitiendo ver las imágenes pulmonares a través de ellas; se puede reconocer muy bien la claridad traqueobronquial en el mediastino pero la homogeinización que citamos dificulta la diferenciación por densidad de lesiones. Radiografías «penetrantes» con parrilla antidifusora: pacientes obesos o con grandes opacidades (derrame pleural, fibrotórax), aumentando el kilovoltaje se proporcionará al

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rayo una mejor penetración, pero a costa de un aumento de la radiación secundaria que disminuye los contrastes; en estos casos, una parrilla antidifusora dará una mejoría de esa definición y del contraste necesarias para un buen diagnóstico, al que se podría arribar estudiando con esta técnica la patología que afecta la caja torácica; o de lesiones en que se sospeche cavitación, calcificación, o cuerpo extraño, o de lesiones ubicadas detrás del corazón o de los diafragmas. Es muy eficaz para demostrar el broncograma aéreo y puede ofrecer las imágenes vasculares pulmonares normales a través de un derrame pleural. Esta técnica permite disociar imágenes patológicas torácicas.

Tabla 8.7.1. Condiciones técnicas de una buena radiografía (estándar) 1. Ver completo todo el tórax dentro de la película 2. Estar centrada, en los dos planos sagital y horizontal, no rotada. Altura del tubo de rayos X en la VI vértebra dorsal con rayo horizontal. 3. Ser obtenida en posición de pié con las manos en la cadera y codos echados hacia adelante. 4. Ser obtenida en inspiración profunda con boca abierta. 5. No estar «movida». Bordes nítidos. Tiempo de exposición menor a 0,04 segundos 6. Penetración adecuada (vislumbrar espacios intervertebrales a través del mediastino superior, la opacidad de la columna detrás del corazón y no ver la columna en el abdómen. 7. Bien revelada con adecuado contraste 8. Distancia foco película de 1,80m (telerradiografía)

8.8. Otras técnicas Tomografía: en una radiografía normal de tórax la imagen que se forma es la suma total de las estructuras que atraviesa el rayo de todos los planos del paciente. Un progreso técnico de gran importancia significó el poder obtener radiografías de un plano del enfermo, eliminando radiológicamente las estructuras anteriores o posteriores. Su fundamento es el siguiente: De los tres elementos básicos para el examen radiográfico (tubo, sujeto, placa sensible) uno de ellos queda fijo mientras los otros dos están en movimiento durante la obtención del estudio. Lo corriente es que el sujeto sea el fijo. Las ventajas de este procedimiento estaban en la demostración de cavidades, calcificaciones dentro de nódulos, nódulos ocultos por opacidades óseas en la radiografía normal y la visualización de todo el árbol bronquial y la normalidad o no del árbol vascular. Las tomografías oblicuas y laterales eran particularmente aptas para estos estudios. En la interpretación de una tomografía solo se debían tener en cuenta las imágenes claras

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contenidas en el plano explorado y no debía atribuírse ningún valor a lo borroso o difuminado proveniente del movimiento de barrido tomográfico o del tinte de fondo. Los cortes se hacían a partir del plano posterior a cada centímetro o cada dos centímetros. Hoy es un recuerdo histórico, reemplazado con ventajas por la tomografía axial computada. Cinefluorografía: es mejor que la percepción visual de la pantalla fluoroscópica o del monitor de televisión, pero sin alcanzar la definición de las imágenes radiográficas mayores obtenidas con películas cambiables. Roentgenoquimografía: estudia las estructuras móviles del tórax, sobre todo corazón y diafragma, pero en patología respiratoria es poco usada. Algunos autores la utilizaron en enfermedades pulmonares agudas, enfermedades obstructivas las vías aéreas, silicosis, complicaciones postoperatorias, etc. Roentgenodensitometría o cinedensigrafía: debida a Marchal, consiste en el registro del pulso pulmonar. Se registra con una célula fotoeléctrica que va recorriendo los distintos campos y recoge las pequeñas variaciones de opacidad que provocan la repleción y el vaciamiento de los vasos pulmonares. Son ampliados por un amplificador electrónico y un oscilógrafo de rayos catódicos. Esta técnica parece proveer información similar a la del método de xenón radioactivo para la estimaciones de ventilación y perfusión regionales.

8.9. Exploración radiológica con medios de contraste Son principalmente dos: la repleción de los bronquios con sustancias opacas (broncografía) y la de los vasos (angiografía). Broncografía: desde la primera efectuada por Forestier en 1922 con el descubrimiento del 1ipiodol y su indicación más precisa, la demostración de bronquiectasias, el campo de indicaciones se fue extendiendo merced al uso de otros tipos de contrastes acuosos o vaporizados o finamente pulverizados para ser inhalados (ejemplo: tantalio). A pesar de la facilidad de su ejecución y de sus buenas imágenes por el gran contraste logrado no debe ser efectuada sin tener en cuenta sus peligros potenciales: reacciones alérgicas en el acto de la anestesia tópica (de fauces laríngea y bronquial) o contra el medio de contraste (desde el broncoespasmo hasta anafilaxia o muerte) y a la disminución temporal de la ventilación y la difusión. La tomografía axial computada de alta resolución y corte fino le ha desplazado la utilidad que tenía para el diagnóstico de bronquiectasias. Angiografía: procedimiento en que se incluyen inyecciones de medios de contraste dentro de las estructuras vasculares del tórax: angiocardiografía, angioneumografía, aortografía, arteriografía bronquial y angiografías venosas, de la cava superior (cavografía) y de la ácigos (acigografía). Las indicaciones básicas están dadas para la demostración de la circular pulmonar sistémica o pulmonar. Hoy cobra valor la angiografía digital.

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8.10. Estudios de contraste mediante la introducción de gas Neumomediastinografía: inyección de gas en el mediastino para obtener disociación gaseosa con contraste de estructuras mediastínicas. Se obtienen radiografías y tomografías que permiten el estudio de los grandes vasos, la tráquea, los bronquios fuentes y sobre todo la relación entre las opacidades anormales y los órganos del mediastino. Se puede practicar inyectando el aire por vía supra y retroesternal, por vía retroxifoidea y por último por vía retrocoxígea que llega por vía indirecta al mediastino posterior. Las indicaciones están dadas por el estudio del timo, diferenciación entre opacidades pulmonares y mediastínicas y agrandamiento de ganglios linfáticos en tuberculosis primaria.

8.11. Otros estudios Gammagrafía pulmonar: consiste en la exploración del aparato respiratorio con isótopos radiactivos.Se puede practicar por dos vías: bronquial y vascular. En términos generales el uso de isótopos implica el registro sobre dispositivos sensibles a la radiación y que emana de los pulmones en una sola exposición. En los estudios de circulación, el vehículo más utilizado para el radioisótopo es la macroalbúmina. El procedimiento está basado en el atrapamiento de los macroagregados de albúmina dentro de los pequeños vasos del pulmón. El tiempo de desaparición es exponencial y la vida media biológica varía entre 5 y 10 horas. La principal indicación es el campo de la enfermedad tromboembólica pero en tuberculosis puede informar sobre la circulación pulmonar. La aplicación de xenón radiactivo (Xe 133), anhídrido carbónico marcado con oxígeno, y otros radionucleidos gaseosos, se emplean en el estudio de las relaciones ventilación/ perfusión del pulmón. Fotorradioscopía: fotografía de la imagen de la pantalla fluoroscópica. Practicada por Abreu en 1936 para el examen de colectividades supuestamente sanas para descubrir lesiones iniciales de la tuberculosis. Tomografía axial computada (TAC): ha venido a revolucionar los estudios de diagnósticos por imágenes del aparato respiratorio por la excelencia de sus resultados, y es casi imprescindible en el estudio de todo paciente que presenta dudas diagnósticas. Cabe señalar que la utilización de la TAC no reemplaza ni evita los estudios radiológicos estándares de tórax, sino que los complementa y amplía. Una radiografía de tórax simple es muy económica, pero suele ser difícil de enseñar e interpretar, mientras que una TAC suele ser de mayor costo, pero más sencilla de enseñar y relativamente fácil de interpretar (Miller y col). Siguiendo a Miller y col, las comparaciones entre uno y otro método son significativas. Así, la radiografía simple de tórax tiene limitaciones para caracterizar alteraciones morfológicas que suelen ocurrir en las enfermedades del tórax, hecho que no ocurre con la TAC, que muestra bien la anatomía grosera pulmonar y caracteriza con exactitud las anormalidades. Por otra parte, la radiografía simple de tórax tiene poca resolución para mostrar las densidades, dificultando el reconocimiento de alteraciones mínimas del parén-

TUBERCULOSIS 209

quima pulmonar, y pierde por la superposición de estructuras normales y patológicas. La TAC, por su parte tiene algunas ventajas, ya que puede:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Detectar patologías no visualizables en la radiografía simple; Delinear las características de la anormalidad, permitiendo diagnósticos diferenciales y a veces específicos; Puede detectar el carácter de actividad o secuela de la lesión; Puede ser utilizada para orientar un sitio y técnica de punción transparietal y Puede evaluar el seguimiento para obtener respuestas al tratamiento

Según Beigelman y col, la TAC tiene un interés diagnóstico en el curso de las lesiones tuberculosas del parénquima pulmonar, de las pleuras y los hilos o del mediastino, así como también en las localizaciones extra-respiratorias, y además en el estudio de las complicaciones que pueden sobrevenir en las secuelas. En lo que respecta al parénquima pulmonar puede reconocer lesiones mínimas, o lesiones nodulares o cavitarias que no son visibles en las radiografías estándares pues están enmascaradas por los entrecruzamientos óseos, o porque están en zonas poco visibles por delante o detrás del mediastino o las cúpulas diafragmáticas. En relación al compromiso ganglionar puede observarse con la inyección de contraste, un centro hipodenso, con un reborde festoneado periférico, que orienta hacia el diagnóstico de tuberculosis, aunque no es patognomónico. Puede mostrar también una fístula gangliobronquial. Las lesiones pleurales son de buena visualización, aún cuando el derrame intrapleural sea pequeño. Permite reconocer la extensión anatómica de un compromiso parietal torácico, tal como en los abscesos fríos o en osteítis costales. En las lesiones secuela señala las fibrosis secundarias localizadas, asegura la presencia de cierres cavitarios, muestra las bronquiectasias secundarias y en el caso de lesiones cavitarias con curación abierta muestra si hay parasitación por bolas fúngicas intracavitarias, las más de las veces por hongos oportunistas del género Aspergillus. Resonancia magnética nuclear: De limitada utilización en patología pulmonar, permite un reconocimiento de las patologías vasculares y óseas, por lo que su uso es imprescindible en la evaluación del compromiso óseo en una tuberculosis del esqueleto.

8.12. Lesiones radiológicas de tórax en la tuberculosis pulmonar Ya en 1932 Stephani y Marchal señalaron tres tipos fundamentales de imágenes radiológicas de la tuberculosis pulmonar: las condensantes, las nodulares y las difusas. Luego se agregaron las lesiones cavitarias, las que ubicadas en los vértices pulmonares eran muy difíciles de interpretar en el estudio radiológico (Cetrángolo). Las lesiones pueden corresponder a todos los aparatos y sistemas, pero se dan más frecuentemente en el aparato respiratorio, y por tal serán analizadas en cada capítulo. Sin embargo, es posible tener radiografías de tórax normales en pacientes de tuberculosis pulmonar confirmada, lo cual es relativamente frecuente. Para Marciniuk y col la incidencia

210 TUBERCULOSIS

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de tuberculosis pulmonar confirmada ha aumentado en estos últimos años. Así entre 1988 y 1989 la incidencia fue del 0,7% y entre 1996 y 1977 estuvo en 3,5%. Esto puede estar a un grado alto de sospecha de tuberculosis en estadíos sintomáticos tempranos, o a que hay asociación con la infección con el HIV y allí también se investiga más frecuentemente la tuberculosis. En estos estudios se excluye la lectura radiológica por personal inexperto, así como la presencia de falsos hallazgos de M. tuberculosis en las muestras de esputos o contenido gástrico. La presencia de tos y expectoración por más de un mes, fiebre por más de una semana, o la respuesta de una conversión tuberculínica dentro de dos años en una persona expuesta a contagio tuberculoso, debe hacer solicitar un examen directo y cultivo de una muestra de secreciones, a pesar de tener un estudio radiológico de tórax aparentemente normal. La actual American Thoracic Society, definió por intermedio del «Committee on Revision of Diagnostic Standards» en 1969 las variedades de la extensión radiológica de acuerdo a las siguientes definiciones:

Ÿ

Ÿ

Ÿ

Tuberculosis mínima: Lesiones no muy densas que no tienen cavidad demostrable. Afectan una pequeña parte del pulmón o aún ambos pulmones, pero en total no exceden el volumen de un lado, entre la 2ª articulación condrocostal y la apofisis espinosa o el cuerpo vertebral de la 5ª vértebra torácica. El significado de mínima no es minimizar la actividad o los peligros de la enfermedad en este estadío. Tuberculosis moderadamente avanzada: Cuando las lesiones están presentes en uno o ambos pulmones, pero sin exceder la densidad del hígado o mediastino. El volumen suma hasta un pulmón o su equivalente en ambos pulmones, y si son densas y confluentes a un tercio del volumen de un pulmón. Si hay cavidad, esta no excede los 4 cm de diámetro. Avanzada: Más extensa que la anterior.

8.13. El diagnóstico etiológico de la tuberculosis La certeza del diagnóstico de tuberculosis se encuentra en el aislamiento del M. tuberculosis. Las características epidemiológicas, clínicas, radiológicas presumen el diagnóstico, pero el esfuerzo confirmatorio debe ser realizado, y consiste en la obtención de una evidencia, ya sea por su aislamiento en las secreciones, las más de las veces desde el expectorado, o, con tecnologías modernas, los métodos de demostración del bacilo vinculados con el comportamiento de las personas infectadas, o los métodos basados en tecnología nuclear, que permiten obtener evidencias de presencia de fracciones característicos del bacilo de Koch en las muestras patológicas. Es realmente importante pensar en etiología tuberculosa, para poder confirmar un diagnóstico de enfermedad curable. El número de enfermos diagnosticados después de la muerte ha ido aumentando en algunos paises, lo que si bien puede estar vinculado a características epidemiológicas locales, no deben se dejadas de tener en cuenta para tratar de evitarlas (Fig 8.13.1.).

TUBERCULOSIS 211

Porcentaje de casos diagnosticados al morir

Fig 8.13.1. Proporción de casos diagnosticados después de la muerte, según la edad, EE.UU., 1985-1988 (Rieder) 20 15 10 5 0 0 15 25 Edad (años)

35

45

55

65

75

85

100

8.14. Diagnostico bacteriológico El estudio bacteriológico de las secreciones o piezas de biopsia permite la confirmación de la enfermedad. Este puede realizarse de diversas maneras: Esputos: la obtención de expectoración es el medio más frecuente para investigar el M. tuberculosis y sirve a propósitos individuales de certificar el diagnóstico o aun para estudios colectivos examinando a los expectoradores habituales de más de dos semanas de duración (sintomáticos respiratorios). El estudio de la expectoración por el método de Ziehl-Neelsen, el más utilizado en nuestro medio, o el de Kinyoun han sido esenciales para el diagnóstico de la tuberculosis en el último siglo. Aunque menos sensible que el cultivo, es rápido e inexpensivo, pudiendo realizarse con un mínimo de equipo, siendo muy específico para micobacterias (Martin y Lazarus).

Tabla 8.14.1. Número de bacilos de Koch necesarios para que la muestra de esputos sea positiva ( mod de Haas y col) Método

Número de bacilos/ml

Examen directo Cultivo PCR

5.000 a 10.000 1.000 10

212 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

Con el estudio de esputos se obtiene un 76% de diagnósticos, aumentado en la segunda muestra a 82% y a 83% en la tercera. Harries y col consideran que dos esputos examinados dan un buen rendimiento y no recomiendan el tercero, ahorrando en costos, y descargando el trabajo del laboratorio. Comentan además una encuesta de la UICTER, que en Tanzania, Africa obtuvieron en el primer examen de esputos un 83,6% de positividad, 12,2% más en el segundo y 4,4% más en el tercero. Señalan Warren y col que la utilización de una muestra de 5 o más ml de esputos proporciona mejores resultados que la de volúmenes de muestra traídas al laboratorio voluntariamente sin fijar una cantidad dada. La sensibilidad de los resultados obtenidos durante un período de 39 meses requiriendo 5 o más ml de expectoración aportó un 92,0% de resultados positivos, contra un 72,5% que se obtuvo en un período de 24 meses sin solicitar esa cantidad. Kantor y Podestá han encontrado una disminución de las colonias en los cultivos en relación con el tiempo y la temperatura, lo que indica la disminución de los gérmenes viables. Así si la temperatura es entre 15 y 22°C entre los 18 y 22 días se observan cultivos negativos, y si es de 25 a 35°C entre los 10 y 16 días. A 4°C a los 27 días los cultivos son negativos. Los bacilos de Koch permanecen en el directo positivos, pero disminuyen en su número. La tinción de Ziehl-Neelsen, la más utilizada en Argentina muestra los bacilos de Koch de color rojo violáceo, con un fondo azul. Este proceso es relativamente fácil, pero requiere al menos entre 5000 y 10000 bacilos por mililitro de esputo (Tabla 8.14.1.). La otra técnica utilizada es la de fluorescencia con auramina-rodamina, donde los bacilos aparecen color amarillo sobre un fondo negro(Ho y Shaw). Ba y Rieder compararon las dos técnicas, Ziehl-Neelsen y microscopía por fluorescencia, encontrando una concordancia del 96,9% y de 92,3% para el diagnóstico y el seguimiento respectivamente. El rendimiento fue similar en ambas técnicas para las muestras que tenían como mínimo 10 bacilos cada 100 campos, pero fue mayor con la microscopía fluorescente para las muestras con menos de 10 bacilos en 100 campos. El tiempo medio necesario para diagnosticar un preparado como negativo con microscopía fluorescente fue de 3 minutos 34 segundos, comparado con 7 minutos 44 segundos para la técnica de Ziehl-Neelsen. Rybko y col analizaron también las dos técnicas en nuestro medio, hallando una ligera ventaja en el método de Ziehl-Neelsen (81,1 vs 76,4%), aunque la cifra de especificidad fue ligeramente menor (86,2 vs 90,4%), señalando que es práctica corriente que cuando hay dudas en la lectura de fluorescencia se haga sobre ella la coloración de Ziehl-Neelsen y se corroboren los resultados. El estudio microscópico de los esputos por las técnicas indicadas provee el más rápido diagnóstico de los casos infecciosos de la comunidad y requieren una conducta activa de los organismos de salud, no importa a que sector pertenezca (Rieder). La OMS recomienda el examen de al menos tres muestras de esputos recogidos en dos días seguidos (Foulds y O’Brien). Estos autores señalan además que el tiempo de lectura se ha reducido notablemente con la microscopía de fluorescencia, y que un método no bien evaluado aún, es el de efectuar la digestión de los esputos con hipoclorito de sodio (el agua lavandina común de los hogares), concentrándolo por centrifugación. Las mico-

TUBERCULOSIS 213

bacterias son muertas por el hipoclorito de sodio, con lo que se agrega un beneficio de bioseguridad al proveer una mejora en el riesgo al manejar manualmente las muestras. El cultivo se realiza en tubos de ensayo conteniendo medio de Löwestein-Jensen (medio sólido), con lectura a la 3ª. y 6ª semana o en medio líquido de Middlebrook, con sistema BACTEC (Becton Dickinson, Oxford, UK). En este medio se incorporan átomos de carbono radiomarcados en ácido palmítico dentro del medio líquido. Cuando la micobacteria crece el ácido palmítico es metabolizado y es liberado dióxido de carbono radiomarcado, el que subsecuentemente es detectado, en un tiempo que no es mayor de dos semanas. El uso del Bactec en dos modalidades y el cultivo con medio de LöwesteinJensen fue evaluado por Somoski y col. Usaron dos medios líquidos diferentes y el sólido convencional en 57 aislamientos de los cuales 55 correspondían a M. tuberculosis y 2 a M. atípicas. La recuperación de M. tuberculosis fue de 96,4% con el medio líquido del Bactec MGIT 960, 92,7% con el medio líquido 12B y 81,8% con el medio sólido de LowesteinJensen. El tiempo de detección para las muestras con directo positivo fue de 12,6, 13,8 y 20,1 días respectivamente para cada uno de los medios. En los directos negativos la recuperación fue de 15,8, 17,7 y 42,2 días respectivamente. La contaminación fue del 3,7, 2,9 y 1,3% respectivamente. Concluyen que el Bactect MGIT 960 de 7 ml completamente automatizado y no radiométrico puede ser una alternativa viable para el sistema Bactec 460 TB radiométrico. Si además se realiza el cultivo inicial del primer esputo, se puede agregar un 10% de rendimiento. El examen de esputos realizado así por personal idóneo, suficientemente entrenado, certifica la etiología tuberculosa en más del 90% de los enfermos. Otros métodos basados en medios líquidos, como el sistema no radiométrico, del tubo indicador de crecimiento de micobacterias («MGIT», «Mycobacteria growth indicator tube system») usan como indicador de crecimiento bacteriano el consumo de oxígeno fluorescente, y así mientras el germen crece el oxígeno es consumido, y el indicador fluoresce, lo que es detectado por una radiación ultravioleta (Palomino y col). Según estos autores puede utilizarse en el estudio de la resistencia micobacteriana, demorando sus resultados entre 3 y 13 días, con un promedio de 8 días. El desarrollo de las micobacterias en el cultivo constituye el «estándar de oro» para comparar con cualquiera otro método que se desee investigar. La definitiva identificación de la micobacteria es obtenida al hallarle un perfil bioquímico típico, que incluye la falta de producir catalasa, la habilidad de acumular niacina y la reducción de los nitratos (Ho y Shaw). La prueba directa amplificada del M. tuberculosis (Gen-Probe), amplifica por medio de transcripción el RNA ribosomal micobacteriano. La prueba utiliza pruebas de DNA que son altamente específicas para las especies M. tuberculosis, y puede ser usado aún en pacientes con baciloscopía positiva ya que la especificidad es cercana al 100%. Ocasionalmente puede haber falsos resultados en pacientes con infecciones micobacterianas no tuberculosas (Martin y Lazarus). Catanzaro y col han evaluado una prueba de realzamiento de la prueba de amplificación de los ácidos nucleicos, el E-MTD (“Enhaced M. tuberculosis Direct Test”). En 338 pacientes que fueron estratificados por el riesgo que tenían para desarrollar tuberculosis encontraron una sensibilidad de 83%, 75% y 87% para una sospecha de tuberculosis baja,

214 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

mediana o alta, con una especificidad de 97%, 100% y 100 respectivamente, destacando además que el valor predictivo positivo era para el E-MTD de 59%, 100% y 100% respecto al directo de 3 esputos que era de 36%, 30% y 94% respectivamente. Con respecto a los valores predictivos negativos estos eran de 99%, 91% y 55% para el E-MTD y de 96 , 71% y 37% para el directo de esputos, respectivamente. Señalan que la sospecha clínica de tuberculosis puede ser útil para mejorar el rendimiento del E-MTD. El desarrollo de la técnica biomolecular, como en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ha abierto un nuevo camino en la metodología diagnóstica, que se completa con los estudios de secuencia genómica del M. tuberculosis y en particular con el polimorfismo genómico específico relativo al conocimiento de las mutantes de resistencia bacteriana. La relación entre la sospecha clínica de tuberculosis y los resultados de la baciloscopía y el examen de PCR se muestra en la tabla 8.14.2. El cultivo de esputos permite además efectuarles pruebas de sensibilidad a las diferentes drogas antituberculosas con el objeto de reconocer la eficacia y seguridad terapéutica. Si el paciente no reside cerca del centro de atención médica, y por ende, del laboratorio de bacteriología, los envases conteniendo el expectorado deben se enviados desde los centros periféricos a esos centros de diagnóstico. El transporte de las muestras debe hacerse con frascos bien cerrados, y correctamente etiquetados con el nombre del centro que lo envía y el del paciente, la fecha y hora de recolección y el tipo de espécimen que se envía. Banda ha estudio el tiempo de transporte y ha observado que la positividad permanece entre 4 y 8 semanas, dependiendo de las aperturas que se hagan al frasco, y de la humedad del medio. Para los cultivos estos son positivos a las 4 semanas en el 37 a 39% de las muestras guardadas a temperatura ambiente, y si se guardan en refrigerador se obtiene el 54 a 67% de positividad. Es decir que se debe procurar un examen directo y un cultivo lo más cercano posible al momento de expectorarse. Tabla 8.14.2. Relación entre la sospecha clínica de tuberculosis y los resultados de la baciloscopía y el examen de PCR (CDC) Baciloscopía Positiva Negativa Negativa Negativa Positiva Positivo

PCR

Sospecha clínica

Comentario

Positiva Alta/baja

Diagnóstico: tuberculosis activa Negativa Alta/baja No se puede excluir tuberculosis activa Positiva Alta Sospecha de tuberculosis Iniciar tratamiento y revisar con cultivo Positiva Baja Tuberculosis activa, antigua o contaminante Ver especialista Negativa Alta M. tuberculosis o atípico Tratar y reveer con cultivo Negativo Baja M. atípica, raramente Tratar y reveer M. tuberculosis con cultivo

TUBERCULOSIS 215

Contenido gástrico: ante la ausencia de expectoración se suele recurrir a este medio diagnóstico. Está basado en que los mecanismos de defensa del pulmón llevan a deglutir los esputos durante el sueño, los que se acumulan en el estómago y el lavado en ayunas de éste permite su cultivo. El contenido gástrico se efectúa después de una noche en ayunas, con una sonda tipo nasogástrica, con el aspirado de los líquidos del estómago, que son de unos 30 a 40ml. En caso de no haberlos se lava con solución salina fisiológica, unos 50ml, que se vuelven a aspirar, recogiéndolos en una botella estéril, enviándola al laboratorio. Cuando el paciente no tiene expectoración y hay sospecha fundada de tuberculosis, puede hacerse el contenido gástrico en tres días sucesivos. Una técnica usada por Canetti, en alumnos con infiltrados pulmonares mínimos, fue la de realizar varios cultivos de contenido gástrico en días sucesivos, y en cada uno de ellos, realizó por lo menos tres cultivos, con lo que tuvo una altísima positividad para bacilos tuberculosos. El contenido gástrico puede también implementarse para el estudio de tuberculosis en los niños. El examen directo del contenido gástrico no tiene significación clínica, pues hay bacilos ácido-alcohol resistentes no patógenos en ese medio. Por ello se recomienda no realizarlo (Arena y col). El examen directo del contenido gástrico puede mostrar: partículas de comida (detritus y grasas), tinturas precipitadas, bacilos saprófitos, esporas de Bacillus subtilis, fibras y pólenes (fibras de algodón, lana, papel de filtro, pólenes de árboles pináceos), rayas de láminas (Rizvi y col). El contenido gástrico se utiliza inicialmente como diagnóstico ante la falta de expectoración, pero tiene más indicación en la etapa de certificar curación bacteriológica de la enfermedad. En los últimos años ha ido perdiendo indicación un poco por la excelencia de los otros métodos de diagnóstico y otro poco debido a que puede resultar molesto para el paciente tener que efectuarle un lavado gástrico en ayunas. Lavado bronquial: si hay indicación de un examen endoscópico bronquial se puede hacer el examen directo del lavado bronquial, ya que tiene valor diagnóstico y el cultivo del aspirado o lavado bronquial. La broncoaspiración se hace en la mañana en ayunas con el fibrobroncoscopio. El lavado se toma de las zonas más afectadas, según indique el estudio radiológico de tórax. Se introducen 20 a 30ml de solución salina fisiológica estéril a través del fibrobroncoscopio y se aspiran alrededor de 15 a 20ml, que se colocan en botella estéril y se envía al laboratorio (Rizvi y col). Un examen de gran significación es el estudio del expectorado al día siguiente de la práctica endobronquial, el que puede arrojar mayor positividad (Na y col). Conde y col estudiaron en Río de Janeiro (Brasil) los resultados del esputo inducido y el lavado broncoalveolar en el rendimiento diagnóstico bacteriológico para tuberculosos, hallando que los dos métodos son equiparables, tanto en pacientes infectados como libres de infección por el HIV. Se debe tener presente siempre el riesgo de infectarse el personal de salud, por lo que de ser posible recomendamos tratar de evitar la realización de

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métodos que provoquen tos o sean invasivos. Señalan Rizvi y col que en su experiencia en el contenido gástrico hallan un 90% de exámenes directos positivos, que el cultivo confirma el 40%, mientras que con el lavado bronquial los directos encontrados son de cerca del 90% y los cultivos llegan al 70% de positividad. Sumados ambos procedimientos, contenido gástrico y lavado bronquial consiguen diagnóstico de tuberculosis en el 90% de los pacientes. Hemocultivo: En la época pre-SIDA era excepcional que haya diagnósticos de tuberculosis realizados por hemocultivos. Clough, en 1917, publicó la posibilidad de cultivar bacilos de Koch en las tuberculosis miliares desde la sangre. Sin embargo, sólo a poco de conocerse la doble infección, tuberculosis e infección por el HIV, comenzaron a publicarse hallazgos de M. tuberculosis en hemocultivos. Grinsztejn y col encontraron que en pacientes con la doble infección un 60% de los pacientes tenía cultivo positivo para M. tuberculosis, y que en el 15% de ellos era el único espécimen diagnóstico. Recientemente, Clifford McDonald y col señalaron la frecuencia de diagnósticos de tuberculosis por hemocultivo, el que fue estudiado en pacientes internados en hospitales del Sudeste de Asia y del Africa Sub-Sahariana. El objetivo fue medir la prevalencia de hemocultivos positivos para M. tuberculosis entre los pacientes adultos internados, febriles para averiguar si esta era no reconocida. Encontraron que el 10% de los pacientes con fiebre admitidos a un hospital de enfermedades infecciosas del Sudeste Asiático y en un hospital general del Sub-Sahara tenía una bacteriemia por M. tuberculosis. Además, en el 30% de los pacientes del hospital de enfermedades infecciosas y en el 71% de los del hospital general, ese fue el único hallazgo vinculado con la tuberculosis presente. Esteban y col han encontrado 19 enfermos con hemocultivos positivos para bacilo de Koch, siendo 4 de ellos en pacientes con serología negativa para HIV y 15 en pacientes con serología positiva. Estos estudios destacan el valor actual del diagnóstico de tuberculosis por hemocultivo muy especialmente en pacientes infectados por el HIV/SIDA, que además permite aislamientos de micobacterias atípicas, como M. Avium. En la Cátedra de Tisioneumonología de la Universidad de Buenos Aires, los hemocultivos fueron positivos en el 20% de los enfermos con tuberculosis y SIDA (Di Lonardo y col)en el período 1985-1990. Otros líquidos orgánicos: dependiendo de la localización de la tuberculosis se puede investigar el M. tuberculosis en líquido pleural, cefalorraquídeo, articular, pus de ganglios, orina, etc. Tener presente que en líquidos en movimiento es poco frecuente el hallazgo del M. tuberculosis y que cuando hay poca cantidad de gérmenes (como en la meningitis tuberculosa) es una práctica indicada recurrir a la inoculación al cobayo. Biopsias: ya sea en pleura parietal (por aguja de Cope, Abrams, etc.) o biopsias quirúrgicas de ganglios periféricos, de la mamaria interna, mediastinales o pulmonares o de cualquier otra parte del organismo se puede hacer el estudio baciloscópico y el cultivo. En la pleuresía tuberculosa, por ejemplo, se encuentra 25% de positividad de los especímenes al cultivo para M. tuberculosis. En el estudio bacteriológico se obtiene la certeza diagnóstica. Ello no obsta para investigar diversas localizaciones clínicas, asociaciones, complicaciones, etc., las que serán analiza-

TUBERCULOSIS 217

das en otros capítulos. El estudio biópsico permite reconocer también caracteres histológicos que casi certifican enfermedad, especialmente si hay caseosis, ya que ésta es patrimonio de pocas enfermedades (histoplasmosis, coccidiodomicosis, cáncer, etc.), pero es sumamente frecuente en tuberculosis, causa a considerar. En el estudio histológico se pueden investigar los M. tuberculosis que si se hallan ratifican la enfermedad. Salian y col han estudiado la realización de PCR para detectar M. tuberculosis en especímenes histológicos. Señalan que la detección por amplificación del DNA del M. tuberculosis en tejidos incluidos en parafina y fijados por el formol, podrían contribuir al diagnóstico de certeza en pacientes que no tuvieran bacteriológicamente su enfermedad. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) amplificando el DNA del M. tuberculosis puede ser de utilidad aunque el tejido a investigar haya sido tratado con formol u otras substancias. En su serie obtuvieron un 73,6% de sensibilidad y un 100% de especificidad. Señalan Kantor y Ritacco que un banco de datos computarizado con un muestrario de patrones de bandas de ADN de las cepas de M. tuberculosis aislados en los últimos años, serviría para comparar cada nuevo aislamiento y así rastrear la fuente de la infección. La tabla 8.14.3. muestra los resultados diagnósticos de líquidos y biopsias en tuberculosis, según Ellner.

Tabla 8.14.3. Resultados diagnósticos de líquidos y biopsias en tuberculosis (según Ellner) Fuente

Líquidos Directo

Linfáticos Pleural

Genitourinario Orina Osteoarticular Miliar Esputos C. Gástrico LCR Orina Hígado Médula ósea Meninges LCR Peritoneo con peritoneoscopía con laparatomía Pericardio

218 TUBERCULOSIS

Cultivo

Biopsia Cultivo (+)/96% (con histología)

25-50% (3muestras)

80%

20-30%

85% 60%

Histología

Primera biopsia: 69%, adicionales suman 28% para dos o mas

75%

60% 60% 25% 20% 65-80% 35%

10-20% 2%

40-90% 1l 83% 21%mas 15%mas 50%

Biop. aguja 64-100% 100%

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

8.15. Diagnóstico broncoscópico Complementario de los exámenes anteriores, el broncofibroscópico en tuberculosis ha ido perdiendo valor conservando su ubicación en el terreno del diagnóstico diferencial, aspiración de secreciones, visualización del árbol bronquial prequirúrgico, extracción de cuerpos extraños cuando se asocian con la enfermedad y el estudio del lavado broncoalveolar. Leston y González Montaner han dividido el conocimiento de los estudios broncológicos en tres períodos en el año 1962. Ellos eran:

Ÿ Ÿ Ÿ

Período radiológico-tomográfico, antes de 1940 Período tomográfico-broncoscópico, de 1940 a 1955 Período broncoscópico-broncográfico, desde 1955

A estos períodos que terminan en los años 1970 se le deberían agregar:

Ÿ Ÿ

Período fibrobroncoscópico, entre 1970 y 1985 y Período actual, desde la introducción de la tomografía computada de alta resolución y corte fino, con las imágenes de reconstrucción del árbol traqueo-bronquial o endoscopía virtual.

La incidencia de la tuberculosis traqueal y/o bronquial ha disminuido notablemente vinculado a dos hechos, el primero la posibilidad de diagnósticos más precoces, con enfermedad activa menos evolucionada, y la segunda, vinculada a la curabilidad de la tuberculosis, que detiene su progresión y/o cura precozmente lesiones sin dejar casi rastros de ella. Sin embargo persisten algunas lesiones endobronquiales tuberculosas porque el diagnóstico de tuberculosis es demorado, especialmente por la poca frecuencia de las lesiones o porque una broncoestenosis puede desarrollarse a pesar de un tratamiento adecuado, o porque el cuadro clínico se confunde con asma bronquial o cáncer de pulmón (Chang y Lee). Desde el punto de vista patogénico las lesiones bronquiales tuberculosas pueden deberse a la implantación del bacilo de Koch en el bronquio directamente desde el parénquima pulmonar enfermo, o por directa infiltración de la pared bronquial por una adenopatía tuberculosa que la infiltra, la erosiona y protruye, o por vía hematógena o por extensión a la región peribronquial por avenamiento linfático (Chang y Lee). Las lesiones tuberculosas que pueden encontrarse, al margen de las inespecíficas debidas a dislocaciones, retracciones o disgenesias bronquiales, se pueden dividir en congestivas, ulcerosas, estenosantes (Obs. 8.15.1.), granulomatosas, o a veces visualizaciones de alteraciones en los espolones (carinas ensanchadas indicando compromiso ganglionar) o perforación con observación del orificio fistuloso.

TUBERCULOSIS 219

Fig.8.15.1.

Fig.8.15.2.

Obs. 8.15.1.Bronquitistuberculosa. Pacientedesexomasculino,de40añosdeedad,condirectoycultivodeesputos positivo para bacilos de Koch, con sensibilidad a las drogas antituberculosas. Como a pesar del tratamiento persistió una retracción del lóbulo inferior izquierdo (Fig. 8.15.1.), se efectuó estudio endoscópico que señaló la presencia de estenosis del bronquio del lóbulo inferior. El estudio histopatológico demostró que era una bronquitis tuberculosa (Fig. 8.15.2.) (Atención Dr. AB Olenchuk).

Los hallazgos endoscópicos permiten, para Chang y Lee, clasificar la formas de tuberculosis bronquial en:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Caseosa activa Hiperémica-edematosa Granular Exudativa y Bronquitis no específica

Para Soulas y Mounier-Kuhn los diferentes grados de lesión observados pueden ser:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Congestión simple o con edema, Infiltración con o sin granulaciones miliares o lesiones granulomatosas, Ulceraciones parietales, Formas hipertróficas, vegetantes, tuberculomas, Formas estenosantes recientes inflamatorias o antiguas cicatrizales, fibroestenosis

Las lesiones no son únicas sino que por lo general se encuentran en distintas etapas evolutivas, superponiéndose unas con otras. El objetivo final es que la tuberculosis bronquial no pase más de los períodos iniciales, para que pueda curar sin secuelas, ya que las estenosis que se producen son inevitables si la enfermedad progresa más allá de un punto crítico. Es necesario realizar un diagnóstico

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TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

precoz para minimizar los resultados de una estenosis bronquial. Una vez desarrollada esta se han considerado modalidades intervencionistas de recuperación de la luz bronquial, como ser la electrocoagulación, la inserción de «stents» o la aplicación de tratamientos con rayo láser. La cirugía más amplia (operación en «manguito» de la zona estenosada con sutura bronquial término-terminal) es de excepción. La mayoría de los pacientes de tuberculosis no necesita hoy del auxilio diagnóstico broncoscópico, excepto en las situaciones ya comentadas.

8.16. Estudio serológico de la tuberculosis El desarrollo de pruebas serológicas de alta sensibilidad y especificidad ha sido intentada durante muchos años, pero sin alcanzar resultados relevantes. El interés de estas pruebas se halla principalmente en el campo de la pediatría o en el caso de adultos en las diferentes localizaciones extrapulmonares. El desarrollo de nuevos procedimientos utilizando el enzimoinmunoensayo podría mejorar estos resultados. Para ello sería necesario obtener antígenos altamente purificados y recombinantes, mejorar el conocimiento de la naturaleza heterotópica de la respuesta humoral a la tuberculosis y el desarrollo de múltiples antígenos que mantengan alta especificidad, identificar nuevas proteínas del M. tuberculosis a partir del genoma desarrollado, caracterizar nuevos antígenos no proteicos que aparecen en pacientes HIV positivos y mejorar las pruebas simplificándolas, incluyendo muestras de sangre total o materiales recogidos por métodos no invasivos (Perkins). A partir de los estudios de Daniels, Alde y col ensayaron el enzimo inmuno ensayo en fase sólida con Antígeno 5 proporcionado por Daniels, que permite medir los anticuerpos específicos IgG para ese antígeno, encontrando una aceptable alta sensibilidad y especificidad de 92 y 93% respectivamente. Según Saltini y Colitti se han hecho un número innumerable de ensayos para determinar el valor de los marcadores solubles de enfermedad, que podrían llegar a jugar un rol como indicadores de diagnóstico y pronóstico de tuberculosis, sea esta pulmonar o extrapulmonar (Tabla 8.16.1.). Todas estas citoquinas o productos celulares han sido encontradas altas en el líquido de lavado bronquial o en el suero de pacientes, habiendo sido propuestos como marcadores de actividad. Sin embargo, admiten Saltini y Colitti, que ninguno de ellos tiene mejores argumentos para demostrar actividad que la concentración de hemoglobina o el valor de la sedimetría de los eritrocitos (eritrosedimentación), que son muy sencillos de realizar y de escasísimo costo. Los estudios dirigidos a estudiar la acción del TNF-α en el líquido de revestimiento epitelial bronquial por el grupo de Tsao, indican que este está elevado en el estado de enfermedad tuberculosa, sugiriendo que pueda tener utilidad clínica para medir la hipersensibilidad de tipo retardado (DHT) inducida por el M. tuberculosis. Agreguemos que la talidomida, un inhibidor de TNF-α alivia la fiebre, y mejora el progresivo descenso de peso de los pacientes, lo que indica la relación entre ambas, y recuerda que en las tuberculosis graves hay un aumento marcado del TNF-α. Simonney y col reconocen la dificultad diagnóstica de la tuberculosis, especialmente en los niños, donde el esputo es difícilmente obtenido y si lo es resulta negativo al examen directo y aún al cultivo. Recurren entonces a la prueba serológica de ELISA por serodiagnóstico

TUBERCULOSIS 221

Tabla 8.16.1. Marcadores para diagnóstico y pronóstico de la tuberculosis (Saltini y Colitti)

Ÿ

Ÿ

Marcadores inmunes específicos Anticuerpos séricos Enzima adenosin-deaminasa de los linfocitos T Neopterin, producto activado de los macrófagos Microglobulina β2 Proteína de la superficie celular de los mononucleares Receptores de IL-2 solubles de las células T Receptores solubles de CD4 y CD8 Moléculas de adhesión de los macrófagos y células T Proteínas reactivas de la fase aguda Más recientemente, las citoquinas Factor de necrosis tumoral (TNF-α) Interleuquina-1 (IL-1) Interleuquina-6 (IL-6) Interferon-gamma (INF-γ) Interleuquina-12 (IL-12) Quemoquinas IL-8 Péptido-1-quemotáctico de los monocitos (MCP-1) Reguladores de la activación, excretadas y secretadas por células T normales (RANTES)

utilizando tres agentes glicolípidos purificados con alta especificidad y sensibilidad en adultos con tuberculosis confirmada. Además un aumento de los niveles de complejos inmunes circulantes (CICs) conteniendo anticuerpos de IgG a los mismos Ag CICs se han observado en suero de adultos en tuberculosos confirmados bacteriológicamente, y ese hallazgo podría ser de valor complementario para aumentar las técnicas de sensibilidad de las pruebas de ELISA.

8.17. La reacción en cadena de la polimerasa La reciente demostración que las técnicas de amplificación de los ácidos nucleicos son rápidas, muy sensibles y han modificado la estrategia para la detección del M. tuberculosis. Estas técnicas permiten la detección de micobacterias en un día de trabajo, logrando un rápido diagnóstico de tuberculosis (Suffys y col). La real ventaja de este método es que reduce el tiempo del diagnóstico de meses a días (Ho y Shaw). Dos pruebas de amplificación directa han sido evaluados y aprobados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América. Uno es la prueba directa de amplificación del M. tuberculosis («Gen-Probe») que está basado en la liberación, amplificación y detección de rRNA del M. tuberculosis. El otro , está basado en la amplificación de la región 16S rRNA y corresponde al sistema Amplicor MTB (Roche Diagnostic Systems, Somerville, Ma, USA) que usa «primers» específicos para

222 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

la región del gen 16s rRNA y luego una prueba de unión al oligonucleótido específico unido a un micro plato para detectar ese producto (Ho y Shaw). Estas pruebas tienen una alta especificidad, sensibilidad y valor predicitivo positivo para muestras de esputos positivas en el directo (más del 95%), pero la sensibilidad cae si los esputos son negativos al examen directo( entre el 40 y el 70%)(Ho y Shaw). Si ambas pruebas de amplificación directa (Gen-Probe y Amplicor) y el examen directo de esputos son positivas, el diagnostico de tuberculosis está prácticamente asegurado. Si ambas son negativas es improbable el diagnostico de tuberculosis, pero debe hacerse un cultivo para seguridad (Ho y Shaw). Otra técnica molecular de amplificación es la reacción de la uniones en cadena («ligase chain reaction», «LCR»), que permite la amplificación exponencial del material genómico. La prueba es de Abbott Diagnostic Division, Illinois, USA, y se basa en la amplificación de LCR de la secuencia de DNA codificando una proteína de 38 kDa (Ho y Shaw). Brisson-Nöel y col propusieron el uso de la PCR en los protocolos de diagnóstico de la tuberculosis, y entre los más estudiados el basado en el elemento secuencial IS6110 ha sido considerado prometedor en los ensayos clínicos. Nolte y col han demostrado que la PCR con IS6110 tiene un 91% de sensibilidad y un 100% de especificidad cuando se analizan esputos de pacientes con tuberculosis. Portillo-Gómez y col han estudiado la PCR en diversas localizaciones extrarespiratorias de la tuberculosis, demostrando que era específica en el 100% de las veces en que se incluyó LCR, líquido pleural, líquido de ascitis, líquido de pericarditis, orina y exudado de nódulos linfáticos. La sensibilidad fue de 94% para LCR y líquido pleural, 93% para líquido de ascitis y otros especímenes extrapulmonares, demostrando su alta especificidad y sensibilidad. Suffys y col presentan resultados obtenidos en la red de bacteriología de la tuberculosis de Latinoamérica y el Caribe, usando diferentes técnicas, señalando que las pruebas de PCR caseras no son homogéneas en sus resultados, y por tal no recomendables para ser efectuadas en los países en vías de desarrollo, pues tienen baja especificidad y sensibilidad. Según Moore y Curry los organismos detectables por PCR están en el orden de 1 a 100 ufc (unidades formadoras de colonias). Señalan Perry y Catanzaro que aunque las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son consideradas más exactas que los exámenes directos de esputos y más rápidos que los cultivos para el diagnóstico de tuberculosis, el uso clínico apropiado no está aún definido.

8.18. Métodos diagnósticos en tuberculosis (Ventajas y desventajas) Los nuevos métodos de diagnóstico han venido a sumarse a los tradicionales. Los nuevos métodos incluyen la reacción en cadena de la polimerasa, la tomografía computada, las pruebas serológicas. Nuevas variantes de recolección de muestras para exámenes bacteriológicos son los aspirados nasofaríngeos (toque faríngeo), el esputo inducido y el lavado broncoalveolar. Eamranond y Jaramillo analizan las ventajas y desventajas de los clásicos métodos de diagnóstico de la tuberculosis ( análisis de esputos, radiografías de tórax, pruebas tuberculínicas frente a estas nuevas técnicas tanto diagnósticas como de recolección de muestras (Tabla 8.18.1.).

TUBERCULOSIS 223

Tabla 8.18.1. Ventajas y desventajas de los métodos de diagnóstico y de las nuevas formas de recolección del material a examinar (mod de Eamranond y Jaramillo) Método de diagnóstico

Ventajas

Desventajas

Directo de esputos

Rápido

En niños, muy baja sensibilidad (< 10% en contenido gástrico/ esputos)

Cultivo

Diagnóstico definitivo («gold standard» en M. tuberculosis)

En niños, baja sensibilidad (< 50% en contenido gástrico/ esputos)

Radiografía de tórax

Puede ayudar a detectar/ diferenciar patologías pulmonares

Encuentra lesiones(adenopatías) no detectadas en casos de tuberculosis

Prueba tuberculínica

Buena para muestreo, puede ayudar cuando es positiva

Puede haber falsos negativos y positivos. No distingue entre infección/enfermedad

PCR

Rápida

Costosa, requiere laboratorio calificado. Hay falsos positivos

TC

Mejora la visualización de pequeñas lesiones, puede ser útil en seguimiento

Costosa, requiere tecnología no siempre a disposición

Recolección de muestras

Ventajas

Desventajas

Esputos

Simple, económico

Dificultad para expectorar en niños y mujeres

Contenido gástrico

Permite recuperar esputos ante falta de expectorado

Invasivo, relativamente costoso

Toque faríngeo (aspirado nasofaríngeo)

Permite recuperar esputos ante falta de expectorado, útil en niños; económico

Sensiblidad comparable a contenido gástrico no establecida

Esputo inducido

Permite recuperar esputos ante falta de expectorado, no invasivo. No recomendado en niños

Sensibilidad comparable a contenido gástrico no establecida

Lavado broncoalveolar

Permite recuperar esputos ante falta de expectorado

Sensiblidad comparable a contenido gástrico no establecida

224 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

8.19.FormacionesmicroscópicasdeDNA(«DNAmicroscopicarray») Las formaciones de DNA son «chips» como tableros de ajedrez en miniatura, cada cuadrado contiene un punto de DNA que representa un gen individual y que en el conjunto representa un genoma bacteriano entero (Busquets y Agustí). Estas formaciones están hechas por robots relativamente simples los cuales usan un pequeño alfiler de metal para mojar la cubeta conteniendo fragmentos de DNA y luego imprimirlos como puntos en las láminas de vidrio. Cada formación que representa el genoma entero del M. tuberculosis es de 20x20mm y contiene un punto por cada uno de los 3924 genes. Con esta técnica es posible comparar dos bacterias diferentes. El DNA de una bacteria es etiquetada con un color y la de otra con uno distinto (Barry y col). Si el gen de un bacteria es de una bacteria será de un color, si de la otra será de otro y si es común a ambas será de un tercer color. De esta manera se puede desarrollar nuevos diagnósticos para diferentes individuos que han sido infectados por tuberculosis pero que han sido vacunados con BCG. Los genes de ambos son comunes, pero hay identificados 134 genes que están presentes en el M. tuberculosis pero no en el BCG, lo que los distingue. Habrá posibilidades futuras de usar esos genes para preparar reactivos diagnósticos o mejorar las pruebas cutáneas tuberculínicas o pruebas serológicas (Small). El otro capítulo abierto es el del estudio de la sensibilidad micobacteriana a las drogas antituberculosas, usando una tecnología con formaciones de 100.000 puntos en una cubeta de silicon del tamaño de una uña. Se podrán detectar los genes de resistencia a los antibióticos. Referencias Alde,S;Mosca,CyGonzálezMontaner,LJ;Eldiagnósticodeactividadtuberculosaporenzimoinmunoensayoenfase sólida(ELISA)usandoantígeno5deMycobacteriumtuberculosis;SemMed;1986;169:251-255 Anzalone,M;Semiologíafunzionaledellatubercolosipolmonare;AbruzziniEditore;Roma;1952 Arena,AR;Cetrángolo,AyArellano,C;Valordelamicobacterioscopíaenloscontenidosgástricos;AnalCatPatol ClinTuberc;1944;6:297-301 Ba,FyRieder,HL;AcomparisonoffluorescencemicroscopywiththeZiehl-Neelsentechniqueintheexaminationof sputumforacid-fastbacilli;IntJTubercLungDis;1999;3:1101-1105 Balasubramanian,V;Wiegshaus,EH;Taylor,BTySmith,DW;Pathogenesisoftuberculosis:pathwaytoapical localization;TubercleLungDis;1994;75:168-178 Banda,HT;Harries,AD;Boeree,MJycol;Viabilityofstoredsputumspecimensforsmearmicroscopyandculture; IntJTubercLungDis;2000;4:272-274 Barry3erd,CE;Wilson,M;Lee,RySchoolnik,GK;DNAmicoarraysandcombinatorialchemicallibraries:toolsfor thedrugdiscoverypipeline;IntJTubercLungDis;2000;44(supl):s189-s193 Beigelman, C; Chartrand-Lefebvre, C; Jouveshomme, S y Brauner, M; Infections thoraciques chez le sujet immunocompéternt.Aportdelatomodensitométrie;RevMalRespir;1998;15:151-157 Brisson-Nöel,A;Lecossier,D;Nasif,Xycol;RapiddiagnosisoftuberculosisbyamplificationofmycobacterialDNA inclinicalsamples;Lancet;1989;II:1069-1071 Busquets,XyAgustí,AGN:Chipgenético(«ADNarray»):elfuturoyaestáaquí;Arch.Bronconeumol;2001,37:394-396 Catanzaro,A;Perry,S;Clarridge,JEycol;Theroleofclinicalsuspicioninevaluatinganewdiagnostictestforactive tuberculosis:resultsofamulticenterprospectivetrial;JAMA;2000;283:639-645 Cetrángolo,A;Treintaañoscuidandotuberculosos;EdHachette;BuenosAires;1944 Chang,HSyLee,JH;Bronchoscopicassessmentoftheevolutionofendobronchialtuberculosis;Chest;2000;117:385-392

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8.20. Formas clínicas de comienzo Entre el comienzo real de la enfermedad, las primeras manifestaciones sintomáticas y el diagnóstico de la misma suele transcurrir un tiempo variable. El período de latencia clínico corresponde a la que denominamos forma inaparente; una vez aparecidos los síntomas (formas manifiestas) éstos pueden presentarse de dos maneras fundamentales: una insidiosa y progresiva y otra brusca y aguda.

TUBERCULOSIS 227

La forma inaparente fue descripta por los tisiólogos alemanes quienes, merced al uso de la radioscopia en forma sistemática, descubrieron entre los mineros de la cuenca del Ruhr gran cantidad de operarios con lesiones sin que acusaran molestia alguna. Para denominar esta forma clínica, Braeunning propuso el término de tuberculosis impercepta, hoy en desuso. En la actualidad el examen radiológico o abreugráfico de tórax de la población en general ha perdido vigencia como método búsqueda de casos, aunque conserva algún valor en exámenes rutinarios de personas en estado de salud aparente, como preocupacionales, de ingreso a las fuerzas armadas, sanitaria, etc. El estudio de los contactos del caso índice de un foco tuberculoso es una fuente frecuente de esta forma clínica. En la forma insidiosa, progresiva, los síntomas, por razones socio-culturales son minimizados por el enfermo que general los atribuye a causas diversas, especialmente al hábito de fumar. Un interrogatorio adecuado nos permite reconocer síntomas de larga data sin que el paciente se haya motivado a efectuar una consulta (tos, expectoración, carraspera, etc). Dentro de los síntomas y signos iniciales de la tuberculosis, el que guarda mayor correlación con ese diagnóstico es del de la sudoración nocturna, que debe ser cuidadosamente indagado en los pacientes con sospecha de ser portadores de tuberculosis. Los pacientes suelen estar afebriles durante la mañana, y luego hacia la tarde presentar febrícula vesperal, y durante la noche, cuando la fiebre cae espontáneamente, aparece la sudoración nocturna, que suele ser tener un olor ligeramente ácido y a paja húmeda y podrida. La forma clínica de comienzo más frecuente es con un síndrome que se ha dado en llamar de impregnación bacilar, de iniciación insidiosa, lenta progresión que suma manifestaciones generales (adinamia, anorexia, sudoración nocturna, febrícula vesperal, astenia) al cual se agregan, con el correr de las semanas, síntomas funcionales del aparato respiratorio: tos, expectoración, hemoptisis, dolor torácico o disnea y que puede estar acompañado por síntomas de alteración de otros órganos o aparatos (nerviosidad, alteraciones del ciclo menstrual, diarrea, etc.). Otras veces el comienzo es agudo. Abre la escena un cuadro febril seudogripal (con artralgias y mialgias), o neumónico (con puntada de costado, tos y expectoración herrumbrosa, síndrome de condensación en la auscultación y que no termina rápidamente sino que entra en lisis quedando el paciente con febrícula, astenia, tos, expectoración, etc. todo lo cual obliga a investigar otra enfermedad. En ocasiones es una hemoptisis lo que pone de manifiesto la enfermedad. Esta no suele ser muy importante, la más de las veces son esputos teñidos con sangre, otras veces el contenido de sangre es mayor y son reales expectoraciones sanguíneas. Pocas veces la hemoptisis es de gran magnitud, o aún fatal, producida por el colapso y «shock» del paciente por la marcada hipovolemia. Estas graves hemoptisis son producto de la ruptura de aneurismas formados en las arterias bronquiales de las paredes de las cavidades tuberculosas, llamados aneurismas de Rassmussen (Grzybowski), por ser quien los describiera. Pueden ser encontrados aneurismas en las paredes del circuito de la arteria pulmonar, pero debido a la menor presión del mismo, no hay riesgo habitual de ruptura. Otras dos formas de comienzo agudo corresponden a la instalación brusca de un síndrome pleural con derrame líquido, o a un neumotórax espontáneo. En estas formas agudas, un interrogatorio adecuado permite descubrir que previamente, durante semanas o meses, hubo manifestaciones del síndrome de impregnación bacilar ya relatadas y que pasaron inadvertidas.

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8.21. Formas anatomorradiológicas iniciales En la época prerradiológica se consideraba que la tuberculosis extraprimaria comenzaba en el vértice del pulmón, describiéndose las famosas charreteras de Kröning por la percusión y la zona de alarma de Sergent en la auscultación. Fue Assmann, en 1922, quien efectuando radioscopías de manera sistemática detectó las primeras formas iniciales de la tuberculosis; de allí en más se describieron varios tipos de infiltrados con características más o menos diferentes entre sí, hoy comprendidos bajo la denominación genérica de infiltrados iniciales. Se entiende por tales a todo proceso exudativo, más o menos limitado, homogéneo o heterogéneo, que aparece en parénquinas sanos localizados habitualmente en la región subclavicular. Dentro de ellos se describen: Infiltrado temprano clásico de Assmann Lesión única, homogénea, redonda u oval, rodeada de pulmón normal con contornos más o menos limpios, localizada frecuentemente en la región posteroextema del lóbulo superior proyectándose en la parte externa de la región infraclavicular, o en forma de colmena suspendida cuando asienta en el segmento apical del lóbulo inferior (Fig 8.21.1.). Infiltrado inicial difuso Posiblemente se trata de un estadio más avanzado del infiltrado temprano clásico en el que, por aparecer pequeñas hiperclaridades en su interior (Fig 8.21.2.), pierde su carácter homogéneo habiéndoselo descripto como en miga de pan, radiador de automóvil o nido de abejas.

Fig.8.21.1. Fig.8.21.1. InfiltradodeAssmann. Radiografía de tórax de una mujer joven con infiltrado de tipo Assmann, que se proyecta en forma de micronódulos confluentes a la altura del entrecruzamiento óseo de arco anterior de primera costilla y parte medioexterna de la clavícula, en hemitórax izquierdo.

Fig.8.21.2. Fig. 8.21.2. Infiltrado inicial bilateral difuso, a predominioizquierdo,conhiperclaridadensuinterior. Pertenece a un hombre joven, con baciloscopía positiva.

TUBERCULOSIS 229

Infiltrado temprano nuboso de Braeuning y Redeker Lesión de densidad menos homogénea y contornos difusos, asienta habitualmente en la región intercleidohiliar, es quizás la forma más frecuente de infiltrado inicial. Infiltrado marginal de Fleischner-Jacobeus Las lesiones tienen aspecto triangular de base externa, asientan en el lóbulo superior, son yuxtacisurales, adquiriendo por ello límites netos. Caverna temprana Cuando el infiltrado inicial evoluciona en forma desfavorable se cavita total o parcialmente, dando origen a la caverna temprana que se presenta como una imagen redondeada de menor densidad radiológica y límites netos rodeada de parénquima sano o de lesiones exudativas. Establecida la caverna temprana, puede permanecer estacionaria, no originando síntomas ni siembras broncógenas y habiendo recibido por Braeuning y Redeker la denominación de caverna de intervalo, a pesar de que algunos la consideran de patogenia hematógena. Lobitis tuberculosa temprana Fue descripta originalmente por León Bernard como forma inicial de la tuberculosis extraprimaria, cuando la lesión compromete todo un lóbulo, en general el superior derecho. El contorno de la sombra es comúnmente neto y su aspecto puede, ser homogéneo o en miga de pan. La escasa manifestación clínica es el rasgo diferencial más importante con la neumonía caseosa, lo que analizaremos más adelante (Fig 8.21.3.).

Caverna tuberculosa Fig.8.21.3. Es la lesión fundamental de la tuberculosis Lobitissuperiorderechaexcavada. extraprimaria, habiendo sido considerada en Corresponde a un paciente de sexo masculino con compromiso de todo el lóbulo superior derecho y una una época como la «segunda enfermedad». imagen excavada con hiperclaridad, bordes bastanLa lesión original debida a la presencia de M. te netos y características de innsuflación por mecatuberculosis es inicialmente inespecífica pero, nismo valvulado bronquial. Pareciera correspnder a una lobitis tuberculosa temprana de León Bernard. en su evolución, como fue señalado anteriormente, genera una necrosis particular denominada caseosis, la que se reblandece y evacúa a través de un bronquio permeable dando origen a una cavidad sin pared propia a la que se denomina caverna aguda; también se la llama caverna de origen biológico (Fig 8.21.4). Otra variedad cavitaria es la de tipo físico, con tracción del parénquima sano circundante y mecanismos valvulares en el bronquio de avenamiento, lo cual crea gradientes de presión que contribuyen a su formación una vez iniciada la destrucción biológica (cavernas mecánicas).

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Fig.8.21.5.

Fig.8.21.4. Cavernatuberculosatempranabiológica. Radiografía de tórax de una mujer de 26 años de edad con lesiones bilaterales, infiltrativas del pulmón derecho y cavidad en el izquierdo. Esta cavidad presenta bordes nítidos que enmarcan la hiperclaridad y dentro de ella un nivel horizontal líquido. Dos años antes había consultado por decaimiento y febrícula vesperal, siendo la radiografía de tórax interpretada como «normal». Su nueva lectura demostró la presencia de un nódulo en el lugar de desarrollo de la cavidad, que pasó desapercibido al radiólogo y al clínico. Se la muestra ampliada en la Fig. 8.21.5.

El primer mecanismo sería el fundamental, mientras el otro actuaría sinérgicamente. Una posibilidad cavernogenética menos frecuente es la tuberculización de cavidades preexistentes (por ejemplo: quistes hidáticos evacuados, quistes aéreos, bronquiectasias, etc). El huésped organiza luego una pared de tejido conectivo, verdadero mecanismo de defensa, constituyendo la caverna crónica. En ella distinguimos dos capas: una interna constituida por material caseoso o bacilífero y otra externa de conectivo. Estas cavidades son las fuentes de futuras siembras canaliculares, pues tienen gran cantidad de M.tuberculosis en sus paredes; así, una caverna de 2 cm de radio contiene 100 millones de bacilos (Canetti). La siembra broncógena es una diseminación intrapulmonar que sigue a la aspiración de bacilos desde una cavidad (Fig 8.21.6.). El nuevo foco se comporta como una bronconeumonía inespecífica (infiltrados hijos). Se reitera el fenómeno de Koch y de acuerdo con la ley de Rich desarrollará o no una nueva lesión,

Fig.8.21.6. Tuberculosispulmonarbilateralexcavadaconsiembras broncógenas. La radiografía de tórax corresponde a una mujer joven con tuberculosis pulmonar bilateral, con una cavidad pequeña en el pulmón derecho y una cavidad de gran tamaño en el ápice pulmonar izquierdo, que ocupó todo el campo superior, dando siembras broncógenas que han comprometido ambas bases pulmonares, más la izquierda, con un extenso infiltrado nodulo-nodulillar confluente.

TUBERCULOSIS 231

que puede ir a la necrosis con formación de nuevas cavidades. Antes de la quimioantibióticoterapia la caverna podía permanecer estacionaria, o ser fuente de siembras broncógenas que ya hemos analizado, y por vía canalicular dar lesiones en la región laríngea, o en el aparato digestivo. Desde el punto de vista semiológico las cavernas se traducen por disminución de la excursión respiratoria, vibraciones vocales aumentadas, submatidez y, a veces timpanismo en la percusión. En la auscultación dan murmullo vesicular disminuido, respiración soplante (soplo tubario, tubocavernoso, cavernoso o anfórico); broncofonía, pectoriloquia áfona y voz anfórica o cavernosa. Las manifestaciones semiológicas varían según el volumen cavitario, contenido, proximidad de la pared torácica, permeabilidad del bronquio de avenamiento y estado del parénquima pericavitario. Alrededor de la tercera parte de las cavernas no se auscultan por no tener condiciones adecuadas, siendo evidenciables en la radiografía de tórax. Las manifestaciones radiológicas de las cavernas (Tapia) son: La imagen anular, que puede ser de contorno completo o incompleto, de grosor variable y que encierra:

Ÿ Ÿ Ÿ

una zona hiperclara en forma más o menos redondeada; el bronquio de avenamiento que interrumpe en un punto el anillo y se dirije hacia el hilio como un canal transparente de límites engrosados, y el nivel exudativo intracavitario que expresa la existencia de contenido líquido de diferente calidad en el interior de la cavidad.

Recordemos que la tomografía axial computada complementa excelentemente la visualización de las lesiones torácicas tuberculosas, ya sean infiltrativas o cavitadas, que en oportunidades no se perciben en las radiografías estándar de tórax (Obs. 8.21.1.). La acción de la quimioantibióticoterapia permite la curación cavitaria, para lo cual es indispensable la debacilización o esterilización de la lesión. De acuerdo con Croxato se distinguen tres formas de curación cavitaria:

Ÿ

Ÿ

Ÿ

Por esterilización de la lesión, persistiendo la cavidad abierta (detergida) y el bronquio de avenamiento permeable. Si el tratemiento ha sido oportuno la cavidad es de menor o de igual tamaño que la priginal puediendo a veces insuflarse; cuando la cura es tardía se originan cavidades detergidas de paredes gruesas llamadas quistes fibrosos. Por adosamiento de las paredes cavitarias; el bronquio de avenamiento puede permanecer permeable o no, pero es necesario que el contenido de la caviadad se haya evacuado, que las paredes sean blandas y que la presión pericavitaria sea superior a la endocavitaria, originando finalmente cicatrices estrelladas o lineales (González Montaner). Por obstrucción y posterior desecamiento del material (cavidad empastada).

232 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

De acuerdo con sus características radiológicas, cronológicas, bacteriológicas, y anatomopatológicas 1as cavernas empastadas se clasifican en tres tipos (tabla 8.21.1). Desde el punto de vista anatomopatológico es dable diferenciar las cavernas empastadas de los tuberculomas, en que las primeras tienen una pared propia, pudiéndose sacar el contenido. En cambio, los tuberculomas carecen de pared propia.

Fig.8.21.6. Fig.8.21.7. Obs.8.21.1.Infiltradostuberculososseudotumorales. Paciente se sexo masculino, yugoslavo, recientemente inmigrado, de 36 años de edad, fumador moderado. Presentó tos seca, decaimiento y cansancio. Afebril. Los estudios realizados no llegaron a diagnóstico. La radiografía de tórax (Fig. 8.21.6.) presentaba dos imágenes seudotumorales de límites bastante netos, y la tomografía computada (Fig. 8.21.7.) los precisó en el lóbulo inferior, sin lesiones satélites ni cavidades o calcificaciones. Se efectuó toracotomía que demostró en la biopsia por congelación que era una tuberculosis. El cultivo de contenido gástrico, dos meses después también dio positivo. Tratamiento. Curación.

Tabla 8.21.1. Cavidades empastadas tuberculosas. Variedades Variedades Carácter

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Radiología

Tamaño igual a la cavidad Tamaño algo disminuido; Tamaño muy disminuido; original; contenido homo- densidad un poco mayor contenido muy denso, géneo posibles calcificaciones

Tiempo transcurrido desde la obstrucción bronquial

1 a 2 meses

2 meses a 1 año

Más de 1 año

Examen bacteriológico. Directo esputos

Positivo

Positivo

Negativo

Pieza de exéresis: Cultivos Anatomía patológica

Positivo

Negativo

Negativo

Identificable

Poco identificable

No identificable

Contenido

Material caseoso

Material desecado

Escleroso o calcificado

TUBERCULOSIS 233

8.22. Formas avanzadas Podemos distinguir las formas exudativocaseosa que comprenden: la bronconeumonía tuberculosa y la neumonía caseosa y las formas crónicas fibrocaseosas.

8.22.1. Bronconeumonía tuberculosa Antes denominada tisis galopante, se caracteriza por la multiplicidad de focos bronconeumónicos que rápidamente van a la caseosis y la cavitación. Es de patogenia netamente broncógena y requiere condiciones inmunitarias particulares, originándose generalmente a partir de una cavidad del vértice pulmonar. Puede ser una forma subaguda de comienzo de la tuberculosis extraprimaria o presentarse en tísicos confirmados como etapa final de la evolución de su enfermedad. Su comienzo agudo remeda sintomatológicamente la bronconeumonía inespecífica; en el examen aparece la lesión cavitaria; fuente de la siembra broncógena, con múltiples focos nodulares de dos a tres centímetros de diámetro, de límites indefinidos y con tendencia a la confluencia y ulceración, ubicándose preferentemente en campos medio e inferior. Su evolución es fatal de no mediar tratamiento adecuado. Esta forma clínica es posible verla en los pacientes infectados por HIV/SIDA.

8.22.2. Neumonía tuberculosa Analizaremos aquí la forma grave clásica o neumonía caseosa, pues la forma menor la hemos descripto como lobitis tuberculosa temprana. Es de evolución aguda y toma la totalidad de un lóbulo, o gran parte del mismo, con rápida tendencia a la caseificación. El proceso anatómico se excava rápidamente y compromete las zonas restantes del pulmón homo y contralateral. El cuadro clínico simula a la neumonía neumocóccica tanto desde de el punto de vista radiológico como semiológico; solo el examen de esputos, su evolución y la falta de respuesta al tratamiento con los antibióticos convencionales orientan el diagnóstico. Es frecuente la complicación pleural empiemática; la evolución puede ser rápidamente fatal o espontáneamente transformarse en una forma crónica. Es posible ver esta forma clínica en los alcoholistas, las personas sin hogar («homeless») y los infectados por el HIV/SIDA.

8.22.3.Tuberculosis fibrocaseosa o tisis común Con la denominación de tuberculosis crónica describimos una serie de modalidades evolutivas de la tuberculosis extraprimaria de curso prolongado, caracterizada por la presencia de lesiones fibrosoproductivas, exudativocaseosas y cavitarias en proporción

234 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSIS EXTRAPRIMARIA

variable. Las manifestaciones clínicas son proteiformes como la enfermedad misma. De acuerdo con el tipo de lesión predominante puede presentar diversas formas clínicas, donde los brotes y las remisiones inmunobiológicas juegan un papel fundamental. Su evolución espontánea puede ser hacia la regresión lesional, la estabilización transitoria o la progresión, con la muerte del paciente en un plazo variable de tres a cinco años si no hay tratamiento adecuado de por medio.

8.22.4. Tuberculoma Se trata de una lesión tuberculosa cerrada que a partir de una neumonía o bronconeumonía crónica se focaliza por encapsulación y adquiere aspecto tumoral en el examen radiológico. En general es una lesión sin sintomatología clínica, que se manifiesta como una imagen redondeada, densa, bien limitada, casi siempre única, con predilección por los segmentos ápico-posteriores, presentando ocasionalmente calcificaciones (González Montaner). Su tamaño variable entre 1 y 8cm de diámetro puede permanecer estable durante largo tiempo, crecer por aposición de nuevas capas en su periferia, menos frecuentemente evolucionar a una cicatriz fibrosa o excavarse y dar origen a una siembra broncógena fértil. Su diagnóstico clínico es difícil, pudiéndose sospecharlo basados en los antecedentes del paciente; o por la presencia de otras lesiones radiológicas de probable origen tuberculoso. La resonancia magnética nuclear y el refuerzo con gadolineo pueden ayudar en el diagnóstico diferencial con el cáncer pulmonar, pero no son excluyentes (Chung y col). El diagnóstico diferencial con cáncer, hidatidosis, neumonías redondas, otros granulomas infecciosos o micóticos, obliga, ante la incertitud a la exéresis de la lesión para que por el informe anatomopatológico de la pieza de resección se pueda tener el diagnóstico de certeza.

Referencias Chung,MH;Lee,HG;Kwon,SSyPark,SH;MRimagingofsolitarypulmonarylesion:emphasisontuberculomasand comparisonwithtumors;JMagnResonImaging;2000;11:629-637 Garay,SM;Pulmonarytuberculosis;Rom,WNyGaray,SM;Tuberculosis;Little,BrownandCy;Boston,USA;1995; pag373-412 GonzálezMontaner,LJ(Ed);CompendiodeTisiología;LópezLibrerosEd;BuenosAires;1971 GonzálezMontaner,LJ;Cierrecavitarioportuberculostáticos;OrientMedica;1957;6:529 Grzybowski,S;Tuberculosisanditsprevention;WHGreen,Inc;SaintLouis,Missouri,USA;1983 Tapia,M;Formasanatomo-clínicas,diagnósticoytratamientodelatuberculosispulmonar;ArtesGráficas;Porto, Portugal;1938

TUBERCULOSIS 235

9. DISEMINACIONES HEMATOGENAS

Con la colaboración de los Dres. José M. Leston (h) y Marisa Vescovo

9.1. Introducción Las diseminaciones hematógenas tuberculosas puede producirse en el individuo desde el momento en que ingresa por primera vez en su organismo el M. tuberculosis hasta el período final de la evolución tísica. Fueron identificadas clínicamente por Bayle en 1810, describiendo Empis la forma tifoidea en 1865 (Bariéty y Choubrac). En 1868 Villemin reconoció las bacilemias al tuberculizar animales de laboratorio con sangre de ciertos tísicos. En 1898 Bard y Liebermeister llamaron la atención sobre la importancia clínica de las bacilemias tuberculosas y Löwestein reveló su frecuencia utilizando para los hemocultivos el medio que lleva su nombre (Rey y col). Siguiendo a Vaccarezza consideramos que las que se producen desde la penetración y colonización del bacilo hasta el desarrollo de la hipersensibilidad tuberculínica se denominan diseminaciones ultra tempranas (período prealérgico de la infección bacilar); las que se producen en el curso del complejo primario, ya creada la sensiblidad tuberculínica, se denominan diseminaciones tempranas, y las que se producen en el retroceso o involución de las lesiones primarias en épocas más o menos lejanas a la primoinfección se denominan diseminaciones tardías. Para algunos autores (Pagel y Ulrici) existe una siembra hemática en la tuberculosis del adulto (diseminación final) que podría determinar la muerte del enfermo. Es de importancia tener en cuenta la concepción de Rich en la evolución y desarrollo de la tuberculosis en el organismo humano, dado que con él se explicaría la disimilitud de los diversos cuadros clínicos que presentan los enfermos tuberculosos y, muy especialmente, las diseminaciones hematógenas. Al decir diseminaciones nos referimos a las que tienen asiento en un órgano (pulmón) y generalizaciones cuando se encuentran en todas, o casi todas las vísceras.

9.2. Mecanismo A partir de un foco tuberculoso ubicado en cualquier sector del organismo, la infección bacilar se puede propagar a la sangre de dos maneras: 1. Por vía linfohemática, siguiendo los espacios linfáticos intersticiales, los conductos linfáticos y los ganglios y, desde allí, por los conductos linfáticos colectores desembocan en el confluente venoso yugulosubclavio, desde donde alcanzan las cavidades derechas del corazón (aurícula derecha, ventrículo derecho) y, por la arteria pulmonar, determina la siembra en los pulmones. Ahí los bacilos se pueden detener e iniciar su

TUBERCULOSIS 237

acción patógena o bien sobrepasar el filtro pulmonar y llegar por las venas pulmonares a la aurícula izquierda, ventrículo izquierdo y por la aorta diseminarse a cualquiera o a todos los órganos (generalización hemática), produciendo las distintas tuberculosis de las vísceras afectadas. 2. Por vía hemática directa, como ocurre cuando los ganglios o focos caseosos intrapulmonares o de otros órganos invaden la pared de los vasos sanguíneos y vierten su contenido bacilar en la luz de las venas o arterias vecinas. Cuando el foco caseoso se abre en la arteria pulmonar se produce una siembra en uno o ambos pulmones según sea el compromiso de una rama o del tronco de la misma. Otro mecanismo de siembra directa es por apertura de un tubérculo que asienta en la íntima de un vaso (angeítis de Weighert). El desarrollo del genoma del M. tuberculosis ha conducido a tratar de identificar que determinantes de la micobacteria están comprometidos con la virulencia, pero hasta la fecha no hay ninguno identificado. Pethe y col han encontrado que la ruptura del gen HBHA (”heparinbinding haemagglutinin adhesin”) del M. tuberculosis, del M. bovis y del M. bovis (BCG) que codifica la adhesión de la hemaglutinina con la unión de la heparina afecta las interacciones de las micobacterias con las células epiteliales. Estudios realizados en ratones parecen señalar que las adhesinas como la HBHA son requeridas para que se produzca la diseminación, y que las interacciones con células no fagocitarias tienen un rol en la patogenia de la tuberculosis.

9.3. Estudio clínico El cuadro clínico de los brotes hematógenos se desarrolla a veces con una sintomatología leve: escasa tos, hemoptisis y baciloscopía negativa; puede manifestarse con sintomatología subaguda, seudogripal o de infección general; o ser totalmente asintomático para el enfermo, produciéndose por un control radiográfico sistemático el hallazgo de la enfermedad. El examen semiológico puede llegar a no determinar la presencia de alteraciones y solo el síndrome febril y disnea orientan hacia el compromiso respiratorio. Hay circunstancias especiales, como el tratamiento prolongado con corticoesteroides, inmunosupresores o en pacientes de edad avanzada donde se produce la diseminación o generalización y el diagnóstico es dificultoso. Otras veces el único elemento orientador es un síndrome febril prolongado. Es de importancia práctica tener en cuenta las formas radiológicas que puede adquirir la diseminación hematógena del pulmón, ya que en la iniciación puede ser invisible, pues para que se observen en una placa radiográfica las opacidades micronodulares se requiere cierta densidad y tamaño. Por ello indicamos en la tabla 9.3.1. lo que se puede apreciar en la radiografía de tórax en algún momento de la evolución. Como modalidad evolutiva se pueden clasificar en:

Ÿ Ÿ

Aguda o granula de Empis y Crónica o granulia fría de Burnand y Sayé

238 TUBERCULOSIS

DISEMINACIONES HEMATOGENAS

Tabla 9.3.1. Imágenes radiográficas de tórax de las diseminaciones hematógenas pulmonares a. Invisible b. Transparencia pulmonar disminuida Según tamaño  Grano fino: submiliar de menos de 2 (dos)mm  Grano mediano: nodulillos de 2 (dos) a 5 (cinco)mm  c. Imágenes micronodulares de 5 (cinco)mm a 2 (dos)cm Según densidad Grano blando Grano duro Grano mixto d. Opacificación pulmonar por confluencia lesioneal perifocal (más de 2cm) e. Focos infiltrativos f. Cavernas hematógenas g. Imágenes de intervalo h. Imágenes secuelas

Dentro de las agudas se pueden distinguir las siguientes formas clínicas: común o tífica, septicopiohémica, atenuada, asfíctica o disneica, catarral o bronconeumónica, encefalomeníngea, bucofaríngea de Isambert, arreactiva o no reactiva. La sintomatología de estas formas está dada por su denominación y son cuadros donde predominan los síntomas según lo manifestado. Así, la forma común o tífica presenta un cuadro de infección general con hepatoesplenomegalia y en ocasiones alteraciones cerebrales (cefaleas, obnubilación, etc) (tifobacilosis de Landouzy). La asfíctica y la catarral o bronconeumónica tienen predominancia de síntomas respiratorios francos: tos, catarro a veces hemoptoico, disnea, polipnea, cianosis. En la encefalomeníngea predominan las maniFig.9.3.1. Fig.9.3.2. festaciones neurológicas (Obs. 9.3.1.). Obs.9.3.1.Tuberculosismiliarymeníngea. En la bucofaríngea de Paciente de sexo femenino, de 14 años de edad que después de síndrome de impregnación bacilar, tos y disnea, desarrolla síndrome meníngeo. La radioIsambert, la disfagia y grafía de tórax (Fig. 9.3.1.) muestra compromiso miliar profuso de grano mediano, en las formas arreacti- denso, homogéneamente distribuido, y el cuadro clínico de síndrome meníngeo vas el organismo se con la posición característica (Fig. 9.3.2.). Madre en tratamiento por tuberculosis pulmonar bacilífera, sensible a las drogas antituberculosas. Pruebas tuberculíniencuentra sin defen- cas positivas. Líquido cefalorraquídeo patológico, cultivo positivo para bacilos de sas, como se observa Koch, sensibles. Tratamiento. Curación.

TUBERCULOSIS 239

en hemoptisis graves o por inmunosupresores y corticoides. En las formas crónicas el cuadro clínico es poco llamativo por moderado compromiso del estado general.

9.4.Características clínico-radiográficas que permiten diferenciar una tuberculosis hematógena de una broncógena En general las tuberculosis hematógenas, desde un comienzo, tienen un asiento bilateral o simétrico en ambos pulmones. Se inician a nivel del vértice, extendiéndose en sentido apicocaudal y su progresión lesional no se encuentra dificultada o detenida por las cisuras pulmonares. Si bien la localización en los campos superiores pulmonares es la más frecuente, también puede hacerlo en campos inferiores. La evolución de estas localizaciones es diferente: las lesiones superiores presentan una manifiesta tendencia a la evolución crónica, provocan una retracción del lóbulo superior, que efectúa una verdadera traslación hacia el ápice pulmonar, de las lesiones inferiores, sufriendo así un proceso de conglomeración lesional. Las lesiones de los campos inferiores presentan una marcada tendencia a la resolución, dejando residuos que la mayoría de las veces pasan inadvertidos por la distensión pulmonar compensadora que originan. Las lesiones se complican con enfisema perilesional o cicatrizal dentro y fuera del territorio donde asientan, dando origen a enfisema ampolloso (bullas), de difícil diferenciación con las cavernas hematógenas. En contraposición las diseminaciones broncógenas responden a una lesion preexistente, más antigua, que es fuente de infección del mismo o del otro pulmón. Suelen ser unilaterales, asimétricas, segmentarias o lobulares y cruzadas u homolaterales.

9.5. Tuberculosis miliar generalizada La tuberculosis miliar es una enfermedad producida por la diseminación aguda y difusa de bacilos tuberculosos por la corriente sanguínea, la que se extiende a la mayor parte de los órganos y muy especialmente a pulmón, hígado, bazo, glándulas suprarrenales y médula ósea. En el pulmón se manifiesta por la aparición de focos diminutos individualizables y distribuidos uniformemente. La palabra miliar proviene del latín «miliarius» que significa tamaño de un grano de mijo (diámetro promedio menor de 2mm).

9.5.1.Patogenia El cuadro patológico es consecuencia de la invasión masiva de la sangre por M. tuberculosis los que realmente embolizan en lechos capilares y forman tubérculos que de no ser controlados por la resistencia del huésped, progresan habitualmente hacia la necrosis y la caseificación. En consecuencia, todos los órganos con aporte sanguíneo profuso y abundante lecho

240 TUBERCULOSIS

DISEMINACIONES HEMATOGENAS

capilar tienen riesgo, y habitualmente demuestran un compromiso más intenso cuanti y cualitativo. Los bacilos invaden la sangre desde un nódulo caseificado a menudo localizado en un ganglio linfático. Braeuning y Redeker señalaron que la tuberculosis evolucionaba por brotes evolutivos, los cuales podían realizarse por vía hematógena, y que los infiltrados apicales de origen de esos brotes evolutivos muchas veces tienen el aspecto de enjambres suspendidos.

9.5.2. Cuadro clínico La sintomatología es en general no específica, y el comienzo suele ser insidioso. La duración media de los síntomas es de varias semanas, presentándose más comúnmente astenia, anorexia, adinamia, pérdida de peso, fiebre vesperal y tos. El dolor de cabeza y abdominal si están presentes pueden orientar en el diagnóstico. La tuberculosis miliar puede conducir alguna vez a una falla respiratoria aguda, requiriendo su admisión a una sala de cuidados intensivos, también con un síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Los infectados con el HIV no están exentos de esta diseminación, la que se presenta, al parecer con más frecuencia que en el no infectado (Jantz y Sahn). Urbanczik se ha ocupado de este tema, al tener presente que en Alemania de 1000 fallecidos anuales por tuberculosis (1155 para 1992), 800 lo hacen de una tuberculosis aguda, y usualmente en los primeros días de iniciado el tratamiento, considerando que la dificultad respiratoria aguda del adulto pueda ser la causa. Los tubérculos coroideos pueden tener gran importancia para el diagnóstico, pero, generalmente aparecen varias semanas después del comienzo de la enfermedad por lo que sirven la confirmación del mismo (Fig 9.5.2.1.). Son bilaterales y aparecen como manchas pálidas blanco grisáceas, oblongas, de bordes borrosos En los estadíos tempranos el diámetro ocasionalmente excede de 1 mm. Las manifestaciones cutáneas son raras, pero si se presentan constituyen una buena fuente para obtención de M. Fig. 9.5.2.1. Tubérculo coroideo tuberculosis y su estudio histopatológico. (Atención Dr. E Dalessandro)

9.5.3. Diagnóstico específico El diagnóstico en situaciones clásicas (síndrome febril, opacidades miliares en la radiografía de tórax, tubérculos coroideos, esplenomegalia) no es difícil. Sin embargo, la mayor parte de las veces existen dificultades en el diagnóstico de esta entidad, cuando el cuadro clínico no es completo.

TUBERCULOSIS 241

La prueba tuberculínica suele ser positiva en el 90% de tuberculosis miliares consecutivas a una primoinfección con evolución progresiva. El 10% restante, con negatividad transitoria, corresponde a casos con depresión inmunológica. Las reacciones también suelen ser negativas en la tuberculosis miliar terminal de los tísicos no tratados. Entran en este grupo las tuberculosis miliares de los pacientes que tienen además infección por el HIV/SIDA. La demostración de lesiones miliares en la radiografía de tórax es un hecho fundamental en el diagnóstico clínico. Sin embargo, después de producida la diseminación hematógena, los tubérculos tardan en hacerse visibles radiográficamente por lo menos dos o tres semanas, y aun así es difícil la interpretación de la micronodulia inicial. Cuando se hacen perceptibles se visualizan como nódulos numerosos y pequeños, distribuidos en ambas playas pulmonares. Los nódulos raramente alcanzan un diámetro mayor de 2 a 5mm y su tamaño es bastante uniforme (Fig. 9.5.3.1. y 9.5.3.2.). Cuando se considera la posibilidad de una tuberculosis miliar deben ser examinados atentamente los espacios intercostales en la radiografía de tórax. Una inspección minuciosa del perfil radiográfico revela, a veces, una distribución homogénea de los tubérculos sobre toda la playa pulmonar. Entre los métodos diagnósticos se pueden mencionar: el análisis del esputo o contenido gástrico, el cepillado bronquial y análisis de esputo post-cepillado. Cabe mencionar la biopsia pulmonar por toracovideoscopía, método importante para el diagnóstico etiológico. Los órganos extrapulmonares constituyen también una fuente de material para el

Fig.9.5.3.1.Tuberculosismiliardegranofino.

242 TUBERCULOSIS

Fig. 9.5.3.2. Tuberculosis miliar de grano mediano (postparto)

DISEMINACIONES HEMATOGENAS

Fig.9.5.3.3.

Fig.9.5.3.4.

Obs. 9.5.1. Tuberculosis miliar. La primera radiografía de tórax corresponde a un paciente de sexo masculino de 31 años de edad, que después de un síndrome de impregnación bacilar de un mes de evolución presenta tos y disnea de esfuerzo. La radiografía (Fig. 9.5.3.3.) muestra lesiones miliares de grano fino homogéneamente distribuidas en ambas playas pulmonares, la prueba tuberculínica era negativa. El examen de escasa expectoración demostró la presencia de bacilosácido-alcohol resistentes, por lo que se inició tratamiento antituberculoso. A los dos meses había regresión lesional (Fig. 9.5.3.4.) y se completó tratamiento. Curación.

estudio citopatológico. Por ejemplo, la biopsia hepática por punción puede demostrar la presencia de granulomas. Sin embargo, puede encontrarse en un porcentaje mayor del 25% granulomas no caseosos (no específicos), que coexisten con tuberculosis pulmonar. La aspiración de la médula ósea por punción o biopsia ha sido un método para el hallazgo de bacilos tuberculosos que no resultó satisfactorio en nuestra experiencia. El cultivo de orina arroja una positividad del 14 al 24% en la tuberculosis miliar. Las lesiones cutáneas, ganglionares y serosas son importantes, si están presentes, para el diagnóstico etiológico. Isola y col han señalado que en las muestras de tuberculosis extrapulmonares ni los medios semisintéticos ni la inoculación al cobayo han aportado mayor positividad diagnóstica que los medios de Löwestein-Jensen y Stonebrink. Con el tratamiento adecuado la mejoría puede ser extremadamente rápida y la desaparición de los nódulos ocurre mucho más temprano que en las formas de tuberculosis pulmonar no hematógenas. Radiográficamente la resolución es completa y sin secuelas, siempre que medie un tratamiento correcto. Generalmente se produce antes de los cuatro meses para la mayoría de los pacientes y está relacionada con el grado de compromiso inicial y la rapidez con que se produjo la mejoría al comienzo.

9.5.4. Anatomía patológica En la tuberculosis miliar los pulmones aparecen sembrados uniformemente por una cantidad de pequeños nódulos que constituyen las granulaciones tuberculosas. Otros órganos también pueden ser asiento de las granulaciones tuberculosas, por ejemplo: retina, hígado, bazo, meninges, riñón, médula glándula suprarrenal, etc.

TUBERCULOSIS 243

Macroscópicamente estos elementos son de color grisáceo y de pequeño tamaño. Su diámetro varía entre 2 y 4,5mm. Su consistencia es firme, siendo visibles y palpables. Su forma es redonda u oblonga, pero pueden por confluencia, dar un aspecto irregular. Microscópicamente se presenta como un folículo redondo, la mayoría de las veces con una pequeña depresión central, constituida por necrosis caseosa; formado por un conglomerado de células epitelioides y gigantes, rodeado de fibras conectivas y de un infiltrado linfocitario. Cuando faltan las células epitelioides y gigantes, la naturaleza tuberculosa está demostrada solamente por la caseosis central del folículo. Con el tratamiento antituberculoso se ha transformado el aspecto de los tubérculos miliares, que de tipo exudativo han pasado a ser de neto predominio fibroso.

9.5.5. Laboratorio En los enfermos con tuberculosis miliar la espirometría puede mostrar un cuadro de incapacidad ventilatoria. Presentan una disminución de la tensión arterial de oxígeno, con gradiente arterioalveolar aumentado. La capacidad de difusión del monóxido de carbono está muy disminuida en el estadío agudo y aumenta a sólo el 50% del valor normal después de varios meses de tratamiento específico, a pesar que la resolución radiográfica aparezca completa. Reggiani y col han señalado que la tuberculosis miliar de pulmón se comportó en su fase aguda como una enfermedad intersticial, de tipo restrictiva y más claramente con trastornos en el intercambio gaseoso, comprobándose que con el tratamiento los parámetros retornaban a la normalidad. Raramente existe insuficiencia hepática. Las pruebas de la función hepática son levemente anormales con una retención de bromosulftaleína mayor del 5% en la mitad de los enfermos, y un aumento de la fosfatasa alcalina en un tercio de los mismos. La anormalidad de estas dos pruebas manifiesta un proceso infiltrativo del hígado lo que daría motivo a la realización de una punción biopsia hepática. La transaminasa glutámico-oxalacética se encuentra levemente aumentada. Las proteínas séricas, especialmente la albúmina, se encuentran moderadamente disminuidas por dilución del suero o mala nutrición. Los factores de la coagulación sanguínea, como el fibrinógeno y la protrombina, pueden estar disminuidos y se sintetizan pobremente en el hígado en los raros pacientes con coagulación intravascular generalizada con tuberculosis miliar. El espectro de anormalidades de las células sanguíneas varía desde la pancitopenia, con o sin aplasia de la médula ósea, hasta las reacciones leucemoides, algunas veces confundidas con leucemias verdaderas. Generalmente el recuento total de la serie blanca está dentro de los valores normales, pero tiene a menudo una desviación a la izquierda con leucocitosis polimorfonuclear relativa y aumento de las formas inmaduras. La linfocitosis no es frecuente. Las meninges, y en consecuencia el liquido cefalorraquídeo, suelen estar comprometidas. A todos los pacientes con cuadros clínicos sospechosos se les puede practicar estudio del líquido cefalorraquídeo, y búsqueda del M. tuberculosis. En casi todos los líquidos orgánicos, el M. tuberculosis se encuentra presente en un porcentaje muy esca-

244 TUBERCULOSIS

DISEMINACIONES HEMATOGENAS

so, siendo por esa causa necesarios todos los demás exámenes adicionales de los líquidos. Los líquidos orgánicos en la tuberculosis miliar son exudados con aumento de las proteínas y peso específico elevado, y recuentos celulares de varios cientos a miles de leucocitos con predominio de mononucleares (linfocitos). El líquido sinovial es una ligera excepción, con un recuento celular elevado con predominio de los polimorfonucleares. Los niveles de glucosa están ligeramente disminuidos (40 a 60% del valor normal) y este hallazgo es muy sugestivo de tuberculosis. Suele haber hiponatremia por alteración adquirida de la función neurohipofisaria la que da como resultado una liberación no regulada de hormona antidiurética.

9.5.6. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de una diseminación hematógena tuberculosa pulmonar se debe hacer en algún momento de su evolución, con otras enfermedades productoras de imágenes micronodulillares y nodulillares múltiple. Las patologías que en un momento de su evolución pueden comprometer al pulmón con lesiones difusas nódulonodulillares son numerosísimas, y por tal requieren la búsqueda de la certitud diagnóstica.

9.5.7. Tratamiento El tratamiento sigue los lineamientos generales del de la tuberculosis en general, para lo cual se remite al capítulo correspondiente. No hay firmes recomendaciones para añadir corticosteroides al tratamiento convencional antituberculoso en las tuberculosis miliares, pero si hay un carácter asfíctico o manifestaciones hipóxicas o un síndrome de dificultad respiratorio del adulto, somos proclives a utilizarlos. Hay que tener en cuenta que una vez correlacionadas la clínica, la radiología y la anatomía patológica, y en ocasiones sin diagnóstico de certeza, se debe aplicar la terapéutica más útil y eficaz para llegar a obtener la curación del paciente, lo mas rápido y con la menor secuela posible. Si se confirma la tuberculosis como causa de la enfermedad y se ha comenzado el tratamiento específico, puede prescribirse, si hay posibilidades de insuficiencia respiratoria la asociación de corticoides.

Referencias BariétyyChoubrac,P;Maladiesdel’AppareilRespiratoire;EdMassonetCie;París,Francia;1961 Braeuning,HyRedeker,F;Latuberculosispulmonarhematógenaeneladulto;EdLabor,Barcelona,1937 Isola,NC;Ambroggi,MG;Rybko,AyKantor,IN;Diagnósticobacteriológicodelatuberculosisextrapulmonar;Anal CatTisioneum;1982;41:71-74 Leston,JM(h);Diseminacioneshematógenas;enGonzálezMontaner,LJ(Ed);CompendiodeTisiología;LópezLibreros Ed;BuenosAires;1971:93-104 Pethe,K;Alonso,S;Biet,Fycol;Theheparin-bindinghaemagglutininofM.tuberculosisisrequiredforextrapulmonary dissemination;Nature;2001;412:190-194

TUBERCULOSIS 245

Reggiani,JL;Manzano,RyGonzálezMontaner,LJ;Estudiodelafunciónpulmonarenlatuberculosismiliar;Respiración;1992;7:154-156 Rey,AJ;Pangas,JC yMassé,RJ;TratadodeTisiología;EdElAteneo;BuenosAires;1951;pag125-126 Urbanczik,R;Elsíndromede«distress»respiratoriodeladulto(ARDS)ylatuberculosis;Respiración;1994;9:189-190

246 TUBERCULOSIS

10. CURACION

La terapéutica moderna ha posibilitado la curación de los enfermos de tuberculosis, aún de sus localizaciones más graves. Son importantes el diagnóstico precoz y el tratamiento correcto, cumplido con rigurosidad.

10.1. Tuberculosis curada En la actualidad tres grandes criterios permiten afirmar la curación: la negatividad de los exámenes bacteriológicos, la noción de un tratamiento correcto y el aspecto involutivo de las lesiones radiológicas. Recordemos brevemente la evolución espontánea de la tuberculosis pulmonar común, con el fin de poder apreciar el justo valor de los progresos efectuados gracias al tratamiento actual. Podemos observar tres modos evolutivos: a. Curación espontánea b. Estabilización lesional; c. Agravación

10.2. Curación espontánea Es un hecho indiscutible pero poco frecuente. Para poder afirmarlo es necesario que existan lesiones auténticamente tuberculosas y constatar su desaparición en ausencia de todo tratamiento. Afirmar la cura espontánea supondría la ausencia total de posibilidades de reactivación. Eso no puede ser previsto «a priori» sino después de muchos años de constatar el mantenimiento de una imagen radiológica y la negatividad de exámenes bacteriológicos repetidos. El examen anatómico realizado en circunstancias fortuitas a menudo es el testimonio de una perfecta curación. En la época preantibiótica los métodos utilizados permitían negativización bacteriológica (neumotórax terapéutico, toracoplastia, cavernostomía, etc.), pero al no ser tratados específicamente con drogas antituberculosas se exige hoy su búsqueda para completar un esquema de seis meses de terapéutica por lo menos con isoniacida. De estos pacientes, cada vez hay menos, pues por el paso del tiempo, o ya fueron tratados con quimioterapia específica o han fallecido por otras causas.

TUBERCULOSIS 247

10.3. Estabilización lesional Si entendemos por lesiones estabilizadas aquellas que no se modifican, el criterio esencial de estabilización lesional, es entonces la inmutabilidad radiológica en los exámenes periódicos. Algunas formas de tuberculosis tienen una particular tendencia a la estabilización: los nódulos densos bien delimitados, las formas retráctiles del lóbulo superior. Es necesario no asimilar estabilización lesional con curación del enfermo. El seguimiento debe ser clínico, radiológico y bacteriológico; la importancia de este último medio de detección temprana de una reactivación evolutiva tiene un interés profiláctico para la comunidad. Un punto crítico es la conducta práctica a adoptar sobre el plan terapéutico en la tuberculosis detenida, estabilizada o quiescente. Cualquiera que sea la antigüedad de las lesiones tuberculosas, demostrada o sospechada su etiología, es necesario instituir tratamiento durante un lapso mínimo de 9 meses al menos con dupla bacteriolítica (isoniacia-rifampicina).

10.4. Agravación Es el modo habitual de la evolución espontánea; ha sido muy estudiado en la era preantibiótica, y puede manifestarse ya sea por evolución aguda sin remisiones o por brotes sucesivos. Ciertas tuberculosis pulmonares tienen una marcha verdaderamente aguda con mal estado general, progresión de las lesiones radiológicas, aparición rápida de nuevos focos que pueden conducir a la muerte. En la actualidad las formas agudas regresan notoriamente con la terapéutica con drogas antituberculosas. Es un cuadro observado en la edad avanzada, donde la tuberculosis puede ser descubierta en el examen necrópsico. El hecho es mucho más raro en los sujetos jóvenes, donde el mejor estado inmunológico da oportunidad al tratamiento específico, si se llega con un diagnóstico oportuno. DeRiemer y col, en San Francisco, EE. UU. de Norte América han encontrado en una serie entre 1986 y 1995 que en 3102 enfermos de tuberculosis, en el 4% fue diagnosticada después de la muerte del paciente, lo que señala una incidencia de 1,63 por 100.000 de población. Esta situación se dio mas en personas de mas de 43 años de edad, de sexo masculino, de raza blanca y nacidos en los EE.UU. A esto se agregó luego la adicción al uso de drogas ilegales por vía parenteral. No ha parecido que tuvieran influencia en la transmisión de la enfermedad, aunque si se debe aumentar el índice de sospecha clínica de tuberculosis en las personas con las características señaladas, a efecto de intentar lograr el diagnóstico en vida del paciente.

10.5. Evolución por brotes sucesivos Es corriente en la tuberculosis no tratada. Se observa comúnmente que, luego del brote inicial, el enfermo tiene un período de mejoría subjetiva, pudiendo llegar a disminuir la tos, recuperar el apetito y normalizar la temperatura, pero tarde o temprano se asiste a la reaparición de la sintomatología inicial y los brotes pierden sus características paroxísticas hasta llegar al cuadro de la tisis clásica. La muerte a veces muy tardía puede ser el hecho de una complicación tal como una hemoptisis fulminan-

248 TUBERCULOSIS

CURACION

te o un neumotórax o degeneración amiloide de los órganos. Esta descripción tiene interés histórico, ya que no corresponde a la realidad actual. Excepcionalmente podemos observarla en la tuberculosis crónica con bacilos resistentes o en el paciente que no realiza consultas porque se halla alejado de los centros de asistencia o por bajas condiciones culturales.

10.6. Influencia del tratamiento en la evolución El tratamiento se muestra efectivamente activo sobre los síntomas generales y funcionales. La hipertermia es uno de los primeros síntomas que cede al tratamiento; paralelamente a la curva térmica, mejora el estado general, la eritrosedimentación que estaba acelerada de comienzo vuelve a la normalidad. Uno de los efectos más importantes del tratamiento es la negativización bacteriológica de los esputos. En casos de tuberculosis cavitarias el recuento de bacilos por campo muestra el decrecimiento regular y rápido de su número. La imagen radiológica en la mayoría de los casos vuelve a lo normal y no quedan más que opacidades mínimas (lineales, pequeños nódulos, cicatrices estrelladas en el lugar de una antigua cavidad) como manifestación secuelar. Otras veces la caverna persiste como cavidad detergida, según se señaló en el capítulo correspondiente.

10.7. Criterios de curación (Albareda) 10.7.1. Criterio anatomopatológico Para poder formular una valoración anatomopatológica de la curación debemos considerar solamente el foco tuberculoso, independientemente del aspecto que derive del tipo de lesión morfológica elemental. Consta de un núcleo caseoso o de una reacción celular que en diversa medida lo circunda. Esquemáticamente la variedad evolutiva de estos dos constituyentes fundamentales es la siguiente: El núcleo caseoso tiene tres modalidades evolutivas: Ÿ Reabsorción Ÿ Eliminación y Ÿ Transformación El pase de una a otra modalidad de regresión estará condicionado por la dimensión del núcleo caseoso y la posibilidad de llegada de los medicamentos al mismo. La reacción perifocal celular que circunda al foco caseoso puede ser esquematizada en tres situaciones: Ÿ Reacción celular circundante de reabsorción, Ÿ Delimitante o Ÿ Substitutiva Por lo tanto el proceso curativo de una lesión tuberculosa se realizará según la modalidad de actuación del núcleo caseoso y la reacción celular circundante, pudiéndose observar tres formas:

TUBERCULOSIS 249

Ÿ Ÿ Ÿ

El núcleo caseoso y la reacción celular perifocal van a la reabsorción y con ello se produce la resolución con «restitutio ad integrum» El núcleo caseoso se elimina y lo que queda y la reacción perifocal son reemplazadas por tejido conectivo, dando una lesión cicatrizal El núcleo caseoso involuciona, transformándose y la reacción celular perifocal se organiza y va también a la involución

La primera parte es la verdadera expresión de una curación biológica más que anatómica y se realiza por reabsorción de los dos componentes y presupone por lo tanto una reparación con «restitutio ad integrum». La segunda parte, es la consecuencia de la reabsorción y eliminación del material patológico y su substitución conectivo de neoformación que lleve a conformar una cicatriz. Esta sí es una curación anatomobiológica por cuanto necesita para fines reparativos el fenómeno de substitución cicatrizal. La tercera modalidad de curación es el resultado de la combinación de la transformación del núcleo caseoso y la organización delimitada de la reacción celular; este es el proceso típico en las formas nodulares en que el núcleo se delimita y llega a la calcificación. Las modalidades de curación de la caverna tuberculosa se describen en el capítulo respectivo.

10.7.2. Criterio bacteriológico El examen bacteriológico es determinante para el diagnóstico de enfermedad tuberculosa y también para formular el juicio de curación. En la tuberculosis correctamente tratada, los exámenes bacteriológicos se negativizan rápidamente. Un retorno a la positividad debe hacer suponer que el régimen terapéutico no fue correcto, con probable resistencia micobacteriana a uno o más fármacos administrados. En el plano experimental está documentada la posibilidad que ofrecen los modernos medicamentos antituberculosos para lograr la esterilización de los animales de laboratorio infectados con bacilos tuberculosos. La casuística sobre piezas de exéresis provenientes de pacientes correctamente tratados demuestra que resultan estériles en el examen bacteriológico. Podemos concluir que en una negatividad estable debidamente controlada, el tiempo es imprescindible para hablar de curación bacteriológica.

10.8. Recaída tuberculosa Entendemos por recaída la aparición de bacilos, con o sin aumento de las imágenes radiológicas, en un individuo después que los resultados bacteriológicos y radiológicos han satisfecho los criterios de curación clínica. La más fuerte razón de recaídas continúa siendo el régimen terapéutico incorrecto. El riesgo de recaída tuberculosa está en relación inversa con la duración del tratamiento. Así puede entenderse como:

250 TUBERCULOSIS

CURACION

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Recrudescencia: reaparición de sintomatología clínica, progresión radiológica y bacteriológica positiva luego de una mejoría transitoria y antes que se alcance la estabilización o «quiescencia» de la enfermedad por es tratamiento. Reactivación: sucesión de iguales hechos, pero luego que el enfermo ha alcanzado el punto de estabilización, regresión máxima lesional y «quiescencia». Recaída: igual situación pero después de alcanzada la curación. Recidiva: aparición nuevamente de la enfermedad una vez lograda la curación y sobrellevada dos años de misma.

En el momento actual solo se tiende a considerar recaída (junto con las recidivas) a todas las manifestaciones de enfermedad una vez logradas la curación y reactivación que incluye la recrudescencia, si ocurre durante el tratamiento. En la mayoría de los regímenes terapéuticos comunes que se utilizan en la actualidad el riesgo de recaída es mínimo cuando el sujeto ha seguido correctamente el tratamiento.

10.9. Clasificación de la tuberculosis Las clasificaciones de la tuberculosis son múltiples y variadas según el enfoque con que se las realice (González Montaner). Así, a lo largo de capítulos anteriores se presentaron diversas clasificaciones que ya fueron explicadas.

10.9.1. Clasificación patogénica Fue señalada una tuberculosis primaria y una extraprimaria, con dos modalidades básicas patogénicas en la segunda: por reactivación o por reinfección. En la tabla 4.4.1. se podrá ver la antigua clasificación patogénica y su tendencia modificatoria actual.

10.9.2. Clasificación anatomoclínica Se destaca la clasificación de Bard que las dividía en tuberculosis latentes, atenuadas y manifiestas. Estas en abortivas y progresivas Que podían a su vez ser fibrosas, caseosas o fibrocaseosas, cada una aún con variedades.

10.9.3. Clasificación según extensión lesional radiológica Utilizada durante bastante tiempo por EE.UU. de Norte América, la clasificación de la enfermedad por extensión lesional radiológica ha dejado de tener vigencia pues es muy incompleta. Tiene valor para el registro de denuncia de casos en algunos Progra-

TUBERCULOSIS 251

mas de Lucha Antituberculosa. En la tabla 10.9.3.1. se detalla la misma, que forma parte de otros criterios de clasificación según laNational Tuberculosis Association.

Tabla 10.9.3.1. Criterios de clasificación de la extensión lesional de la tuberculosis (ATS) a) Extensión lesional radiológica de la tuberculosis pulmonar Denominación

Extensión lesional De ligera o moderada intensidad No presentan cavitación demostrable

Mínima

No exceden el volumen de pulmón o su equivalente al que se halla por encima de la segunda articulación condrocostal de un solo lado Lesiones diseminadas de ligera o moderada intensidad Extensión no mayor del volumen de un pulmón o su equivalente en ambos pulmones

Moderadamente Avanzada

Lesiones densas y confluyentes que no se extienden más del equivalente de un tercio del volumen de un pulmón Cavidades con diámetro menor de 4 cm

Muy avanzada

Lesiones más extensas que las anteriores

b) Actividad de la tuberculosis (clasificación)

Activa

Progresiva Estacionaria Regresiva

Inactiva

10.9.4. Clasificación por actividad lesional Según la clasificación de actividad lesional habitualmente empleada (modificada de Bacmeister) la tuberculosis puede dividirse como se indica en la Tabla 10.9.3.1. Para su comprensión es bueno comparar a la tuberculosis con una locomotora. Si tiene las calderas encendidas es activa, si avanza, progresiva; si está detenida estacionaria, si da marcha atrás, regresiva y si apaga su caldera se transforma en inactiva.

252 TUBERCULOSIS

CURACION

Desde el punto de vista clínico no se puede hablar de actividad adecuadamente pues una hemoptisis puede darse tanto en un activo como en un inactivo. Desde el punto de vista radiológico son necesarias dos radiografías de tórax para reconocer su carácter. Bacteriológicamente si hay positividad casi siempre hay actividad. Las lesiones inactivas necesitan seguridad bacteriológica de negatividad persistente.

Referencias Albareda,MA;Curación;enGonzálezMontaner,LJ(Ed);CompendiodeTisiología;LópezLibrerosEd;BuenosAires; 1971:213-220 GonzálezMontaner,LJ(Ed);CompendiodeTisiología;LópezLibrerosEd;BuenosAires;1971249-254 Vaccarezza,RF;Cronologíayfuentesdeorigendeladiseminaciónhematógena;AnalCatPatolClinTuberc;1948; 10:145-148

TUBERCULOSIS 253

11.TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

11.1. Introducción Señalan Vaccarezza y Gómez que ya Koening (1884) y Marfan (1886) se ocuparon de las relaciones que había entre las tuberculosis extrapulmonares y la del pulmón, que hacia 1940, para los autores había un compromiso pulmonar en el 90,2% de las localizaciones extrapulmonares. Las tuberculosis extrapulmonares se observan en aproximadamente el 10% de los enfermos internados en servicios de tisiología. En los servicios generales de atención médica la frecuencia es algo mayor; en esas circunstancias presenta serios problemas diagnósticos ya que, si no está acompañada de una localización pulmonar, éste se torna difícil. Sterling y col señalan que la tuberculosis extrapulmonar es presumiblemente un marcador de una inmunidad debilitada subyacente que no ha sido bien estudiada. Las respuestas de las citoquinas de los mononucleares de la sangre periférica en personas adultas negativas para infección por HIV/SIDA que han tenido una tuberculosis extrapulmonar confirmada , comparada con la de personas que han tenido una infección por el bacilo de Koch, demuestran la producción de IFN-γ estimulada por mitógenos, la producción de IL-12, y la producción de la citoquina mediada por el receptor de la IL-12 no difiere en los dos grupos. Sin embargo la producción de IL-8 es menor en los pacientes, la respuesta a la producción de TNF-α provocada por un lipopolisacárido es menor también en los pacientes, persistiendo por varios años después de curada la localización extrapulmonar, lo que sugiere que sea una inmunidad debilitada «innata». El reconocimiento del M. tuberculosis es poco frecuente por lo que el cuadro clínico, el laboratorio y especialmente las biopsias con un estudio histológico y bacteriológico nos conducen al diagnóstico de certeza. Desde el punto de vista bacteriológico el M. bovis, está en cierta proporción de pacientes como responsable de la enfermedad, por lo que no escapa la implicancia que ello trae para el diagnóstico correcto. Hay tres localizaciones que se pueden rotular de graves: la meningoencefálica, la osteoarticular y la renal, que exigirán un tratamiento por un lapso muy prolongado. Los tratamientos complementarios, quirúrgicos, de regla en otra época, son ahora poco frecuentes, no así en las complicaciones, secuelas y otros estadios de la enfermedad. La más frecuente en la era preantibiótica fue la localización laríngea, que afectaba entre el 34 y el 83% de los pacientes con tuberculosis (Abter y col).

Referencias: Abter, EIM; Schaening, O; Barbour, RL y Lutwick, LI; Tuberculosis in the adult; en Lutwick, LI; Tuberculosis; Ed Chapman and Hall Medical, Londres; 1995

TUBERCULOSIS 255

Sterling, TR; Dorman, SE; Chaisson, RE y col; Human immunodeficiency virus-seronegative adults with extrapulmonarytuberculosishaveabnormalinnateimmuneresponses;ClinInfectDis;2001;33:976-982 Vaccarezza,RFyGómez,JB;Cuadrospulmonaresenlasformasextratorácicasdelatuberculosis,AnalCatPatol CinTuberc;1940,2:307-326

11.2. Tuberculosis del sistema nervioso La tuberculosis del sistema nervioso central es una de las mas graves localizaciones de la enfermedad, no sólo por la letalidad que presenta, sino por las serias secuelas que pueden quedar cuando se asiste a su curación. Pueden desarrollarse lesiones tuberculosas de cerebro, tuberculomas, que pueden producir síndromes de hipertensión endocraneana, compromiso de los nervios craneanos, y acompañarse de infarto cerebral, hidrocefalia, atrofia cortical, etc. La resonancia magnética nuclear contrastada puede proveer un diagnóstico temprano en el compromiso tuberculoso del sistema nervioso central, particularmente demostrando las lesiones localizadas, el aumento de las meninges y las características del tronco cerebral (Uysal y col). De las localizaciones del sistema nervioso central señalaremos las características principales de la meningoencefalitis tuberculosa.

11.2.1. Meningoencefalitis tuberculosa Es la localización extrapulmonar más grave. Cuando su diagnóstico no es correcto y su tratamiento tardío o insuficiente, tiene un elevado índice de letalidad y secuelas siendo la localización tuberculosa con mayor letalidad. Debemos recordar que la localización meníngea de la tuberculosis era fatal en la era preantibiótica, y tiene una estrecha relación con la tuberculosis orgánica focal (Vaccarezza y col). Con el desarrollo de la estreptomicina comenzaron las primeras curaciones, que mejoraron algo al asociarse el ácido para-amino-salicílico, y más aún con el agregados de isoniacida. Se administraban por vía parenteral durante los primeros momentos, especialmente en los pacientes en coma, y además se realizaban inyecciones intratecales diarias, en el espacio lumbar, y en algunos pacientes con bloqueos meníngeos altos, inyecciones de medicamentos antituberculosos por punción cisternal. Según Donald y col la mortalidad con estreptomicina era del 67%, cayendo al 27% con el agregado de ácido paraamino-salicílico y al 17% cuando se asoció la rifampicina. La llegada primero de la pirazinamida y luego de la rifampicina mejoraron más la situación terapéutica, pues se contó con medicamentos antituberculosos que atraviesan las meninges y logran buenas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo.

Patogenia: Habitualmente la diseminación hematógena (micobacteriana) es la causa de la localización meníngea, al producir una coroiditis que por contigüidad invade el espacio subaracnoideo según lo estudiaron Rich y Mc Cordock en 1933 (Kendig). Otras veces la localización

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

cerebral (tuberculoma) u ósea, de los huesos del cráneo puede continuar su evolución natural abriéndose en las meninges.

Anatomíapatológica: En el período de enfermedad un exudado fibrinoso y micronodular recubre las meninges con localización preferente en la base del cerebro. La masa encefálica se encuentra congestionada y los ventrículos cerebrales distendidos, pudiendo producirse bloqueos de la circulación del líquido cefalorraquídeo, con aumento marcado de la tensión del mismo, que al comprimir ocasiona daño neurológico que puede ser permanente.

Cuadro clínico: La forma de comienzo es insidiosa hasta que se instala el cuadro de una meningoencefalitis. Hay que prestar atención al síndrome de impregnación bacilar que se acompaña de cefaleas, inquietud, irritabilidad, constipación, vómitos fáciles de tipo central, parálisis del III y IV pares craneales, con midriasis y estrabismo convergente, fotofobia, convulsiones, síntomas algunos de ellos debidos al síndrome de hipertensión endocraneana (Obs. 11.2.1.1.)(Obs.11.2.1.2.). Al instalarse el síndrome meníngeo se constata la contractura de los músculos paravertebrales con rigidez de nuca y signos de Kernig y Brudzinski. Si el enfermo está en coma se presenta el momento de realizar diagnóstico diferencial con las meningoencefalitis, que cursan con líquido cefalorraquídeo claro (micóticas, virósicas, neoplásicas, etc.). Byrd y Zinser refieren la clasificación de severidad de la meningitis tuberculosa del Consejo Británico de Investigación Médica, de la siguiente manera: Estadío I: Paciente consciente, racional y sin signos neurológicos Estadío II: Paciente confuso o con signos neurológicos como ser parálisis de nervio craneal o hemiparesia, Estadío III:Paciente estuporoso o comatoso, con signos neurológicos severos

Fig.11.2.1.1.

Fig.11.2.1..2.

Fig.11.2.1.3.

Obs. 11.2.1.3.1.Tuberculosismiliarpulmonarymeníngea.Parálisisdel3er par nervioso craneal. Niña de 14 años de edad con síndrome respiratorio y meníngeo. La radiografía de tórax (Fig. 11.2.1.1.) señala la presencia de una diseminación intrapulmonar de grano fino y ligero toque pleural. La paciente se hallaba en posición meníngea (Fig. 11.2.1.2.) y además tenía visión doble por parálisis del nervio craneal III (Fig. 11.2.1.3). Tratamiento. Curación.

TUBERCULOSIS 257

Fig.11.2.1.4. Fig.11.2.1.5. Obs.11.2.1.2.Tuberculosispulmonarcavitariaymeníngea. Paciente de sexo femenino, de 16 años de edad con una tuberculosis pulmonar cavitaria y siembra miliar de grano fino bilateral, tal como se observa en la radiografía de tórax (Fig. 11.2.1.4.) y síndrome meníngeo (Fig. 11.2.1.5.). La baciloscopía fue positiva, lo mismo que el directo del líquido cefalorraquídeo, que tenía caracteres patológicos. Tratamiento. Curación. (Los cultivos del esputo y del LCR resultaron positivos, siendo los bacilos de Koch sensibles a los medicamentos.)

Radiología: La radiografía de tórax puede ser normal o presentar cualquiera de las lesiones compatibles con la tuberculosis primaria o extraprimaria, siendo la más frecuente la siembra miliar. La tomografía axial computada de cerebro es hoy el método de elección, por ser incruento y aportar mejores elementos diagnósticos.

Laboratorio: Ante un cuadro clínico de síndrome meníngeo se debe realizar el estudio del líquido cefalorraquídeo. En la meningitis tuberculosa tiene características fundamentales que nos certifican el diagnóstico etiológico cuando se encuentra el M. tuberculosis en el examen directo, en el cultivo o en la inoculación al cobayo, estudio que debe ser siempre efectuado. El aspecto del líquido cefalorraquídeo es cristal de roca, con presión aumentada, disminución de los cloruros y de la glucosa, aumento de las proteínas de 0,45 a 1g/100, positividad de las pruebas de floculación, reacciones de Nonne Appelt y Pandy positivas y aumento de las células con predominio neutrófilo en las primeras horas, y linfocitosis después de las 2448 horas y las reacciones del triptofano y oro coloidal positivas (véase tabla 11.2.1.1.). En algunas oportunidades se forma un halo retículo-fibrinoso sobrenadante, llamado en velo de novia (película de Mya) que es donde con mayor seguridad se puede hallar el M. tuberculosis.

258 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Tabla 11.2.1.1. Características del líquido cefalorraquídeo en la meningitis tuberculosa Normal Aspecto Presión Cloruros Glucosa Proteínas Cisternal Lumbar

Tuberculosis

Cristal de roca Horizontal 100 a 150 mm H2O Sentado 200 a 250 mm H2O 720 mg/100 ml 118-127 mEq/l 45 a 80 mg/100 ml (mitad glucemia)

Cristal de roca Aumentada Disminuidos

15-25 mg/100 14-45 mg/100

Aumentadas Aumentadas

Disminuida

Diagnóstico: En el diagnóstico de la tuberculosis meníngea tiene importancia reconocer durante el estudio epidemiológico, un foco activo en el medio familiar o extrafamiliar, especialmente en los niños. Las pruebas tuberculínicas suelen ser positivas, aunque pueden inicialmente ser negativas y su positivización posterior constituye un índice de buen pronóstico. El cuadro clínico de una meningoencefalitis con síntomas locales de parálisis del III y IV par craneal, con midriasis y convulsiones y los síntomas de hipertensión endocraneana, con líquido cefalorraquídeo patológico es compatible con tuberculosis. En el examen del fondo de ojo puede observarse la siembra micronodular en la coroides (tubérculos coroides). El examen bacteriológico del LCR con hallazgo de M. tuberculosis certifica el diagnóstico. Si la bacteriología es negativa, el cuadro clínico y los datos de laboratorio inducen a una fuerte presunción diagnóstica, y autorizan a comenzar una terapéutica específica. El estudio por PCR del LCR parece ser prometedor, con una alta sensibilidad (Mak y col). Cabe además una consideración con el estudio bacteriológico del LCR, ya que posibilidad de resistencias bacterianas existen y deben ser investigadas (Silber y col).

Diagnóstico diferencial: El diagnóstico diferencial se debe hacer con toda meningitis a líquido claro de etiología viral, micótica (especial por Criptoccocus neoformans o Torula histolítica), toxoplasmosis, neoplasias, etc.

Complicaciones: Si el diagnóstico es tardío o el tratamiento inadecuado el paciente tiene complicaciones que pueden llevarlo a la muerte. Hay que prevenir los bloqueos medulares, la dilatación de los ventrículos y el reblandecimiento cerebral por las consiguientes secuelas neurológicas. El infarto de cerebro es una complicación de las meningitis tuberculosas. Un estudio de Kalita y Misra los da en el 41% de los estudios necrópsicos realizados. En los estudios por tomografía computada se los halla entre el 20,5 y el 38%, estando más frecuentemente ubicados en

TUBERCULOSIS 259

las zonas basales y de la cápsula interna, y menos en las zonas vasculares mayores. La recuperación depende no sólo del tamaño, sino también de su ubicación, ya que si están en conexión o en áreas de necrosis puede resultar un déficit severo y el pronóstico es malo. Los infartos están asociados a vasculitis y a exudados de la base del cerebro, pudiendo presentarse en el estado agudo o tardíamente durante el tratamiento.

Secuelas: Pueden ser debidas a las complicaciones o a la enfermedad misma; hidrocefalia, parálisis, convulsiones, lesiones de los pares craneales, etc. Dentro de las secuelas de este tipo se debe señalar la posibilidad que el individuo curado quede con una inteligencia subnormal (Wasz-Höckert y col).

Tratamiento: La terapéutica debe encararse, por un lado, equilibrando el medio interno comprometido y por otro tratando la tuberculosis con un esquema terapéutico que incluya drogas bacteriolíticas y que alcanzen alta concentración en líquido cefalorraquídeo, tal como se verá en el capítulo correspondiente. Del tratamiento diario con medicamentación intratecal e intracisternal (método de Cocchi) se pasó con la llegada de la isoniacida a tratamiento por vía bucal, los que vieron aumentada su efectividad cuando se agregó la rifampicina, que junto a la anterior atraviesan la barrera meníngea y logran concentraciones altas en líquido cefalorraquídeo (Pilheu y col). La administración de corticoesteroides, a pesar de la opinión contraria de algunas escuelas, parece útil (Biondini y González Montaner). El tratamiento quirúrgico complementario para descomprimir el síndrome de hipertensión endocraneana (Carrea y col) o extirpar tuberculomas puede realizarse inicialmente. Bird y Zinser recomiendan corticoides en los estadíos II y III, con pacientes con confusión, con signos neurológicos o comatosos. A pesar de comunicaciones de tratamientos abreviados en la meningoencefalitis tuberculosa, con resultados relativamente satisfactorios, consideramos que aún no hay un esquema terapéutico lo suficientemente eficaz como para indicarlo. El ensayo de tratamiento corto de Donald y col mostró un alto grado de mortalidad , y los que alcanzaron la curación al 6º mes tuvieron un 2% de recaídas.

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Uysal,G;Kose,G;Guven,AyDiren,B;Magneticresonanceimagingindiagnosisofchildhoodcentralnervous systemtuberculosis;Infection;2001;29:148-153 Vaccarezza,RF;Tucci,FCyGómez,JB;Relacióndelameningitistuberculosaconlatuberculosisorgánicafocal;Anal CatPatolClinTuberc;1942;4:146-155 Wasz-Höckert, O; Donner, M; Miettinen, P y col; Late prognosis in tuberculosis meningitis; Acta Pediatrica; 1962; 5 (supl 141)

11.3. Tuberculosis pleural La pleura, desde el punto de vista anatómico, se divide en visceral y parietal, existiendo entre ellas un espacio en el cual hay una pequeña cantidad de líquido que tiene, entre otras, la función de deslizamiento y lubricación. Este se trasuda por la hoja parietal y se absorbe por la visceral siguiendo la ley de Starling, dependiente de la combinación de presiones hidrostáticas, coloidosmóticas e hísticas. La pleura visceral está en íntimo contacto con el pulmón, está irrigada por ramas de la arteria pulmonar y su red venosa desemboca en el plexo pulmonar que es tributario de las venas bronquiales, siendo inervada por el sistema parasimpático, que carece de sensibilidad. La pleura parietal cubre la superficie interna de la pared torácica, el diafragma y el mediastino; es irrigada por ramas de la arteria aorta y su circulación venosa desemboca en la vena ácigos y está inervada por ramas de los intercostales y del frénico, siendo muy sensible. Los linfáticos son los superficiales, intraserosos, y los profundos, subserosos, que avenan en los conductos de la mamaria interna o de la columna.

11.3.1. Pleuresía serofibrinosa La pleuresía puede ser primitiva, simultánea o secundaria a un foco tuberculoso pulmonar o extrapulmonar. Se presenta con un derrame pleural con características clínicas, radiológicas y de laboratorio que nos orientan hacia un diagnóstico etiológico correcto.

Patogenia: Se debe a la tuberculización de la pleura por el M. tuberculosis, que habitualmente lo hace por contigüidad, con progresión de un foco caseoso subpleural o de un ganglio linfático adyacente. Otras veces llega por vía linfática, hemática y acompañado por derrames en otros órganos (peritonitis, pericarditis).

Anatomía patologica: Las lesiones tuberculosas pleurales asientan en ambas hojas, haciéndolo preferentemente en las zonas posteriores y basales, probablemente por la actitud del paciente de estar en cama. Las formas anatómicas incluyen lesiones exudativas, fibrosas, caseosas y el derrame presente es de diferente magnitud, desde pequeña cantidad hasta alcanzar varios litros, habitualmente serofibrinoso, puede ser serohemático en un 3% de los casos. Generalmente es un derrame de gran cavidad pero puede, si hay lesiones parenqui-

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matosas importantes, estar localizado, y en oportunidades, si hay sínfisis pleural, enquistado. Cuando espontáneamente va a la curación, el derrame se reabsorbe lentamente a veces en meses, y se deposita sobre la pleura visceral la albúmina de la inflamación serosa que se organiza. Igual ocurre con la pleura parietal que se engrosa, entre ambas cortifican el pulmón. Con el tiempo se produce por fibrosis una retracción pleurógena que retrae el hemitórax. Si la reabsorción es total puede no quedar vestigio del derrame habido, o quedar sinfisado el seno costofrénico o ligeramente elevado el hemidiafragma o tener un casquete pleurítico apical, o alteraciones discretas del mediastino. Raramente van a la calcificación, hecho que sucede con cierta frecuencia si en la cavidad pleural el líquido serofibrinoso tuvo alguna transformación purulenta o hemorrágica.

Cuadro clínico: El comienzo de la pleuresía serofibrinosa puede ser brusco, con dolor torácico que cede cuando se instala el derrame, fiebre elevada, tos quintosa o insidiosa con astenia, pérdida de peso, tos seca, disnea de esfuerzo, dolor de tipo pleural moderado que se acentúa con los movimientos respiratorios y con la tos. Instalado el derrame pleural, los signos físicos más importantes son: el abovedamiento del hemitórax, la matidez columna dorsal, normalmente sonora hasta 11ª vértebra dorsal, matidez del hemitórax correspondiente y del espacio de Traube si el derrame pleural es izquierdo, la abolición de las vibraciones vocales; en la auscultación, ausencia del murmullo vesicular y un soplo suave de carácter especial en E, denominado soplo pleural (Fig 11.3.1.1.). Fig 11.3.1.1. Dibujo esquemático de derrame pleural serofibrinoso tuberculoso

6

5

2

4 1 3 1. Vibraciones vocales abolidas; percusión mate; murmullo vesicular abolido; soplo pleural; pectoriloquia áfona 2. Línea Daumoiseau-Ellis 3. Triángulo de Von Koragi-Grocco. Matidez que cambia con la posición 4. Angulo de Garland: timpanismo 5. Aumento de las vibraciones vocales, scodismo y egofonía 6. Signos de D´Amato; la matidez de la columna desaparece con el cambio de decúbito

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Radiología: La proyección de la cisura mayor en la radiografía frente y perfil comienza aproximadamente a la altura de la tercera vértebra dorsal, pasa por el hilio y termina en el diafragma a unos 3 centímetros de su extremo anterior, y la menor u horizontal en el hemitórax derecho desde el hilio hacia la periferia a la altura del 6º arco costal posterior. Normalmente la pleura se puede ver en la radiografía de tórax de frente como sombra satélite de la 2ª costilla, y la menor como línea horizontal que va desde el arco costal hacia el hilio a la altura del sexto arco costal posterior dere- Fig.11.3.1.2.Pleuresíaserofibrinosa cho. Para que un derrame sea visible radiológicamente debe tuberculosadegrancavidad.(Pleuresía autónoma de Courcoux) tener, como mínimo, de 300 a 400 cm3 de líquido (Fig. 11.3.1.2.). Por técnicas especiales se pueden demostrar cantidades menores de líquido. En estas circunstancias es más útil el examen semiológico del tórax, el que muestra la matidez que se desplaza con los cambios de posición. Radiológicamente, en los derrames pequeños es útil obtener radiografías laterales o en posición invertida («capo volta»). La ecografía o la tomografía computada facilitan el diagnóstico de estos derrames de poco volumen. Cuando el derrame aumenta se puede observar la paresia del hemidiafragma y si es del lado derecho, la desaparición de las imágenes vasculares a través de la opacidad hepática y por debajo del hemidiafragma. Del lado izquierdo se puede observar un engrosamiento de la imagen diafragmática, con su espesor aumentado demostrado entre las claridades pulmonar y de la cámara gástrica (pleuresías diafragmáticas o subpulmonares) (Obs11.3.1.1. y 11.3.1.2.).

Fig.11.3.1.5. Fig.11.3.1.3.

Fig.11.3.1.4.

Obs.11.3.1.1.Pleuresíatuberculosasubpulmonar. Paciente de sexo masculino de 34 años de edad, con derrame pleural del lado derecho que adopta en su límite superior la misma curvatura del hemidiafragma (Fig. 11.3.1.3.), que es mas apreciado en el estudio radiológico de perfil derecho, donde se aprecia el compromiso de la pleura (Fig. 11.3.1.4.). La posición en decúbito lateral derecho con rayo horizontal permitió visualizar sin dificultad el derrame pleural (Fig. 11.3.1.5.) La biopsia de pleura parietal con aguja de Abrams obtuvo líquido serofibrinoso y la muestra de pleura parietal resultó una tuberculosis folicular. Tratamiento. Curación.

TUBERCULOSIS 263

Fig.11.3.1.6.

Fig.11.3.1.7.

Fig.11.3.1.8.

Fig.11.3.1.9.

Fig.11.3.1.10.

Fig.11.3.1.11.

Obs.11.3.1.2.Tuberculosispulmonarypleuresíaserofibrinosasubpulmonar. Paciente de sexo femenino de 25 años de edad, profesional de la salud, que presenta síndrome de impregnación bacilar, dolor de hemitórax derecho y tos seca. La radiografía de tórax señaló un derrame subpulmonar y un infiltrado no excavado de lóbulo superior derecho (Fig. 11.3.1.6.). La radiografía en decúbito lateral derecho ubicó el derrame mejor (Fig. 11.3.1.7.) y la radiografía «capo volta» la objetivó aún mas (Fig. 11.3.1.8.). Se efectuó biopsia de pleura parietal con aguja de Abrams (Fig. 11.3.1.9. y 11.3.1.10.), cuyo examen histopatológico revela tuberculosis folicular caseosa (Fig. 11.3.1.11. ), los directos y cultivos del esputo y de la biopsia pleural fueron positivos, dando M. tuberculosis sensibles a los medicamentos. Tratamiento. Curación.

Cuando el derrame adquiere un volumen adecuado es posible observarlo como una imagen opaca homogénea, que borra el ángulo costofrénico, desplaza el mediastino al lado opuesto, abre los espacios intercostales y tiene un contorno superior cóncavo hacia arriba con límite interno más bajo que el externo, que se prolonga a veces hasta el ápice y que corresponde a lo que se dio en llamar pleuresía autónoma de Courcoux, derrame de volumen importante en cavidad libre, sin sínfisis, y donde el compromiso parenquimatoso es mínimo (Obs. 11.3.1.3.). Si el volumen del derrame es muy importante todo el hemitórax aparece como opaco, con gran desplazamiento del mediastino, cuadro que clínicamente se acompaña de disnea y obliga a evacuar el líquido rápidamente (Fig. 11.3.1.15.). En pocas oportunidades es posible que el derrame pleural sea bilateral, tal como sucede con el paciente de la Fig. 11.3.1.16. En estas circunstancias se aconseja realizar la biopsia pleural de ambos lados, a efectos de confirmar la etiología, ya que en oportunidades puede haber etiología distinta en cada lado (síndrome de Contarini).

Laboratorio: Los exámenes complementarios son similares a los de otros enfermos de tuberculosis; la sedimetría es acelerada. Puede haber una ligera anemia hipocrómica, al comienzo neutrofilia

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Fig.11.3.1.13.

Fig.11.3.1.12.

Fig.11.3.1.14.

Obs.11.3.1.3. Pleuresíaserofibrinosatuberculosademedianovolumen. Paciente de sexo femenino, de 23 años de edad, con comienzo dos semanas antes con síndrome de impregnación bacilar, dolor en hemitórax izquierdo y tos seca. El examen semiológico demostró síndrome pleural de base izquierda. La radiografía de tórax (Fig. 11.3.1.12.) mostró el compromiso pleural izquierdo. La punción pleural obtuvo líquido serofibrinoso, y la biopsia de pleura parietal con aguja de Abrams, mostró histológicamente tuberculosis folicular caseosa de pleura (Fig. 11.3.1.13.) (Dr.H.Golfera). Tratamiento, regresión del derrame pleural (Fig. 11.3.1.14.). Curación.

Fig.11.3.1.15. Pleuresíaserofibrinosatuberculosadegran volumen.

Fig.11.3.1.16.Pleuresíatuberculosabilateral. Diagnóstico por biopsia de pleura parietal por aguja bilateral. Tratamiento. Corticoides por 45 días. Regresión lesional. Curación.

relativa y luego linfocitosis. Las pruebas tuberculínicas son habitualmente positivas. Las pruebas de adenosina desaminasa dan elevación franca de sus valores (Abbate y col). La investigación del M. tuberculosis debe ser sistemática ya sea en la expectoración, en el contenido gástrico, en el líquido pleural, en el espécimen de la biopsia de pleura parietal obtenido. Estos exámenes certifican el diagnóstico de tuberculosis. Mientras será útil reconocer la calidad del líquido pleural, el que debe diferenciarse de los trasudados (Tabla 11.3.1.1.).

TUBERCULOSIS 265

Tabla 11.3.1.1. Diferencias entre exudado y trasudado en el líquido tuberculoso pleural Elementos

Exudado

Trasudado

Células Densidad Proteínas Glucosa Coagula Protombina Reacción de Rivalta

Muchas > 1,016 > 3 g/100 > 8 g/100 Si Si Positiva

Pocas < 0,016 < 3 g/100 < 0,80 g/100 No No Negativa

Light ha establecido una serie de criterios para el diagnóstico de los exudados pleurales:

Ÿ Ÿ Ÿ

Relación entre proteínas del líquido pleural y el suero > 0,5 Relación entre la lácticodehidroghenasa del líquido pleural y el suero > 0,6 Lácticodehidroghenasa en líquido pleural > 200UI/l (más de 2/3 de los líquidos séricos normales)

La actividad de la adenosin deamidasa (ADA) es muy importante en los tejidos linfoideos, especialmente en los linfocitos T. Su rol es ayudar en la diferenciación de las células linfáticas y en l maduración de los macrófagos. La presencia de adenosin demidasa en el líquido pleural refleja una respuesta inmune, y en particular una activación de los linfocitos T. Hay dos isoformas de adenosin deamidasa, la ADA 1 y la ADA 2. Según Carstens y col la ADA 2 es la que está más vinculada con tuberculosis, pero no hay diferencias en el análisis de la misma en comparación con la ADA. Por su parte Sharma y col encuentran que con un nivel de corte de 100 UI/l de ADA en líquido pleural, es posible evitar la biopsia de pleura parietal en la mayoría de los pacientes. Romero y col estudiaron estos criterios y otros de Light modificados, así como las concentraciones de colesterol y colinesterasa, pero concluyen que los criterios de Light son los mejores para diferenciar los trasudados de los exudados, aunque a esto se le deben agregar los estudios para investigar la causa del derrame pleural (Keller). Se han estudiado también las concentraciones de IFN-γ en el líquido pleural. El IFN-γ es una citoquina producida por las células T CD4+ del subsector Th1 que juega un papel importante en la inmunidad mediada por células y en el desarrollo de los derrames pleurales tuberculosos y que tiene gran sensibilidad y especificidad lo que es acrecentado como marcador de tuberculosis si el derrame pleural es un exudado de carácter linfocítico (Wongtim y col). También el receptor 2 soluble de la interleuquina (sIL-2R), marcadora de la actividad de los linfocitos T ha sido encontrada elevada en el líquido pleural del 91,3% de las pleuresías tuberculosas, mientras que lo está solo en el 5,5% de otras pleuresías (Porcel y col).

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Diagnóstico: Se debe lograr el mismo en todas las pleuresías, y para ello es de utilidad la biopsia percutánea de pleura parietal con aguja de Abrams, Cope o similares, la que rinde casi un 80% de diagnósticos. Según Light y Ferrer se han desarrollado tres parámetros que al poder ser determinados en el líquido pleural, tienen una utilidad en el diagnostico: Ÿ Adenosina desamidasa (ADA) Ÿ Interferon-㠟 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Adenosina desaminasa (ADA): es la enzima que cataliza la conversión de adenosina en inosina. Está relacionada con la inmunidad celular siendo producida por el linfocito T. Se halla elevada en el líquido pleural de los pacientes con tuberculosis y si se utiliza un nivel de corte de 47U/l, es más sensible aún. Por debajo de esa cifra, difícilmente corresponda a una tuberculosis. Cuando hay infección por el HIV pierde su valor diagnóstico. Si se exige que el cociente de linfocitos/neutrófilos en el líquido pleural sea superior a 0,75 el valor de la determinación de ADA es mayor aún. Interferon-γγ: es una linfoquina producida por los linfocitos T en respuesta a un estímulo antigénico. Tiene una alta sensibilidad (cercana al 99%) si tiene un valor superior a 3,7U/l en el líquido pleural. Una ventaja con respecto a ADA es que no es afectada por la infección por HIV. Yamada y col estudiaron los niveles de la adenosina deamidasa, la interleuquina-8, el factor de necrosis tumoral α y el interferon-gamma en el líquido pleural de pacientes con pleuresías, tanto tuberculosas, como inflamatorias o malignas. Encontraron niveles altos de adenosin deamidasa, interleuquina-8, factor de necrosis tumoral-a e interferon-γ en los pacientes con tuberculosis, muy por encima de los encontrados en otras pleuresías inflamatorias y en las malignas. Para interferon-gamma no encontraron falsos positivos y sólo un caso con escaso derrame pleural fue un falso negativo, por lo que consideran es un marcador aceptable para el diagnóstico de tuberculosis pleural. Receptor de la IL-2: Es posible estudiar el nivel del receptor soluble de la interleuquina-2 (sIL-2R), citoquina que es liberada por la activación de los linfocitos T que predominan en los estadíos subagudos y crónicos de la pleuresía tuberculosa. El valor de la sIL-2R es de 9179 U/ml en pacientes con pleuresía tuberculosa, mientras que es de 3664 U/ml en pacientes con derrames pleurales malignos, 2603 U/ml en derrames infecciosos paraneumónicos, 1016 U/ml en trasudados, y 1906 U/ml en otras patologías pleurales. Parece pues posible que el dosaje de sIL-2R pueda ser útil para diferenciar a los derrames pleurales tuberculosos de otras etiologías (Porcel y col). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Detecta el ADN de la micobacteria, por lo que es útil para el diagnóstico, aunque su sensibilidad es baja, entre el 42 y el 81%, que se espera mejorar con mejores técnicas en el futuro. Mitarai y col han estudiado con PCR el líquido pleural, y si bien en comparación con los cultivos no han hallado beneficios en cuanto a número de diagnósticos, si lo encontraron en cuanto a tiempo, ya que este es muy reducido con la PCR. Biopsia de pleura parietal con aguja: La biopsia pleural con aguja rinde hasta un 75% de diagnósticos histopatológicos en las pleuresías de origen tuberculoso. El cultivo de la biopsia de pleura por aguja puede dar un 61% de positividad, mientras que el cultivo del líquido pleural llega a dar el 25% de positividad (Light y Ferrer). Hay diversos modelos de

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agujas para realizar la biopsia de pleura parietal, habiendo sido una de las primeras la aguja diseñada por Vim-Silberman. Otras mas modernas son las de Cope, Carpenter y la que se ilustra, aguja de Abrams, un instrumento que permite obtener pleura parietal con facilidad, y cuyo material puede ser examinado bacteriológicamente e histopatológicamente (ver las Fig. 11.3.1.9., 11.3.1.10. y 11.3.1.11.). Si luego de dos biopsias pleurales consecutivas con aguja no se ha obtenido un diagnóstico, se debe recurrir a otros métodos, tales como la biopsia por toracovideoendoscopía, o de ganglios de la cadena de la mamaria interna, o por pleuroscopía, o por biopsia pleural por toracotomía a cielo abierto.

Diagnóstico diferencial: Un número elevado de enfermedades causan derrame pleural, tales como las neoplasias, procesos agudos bacterianos o virósicos, colagenopatías, tromboembolismo pulmonar, micosis, parasitosis, pancreatitis, etc. Teniendo en cuenta la edad, antes de los 40 años es más frecuente la tuberculosis, entre los 40 y 60 años el cáncer y luego de los 60 años el tromboembolismo es la principal causa de los derrames pleurales. Entre un 10 y un 12% de los enfermos queda sin diagnóstico final y son clasificados como pleuresías inespecíficas.

Complicaciones: En pocos pacientes el líquido serofibrinoso se puede transformar en purulento, o quedar con una corteza pleural que no permite que el pulmón subyacente se reexpanda, siendo situaciones pasibles de terapéutica quirúrgica (decorticación pulmonar).

Pronóstico: En general la evolución es satisfactoria y se logra la regresión del derrame con el tratamiento instituido.

Tratamiento: Diagnosticada una pleuresía tuberculosa, esta debe ser tratada, ya que en la época preantibiótica, las mismas podían evolucionar espontáneamente a la curación, con mayores o menores secuelas, pero en su evolución, el 65% de los pacientes tenían la posibilidad de desarrollar una tuberculosis en los siguientes 5 años (Abter y col). El tratamiento es el convencional de la tuberculosis, con el agregado de corticoides, según se verá en el capítulo correspondiente. La evolución del derrame pleural hacia la curación puede dejar diversas secuelas, que incluyen la elevación del hemidiafragma, con trastornos dispépticos por la pérdida de la funcionalidad del estómago, engrosamientos pleurales, casquetes pleuríticos apicales, engrosamientos cisurales, obliteración parcial o total de la cavidad pleural, y en la evolución alejada, retracción del hemitórax. Ruiz y col estudiaron las causas de los engrosamientos pleurales, designándolos así a los que tenían radiológicamente más de 2mm de espesor, no pudiendo encontrar factores predictivos del desarrollo del mismo. Sin tratamiento con corticoides el 36% de los casos de pleuresía estudiada desarrolló una secuela de engrosamiento pleural.

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11.4. Empiema pleural tuberculoso Corresponde a la transformación purulenta por M. tuberculosis del contenido pleural. Puede ser primitivo, cuando la causa que lo genera esté en una lesión subyacente del parénquima pulmonar, o secundario, cuando corresponda a una infección de la cavidad pleural luego de una intervención quirúrgica, habitualmente una resección pulmonar, especialmente cuando no cuenta con protección de un tratamiento antituberculoso médico eficaz. Entre las causas predisponentes se citan la diabetes, la hipoalbuminemia, la cirrosis hepática y la administración de corticoesteroides. Ha habido un ligero incremento en los pacientes con la doble infección, tuberculosis e infección por el HIV/SIDA. Todavía es posible ver algún empiema como una complicación neumotorácica, pasando o no por un derrame colesterínico, sobrevenido muchos años después de haberse practicado un neumotórax artificial terapéutico. A los síntomas clásicos de la tuberculosis, se agregan los del empiema pleural, tos, dolor torácico y, de acuerdo a la cantidad de líquido, disnea. Si se produce una fístula broncopleural puede existir una vómica y con o sin esta, abundante broncorrea, espe- Fig.11.4.1.Empiemapleuraltuberculoso. cialmente en ciertos decúbitos que favore- Radiografía de un paciente de sexo masculino, 56 años de edad y empiema pleural derecho localizado. Se colocen la expulsión de líquido purulento de la có avenamiento a lo Bülau por cerca de 8 meses, efectuando tratamiento antituberculoso. Los bacilos de Koch pleura. La tomografía computada es de valor para hallados en el líquido pleural purulento eran sensibles a las drogas antituberculosas, llegando finalmente a la definir la alteración patológica, el compro- curación. miso del mediastino, del diafragma, de los pulmones, la presencia de fístulas, de tabicamientos, y también de calcificaciones de las hojas pleurales (Fig. 11.4.1.). El empiema tuberculoso requerirá el avenamiento con sonda pleural y la necesidad inicial, o durante su evolución de plantear una empiemectomía. El tratamiento antituberculoso es de regla y será de larga duración. Si existe una indicación quirúrgica debe ser previo a la misma, y continuarla con posterioridad, tratándose de una exéresis, al menos durante 6 meses en los casos con sensibilidad a drogas antituberculosas mayores y un año si hay resistencia a ellas (Fig. 11.4.2.). Fig.11.4.2.Líquidopleuralpurulento

TUBERCULOSIS 269

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11.5. Peripleuritis La fascia endotorácica es el tejido celular laxo que sirve de medio de sustentación a la pleura parietal en las zonas que corresponden al esqueleto costal, no existiendo a nivel del periostio, vértice del tórax y zona mediastinal donde es la continuación celular del mediastino y por lo que las patologías se confunden. La infección de la misma se conoce como peripleuritis, correspondiendo a la condensación del tejido subpleural, localizada o generalizada, única o múltiple debido a la inflamación y organización conjuntiva fibrosa de una linfangitis de la región. O. Vaccarerzza la define como la inflamación en sus distintos grados de los tejidos situados entre la pleura y la pared torácica propiamente dicha. Son sinónimos epipleuritis, celulitis o fascitis endotorácica,

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absceso epipleural, extrapleural o peripleural (Fig. 11.5.1. y 11.5.2.). La red linfática superficial avena en los ganglios de la axila. Los linfáticos profundos están constituidos por distintos grupos ganglionares: los ganglios posteriores ubicados en la cabeza de las costillas entre la peripleura y el origen del intercostal externo, espacio perforado posterior; la mamaria interna, espacio perforado anterior y el espacio lateral por adenopatías en el trayecto. En los tres espacios se anastomosan el sistema superficial y el profundo y los de la pleura parietal con el ganglio de la axila.

Fig. 11.5.1. Representación esquemática de la peripleuritis caseopurulenta en la etapa de adenitis caseosa intratorácica (Vaccarezza, O) a

b c a. absceso ganglionar intercostal posterior y paravertebral, b. absceso axilar, c. absceso paraesternal

Fig 11.5.2. Representación esquemática de la migración de abscesos fríos (Vaccarezza, O) a

b c a y b. en la peripleuritis paravertebral dorsal; c. en la paraesternal procedente

Patogenia: La principal vía de infección de la peripleura es la linfática siguiendo en orden de importancia la contaminación accidental y la hemática. Puede existir un compromiso pleural previo o simultáneo, pero en general no es significativo.

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Cuadro clínico: Se manifiesta por la fistulización en los perforantes anteriores, medio o posterior siendo acompañado por la sintomatología de una tuberculosis crónica. Otras veces es un hallazgo radiológico, que adecuadamente tratado regresa sin fistulizar.

Radiología: El signo de Skarby (Fig. 11.5.3.) es patognomónico de la peripleuritis y debe ser buscado en las radiografías de tórax de frente, o en los perfiles u oblicuas. Fig. 11.5.3. Esquema de las imágenes radiográficas que pueden observarse en las peripleuritis caseopurulentas (Vaccarezza, O)

a

b

c

a. imagen de Skarby; b. opacidad ondulada; c. opacidad correspondiente a los abscesos paraesternales descendentes, vistos en radiografía de tórax lateral

Diagnóstico: La clínica y la radiología orientan al diagnóstico, que ante la presencia de una fístula cutánea, puede complementarse con una fistulografía. El estudio bacteriológico, histológico y citológico del material de la fístula confirmará la etiología del proceso.

Diagnóstico diferencial: Se debe realizar con la peripleuritis piógena, actinomicosis, tumores benignos o malignos, primitivos o metastásicos.

Tratamiento: Con el tratamiento antituberculoso correcto cierra la fístula, regresando las lesiones hasta la curación. En otras oportunidades es necesario tratarlas localmente con su avenamiento, desbridamiento y curetaje, cicatrizando por segunda. Referencia: Vaccarezza,OA;Consideracionessobreperipleuritistuberculosa;AnalCatPatolClinTuberc;1945;7:237-260

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11.6. Tuberculosis osteoarticular La tuberculosis ósea era la forma extrapulmonar que dejaba más secuelas en la era preantibiótica, pese a los tratamientos ortopédicos que se realizaban. Con el advenimiento las drogas antituberculosas se realiza únicamente inmovilización de las articulaciones o avenamiento de los abscesos fríos siendo el tratamiento quirúrgico pocas veces necesario. Los huesos y articulaciones más afectadas son la columna vertebral, cadera, rodilla, siendo el resto de las localizaciones menos comprometidas. La localización en columna ocurre en el 1% del total de casos, y de ellos los más frecuentes son a la altura de las vértebras dorsales y lumbares y entre el 3 y el 5% comprometen la columna cervical que es una rara localización tuberculosa, como también lo es la sacrococcígea. Fue Sir Percival Pott (1753-1788) en 1779, el primero en relacionar las gibas de la columna dorsal con la tuberculosis (Tirri y col), y de ahí que lleve su nombre, mal de Pott.

Patogenia: La vía hemática es por lo general la responsable del anidamiento del M. Tuberculosis en el tejido óseo. La localización en la columna, cuando se presenta después del cierre de las epífisis, puede hacer sospechar que se efectuó por contigüidad, secundaria a un derrame pleural o adenopatía.

Anatomía patológica: La lesión inicial puede existir a nivel óseo, sinovial, articular o mixto, y se observa una forma exudativa y/o proliferativa. Se localiza preferentemente en la epífisis y metáfisis de los huesos largos y más raramente en los cortos. Cuando la caseificación progresa con necrosis medular y no afecta las trabéculas óseas se produce el secuestro óseo; la forma proliferativa origina la reabsorción de las trabéculas provocando la aparición de las cavernas óseas. La espina ventosa se observa en la diáfisis del metacarpo y el metatarso, caracterizada por una destrucción osteoclástica con reacción perióstica.

Cuadro clínico: Se presenta por lo general con un síndrome de impregnación bacilar, acompañado o no de síntomas o signos del aparato respiratorio. El principal síntoma es el dolor sin traumatismo previo. En todo niño o adolescente que tenga dolor en la articulación afectada (columna) o referido a la rodilla (gonalgia) (Fig. 11.6.1.), que se agudiza durante el sueño, al ceder la contractura muscular antiálgica, y despierta al enfermo, o con la movilización brusca de la zona afectada, acompañada de impotencia funcional, hará sospechar esta enfermedad. La atrofia muscular sobreviene por falta de función de la articulación afectada. Los abscesos fríos locales en las articulacio-

Fig. 11.6.1. Tuberculosis de rodilla (Gonalgia). Lesión inflamatoria y con tumefacción de la rodilla. Correspondió a una tuberculosis de rodilla (osteoartritis de rodilla). Diagnóstico por videoartroscopía. Tratamiento. Curación.

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nes superficiales y a distancia de su origen en las vértebras, pueden llegar a fistulizarse. Un compromiso neurológico puede estar presente. Estas aumentan con la edad por la contracción progresiva del canal espinal por enfermedades degenerativas, pérdida de la flexibilidad o inelasticidad de la fascia prevertebral. Puede haber paraplejías o tetraplejías, dependiendo de la altura vertebral de la lesión (Tirri y col). Ilustramos algunas tuberculosis óseas. (Obs. 11.6.1. y 11.6.2.).

Fig.11.6.2.

Fig.11.6.4.

Fig.11.6.3. Obs. 11.6.1. Tuberculosis de cadera(Coxalgia tuberculosa). Paciente de sexo masculino, 32 años de edad, profesión veterinario. Comenzó con dolores articulares durante varios meses, hasta que decidió la consulta. La radiografía de tórax fue normal. Se encontró en la radiografía de cadera un compromiso de la articulación, con rarefacción ósea de la cabeza del fémur y de la cavidad glenar, con pérdida de la línea articular. La biopsia reveló granulomas tuberculosos, pero no se obtuvo desarrollo de bacilos de Koch de la muestra. La prueba tuberculínica era positiva. Se consideró que podría tratarse el agente etiológico, por la profesión del paciente, de un M. bovis. Inició tratamiento, habiéndose logrado lentamente mejoría, suspendiéndolo a los 30 meses. Se obtuvo regresión lesional (Fig. 11.6.2. y 11.6.3.), y realizándose, ante la dificultad funcional dada por la sinequia de la artrosis, un reemplazo de cadera (Fig. 11.6.4.)

Fig.11.6.5. Fig.11.6.6. Obs.11.6.2.´Tuberculosispulmonarycoxofemoralmultiresistente. Paciente de sexo femenino de 35 años de edad que consulta por disnea. Las lesiones radiológicas se interpretan como de compromiso intersticial (Fig. 11.6.5.), por lo que luego de un estudio se considera que por las artralgias de la paciente, esta era portadora de un síndrome mixto del tejido conectivo. Se inicia tratamiento con corticoides a dosis alta, con lo que inicialmente la paciente mejora, pero luego de unos meses reaparece la sintomatología y aparece una tumoración en la ingle de contenido líquido, que era purulento y al cultivo desarrolló bacilos de Koch resistentes a isoniacida y rifampicina. Una radiografía de cadera mostró la caries ósea de la articulación de la cadera y la alteración de la misma (Fig. 11.6.6.). Se reconsidera la paciente como de etiología tuberculosa y se inicia tratamiento con dos drogas antituberculosas de primera línea y dos alternativas, a las cuales los gérmenes eran sensibles. Curación luego de dos años de tratamiento. Nota: en el servicio donde se asistió esta paciente no se habían tomado medidas de bioseguridad, habiéndose registrado previamente casos de tuberculosis multiresistente en el personal de salud.

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Una forma clínica poco frecuente fue descripta como tuberculosis de Poncet o reumatismo articular de Poncet y Leriche a fines del siglo XIX. Se presenta como una asociación de poliartritis y tuberculosis, habitualmente con reactividad intensa a la prueba de tuberculina, sin confirmación del diagnóstico de tuberculosis, con historia familiar de artritis y tuberculosis, con evolución paralela de ambas enfermedades, y al hacer tratamiento con tuberculina, aparecía una sinovitis (Poncet y Leriche). Palmero y col señalan que este reumatismo tuberculoso crónico suele coexistir con otras lesiones tuberculosas, con un síndrome de impregnación poco intenso, con precoz atrofia muscular y con intensa respuesta cutánea a la tuberculina. Con el tratamiento antituberculoso remite completamente el cuadro articular. Una localización poco frecuente es la del esternón. Sipsas y col han comunicado una observación donde la tuberculosis esternal siguió 5 años después a una intervención quirúrgica de esternotomía realizada para efectuar un «by-pass» de las arterias coronarias cardíacas en un paciente cuyo estudio prequirúrgico señalaba lesiones pulmonares no valoradas ni sometidas a tratamiento curativo o preventivo (Obs. 11.6.3. y 11.6.4.).

Fig.11.6.7. Fig.11.6.8. Fig.11.6.9. Obs.11.6.3.Peripleuritisytuberculosisdelesternón,confístulacutánea. Paciente de sexo masculino de 33 años de edad, con radiografía de tórax aparentemente normal (Fig. 11.6.7.), pero que presenta en la radiografía de perfil (Fig. 11.6.8.) una osteólisis de la parte inferior del esternón. El examen clínico reveló la presencia de una fístula tuberculosa cutánea (Fig. 11.6.9.). Tratamiento. Curación.

Fig.11.6.3.11.

Fig.11.6.10. Fig.11.6.12. Obs.11.6.4.Tuberculosisdemediastino,esternónyfístulacutánea. Otra observación, esta vez en una mujer de 42 años de edad, con tuberculosis de esternón (Fig. 11.6.10.), compromiso de mediastino anterior y fístula cutánea (Fig. 11.6.11.) y con radiografía de tórax normal (Fig. 11.6.12.). Tratamiento. Curación.

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La localización en manos es de baja frecuencia. Las Obs. 11.6.5., y 11.6.6. muestran algunos ejemplos.

Fig.11.6.13. Fig11.6.14. Fig11.6.15. Obs.11.6.5. Espinaventosatuberculosa. Paciente de sexo femenino, de 13 años de edad, con lesión en falange de dedo pulgar (Fig. 11.6.13.), que radiológicamente (Fig. 11.6.14.) muestra caries ósea. La radiografía de tórax muestra lesiones pulmonares bilaterales de distribución ápicocaudal, de tipo hematógena (Fig. 11.6.15.). Tratamiento. Curación.

Fig.11.6.16.

Fig.11.6.17.

Fig.11.6.18.

Obs.11.6.6.Espinaventosatuberculosa. Paciente de 23 años que 8 meses antes sufre un traumatismo de mano. Aparece con lesión en dedo medio de mano, con alteraciones del mismo (Fig. 11.6.16.) y caries en la radiografía de mano (Fig. 11.6.17.). La radiografía de tórax no mostró alteraciones (Fig. 11.6.18.), pero como la paciente tenía tos seca se efectuó un contenido gástrico que resultó positivo para bacilos de Koch. Tratamiento. Curación.

Radiología: Aporta datos orientadores sobre la etiología como la rarefacción ósea y osteoporosis, ya que permite ver nítidamente las trabéculas, la disminución de la luz articular debida a lesiones de los cartílagos y lesiones óseas de secuestro y/o cavernas con osteólisis, todo lo cual lleva a la destrucción del hueso y de las superficies articulares. A diferencia de otros procesos inflamatorios o tumorales es llamativa la escasa tendencia del tejido óseo a producir fenómenos reparativos (catáfila de cebolla) o destructivos (osteólisis), siendo lo predominante en el momento inicial de la enfermedad la rarefacción ósea. En forma general puede establecerse que en las articulaciones la luz tiende a desaparecer en oposición a lo que ocurre en los tumores en donde el cartílago actúa como freno del

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proceso expansivo. El huso perisomático en el mal de Pott es un signo radiológico característico. Las lesiones quísticas en la radiografía de manos y pies son típicos de la espina ventosa. Los estudios de resonancia magnética nuclear han contribuido a un mejor conocimiento de la localización ósea de la tuberculosis, y son imprescindibles para la orientación diagnóstica y para fijar el lugar exacto en donde se deben realizar las biopsias por aguja o trocar para obtener material para histología y bacteriología.

Laboratorio Las pruebas tuberculínicas por lo general son positivas. Es importante el hallazgo del M. Tuberculosis y el estudio histológico y bacteriológico del material de biopsia, para certificar el diagnóstico.

Diagnóstico: Con el estudio epidemiológico, clínico, radiológico, incluida resonancia magnética nuclear y laboratorio se puede tener un diagnóstico presuntivo, pero para el de certeza hay que hallar al M. Tuberculosis. Se deben realizar punciones aspirativas y/o biopsias quirúrgicas cuando sea necesario, y el estudio bacteriológico e histológico del material extraído.

Diagnóstico diferencial: El diagnóstico diferencial se debe hacer con las enfermedades que lesionan el hueso y/o la articulación, como las osteomielitis, las artritis infecciosas y las sinovitis traumáticas. En las osteocondritis vertebrales o cifosis juvenil dolorosa la radiografía nos orienta hacia un diagnóstico de certeza. En las lesiones de los cuerpos vertebrales aisladas se debe pensar en el granuloma eosinófilo, sarcoma de Ewing y metástasis ósea de un simpatoblastoma u otro tumor primitivo.

Complicaciones: Las complicaciones más importantes de la tuberculosis osteoarticular son la meningoencefalitis, la paraplejía póttica, la luxación patológica del raquis y/o de otras articulaciones. Los abscesos fríos constituyen la resultante del material de necrosis ósea y exudados que pueden complicarse sufriendo una infección a gérmenes comunes.

Secuelas: Las deformidades óseas como la cifosis, escoliosis, la falta de crecimiento óseo con el acortamiento del miembro correspondiente, son las más importantes junto con los consecuentes fenómenos funcionales.

Pronóstico: La terapéutica moderna ha modificado el pronóstico gracias al advenimiento de los tuberculostáticos, dejando menos secuelas.

Tratamiento: El tratamiento antituberculoso se hará según las normas establecidas en el capítulo correspondiente, siendo imprescindible la acción de un equipo médico integrado por

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ortopedista y evaluar el momento de realizar una inmovilización, avenamiento y/o curetaje de un absceso frío o el tratamiento quirúrgico. Si bien hay intentos de tratamientos acortados medicamentosos, asociados o no indicaciones quirúrgicas, no parecen dadas las condiciones actuales para realizarlos, ya que las recidivas en estas localizaciones son de marcada gravedad. Parthasarathy y col han realizado tratamientos de 6 meses en tuberculosis de la columna vertebral, siempre asociando isoniacida y rifampicina, los que excluyen en pacientes menores de 15 años o que tienen un ángulo de cifosis de mas de 30 grados.

Referencias; Palmero,DJ;Ricapito,ET;Medaglia,AyLeston,JM;ReumatismotuberculosodePoncetyLeriche.Apropósitodeuna observación;Respiración;1993;8:165-169 Parthasarathy,R;Sriram,K;Santha,Tycol;Short-coursechemotherapyofthespine.Acomparisonbetweenambulant treatmentandradicalsurgery-ten-yearreport;JBoneJointSurgBr;1999;81:464-471 Poncet,AyLeriche,R;Lareumathismetuberculeux;ODoinetfils;Paris;1909 Sipsas,NV;Panayiotakopoulos,GD;Zormpala,Aycol;Sternaltuberculosisaftercoronaryarterybypassgraftsurgery; ScandJInfectDis;2001;33:387-388 Tirri,R;Vitiello,RyDiMartino,G;Pott’sdiseaseofthelowercervicalspineinadiabeticpatient;IntJTubercLung Dis;2000;4:205-207

11.7. Tuberculosis del aparato urinario Como tuberculosis del aparato urinario se debe considerar la localización renal, ureteral, vesical y uretral, siendo el riñón el mas frecuentemente afectado y el primero que da manifestación clínica.

Patogenia: La vía hematógena es la principal fuente de infección renal, asentando en la zona cortical por ser la más irrigada y siendo bilateral en el 80% de los casos. La vía canalicular, cuando la localización es ureteral, vesical o uretral. La vía linfática es excepcional.

Anatomía patológica: La lesión en un comienzo se localiza en la zona cortical; a través de los túbulos renales o de los linfáticos del riñón llega a la médula y produce una papilitis ulcerosa tuberculosa, siendo esta zona la que ofrece menos resistencia a la infección y la que da las primeras manifestaciones clínicas o puede dar una cavidad que tomará contacto con la vía excretora. La vía excretora sufre un proceso catarral agudo inespecífico con congestión y edema o ulceraciones que curan con una cicatriz que produce una obstrucción, dificultando la evacuación de la vía excretora, con hipertensión endocavitaria que de continuar su evolución puede transformarse en una cavidad tipo seudoquística o en una caverna. La vejiga puede llegar a ser fibrosa y se retrae, lo único que no está afectado es el trígono,

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que se dilata, y su capacidad depende solamente de él; el cuello, como es parte del detrusor se transforma en una zona rígida y compromete la evacuación. La uretra se ulcera y la cicatriz produce estrecheces.

Radiología: La urografía excretora siempre precedida por una placa simple orientará al diagnóstico al demostrar las alteraciones morfológicas y urodinámicas de la vía excretora, siendo aconsejable el procedimiento denominado por goteo. El retardo en la eliminación de la sustancia opaca es lo habitual. La tuberculosis es la única afección que se manifiesta por una disminución del calibre concéntrico y simétrico de los cálices dando imagen de hoja de trébol. Se puede observar la destrucción renal con la formación de seudoquistes o cavernas (riñón «mastic») o un riñón excluido. En la vía excretora se observa estrechez cicatrizal a nivel de la pelvis o del tercio inferior del uréter, lo que puede producir uronefrosis o ureteronefrosis. La vejiga se encuentra disminuida de tamaño, pudiendo ser bilobulada. La cistotonometría combinada con la radiografía vesical indicará el grado de reflujo vesical y el estado del cuello y de la uretra. La arteriografía renal selectiva informa sobre la arquitectura arterial intrarrenal y la ubicación de zonas funcionantes anuladas por lesiones circunscritas. La pielografía ascendente, útil para visualizar un riñón excluido, siempre se debe realizar en el preoperatorio inmediato. La tomografía computada ha colaborado en la simplificación de los estudios renales.

Otros medios de diagnóstico: El renograma isotópico informa sobre el estado vascular parenquimatoso y la capacidad evacuatoria de la vía de excreción. El centellograma renal sirve para poner de manifiesto zonas mudas.

Laboratorio: El laboratorio de rutina y el estudio inmunológico corresponden al del cuadro etiológico. Orienta con gran presunción el análisis de orina con una orina ácida con leucocituria, piuria, abacteriana, proteinuria y micro o macrohematuaria no constante. La búsqueda del bacilo de Koch en el estudio directo o en el cultivo se debe realizar en forma sistemática en toda orina con estas características. El estudio de la orina debe ser de las 24 horas y seriado de 3 a 5 días consecutivos. Según Cetrángolo y col el cultivo de orina rinde mucho más que el examen directo de la misma. En 536 enfermos sospechosos de tuberculosis renal las cifras de positividad fueron de 8,9% para el cultivo y de 0,7% para el directo de la orina.

Diagnóstico: El hallazgo del bacilo de Koch es concluyente, pero el cuadro clínico, radiológico y de laboratorio nos orienta hacia él. Cuando no se llega al diagnóstico por métodos incruentos se deben realizar tomas biopsias, ya sea renales o vesicales.

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Diagnóstico diferencial: Se debe realizar con las afecciones renales o vesicales que se manifiestan con cistitis o insuficiencia renal, pero los exámenes complementarios son muy orientadores.

Complicaciones: La insuficiencia renal crónica, por destrucción del parénquima o por estrechez de la pelvis o del uréter.

Secuelas: Las secuelas que más comúnmente se pueden observar son el riñón destruido y la vejiga pequeña.

Pronóstico: Cuando el diagnóstico y el tratamiento son tempranos y correctos, prácticamente cura con restitución «ad integrum», de lo contrario el pronóstico depende de las lesiones ureterales y vesicales que el enfermo tenía al comenzar el tratamiento.

Tratamiento: La drogoterapia es el tratamiento de elección, con asociación de drogas durante los tiempos convencionales, tratando de evitar los aminoglucósidos por su toxicidad renal. La cicloserina o la terizidona deben ser drogas a tener en cuenta por su eliminación renal y por su acción a ese nivel. El tratamiento quirúrgico prácticamente está indica en la gran destrucción renal, en enfermos resistentes a las drogas, y en la corrección de las secuelas.

Referencias: Cetrángolo,A;Marchesini,LS;Isola,Cycol;LainvestigacióndelMycobacteriumtuberculosisenorina;RevArg TubercEnfRespir;1973;34:8-12

11.8. Tuberculosis genital masculina En todo compromiso epididimario se debe sospechar una localización tuberculosa, no así en los procesos testiculares más frecuentes, en enfermedades agudas o tumorales. La tuberculosis de próstata, vesículas seminales, glande y escroto son formas de presentación más raras.

Patogenia: La vía hemática o la canalicular de una localización del aparato urinario son las más frecuentes.

Anatomía patológica: Por lo general predominan los procesos granulomatosos y proliferativos que se localizan en la cola del epidídimo, siendo menos frecuentes los exudativocaseosos y los ulcerosos.

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Cuadro clínico: El comienzo puede ser agudo, con tumefacción y dolor del epidídimo, o crónico, que se manifiesta por una tumoración en la cola del mismo con sensación de peso. Puede fistulizarse drenando un material caseoso.

Laboratorio: El estudio bacteriológico e histológico de la pieza, o del material obtenido por punción, o de la secreción de la fístula, es concluyente.

Diagnóstico: Siempre se debe realizar el estudio bacteriológico y anatómico de todo material de biopsia testicular o epididimaria. El hallazgo del bacilo de Koch o lesiones histológicas compatibles con tuberculosis nos aseguran el diagnóstico etiológico. Simultáneamente se debe realizar el estudio completo del árbol urinario para descartar otra localización.

Diagnóstico diferencial: Se debe realizar en la forma de presentación aguda, con toda afección bacteriana que pueda originar una orquiepididimitis, siendo la más frecuente la gonocóccica. También en la forma crónica, con todo proceso tumoral, para los que hay que realizar los estudios bacteriológicos e histológicos de rutina.

Complicaciones: La fistulación es la más frecuente.

Secuelas: Puede quedar esterilidad por obstrucción epididimaria.

Pronóstico: Por lo general curan con restitución «ad integrum» de las lesiones.

Tratamiento: Médico de elección con asociación medicamentosa y quirúrgica para las secuelas. Cuando se realice la exéresis de la lesión para su diagnóstico y aunque no se encuentre ningún otro foco en actividad se debe realizar el tratamiento médico convencional.

11.9. Tuberculosis genital femenina Se presenta en especial durante el período de actividad genital de la mujer, con esterilidad en un gran número de casos, acompañados o no de trastornos menstruales.

Patogenia: La vía hemática es la de elección siendo la canalicular ascendente prácticamente de excepción.

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Anatomíapatológica: Se localiza, con preferencia, en las trompas, dando lesiones de tipo folicular productivo o exudativocaseosa, siendo esta última de excepción. La localización del endometrio se halla en el 70% de las localizaciones tubarias. Sus otras localizaciones en el aparato genital, vagina, vulva o bien en el cuello uterino son raras.

Cuadro clínico: Puede ser agudo con un cuadro de pelviperitonitis, o insidioso como una anexitis o con trastornos menstruales o asintomático, siendo su hallazgo ocasional una de las formas más frecuentes de detección. Las variaciones en la cantidad de flujo menstrual, por lo general amenorreas progresivas, pueden ser la expresión de una tuberculosis. En la mujer estéril no es raro detectar la tuberculosis a través de su expresión como obstrucción tubárica.

Radiología: Induce a pensar cuando se encuentran lesiones tubáricas de rigidez o saculares, con obstrucción distal que son típicas de la tuberculosis. En el útero solamente un cuadro avanzado puede llegar a producir imágenes compatibles con la tuberculosis por la destrucción del endometrio.

Laboratorio: El estudio bacteriológico e histológico de la sangre menstrual (Busch), o de las eventuales metrorragias o del material de un legrado uterino, puede ser concluyente al hallarse el M. tuberculosis o lesiones anatómicas compatibles con tuberculosis.

Diagnóstico: Se realiza por el estudio bacteriológico e histológico de la sangre menstrual o del endometrio. En los casos de localización tubaria se puede realizar una laparoscopia o una laparatomía exploradora.

Diagnóstico diferencial: El diagnóstico diferencial se debe realizar con todo proceso que cause esterilidad o trastornos menstruales o anexitis aguda o crónica.

Complicaciones: Hoy en día son muy raras, pero la más grave es la pelviperitonitis por perforación de un proceso en la cavidad peritoneal.

Secuelas: La esterilidad es la más importante cuando produce lesiones en las trompas.

Pronóstico: Depende del momento evolutivo de su diagnóstico; en la mayoría de los casos no deja secuelas.

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Tratamiento: El tratamiento médico convencional, como en toda localización de la tuberculosis, con la asociación medimentosa antituberculosa. El tratamiento quirúrgico está reservado para las complicaciones y las secuelas, siendo necesario un equipo con colaboración estrecha del ginecólogo.

Referencia: Busch,WE;Eldiagnósticodelatuberculosisgenitallatenteenlamujer;AnalCatPatolClinTuberc;1951;13:91-102

11.10. Tuberculosis mamaria La tuberculosis de la glándula mamaria de la mujer es una localización rara de la tuberculosis, que, según Green y Omerod, fue comunicada en 700 oportunidades desde que Sir Astley Cooper la describió en 1829. Si la lesión nodular indurarada o el absceso mamario se acompañan de localizaciones clínicas evidentes, especialmente pulmonares, el diagnóstico puede resultar relativamente sencillo (Obs. 11.10.1.). Si por el contrario es la única lesión corresponde efectuar el estudio bacteriológico del líquido de punción y si no hay líquido, la biopsia, por aguja o quirúrgica con el correspondiente estudio bacteriológico e histopatológico. Morsad estudiaron esta localización, encontrando que la presentación clínica más frecuente fue la de tumor mamario, que la mayor parte de las veces simulaba un cáncer. Los ganglios de la axila estaban comprometidos en la mayoría de las observaciones, y alguno presentaba una fístula cutánea. El tratamiento antituberculoso es de rigor. La cirugía debe efectuarse cuando sea necesaria (para biopsias, avenamiento de abscesos o exéresis de lesiones residuales). La tuberculosis mamaria en el hombre es excepcional.

Fig.11.10.2. Fig.11.10.1. Fig.11.10.3. Obs.11.10.1.Tuberculosismiliar,mamariayosteotendinosadepie. Durante el transcurso de una tuberculosis miliar (Fig. 11.10.1.) se observó lesión fistulosa de pie (Fig. 11.10.2.), la que corresponde a una caries ósea con compromiso tendinoso y fístula cutánea. Tenía además una fístula mamaria, con secreción purulenta (Fig. 11.10.3.), que resultó positivo para bacilo de Koch al cultivo. Tratamiento. Curación.

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Referencias: Green,RMyOrmerod,LP;Mammarytuberculosis:rarebutstillpresentintheUnitedKingdom;IntJTubercLung Dis;2000;;4:788-790 Morsad,F;Ghazli,M;Boumzgou,Kycol;Mammarytuberculosis:aseriesof14cases;JGynecolObstetBiolReprod (Paris);2001;30:331-337

11.11. Tuberculosis digestiva En la tuberculosis del aparato digestivo la localización más frecuente es la ileocecal (Vasen). Siempre hay que tenerla en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales con los cuadros que presentan con sintomatología de la fosa ilíaca derecha. La presentación anorrectal le sigue en frecuencia; más que una fístula, es una úlcera en la margen del ano. Otras manifestaciones son más raras, como la hepática la que es prácticamente asintomática en las formas granúlicas, la bucal con su lesiones ulcerosas y la peritoneal.

Fig.11.11.1. Fig.11.11.2. Obs.11.11.1.Tuberculosispulmonarydelengua. Enfermo de sexo masculino, de 46 años de edad, con dolor intenso de boca, especialmente de lengua, donde se observaba una lesión úlcerovegetante (Fig. 11.11.1.). La biopsia demostró que la lesión era de origen tuberculoso. La radiografía de tórax (Fig. 11.11.2.) mostró lesiones pulmonares de una tuberculosis bilateral con lesiones fibrocaseosas, a predominio izquierdo. No había asociaciones morbosas. Tratamiento. Curación.

La localización faríngea puede verse como manifestación de primera infección. Puede corresponder a una localización nasofaríngea cuya manifestación más importante puede ser una masa ganglionar en el cuello, o compromiso amigdalino caracterizado por la presencia de dolor de garganta y/o disconfort o si la localización es hipofaríngea presentar disfagia. El examen de las secreciones de las lesiones por raspado puede revelar la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes, o la biopsia de la lesión o de las adenopatías mostrar la estructura histopatológica de la tuberculosis, o aún su cultivo el desarrollo de M. tuberculosis (Al-Serhani y Al-Mazrou).

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Fig.11.11.3. Fig.11.11.4. Obs.11.11.2.Tuberculosisdelabioinferior. Paciente de sexo femenino de 59 años de edad, con lesión úlcerovegetante de labio inferior, sin adenopatía satélite (Fig. 11.11.3.). La biopsia señaló que se trataba de una tuberculosis folicular. No había otras localizaciones ni asociaciones morbosas. Tratamiento. Curación (Fig. 11.11.4)

La tuberculosis parotídea, especialmente en su forma difusa, es rara. La mayoría de las veces es unilateral, pero puede ser bilateral, y en oportunidades confinada a la glándula (Suleiman). En 1947 Vaccarezza señalaba al M. bovis como el principal responsable de las tuberculosis digestivas, los que eran introducidos por leche o crema contaminadas (Arena y col; Brisco Capurro). Si se realizaran estudios de intestino delgado y grueso en los pacientes tuberculosos vírgenes de tratamiento médico, se detectarían mayor número de enfermos. Ellos pasan irreconocidos pues hay una gran respuesta a la quimioterapia específica.

Patogenia: La vía canalicular, debida a una infección por deglución del esputo o al transporte por la bilis; asentando el M. tuberculosis en las placas de Peyer. La vía linfática retrógrada, por una localización pulmonar con adenopatías mediastinales, y la vía hemática, son las menos frecuentes. El compromiso del bazo se halla casi exclusivamente en las tuberculosis diseminadas (Rodríguez Castells).

Anatomía patológica: La localización en la mucosa intestinal origina un proceso ulcerocaseoso que, de acuerdo con su tiempo evolutivo, puede curar con estenosis cicatrizales o con cicatriz con ausencia de la «muscularis mucosa» sin trastornos funcionales o con restitución «ad integrum». La forma proliferativa o hipertrófica generalmente cecal va a originar el llamado tuberculoma de ciego de Dieulafoy. La presentación enteroperitoneal es la forma adhesiva intersticial con los consiguientes trastornos funcionales o con ascitis.

Cuadro clínico: El dolor, la diarrea y la pérdida de peso, son los síntomas que inducen a sospechar en todo tuberculoso activo. El cuadro clínico de la tuberculosis ileocecal es de lo más polimorfo, desde los episodios diarreicos de largo tiempo de evolución, en raras ocasiones con ente-

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rorragias y dolores tipo cólico por ondas de lucha del tránsito intestinal, en los cuadros de íleo obstructivo o de íleo paralítico cuando hay compromiso peritoneal y ascitis. También puede presentarse con dolor en la fosa ilíaca derecha, con las características de un cuadro apendicular o de una tumoración cecal. La tuberculosis anorrectal es más frecuente en el hombre que en la mujer, se manifiesta con dolor, proctorragia y úlcera en la margen del ano. La localización hepática es por lo general asintomática, muchas veces de hallazgo en biopsias hepáticas, ya sea por punción (Fig. 11.11.5.) o a cielo Fig.11.11.5.Tuberculosisprimaria condiseminaciónhepática.Pacienabierto y otras veces de hallazgo necrópsico. te de sexo femenino, de 18 años de La bucal asienta preferentemente en la lengua con lesiones edad, con primoinfección tubercuulcerosas, muy dolorosas. La tuberculosis de la lengua, y en losa, revelando la radiografía de tórax compromiso ganglionar. El general de la cavidad bucal es, desde la introducción de los desarrollo de un compromiso tratamientos antituberculosos muy difícil de encontrar. Aktogu hepático,con ictericia y la presuny col la encuentran en un solo paciente sobre 5099 examinados. ción de una tuberculosis hepática llevó a la realización de una punción Además de la lengua puede comprometerse el piso de la boca, biopsia hepática que demostró la el paladar blando, el pilar anterior de las amígdalas, la úvula, la presencia de tuberculosis granulogíngiva y los labios. En la lengua ocurre como una sola úlcera, matosa con células gigantes y baciloscopía positiva para bacilos áciraramente una fisura, un tuberculoma, glositis difusa o múlti- do-alcohol resistentes en la muesples úlceras. Puede ser primaria o secundaria a tuberculosis tra obtenida. Tratamiento. Curación. del pulmón. El diagnóstico diferencial debe incluir la sífilis, el lupus eritematoso, las infecciones virales y micóticas, úlceras aftosas, úlceras traumáticas y otras enfermedades granulomatosas. Generalmente se considera que la mucosa oral intacta ofrece una barrera a la penetración del bacilo de Koch, actuando la saliva como protectora. Una biopsia o el raspado de la lesión permite el estudio bacteriológico e histológico, confirmando la etiología. Dada la vascularización de las lesiones orales el tratamiento es muy eficaz, lográndose rápida regresión. En la forma peritoneal el estudio semiológico del abdomen demuestra ascitis y sensación de distensión o la peritonitis plástica con dolor y episodios seudooclusivos. La ascitis abdominal puede ser parte de un compromiso poliserosítico, llamado enfermedad de Concato, cuando es de origen primitivo, sin reconocimiento de la puerta de entrada, o acompañando a una tuberculosis miliar, que es lo más frecuente (Paso y Peroncini). La localización pancreática ha sido reconocida en pacientes con una masa tumoral en la glándula, particularmente en personas jóvenes, no ictéricos y de áreas de alta prevalencia de tuberculosis (Small y Wilks).

Radiología: El estudio radiológico contrastado del intestino delgado y del colon nos puede orientar en el diagnóstico de todo enfermo que padezca una tuberculosis pulmonar. Igual que en el cuadro clínico se puede observar el aceleramiento del tránsito en el

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intestino delgado o la colonización del mismo por éstasis del íleon. La ausencia de imagen en el segmento colónico es el llamado signo de Stierlin, dependiente de la hipermotilidad colónica, que puede ser segmentario o afectar la totalidad del colon. Los bordes del colon afectado hacen desaparecer las austraciones normales y da bordes lisos o curvados que se traducen por perfiles dentados con características de espinas (Vaccarezza y col). En el segmento ileal son frecuentes las úlceras, espículas, fístulas y lesiones cicatrizales que pueden disminuir la luz. El ciego se presenta, en general, con lesiones en sus paredes o con falta de relleno (tuberculoma), y en ocasiones junto con el colon ascendente comienza a retraerse y acortarse.

Laboratorio: Los exámenes de laboratorio no difieren del de una tuberculosis grave. Si es necesario para el diagnóstico realizar biopsias o punciones aspirativas (ascitis), se debe efectuar sistemáticamente el estudio bacteriológico e histológico.

Diagnóstico: El diagnóstico se realiza al tener el paciente un cuadro clínico y radiológico compatible y ser portador de una tuberculosis en otro órgano, por lo general, el pulmón. De ser intestinal la única localización, se debe recurrir a laparoscopia o a la laparotomía exploradora y realizar el estudio bacteriológico e histológico del material obtenido.

Diagnóstico diferencial: Se debe realizar con todo proceso que afecte el íleon terminal y el cecoascendente, como la enfermedad de Crohn, apendicitis, colitis ulcerosa, tumoraciones benignas o en la colitis evanescente.

Complicaciones: La principal y más grave es la perforación de una en la cavidad peritoneal generalmente al comienzo del tratamiento; el cuadro obstructivo por una brida o cicatriz retráctil obliga a la intervención quirúrgica o al íleo paralítico por compromiso peritoneal.

Secuelas: Cuando el proceso no ha sido diagnosticado y medicamentado a tiempo, nos encontramos con lesiones cicatrizales que disminuyen la luz, o con bridas o adherencias que dificultan el tránsito intestinal.

Pronóstico: Con el advenimiento de las drogas antituberculosas el pronóstico de vida es bueno, curando generalmente sin secuelas.

Tratamiento: No difiere del tratamiento de otra localización tuberculosa, cuando hay compromiso peritoneal están indicados los corticoides.

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Referencias: Aktogu,S;Eris,FN;Aydogdudinç,ZyTibet,G;Tuberculosisofthetonguesecondarytopulmonarytuberculosis; Monaldi Arch Chest Dis; 2000; 55:287-288 Al-Serhani, AM y Al-Mazrou, K; Pharyngeal tuberculosis; Am J Otolaryngol; 2001; 22:236-240 Arena,AR;Gómez,JByBriscoCapurro,AJ;IndicetuberculosodelalechedeconsumodeBuenosAires;AnalCat PatolClinTuberc;1947;931-947 BriscoCapurro,AJ;InfeccióntuberculosadelascremasdeconsumodelaciudaddeBuenosAires;AnalCatPatol ClinTuberc;1942;4:338-342 Paso,JRyPeroncini,J;Lapoliserositistuberculosa,susformasclínicas;AnalCatPatolClinTuberc;1951;13:54-70 RodríguezCatells,H;Frecuenciadelaslesionesespecíficasdelbazoenlatuberculosispulmonardeladulto;Anal CatPatolClinTuberc;1950;12:125-138 Small, G y Wilks, D; Pancreatic mass caused by Mycobacterium tuberculosis with reduced drug sensitivity; J Infect;2001;42:201-202 Suleiman, AM; Tuberculous parotiditis: report of 3 cases; Br J Oral Maxillofac Surg; 2001; 39:320-323 Vaccarezza,RF;FernándezLuna,D;Stapler,NMycol;Tuberculosisintestinal;EdLópezyEtchegoyenSRL; BuenosAires;1947 Vasen,W;Tuberculosisintestinal;RevAMA;1997;110:5-14

11.12. Tuberculosis ganglionar La localización ganglionar más común es la traqueobronquial, como manifestación de la primoinfección tuberculosa a nivel pulmonar y ha sido de interés en los últimos años por su incidencia en los pacientes que tienen tuberculosis asociada a la infección por el HIV/ SIDA (Codecasa y col). Señalan que su incidencia está entre el 0,5 y el 6% del total de casos intratorácicos en pacientes sin infección por el HIV/SIDA, siendo más frecuentes en la raza negra y en los mestizos, con una prevalencia mayor en las mujeres y en las personas de edad. El cuadro clínico no muestra signos específicos, hay fiebre, tos, pérdida de peso, estando el diagnóstico diferencial del compromiso ganglionar mediastinal con las neoplasias, la sarcoidosis y algunas micosis (coccidiodosis e histoplasmosis). Los estudios radiológicos de tórax muestran el camino, siendo completado con la tomografía axial computada, y la búsqueda del M. tuberculosis y las pruebas tuberculínicas. Los estudios tomográficos son de interés pues los ganglios patológicos tienen una zona central hipodensa, que corresponde al área de caseosis. Si no se llega a diagnóstico de certeza, urge el estudio fibrobroncoscópico y si fuera necesario estudios bacteriológicos e histopatológicos de las biopsias, ya sea por ese medio o por mediastinoscopía o toracotomía asistida por video. La tabla 11.12.1. muestra la distribución del compromiso linfático de los ganglios en la tuberculosis, según Abter y col. En este capítulo nos referiremos a la adenitis cervical (escrófula), como patrón de la tuberculosis ganglionar superficial, por ser la más frecuente, siguiendo en orden de importancia la inguinal y la axilar. Se presenta con mayor frecuencia en la raza negra, indígena y en los mestizos. Suele representar hasta el 40% de las tuberculosis extrarespiratorias (Fain y col).

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Tabla 11.12.1. Distribución del compromiso linfático de los ganglios en la tuberculosis ganglionar (según Abter y col) Sitios ganglionares afectados

% 61 23 16 14 8 17 7 5 5 3 2

Cervical Anterior Posterior Supraclavicular Submandibular Axilar Abdominal Inguinal Mediastinal Hiliar Generalizado

Patogenia: La vía linfática es prácticamente la única responsable, pudiendo ser retrógrada ascendente a partir de una localización intratorácica, o de la manifestación de la adenopatía satélite cuando la puerta de entrada es cutánea, mucosa o amigdalina. El M. bovis tiene preferencia por la localización ganglionar.

Anatomíapatológica: Se observa la forma exudativocaseosa y la folicular de aspecto productivo. Las Fig. 11.12.1. a 11.12.5. muestran distintos tipos de imágenes histopatológicas de la tuberculosis ganglionar.

Fig.11.12.3..Tuberculosisganglionarproliferativanecrosada. (Atención Dr B. Olenchuk)

Fig.11.12.1.Tuberculosisganglionar linfoproliferativa. (Atención Dr . B. Olenchuk)

Fig.11.12.2. Tuberculosis ganglionargranulomatosa,concélulasgigantesmultinucleadas. (Atención Dr. B. Olenchuk)

Fig.11.12.4.Tuberculosisganglionar exudativocaseosa. (Atención Dr B. Olenchuk)

Fig .11.12.5. Tuberculosis ganglionarcaseosa. (Atención Dr B. Olenchuk)

TUBERCULOSIS 289

Cuadro clínico: La inflamación ganglionar comienza en forma insidiosa, comprobándose adenopatías duras, indoloras, no adheridas que se van fusionando (periadenitis) y forman una masa de centímetros que en ocasiones fluctúa (Fig. 11.12.6. a 11.12.19.) La piel presenta un tinte rojizo, sin signos de inflamación. Cuando se fistuliza da salida a material caseoso. Casi nunca presenta síntomas generales, cuando esta localización es única.

Fig.11.12.6.Tuberculosisganglionar decuello.

Fig.11.12.7.Tuberculosisganglionar decuello.

Fig.11.12.9.Tuberculosisganglionardeaxila.

Fig.11.12.8.Tuberculosisganglionar decuello.

Fig.11.12.10.Tuberculosisganglionarsubmaxilar(niña de8añosdeedad).

Fig.11.12.11. Fig.11.12.12. Tuberculosis ganglionar de cuello (adolescente femenino de 16 años de edad, con radiografía de tórax normal)

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Fig11.12.14. Fig11.12.13. Tuberculosis ganglionar de cuello ( niño de 3 años de edad, con radiografía de tórax aparentemente normal)

Fig.11.12.16. Fig.11.12.15. Tuberculosis ganglionar de cuello e infiltrado pulmonar bilateral en personal de salud

Fig.11.12.17. Fig11.12.18. Tuberculosisganglionardecuelloypulmonar(Fig.11.12.3.13.)enmujerde17añosdeedad.

TUBERCULOSIS 291

Fig. 11.12.19. Tuberculosis ganglionar de axila. Paciente extranjera procedente de país industrializado, con serología HIV positiva, desarrollo adenitis de axila que fue biopsiada dando bacteriología positiva para bacilos {acido-alcohol resistentes. Tratada sobre la cicatriz de la biopsia recidivó un año después. Nuevo tratamiento. Mejoría lesional.

Radiología: En ocasiones se puede observar la cadena cervical calcificada como signo de una tuberculosis curada, o imágenes opacas en las partes blandas del cuello.

Laboratorio: Es fundamental el estudio bacteriológico, citológico e histológico del material de punción o de la biopsia. Se puede realizar no sólo el estudio bacteriológico, directo y cultivo de la punción aspirativa ganglionar, sino que además se debe realizar la reacción de PCR para detectar el DNA del M. tuberculosis (Fain y col) e inclusive sus variedades o la presencia de micobacterias atípicas. Los análisis de rutina pueden tener valor en el diagnóstico diferencial; al ser normales, nos pueden orientar a tuberculosis.

Diagnóstico: Toda adenopatía de cierta evolución debe ser estudiada ya sea con punción aspiración o biopsia, debiendo envía material para su estudio al bacteriólogo, patólogo y hematólogo (impronta). Spyridis y col destacan que la presencia de dos criterios de tres (prueba tuberculínica positiva, radiografía de tórax anormal y contacto con una persona con tuberculosis) están asociados con un 92% de sensibilidad para el diagnóstico de tuberculosis ganglionar. El hallazgo del bacilo de Koch o de lesión compatible con tuberculosis es confirmatorio.

Diagnóstico diferencial: Debe hacerse con toda adenopatía o tumoración que asiente en el cuello o en otro territorio ganglionar, con procesos agudos bacterianos, o virales, crónicos, micosis profundas, actinomicosis, quistes congénitos, tumores benignos o malignos primitivos o metastásicos, enfermedad de Hodgkin, linfoma, etc.

Complicaciones: La más frecuente es la fistulización de la piel, la que tiene una evolución tórpida y prolongada.

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Secuelas: La cicatriz tipo queloide, como consecuencia de una fistulización o intervención quirúrgica, o cicatrices retráctiles, secuelas más importantes.

Pronóstico: El pronóstico es bueno, aunque es la localización tuberculosa que más inconvenientes tiene con el tratamiento, pudiendo aparecer con el tiempo nuevas adenopatías a pesar de haber realizado un tratamiento correcto. Marfan señaló en 1885 que la mayoría de las personas que en su infancia o adolescencia presentaron adenitis supuradas tuberculosas de cuello no eran en la edad adulta propensas a tener lesiones pulmonares de carácter grave. Esta aseveración se conoció como Ley de Marfan (Rey y col).

Tratamiento: La quimioantibióticoterapia convencional, pudiendo agregarse corticoides inicialmente. Cuando la adenopatía es grande y fluctuante y no involuciona con el tratamiento médico, está indicada su extirpación.

Referencias: Abter, EIM; Schaening, O; Barbour, RL y Litwick, LI; Tuberculosis in the adult; en Litwick, LI; Tuberculosis; Chapman Hall Medical; Londres; 1995:54-101 Codecasa, LR; Besozzi, G; De Cristofaro, L y col; Epidemiological and clinical patterns of intrathoracic lymph node tuberculosis in 60 human immunodeficiency virus-negative adult patients; Monaldi Arch Chest Dis; 1998; 53:277-280 Fain, O; Lortholary, O; Djouab, M y col; Lymph node tuberculosis in the suburbs of Paris: 59 cases in adults not infected by the human immunodeficiency virus; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3:162-165 Rey, AJ; Pangas, JC y Massé, RJ; Tratado de Tisiología; Ed El Ateneo; Buenos Aires; 1951 Spyridis, P; Maltezou, HC; Hantzakos,A y col; Mycobacterial cervical lymphadenitis in children: clinical and laboratory factors of importance for differential diagnosis; Scand J Infect Dis; 2001; 33:362-366

11.13. Tuberculosis faringolaríngea La tuberculosis faringolaríngea es una de las localizaciones extrapulmonares más frecuentes, siendo muy importante realizar un buen diagnóstico etiológico previo a cualquier indicación quirúrgica. Ya se señaló su alta frecuencia en época preantibiótica, que alcanzaba entre el 10 y 50% de los pacientes de tuberculosis pulmonar (Pottenger) y que ha descendido a menos del 2% actualmente (Abter y col).

Patogenia: La vía hemática es la más frecuente, siguiendo en orden de importancia la canalicular y la linfática.

TUBERCULOSIS 293

Anatomíapatológica: Las lesiones son de tipo exudativas, foliculares o mixtas, pudiendo presentar siembras miliares o úlceras, siempre acompañadas de infiltración y edema. Las lesiones son superficiales y curan generalmente sin dejar secuelas, salvo cuando las ulceraciones producen necrosis de los cartílagos, como sucede en la epiglotis (amputación de epiglotis).

Cuadro clínico: Al cuadro clínico general se agrega odinodisfagia; en ocasiones el enfermo no puede ni tragar agua por el gran dolor que le ocasiona, casi siempre acompañado de disfonía y tos bitonal y apagada. Es muy dolorosa y probablemente la faringopatía que mayor odinofagia produce. Es infrecuente la obstrucción laríngea a pesar de la extensión de las lesiones; la indicación de traqueostomía en la tuberculosis es excepcional. La tuberculosis miliar de Isambert es la forma de presentación de la faringitis aguda hematógena por M. tuberculosis.

Laboratorio: Debe realizarse el estudio bacteriológico e histológico del material de biopsia, lo que va a certificar el diagnóstico, siempre que no se pueda obtener bacteriología positiva por otros medios incruentos.

Diagnóstico: El cuadro clínico compatible y la confirmación bacteriológica del esputo o la evolución favorable del enfermo puede eximir de realizar otros estudios más especializados.

Diagnóstico diferencial: Se realiza con las afecciones agudas de tipo bacteriano o viral o con procesos crónicos como la micosis profunda, cáncer primitivo o secundario, leishmaniasis, lepra, escleroma y sífilis.

Pronóstico: Con el advenimiento de la quimioantibióticoterapia cura sin complicaciones ni secuelas.

Tratamiento: Es el convencional para la tuberculosis. El proceso se resuelve en un mes o mejora evidentemente las lesiones; si así no ocurre se debe investigar otras etiologías.

Referencias: Abter, EIM; Schaening, O; Barbour, RL y Litwick, LI; Tuberculosis in the adult; en Lutwick, LI; Tuberculosis; Ed ChapmanandHallMedical,Londres;1995 Pottenger,FM;Clinicaltuberculosis;CVMosbyCompany;SaintLuis,EEUU;1922,2vol

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

11.14. Otras localizaciones otorrinolaríngeas La tuberculosis del oído (oído medio) o de la nariz (rinitis tuberculosa), son excepcionales. La tuberculosis amigdalina puede ser la puerta de entrada de la infección, con la adenopatía satélite en la región correspondiente.

Referencia: Abter, EIM; Schaening, O; Barbour, RL y Litwick, LI; Tuberculosis in the adult; en Lutwick, LI; Tuberculosis; Ed ChapmanandHallMedical,Londres;1995

11.15. Tuberculosis de la glándula suprarrenal La enfermedad de Addison es la manifestación clínica de la localización tuberculosa en la glándula suprarrenal, cuando está lesionada la región cortical y la medular. En cambio, la etiología autoinmune, la más frecuente, destruye únicamente la región cortical.

Patogenia: La vía hemática es la única responsable de la lesión tuberculosa en la glándula suprarrenal.

Anatomía patológica: Histológicamente se encuentran lesiones exudativas y/o foliculares que destruyen la zona medular y cortical de la glándula suprarrenal.

Cuadro clínico: Se presenta con el cuadro clínico de la enfermedad de Addison, con un comienzo insidioso de acuerdo con el porcentaje de destrucción de la glándula, con astenia, hipotensión, pigmentación de la piel y mucosas, trastornos gastrointestinales, pérdida de peso, crisis hipoglucémicas y trastornos sexuales, que en conjunto se manifiestan cuando hay un 90% de destrucción de la glándula (Obs. 11.15.1.).

Radiología: La radiografía de abdomen nos puede mostrar calcificaciones de la glándula, las que son la representación de lesiones tuberculosas antiguas curadas.

Laboratorio: Presenta alteraciones del medio interno con disminución del Na y Cl, aumento del K, eosinofilia y en algunos casos hipercalcemia. Las pruebas funcionales de la glándula suprarrenal son patognomónicas de enfermedad de Addison, pero no del agente etiológico, para lo cual hay que hallar al bacilo de Koch o las estructuras histopatológicas.

TUBERCULOSIS 295

Fig.11.15.3.

Fig.11.15.1.

Fig.11.15.2.

Fig.11.15.4.

Obs.11.15.1.SíndromedeAddison.Manifestacionesclínicasydermatológicas. Adelgazamiento marcado (Fig. 11.15.1); ennegrecimiento de manos (Fig. 11.15.2.) y reborde oscuro de mucosa de boca (Fig. 11.15.3.). La radiografía de tórax (Fig. 11.15.4.) muestra tuberculosis cavitaria de pulmón izquierdo con siembra broncógena derecha.

Los 17-cetosteroides y los 17-hidroxicorticoides urinarios y plasmáticos, al no aumentar cuando se administra ACTH, están demostrando una insuficiencia global. La administración de 2-deoxi-glucosa produce una liberación de norepinefrina, e indica el estado de la zona medular y la inmunofluorescencia la presencia de anticuerpos anticorteza suprarrenal, demuestra la lesión de la misma.

Diagnóstico: El estudio del enfermo con el cuadro clínico de enfermedad de Addison y otra localización de la tuberculosis pulmonar, renal, ósea, etc., activa o su secuela induce a sospechar la etiología del proceso, que se confirma cuando se encuentra el bacilo o con la prueba de la 2-deoxi-glucosa.

Diagnóstico diferencial: Otras enfermedades pueden producir lesiones de las glándulas suprarrenales, mecanismo

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

autoinmune, micosis profundas, infecciones, amiloidosis, trombosis, embolias y neoplasias (cáncer de pulmón metastásico).

Pronóstico: De acuerdo con el momento del diagnóstico y tratamiento correcto; si es tardío el pronóstico es severo y con frecuencia mortal.

Tratamiento: El tratamiento antituberculoso de base, con el agregado de los corticoides sustitutivos necesarios. Cuando la enfermedad es de otra etiología, no es necesario realizar quimioprofilaxis, ya que las dosis de corticoides son sumamente bajas (tratamiento sustitutivo y no curativo).

11.16. Pericarditis tuberculosa La localización cardiovascular de la tuberculosis es rara, siendo el pericardio el afectado con mayor frecuencia. Si bien lo hemos encontrado como manifestación clínica en pocas oportunidades, hay autores (Casas y col) que lo colocan al derrame pericárdico en una incidencia de 14,5% y 22,2% entre los pacientes con tuberculosis pulmonar, no estén o estén infectados con el HIV, respectivamente. Trautner y Darouiche destacan la importancia de obtener material del pericardio para el diagnóstico, la utilidad de los métodos quirúrgicos para el tratamiento, el rol que cumplen los corticoesteroides dentro del manejo médico y la importancia que tiene la asociación con la infección por el HIV/SIDA.

Patogenia: La infección llega al pericardio por vía linfática, o por contigüidad.

Anatomía patológica: Histológicamente se encuentran lesiones exudativas, foliculares o mixtas pudiendo o no tener derrame pericárdico.

Cuadro clínico: El cuadro clínico en un comienzo se manifiesta por dolor retroesternal, disnea, tos seca no constante, frote pericárdico fugaz o no, acompañado de febrícula y sudoración. Cuando se instala el derrame aparece cardiomegalia, alejamiento de los ruidos cardíacos, pulso de Küssmaul, hepatomegalia y E.C.G. con complejos pequeños y trastornos en la repolarización ventricular en todo el trazado.

Radiología: La radiografía de tórax de frente muestra la imagen cardíaca aumentada de tamaño con la clásica figura de botellón (Fig. 11.16.1.), siendo necesario realizar una radiografía de frente en posición de Trendelenburg para ver la figura cardíaca cambiante al modificarse la posición del líquido.

TUBERCULOSIS 297

El estudio radiológico se completa con posiciones de perfil y las oblicuas con relleno esofágico, así como con las ecografías correspondientes. El cateterismo cardíaco demuestra la presión de fin de diástole elevada y similar en todas las cavidades. En la angiografía con material de contraste se puede diferenciar la imagen de la cavidad cardíaca con relación al borde de la silueta, demostrando la existencia de líquido pericárdico. Los estudios ecográficos y los de tomografía computada resuelven estos problemas de presencia de líquido de derrame en pericardio con muy buena precisión.

Otros métodos de diagnóstico:

Fig. 11.16.1. Pericarditis tuberculosa, confirmada por biopsia de pericardio y cultivo del líquido pericárdico, que evolucionó satisfactoriamente con el tratamiento antituberculo.

Con el ecocardiograma se puede detectar la presencia de líquido con la aparición de un espacio entre la serosa posterior y anterior con respecto a la imagen del miocardio. Cuando el derrame supera el litro se despega también la hoja anterior. El ecocardiograma puede diferenciar un derrame pericárdico aislado de uno pleuropericárdico y en la pericarditis constrictiva la hoja pericárdica está ensanchada y presenta ecos más densos. Con la centellografía cardíaca se puede realizar el diagnóstico de derrame pericárdico.

Laboratorio: Los análisis de rutina son los característicos de la tuberculosis, sirviendo en algunos casos para el diagnóstico diferencial. El estudio físico, químico y citológico del líquido es el de un exudado con predominio de linfocitos. El estudio bacteriológico e histológico del mismo y/o de la biopsia del pericardio es fundamental para el diagnóstico etiológico.

Diagnóstico: El diagnóstico etiológico de pericarditis tuberculosa se realiza por el estudio bacteriológico e histológico del líquido o del material de la biopsia.

Diagnóstico diferencial: Se debe realizar con las pericarditis o derrames pericárdicos de etiología aguda benigna, viral, neoplásica, colagenopatías, insuficiencia renal crónica, mixedema, etc.

Complicaciones: Las más importantes son el taponamiento cardíaco agudo o crónico y la insuficiencia cardíaca.

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TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Secuelas: La pericarditis constrictiva es la secuela más importante, pasible de tratamiento quirúrgico.

Pronóstico: De acuerdo con el momento de su diagnóstico y el tratamiento, puede curar sin secuelas.

Tratamiento: El tratamiento convencional para las tuberculosis serosas con el agregado de corticoides y la pericardiocentesis en los casos de taponamiento cardíaco por reproducción de líquido.

Referencias: Casas,E;Blanco,JR,Ibarra,Vycol;Incidenceofpericardialeffusioninpulmonarytuberculosis;IntJTubercLungDis; 2000;4:1173-1175 Trautner,BWyDarouiche,RO;Tuberculouspericarditis:optimaldiagnosisandmanagement;ClinInfectDis;2001; 33:954-961

11.17. Tuberculosis cutánea La piel es asiento de lesiones tuberculosas y su diagnóstico debe ser hecho por un dermatólogo en equipo y con el tisiólogo realizar el estudio de otra localización y el plan terapéutico. La tuberculosis cutánea es aproximadamente el 1,5% de las tuberculosis extrapulmonares, habiendo recientemente , con la incidencia aumentada de estas localizaciones en los infectados por el HIV, superado esa incidencia (Kumar y Muradilhar).

Patogenia: La vía de infección puede ser local, hemática, linfática o por contigüidad.

Anatomía patológica: Las lesiones histológicas presentan el folículo tuberculoso.

Cuadro clínico: Se diferencian las tuberculosis cutáneas típicas, en las cuales se encuentra el M. tuberculosis y las pruebas tuberculínicas positivas, manifestándose como el complejo primario cutáneo, úlcera tuberculosa, goma tuberculoso, lupus vulgar, tuberculosis verrugosa y miliar cutánea tuberculosa. En la forma atípica no se encuentra el M. Tuberculosis, siendo el estudio directo, cultivo e inoculación al cobayo negativos y presentando hipersensibilidad tuberculínica focal; las formas clínicas son la tuberculosis liquenoide, tuberculosis papulonecrótica, eritema indurado de Bazin y eritema Fig.11.17.1.Tuberculosiscutánea. nudoso (Fig. 11.17.1. a 11.17.10.). Formaverrugosa.

TUBERCULOSIS 299

Fig.11.17.2.Tuberculosiscutánea. Formaulcerosa.

Fig.11.17.3.Tuberculosiscutánea. Tuberculidesenunaniña.

Fig11.17.4.Tuberculosiscutánea. Formalúpica.

Fig.11.17.5.Tuberculosiscutánea. EritemainduradodeBazin.

Fig.11.17.6.Tuberculosiscutánea. EritemainduradodeBazin.

Fig 11.17.7. Tuberculosis cutánea. Eritemanodoso.

Fig.11.17.9. Fig.11.17.8. Tuberculosis cutánea. Tuberculides en mano (Fig. 11.17.8.). La radiografía de tórax (Fig. 11.17.9.) no mostraba lesiones.

300 TUBERCULOSIS

Fig.11.17.10. Tuberculosiscutánea. Forma miliar en paciente con infección por el HIV/SIDA.

TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Kumar y Muradilhar clasifican a la tuberculosis cutánea en:

Ÿ

Enfermedad localizada:

Ÿ

Enfermedad diseminada:

Ÿ

Tuberculides:

Chancro primario tuberculoso Tuberculosis «verrucosa cutis» Lupusvulgaris Escrofuloderma (con baciloscopía negativa) Tuberculosis diseminada Goma tuberculoso Tuberculosis orificial Tuberculosis miliar cutánea Tuberculides papulonecróticas Eritema nodoso «Lichenscrofulosorum»

Puente, a su vez las dividía en:

Ÿ

Tuberculosis cutánneas seguras 1. Tuberculosis típicas: Complejo cutáneo primario Lupus vulgar o tuberculoso Tuberculosis colicuativas (Gomas y escrofulodermias) Tuberculosis fungoides y vegetantes Tuberculosis ulcerosas y pluriorificiales Tuberculosis verrugosa 2. Tuberculosis atípicas: Eritema nodoso Lupus eritematoso

Laboratorio: Se debe realizar el estudio bacteriológico, histológico e inmunológico de toda lesión compatible con tuberculosis.

Diagnóstico: Se basa en el resultado del estudio clínico, bacteriológico e histológico de la muestra obtenida; éste último conviene que sea hecho por un patólogo que se especialice en dermatología.

Diagnóstico diferencial: De acuerdo con la forma clínica corresponderá un planteo de diagnóstico diferencial. Así, la úlcera tuberculosa con las micosis profundas, epiteliomas, sífilis y leishmaniasis; del goma tuberculoso con los tumores benignos o malignos y con los gomas sifilíticos o micóticos; el lupus vulgar con procesos sifilíticos, leprosos o malignos; la tuberculosis verrugosa con lesiones sifilíticas, neoplásicas y la piodermitis vegetante; el eritema nudoso, con las enfermedades infecciosas (estreptocóccicas, lepra, etc.), toda reacción tóxica a algún medicamento, sarcoidosis, colagenopatías, eritema indurado de Bazin, etc.

TUBERCULOSIS 301

Pronóstico: Cuando su diagnóstico y tratamiento son tempranos, prácticamente cura sin complicaciones ni secuelas.

Tratamiento: El tratamiento convencional con cuatro drogas antituberculosas iniciales prácticamente es suficiente. En oportunidades se pueden administrar drogas antituberculosas localmente cubriendo luego las lesiones con un apósito.

Referencias: Kumar,ByMuradilhar,S;Cutaneoustuberculosis:atwentyyearprospectivestudy;IntJTubercLungDis;1999; 3:494-500 Puente,JJ;Tuberculosiscutáneas:algunosaspectoscorrespondientesanuestromedio;AnalCatPatolClinTuberc; 1942;4:56-71

11.18. Tuberculosis oftálmica Paso y col, al describir una observación de tuberculosis conjuntival de primoinfección, relatan que Fleischner afirmaba que la tuberculosis primaria de ojo posiblemente no existía. Lo real es que la tuberculosis ocular puede afectar a los anexos del ojo, la conjuntiva, la esclerótica, el tracto uveal, la retina y el nervio óptico; y siempre se debe diagnosticar y tratar en equipo con el oftalmólogo (Sheu y col).

Patogenia: La vía más común es la hemática o la implantación del bacilo directamente en el ojo (broncoscopista). Hay lesiones oculares que se atribuyen a fenómenos de hipersensibilidad. Esta es conocida como conjuntivitis flictenular (del gr. Phlyctenules, flicténulas o ampollas) (Hakim y Grossman), característica lesión oftálmica que acompaña a la primoinfección tuberculosa (Fig, 11.18.1. y 11.18.2.).

Anatomía patológica: Se observan lesiones de tipo exudativocaseoso, ulcerosas o foliculares.

Cuadro clínico: Una localización rara de la primoinfección es la oftálmica, que se puede dar cuando hay pacientes bacilíferos en contacto con niños. La primera descripción de una primoinfección tuberculosa conjuntival correspondió a Koester en 1873, habiendo presentado uno Pinasco y col que constaba de una conjuntivitis granulomatosa y adenopatía preauricular (síndrome de Parinaud) (Obs. 11.18.1.).Actualmente la lesión ocular más frecuente que se puede atribuir a la tuberculosis es la relacionada con las afecciones venosas de la retina, la periflebitis, que puede producir hemorragias de vítreo que serían debidas a fenómenos de hipersensibilidad, igual que la queratoconjuntivitis flictenular.

302 TUBERCULOSIS

TUBERCULOSISEXTRAPULMONARES

Fig.11.18.1.1. Conjuntivitis flictenular. Niño de 8 años de edad, con fuente de infección tuberculosa familiar (Fig 11.18.1.1.). Pruebas tuberculínicas positivas, radiografía de tórax normal (Fig 11.18.1.2.)

Fig.11.18.3.

Fig.11.18.1.2.

Fig.11.18.4.

Fig.11.18.5. Fig.11.18.6. Obs.11.18.1.SíndromedeParinaud. Niño con conjuntivitis granulomatosa (Fig. 11.18.3. y 11.18.4.) que además tenía una adenopatía preauricular (Fig. 11.18.5.). La radiografía de tórax era normal (Fig. 11.18.6.). Pruebas tuberculínicas positivas. Tratamiento. Curación. Observación del Dr. H. Pinasco.

TUBERCULOSIS 303

La iridociclitis plástica y coroiditis le siguen en orden de frecuencia (Obs. 11.18.2.). Es muy importante para el diagnóstico diferencial de la tuberculosis meníngea la visualización de los tubérculos miliares en el fondo de ojo (tubérculos coroideos).

Fig.11.18.7.

Fig.11.18.8. Obs11.18.2.Iridociclitistuberculosa,enmujerde49años de edad. La Fig. 11.18.7. muestra la facies de la paciente, estando más visible la lesión neuróticocaseosa en la Fig. 11.18.8., ampliada. (Observación del Dr. E. Dalessandro).

Laboratorio: En la manifestación por hipersensibilidad hay que tener mucha precaución con las pruebas tuberculínicas; las que deben comenzarse con diluciones muy altas, por el peligro de producir una exacerbación del cuadro por una reacción focal importante.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial: El diagnóstico es del resorte del oftalmólogo.

Complicacionesysecuelas: Cuando los procesos oculares son mal tratados pueden llevar al enfermo a la ceguera.

Tratamiento: El tratamiento convencional de la tuberculosis, más el agregado de corticoides. En la patogenia por hipersensibilidad se puede realizar tratamiento desensibilizante con tuberculina. Referencias: Hakim,AyGrossman,JR;Pediatricaspectsoftuberculosis;enLutwick,LI;Tuberculosis;EdChapmanandHall Medical,Londres;1995 Paso, JR; Malbrán, J y Rios, A; Tuberculosis conjuntival de primoinfección; Anal Cat Patol Clin Tuberc, 1940; 1:97-130 Pinasco,H;Corraro,R;Negroni,Rycol;Apropósitodeuncasodeprimoinfeccióntuberculosadelaconjuntiva; Respiración;1988;3:138-140 Sheu,SJ;Shyu,JS;Chen,LMycol;Ocularmanifestationsoftuberculosis;Ophtalmology;2001;108:1580-1585

304 TUBERCULOSIS

12. COMPLICACIONES

12.1. Concepto Se entiende por complicación de la tuberculosis toda entidad nosológica que depende de ella para su aparición pero que no es causada etiológicamente por el M. tuberculosis. Las complicaciones de la tuberculosis pueden ser torácicas o extratorácicas. Las primeras pueden afectar al parénquima pulmonar, a la pleura, a ambos conjuntamente o a órganos mediastinales, y la segunda corresponde a la amiloidosis (Silva). Las complicaciones torácicas incluyen las hemoptisis, atelectasia, enfisema, neumotórax, neumonocele, fístula broncopleural, alteraciones gangliomediastinales, bronquiectasias, hipertensión pulmonar y corazón pulmonar crónico entre las más importantes.

12.2. Complicacionestorácicas 12.2.1. Hemoptisis Si bien es un síntoma de la enfermedad, cuando adquiere caracteres de importancia por su cantidad constituye una verdadera complicación. La patogenia es la ulceración de la pared vascular como consecuencia de la necrosis, ruptura de los aneurismas de Rasmussen dentro de las cavidades o ruptura de pequeños vasos de neoformación dentro de tejidos fibrosos. Las rupturas arteriales y fenómenos vasomotores en su expresión pulmonar rara vez son causa de hemoptisis. Pueden ocasionalmente ser su causa las alteraciones de la pared bronquial ligada con modificaciones vasculares de la mucosa bronquial. Esta bronquitis hemorrágica se traduce patológicamente por una dilatación capilar asociada con una inflamación parietal edematosa y supurante. Con más rareza aún es debida a un granuloma bronquial por fístula gangliobronquial tuberculosa. El grupo que podríamos denominar hemoptisis dramáticas cobra importancia en cuanto a su correcto enfoque y manejo. Pone en peligro la vida del paciente y puede exteriorizar la pérdida de 500 a 600 cm3 por episodio, o en un período no mayor de 12 horas. Primitivamente eran casi exclusivamente producidas por algún brote evolutivo de la tuberculosis, pero el tratamiento antituberculoso muy eficiente actual las ha hecho disminuir, dando paso a otras patologías que comparten la etiología, tales como aneurismas arteriovenosos, tumores, bronquiectasias, cuerpos extraños en bronquios, micosis, neumoconiosis, enfermedades de la sangre y algunas iatrogenias como biopsias bronquiales, biopsias pulmonares transparietales, pleurotomías, y después de algunos actos quirúrgicos erosión de vasos por hilos metálicos, pérdida de ligaduras, etc. Estas «hemoptisis dramáticas» tienen en común, clínicamente, el hecho de comprometer la vida del paciente por anemia y anoxia aguda.

TUBERCULOSIS 305

Esto indica la prioridad en la terapéutica a instituir: primero el tratamiento de urgencia, luego el de fondo. Si el diagnóstico etiológico (como en la tuberculosis en tratamiento) es conocido, y además se conoce topográficamente, se pueden compatibilizar a un tiempo. Si el diagnóstico no es conocido y la hemoptisis no es tan grave se estará a la expectativa en un medio quirúrgico, pero si fuera muy importante se debe actuar con toda urgencia pues luego no habrá oportunidad para hacerlo. El tratamiento se dirige a corregir la anoxia aguda por obstrucción traqueobronquial y a mejorar la anemia producida por la expoliación sanguínea. El tratamiento de la anoxia consiste en desobstruir la cavidad bucal y traqueobronquial, colocando al paciente en posición de Trendelenburg, con aspiración enérgica, y si es necesario con el empleo de un laringoscopio o un broncoscopio rígido. Aporte de ventilación adecuada con aire u oxígeno, por intubación con sondas o a través del broncoscopio. En algunos casos podrá llegarse al uso de respiradores manuales o mecánicos. El tratamiento de la anemia lleva a transfundir la cantidad necesaria de acuerdo con la pérdida y los controles hematológicos. Si bien es importante detener la hemorragia, los tratamientos con hemostáticos son ilusorios; el tratamiento local puede ser de importancia si es realizado por endoscopía, empleando el taponamiento y compresión con una sonda balón de Fogarty o, a veces, como en casos extremos, la compresión descendente broncoscópica hacia el vaso que sangra, la intubación contralateral, y una intervención quirúrgica directa. Se han usado tratamientos de acción indirecta tales como: neumotórax intrapleural, extrapleural, neumoperitoneo (Fig. 12.2.1.1.), frenicopresura, toracoplastia, los que actualmente son excepcionalmente indicados. La tendencia actual es el tratamiento por abordaje directo del tórax en sus tres sistemas arteriales: arterias bronquiales (por embolización (Obs. 12.1, 12.2 y 12.3), lo que permite evitar un número de toracotomías, o por ligadura quirúrgica en forma aislada o Fig 12.2.1.1. Tuberculosis pulmonar. Hemoptisis. asociada a exéresis pulmonares); arterias Neumoperitoneo hemostático. Al efectuarse la inpulmonares (si la exéresis, de elección, no dicación terapéutica cedió la hemoptisis. fuera posible, se puede abordar directamente al vaso de una caverna tuberculosa, resecar la cavidad, o ligar la arteria pulmonar) en los gruesos vasos sistémicos (sólo la cirugía es lo posible y adecuado) (Obs. 12.2.1.1, 12.2.1.2. y 12.2.1.3). En este campo la complejidad operativa necesita de un equipo adecuado para salvar la vida de estos pacientes que mueren aún en una alta proporción sin las medidas terapéuticas adecuadas.

306 TUBERCULOSIS

COMPLICACIONES

Fig.12.2.1.3.

Fig.12.2.1.2.

Fig.12.2.1.4.

Fig.12.2.1.5.

Obs. 12.2.1.1. Hemoptisis dramática. Neumoperitoneo. Resección pulmonar. Paciente de sexo masculino de 23 años de edad, con hemoptisis dramática, que no cede ante la instauración de medidas generales, transfusión de sangre total y neumoperitoneo (Fig. 12.2.1.2), por lo que se decide toracotomía de urgencia, realizándose lobectomía superior derecha. La pieza operatoria estaba sangrando (Fig. 12.2.1.3), estando la arteria bronquial del lóbulo superior con un gran coagulo, que se muestra abierto al medio y que obstruía el cierre de la brecha hemorrágica (Fig. 12.2.1.4). La Fig. 12.2.1.5 muestra la radiografía postoperatoria. El cultivo de la pieza demostró bacilos de Koch resistentes primarios a la isoniciada. Tratamiento. Curación (Atención Dr. H. Suparo).

TUBERCULOSIS 307

Fig.12.2.1.6.

Fig.12.2.1.7.

Fig.12.2.1.8.

Fig.12.2.1.9.

Obs.12.2.1.2.Tuberculosispulmonarbilateralconhemoptisisarepetición,sensiblesalasdrogasantituberculosas, que negativizó al cultivo pero que persistió con hemoptisis y directos positivos, siendo los cultivos negativos. Mujer de 38 años de edad, con tuberculosis pulmonar bilateral avanzada (Fig. 12.2.1.6.) que realizó tratamiento de 6 meses, pero al persistir con directos positivos se continuó con dos drogas antituberculosas (isoniacida y rifampicina) en forma prolongada. Al cumplir dos años de tratamiento continuaba con hemoptisis moderadas periódicas y directos positivos con cultivos negativos. Con marcada regresión lesional (Fig. 12.2.1.7.) se efectuó arteriografía bronquial de la zona y embolización (Fig. 12.2.1.8.), que fracasó, y frente a la persistencia de hemoptisis y bacteriología positiva con cultivo negativo obligó a efectuar una exéresis del lóbulo superior izquierdo (Fig. 12.2.1.9.). Curación.

308 TUBERCULOSIS

COMPLICACIONES

Fig.12.2.1.11.

Fig.12.2.1.10.

Fig.12.2.1.12.

Obs.12.2.1.3.Hemoptisisdramáticaenpersonaancianaconhábitotabáquico,reseccióndellóbuloinferiorizquierdo.Seobtuvodiagnósticoycuracióndelahemoptisis. Paciente de sexo masculino de 78 años de edad, fumador de 30 cigarrillos por día desde su juventud. Comienza bruscamente con hemoptisis, muy severa, que no cede a los tratamientos habituales, teniendo un estudio radiológico de tórax (Fig. 12.2.1.10.) y una tomografía de tórax (Fig. 12.2.1.11.) que demuestran compromiso del lóbulo inferior izquierdo. Ante la gravedad del cuadro clínico, sin más estudios que los básicos no invasivos se decide toracotomía a fin de controlar la hemorragia. Se encontró un lóbulo inferior comprometido y adenopatías duras en el mediastino. Se efectuó exéresis típica del lóbulo inferior, y se dejaron las adenopatías, muy adheridas a los planos del mediastino, efectuándose la toma de una de ellas. Tanto el diagnóstico presuntivo clínico como el quirúrgico fueron el de cáncer de pulmón. El paciente mejoró rápidamente, con un excelente postoperatorio, obteniendo el alta quirúrgica. Los exámenes histopatológicos demostraron tuberculosis de lóbulo inferior y ganglionar. Se efectuó tratamiento antituberculoso. Curación (Fig. 12.2.1.12.). Doce años después el paciente falleció por un derrame cerebral.

12.2.2. Atelectasia pulmonar Denota una disminución del aire dentro del pulmón junto con una reducción del volumen; incluye entonces no solamente la falta de expansión pulmonar sino también la retracción debida a la fibrosis pulmonar, frecuente como evolución de la tuberculosis pulmonar. La atelectasia por absorción, es, generalmente, como consecuencia de la obstrucción bronquial, hecho frecuente en la primoinfección tuberculosa por compresiones ganglionares a diferentes niveles del árbol traqueobronquial, aunque puede haber atelectasia sin obstrucción de un bronquio principal, tal como sucede cuando pequeños bronquios son obstruidos por mucus, pus, caseum; o en la oclusión bronquial por procesos tuberculosos de la pared bronquial. La consecuencia es siempre la reabsorción del aire alveolar, lo que produce dilatación vascular y trasudación serohemorrágica. La atelectasia pasiva denota la pérdida de volumen que acompaña a un proceso que ocupa espacio dentro del tórax. En tuberculosis se produce acompañando al neumotórax, hidroneumotórax y derrame pleural. El colapso que provoca al pulmón es proporcional al volumen aéreo o líquido en el espacio pleural adyacente. Hay que señalar, sin embargo, que en el colapso inducido por un neumotórax total el muñón pulmonar no queda completamente sin aire, y si radiológicamente no se visualiza broncograma aéreo debe haber una obstrucción endobronquial agregada. Si ésta persistiera el pulmón no volverá a expandirse por muy

TUBERCULOSIS 309

vigorosas que sean las medidas que se apliquen para solucionar el problema pleural. La denominada atelectasia por compresión difiere en poco de la anterior y designa la forma localizada de colapso parenquimatoso adyacente de un proceso ocupador de espacio, por ejemplo la pericavitaria alrededor de las grandes cavernas tuberculosas. La atelectasia por cicatrización corresponde a la pérdida de volumen que resulta de una fibrosis pulmonar localizada o generalizada. El mejor ejemplo para la forma localizada es la infección crónica de tipo granulomatoso, como la tuberculosis pulmonar donde hay destrucción (fibrosis) y pérdida de volumen por cicatrización. Son también las que producen las retracciones segmentarias, lobulares, y además se acompañan de evidentes signos compensatorios tales como: desplazamiento mediastínico, del hilio, hiperinsuflación del resto del pulmón afectado. Radiológicamente la atelectasia da aumento local de la densidad y si no hay neumotórax asociado, un lóbulo colapsado está en situación periférica. Hay además desplazamiento de las cisuras interlobulares y una serie de signos indirectos en parte mencionados: elevación diafragmática, aproximación de las costillas, hiperclaridad del resto del pulmón, desplazamiento mediastínico, etc. La repercusión sobre la función respiratoria estará dada por el estado previo del resto del parénquima y por la extensión de la atelectasia, existiendo como problema básico la perfusión de zonas no ventiladas.

12.2.3. Enfisema pulmonar intersticial y mediastínico La ruptura de una vesícula de enfisema perilesional o la ulceración de focos caseificados, puede determinar la infiltración gaseosa del tejido intersticial pulmonar dando lugar al enfisema mediastínico. Generalmente va asociado con enfisema subcutáneo del cuello, y a veces se acompaña también de neumotórax espontáneo. Puede ser producido a consecuencia de accesos de tos fuerte y pertinaz que da lugar al «enfisema mediastínico médico». Los síntomas de bloqueo aéreo, causado por la compresión mediastínica por el aire, son similares a los del taponamiento cardíaco y el signo más característico es un ruido crujiente o crepitante sincrónico con el latido cardíaco en la región precordial (signo de Hamman). La radiografía suele mostrar zonas semilunares de hiperclaridad en una o ambas caras laterales del mediastino superior, y en la proyección lateral el aumento de la claridad retroesternal. Con frecuencia se aprecian hiperclaridades en la fosa supraesternal y en los planos laterales del cuello. El tratamiento de la enfermedad de base mejora al paciente y no es necesario otro recurso más que el reposo. En algunas ocasiones es necesario llegar al debridamiento en planos superficiales para dejar escapar el aire. La asociación con un neumotórax espontáneo hará necesaria la terapéutica de éste.

12.2.4. Neumotórax espontáneo acompañando a la tuberculosis El neumotórax es una complicación frecuente de la tuberculosis debido a la ruptura de ampollas subpleurales, en cuyo caso se producirá el neumotórax espontáneo benigno, o más

310 TUBERCULOSIS

COMPLICACIONES

frecuentemente por la caseosis de la lesión tuberculosa subpleural que pone en comunicación los espacios aéreos por esfacelo con la cavidad pleural o la ruptura directa de una caverna tuberculosa en el espacio pleural, produciendo un hidroneumotórax con o sin evolución al empiema. El aire asciende rápidamente al vértice del hemitórax y causa el colapso de la porción superior del pulmón; el líquido cae al fondo del hemitórax y comprime al lóbulo inferior. Es necesario el paso de una importante cantidad de aire para producir el colapso completo del pulmón. Clínicamente aparece un brusco dolor torácico y disnea y a veces dramáticamente el colapso. Radiológicamente se comprueba una hiperclaridad que colapsa total o parcialmente el pulmón llevándolo hacia el hilio. Raras veces el neumotórax es bilateral, siendo entonces de carácter grave (Obs 12.2.4.1. y 12.2.4.2.). Si el neumotórax es pequeño, una radiografía de tórax en espiración lo puede poner en evidencia. Igualmente la radiografía de tórax con rayos blandos permite destacar la línea pleural límite entre el pulmón y el neumotórax. Las adherencias fibrosas entre las capas pleurales parietal y visceral tienen importancia, pues tienden a mantener abierta la comunicación. El hidroneumotórax es visible en la radiografía de tórax de pie a causa de la visualización del

Fig.12.2.4.1.

Fig.12.2.4.2.

Fig.12.2.4.3.

Fig.12.2.4.4.

Obs.12.2.4.1.Tuberculosispulmonarbilateral,muyavanzada.Neumotóraxespontáneoizquierdototal,avenamiento pleural.Curación. Paciente de sexo masculino, de 22 años de edad, con tuberculosis pulmonar avanzada bilateral (Fig. 12.2.4.1.) que desarrolla un neumotórax total izquierdo (Fig. 12.2.4.2.), obligando a colocar de urgencia una avenamiento a los Bülau, con lo que mejora (Fig. 12.2.4.3.). Tratamiento antituberculoso. Curación (Fig. 12.2.4.4.).

Fig.12.2.4.5.

Fig.12.2.4.6.

Fig.12.2.4.7.

Obs.12.2.4.2.Tuberculosispulmonarbilateralavanzada.Neumotóraxespontáneoderecho.Avenamientopleural. Paciente de sexo masculino, de 41 años de edad, que presenta tuberculosis pulmonar (Fig. 12.2.4.5.), iniciando tratamiento antituberculoso, pero desarrollando en la primera semana neumotórax espontáneo derecho (Fig. 12.2.4.6.). Avenamiento a los Bülau. Continúa tratamiento antituberculoso. Curación (Fig 12.2.4.7.).

TUBERCULOSIS 311

nivel hidroaéreo. Cuando se tabica aparecen niveles múltiples. En el estudio de la cavidad pleural así formada, la pleuroscopía puede brindar información importante al visualizar las hojas pleurales, el o los orificios fistulosos, y poder biopsiar, si es necesario, para diagnóstico diferencial. La colocación de un avenamiento pleural con técnica a lo Bülau (irreversible bajo agua) para los neumotórax espontáneos mejora el cuadro. En los empiemas el avenamiento adecuado es la indicación por excelencia. Cuando el colapso se distiende es posible encontrar la lesión tuberculosa que le dio origen, lo que obliga al tratamiento antituberculoso, según se verá en el capítulo correspondiente. Es frecuente también la aparición de neumotórax en tuberculosos curados adecuadamente con drogoterapia (Obs 12.2.4.3.). En estas circunstancias se trata la complicación sin necesidad terapéutica antituberculosa.

Fig.12.2.4.8.

Fig.12.2.4.9.

Fig.12.2.4.10.

Fig.12.2.4.11.

Obs.12.2.4.3.Neumotóraxespontáneoenexpacientedetuberculosiscuradacontratamientoantituberculoso. Paciente de sexo masculino, de 46 años de edad, que presenta una tuberculosis pulmonar bilateral (Fig. 12.2.4.8.), de la que cura con tratamiento antituberculoso (Fig. 12.2.4.9.). Diez años después presente episodio de neumotórax espontáneo derecho (Fig. 12.2.4.10.), colocándose un avenamiento a lo Bülau, con lo que reexpande el pulmón y llega a la curación del episodio (Fig. 12.2.4.11.).

12.2.5. Neumonocele Es de traducción casi exclusivamente radiológica y consiste en la visualización de la claridad de un pulmón traccionado por la disminución de volumen del opuesto a través de las estructuras mediastínicas. Se ubican en la parte superior del mediastino anterior (neumonocele anterosuperior), y en la posteroinferior del mediastino posterior (neumonocele posteroinferior). Los más frecuentes son los primeros y de derecha a izquierda. Una variedad menos frecuente es el neumonocele posterior y superior (entre esófago y tráquea). La tuberculosis, en sus etapas de fibrosis y retracciones en las cronificaciones, lo produce con relativa frecuencia. Radiológicamente se traducen en una hiperclaridad mediastínica y yuxtamediastínica con borde nítido que se proyecta sobre las estructuras del otro pulmón, por superposición, siendo fácilmente detectable en la radiografía de perfil.

312 TUBERCULOSIS

COMPLICACIONES

12.2.6. Fístula broncopleural Como consecuencia de la instalación de un hidroneumotórax (generalmente un empiema) puede provocarse la salida en forma permanente o intermitente hacia el árbol bronquial, produciendo un trayecto fistuloso. La evolución generalmente se caracteriza por disnea, cianosis, escalofríos, fiebre y sobre todo expectoración profusa la que con frecuencia produce vómitos. Se puede demostrar la fístula con la introducción de colorantes en la pleura, y recuperándolos en el esputo o midiendo la concentración de oxígeno en la misma (si se acerca a la del aire atmosférico es segura la fístula).

12.2.7. Alteraciones ganglionares mediastínicas Fueron analizadas en el capítulo de la tuberculosis primaria.

12.2.8. Bronquiectasias Como consecuencia de una primoinfección tuberculosa (compresión ganglionar), o de una tuberculosis extraprimaria (obstrucción bronquial por distintos mecanismos), y en el territorio distal a la obstrucción, pueden desarrollarse bronquiectasias. Las dilataciones de los bronquios pueden, si el enfermo va a la curación, permanecer asintomáticas durante toda la vida, pero en otras oportunidades infecciones agregadas, bacterianas o micóticas pueden llevar a la situación de evidenciarlas ya sea por broncorrea, fenómenos supurativos sépticos, hemoptisis, etc. Generalmente las lesiones asientan en los lóbulos superiores, donde un buen avenamiento espontáneo no trae dificultades. En los lóbulos inferiores o con disminución marcada de la luz bronquial (estenosis), hay sintomatología acentuada que puede llevar, si las dilataciones bronquiales son localizadas a una indicación quirúrgica.

12.3. Complicacionesextratorácicas 12.3.1. Amiloidosis Conócese como «amiloide» al material hialino, amorfo, eosinofílico, que caracteriza a los depósitos de esta enfermedad y que a causa de su afinidad con el yodo, es semejante al teñido del almidón. Se reconoció por primera vez en relación con la tuberculosis y otros procesos sépticos de larga duración. Datos con base experimental sustentan la hipótesis de que la amiloidosis es un fenómeno inespecífico de envejecimiento y que algunos factores genéticos y enfermedades prolongadas aceleran su aparición dando como resultado la amiloidosis secundaria. No se ha logrado precisar la naturaleza de la sustancia fundamental amiloide. Se sabe que las

TUBERCULOSIS 313

fibrillas no contiene globulina γ y que existe un segundo componente globular de 80-100 Å de diámetro conocido como «donas». La amiloidosis secundaria en tuberculosis se manifiesta clínicamente por nefrosis y azotemia, hepatomegalia y esplenomegalia. En las autopsias los órganos más dañados son el riñón, el hígado y las glándulas suprarrenales. Pueden sin embargo, aparecer depósitos en órganos tales como la piel, ojo, corazón, sistema nervioso, tráquea y bronquios, aparato digestivo, etc. La confirmación se logra mediante la biopsia siendo de utilidad la gingival, aunque pareciera que la rectal tiene más sensibilidad. La de piel puede ser positiva aunque no haya signos de afectación cutánea. Las renales y hepáticas deben ser balanceadas con los riesgos que ellas ofrecen. Los tejidos pueden teñirse con el método del rojo Congo de Puchtler y tioflavina T o S. Los cortes deben examinarse con luz común, ultravioleta y polarizada. Aparecen fluorescentes con la tioflavina, verdes con el Rojo Congo; sin embargo la confirmación definitiva para este diagnóstico requiere del microscopio electrónico (Fibrillas largas de 300 a 100.000 Å onduladas, diámetro 70 a 100 Å aisladas o en haces, colocadas irregularmente, de naturaleza proteica). La amiloidosis es progresiva, aunque la evolución puede durar muchos años. Cuando acompaña a una enfermedad crónica como la tuberculosis, todos los esfuerzos deben estar dirigidos a eliminar ésta. En algunos casos de amiloidosis localizada se pudo intentar la cura por extirpación quirúrgica.

12.4. Otras complicaciones extrapulmonares Pueden ser mencionadas como complicaciones de la tuberculosis de acuerdo con el asiento lesional: Ÿ Para la tuberculosis intestinal la complicación más frecuente es la oclusión intestinal aguda o crónica (con menor frecuencia la enterorragia y la perforación) Ÿ Meníngea: tabicamientos, hipertensión endocraneana Ÿ Laríngea: la disfagia paradójica mayor para líquidos Ÿ Osteoarticular: anquilosis y defectos articulares Ÿ Urogenital: las consecuencias de las estrecheces cicatrizales con alteraciones tan importantes como la esterilidad o insuficiencias renales

12.4.1. Hipertensión pulmonar y corazón pulmonar crónico La marcada reducción del lecho vascular pulmonar lleva a ciertos enfermos de tuberculosis a una hipertensión pulmonar crónica que puede sobrecargar el ventrículo derecho. Algunos de estos enfermos, al progresar irreductiblemente la hipertensión pulmonar, van a la insuficiencia cardíaca, con todo el cortejo sintomático de la misma y con escasas perspectivas terapéuticas. Si bien se discuten las conductas a adoptar, el aumento de diuresis para evitar la sobrecarga líquida y la digitalización, son bases terapéuticas a emplear, junto con la administración de oxígeno, cuando esté indicado.

314 TUBERCULOSIS

COMPLICACIONES

Referencia: Silva,N;Complicaciones;enGonzálezMontaner,LJ(Ed);CompendiodeTisiología;LópezLibrerosEd;BuenosAires; 1971:147-156

TUBERCULOSIS 315

13. ASOCIACIONES MORBOSAS

13.1. Concepto Existen diversos estados o enfermedades, pulmonares o extrapulmonares, que están más que casualmente relacionadas con la tuberculosis. Estas entidades pueden representar problemas de diagnóstico diferencial o de terapéutica, o ser un factor agravante, recibiendo entonces la denominación de asociaciones morbosas (Tabla 13.1.1.). Tabla 13.1.1. Asociaciones morbosas más frecuentes de la tuberculosis

Ÿ

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Pulmonares Personas ancianas Enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica Cáncer de pulmón Silicosis Sarcoidosis Micosis Gastrointestinales Ulcera péptica Resección gástrica Endócrinas Diabetes Tratamiento prolongado con corticoesteroides Otras Embarazo Malnutrición Infecciones intercurrentes

13.2. Tuberculosis en las personas ancianas En el transcurso del siglo XX se ha visto incrementar la edad promedio de vida, lo que ha aparejado una población de más de 60 años de edad muy importante. Esta población ha sufrido el impacto de la tuberculosis, y estadísticas de países desarrollados, y especialmente de EE.UU. de Norte América donde la incidencia de tuberculosis es cercana al 9 por 100.000 habitantes, en los mayores de 60 años alcanza el 22 por 100.000 habitantes. En ese país, donde hay confianza en las estadísticas, Mc Donald señala que la tuberculosis en los blancos de origen no hispánico es un enfermedad de la edad avanzada (mayores de 65

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años de edad), mientras que en las comunidades minoritarias lo es de los jóvenes. El Centro de Enfermedades Comunicables de Atlanta señalaba para 1989 que la edad mediana de los casos de tuberculosis en no blancos era de 39 años, mientras que en los blancos no hispánicos era de 61 años. Señala, además, que por casi 25 años ha habido un declinar progresivo en los casos de tuberculosis en el grupo mayor de 65 años de edad, bajando la incidencia de 1965 (51,5 x 100.000) a 1989 (19,6 x 100.000) en forma realmente significativa. Otro hecho a destacar es que, en la experiencia de EE.UU. de Norteamérica, la mayoría de los casos de tuberculosis ocurren en la población geriátrica que viven en la comunidad. Sin embargo, hay mayor incidencia en los geriátricos que tienen sólo el 5% de la población de edad geriátrica, que constituyen un peso menor, a pesar de tener mucho más riesgo de desarrollar la enfermedad. Señala Stead que la tuberculosis en los ancianos es una enfermedad común que suele presentarse en las instituciones que los albergan. Reconoce, además que en los EE.UU. de Norte América cerca de la tercera parte de los casos permanece sin diagnosticar y van con ella a la tumba. En Argentina hay 4.900.000 personas de mas de 60 años de edad, lo que representa en 13,9% del total de la población (La Nación, Mayo 4, 2001). Si bien no hay mayor información, la experiencia demuestra la incidencia alta de tuberculosis en la edad avanzada, el aumento de los factores de riesgo en la misma, dentro de los cuales la internación en casas geriátricas constituye uno de los más importantes.

Patogenia Es frecuente la localización pulmonar, al menos en cerca del 85% de los casos, quedando el 15% para localizaciones extra-respiratorias. Esta circunstancia se opone a lo que sucede en los grupos jóvenes, donde la influencia del virus de inmunodeficiencia adquirida favorece la dispersión del M. tuberculosis en el organismo y la presencia de tuberculosis extrapulmonares. Hay personas de edad avanzada que son HIV positivas, pero el número es sumamente bajo y no modifica las observaciones generales. Con el transcurso de los años, el anciano va perdiendo la sensibilidad a la tuberculina, testigo de una infección tuberculosa ocurrida muchos años antes (Dorken y col; Stead y Lofgren). Esto facilita inmunológicamente que nuevos aportes bacilares o como suele suceder en la mayoría, los viejos gérmenes latentes o residuales puedan desarrollar una nueva enfermedad. Con el aumento de la edad, también se pierde la respuesta normal célulohumoral, que disminuye y contribuye patogénicamente al paso de la infección a la enfermedad. Además, una serie de enfermedades, al margen del propio envejecimiento, producen alteraciones del sistema inmune, entre las más frecuentes, la desnutrición, la gastrectomía, la diabetes, diversos tipos de drogas. Estos pacientes son muy lábiles, y desencadenan series de acontecimientos (Obs. 13.2.1.). Ya hemos señalado la baja incidencia del síndrome de inmunodeficiencia humana en este grupo, pero no debe dejar de pensarse en él, ya que con la edad suelen aumentar las relaciones con las trabajadoras del sexo. La mayoría de las veces es una reactivación de una infección tuberculosa, siendo en pocas producto de una nueva infección, lo que se aprecia más en grupos de minoridades, personas sin hogar, alojados en geriátricos, alcoholistas, infectados por el HIV y abusadores de drogas ilícitas por vía endovenosa (González Montaner y González Montaner).

318 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

→

Fig.13.2.3.Vistaposterior

Fig.13.2.1.

Fig.13.2.2.

Obs.13.2.1.Tuberculosispulmonarenanciana.Neumotóraxespontáneototalsecundarioainfartodepulmóndebido atromboembolismopulmonar. Paciente de sexo femenino de 71 años de edad, que presenta tuberculosis pulmonar de comienzo agudo seudoneumónico (Fig. 13.2.1.), que la obliga a reposo en cama. El examen de esputos es directo positivo para bacilos ácido-alcohol resistentes por lo que se instituye tratamiento antituberculoso. En la semana la paciente está desmejorada y febril, por lo que se interna en establecimiento asistencial, donde la noche de la misma sufre colapso y puntada de costado izquierdo. Semiológicamente presenta síndrome neumotorácico, por lo que de urgencia se le coloca un avenamiento a lo Bülau, se obtiene una radiografía portátil en la cama de la paciente (Fig. 13.2.2.), pero se produce un paro cardiorespiratorio, de la que no se recupera a pesar de las maniobras de resucitación. La autopsia reveló un infarto hemorrágico pulmonar destruido (→)(Fig. 13.2.3.). Este fue la causa del neumotórax. Várices y tromboflebitis, agravadas en sus miembros inferiores fue la causa del tromboembolismo que produjo el infarto pulmonar del lado izquierdo, lado no comprometido por la tuberculosis, habiendo en ese breve lapso de diez días mejorado la lesión derecha.

Para Tocque y col el aumento del riesgo de desarrollar tuberculosis con el avance de la edad es más una expresión de un alto riesgo de infección traído desde la juventud que se desarrolla tarde en la vida, más que un riesgo real de infectase durante la vejez. Las mujeres suelen ser menos afectadas, y es así que la proporción de tuberculosis en la edad avanzada muestra una relación de 1:4 entre la relación mujer: hombre (Aguilar y col).

Aspectosclínicos Las formas clínicas no muestran mayores diferencias con las presentes a menor edad, aunque la presentación clínica suele ser menos intensa, y a veces confundida con cuadros catarrales de naturaleza benigna. Las lesiones radiológicas de tórax señalan la presencia de lesiones uni o bilaterales de tipo fibroso, cavitarias, que suelen aparentar tener vieja data. Otras veces la presentación es exclusivamente con un síndrome febril prolongado, catalogado como de origen desconocido. La presencia de un pasado tuberculoso, de otro foco de tuberculosis, la prueba tuberculínica positiva orienta al diagnostico y un tratamiento antituberculoso produce mejoría clínica y curación, aunque queda pendiente la confirmación etiológica del síndrome febril, que no vuelve a aparecer. Señalamos que la mayoría de los pacientes presentan compromiso respiratorio (más del 80%). En ellos, un síndrome de impregnación bacilar dado por síntomas generales (astenia, adinamia, cambio de carácter, pérdida de peso, febrícula vesperal, sudoración nocturna, etc.) TUBERCULOSIS 319

pueden estar presentes y a los que se agrega tos, expectoración, hemoptisis y frecuentemente disnea y dolor torácico. El cuadro clínico puede no ser completo, siendo solapado o larvado y en oportunidades puede sólo haber fiebre prolongada. Ante un cuadro de síndrome febril prolongado en la edad avanzada sin causas consideradas, se justifica realizar tratamiento antituberculoso y, de haber respuesta clínica, continuarlo hasta finalizar. En las localizaciones extra-respiratorias los síntomas de otros órganos o aparatos están presentes y obligan a estudiar esa localización determinada. Cuando hay presencia de otras patologías, tales como la enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica o el cáncer de pulmón, el diagnóstico de ambas enfermedades asociadas no suele ser sencillo. La presencia de lesiones debidas a inhalación de polvos coniógenos, especialmente sílice, también suele dificultar el diagnóstico. Desde el punto de vista radiológico, es orientadora la presencia de lesiones cavitarias, pero no es inusual encontrar lesiones atípicas, infiltrativas, de campos inferiores o diseminados que no evocan al diagnóstico de tuberculosis (González Montaner). La tuberculosis en las personas con edad avanzada requiere un alto índice de sospecha y, ante el menor indicio de enfermedad, debe investigarse el M. tuberculosis en todas las muestras biológicas que se obtengan. Es destacable el elevado número de alteraciones radiológicas consideradas como cicatrizales, lesiones fibroapicales compatibles con tuberculosis previa. La búsqueda activa de M. tuberculosis se justifica, permitiendo reconocer tuberculosis activas. La conducta diagnóstica puede tener mayor dificultad por el contexto de estos enfermos. La clínica es más atípica (Vejnovic y Jelacic) y los diversos hallazgos radiológicos se confunden frecuentemente con un carcinoma broncogénico, neumonía o insuficiencia cardíaca (Tabla 13.2.1.). Tabla 13.2.1. Apariencia radiográfica de tuberculosis pulmonar en la edad avanzada y en pacientes inmunocomprometidos (la forma atípica suele ser la común, la clásica poco frecuente y la diseminada rara) (Morris). CLASIFICACIÓN Atípica Tuberculosis pulmonar en la edad avanzada Clásica Tuberculosis pulmonar postprimaria o reactivada Diseminada Tuberculosis miliar (reactiva) o críptica (arreactiva) Radiografía de tórax • Opacidades de zonas basales con engrosamiento pleural o derrame y pocas cavidades encontradas igualmente en zonas apicales o basales. • Fibrosis apicales, intersticial y engrosamiento pleural, cavitación y opacidades • Miliar nodular • Normal

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Para confirmar la tuberculosis, el examen de esputos suele ser el más fácil de realizar. La presencia de bacilos ácido alcohol resistentes y su confirmación por el cultivo en medios especiales (Löwestein-Jensen) permiten aseverar el diagnóstico. Si se obtiene el cultivo, el antibiograma es útil para seguridad del esquema terapéutico empleado. Si hay ausencia de expectoración, es necesario recurrir al contenido gástrico en ayunas, realizándose sólo el cultivo y si es positivo el antibiograma. Si hay sospecha de otras enfermedades, puede hacerse una fibrobroncoscopía y realizar el estudio del lavado bronquial o alveolar. El cultivo y/o la histopatología de lesiones específicas en piezas de biopsias (pleura parietal, hígado, ganglio periférico, etc.) puede también aclarar el diagnóstico. Hoy se dispone de medios rápidos de cultivos (método radiométrico, Bactec) que permiten realizar el diagnóstico en pocos días. Las pruebas tuberculínicas guardan un lugar de importancia para establecer el diagnóstico de infección tuberculosa. Si hay factores de riesgo para SIDA o el paciente integra un foco de tuberculosis, ya con 5mm se la considera positiva.

Tratamiento El tratamiento cumple con las reglas del mismo en general, pero teniendo presente que las dosis a emplear deben ser las mínimas, pues el metabolismo puede ser más lento y además, porque después de los 60 años puede haber una insuficiencia renal fisiológica latente, que dificulta la eliminación de los metabolitos de los fármacos, y hay probabilidad de aumento de fenómenos adversos. Las pautas cortas de tratamiento antituberculoso son aplicables también al paciente anciano, aunque surjan más problemas a esa edad. Existen determinadas situaciones (demencia, alcoholismo, depresión) más comunes en la senectud, que pueden facilitar el incumplimiento y la aparición de resistencias micobacterianas. La población anciana presenta efectos adversos a las drogas antituberculosas con una mayor frecuencia. Sin embargo se puede considerar que los esquemas terapéuticos utilizados muestran un grado aceptable de eficacia y tolerancia. Para un tratamiento exitoso, se deben cumplir las normas de un tratamiento clásico o estándar de la tuberculosis. El esquema terapéutico en pacientes confirmados, vírgenes de tratamiento, incluye dos etapas. Una primera fase intensiva de debacilización con 4 drogas antituberculosas que dura alrededor de 8 semanas, y otra, de consolidación, con 2 drogas que dura 24 a 30 semanas. El régimen sería 2 meses de isoniciada, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguido de 6 meses con isoniacida y rifampicina. Las dosis deben ser las menores posibles, pero útiles, así: isoniacida, 5mg/ kg peso día por vía bucal, sin pasar de 450mg, preferiblemente 300mg/día; rifampicina 10mg/kg peso día por vía bucal, sin pasar 600mg, preferiblemente 450mg; pirazinamida, 30mg/kg peso día, sin pasar 1500mg, preferiblemente 1200mg; y etambutol 15mg/kg peso día, sin pasar 1000mg, preferiblemente 800mg. El control de los fenómenos adversos incluye en esta edad al menos uno mensual, especialmente para control de hepatotoxicidad y agudeza visual. Si los síntomas se desarrollan o los niveles de transaminasas exceden tres veces los normales, se debe discontinuar el régimen terapéutico y evaluar la posibilidad de un cambio del mismo. En las formas comunes es posible extender el tratamiento sólo por 6 meses (tratamiento acortado,

TUBERCULOSIS 321

2 meses con las cuatro drogas antituberculosas señaladas antes y 4 meses con isoniacida y rifampicina). Cuando se trata de retratamientos, el mismo debe confeccionarse de acuerdo a las drogas recibidas y a las posibilidades de resistencia bacteriana presentes. Un esquema de al menos tres drogas antituberculosas no usadas antes, debe iniciarse agregando una cuarta, isoniciada o rifampicina, que puede ser útil hasta recibir el resultado del antibiograma. Tanto esta circunstancia, el retratamiento, como el seguimiento de tratamientos originales de pacientes con hepatotoxicidad o alguna otra manifestación adversa severa deben ser controlados por el especialista. Dada las asociaciones morbosas presentes, no debe olvidarse el efecto inductor enzimático hepático de la rifampicina. Para ello, recordar que el uso de anticoagulantes (warfarín), esteroides, hipoglucemiantes orales, digoxina, algunos anticonvulsivantes, debe ser monitoreada convenientemente, pues pueden reducirse sus niveles plasmáticos. La estreptomicina debe ser excluida de los regímenes terapéuticos, dada su alta toxicidad renal y auditiva. Sólo debe ser usada con ciertas precauciones como excepción, a una dosis de 10 mg/kg diario por vía intramuscular y no excediendo los 750mg diarios. Debemos insistir en la necesidad de un tratamiento correcto, ya que hay series donde la mortalidad por tuberculosis en los ancianos supera el 20% (Alvarez y col). El esquema que aconsejamos y que tiene gran predicamento, puede ser usado en forma simplificada si se administran combinaciones de medicamentos en una sola cápsula que tienen su biodisponibilidad adecuadamente estudiada. Así, hay comercialmente asociaciones de isoniacida, rifampicina y pirazinamida en una sola cápsula, que sirven para la fase inicial, a la que se le agrega etambutol, y de isoniacida y rifampicina para la segunda fase. Así, el número de cápsulas disminuye, hay buena tolerancia gástrica, mayor dificultad para emergencias de resistencias micobacterianas y el costo es menor. El inconveniente es que si se presenta hepatotoxicidad, hay que suspender esta modalidad y recurrir a los medicamentos por separado. Con respecto a tratamiento preventivo con isoniacida, la misma se usa a igual dosis que la terapéutica (5-8mg/kg peso día por vía bucal, pero sin pasar de 300mg). El único inconveniente en estas condiciones es la posibilidad de que aparezca una hepatitis tóxica, por lo cual debe ser monitoreada adecuadamente (Stead y col). La duración mínima de una quimioprofilaxis con isoniacida está en 6 meses. Está específicamente indicada en pacientes con lesiones pulmonares apicales residuales nunca tratados anteriormente y en contactos íntimos de fuentes de infección. Si la fuente de infección elimina M. tuberculosis resistente a isoniacida, puede utilizarse rifampicina a dosis igual a la terapéutica y por 6 meses.

Referencias: Aguilar, X; Ruiz, J; Fernández-Muixí, J y col; Eficacia y tolerancia del tratamiento de la tuberculosis senil; Arch Bronconeumol;1996;32:20-26 Alvarez,S;Shell,ChyBerk,SL;Pulmonarytuberculosisinelderlyman;AmJMedic;1987;82:602 Dorken,E;Grzybowski,SyAllen,EA;Significanceofthetuberculintestintheelderly;Chest;1987,92:237

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ASOCIACIONES MORBOSAS

González Montaner, LJ; Tuberculosis, hoy; PAMI Científico; 1993, 6:3 González Montaner, LJ y González Montaner, PJ; Tuberculosis en la edad avanzada; Respiración; 1994; 9:78-81 McDonald,RJ;Tuberculosisintheelderly;enReichman,LByHershfield,ES;Tuberculosis:acomprehensive international approach; Ed. Marcel Dekker Inc; New York; 1993 Morris, GDW; Pulmonary tuberculosis in the elderly: a different disease?; Thorax, 1990; 45:912 Murray, CL; Styblo, K y Rouillon, A; Tuberculosis en los paises en desarrollo: magnitud, intervenciones y costos; PAMI Científico; 1993; 6:9 Stead, WW; Tuberculosis among elderly persons, as observed among nursing home residents; Int J Tuberc Lung Dis; 1998; 2:s64-s70 Stead, WW; To, T; Harrison, RW y col; Benefit-risk considerations in preventive treatment for tuberculosis in elderly persons; Ann Intern Med; 1987, 107:843 Stead, WW y Lofgren, JP; Does the risk of tuberculosis increase in old age?; J Infect Dis; 1983, 147:951 Tocque, K; Bellis, MA; Tam, CM y col; Long-term trends in tuberculosis. Comparison of age-cohort data between Hong Kong and England and Wales; Am J Respir Crit Care Med; 1998; 158:484-488 Vejnovic, M y Jelacic, D; Clinical and radiological characteristics of pulmonary tuberculosis in the elderly; Eur Respir J;2000; 16(supl 31):s184

13.3. Enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica Los enfisemas centrilobular y panlobular son enfermedades de presentación frecuente y que por lo tanto están a veces asociadas con la tuberculosis. Esto se debe en parte a que en la actualidad hay enfermos de tuberculosis a una mayor edad y a que el enfisema es generalmente visto en ese grupo etáreo. La tuberculosis que se desarrolla en un pulmón enfisematoso presenta diversos problemas particulares:

• • • •

Pequeñas lesiones tuberculosas son más difíciles de demostrar mediante radiología y el examen físico debido a la hiperclaridad Puede no ser fácil la diferenciación entre bulla enfisematosa y cavidad tuberculosa, los que se presentan con significado diferente Lesiones fibrosas pueden producir rarefacciones anulares contiguas las que no pueden ser distinguidas de las de cavidades La cirugía pulmonar, si es necesaria, tiene peor pronóstico en el enfisema y puede ser un factor lumitante o excluyente de la cirugía de exéresis

Lo mismo ocurre con la bronquitis crónica. Los síntomas (tos, expectoración, sibilancias) de esta enfermedad pueden ocultar los de la tuberculosis y retardar su diagnóstico. La tos intensa puede ser un factor que favorezca las diseminaciones broncógenas o el contagio en los contactos.

TUBERCULOSIS 323

13.4. Asma bronquial Las relaciones e influencias mutuas entre el asma y la tuberculosis han sido motivo de discusiones en numerosos trabajos, no llegándose a un acuerdo general y persistiendo controversias hasta la actualidad. Se debate aún la existencia de un asma tuberculosa así como también qué factores, constitucionales o adquiridos, presentes en una de esas enfermedades, favorecen la aparición de la otra. En 1951 Rodríguez Castells estudió las relaciones existentes entre asma y tuberculosis, de la cual tomamos algunas consideraciones. Estado actual de las relaciones etiotógicas del asma y la tuberculosis Rodríguez Castells señalaba que:

• • • • •

La tuberculosis podía ser factor etiológico del asma Que no existía antagonismo entre el asma y la tuberculosis pulmonar activa Que la tuberculosis bronco-ganglio-pulmonar puede simular cuadros clínicos seudoasmáticos Que el asma produce alteraciones radiológicas que pueden confundirse y finalmente Que es necesario en todo asmático el estudio de la posible patología asociada

Es aceptado que la tuberculosis infección podría provocar asma, que la tuberculosis enfermedad, cuando es latente también podría producir asma por focos pulmonares ocultos. Asociada al asma las tuberculosis agudas y las crónicas con tendencia evolutiva pueden mejorar y la tuberculosis cavitaria adopta una forma evolutiva especial donde las cavidades aumentan o disminuyen su volumen, de acuerdo a la lesión bronquial existente. Estos enfermos pueden presentar neumotórax espontáneo, difícil de diferenciar si el mismo corresponde a la ruptura de una ampolla de enfisema o al estallido de una cavidad tuberculosa. La regresión rápida con evolución benigna del neumotórax, nos autoriza a considerar que la causa del mismo ha sido la ruptura de una ampolla de enfisema, mientras que si el neumotórax es valvulado, crónico, o se produce un derrame pleural purulento, con o sin bacilos de Koch, podemos orientarnos a pensar en el estallido de una caverna tuberculosa. Un paciente con tuberculosis pulmonar puede presentar clínicamente un síndrome bronquial con las características semiológicas del asma bronquial. Ello es debido a que ese paciente puede padecer un gran compromiso ganglionar o una tuberculosis bronquial o diseminaciones hematógenas con localización pulmonar (granulias). En todos los casos se debe evaluar correctamente la historia clínica del paciente, especialmente la falta de antecedentes familiares y personales de alergia respiratoria, así como la no existencia de los caracteres principales de disnea espiratoria paroxística con sibilancias que presenta el asma. Estas dos enfermedades muestran radiología distinta, pero en algunas oportunidades el diagnóstico diferencial es muy dificultoso. Los pacientes asmáticos pueden presentar cuadros radiológicos pulmonares que tienen semejanzas con los que presentan los tuberculosos broncopulmonares. En esas radiografías de tórax se pueden apreciar opacidades, hiperclaridades con o sin imágenes anulares que podrían indistintamente ser atribuidas a estas dos

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afecciones. El estudio radiológico en general no es excluyente para efectuar diagnóstico diferencial entre enfermedades broncopulmonares siendo necesaria la clínica y el laboratorio para comprobar la presunción diagnóstica.

13.5. Asma, corticoides y tuberculosis La administración de los corticoides es uno de los pilares del tratamiento y del asma, siendo una contraindicación formal en los enfermos con tuberculosis, ya sea esta activa o secuelar. El desarrollo de tuberculosis en pacientes tratados con corticoides en forma prolongada es frecuente, hecho que se da en pacientes con asma (Fig. 13.5.1. y 13.5.2.).

Fig.13.5.1.Tuberculosis,asmaycorticoides.Tuberculosis arreactiva pulmonar en una paciente asmática tratada con corticoides durante largo tiempo, sin profilaxis contra la tuberculosis.

Fig.13.5.2. Tuberculosis,asmaycorticoides.Otroejemplo de tuberculosis desarrollada después de un tratamiento prolongado con corticoides en un paciente con asma dependiente de corticoides. Las lesiones de la radiografía de tórax muestran lesiones bilaterales, extendidas, con compromiso del lóbulo superior derecho y siembra broncógena.

Pueden darse diversas circunstancias: Acceso de mal asmático con ausencia de antecedentes conocidos de tuberculosis: iniciar tratamiento, pero investigar la posibilidad de contactos o antecedentes de tuberculosis. Acceso de mal asmático pero con antecedentes de tuberculosis: si hay posibilidades realizar estudio clínico, radiológico de tórax, bacteriológico y tuberculínico. Si es negativo administrar corticoides. Enfermo de asma que debe efectuar tratamiento prolongado con corticoesteroides: efectuar el estudio previo para decidir si se asocia quimioprofilaxis o tratamiento de la infección tuberculosa latente asociado al de corticoides.

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Si los resultados de las pruebas tuberculínicas son negativos, considerar la vacunación con BCG cuando se suspendan los corticoides. Mientras realizar quimioprofilaxis con isoniacida. Si los resultados tuberculínicos son positivos considerar el tratamiento de la infección tuberculosa latente asociado a los corticoides. Radiografía de tórax con imágenes patológicas sospechosas de tuberculosis y reacciones tuberculínicas positivas: En estos casos se debe agotar el estudio bacteriológico, único elemento capaz de certificar el diagnóstico de tuberculosis, con el hallazgo del bacilo de Koch, se tratará adecuadamente. Radiografía de tórax patológica con pruebas tuberculínicas negativas. Probablemente sea vinculada la patología pulmonar al asma y no a la tuberculosis, excepto si el paciente está bajo tratamiento con corticoides. Enfermo de tuberculosis que presenta un acceso de asma que requiere tratamiento con corticoides. Si el paciente está con tratamiento antituberculoso, administrar los corticoides hasta lograr el efecto deseado y luego suspenderlos. Se debe prolongar el tratamiento antituberculoso a un tiempo mínimo de 8 meses.

13.6. Respuesta cutánea a la tuberculina y vacunación BCG en asmáticos La reactividad tuberculínica en asmáticos suele ser menor que la que presentan personas de la misma edad y condición pero sin asma. Un estudio realizado (Enquín y col) así lo demuestra. En la tabla 13.6.1. las diferencias pueden apreciarse fácilmente. Estos índices menores entre los asmáticos que en la población general pueden ser debidos a una adquisición más tardía de la primoinfección tuberculosa vinculada a los mayores cuidados que se le suelen prestar a los pacientes asmáticos en el seno del hogar, o deberse a una mayor tendencia a extinguir la respuesta tuberculínica una vez adquirida la

Tabla 13.6.1. Resultados de la prueba cutánea tuberculínica en estudiantes ingresantes y en asmáticos de la Universidad de Buenos Aires Estudiantes ingresantes Edad en años

Estudiantes asmáticos*

Total de investigados

Nº de reactores %

Total de investigados

Nº de reactores%

De 16 a 20 De 21 a 28 Más de 28

79.761 22.406 7.994

57,4 77,3 80,1

1.344 269 72

56,80 89,5 79,10

Totales

110.261

60,10

1.685

54,9

*El total de estudiantes asmáticos que ingresan a la Universidad de Buenos Aires es del 1,44por 100

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ASOCIACIONES MORBOSAS

primoinfección, también por contagios menos intensos como consecuencia de ese aislamiento relativo. Para demostrar este hecho se ha estudiado la modalidad evolutiva de la calmetización en 25 asmáticos entre los 16 y 22 años de edad, no reactores tuberculínicos, a quienes se les inoculó intradérmicamente una dosis de BCG de 0,150 miligramos. La vacunación se realizó sin inconvenientes y la evolución del nódulo se examinó a los 5, 10, 15 y 30 días. Se encontró una formación acelerada del nódulo vaccinal en 12 observaciones. En las restantes 13 observaciones la evolución correspondió a la de una primo-vacunación. Un elevado número de asmáticos de edad joven presentan una reacción infratuberculínica, demostrado por el fenómeno de Willys-Sayé. La extinción precoz de la respuesta tuberculínica cutánea con persistencia de la respuesta infratuberculínica mueve a pensar que es debido al menor número de sobreinfecciones tuberculosas, sólo posible por el relativo aislamiento de los asmáticos a que se hizo mención.

Vacunación con BCG en los pacientes asmáticos Es un problema muy debatido por los médicos el que se presenta cuando se indica la calmetización de un asmático pero no ocasiona trastorno alguno.

Premunición con BCG, asma y corticoides Es una situación poco frecuente la administración de BCG en un asmático que está recibiendo corticoesteroides. En una breve serie no hemos observado ninguna anormalidad del nódulo vaccinal en el sentido de una intensificación de la virulencia del BCG, lo que sugeriría que es posible su administración en un paciente que está recibiendo corticoesteroides cuando las circunstancias así lo requieran. De todas maneras, si el paciente asmático tuberculino-negativo corre un riesgo infectante es más prudente efectuar quimioprofilaxis y finalizada ésta, si persiste en las mismas condiciones, suspendido los corticoides, efectuar la calmetización. Una relación todavía en estudio se refiere a la posibilidad que la infección por el M. tuberculosis, a través de un mecanismo inmunológico tenga un control beneficioso de enfermedades alérgicas y asma. Un estudio efectuado por von Mutius y col señala que hay una relación inversa entre las cifras de notificación de tuberculosis y la prevalencia de silbidos bronquiales y asma en algunas regiones, con la conclusión que la exposición al M. tuberculosis podría reducir la incidencia de asma en algunas regiones. Esto coincide con los estudios de Omenaas y col que han observado que la infección por el M. tuberculosis puede influenciar el balance de los linfocitos «helper» (Th) con un resultado de disminución de la atopía. La vacunación BCG en las primeras edades podría contribuir a ello. Hay además un estudio experimental de Wang y Rook que lograría, mediante la vacunación con Mycobacterium vaccae, reducir los riesgos del asma, como lo han logrado en el animal de experimentación, reduciendo la respuesta alérgica a la ovoalbúmina en los ratones a los administraron M. vaccae.

Referencias: Enquín,B;Rodríguez,EJyGonzálezMontaner,LJ;Sensibilidadcutáneaalatuberculinaenestudiantesasmáticosque ingresanalaUniversidaddeBuenosAires;AnalCatPatolClinTuberc;1957;29:95-99 Leston,JMyGonzálezMontaner,LJ;Asmaytuberculosiseneladulto;RevEspañolaTuberc;1965;35:175-186

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Omenaas,E;Jentoft,HF;Vollmer,WMycol;AbsenceofrelationshipbetweentuberculinreactivityandatopyinBCG vaccinatedyoungadults;Thorax;2000;55:454-458 RodríguezCastells,H;RevTuberc;1952;16:35 vonMutius,E;Pearce,N;Beasley,Rycol;Internationalpatternsoftuberculosisandtheprevalenceofsymptomsof asthma,rhinitis,andeczema;Thorax;2000;55:449-453 Wang, CC y Rook, GA; Inhibition of an established allergic response to ovoalbumin in BALB/c mice by killed Mycobacteriumvaccae;Immunology;1998;93:307-313

13.7. Bronquiectasias La tuberculosis y las bronquiectasias pueden estar asociadas de diferentes formas. Por un lado las bronquiectasias pueden resultar de la cura de una tuberculosis o bien estar asociadas de manera independiente. Los estudios actuales con tomografía computada de alta resolución permiten reconocer adecuadamente los territorios pulmonares con dilataciones bronquiales. Prácticamente la broncografía contrastada no debe efectuarse. Si hubiera dudas para un diagnóstico más preciso y delimitar su distribución segmentaria, podría efectuarse si no hay actividad tuberculosa.

13.8. Cáncer de pulmón La coexistencia de cáncer de pulmón y tuberculosis se encuentra con una frecuencia creciente. Estas dos enfermedades pueden encontrarse simultáneamente o sucederse en su aparición clínica. La relativa frecuencia de la contigüidad anatómica o la imbricación de las lesiones puede hacer pensar: 1. El cáncer puede ser causado por una tuberculosis previa, por ser ésta una enfermedad inflamatoria crónica (teoría irritativa del origen del cáncer) y por una frecuencia mayor de desarrollo de cáncer a nivel o en contacto con lesiones cicatrizales periféricas (cáncer de la cicatriz). 2. Por otra parte el cáncer puede causar desarrollo de tuberculosis por sus efectos generales debilitantes y porque localmente puede atacar barreras fibrosas de lesiones antiguas parenquimatosas o ganglios residuales de primoinfección y liberar bacilos de Koch viables o no. La moderna quimioterapia del cáncer con carácter inmunosupresor posibilita también el desarrollo de tuberculosis. Además, la preexistencia o coexistencia de tuberculosis y cáncer hace más difícil el diagnóstico de cada una de ellas, y puede retardar considerablemente la terapéutica adecuada. Es por ello que deben prestarse atención a los signos de diferenciación y a los métodos de exploración adecuados. En estos casos los signos de alerta de cáncer en una tuberculosis confirmada bacteriológicamente son: tos difícil de calmar, roncus bronquial unilateral en un paciente sin antecedentes

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de bronquitis crónica o estenosis bronquial, expectoración hemoptoica repetida y sin motivo por la evolución de la tuberculosis, disnea no justificada por tuberculosis, astenia marcada a pesar de la buena evolución bacteriológica y aumento unilateral de una adenopatía hiliar, acentuación de una imagen radiológica parenquimatosa durante el tratamiento específico.

13.9. Neumonoconiosis Dentro de las neumonoconiosis la más importante es la silicosis, ya que esta favorece el desarrollo de la tuberculosis y el pronóstico se agrava cuando ambas coexisten. No sólo razones estadísticas sino características especiales patogénicas, clínicas y terapéuticas, delimitan esta asociación morbosa, con preciso sentido de entidad nosológica, sílicotuberculosis.

13.10. Sílicotuberculosis ConlacolaboracióndelaDra.LilianCapone Además de razones estadísticas, las características especiales de la patogenia, de la clínica, radiología y terapéutica, delimitan a esta asociación morbosa, como una entidad nosológica propia. Numerosos estudios epidemiológicos han mostrado una fuerte asociación entre silicosis y tuberculosis y han hecho el soporte científico que avala a esta entidad como única (Rey y col, 1965; Rey y col, 1966). Debemos recordar que la silicosis es la más importante de las neumoconiosis no sólo por su asociación con la tuberculosis, sino por ser una entidad prevalente ya que está íntimamente ligada con factores de exposición laboral cuyo contaminante es el sílice libre, material inorgánico presente en diversos tipos de trabajo. Los puestos de trabajo donde hay riesgo de silicosis son expuestos en la tabla 13.10.1. La frecuencia de la asociación varía de acuerdo al material estudiado y al país al cual pertenecen los investigadores. Debemos recordar que ambas entidades que integran la sílicotuberculosis están en relación directa con países poco desarrollados cuyas condiciones de vida y de trabajo no se caracterizan por estar en la preocupación de los responsables. Mauro manifiesta que constituye el 25% de las formas indemnizables por silicosis y el 60% si contamos sólo los fallecidos. Schmid encuentra el 21%, y Bohme el 25%, mientras que Schinz y Eggenschwyler la dan como entre el 30 y el 70% de las formas graves de silicosis. Valenti estudia 492 casos de silicosis donde el 66% tienen tuberculosis asociada. Turner y Martín contaban el 43%, Vigliani considera que entre el 60 y 70% de enfermos fallecidos por silicosis tienen tuberculosis, mientras que Heppleston en estudios anatomopatológicos encuentra el 30 %, Daddi considera que en las formas moderadas de silicosis (grado II) hay 40% de tuberculosis y en las formas más graves (grado III) el 70%. En las formas más avanzadas aún hay del 75 al 95%. En 463 autopsias realizadas encontró la asociación silicotuberculosa en el 69%. Martin en 151 autopsias la encontró en el 45,5 %. Boader considera 110 mineros enfermos, de los cuales el 74 % tenía silicosis pura y el 26 % sílicotuberculosis. Pitzurra y Zalamandra

TUBERCULOSIS 329

Tabla 13.10.1. Puestos de trabajo donde hay riesgo de silicosis

1. Minas Industrias Extractivas

Carbón:

Antracita Hulla Lignito

Metálicas:

Plomo, cinc, oro, cobre, hierro, uranio, wolframio, mercurio, antimonio, bismuto

No metálicas:

Espatoflúor, azufre,pizarras, bituminosas

2. Canteras

Silicosis minera Industrias no extractivas

Silicosis industrial

Construcción de obras:

Túneles Embalses Perforaciones Viales

Talla y labrado de piedras Molienda de tierras, piedras y minerales Industria siderometalúrgica Industria de la cerámica Arenado Fabricación de refractarios Fabricación y utilización de abrasivos Fabricación y tallado de vidrio Fabricación de cemento Calcinación de tierra de diatomea Toda industria en que se utilice sílice, cuarzo, en forma sólida

estudian entre 1954 y 1957, 933 obreros, de los cuales el 29,58 % tenía silicosis y el 25,63 % tenía sílicotuberculosis. De estos últimos casos, que sumaban 71, l6 % fallecieron. Es importante destacar que el número de enfermos no desciende. Mónaco destaca la gravedad de la asociación indicando que en la época previa al uso de los tuberculostáticos el 80% de los enfermos fallecían dentro de las pocas semanas o meses. Para la época actual considera que el 19%

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fallecen y el 81% logran estabilizar o curar sus lesiones tuberculosas. Aresu señala la discordancia de algunas estadísticas. Cita estudios de Di Biasse, quien en exámenes anatomopatológicos realizados en mineros del Ruhr encuentra 23% de tuberculosis en silicóticos leves y 63,5% en silicóticos graves. Al mismo tiempo Reichmann, en el mismo tipo de obreros, pero en estudios radiológicos encuentra el 5,22 y 15,27%, respectivamente. Para Aresu la asociación de tuberculosis activa se halla en el 4,61% de los silicóticos. Es interesante la estadística de Arce Castrillo, quien sobre 1388 obreros de minas bolivianas encontró 62,39% sanos, 8,36% de tuberculosos, 11,02% de sílicotuberculosos, 5,78% de silicosis y 2,45% de bronquitis crónica. En nuestro medio, Vaccarezza publica 16 observaciones de silicosis, de los cuales 6 tenían tuberculosis asociada. Un grupo de 19 sílicotuberculosos fue separado de uno mayor de enfermos constituido por 37 silicosis pulmonares. Estas cifras tan dispares entre 4,61% y 95% sólo indican que la asociación es frecuente, y su diversidad se debe al diferente material examinado. La incidencia es menor entre obreros con sólo riesgo coniógeno (es decir que están contaminados con las partículas de sílice) que en enfermos con distinto grado de silicosis (o sea que ya está instalada la enfermedad). La procedencia de los enfermos, que asisten a un centro tisiológico, hace que la proporción en esta condiciones sea mayor que la real. De todas maneras, las cifras de incidencia de la tuberculosis en enfermos silicóticos es mayor a la de la población supuesta sana. La predominancia del sexo masculino, al cual pertenecían todos nuestros enfermos se explica por la tendencia de ese sexo para realizar tareas coniógenas. No obsta para que pueda darse en el sexo femenino. Se han visto en trabajadoras de la cerámica, en odontólogas (pues utilizan sustancias abrasivas para pulir), en amas de casa obstinadas por la limpieza, pero ello suele ser muy raro. En las observaciones de Vaccarezza, dos de los pacientes eran mujeres y en nuestras series en trabajadoras en molienda de minerales, especialmente en el envase de los mismos. Con respecto a la edad, la asociación suele presentarse en pacientes de edad media de la vida o en edad avanzada. Esto está en parte en relación con la exposición a los polvos coniógenos, y al largo período de latencia de la silicosis y en parte debido a que la tuberculosis se ha desplazado desde el punto vista epidemiológico hacia edades más avanzadas. La edad media de asociación sílicotuberculosa está en los 45 años. Para los hombres internados en el hospital «F. J. Muñiz» en los últimos años, la edad media ingreso correspondió para el mismo período a 41 años de edad con lo que existe una diferencia de 4 años entre los sílicotuberculosos y los tuberculosos. Destaquemos la importancia de la silicosis en pacientes que provienen de otros países, lugar donde realizaron una tarea coniógena, y llegan al nuevo país sin barreras en la frontera. En general suelen ser inmigrantes desde países limítrofes, especialmente de Bolivia. Esta entrada al país se hace por razones de trabajo, mediante la concesión de un permiso de radicación transitorio, pero sin que exista una Aduana sanitaria, que controle la entrada de los inmigrantes enfermos. Las tareas coniógenas más importantes son las derivadas de las industrias extractivas, especialmente para Bolivia el trabajo en las minas de estaño de Oruro y Potosí. Otra de las tareas frecuentes es el trabajo en perforación de túneles. Se han observado casos de sílicotuberculosis con escaso tiempo de exposición al riesgo laboral en trabajadores viales paraguayos pues en este país la tierra tiene un alto contenido de sílice en su compo-

TUBERCULOSIS 331

sición. Entre las tareas coniógenas desarrolladas por los pacientes que tuvieron una silicosis autóctona, figuran con predominancia los trabajos en moliendas de minerales. El tiempo de riesgo coniógeno, es en casi todos los casos muy prolongado, correspondiendo a una media de 11 años. Esto es lo habitual, aunque hay observaciones de desarrollo de coniosis con corto tiempo de exposición. Es necesario recordar que el riesgo de enfermar está en relación directa con el tiempo de exposición y la dosis de sílice que inhala el trabajador expuesto. Por lo tanto es necesario realizar una correcta historia ocupacional. Es fundamental conocer desde la primera actividad laboral hasta la actual pues el tiempo que transcurre entre la exposición y la aparición de síntomas es prolongado. A esto se lo llama período de latencia. Otra explicación en la facilidad con que ambas enfermedades se combinan es el desarrollo del bacilo frente la presencia de partículas de sílice como experimentalmente lo ha comprobado Pryce ya que consigue mejor desarrollo del bacilo de Koch en medios de cultivos conteniendo pequeñas cantidades de sílice coloidal. Hay constancias experimentales de Vorwald, Dworski, Pratt y Delahaut, utilizando el bacilo de Calmette-Guerin y las de Dowd con utilización de cepas de bacilos de Koch atenuadas. Desde el punto de vista clínico la frecuencia también parece demostrarlo. Debido a la disposición con que en un silicótico puede desarrollar una tuberculosis debe prohibirse toda tarea coniógena a un individuo que haya tenido o tenga esta última enfermedad, para evitar su evolución progresiva. Esto ha sido propuesto por las autoridades sanitarias en Sud Africa frente a la gran población minera de raza negra que es contratada en las minas de extracción de oro. La influencia de una infección sobre la instalación o evolución de una coniosis, especialmente la silicosis, ha sido considerado por numerosos autores. Langelez considera tres tipos de silicosis:

• • •

Silicosis pura Silicosis con infección tuberculosa Silicosis con enfermedad tuberculosa

Fletcher y Gough también consideran la existencia de una silicosis pura, y que la evolución puede estar condicionada a la asociación con tuberculosis. Esta forma, la denominan fibrosis masiva progresiva, siendo una neumoconiosis complicada. La lesión inicial es el nódulo colágeno (nódulo infeccioso de Gough) que evoluciona hacia la formación de masas fibrosas enormes que pueden ir a la excavación por necrosis isquémica colicuativa pura debida a silicosis o por evolución caseo-tuberculosa. La aparición de la silicosis está condicionada a una falla del mecanismo de depuración alveolar, que puede ser local o general. En este último caso da la fibrosis pulmonar difusa. Este bloqueo linfático es una razón más, para el desarrollo de la tuberculosis, aún con la llegada de escasos bacilos de Koch, pues el medio rico en sílice favorece su desarrollo. Gross, Westrick y Mc Nerney produjeron sílicotuberculosis experimental administrando polvo descubierto de hierro junto a diferentes cepas de bacilos de Koch vivos o muertos en cobayos. Zaldi, Harrison, King y Mitchinson han reproducido en el cobayo la lesión humana por medio de la inyección intratraqueal de polvo de carbón de piedra, con bajo contenido en

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sílice y bacilos de Koch de virulencia disminuida, insoniacidoresistentes, y aunque los resultados pueden ser de difícil interpretación consideran que se logra el desarrollo de una antraco-tuberculosis. Amsler considera las eventualidades de aparición, sílicotuberculosis o tuberculosilicosis, ésta última no muy frecuente. La tuberculosis debe sospecharse en un silicótico cuando se demuestran cambios radiológicos progresivos, aumento o confluencia de los nodulillos, cavitación, formación de imágenes de tipo tumoral, en cuyo caso habrá también que descartar el cáncer de pulmón. Ante la presencia de hemoptisis, tuberculosis extrapulmonar, bronquial, pleuresía, se sospechará también la existencia asociada de una tuberculosis pulmonar (Fig. 13.10.1. a 13.10.3.).

Fig.13.10.1.Sílicotuberculosis. Radiografía de tórax de un enfermo de tuberculosis pulmonar bilateral, que había trabajo más de 20 años en mineria de estaño en Bolivia.

Fig.13.10.2.Sílicotuberculosis. Radiografía de tórax de un enfermo de tuberculosis pulmonar que había trabajado durante 5 años como arenador.

Fig.13.10.3.Silicotuberculosis. Radiografía de tórax de un paciente con tuberculosis pulmonar que había trabajado en molienda de minerales durante 8 años.

La forma de iniciación permite conocer si un paciente inicia clínicamente una silicosis pura o asociada a una tuberculosis. Vaccarezza destaca los síntomas principales de un síndrome de impregnación coniótica, con elementos similares al de impregnación bacilar. No todas las hemoptisis son imputables a una tuberculosis asociada, ya que la silicosis pura puede presentarla. Stewart señala un 7% de pacientes con silicosis pura que presentan hemoptisis. La asociación de silicosis o sílicotuberculosis con diferentes micosis, especialmente aspergilosis, debe ser investigada. Establecer en estos enfermos si la hemoptisis es debida a silicosis, tuberculosis o micosis suele resultar a veces muy difícil. La presencia de otras asociaciones morbosas puede determinar también hemoptisis, por lo que el estudio deberá ser exhaustivo. Otra asociación que se debe considerar es la diabetes, que está justificada, por ser enfermos de edad avanzada. En estos pacientes se unen para el desarrollo de la tuberculosis dos enfermedades tisiógenas, silicosis y diabetes. Desde el punto de vista radiológico la orientación diagnóstica hacia la sílicotuberculosis puede ser factible. Las lesiones induradas, nodulillares, nodulares, seudotumorales, de bordes netos, con predominio en los campos medios y ligeramente mayores en la playa pulmonar derecha que en la izquierda, que se destacan en la radiografía del tórax de un paciente que ha estado expuesto reciente o antiguamente a polvos coniógenos, durante breve o largo lapso, induce el diagnóstico de silicosis. El interrogatorio de exposición laboral del paciente y su estudio radiológico de tórax llevan al diagnóstico. Si bien es posible encontrar otras alteraciones, incluida formaciones de cavidades por isquemia de zonas seudotumorales,

TUBERCULOSIS 333

ello es poco frecuente. Las lesiones más blandas, de carácter nodulonodulillar más extendidas, que predominan en los ápices pulmonares, o las opacidades densas, de borde poco delimitado, que tienen imágenes de cavidades en su interior, con o sin retención de secreciones hacen sospechar la existencia de otro proceso agregado, con frecuencia, la tuberculosis. La silicosis presenta un bloqueo linfático y ganglionar, tanto hiliar como mediastínico. Estos cambios pueden ir a la calcificación, que en algunas oportunidades presentan un carácter radiológico especial, de imágenes en cáscara de huevo, que los hace sospechosos de ser por silicosis. La regresión de algunas lesiones radiológicas respondiendo al tratamiento antituberculoso supone también que las mismas puedan ser de esa etiología. El estudio seriado pulmonar radiológico permite pues la diferenciación de ambos tipos de imágenes. Cuando se agrega una tercera enfermedad, tal como en el caso de una micosis, el problema suele ser complejo. Si se trata de la aspergilosis, las lesiones pueden corresponder a esta y también a una tuberculosis, pero ello no es frecuente, ya que la aspergilosis suele instalarse cuando la tuberculosis va hacia la curación, ya sea en las cavidades o en las bronquiectasias seculares. La asociación sílicotuberculosa es la que provoca para algunos autores imágenes pseudotumorales. Este hecho no es aceptado por muchos pues refieren que la silicosis complicada está en relación con el trabajo coniógeno (mineros, arenadores, etc.) y con la vulnerabilidad de cada individuo frente a una agresión que debe ser reparada con la consecuente progresión fibrótica, (silicosis pseudotumoral pura). Desde el punto de vista del laboratorio no hallamos orientación en los exámenes de sangre habituales. La sedimetría puede mostrar alteraciones, llegando a ser muy elevada a diferencia de la silicosis simple. El estudio de las proteínas plasmáticas puede resultar de interés. Un estudio en silicóticos (González Montaner y col) destaca el aumento habitual de la fracción gama-globulina, con inversión de la relación albúmina globulina. El aumento de la fracción α2 debe imputarse a la asociación de una enfermedad infecciosa crónica, especialmente la tuberculosis. El estudio bacteriológico confirma la etiología tuberculosa. El cultivo del bacilo de Koch y el estudio de su comportamiento frente a los tuberculostáticos son de rigor. El hallazgo de micobacterias no clasificadas o atípicas está referido exclusivamente a la unión del clínico y el bacteriólogo, quienes realizarán las investigaciones necesarias para su determinación. Los exámenes funcionales del aparato respiratorio demuestran el compromiso de la función respiratoria en relación de la extensión lesional. El tratamiento con drogas antituberculosas ha modificado el pronóstico de estos pacientes, que al menos, pueden llegar a curar la tuberculosis. Por razones de gravedad es necesario administrar tratamientos estándar, excluyendo los tratamientos abreviados. Debe incluirse en estos esquemas drogas líticas y prolongarlo por más tiempo. Ante el preocupante avance de la tuberculosis que demuestran los actuales indicadores sanitarios se debería estar alerta en el control de los ambientes coniógenos a fin de disminuir o eliminar la concentración de polvo de sílice. Esto originará menos probabilidades de desarrollo de tuberculosis, y en el caso específico que se haya desarrollado una silicosis corresponde realizar quimioprofilaxis con isoniacida a los reactores tuberculínicos o bien tratamiento de la infección tuberculosa latente, a fin de evitar el desarrollo de una tuberculosis.

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El desarrollo de tuberculosis en un paciente con silicosis debe ser considerado como una enfermedad profesional. Sin embargo, la reciente legislación laboral en argentina no lo ha tenido en cuenta, como así tampoco el impacto en la funcionalidad respiratoria residual cuando se combinan ambas entidades. La incidencia de tuberculosis en algunas industrias extractivas de la tierra, como en las minas puede llegar a ser muy alta. Así, en las minas de oro de Sud Africa llega a 2.000 x 100.000 de población (Churchyard y col). En minas de oro de Sud Africa la incidencia de tuberculosis era de 1.318 por 100.000 contra 400 por 100.000 en la población general en 1996 (Murray y col). Chang y col señalan que a mayor lesión silicótica, mayor incidencia de tuberculosis. La tuberculosis en un silicótico es clínicamente una enfermedad crónica. En los casos activos, especialmente cuando existen cavidades, el esputo es positivo para bacilo de Koch, pero ha sido demostrado que el esputo es frecuentemente menos positivo en la sílicotuberculosis que en la tuberculosis de igual extensión. La presencia de cavidades con esputo ya sea en exámenes directo y cultivos reiteradamente negativos debe sugerir una neoplasia o una necrosis aséptica por isquemia, lo que puede dar la silicosis. En una serie de mineros de oro en Africa con tuberculosis, la exposición al polvo de sílice no produjo un resultado desfavorable del tratamiento de la tuberculosis comparado con quienes no estaban expuestos al mismo (Murray y col). Sin embargo, Toro y col, estudiaron la evolución de los pacientes con sílicotuberculosis entre los años 1978 y 1988 encontrando que la bacteriología inicial es menos positiva que en los tuberculosos no silicóticos, y que con el tratamiento la negativización bacteriológica es más lenta, lo que atribuyen a problemas en la difusión de las drogas antituberculosas. La sílicotuberculosis es quizás una enfermedad paradigmática de estos tiempos, donde la ciencia y la técnica no están al servicio del hombre que combinada con la falta de control del Estado siguen quedando personas con discapacidades, pudiendo ser ambos agentes (el bacilo de Koch y el sílice) factiblemente prevenibles.

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13.11. Sarcoidosis El cuadro clínico y patológico de la sarcoidosis puede ser evocado por la tuberculosis, algunas micosis, etc. y su estudio entra más especialmente en el diagnóstico diferencial. Los corticoides tienen efecto beneficioso sobre las lesiones sarcoidósicas, pero pueden ser una buena indicación para la quimioprofilaxis con isoniacida.

13.12. Micosis Diversas enfermedades producidas por hongos pueden simular una tuberculosis o coexistir con ella. Si bien no tienen relación directa deben diferenciarse por estudios micológicos, pruebas cutáneas, pruebas serológicas y/o biopsias, sobre todo en pacientes que no mejoran con tratamiento o que tienen además localizaciones en piel, mucosas o adenopatías periféricas. Las micosis más frecuentes son: la blastomicosis sudamericana en toda América del Sur y la zona noroeste de Argentina; la histoplasmosis, en el litoral argentino y la coccidiodomicosis en las zonas secas o desérticas del oeste. Al tratamiento específico de la tuberculosis debe agregarse el correspondiente a las micosis, recordando que está demostrado que la isoniacida agrava las lesiones de la blastomicosis sudamericana. Un problema especial lo constituye la parasitación de las cavidades por hongos oportunistas, dentro de los cuales se destaca el género aspergillus, del cual existen muchas variedades, pero las mas frecuentes corresponden al A. flavus y al A. niger. Menos frecuentemente puede la Candida albicans ser también responsable de patología asociada en los tuberculosos curados, y menos frecuentemente el Allescheria boydii (Fig 13.12.5.) y los Penicillium. De estos el más frecuente y grave son los Aspergillus. Invaden hasta un 30 % de las cavidades detergidas, y adoptan la forma de la bola fúngica intracavitaria (Fig 13.12.6. y

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13.12.17). Otras veces pueden diseminarse en el organismo, si es un inmunocomprometido con mayor facilidad, y producir septicemias aspergilares, neumonías, bronconeumonías, aspergilosis de los muñones bronquiales que quedan luego de las exéresis y aún aspergilosis broncopulmonar alérgica, forma clínica que no la hemos encontrada asociada con tuberculosis. El síntoma mas importante es la hemoptisis, que adquiere desde la mínima a la máxima expresión, que suele ser repetida y que en oportunidades si no se actúa, termina con la vida del paciente (Obs. 13.12.1.).

Fig.13.12.1.

Fig.13.12.2.

Fig.13.12.3.

Fig.13.12.4.

Obs.13.12.1.Aspergilosiscomplicandotuberculosiscurada. Muerte por hemoptisis fulminante. Paciente de sexo femenino que a los 31 años de edad fue tratada por una tuberculosis pulmonar avanzada (Fig. 13.12.1.9), curando con secuelas. En los últimos años tenía expectoración hemoptoica, por lo que se decidió empezar un estudio de las secuelas para establecer la causa de las mismas. Abuptamente tiene una hemoptisis dramática y fallece en colapso. La radiografía de la semana anterior demostraba lesiones pulmonares bilaterales con predominio del lado izquierdo, donde se destacaba una gran cavidad en el lóbulo superior (Fig. 13.12.2.10). La autopsia demostró hemorragia broncopulmonar reciente (Fig. 13.12.3.11) y los estudios microscópicos demostraron Aspergillus en las paredes bronquiales y en el pulmón (Fig. 13.12.4.), que no se pudo tipificar.

TUBERCULOSIS 337

Fig.13.12.5.

Fig. 13.12.7.Allescheriasis en secuelas de tuberculosis pulmonar curada. En un paciente joven, de sexo masculino, tratado 5 años antes por una tuberculosis pulmonar con curación con secuelas bilaterales y cavidad detergida mediana derecha, aparecieron hemoptisis y el estudio micológico (Dr. R. Negroni), reveló la presencia de Allescheria boydii. Se trató sintomáticamente, con episodios esporádicos posteriores. Fig.13.12.5.y13.12.6.Dosobservacionesdebolasfúngicasintracavitariasentuberculosiscuradaportratamiento, cuyas radiografías especiales de tórax fueron sacadas en la primera en posición decúbito dorsal en una mujer, y la segunda en posición «capo volta» en un hombre, para señalar en ambos casos la movilidad de la bola aspergilar.

13.13. Ulcera péptica y gastrectomía La úlcera péptica ocurre con mayor frecuencia en pacientes con tuberculosis que en la población general. Asimismo la tuberculosis se desarrolla más frecuentemente en individuos que son portadores de una resección gástrica. La causa de estos hechos no ha sido explicada suficientemente. Se desprende de ello una serie de conductas prácticas: a. En pacientes con úlcera péptica debe descartarse siempre una tuberculosis por el estudio correspondiente. b. En pacientes que van a ser sometidos a resección gástrica debe hacerse radiología de tórax antes de la cirugía y periódicamente en el seguimiento.

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c. La presencia de síntomas gástricos en un paciente tuberculoso obliga a descartar la úlcera gastroduodenal. d. El uso de corticoides en pacientes tuberculosos debe acompañarse no solo de quimioterapia efectiva sino también de régimen preventivo antiulceroso y observación para excluir el desarrollo de una úlcera gastroduodenal. Los esteroides pueden usarse con seguridad si se efectúa quimioterapia adecuada en pacientes tuberculinopositivos (quimioprofilaxis secundaria).

13.14. Diabetes Esta enfermedad metabólica constituye un factor que favorece la eclosión y agrava la evolución de la tuberculosis. La asociación con diabetes es particularmente notoria (incidencia 5 veces mayor que en la población general) y el futuro de esos enfermos era sombrío antes de la quimioterapia actual (Rey y col 1966, 1973-74). La tuberculosis evoluciona sin tropiezos si la diabetes es correcta y paralelamente tratada; con la moderna quimioterapia los resultados del tratamiento son tan buenos como en los no diabéticos. Las formas anatómicas son las del tipo habitual (Fig 13.15.1. y 13.15.2.), aunque parece existir

Fig.13.15.1.Tuberculosisydiabetes.Paciente de 32 años de edad, diabético juvenil y lábil. Desarrolló tuberculosis cavitaria de pulmón izquierdo. Tratamiento. Curación.

Fig.13.15.2.Tuberculosisydiabetes. Pacientede56años de edad, con diabetes del adulto, desarrolló tuberculosis pulmonar bilateral, a predominio de campos medios. Se puede observar también el compromiso del lóbulo superior derecho,que se ha retraído. Tratamiento. Curación.

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una mayor frecuencia de lesiones de localización en lóbulos inferiores. Esta circunstancia fue estudiada por Pérez-Guzmán y col que, al igual que en las personas ancianas, señala que los diabéticos tienen una frecuencia mayor de lesiones basales pulmonares por tener un incremento de tensión parcial de oxígeno en los lóbulos inferiores, lo que favorece la multiplicación del bacilo de Koch en ese nivel. Con respecto a la localización basal de la tuberculosis, se la considera a la que afecta, en la radiografía de tórax de frente a las zonas pulmonares que están por debajo de una línea horizontal que pasa por la mitad de los hilios, y excluyendo los vértices de los lóbulos inferiores. Es decir que incluye el compromiso del lóbulo medio, la língula y los segmentos basales de los lóbulos inferiores (Dambrosi y col). En una serie (González Montaner y col, 1977) la encontramos en el 8,54% de los tuberculosos diabéticos, y en otra de diabéticos juveniles con tuberculosis en el 13,41%, contra 3,62% en los diabéticos adultos (González Montaner y col, 1977). Slavutzky y col han señalado la necesidad de realizar un control periódico de los pacientes con diabetes, la que debe ser profundizada si hay sospecha de enfermedad pulmonar, lo que debe realizarse conjuntamente entre el especialista en diabetes y en tuberculosis. Como la gravedad de la tuberculosis se atenúa cuando el trastorno metabólico es bien tratado, y viceversa, eso exige un conocimiento terapéutico de ambas enfermedades por parte del médico. Muy pocas veces puede ser necesario un tratamiento complementario quirúrgico de la tuberculosis en un enfermo diabético. Se debe efectuar en consulta con el diabétologo, para tener un adecuado control de la misma no solo en el pre, sino durante la intervención y en el postoperatorio (Rey y col). Referencias: Dambrosi, A; Tziavaras, ME; Mirabelli, L y col; Localización basal en la tuberculosis pulmonar; Respiración; 1986; 1:74-76 González Montaner, LJ; Fernández, JM; Slavutzky, I y col; Formas basales en tuberculosos pulmonares diabéticos: nuevas adquisiciones; Rev AMA; 1979, 92:37 GonzálezMontaner,LJ;Slavutzky,I;Mosca,Cycol;Formasbasalesentuberculosospulmonaresdiabéticos; Rev AMA; 1977; 8:199 Pérez-Guzmán, C; Torres-Cruz, A; Villarreal-Velarde y Vagas, MH; Progressive age-related changes in pulmonary tuberculosis images and the effect of diabetes; Am J Respir Crit Care Med; 2000; 162:17381740 Rey, JC; González Montaner, LJ; Iannello, JA y col; Asociación diabetes y tuberculosis, experiencia de la Cátedra de Tisiología; Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1966; 25:36-72 Rey, JC; Leston, JM; González Montaner, LJ y col; Tuberculosis y diabetes (aspectos patogénicos, clínicos y terapéuticos); Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1973-74; 32-33:20-120 Rey, JC; Sampietro, R; González Montaner, LJ y col; Las indicaciones tisio-quirúrgicas en el tuberculoso diabético; Rev AMA; 1968; 82:303-308 Slavutzky, I; González Montaner, LJ; Fernández, JM y col; Diagnóstico precoz y profilaxis de la tuberculosis en el diabético; Rev AMA; 1967; 81:28-33

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13.15. Otrasasociacionesmorbosas 13.15.1. Embarazo El embarazo constituye un estado fisiológico en la vida de la mujer. Sin embargo, es tratado aquí, pues puede adquirir carácter de asociación morbosa. Hipócrates creía que el embarazo tenía un efecto benéfico sobre la tuberculosis, noción que se sostuvo hasta mediados del siglo XIX, en que Grissole mostró que la tuberculosis empeoraba en el curso del embarazo, lo que fue sostenido posteriormente. Carter y Mates aseveran que en la época preantibiótica era aceptado que el embarazo perjudicaba la evolución de la tuberculosis, hecho que desde la adquisición de la terapéutica antituberculosa específica no se observa. Los síntomas de la tuberculosis en la mujer embarazada suelen ser inespecíficos, como el letargo, trastornos intestinales o fallas para el aumento de peso corporal, que pueden ser confundidos con síntomas propios del embarazo. Si la tuberculosis es extrapulmonar la sintomatología puede ser poco orientadora. Otra razón que dificulta el diagnóstico es la reticencia a efectuar estudios radiológicos en la mujer embarazada (Llewelyn y col). Una condición que no debe excluirse es la posibilidad de asociación con la infección del HIV, embarazo y tuberculosis, que plantea además de problemas diagnósticos y terapéuticos, conductas especiales de prevención, especialmente con la a tener con el recién nacido, lo que se analiza en el capítulo correspondiente. Esta circunstancia es particularmente grave en Africa, donde la coepidemia de infectados por HIV/SIDA con tuberculosis tiene proporciones alarmantes (Tabla 13.15.1.). La mortalidad materna en Zambia (Africa) llega al 921 por 100.000 nacimientos vivos, y la incidencia de tuberculosis es del 14 % en esas muertes y es el 25 % de las causas no obstétricas de muerte (Ahmed y col). Margono y col señalan la incidencia de tuberculosis en los EE.UU. de Norte América en mujeres embarazadas de más de 20 años de edad a las que se les asociacia la infección por el HIV (casi un 40 % de las pacientes), lo que dificulta e interfiere los resultados de los estudios, especialmente los resultados de las pruebas tuberculínicas. El CDC destaca esa alta incidencia, principalmente en áreas de alta prevalencia de ambas enfermedades, tuberculosis y SIDA. Bothamley señala que no tratar la tuberculosis durante un embarazo apareja gran riesgo para la madre, el feto y la familia. Sin embargo es difícil mantener la adherencia al mismo debido al miedo que ocasiona el posible riesgo sobre el producto de la concepción y la aparición de náuseas. Tabla 13.15.1. Conducta en áreas de alta prevalencia de tuberculosis con asociación de infección por HIV y embarazo En áreas de alta prevalencia y/o infección por HIV/SIDA, la mujer debe ser rutinariamente interrogada • por contactos con fuentes de infección tuberculosas y • considerar realizar prueba tuberculínica El embarazo no altera mensurablemente la respuesta cutánea a la tuberculina

TUBERCULOSIS 341

La tuberculosis en una mujer embarazada debe ser tratada con algunas diferencias con respecto a las que no lo están. Se ha establecido que el embarazo influye perniciosamente sobre la tuberculosis asociada durante:

• •

Los tres primeros meses en que los fenómenos de gestosis pueden desmejorar el estado general y El puerperio, por el trabajo de parto y la descompresión brusca del abdomen con el descenso del diafragma que sigue al parto

Para Anderson, particularmente en las poblaciones de bajo ingreso económico la tuberculosis probablemente aumente la incidencia de abortos y prematurez. Según Brost y Newman el tratamiento debe ser comenzado rápidamente cuando se diagnostica la tuberculosis. Aconseja tratar con isoniacida a las mujeres embarazadas tuberculinopositivas después del primer trimestre de embarazo. Desafortunadamente la isoniacida puede causar hepatitis si se administra en mujeres embarazadas o aún en el post-parto, que Davidson señala que son 2,5 veces más probables que en la mujer no embarazada, y que en el caso de la mortalidad es aún mayor en 4 veces. Si no hay condiciones de urgencia, el tratamiento de la infección tuberculosa latente debiera ser pospuesto por tres meses luego del parto, pero esto lleva el riesgo que el 90 % de las indicaciones no se cumplan. Bothamley aconseja asociar piridoxina (vitamina B6) cuando se administra isoniacida en la mujer embarazada. Considera además que en ella no está indicada la vacunación BCG, que si debe ser dada temprano en vida al recién nacido. Con respecto a la rifampicina, González Montaner y col han seguido 32 embarazos en pacientes con tuberculosis tratadas con esquemas terapéuticos que incluían esa droga antituberculosa, registrándose 27 partos ( 24 fueron de término y 3 prematuros), y 5 abortos espontáneos. Hubo 27 nacidos vivos (un embarazo gemelar y un fallecido por circular de cordón), siendo el peso promedio de 3,150 Kg, constatándose un tórax deformado en «quilla», y un pie varo equino. Ormerod, en 204 embarazadas que recibieron rifampicina encontró un 4,4% de malformaciones congénitas, lo que considera más elevado que el promedio de 1,8% de otros autores. El riesgo potencial de las drogas antituberculosas sobre el feto es mínimo, pero deben evitarse los aminoglucósidos, incluida la estreptomicina. No hay mayores referencias a pirazinamida, pero la experiencia con isoniacida, etambutol y rifampicina en cuanto a teratogenia, es muy bajo. Tan es así que Bothamley considera a la isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida como las 4 drogas principales de mas bajo riesgo durante el embarazo, tanto para la madre como sobre la posibilidad de malformaciones fetales. Czeizel y col han efectuado un análisis de mujeres cuyos hijos o fetos tenían defectos o anomalías congénitas (grupo de casos) y mujeres cuyos hijos no tenían anomalías congénitas (grupo control), demostrando que las drogas antituberculosas orales dadas en el segundo o tercer mes de embarazo no señalaban acción teratogénica. La transmisión de la tuberculosis desde la madre al hijo, cuando esta es desconocida o no tratada puede ocurrir, habitualmente por vía hematógena , siendo el primer órgano comprometido el hígado, y los ganglios periportales, que de allí los gérmenes pasan a la circulación (Tabla 13.5.2.). Otra forma de contagio del recién nacido es por inhalación o ingestión de líquido amniótico infectado por ruptura de una lesión caseosa de placenta (Fig. 13.15.1.), siendo las primeras

342 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Tabla 13.15.2. Transmisión hematógena de la tuberculosis en la embarazada

↓

POR VIA HEMATOGENA SE COMPROMETE LA PLACENTA HEMATÓGENA SANGRE DEL CORDON

↓

POR ROTURA DE UN FOCO CASEOSO PLACENTARIO

CONTAMINADO CON BB

↓

HIGADO

↓

GANGLIOS PERIPORTALES

↓

↓ INHALACION DE AMNIOTICO

GRAN CIRCULACION

localizaciones en pulmones, intestino, etc. Las lesiones que presenta el recién nacido corresponden a una tuberculosis llamada congénita, teniendo muy alta mortalidad, donde la autopsia suele ser la responsable del diagnóstico (Abboud y col). Con respecto a la tuberculosis congénita (Fig 13.15.2.), Ormerod señala que se han registrado

Fig.13.15.1.Tuberculosispulmonarydeplacenta. Mujer de 24 años de edad que desarrolla tuberculosis pulmonar neumónica durante un embarazo, que produjo a término un feto muerto con tuberculosis generalizada. El exámen de la placenta demostró lesiones caseosas de la misma, y el cultivo dio M. tuberculosis. Tratamiento de la joven. Curación.

Fig. 13.15.2. Tuberculosis miliar pulmonar congénita. Recién nacido de madre con tuberculosis bacilífera, con compromiso respiratorio. Falleció a las 48 horas de nacido, a pesar del tratamiento de sostén y antituberculoso, iniciado al nacer. La autopsia demostró lesiones miliares de pulmón, hígado y bazo.

TUBERCULOSIS 343

en la literatura menos de 300 casos, siendo los criterios para su diagnóstico expuestos en la Tabla 13.16.3. Tabla 13.16.3. Criterios para el diagnóstico de la tuberculosis congénita (Ormerod)

• • • •

Aparición de las lesiones en la primera semana de vida, Compromiso primario hepático, Infección tuberculosa demostrada de placenta o endometrio y Exclusión de infección tuberculosa por un contacto en el período post-natal

No existe indicación para el aborto terapéutico por tuberculosis. Si después del parto la madre está positiva para M. tuberculosis el recién nacido debe ser apartado; pero si el examen de esputos es negativo puede convivir e incluso amamantarlo. En ambas situaciones la BCG es obligatoria, pudiendo ser necesaria quimioprofilaxis con isoniacida temporaria previa a la misma. En lo referido a la lactancia materna, Ormerod señala que las drogas antituberculosas administradas a la madre son excretadas por la leche, siendo las que lo hacen en menor proporción la pirazinamida y la estreptomicina, no siendo esta última absorbida por el aparato digestivo del lactante. En resumen, no se encuentran contraindicaciones para la lactancia materna desde este punto de vista (Tabla 13.15.4.).

Tabla 13.15.4. Los medicamentos pasan a la leche materna Los medicamentos pasan a la leche materna 20% para la Isoniacida 11% para los otros Estos niveles no proveen adecuada terapia o prevención para los recién nacidos

Referencias: Abboud, P; Quéreux, C; Bureau, G y Leroux, B; Tuberculose et grossesse; J Gynecol Obstet Biol Reprod; 1995; 24:863-866 Ahmed,Y;Mwaba,P;Chintu,Cycol;AstudyofmaternalmortalityattheUniversityTeachingHospital,Lusaka, Zambia:theemergenceoftuberculosisasamajornon-obstetriccauseofmaternaldeath;IntJTubercLungDis;1999; 3::675-680 Anderson,GD;Tuberculosisinpregnancy;SeminPerinatol;1997;21:3328-335 Bothamley,G;Drugtreatmentfortuberculosisduringpregnancy:safetyconsiderations;DrugSaf;2000;24:553-565 Brost,BCyNewman,RB;Thematernalandfetaleffectoftuberculosistherapy;ObstetGynecolClinNorthAm;1997; 24:659-673

344 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Carter,EJyMates,S;Tuberculosisduringpregnancy.TheRhodeIslandexperience,1987to1991;Chest;1994; 106:1466-1470 Ceizel,AE;Rockenbauer,M;Olsen,JySorensen,HT;Apopulation-basedcase-controlstudyofthesafetyoforalantituberculosisdrugtreatmentduringpregnancy;IntJTubercLungDis;2001;5:564-568 CDC;Tuberculosisamongpregnantwomen-NewYorkCity,1985-1992;MMWR;1993;42:602,611-612 Davidson,PT;Managingtuberculosisduringpregnancy;Lancet;1995;346:199-200 Grissole,A;Del’influencequelegrossesseetlapthisiepulmonaireexercentreciproquementl’unesurl’autre;Arch GenMed;1850;22:41-51(refdeLewellynycol) GonzálezMontaner,LJyFinkeslstein,C;Tratamientodelatuberculosisenlamujerembarazadaconesquemasque incluyenrifampicina;RevAMA;1982;95:90-92 Lewellyn,M;Cropley,I;Wilkinson,RJyDavidson,RN;Tuberculosisdiagnosedduringpregnancy:aprospective studyfromLondon;Thorax;2000;55:129-132 Margono,F;Mroueh,J;Garelly,Aycol;Resurgenceofactivetuberculosisamongpregnatwomen;ObstetGynecol; 1994;83:911-914 Ormerod,P;Tuberculosisinpregnancyandthepuerperium;Thorax;56:494-499

13.15.2. Malnutrición El papel exacto de una adecuada nutrición en resistencia a la tuberculosis no ha sido establecido. La incidencia de tuberculosis es mayor en los niveles económicos de menores recursos, donde las diferencias nutritivas son más frecuentes, lo mismo que el hacinamiento (mayores posibilidades de contagio) (Rey y col). Asimismo los alcoholistas tienen una incidencia de tuberculosis probablemente por una deficiencia nutricional que puede ser explicada por varios mecanismos, como insuficiente alimentación y asimilación defectuosa (Leston y col).

Referencias: Leston, JM; González Montaner, LJ y Slavutzky, I; Nutrición y tuberculosis; Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1970; 29:106-149 Rey,JC;Nutriciónytuberculosis;AnalCatPatolClinTuberc;1964;23:5-18

13.16. Alcoholismo El alcohol es como comida, como euforizante, o como lubricante social un componente importante de la sociedad moderna. El alcohol se obtiene en la actualidad bajo forma de vino, cerveza, bebidas destiladas espirituosas y si bien su consumo varía de persona en persona y de sociedad en sociedad, ello refleja preferencias individuales o normas sociales. En general un tercio de las personas son abstemias a tomar rara vez una copa de bebida alcohólica. Otro tercio toma hasta tres copas semanales y el tercero, cuatro o más. De estos quizás un tercio tienen problemas definidos como de bebida o alcohólicos. Las propiedades farmacológicas del etanol lo ubican como una droga y conduce por consecuencia a interacciones de ella en el organismo. Es un alcohol alifático y está clasificado como

TUBERCULOSIS 345

un depresor del SNC generalmente reversible. Varía de un 4 % en cervezas, l2 % en vinos y 40 a 50 % en bebidas destiladas. El etanol es absorbido desde el tracto alimentario, especialmente en el intestino delgado variando la rapidez de absorción con condiciones fisiológicas y distribuyéndose uniformemente en todos los líquidos y tejidos orgánicos. Con dosis bajas hay propiedades estimuladoras transitorias, pero al elevarse, cambia a propiedades sedativas e hipnóticas y luego el amplio espectro de depresión sobre el SNC que va de la sedación hasta la anestesia general y la muerte. Las múltiples acciones deletéreas del alcohol sobre el organismo se desarrollan sobre el aparato digestivo (lesiones esofágicas y gástricas, pancreáticas y hepáticas), deficiencia nutricional, acción sobre el SNC y periférico, alteraciones endócrinas, perturbaciones psíquicas, y severos trastornos de conducta, compromiso cardiovascular, sobre el aparato locomotor, alteraciones del parto en la mujer gestante alcohólica y defectos y anomalías mentales en sus hijos. La tuberculosis aparece más fuertemente entre los alcohólicos que en la población general. A este respecto podemos señalar que durante la década de 1960 estudiamos 11.636 enfermos de tuberculosis admitidos al Hospital «F.J.Muñiz» señalando su relación con el alcoholismo (Tabla 13.16.1.). En el grupo especial de tuberculosos diabéticos la situación es grave. Así mostramos en la Tabla 13.16.2. nuestra experiencia con esta triple asociación.

Tabla 13.16.1. Alcoholismo y tuberculosis. Hospital «F.J.Muñiz», Buenos Aires (1960-69) (González Montaner y col) Condición

Nº de enfermos

%

4307 7126 203

37,0 61,2 1,8

11.636

100

Alcoholista No alcoholista No informa Total

Tabla 13.16.2. Alcoholismo en tuberculosos diabéticos. Hospital «F.J.Muñiz» (1960-1969) (González Montaner y col) Condición

Hombres

Mujeres

Total

N

%

N

%

N

%

Alcoholistas No alcoholistas No informa

369 69 33

78,3 114,6 7,0

37 49 40

29,3 38,8 31,7

406 118 73

68,0 19,7 12,2

Total

1471

100

126

100

597

100

346 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Un problema especial lo constituye el alcoholismo en la mujer. Si bien resulta más limitado que el del hombre, tiene serias implicancias socioculturales y también repercusión médica como la del hombre. Sin embargo pareciera que el alcoholismo en la mujer resulta en un proceso más profundo, más complejo, más destructivo y menos influenciable terapéuticamente que en el caso del hombre. La frecuencia y gravedad de la tuberculosis en el alcoholista, el uso de bebidas alcohólicas en los pacientes internados, con aparición de la sintomatología tanto médica como psiquiátrica, con abandonos de tratamientos, presencia de gérmenes con resistencia bacteriana, dificultad en la conducta individual y colectiva, personas sin domicilio o residencia fija («homeless») crean un problema realmente importante, como fuera señalado por Lucchessi y col, una verdadera plaga social. Garay y Sartoris señalan que, en enfermos tuberculosos internados la cifra de alcoholistas llega al 30%, definiendo como alcoholista al que consume diariamente más de l5° de alcohol, o sea, un litro de vino o su equivalente en bebida blanca o en forma mixta. En lo que respecta al tratamiento el daño conjunto que sobre la esfera hepática producen el alcohol y numerosos medicamentos antituberculosos lleva a considerar la necesidad de esquemas terapéuticos especiales. Aunque el daño sea obstensible no es un reparo para tratar a los pacientes, monitoreo mediante de la enzimología hepática, con la asociación isoniacidarifampicina. De todas maneras deben excluirse aquellos que tengan enfermedad hepática aguda o disfunción hepática significativa. Acocella y col señalaron que los pacientes alcoholistas desarrollan elevadas concentraciones séricas de rifampicina y por lo tanto están en mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas colaterales. Cuesta Aramburu y Cafferata estudiaron el problema de la resistencia micobacteriana a los medicamentos antituberculosos en el tuberculoso alcoholista. No encontraron diferencia en la resistencia primaria (12,2% y 12,1% para no alcoholistas y alcoholistas respectivamente) pero si en lo que respecta a resistencia secundaría (41,7 % y 83,5 % respectivamente para cada grupo). Según los autores el alcoholismo influye no sólo por sus alteraciones psíquicas sino también orgánicas, lo que conlleva un incumplimiento de las curas, ya sea por falta de ingesta de la dosis total, por inconvenientes sobrevenidos por los efectos colaterales por la realización de los tratamientos en los lapsos mínimos indicados o por otras razones. Señalan la necesidad de una acción conjunta interdisciplinaria entre especialistas del aparato respiratorio y salud mental para tratar a estos enfermos. Con esos mismos autores estudiamos una serie de 151 pacientes tuberculosos alcoholistas, en los cuales señalamos la presencia de lesiones avanzadas, con alta incidencia de drogoresistencia secundaria y con trastornos severos de conducta que requirieron internación prolongada en sectores especiales. En este sentido el problema suele ser detectar al alcoholista. Se usó entonces una definición que incluía consumo de 2 1/2 l diarios de bebida alcohólica o que tenía episodios de embriaguez. Otros autores (Marmot y col) señalan como definición de alcoholistas los que consumen al menos 34 gramos de alcohol por día. Bailey y col señalan que hay circunstancias en que el diagnóstico de alcoholismo es sencillo pero que otras veces se tarda meses en detectar la existencia del mismo. Debido a ello consideran de utilidad la aplicación de pruebas que lo identifiquen (Tabla 13.16.3.).

TUBERCULOSIS 347

Tabla 13.16.3. Entrevista con Michigan Alcoholism Sceening test (MAST abreviado). (Bailey y col) Pregunta 1. ¿Se considera Ud. un bebedor normal? 2. ¿Sus amigos o familiares consideran a Ud. un bebedor normal? 3. ¿Asistió alguna vez a una reunión de alcohólicos anónimos? 4. ¿Ha perdido Ud.amigos o novios/novias a causa de la bebida? 5. ¿Ha tenido Ud. dificultades a causa de la bebida? 6. ¿Ha olvidado sus obligaciones, su familia, su trabajo por dos o más días a causa de la bebida? 7. ¿Ha tenido «delirium tremens» o agitación severa o escuchado voces o visto cosas 8. ¿Ha pedido ayuda acerca de su problema de bebida? 9. ¿Ha estado en un Hospital por causa de la bebida? l0.¿Ha sido arrestado por manejar bebido o después de haber bebido?

Circule la respuesta correcta si (0)

no (2)

si (0)

no (2)

si (5)

no (0)

si (2) si (2)

no (0) no (0)

si (2)

no (0)

si (2) si (5) si (5)

no (0) no (0) no (0)

si (2)

no (0)

Los números entre paréntesis corresponden a una gradación estimativa. El paciente con una suma de 6 o mas puntos es sospechoso de ser alcohólico.

Referencias: Acocella,G;Luvara,AyGuaglianone,M;Rifampicinandtheliver;Lancet;1978;2:55 Bailey, WC; Sellers, CA; Sutton, F0 y col; Tuberculosis and alcoholísm, a partial solution through detection; Chest; 1978; 73:183 Garay, CE y Sartoris, E; Un enfoque interdisciplinario del problema del alcohólico tuberculoso; Rev AMA; 1960; 32:183 González Montaner, LJ; Cafferata, F y Cuesta Aramburu, V; Dificultades en el seguimiento del tuberculoso alcoholista; Actas XIII° Congreso Argentino Tisiología y Neumonología; 1971; 1:573 González Montaner, LJ; González Cambaceres, C y Abbate, EH; Análisis de la epidemiología estructural, higiénico-social y técnico-asistencial en el decenio 1960-1969 en el Hospital Municipal «FJ Muñiz»; Anal Cat Patol Clin Tuberc; 1972; 31:123 Lucchesi,M;Madeddu,A;Rivolta,GySpinila,E;Alcoolismoetubercolosi;Lottacontubercolosi;1965;35:776 Marmot, MG; Rose, G; Shipley, MJ y Thomas, BT; Alcohol and mortality: A U—shaped curve; Lancet; 1981; 1:8220:5

348 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

13.17. Asociacionesactuales 13.17.1. Tuberculosisenlosinmigrantesyrefugiados En los últimos años las poblaciones han tenido enormes desplazamientos, ya sea buscando mejores condiciones de vida (inmigrantes) o tratando de escapar de la opresión y la injusticia (refugiados). Menciona Gushulak que en las dos décadas finales del siglo XX ha habido una considerable evolución en la demografía de la migración internacional. Así señala Pilheu que en el año 1994, 26 millones de personas se desplazaron en el mundo y otros 23 millones fueron los refugiados que dejaron sus casas y pertenencias y cambiaron de país. En otras palabras, señala, 1 de cada 115 individuos debió por alguna razón dejar su hogar. Y en general, tanto como la mitad de ellos llevaban consigo la infección tuberculosa. Ello provocó un aumento de la incidencia de tuberculosis en los países receptores, que deben tener una política sanitaria de control de estas poblaciones migrantes. En los EE.UU. de Norte América durante 1995 hubo 8.042 enfermos de tuberculosis en inmigrantes, lo que resulta ser un 36% del total de la Nación (Binkin y col). Los adultos que emigran llevan latente una infección tuberculosa en el momento de su traslado, estando en riesgo aumentado de reactivar su enfermedad por varios años después de su arribo (Dasgupta y col). Houston destaca que en los vietnamitas refugiados admitidos en 1991 en Thailandia el 5,8% tenían tuberculosis confirmada, entre los refugiados etíopes en campos somalíes el 26% de las muertes era atribuida a tuberculosis y en el Sudán del Sudeste después de 9 a 10 meses que los campos de refugiados fueron establecidos la tuberculosis fue la causa de muerte en el 30 a 50% de las veces. Entre los refugiados del sudeste asiático en Australia, la incidencia de tuberculosis en los tuberculinopositivos con 15mm o más de induración de la PPD, en los primeros 3 años alcanzó al 213 por 100.000 persona-año, y en los 10 años siguiente 122 por 100.000 personas años (Marks y col), que obligan a recomendar políticas de prevención. Hay países donde la tuberculosis multiresistente se presenta con extraordinaria frecuencia entre los inmigrantes. Así, Laseron e Iademarco señalan que en los EE.UU. de Norte América el 40% de los casos totales se dan en inmigrantes, en Australia esa cifra es del 80% y en los países de Europa la cifra es superior al 50%. Gilard y col señalan que el 45% de los enfermos tuberculosos en Israel se da en inmigrantes de la Unión Soviética, de los cuales el 50% es al menos resistente a una droga antituberculosa y el 17% presenta multiresistencia micobacteriana. Un problema más serio aún lo constituyen los inmigrantes ilegales, donde el cumplimiento de las indicaciones médicas se complica por su situación. Así Marteelli y col en Italia consideran que a la situación de ilegalidad se suman las barreras del idioma y sociales y en un estudio realizado para conocer la respuesta a un tratamiento supervisado con isoniacida en la infección tuberculosa latente, obtuvieron tanto en régimen diario como intermitente un número muy bajo de adherentes, que fue para 26 semanas de programado de 7,26 y 41% según corresponda a 900mg de isoniacida no supervisado dos veces por semana durante 6 meses, uno igual pero supervisado, y otro con 300mg diarios de isoniacida no supervisado por 6 meses, respectivamente.

TUBERCULOSIS 349

En los países desarrollados e industrializados es importante la tuberculosis de los inmigrantes por varias razones:

• • • • •

Al declinar la tuberculosis en la población nativa, la proporción de casos en los inmigrantes aumenta (ej. en los últimos años aumentó 22 a 39% en EE.UU. de Norte América y de 30 a 62% en Canadá). Ese aumento de tuberculosis produce una elevación de costos en la atención de los inmigrantes. La infección tuberculosa puede ser transmitida a la población nativa. En EE.UU. de Norte América se constata entre el 2 y el 17% de todos los casos nuevos de la población nativa. El alto riesgo de desarrollar tuberculosis activa persiste por más de 20 años después de la inmigración. Los esfuerzos para erradicar la tuberculosis en los países desarrollados deben ser incrementados

Con relación a las condiciones socioeconómicas de los inmigrantes de Argentina, resultan precarias en lo que respecta a: vivienda (tipo, uso y ubicación) y, en lo referente a la situación laboral y al grupo familiar, predominan los ciclos de estudios incompletos y es mayor el analfabetismo. Con respecto a la tuberculosis es destacable la consulta tardía por parte de los inmigrantes, que esperaban, en su mayoría, la aparición de síntomas que causen alarma como son la expectoración hemoptoica y la hemoptisis franca. De modo correlativo presentaban formas clínicas más avanzadas y con mayor confirmación bacteriológica comparados con pacientes locales, que los convierte en un grupo de alto riesgo para la población general. Tienen un elevado porcentaje de retratamientos y resistencias bacterianas que agravan el cuadro de situación, de lo que resulta la urgente necesidad de introducir medidas sanitarias tendientes a la detección, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis, en la política migratoria nacional (González Montaner y col, 1986). En ausencia de exámenes médicos previos a los inmigrantes en su entrada, el número de enfermos de tuberculosis ingresados y el número de inmigrantes que adquieren la enfermedad en nuestro país, solamente puede ser determinado por métodos indirectos, tales como registrar el intervalo entre la entrada y el descubrimiento de la enfermedad o evaluar si el tipo de enfermedad descubierta es reciente o no. Ante la importancia que adquiere la tuberculosis en la población inmigrante, es oportuno proponer una revisión de la política migratoria nacional que debería:

• • •

Tratar de registrar casos de enfermedad ya establecida en el momento de la entrada de inmigrantes Asegurar eficiente detección y tratamiento de todos los enfermos ingresados al país Tratar de contribuir al control de la tuberculosis en aquellos países de donde provienen los inmigrantes

350 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Estas tres medidas tienen implicancias médicas pero son de carácter esencialmente político. Muchos de los países de donde proceden los inmigrantes son incapaces de proveer las facilidades necesarias para el control de la tuberculosis, lo que hace necesario elaborar medidas coordinadas para asegurar la disminución de la cadena de transmisión.

Referencias: Binkin,NJ;Zuber,PLF;Well,CDycol;OverseasscreeningoftuberculosisininmigrantsandrefugeestotheUnited States:Currentstatus;ClinInfectDis;1996;23:1226-1232 Dasgupta,K;Schwartzman,K;Marchand,Rycol;Comparisonofcost-effectivenessoftuberculosisscreeninigofclose contactsandforeign-bornpopulations;AmJRespirCritCareMed;2000;162:2079-2086 Gilard,J;Borer,A;Riesenberg,Kycol;Epidemiologyandethnicdistributionofmultidrug-resistanttuberculosisin SouthernIsrael;Chest;2000;117:738-743 GonzálezMontaner,LJ;Zeller,R;Echazarreta,AEycol;Latuberculosisenlosinmigrantes.Problemasyperspectivas; Respiración;19896;2:12-18 Gushulak,BD;Tuberculosiscontrolinrefugees-policyandpractices;IntJTubercLungDis;1998;2:87-93 Houston,S;Tuberculosisinrefugeesanddisplacedpersons;IntJTubercLungDis;1998,2:s94-s97 Laseron,KFeIademarco,MF;Profilingdrugresistanceininmigrantswithtuberculosis;Chest;2000;117:623-624 Marks,GB;Simpson,SE;Sullivan,EAyStewart,GJ;Incidenceoftuberculosisamongacohortoftuberculin-positive refugeesinAustralia.Reppraisingtheestimatesofrisk;AmJRespirCritCareMed;2000;162:1851-1854 Marteelli, A; Casalini, C; Raviglione, MC y col; Supervised preventive therapy for latent tuberculosis infection in ilegalimmigrantsinItaly;AmJRespirCritCareMed;2000;162:1653-1655 Pilheu,JA;Tuberculosis2000:problemasysoluciones;IntJTubercLungDis;1998;2:696-703

13.18. Apéndice: Tuberculosismultiresistenteeninmigrantes, Argentina, 1994-1999 DJPalmero,FAAlberti,JLGuemesGurtubayyJLWaisman;Serviciodetuberculosismultiresistente(TBMR); Hospital«F.J.Muñiz»,BuenosAires,Argentina.* Introducción: el aumento de la incidencia de tuberculosis en un país está influido por: a. b. c. d. e.

la epidemia de HIV, la inmigración de países de alta incidencia, la transmisión de la infección en ambientes cerrados, los deficientes programas de control y el desarrollo de resistencia a las drogas antituberculosas.

Argentina, con una incidencia estimada por OMS de 17.610 casos anuales, recibe una importante corriente migratoria desde países vecinos como Perú (incidencia estimada por OMS 598.860 casos anuales) y Bolivia (incidencia estimada por OMS 25.437 casos anuales). Objetivo: estudiar la proporción de inmigrantes en los casos de TBMR asistidos en el

TUBERCULOSIS 351

servicio de TBMR del Hospital «F.J. Muñiz» y sus características clínicas. Resultados: Fueron asistidos en el quinquenio 1994-1999, 117 casos de TBMR en pacientes HIV negativos, 23 de los cuales (19,25%) eran inmigrantes (14 varones y 9 mujeres). La distribución por país de origen fue: peruanos 17 casos (73,9%), bolivianos 5 casos (21,7%) y paraguayos 1 caso (4,4%). La edad promedio fue de 28,47 ± 5,29 años. Catorce (60,8%) de los pacientes tenían menos de un año de residencia en Argentina. Todos presentaron formas pulmonares (12 avanzadas y 11 moderadamente avanzadas). Como asociaciones morbosas se detectaron silicosis en dos de los enfermos y diabetes en uno. La resistencia bacteriana se consideró primaria en 6 casos y adquirida en 17 casos. Fueron resistentes a dos drogas (Isoniacida y Rifampicina) 1 caso ; a 3 drogas, 5 casos; a 4 drogas, 5 casos y a más de 4 drogas 12 casos (52,2%). Para el tratamiento de estos pacientes se dispuso de PAS, cicloserina, protionamida, ofloxacina, kanamicina, amikacina y capreomicina. La evolución a abril de 1999 fue: altas curados 5; bajo tratamiento con bacteriología negativa 11, persisten con bacteriología positiva 5; perdidos de vista 2. Conclusiones: Existe una alta proporción de inmigrantes entre los pacientes HIV negativos con TBMR, especialmente peruanos y bolivianos. Predominaron cepas resistentes a 4 o más drogas. Es imprescindible el control sanitario migratorio a los fines de detectar y tratar a estos pacientes, que representan un riesgo epidemiológico para la población general de nuestro país. PublicadoenIntJTubercLungDis;1999;3(supl1):s127

13.19.Tuberculosisenlaspersonassinhogarovagabundos («homeless») Las personas sin hogar o sin casa, denominadas «homeless» en inglés, constituyen un grupo social relacionado con la resurgencia de la tuberculosis en numerosos países desarrollados. Estas personas viven en las ciudades en las calles o en refugios precarios, como reales personas que no poseen hogar, mientras que otros lo hacen en residencias oficiales en condiciones por demás deficitarias. En los EE.UU. de Norte América, el 2,5% de la población ha vivido, según Moss y col, en estas condiciones, lo que representa unos 2.500.000 de personas. Como ejemplo, en San Francisco, hay al menos 10.000 personas sin hogar o marginadas. Un relevamiento encontró en un grupo importante de ellos que la incidencia de serología positiva para HIV era entre 1990-1994, de 9% y el 32% eran tuberculinopositivos. En esa ciudad la infección tuberculosa está asociada con el tiempo pasado en refugios y hoteles para personas sin hogar y con el tiempo real que pasan en la calle. La incidencia de tuberculosis era de 270 por 100.000 en esos grupos, en San Francisco, entre los años 1991 a 1996, siendo en Nueva York, para 1992, en el pico del resurgimiento de la tuberculosis en esa ciudad, de 221 por 100.000 habitantes. Hay una mayor incidencia de tuberculosis en los descendientes de africanos que de los europeos, señalando con probabilidad una más larga experiencia de estos con la enfermedad, que redundaría en una selección natural que hace que sean algo más resistentes genéticamente. La alta incidencia en las personas sin hogar está además de vinculada al contagio, con la falta de cooperación, el rechazo permanente y a su extrema movilidad.

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ASOCIACIONES MORBOSAS

Los estudios de Moss y col señalan que el 60 % de los casos incidentes pertenecen a 9 grupos («clusters») de «fingerprint RFLP», sugiriendo esto que las tuberculosis en las personas sin hogar sea el resultado de una transmisión reciente y que las altas cifras de tuberculosis activa observada en las personas sin hogar HIV positivos, sea también producto de transmisión reciente, resultado por su inmunocompetencia en una rápida progresión a enfermedad. En Los Angeles, se encontró que en estudios de epidemiología molecular, la tuberculosis diagnosticada en el área central, correspondía a contagios ocasionados en sólo uno de tres refugios para personas sin hogar, con lo que se debieron tomar medidas para limitar el contagio en el mismo (Barnes y col). No tenemos acceso a cifras de personas sin hogar en Argentina, pero el nivel de pobreza desarrollado en estos años, y la visión de ciudades con innumerables personas sin hogar supone la alta posibilidad que estos problemas estén en nuestro medio, aunque escondidos por ausencia de la investigación correspondiente. El control de la tuberculosis en las personas sin hogar requiere primero el reconocimiento de su situación, y luego el control de los sitios donde se encuentran, sea la calle misma («skid row»), refugios u hoteles. Debe realizarse simultáneamente la pesquisa de la infección por el HIV/SIDA y si es necesario, tanto en HIV negativos como positivos, tratar la tuberculosis con regímenes acortados de tratamiento antituberculoso y absolutamente supervisados, efectuando siempre el control del foco, y atendiendo con los mejores recursos a lograr la aceptación de parte de los grupos interesados para lograr modificar su situación. Kimerling y col han realizado estudios en refugios de «homeless» en Alabama ( EE.UU. de Norte América), encontrando que el más redituable es el examen de esputos, efectuado en dos muestras, que tiene costos aceptables y es logísticamente simple y eficaz. Identificaron en la población estudiada el 3,1% de tuberculosis, algunos de los cuales tenían escasos síntomas. Otras series en Nueva York mostraron en este tipo de población entre 4,5 y 5,5 % de tuberculosis. Referido a la aplicación de tratamiento preventivo de la infección tuberculosa en estas personas sin hogar, Tulsky y col han estudiado la situación en San Francisco. Compararon el comportamiento usual de la clínica de tuberculosis con la entrega de un incentivo de u$s 5 dos veces por semana en un intento de programa observado de la ingesta de la isoniacida, y una tercera opción de administración observada bisemanal pero sin el incentivo económico. Los resultados demostraron que el incentivo favorecía largamente el cumplimiento de los 6 meses de tratamiento, siendo otra variable favorable para el cumplimiento vivir al comienzo del estudio en un hotel o una residencia fija versus la residencia directamente en la calle o en un refugio. Bock y col señalan que es necesario tener programas que incluyan a las personas sin hogar, y otras minoridades de riesgo a los efectos de tener programas de control eficaces, con búsqueda de la infección y enfermedad tuberculosa, y con tratamientos tanto para una como otra, cortos en el tiempo y seguros para las personas de más edad que los deben cumplimentar.

Referencias: Barnes,PF;Yang,Z;Pogoda,Mycol;FocioftuberculosistransmissionincentralLosAngeles;AmJRespirCritCare Med;1999;159:1081-1086 Bock,NN;Metzger,BS;Tapia,JRyBlumberg,HM;Atuberculinscreeningandisoniazidpreventivetherapyinan inner-citypopulation;AmJRespirCritCareMed;1999;159:295-300

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Kimerling,ME;Shakes,CF;Carlisle,Rycol;Spotsputumsceening:evaluationofaninterventionintwohomeless shelters;IntJTubercLungDis;1999;3:613-619 Moss,AR;Hahn,JA;Tulsky,JPycol;Tuberculosisinthehomeless.Aprospectivestudy;AmJRespirCritCareMed; 2000;162:460-464 Omenaas,E;Jentoft,HF;Vollmer,WMycol;AbsenceofrelationshipbetweentuberculinreactivityandatopyinBCG vaccinatedyoungadults;Thorax;2000;55:454-458 Tulsky, JP; Pilote, L; Hahn, JA y col; Adherence to isoniazid prophylaxis in the homeless: a randomized controlled trial; Arch Intern Med; 2000; 160:697-702 vonMutius,E;Pearce,N;Beasley,Rycol;Internationalpatternsoftuberculosisandtheprevalenceofsymptomsof asthma,rhinitis,andeczema;Thorax;2000;55:449-453 Wang, CC y Rook, GA; Inhibition of an established allergic response to ovoalbumin in BALB/c mice by killed Mycobacteriumvaccae;Immunology;1998;93:307-313

13.20. Tuberculosis en las prisiones La incidencia de la tuberculosis en las prisiones es muy alta. Señalan Portaels y col que la Unión Soviética ha denunciado una incidencia entre 820 y 7.000 por 100.000 habitantes , cifra que es mayor en más de 50 veces de la población general. Esa incidencia extremadamente alta relacionada con la de los habitantes comunes, se ha también señalado en EE.UU. de Norte América, Africa y el Sudeste Asiático. En Francia, Hanau-Berçot y col registraron una incidencia de 115 por 100.000 habitantes de las prisiones contra un 35 a 38 por 100.000 de la población general. Los prisioneros habitualmente provienen de poblaciones con antecedentes de malas condiciones de vida. Las prisiones son además lugares superpoblados, con mala ventilación, nutrición e higiene, que son ideales para el desarrollo del contagio tuberculoso. Refiriéndose nuevamente a la Unión Soviética, ilustra la letalidad por tuberculosis en las prisiones en el 24%. Las prisiones son también una fuente de infección para la comunidad, la que es transmitida a los guardias, al personal de salud, a sus propias familias y a la población en general. Los estudios de «fingerprint» muestran la transmisión entre los prisioneros. Canadá ha realizado un estudio, seguimiento y aplicación de un programa de control de la tuberculosis en sus prisiones, habiendo controlado en 1998, 12.171 detenidos y 4.255 miembros del personal de vigilancia. El 97,2% de los detenidos que tenían prueba cutánea tuberculínica positiva fue identificado al arribo a la penitenciaría, habiéndose constatado un débil número de viradas tuberculínicas (1,3% de los detenidos que tenían pruebas anteriores negativas). Para el personal de vigilancia las viradas tuberculínicas eran del 0,7%. Durante el año la incidencia de tuberculosis-enfermedad fue baja, no mayor que la de otros grupos de riesgo (41,7 por 100.000) (Service Correctionel du Canadá). En España, Martín señala que en los estudios realizados hay una alta infección tuberculosa en los reclusos, lo que está relacionado con la edad y con el tiempo mayor de estada en la prisión. Kendig destaca que en las prisiones los internos no están aislados, sino en constante movimiento dentro de las cárceles e inclusive con transferencias de unas a otras, pero siempre en unidades que están superpobladas. En los EE.UU. la incidencia de infectados por el HIV en investigaciones anónimas llega al 18% para diferentes regiones del país (Vlahov y col). La incidencia de tuberculosis en las prisiones es historia de larga data. Sin embargo, con la

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aparición de la infección por HIV/SIDA y el incremento del abuso de drogas ilícitas especialmente por vía intravenosa ha llevado a tener asociaciones morbosas de estas patologías que favorecen el desarrollo no sólo de la tuberculosis, sino de formas resistentes de la misma que ensombrecen el pronóstico. Señalan Martin y col que la coinfección con los adictos por vía intravenosa constituye una amenaza para la Salud Pública. Jones y Schaffner han señalado que comparando tres métodos de búsqueda de casos de tuberculosis en las cárceles, de acuerdo a datos publicados y estimando costos, entre la investigación por medio de pruebas tuberculínicas, la de presencia de síntomas clínicos y la realización de estudios radiológicos de tórax con radiografías en miniatura (tipo «abreugrafía»), esta última es la que presenta mayor relación costo/beneficio. Davidson considera que esta tecnología, no recomendada para la investigación en masa, recobra valor cuando es aplicada en lugares especiales, de alto riesgo, como son las del estudio de los prisioneros y el personal carcelario. Las autoridades de las instituciones correccionales tienen una responsabilidad primaria en el control de la infección tuberculosa dentro de las mismas, y deben tener el asesoramiento de los servicios de salud, que además son los responsables de la regulación, consejo, evaluación y control de las actividades que se desarrollen (Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis).

Referencias: AdvisoryCouncilfortheEliminationofTuberculosis;Essentialcomponentsofatuberculosispreventionandcontrol program. Screening for tuberculosis and tuberculosis infection in high risk populations; US Dept Helth Human Services;CentersforDiseaseControl;MMWR;1995;44,No.RR-11 Davidson,PT;Jails,chestradiography,andtheeliminationoftuberculosis;AmJRespirCritCareMed;2001;164:2-3 Hanau-Berçot, B; Grémy, I; Raskine, L y col; A one-year prospective study (1994-1995) for a first evaluation of tuberculosistransmissioninFrenchprisons;IntJTubercLungDis;2000;4:853-859 Jones,TySchaffer,W;Miniaturechestradiographscreeningfortuberculosisinjails:acost-effectivenessanalysis; Jails,chestradiography,andtheeliminationoftuberculosis;AmJRespirCritCareMed;2001;164:77-81 Kendig,N;Tuberculosiscontrolinprisons;IntJTubercLungDis;1998;2:s57-s63 Martin,V;Caylà,JA;Bolea,AyCastilla,J;MycobacteriumtuberculosisandHIVcoinfectioninintravenousdrug usersonadmissiontoprison;IntJTubercLungDis;2000;4:4|1-46 Martín,V;Caylà,JA;Bolea,AydePaz,JA;EvolucióndelaprevalenciadelainfecciónporMycobacteriumtuberculosisenunapoblaciónreclusaalingresoenprisiónentre1991y1996;MedClin(Barcelona);1998;111:11-16 Portaels, F; Rigouts, L y Bastian, I; Addressing multidrug-resistant tuberculosis in penitenciary hospitals and in generalpopulationoftheformerSovietUnion;IntJTubercLungDis;1990;3:582-588 ServiceCorrectionnelduCanadá;Lalutteantituberculeusedanslespénitenciersfédérauxcanadiens,1998;Canadá;2000 Vlahov,D;Brewer,TFyCastro,KG;PrevalenceofantibodytoHIV-1amongentrantstoUScorrectionalfacilities; JAMA;1991;265:1129-1132

TUBERCULOSIS 355

13.21. Tuberculosis en los adictos a drogas ilegales Es probable que el aumento de la tuberculosis en los adictos a drogas ilegales por vía endovenosa se deba a su asociación con el SIDA, pero cabe señalar que la drogadicción por cocaína presenta, sin necesidad de una infección por HIV, una inmunodepresión (Reichman). En una serie estudiada en nuestro medio por Toro y col se encontró un alto número de localizaciones extrarespiratorias, y mas preferentemente ganglionares. Los adictos a las drogas ilegales usadas por vía endovenosa están expuestos al desarrollo de tuberculosis, a la infección por el HIV o a ambas. Los infectados en estas condiciones, influencian el curso de la otra enfermedad, o sea infección rápida y progresión a enfermedad tuberculosa en el caso de los infectados por el HIV y progresión rápida de la infección HIV en los infectados/enfermos de tuberculosis, situación que, en el caso de los adictos a drogas ilegales por vía endovenosa hace necesaria su prevención. Señalan Salomon y col que los adictos a drogas ilegales por vía parenteral tenían alta prevalencia de infección tuberculosa antes de la aparición de la infección por el HIV, lo que luego ha empeorado. Un lugar clave para este control lo constituyen las clínicas de los programas de mantenimiento con metadona donde se pueden aplicar la investigación de tuberculosis en los pacientes e inducirlos a las medidas de prevención antituberculosa. Debe recordarse que los adictos a drogas ilegales por vía endovenosa tienen comportamientos irregulares, no adhiriendo a los consejos médicos ni al cumplimiento de las prescripciones (Snyder y col). Por ello O’Connor y col utilizan una mezcla líquida de metadona e isoniacida para desarrollar el programa de tratamiento preventivo de la tuberculosis. En algunos centros se utiliza, en este tipo de pacientes con poca cooperación, algunos incentivos para lograr su cumplimiento. Así Fitgerald y col, en el programa de la ciudad de Vancouver (Canadá), cada vez que realizan una prueba tuberculínica en un adicto a drogas ilegales le ofrecen Can$ 5 cuando vuelven a las 48 horas para su lectura. Logran de esa manera que de un 43% hayan pasado a un 78% de cumplidores, proponiendo este sistema para otras acciones del programa de control de la tuberculosis.

Referencias: Fitzgerald,JM;Patrick,DM;Strathdee,Sycol;Useofincentivestoincreasecompliancefortuberculosisscreening inapopulationofintravenousdrugusers;IntJTubercLungDis;1999;3:153-155 O’Connor,PG;Shi,JM;Henry,Sycol;Tuberculosischemoprophylaxisusingaliquidisoniazid-methadoneadmixture fordrugusersinmethadonemaintenance;Addiction;1999;94:1071-1075 Salomon,N;Perlman,DC;Friedmann,Pycol;Prevalenceandriskfactorsforpositivetuberculinskintestamong activedrugusersatasyringeexchangeprogram;IntJTubercLungDis;2000;4:47-54 Snyder,DC;Paz,EA;Mohle-Boetani,JC;Tuberculosispreventioninmethadonemaintenanceclinics:effectiveness andcost-effectiveness;AmJRespirCritCareMed;1999;1787:178-185 Toro,M;GonzálezMontaner,P;Mosca,CAyGonzálezMontaner,LJ;Aspectosclínico-epidemiológicosdelatuberculosisenpacientesdrogadictosendovenososHIVpositivos;Respiración;1991;6:10-13

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13.22. Tuberculosis en los fumadores de cigarrillos El hábito de fumar cigarrillos, tan pernicioso para el organismo, y muy especialmente para el aparato respiratorio, donde es responsable del desarrollo de enfermedad broncopulmonar obstructiva crónica y de distintas variedades de cáncer, no tiene particulares relaciones con la tuberculosis, la que se desarrollará, eso sí, en un parénquima alterado, y en el caso del enfisema pulmonar produciendo lesiones radiológicas poco típicas (Percinkovski y col). Por otra parte la historia de fumar cigarrillos no agrega mayor incapacidad respiratoria a la tuberculosis curada (Ponte y col).

Referencias: Percinkovski,M;Krstic,SyDjuric,O;Lungtuberculosisinsmokersandnon-smokers;AmJRespirCritCareMed; 2000;161(supl):A649 Ponte,H;Talamo,C;MontesdeOca,Mycol;Smokinghistorydoesnotaddaditionalabnormalitiesamongpatients aftersuccesfullytreatedpulmonarytuberculosis;AmJRespirCritCare;2000;161(supl):A650

13.23. Tuberculosis en los transplantados Los pacientes transplantados, debido al intenso tratamiento inmunosupresor que tienen, están en riesgo aumentado para el desarrollo de una tuberculosis. Según Paciocco y col la tasa de ataque de la tuberculosis en los transplantados es de 480 x 100.000, cifra muy superior a la de la población general. Relata una observación del Centro Médico de la Universidad de Michigan (EE.UU. de Norte América), en una paciente de 46 años de edad que recibió un transplante unilateral de pulmón por un déficit de α-1-antripsina, y que cuatro meses después desarrolló una neumonía tuberculosa, que fue de buena evolución con el tratamiento, con negativización rápida de los esputos, pero que debió ser monitoreado el nivel sérico de la ciclosporina pues recibió rifampicina. La experiencia de Malouf y Glanville en Sidney, Australia muestra que los transplantados de pulmón desarrollan infecciones por micobacterias en el 9% de los casos, pero que el número de enfermos por tuberculosis es menor al de las por micobacterias atípicas. Los pacientes que reciben transplantes de órganos sólidos tienen mayor probabilidad de desarrollar infecciones en el transcurso del primer año después de la cirugía, preponderantemente por la inmunosupresión medicamentosa. En el caso del transplante de hígado, Ciruelos y col han encontrado en España una incidencia muy alta, que alcanza al 5% de los mismos, habitualmente desarrollada en menos de un año, con escasa expresividad clínica y, si el diagnóstico es correcto y el tratamiento adecuado tienen buena evolución posterior. La tuberculosis se desarrolla en los transplantados de riñón, afectando preferentemente los pulmones (Fig. 13.23.1.). Lattes han estudiado una serie de 10 años, donde encontraron una incidencia de tuberculosis de 14 en 384 (3,64%) transplantados de riñón. Hallaron que la prevalencia fue mayor en los casos en que el donante y el recipiente eran tuberculinopositivos. Una serie d John y col mostró que la tuberculosis ocurrió en más del 12% de los transplantados de riñón y la muerte en más del 20% de los pacientes que enfermaron.

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En los pacientes con transplante de pulmón existen factores adicionales que predisponen a las infecciones, incluyendo la posibilidad de una infección a punto de partida del donante, la dificultad de tener buenos reflejos, dificultad para toser, alteraciones en el mecanismo mucociliar de defensa pulmonar, pérdida de la integridad de la vía aérea transplantada y circulación bronquial alterada). En la revisión de la bibliografía que presentan señalan la presencia de 19 pacientes que desarrollaron tuberculosis entre 11 centros con Programas de Transplante. Señalan el con- Fig.13.23.1.Tuberculosismiliarentransplantadoderitrol periódico a tener presente para realizar ñón. La radiografía de tórax muestra una tuberculosis miliar de grano fino desarrollada en un un diagnostico precoz, donde la evolución paciente de sexo masculino de 19 años que recisuele ser muy satisfactoria. bió un transplante de riñón 6 meses antes. El diagKu y col señalan la necesidad de seleccionar nóstico se realizó por medio de una biopsia pulmonar perfibrobroncoscópica. cuidadosamente los candidatos para transplante de médula ósea, especialmente en las áreas de alta incidencia de tuberculosis, y tratarlos adecuadamente antes del transplante. Ip y col destacan que en los pacientes que presentan un rechazo crónico del transplante de médula ósea las posibilidades, por los defectos inmunológicos que se originan son muy altos.

Referencias: Ciruelos,E;LópezdeSantamaría,E;Baranda,Fycol;Tuberculosisentransplantehepático;ArchBroncon;2001; 37(sup1):100 John,GT;Shankar,V;Abraham,AMycol;Riskfactorsforpost-transplanttuberculosis;KidneyInt;2001;60:1148-1153 Ip,MSM;Yuen,KY;Woo,PCYycol;Riskfactorsforpulmonarytuberculosisinbonemarrowtransplantrecipients; AmJRespirCritCareMed;1998;158:1173-1177 Ku,SC;Tang,JL;Hsueh,PRycol;Pulmonarytuberculosisinbloodandmarrowtransplantationrecipients:anexperience inanendemicareaoftuberculosis;AmJRespirCritCareMed;2000;161(supl):A648 Lattes,R;Radisic,M;Rial,Mycol;Tuberculosisinrenaltransplantrecipients;TransplInfectDis;1999;1:98-104 Malouf,MAyGlanville,AR;ThespectrumofMycobacterialinfectionafterlungtransplantation;AmJRespirCrit CareMed;1999;160:1611-1616 Paciocco,G;Martinez,FJ;Kazerooni,EAycol;Tuberculouspneumoniacomplicatinglungtransplantation:casereportand reviewoftheliterature;MonaldiArchChestDis;2000;2:117-121

13.24. Tuberculosis en los pacientes con insuficiencia renal Históricamente los pacientes con insuficiencia renal que eran tratados con diálisis tenían riesgo aumentado de desarrollar tuberculosis. Un estudio de Chia y col en Canadá señala

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que ese riesgo sigue vigente. Estudiaron entre 1990 y 1994 todos los casos de tuberculosis aparecidos en pacientes en diálisis en la Columbia Británica, encontrando una incidencia de 253 por 100.000 comparado con una tasa de 10,1 por 100.000 para la población general. Adjudican este incremento de tuberculosis en pacientes con insuficiencia renal a la marcada depresión inmunológica que presentan, lo que permite reactivación de antiguas infecciones, y consideran que deben tomarse medidas preventivas en estos pacientes, con programas de tratamiento de la infección tuberculosa latente (Fig 13.24.1.).

Fig.13.24.1.Tuberculosispulmonarenpacienteconinsuficiencia renal. La radiografía de tórax muestra las lesiones tuberculosas, que deben tratarse teniendo en cuenta la suficiencia renal.

Referencia: Chia,S;Karim,M;Elwood,RKyFitzGerald,JM;Riskoftuberculosisindialysispatients:apopulation-basedstudy; IntJTubercLungDis;1998;2:989-991

13.25. Tuberculosis e infección por HIV/SIDA PorlosDres.JulioS.GonzálezMontaneryPabloJ.GonzálezMontaner

13.25.1.Epidemiología En años reciente se produjo un aumento de casos de tuberculosis en el mundo entero. La tuberculosis era una enfermedad en vías de erradicación para los países desarrollados. En EE.UU. de Norteamérica la tuberculosis se hallaba en una curva descendente del 6% por año, esperando ser erradicada para el año 2010. A partir de 1985 la curva se estabilizó y se produce un aumento del 20%. El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. de América estimó que entre 1985 y 1990 un mínimo de 30% de casos de tuberculosis extra debían imputarse en ese país a la inmunosupresión producida por la infección por HIV. Se estimaron para el año 2000, 30 millones de muertes por tuberculosis, de los cuales 3 millones fueron consecuencia del HIV. Muchos denominan a este fenómeno «la colisión de dos epidemias». Neville y col llamaron a esta asociación morbosa, la segunda epidemia, ya que produce una exacerbación de ambas, con rápida progresión de la infección por HIV y con una diseminación aumentada de la tuberculosis entre la población no sólo infectada por el HIV, sino además en la libre de la infección. La tabla 13.25.1.1. muestra las características de lo que llamaron «nueva» tuberculosis.

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Tabla 13.25.1.1. Impacto de la infección por HIV/SIDA sobre la tuberculosis (Malin y McAdam)

• •

Aumento de reactivación de infecciones tuberculosas latentes anteriores Aumento en la reinfección y enfermedad tuberculosa recurrente siguiendo al tratamiento Pérdida del control de la tuberculosis en comunidades pobres Cambios en el cuadro clínico, con aumento de las formas extrapulmonares y tuberculosis diseminada Cambios en la edad de presentación, en personas más jóvenes Marcado incremento de la mortalidad por tuberculosis

• • • •

La situación en Africa tiene un nivel de alarma. El síndrome de «wasting» (consunción) y diarrea crónica son un último estadío de la infección por HIV/SIDA, muy frecuente en Africa. La importancia de la tuberculosis como factor contribuyente a la patogenia de este síndrome adelgazante es tal que en los pacientes fallecidos, en cerca de la mitad la tuberculosis es el factor dominante (Lucas y col). En Argentina, a la epidemia que hemos hecho referencia, de la cual tenemos el triste privilegio de ser la que hasta hoy parece la mas grande vinculada a un solo hospital en el mundo de tuberculosis asociada a infección por HIV, y además una forma multiresistente de tuberculosis, se ha desarrollado otras en Rosario (provincia de Santa Fe) (Aita y col); en los suburbios de Buenos Aires (Morcillo y col). Señalemos que la mujer no ha quedado aislada, ya que si bien la epidemia tuvo incidencia alta en el hombre, esta fue pasando a la mujer, y hoy, la incidencia se distribuye casi por igual en los dos sexos, hecho que se acompaña por el aumento de tuberculosis en forma parecida (Mosca y col, 1992).

13.25.2. Patogenia La progresiva caída de los linfocitos T CD4 que caracterizan la infección con HIV aumento el riesgo de desarrollar tuberculosis-enfermedad. Los tres mecanismo señalados son (Gerard):

• • •

Reactivación de una vieja infección tuberculosa, Rápida progresión de una nueva infección tuberculosa y Reinfección exógena en un paciente con severa depresión inmulógica por la infección HIV

La tabla 13.25.2.1. señala los factores de riesgo para el desarrollo de una tuberculosis activa entre personas infectadas con el M. tuberculosis (Telzak). Entre las personas infectadas por la tuberculosis, la infección por el HIV es el factor de riesgo mas grande para el desarrollo de la tuberculosis enfermedad (Pitchenik y Fertel). Además, en los pacientes infectados por el HIV, la tuberculosis tiene un desarrollo atípico que confunde

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Tabla 13.25.2.1. Factores de riesgo para el desarrollo de una tuberculosis activa entre personas infectadas con el M. tuberculosis (Telzak) Factor de riesgo

SIDA Infección por HIV Otras condiciones de inmunocompetencia Infección reciente (= 2 años) Edad de contacto (= 5 años y = 60 años)

Estimación del aumento del riesgo Vs sin factor de riesgo conocido 170 113 3,6-16 15 2,2-5

los diagnósticos, transcurriendo con pruebas cutáneas negativas para la tuberculina y a menudo con diseminación y localizaciones extrarespiratorias. La patología de la tuberculosis tiene características especiales, que son exclusivamente producto de la inmunosupresión que aparece en estos pacientes. Así es posible ver:

• • • •

Necrosis central marcada Ausencia o granulomas mal formados Infiltración celular escasa Muchos bacilos de Koch libres

Para Argentina, el riesgo de desarrollar tuberculosis en la población, está aumentado debido a la incidencia de personas infectadas por el HIV. Así, en una estimación del grupo coinfectado por ambas infecciones, tuberculosis y HIV, se pueden estimar un exceso de enfermos por tuberculosis cercano a 2.000 a 3.000 por año (Fig 13.25.2.2.). Afortunadamente la tuberculosis no deja de ser una enfermedad, que aún en los inmunodeprimidos, es prevenible y curable. Requiere la institución y el mantenimiento de medidas de control rigurosas ambientales en las clínicas y hospitales de pacientes infectados por HIV/ SIDA, pues hay muchas posibilidades de que sufran nuevas infecciones tuberculosas con la exposición recurrente. La situación en el mundo ha sido analizada por Becerra y col quienes la han ubicado en las zonas mas conflictivas (Tabla 13.25.2.3.). El mapa del mundo, con las zonas más álgidas de la tuberculosis multiresistente («hot spots»), fue diseñado por la Organización Mundial de la Salud y la Unión contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (Fig 13.25.2.4.). La infecciosidad del M. tuberculosis en los pacientes con la coinfección de HIV y tuberculosis fue estudiada por Espinal y col en un estudio prospectivo, encontrando que los pacientes infectados con el HIV-1 son menos propensos a transmitir la tuberculosis, lo que es atribuído al alto grado de enfermedad de los pacientes que hace que, debilitados, tengan una tos débil, sin fuerza para transmitir una efectiva diseminación de los gérmenes a su alrededor.

TUBERCULOSIS 361

Fig. 13.25.2.2. Infección por tuberculosis y HIV en Argentina Población total: 36 millones

Infectados por tuberculosis 12.000.000

↓

↓

Infectados por HIV 150.000

↓

10% en el tiempo 5% por año 0,01% por año de vida Aproximadamente 2 a 3.000 casos por año

  

RIESGO DE DESARROLLAR TUBERCULOSIS

Coinfectados 49.500

Tabla 13.25.2.3. Tres indicadores para identificar y comparar la transmisión de la tuberculosis multiresistentes en zonas muy comprometidas («calientes») (Becerra y col) Los más altos países en este «ranking» están dados por la proporción de casos de tuberculosis que son multiresistentes (> 5 %), la incidencia estimada de tuberculosis multirresistente (> 5/100.000%/año), y el número esperado de tuberculosis multiresistente por año (> 500) Proporcióndecasos quesonTBMR Latvia India, estado N. Delhi Estonia China, Prov. Henan* Rep. Dominicana Argentina Rusia, Ivanovo Oblast Costa de Marfil

%

IncidenciadeTBMR Casos% Númerodenuevos estimada# 100000%año pacientesTBMR/año##

22,1 India### 13,3 Latvia 11,7 Costa de Marfil 11,3 Sierra Leona 8,6 Zimbabue 8,0 China 7,3 Perú 5,3 Rep. Dominicana Suazilandia Rusia** Estonia Bolivia

24,9 18,1 15,3 13,2 12,9 12,8 11,9 9,8 9,0 7,7 5,9 5,3

India### China* Rusia** Perú Costa de Marfil Argentina Brasil Zimbabue Rep. de Korea Rumania Rep. Dominicana Sierra Leona Nepal

Númerode pacientes 208 306 158 813 11 430 2 906 2 190 1 598 1 591 1 508 1 233 985 794 586 521

TBMR Tuberculosis multiresistente # Basado en la incidencia nacional de casos y en la proporción de casos multiresistentes ## Basado en la incidencia nacional de casos, la proporción de casos TBMR y la población de 1997 ### Basado en la incidencia nacional de casos y la proporción de casos de TBMR del estado Delhi * Basado en la incidencia nacional de casos y la proporción de casos de de TBMR de la provincia Henan ** Basado en la incidencia nacional de casos y la proporción de casos de de TBMR del estado de Ivanovo Oblast

362 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Fig 13.25.2.4. Mapa del Mundo con las zonas mas álgidas («hot spots») de TBMR, donde al menos el 5% de todos los casos de tuberculosis son multiresistentes (Becerra y col)

> 3% 1,5% < 1,5%

13.28.3. Clínica La tuberculosis era una enfermedad en vías de erradicación para los países del primer mundo. En EE.UU. se hallaba una curva descendente del 6% por año, esperando ser erradicada para el año 2010. A partir de 1985 la curva se estabiliza y se produce un aumento del 20%. En la Argentina, todos los fallecidos con o por tuberculosis con edades de 15 a 24 años presentaban asociación SIDA/tuberculosis. Se estiman para el año 2000, 30 millones de muertes por tuberculosis, 3 millones serán consecuencia del HIV. Un tercio de la población mundial se encuentra infectada por el M. tuberculosis. Un 10% de las personas infectadas por el M. tuberculosis desarrollará la enfermedad en algún momento de su vida. En las personas infectadas por el HIV este riesgo se incrementa a 10% por año por reinfección endógena y además la enfermedad puede producirse también por infección exógena. La presentación clínica en estos pacientes es atípica y estará determinada por su situación inmunológica. Globalmente, las formas cavitadas son menos frecuentes a nivel pulmonar y la localización extrapulmonar es mas frecuente que en los no infectados por el HIV. La infección por tuberculosis es la causa mas frecuente de fiebre de origen desconocido en los pacientes infectados por el HIV. El sujeto infectado por el HIV con escasa inmunodepresión (CD4 >500 células por ml) presentará manifestaciones radiológicas típicas, en segmentos apicales y posteriores del lóbulo superior o inferior (Fig 13.25.3.1.). A medida que se deteriora la inmunidad (CD4 entre 200 y 500) presentarán manifestaciones atípicas, opacidades focales en campos medios e inferiores, opacidades difusas, reticulares, nodulares, miliares y extrapulmonares. Estas dos últimas formas son aún mas frecuente con CD4 1000

SIDA HEMOCULTIVO

HEMOCULTIVO

40% 500

10% < 200

Fig 13.25.3.2. Incidencia de tuberculosis en relación a el conteo de células CD4 plasmáticas. 70

% Pacientes

60 50 40 30 20 10 0

0-100 101-200 201-300 Células CD4 µl

>300

En los pacientes con SIDA, un alto porcentaje presenta patrón de tuberculosis primaria con importantes adenopatías hiliares o mediastinales. Sólo del 7 a 14% de los pacientes pueden presentar radiología normal. En estos pacientes es sumamente importante la confirmación diagnóstica, ya que siempre existe la posibilidad de las etiologías múltiples y siempre que sea posible debe realizarse cultivo para diferenciar de otros bacilos ácido-alcohol resistentes, ya sea micobacterias atípicas, nocardia, Rhodococcus, etc (Tabla 13.25.3.3.).

364 TUBERCULOSIS

ASOCIACIONES MORBOSAS

Tabla 13.25.3.3. Infecciones oportunistas asociadas con la infección por HIV/SIDA ORGANISMO

ENFERMEDAD

Pneumocystiscarinii

Neumonía

Mycobacteriumtuberculosis Mycobacteriumavium Cytomegalovirus

Infección pulmonar Infección pulmonar Infección pulmonar digestiva

Cándidaalbicans Crytococcusneoformans Histoplasmacapsulatum Entamoebahistolytica Giardialamblia Isosporabelli Cryptosporidiaspecies Toxoplasmagondii

Lesiones dermatológicas o bucales Lesiones dermatológicas Lesiones dermatológicas Infección del tracto digestivo Infección del tracto digestivo Diarrea aguda Diarrea severa Trastornos neurológicos

Se muestran dos pacientes con tuberculosis asociada a infección por HIV/SIDA. El primero (Obs. 13.25.3.1.), mujer que pertenece a una familia de pacientes con tuberculosis e infección por HIV/SIDA, que se reinfecta con una cepa multiresistente, y el segundo (Obs. 13.25.3.2.) un paciente joven con tuberculosis, cáncer y SIDA asociados, ambos usuarios ilegales de drogas endovenosas. El antibiograma es esencial ya que estos pacientes presentan con frecuencia multirresistencia. Al disminuir la inmunidad es frecuente que la reactividad a la prueba tuberculínica con PPD sea negativa y aumenta la incidencia de hemocultivos positivos para M. tuberculosis. Entre 1992 y 1997, en el Hospital Muñiz 367 pacientes fueron hospitalizados con diagnóstico de tuberculosis. El 34% (124) cumplía criterios de multirresistencia o sea que sus bacilos de Koch presentaban en los antibiogramas por lo menos resistencia a la dupla rifampicina e isoniacida. El 76% de los mismos eran usuarios de drogas ilegales intravenosas. El 80% de los pacientes presentaba 90 40

Isoniacida

Amikacina/ kanamicina Quinolonas Etionamida

Notas La mas común S315T, polimorfismo K 463 L en 15-30% Promotor usual de mutación, bajo nivel de resistencia Junto con mutaciones de katG 50% con mutaciones de katG, ∆269 en wt Comunes ∆526 y ∆531(70%), ∆533, 510, 515, 508-509 pueden tener polimorfismos 90% ∆306 Sólo ∆43 y ∆88 bp530 y 915 bp1400 15% de cepas con polimorfismo ∆95

∆ indica mutación en la posición del codón indicado.

470 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

15.32. Métodos para detectar crecimiento 15.32.1. Prueba de la luciferasa (Jacobs y col) Un gen que codifica la luciferasa ha podido ser introducido en un bacteriófago, el cual al infectar al M. tuberculosis, incorpora el gen luciferasa en el micobacterio viviente que lo puede expresar en presencia de ATP. Si la bacteria está muerta no lo puede expresar y por tal no hay luminiscencia. El efecto de las drogas antituberculosas sobres estos gérmenes pueden verse en horas. Si los gérmenes producen luz, están vivos, y por lo tanto son resistentes, y si no producen luz, están muertos, no hay actividad del ATP, y por tal son sensibles al medicamento en cuestión. Es un método muy interesante que no ha llegado aún a la aplicación clínica. Una vez definida una cepa como resistente, ésta puede tener variaciones de intensidad, en el tiempo, pero no se ha demostrado que tenga reversibilidad a sensible. Otro hecho es que la resistencia es específica para el medicamento o núcleo activo del mismo, con lo cual, frente a la aparición de resistencia a un medicamento, se pueden utilizar otros sensibles. Un paciente es considerado que presenta gérmenes resistentes cuando la cepa que le causa la enfermedad es resistente «in vitro» a una o más de las drogas antituberculosas principales (isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina), que son las más eficaces. Si presenta además resistencia a drogas de segunda línea, conserva el nombre de resistencia bacteriana, ampliado al número de las mismas que ha sido estudiado y que deben explicitarse. Para Ouedraogo y col numerosos factores, no excluyentes, son responsables del desarrollo de la resistencia micobacteriana en el hombre enfermo de tuberculosis. Señala como los más importantes:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Prescripción incorrecta de esquemas terapéuticos, La distribución inadecuada de los medicamentos, El seguimiento insuficiente de los enfermos, La utilización de medicamentos de mala calidad, La incapacidad de asegurar un buen cumplimiento del tratamiento de la tuberculosis

15.33. Variedadesderesistenciamicobacteriana 15.33.1. Resistencianatural Es la que presentan las cepas salvajes, que no han estado nunca en contacto con drogas antituberculosas, y que tienen espontáneamente en la frecuencia estimada la mutación cromosómica ya señalada, y que puesta en contacto con drogas antibacilares, elimina todas las sensibles y deja las mutantes resistentes.

TUBERCULOSIS 471

15.33.2. Resistencia primaria La resistencia primaria del M. tuberculosis es la presente en los enfermos que nunca fueron tratados con medicamentos antituberculosos. Ha ido, con el uso adecuado de esquemas terapéuticos, disminuyendo a través del tiempo. Es de señalar que obedecen casi siempre a un contagio por gérmenes resistentes provenientes de enfermos mal tratados que han desarrollado resistencia bacteriana (Fig. 15.33.2.1.) o es de un paciente que fue tratado por otra causa con drogas antituberculosas desconociéndose ese carácter (resistencia inicial, que incluye primaria y oculta) (Fig. 15.33.2.2.). Para nuestro país la cifra de resistencia primaria está entre el 9 y 10% (Tabla 15.33.2.3.), siendo la mitad de las veces a estreptomicina, luego le sigue en importancia la isoniacida y escasamente a estreptomicina, isoniacida y PAS. Ya en 1965 las cifras de resistencia primaria eran altas en la Argentina, ya que en una muestra de la Ciudad de Buenos Aires y el conurbano

Fig. 15.33.2.1. Mecanismo patogénico de la resistencia primaria Fuente de contagio

Paciente

Clínicamente

Sospecha de resistencia primaria

Paciente tuberculoso

Paciente que no terminó el tratamiento

Fig. 15.33.2.2. Resistencia oculta, que superpuesta a la inicial, modifica su incidencia

RESISTENCIA PRIMARIA

RESISTENCIA ADQUIRIDA

Zona no detectable clínicamente

472 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

bonaerense hallamos una resistencia total de 11,7% para las drogas principales, pero además se obtuvo un 10,2% para las drogas subsidiarias o de segunda elección (etionamida, kanamicina, viomicina, etionamida y cicloserina) (González Montaner y col). La importancia de la resistencia primaria en el fracaso terapéutico ha disminuido desde que los nuevos esquemas incluyen etambutol y rifampicina a las que se observan excepcionalmente resistencia primaria.

Tabla 15.33.2.3. Resistencia micobacteriana primaria en Argentina

  

Estreptomicina Isoniacida Acido paraaminosalicílico

9,9%

No hay prácticamente aún resistencia primaria a Etambutol y Rifampicina

15.33.3. Resistencia adquirida o secundaria es la que presentan los enfermos ya tratados y que por diversos motivos deben realizar un nuevo tratamiento antituberculoso (retratamiento). Suele representar un tercio de los afectados. Esta cifra demuestra que cada 3 enfermos que reinician un tratamiento uno presenta el fenómeno de la resistencia de los gérmenes a las drogas antituberculosas. Por este motivo adquiere significativa importancia la investigación que sistemáticamente se les debe efectuar (González Montaner y col) (Tabla 15.33.3.1.). En regiones donde la tuberculosis tiene alcance epidémico y las pruebas de sensibilidad no son corrientes, el término de resistencia adquirida puede llevar a confusión, pues puede aplicarse a pacientes que tienen verdadera resistencia con tratamientos previos o se puede referir a pacientes que han sido infectados o reinfectados con cepas resistentes de otros enfermos. Long propone llamarlos en esas regiones como «resistencia a drogas antituberculosas en casos previamente tratados».

Tabla 15.33.3.1. Resistencia micobacteriana secundaria en tuberculosis en Argentina Para 1 droga Para 2 drogas Para 3 o mas drogas Total resistencia secundaria

14% 6% 11% 31%

TUBERCULOSIS 473

15.34. Otras variedades de resistencia bacteriana Otras variedades de resistencia bacteriana son la resistencia cruzada íntima entre drogas como etambutol y protionamida, morfozinamida y pirazinamida, cicloserina y terizidona, la resistencia cruzada entre tiacetazona y etionamida, la resistencia cruzada retrógrada entre estreptomicina, kanamicina, capreomicina y viomicina y que si lo son a una de estas dos suelen serlo también a las otras (Tabla 15.34.1.). Una variedad de resistencia bacteriana, la transicional, es rara de observar representando los pocos gérmenes resistentes que quedan durante un tratamiento sin que ello signifique cambio de conducta terapéutica. Tabla 15.34.1. Resistencia cruzada de las drogas antituberculosas (mod de Irurzún) (González Montaner) Resistente a estreptomicina Resistente a viomicina Resistente a kanamicina Resistente a capreomicina

→ → → →

Resistente a etionamida

→

Resitente a tiosemicarbazonas Resistente a rifampicina Resistente a cicloserina Resistente a pirazinamida

→ → → →

sensible a kanamicina, viomicina, capreomicina resistente a kanamicina y estreptomoicina resistente a viomicina y sensible a estreptomicina resristente a kanamicina y viomicina. A la inversa no en forma constante. resitente a tiosemicarbazonas y di-iso-amiloxi-tiocarbanilida resistente a etionamida resitente (60 %) a rifabutina resistente a terizidona resistente a morfozinamida

15.35. Conducta frente a la resistencia micobacteriana la resistencia bacteriana primaria no tiene casi influencia en la evolución del enfermo correctamente tratado. En el retratado tiene importancia básica. Sin embargo un hecho que no se tiene en cuenta y que es altamente significativo es la calidad de los exámenes. Con este motivo es oportuno recordar en la tabla 15.35.1. los conceptos de Fox con respecto a las consecuencias de un examen de sensibilidad no válido. La resistencia bacteriana primaria es alta en países en vías de desarrollo (mayor del 10% de los enfermos vírgenes de tratamiento la presentan) y menor en países con mayores recursos (entre 5 y 10%). Si hay buen desarrollo económico social suele estar por debajo del 5%. Predomina en este grupo la resistencia a la estreptomicina y a la isoniacida, siendo menos frecuente a la rifampicina y al etambutol. Cuando no se puede determinar si el enfermo no fue tratado o hay indicios que pudo haberlo sido, es preferible denominarla resistencia inicial. Ya se señaló que otra resistencia es la resistencia bacteriana secundaria, presentada por enfermos que ya han sido tratados y que por diferentes motivos han fracasado en su

474 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Tabla 15.35.1. Consecuencias de resultados imprecisos de la prueba de sensibilidad (Fox) 1. Error de clasificación de las cepas. 2. Modificaciones no necesarias de la quimioterapia. 3. Utilización de drogas de reserva: a) más fenómenos tóxicos; b) regímenes más costosos; c) menos posibilidades de curación; d) seguimiento más costoso.

curación. Esta fue alta en la década de 1960, llegando al 80%, para bajar lentamente al mejorarse los programas de control y quedar, en los últimos años, en cifras cercanas al 30%. Una vez que esta se desarrolla en un enfermo determinado, no hay reversión a la sensibilidad (Rey y col).

15.36 Progresión de la resistencia bacteriana Canetti y col estudiaron la progresión de la resistencia bacteriana secundaria con el tiempo de tratamiento, que se puede hallar en la tabla 15.36.1. Las causas de la resistencia primaria están básicamente en el contagio con gérmenes resistentes a punto de partida de un enfermo con resistencia secundaria. La causa básica del desarrollo de ésta es la ejecución o cumplimiento de un tratamiento en forma inadecuada. De allí que la educación, la infraestructura sanitaria, la provisión gratuita de drogas antituberculosas, la supervisión (o tratamiento directamente observado) en los no cumplidores, son considerados de gran importancia. Como todo ello depende de la acción médica emprendida, cabe

Tabla 15.36.1. Progresión de la resistencia bacteriana tuberculosa secundaria con el tiempo de tratamiento (Canetti y col)(González Montaner)

Droga

Tiempo de administración de los antituberculosos 1-3 meses 3-6 meses 6-12 meses

Isoniacida Estreptomicina Ac.p-amino-salicílico Etionamida Kanamicina Cicloserina Viomicina

38% 16%

43% 43% 28%

83% 67% 53% 83% 57% 34% 15%

1-2 años > de 2 años 95% 84% 58%

98% 95% 69%

TUBERCULOSIS 475

considerar al problema de la resistencia bacteriana, como ya se señaló, como una iatrogenia médica que debe ser evitada. Se debe pensar en resistencia bacteriana probable en varias circunstancias:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Cuando el paciente ha recibido previamente drogas antituberculosas Cuando el paciente pertenece a un foco cuyo caso índice es resistente a drogas antituberculosas Cuando el paciente presenta tuberculosis cavitaria de pulmón, por el gran número de bacilos que alberga Cuando el paciente proviene de una región donde la resistencia micobacteriana es alta (Perú, Bolivia, etc) Cuando no hay negativización bacteriológica, al menos en el 5º mes de un tratamiento correcto Cuando habiendo negativizado entre el 2º y 5º mes, reaparece con bacteriología positiva

Los mecanismos por los cuales el tratamiento está fallando pueden resumirse (Long) en:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Prescripción impropia de drogas antituberculosas No adherencia a los tratamientos prescriptos Resistencia bacteriana Malabsorción de los medicamentos Reinfección con una cepa resistente durante un tratamiento original correcto

Si el paciente tiene la asociación morbosa tuberculosis-infección por el HIV/SIDA, las posibilidades de una más alta resistencia micobacteriana, tanto primaria como secundaria, o aún de reinfección durante el tratamiento existe con mayor probabilidad. Si el paciente tiene gérmenes resistentes a isoniacida o a estreptomicina, un esquema que incluya rifampicina-etambutol y pirazinamida puede ser eficaz. Dubra ha comunicado resultados satisfactorios con una combinación de etambutol-rifampicina, con o sin agregado de protionamida en enfermos con resistencias bacterianas múltiples, pero con conservación de sensibilidad a esas drogas. Leston y col destacan que el retratamiento, ante la ausencia del antibiograma y hasta su conocimiento, debe incluir al menos tres drogas antituberculosas, que no sumen efectos adversos entre sí, y que no tengan resistencia cruzada con las ya administradas, agregándose isoniacida hasta tener el resultado de la sensibilidad, y allí adaptarlo. Si las lesiones son muy extensas se podrá asociar una cuarta droga, un aminoglucósido, kanamicina, como ejemplo. Se seguirá el mismo criterio, 2 meses u 8 semanas de cuatro drogas, y luego continuar con dos drogas, rifampicina y etambutol, hasta completar 6 meses, diario o intermitente. El régimen corto de tratamiento no cabe si no se puede contar en el esquema terapéutico con las tres drogas principales que tienen características de esterilizantes, isoniacida, rifampicina y pirazinamida. Estando en el esquema terapéutico la rifampicina la duración del mismo en retratamiento puede llegar a ser de 9 meses (González Montaner y col).

476 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Si la resistencia primaria de la región a la isoniacida es superior al 4%, hay recomendación de iniciar esquemas terapéuticos con cuatro drogas antituberculosas. Si el paciente presenta sólo una resistencia primaria a la rifampicina, el esquema terapéutico, con 4 drogas iniciales y dos después deberá tener una duración cercana al año.

15.37. Resistencia bacteriana múltiple o multiresistencia bacteriana Se ha convenido en llamar así a las poblaciones bacterianas que presentan resistencia bacteriana al menos a isoniacida y rifampicina, ya que la gravedad evolutiva de estos enfermos que las portan, es alta. El desarrollo de multiresistencia micobacteriana es una amenaza mayor no sólo a nivel individual, sino también en circunstancias de un programa nacional de lucha antituberculosa. Los pacientes que portan estos gérmenes multiresistentes son extremadamente difíciles de tratar, con medicamentos más costosos, tóxicos y de no fácil obtención (Ouedraogo y col) (Fig. 15.37.1.). Si la resistencia bacteriana es a una de ellas, aunque existan otros medicamentos comprometidos, pero conservan la cepa sensibilidad a la otra, sea ésta isoniacida o rifampicina, es preferible seguir denominándola poliresistencia bacteriana. Tabla 15.37.1. Características de los retratamientos antituberculosos

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

MÁS DIFÍCIL MÁS TÓXICO MENOS EFICAZ MÁS CARA

Referencias: Albino,JAyReichman,LB;Thetreatmentoftuberculosis;Respiration;1998;65:237-255 Balestrino,E;EstadoactualdelatuberculosisenlaRepúblicaArgentina;XXVCongresoArgentinodeTisiologíay Neumonología;Informe,24deoctubrede1995 Bass,JB;Farer,LS;Hopewell,PCycol;Treatmentoftuberculosisinfectioninadultsandchildren;AmJRespirCrit Care;1994;149:1359-1374 CamineroLuna,JA;Origen,presenteyfuturodelasresistenciasentuberculosis;ArchBroncon;2001;37:35-42 Dubra,F;Tratamientodelatuberculosisresistenteconrifampicinayetambutol;Actas18º.CongPanamTubercEnf Respir;Caracas;1974:184-186 Fox,W;Considerationsgeneralessurlechoixetlemaintenementdesregimestherapeutiquedanslatuberculose pulmonaire;BullUICT;1972;47:51 Gangadharam,PRJ;Drugresistanceintuberculosis;inTuberculosis;Acomprehensiveinternationalapproach;Ed. Reichman,LByHershfield,ES;LungBiologyHealthandDisease,1993;66:293-328 GonzálezMontaner,LJ;CompendiodeTisiología;EdLópez;BuenosAires;1971 GonzálezMontaner,LJ;Laepidemiaoculta:tuberculosismultirresistente;Respiración;1995;10:74 GonzálezMontaner,LJ;Elnacimientodeladrogorresistenciamicobacteriana;enGonzálezMontaner,LJyPalmero,

TUBERCULOSIS 477

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478 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

15.38. Monoresistencia tuberculosa a rifampicina La rifampicina se ha transformado hoy en uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la tuberculosis. Su pérdida en un régimen terapéutico implica serias dificultades individuales, en el manejo del paciente, y en la comunidad, por el riesgo de diseminar cepas con esta variedad de resistencia. Desde el punto de vista clínico la monoresistencia a rifampicina no es común, siendo habitual la asociación de resistencia con isoniacia o con esta y otras drogas (tuberculosis multiresistentes) (Sandman y col). La resistencia a una sola droga fue común en los albores de la quimioantibióticoterapia de la tuberculosis, cuando la estreptomicina era el único fármaco desarrollado. Por eso causó cierta extrañeza el hallar enfermos de tuberculosis con resistencia inicial a la rifampicina (Vescovo y col). Las explicaciones que se esbozaron fueron (Rizdon y col):

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Profilaxis de infección por M.avium en infectados por HIV con rifabutina, que tiene alta resistencia cruzada con rifampicina Malabsorción de las drogas, producida en especial en pacientes infectados por el HIV. La isoniacida y el etambutol no son bien absorbidos y conducen a una monoterapia con rifampicina. Interacciones medicamentosas. Si hay compuestos que disminuyen los niveles de las drogas acompañantes y no de la rifampicina, esta queda como única droga útil y se desarrolla resistencia a la misma. La presencia de tuberculosis extra-pulmonares puede estar vinculada con la aparición de resistencia a la rifampicina, por mecanismos no del todo claros, pero que incluyen la marcada inmunodepresión de estos pacientes infectados por el HIV, la compleja interacción de los mecanismos inmunes, el agente invasor y los agentes antituberculosos.

Referencias: Rizdon,R;Whitney,CG;McKenna,MTycol;Riskfactorsforrifampinmono-resistanttuberculoisis;AmJRespirCrit Care;1998;157:1881-1884 Sandman,L;Schluger,NW;Davidow,ALyBonk,S;Riskfactorsforrifampin-monoresistanttuberculosis;AmJRespir CritCare;1999;159:468-472 Vescovo,M;Abbate,E;DiLonardo,MyGonzálezMontaner,LJ;Resistenciaúnicaarifampicinaentuberculosis asociadaalsíndromedeinmunodeficienciaadquirida;RevAMA;1997;110:7-10

15.39. Retratamiento de la tuberculosis Se entiende por retratamiento de la tuberculosis todo tratamiento nuevo con drogas antituberculosas que no impliquen una modificación del tratamiento original. En general este grupo se nutre de abandonos de tratamientos originales antes de alcanzar la curación, o de recaídas, las que son excepcionales si la cura fue adecuada (Tabla 15.39.1.). Es un problema social muy importante el abandono del tratamiento por parte de los pacien-

TUBERCULOSIS 479

Tabla 15.39.1. Razones del fracaso de la quimioterapia (Fox, 1972) 1. Prescripción de regímenes inadecuados. 2. Irregularidad de ingesta de medicamentos. 3. Cese prematuro de ingesta de medicamentos. 4. Toxicidad medicamentosa. 5. Infección inicialmente resistente a drogas. 1. Prescripción de regímenes inadecuados. 2. Irregularidad de ingesta de medicamentos. 3. Cese prematuro de ingesta de medicamentos. 4. Toxicidad medicamentosa. 5. Infección inicialmente resistente a drogas.

tes, ya que debe ser cumplido, como ya se señaló, con el mayor rigor (tratamientos supervisados o DOT). Cuando las circunstancias lo requieren, y las mas de las veces es lo recomendable, el tratamiento debe ser realizado con el paciente internado en un centro capacitado para su atención. Narita y col han estudiado retrospectivamente los resultados del tratamiento de enfermos con resistencias bacterianas múltiple tanto en internación en el Hospital como en ambulatorio, habiendo encontrado un 57% de tratamientos completos entre los internados y un 48% en los ambulatorios. Inclusive durante períodos de internación hospitalaria o sanatorial se suceden hechos que obligan a altas irregulares por el establecimiento asistencial, que deben ser evitadas (Leston y col) Desde el punto de vista técnico se pueden adoptar diversos criterios para reiniciar un tratamiento. La incidencia de resistencias bacterianas a las drogas antituberculosas ha aumentado. Los esquemas terapéuticos iniciales impropios, el suministro interrumpido de los medicamentos antituberculosos, la falta de cumplimiento o de adherencia a los esquemas terapéuticos prescriptos, las fallas en la infraestructura sanitaria son las causas más importantes en el desarrollo de la resistencia micobacteriana a las drogas antituberculosas. Ante ese fracaso del tratamiento original, se plantea cual debe ser el esquema terapéutico con un nuevo esquema, que se llama de retratamiento (Tabla 15.39.2.). Las opciones son (Leston y col, 1971):

Ÿ Ÿ Ÿ

Emplear las mismas drogas antituberculosas que las de la primera vez, Empleo de nuevas drogas antituberculosas, no usadas anteriormente, y Este último criterio, más la adición de isoniacida, hasta conocimiento de la sensibilidad de los bacilos de Koch presentes a los medicamentos antituberculosos.

480 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Tabla 15.39.2. Características del retratamiento antituberculoso

SI LA RECAÍDA O REACTIVACIÓN CORRESPONDE A UN TRATAMIENTO INCOMPLETO O IRREGULAR INICIAR: 3 drogas antituberculosas nuevas que:

Ÿ Ÿ

No sumen efectos colaterales entre sí No tengan resistencia cruzada con las anteriores

El tratamiento en estas condiciones requiere conocimientos tisiológicos y experiencia en el cuidado de estos pacientes, ya que el fracaso en la indicación terapéutica redunda no solo en perjuicio del paciente, sino también en el de la comunidad. Por ello si la recaída o reactivación tuberculosa corresponde a un fracaso de tratamiento por ser este incompleto en número de drogas antituberculosas o en posología, recomendamos reiniciar un esquema terapéutico con tres drogas que no hayan sido utilizadas anteriormente por el paciente, que no tengan suma de efectos adversos, ni resistencia cruzada con las admnistradas anteriormente, agregando isoniacida o rifampicina o ambas, hasta tener acceso al antibiograma, con lo que se adecuará el esquema a seguir. Unicamente si la recaída se debe a un fracaso por haberse indicado un esquema de tratamiento de corta duración, o el tratamiento fue bien cumplido pero suspendido abruptamente por causas fortuitas, se podrá realizar un retratamiento con el mismo esquema que el del tratamiento original. Nuestra posición siempre ha sido la de realizar este último planteo terapéutico, el que se sostiene hasta el conocimiento de la sensibilidad de los M. tuberculosis, y en ese momento se adapta el nuevo esquema de tratamiento. La calidad del enfermo que requiere retratamiento suele ser distinta del que hace tratamiento original no sólo psíquicamente, sino por su extensión lesional, la presencia de resistencia bacteriana y sus asociaciones morbosas. Constituyen un verdadero problema, ya que son difíciles de tratar y al contagiar con gérmenes resistentes aunque con menor poder patógeno para el hombre que no tiene un inmunocompromiso, lo hacen con esa característica, generando resistencia primaria en los nuevos enfermos. Mostraremos algunos ejemplos de este tipo de tratamiento.

TUBERCULOSIS 481

Fig15.39.1.

Fig15.39.2.

Obs.15.39.1.Tuberculosispulmonarcronificadapoliresistente.Pacientedesexofemeninode59añosdeedad,con tuberculosis de 25 años de antigüedad, con múltiples tratamientos, con baciloscopía positiva y con resistencia a drogas principales y de segunda línea. Hacía un año que estaba con directos negativos, y con algún cultivo positivo, sin tratamiento por ausencia de medicamentos útiles o supuestos útiles. Dos semanas antes empezó a perder peso y tener sudoración nocturna. La tos y la expectoración no se modificó. Se realizó una radiografía de tórax (Fig. 15.39.1.) que mostró el pulmón izquierdo retraído y destruido con importante «peel» pleural, desplazamiento del mediastino y una siembra de tipo broncógena del campo medio del lado derecho, excavada. La baciloscopía fue positiva, y presentó poliresistencia micobacteriana. Se trató con pirazinamida, etambutol y rifamicina SV por vía endovenosa, intramuscular y por nebulizaciones. A los dos meses tuvo mejoría lesional, con probable cierre cavitario (Fig. 15.39.2.), pero la paciente falleció con una hemoptisis cataclísmica. Observación previa a la aparición de rifampicina. Se administraron etambutol y pirazinamida, la primera por haber dudas en su resistencia micobacteriana y la segunda por haber sido poco utilizada. No hubo antibiograma para pirazinamida y si para etambutol.

Fig.15.39.3. Fig.15.39.4. Obs. 15.39.2. Tuberculosis pulmonar cronificada poliresistente. Paciente de sexo masculino, de 64 años de edad y con 9 años de antecedentes de tratamientos sucesivos por su tuberculosis pulmonar, siempre con bacteriología positiva y con cultivos señalando la poliresistencia micobacteriana. El paciente tenía una radiografía de tórax (Fig. 15.39.3.) con lesiones pulmonares bilaterales, con marcada retracción del hemitórax izquierdo, dado por la retracción del mediastino, de las costillas y la elevación del diafragma. Una lesión contralateral, en el lado derecho mostraba una cavidad. Al tratamiento que venía realizando se le asoció rifamicina SV en igual condición que la observación anterior, con lo que se logró por dos meses reducir la población bacteriana y negativizarlo transitoriamente. La radiografía de entonces (Fig. 15.39.4.) no mostró variaciones. Al no haber otras posibilidades terapéuticas quedó con cicloserina y kanamicina, a las que también sus gérmenes eran recientemente resistentes, y falleció 5 meses después en insuficiencia respiratoria.

482 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Obs.15.39.3.Tuberculosispulmonarcronificadapoliresistente. Enferma de 43 años de edad con larga historia de 15 años de tuberculosis, habiendo hecho múltiples tratamientos que incluían una cirugía (lobectomía superior izquierda). Cuando consultó estaba en severa insuficiencia respiratoria. Sus bacilos de Koch resultaron resistentes a todas las drogas principales y a numerosas subsidiarias, incluyendo quinolonas (ciprofloxacina y ofloxacina), amikacina y aún se probó a claritromicina. Quedó con un régimen de sparfloxacina, clofazimina, protionamida, al comienzo siguió la amikacina, y al ser resistente se varió a capreomicina. Estuvo los dos últimos años con oxigenoterapia. La radiografía de tórax (Fig. 15.39.5.) mostró lesiones muy avanzadas bilaterales con destrucción completa de pulmón izquierdoyextensaslesionesexcavadasalgunasdeellas en el derecho. No logró mejoría y falleció 7 meses después en caquexia e insuficiencia respiratoria. Fig.15.39.5.

Fig.15.39.6. Fig.15.39.7. Obs.15.39.4.Tuberculosispulmonarunilateralpoliresistente. Paciente de 72 años de edad, con vieja historia de tuberculosis, tratado con neumotórax artificial terapéutico derecho por 2 años a fines de los años 40. Como siguió con baciloscopía entró en diversos tratamientos, primero estreptomicina en monoterapia, luego se agregó ácido para-amino salicílico, después isoniacida, y así sucesivamente, presentando resistencia bacteriana a los mismos. Cuando fue la oportunidad, entró en un ensayo de rifampicina, a la que se asoció etambutol, que nunca había hecho y capreomicina. Por primera el paciente negativizó, no sólo al examen directo, sino al cultivo, y permaneció así por mas de 8 años en que se perdió en la consulta. Sin embargo, no hubo modificaciones radiológicas, ya que la primera mostraba una extensa calcificación pleural (Fig. 15.39.6.), por debajo de la cual debían estar las lesiones parenquimatosas, y 3 años después, asintomático y ya negativizado, la radiografía es similar (Fig. 15.39.7.).

TUBERCULOSIS 483

La prolongación del retratamiento debe ser de 56 semanas (un año) cuando se han podido incluir drogas bacteriolíticas (tales como rifampicina). De lo contrario el mínimo está en 18 meses (1½ año) de terapéutica. La tabla 15.39.3. muestra los resultados del tratamiento en terreno, tanto para enfermos vírgenes de medicamentación como para retratamiento. El retratamiento de la tuberculosis cronificada resistente a isoniacida y estreptomicina, fue analizada por Rey y col con un régimen de rifampicina y etambutol con muy buenos resultados. Esta propuesta no cabe si la reserva de drogas es mayor, pero una experiencia como esa, realizada antes de 1970 daba una idea de lo eficaces que eran estos medicamentos antituberculosos. Tabla 15.39.3. Resultados obtenidos con el tratamiento antituberculoso en 1380 enfermos (Leston y col, 1972) Resultados

Mejorados Estacionarios Peoría Fallecidos

Tratamiento original N % 731 15 40

93 1,9 5,1

Retratamiento N % 486 52 2 54

81,8 8,8 0,3 9,1

Total N

%

1.217 67 2 94

88,2 4,8 0,1 6,8

15.40. La tuberculosis multirresistente (TBMR) ConlacolaboracióndelosDres.DJPalmeroyFAAlberti Definición: La TBMR es la que presentan los pacientes cuyos bacilos de Koch son resistentes «in vitro» al menos a la dupla isoniacida-rifampicina, las dos drogas antituberculosas fundamentales. Antecedentes: La resistencia micobacteriana a las drogas es contemporánea a la primera utilización de estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis (1948), pero ha cobrado su mayor importancia a partir de la diseminación de cepas multiresistentes entre pacientes con enfermedad HIV/SIDA, actuando ésta última afección como un amplificador de la diseminación de esta forma especial de tuberculosis, no solamente entre pacientes inmunodeprimidos, sino también entre inmunocompetentes. La diseminación de cepas multiresistentes ha sido reportada en cárceles, instituciones psiquiátricas, asilos y hospitales. Neville y col, notaron que la resistencia del M. tuberculosis a isoniacida y rifampicina había aumentado del 2,5% de los enfermos en 1971 a 16% en 1991, y estudiando esos pacientes concluyeron que estaban frente a una nueva epidemia, que afectaba principalmente a personas jóvenes, menores de 40 años de edad, en grupos de minoridades, hombres, desocupados y sin domicilio, con alto porcentaje de abuso de drogas ilícitas e infección por el HIV, a la que llamaron la tercer epidemia (Tabla 15.40.1.), concluyendo que esta epidemia, de tuberculosis multiresistente, venía a complicar las otras dos, la de tuberculosis y la de infección por el HIV/SIDA.

484 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Tabla 15.40.1. Las tres epidemias de la tuberculosis (Neville y col)

Ÿ

Ÿ Ÿ

La primera epidemia: Desde 1985 la tuberculosis iba declinando en las poblaciones, especialmernte en los países desarrollados. Había también una cierta acción benéfica de los programas de control, búsqued de casos y tratamiento en las regioines en vúias de desarrollo. Sin embargo una resurgencia de la tuberculosis obligó a la OMS a declarar a la tuberculosis como una «emergencia global» en 1992. La segunda epidemia: La co-infección con el HIV produce un dúo «mortal», exacerbando una y otra y produciendo un rebrote de la enfermedad La tercera epidemia: la tuberculosis multirresistente

Señalaron Farmer y col que estamos transformando inconscientemente a una infección eminentemente tratable en una enfermedad que amenaza la vida y que es exorbitantemente difícil y cara de tratar. Varias epidemias de TBMR fueron descriptas en los EE. UU. de Norte América a comienzos de la década de 1990, especialmente en pacientes con infección por HIV y donde se demostró la transmisión por «fingerprinting» en hospitales, prisiones, hogares de ancianos y personas vagabundas («homeless») (Schluger). Para el año 1992 la situación era tan grave que el US Department of Health and Human Services desarrolló un plan de acción para luchar contra la TBMR, después de una reunión nacional sobre el tema. Definición de zonas calientes («hot spots») en TBMR: áreas donde la transmisión de la TBMR tiene lugar, o sea regiones donde se da en exceso la incidencia de TBMR. Referido a esas «regiones» o «zonas calientes», la OMS ha establecido tres indicadores útiles adicionales: 1. Países o regiones donde la combinación de prevalencia e incidencia, de TBMR excede el 5% de todos los pacientes con tuberculosis. Agrega dos indicadores: la estimación de la incidencia de tuberculosis por 100.000 de población y por año, y la población total, ambos obtenidas de las más recientes estimaciones de la OMS. 2. Una estimación de la incidencia de la TBMR por 100.000 y por año en cada país, obtenida como producto de las cifras anteriores: incidencia de tuberculosis y el indicador proporción de todas las tuberculosis que son TBMR y 3. Una estimación del número absoluto de nuevas TBMR esperadas por año en cada país, obtenidas del producto de la estimación de la incidencia de TBMR y el total de la población.

Snider y Castro, al analizar la amenaza global de la multiresistencia en tuberculosis señalan que en los pacientes que no tienen historia previa de tratamiento de tuberculosis (vírgenes de tratamiento antituberculoso), la mediana, en 35 países analizados, de resistencia es de 9,9% (rango, 2 a 41%) al menos a una sola droga antituberculosa. En los pacientes con historia de

TUBERCULOSIS 485

tratamiento antituberculoso previo (pacientes con retratamiento) al menos por un mes, la prevalencia de resistencia a cualquier droga antituberculosa es del 5,3%, y la de multiresistencia va de 0 a 54%. Señala Drobniewski que en Inglaterra entre el 90 a 95% de las cepas resistentes a rifampicina lo son también a isoniacida, así que la resistencia a rifampicina es predictiva de multiresistencia. Una vez que la tuberculosis multiresistente se libera, no podemos controlarla más, señaló la OMS en 1997. En ese año OMS y IUATLD mostraron la realidad del problema de la TBMR, que se desarrollaba al menos en 35 países. Mostró además la ubicación de zonas calientes («hot spots») y estimó en 50 millones de personas las infectadas con cepas multiresistentes de tuberculosis en el mundo (Tabla 15.40.2.). Por más alarmantes que hayan resultado sus conclusiones, debemos considerar que el fenómeno de la drogoresistencia mundial está subestimado en la publicación, ya que no tiene en cuenta un importante número de países que no notifican a la OMS sus casos de tuberculosis y TBMR ni siguen sus normativas sobre control. Por otra parte han sido señalados en la publicación los «focos calientes» (hot spots) en los cuales los niveles de TBMR alcanzaron cifras alarmantes. Estos países o regiones incluyen a: Argentina, República Dominicana, Costa de Marfil, Rusia, Estonia, Latvia y Delhi (India), con prevalencias de TBMR del orden del 7 al 22%. Justamente, ésta última cifra es la que corresponde a la multirresistencia adquirida en Argentina. Dentro de los «focos calientes» citados por OMS la incidencia de tuberculosis va desde cifras abrumadoras (450/100.000 en Delhi) hasta tasas mucho más moderadas como las de nuestro país (38,8/100.000) en donde la TBMR ha sido fuertemente influenciada por las epidemias nosocomiales. Dentro del preocupante panorama que ofrece la TBMR en el mundo, es de destacar el problema de la tuberculosis en las prisiones, un ámbito cerrado y del cual fluye poca información. Rusia postcomunista se ha convertido en el paradigma del problema. Se estima que para una población de un millón de prisioneros, 100.000 padecerían TB de los cuales ¼ parte son casos de TBMR. La mortalidad es alta, y existe el agravante de que al ser liberados, los prisioneros abandonan el tratamiento, recaen en su tuberculosis y se convierten en importantes propagadores, tanto de la tuberculosis como de la TBMR (Cullinan). Aunque la diseminación de cepas multiresistentes del Mycobacterium tuberculosis en países subdesarrollados atrajo la atención y preocupó a autores como Hopewell e Iseman hace más de 20 años, recién cuando el fenómeno –íntimamente asociado a la epidemia de SIDA- afectó a EE.UU. de Norteamérica a comienzos de la década pasada el mundo desarrollado tuvo una real conciencia del problema y decidió tomar intervención (Schugler). Los brotes epidémicos de TBMR principalmente en Florida y Nueva York, se sucedieron en cárceles, asilos, hospitales y colegios, afectando a inmunodeprimidos e inmunocompetentes, amenazando propagar a la población general una afección que originalmente se creyó asociada al SIDA. Se destinaron grandes recursos económicos y administrativos, fundamentando las medidas sanitarias en el aislamiento de los pacientes y en el tratamiento supervisado (DOT: «Direct Observed Therapy»). Los resultados de este intenso esfuerzo, iniciado en 1989, comenzaron a verse a partir de 1992, cuando la tendencia ascendente de la incidencia de tuberculosis en los EE.UU. se quebró y también comenzaron a disminuir francamente los casos de TBMR (Frieder y col). La epidemia de TBMR asociada al SIDA que se desarrolla en Argentina tiene enfermos

486 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

Tabla 15.40.2. Tres indicadores para identificar y comparar la transmisión de tuberculosis en «zonas calientes». Ranking de los países de acuerdo a la proporción de todos los casos de tuberculosis que son multiresistentes(> 5%), incidencia estimada de TBMR (> 5/100.000/año) y número esperado de nuevos pacientes de TBMR por año (> 500)( Becerra y col) Proporción de todos los casos que son TBMR

%

Latvia 22,1 India (Estado de Delhi) 13,3 Estonia 11,7 China (Henan) 11,3 República Dominicana 8,6 Argentina 8,0 Rusia (Ivanovo Oblast) 7,3

Estimación de la Casos Número estimado N° de incidencia de TBMR (1) 100.000/año TBMR/año (2) pacientes nuevos India(3) Latvia Costa de Marfil Sierra Leona Zimbaue China(4) Perú República Dominicana Suazilandia Rusia (5) Estonia Bolivia

24,9 18,1 15,3 13,2 12,9 12,8 11,9 9,8 9,0 7,7 5,9 5,3

India(3) China(4) Rusia(5) Perú Costa de Marfil Argentina Brasil Zimbabue Corea Rumania Rep. Dominicana Sierra Leona Nepal

238.806 158.813 11.430 2.906 2.190 1.598 1.591 1.508 1.233 985 794 586 524

(1) Basado en la incidencia nacional de tuberculosis y proporción de casos con TBMR (2) Basado en la incidencia nacional de tuberculosis, proporción de casos con TBMR y población de 1997 (3) Basado en la incidencia nacional de tuberculosis y proporción de casos con TBMR del Estado de Nueva Delhi (4) Basado en la incidencia nacional de tuberculosis y proporción de casos con TBMR de la Provincia de Henan (5) Basado en la incidencia nacional de tuberculosis y proporción de casos con TBMR de Ivanovo Oblast

con M. tuberculosis que presentan resistencia a más de 6 drogas antituberculosas (Palmero; Ritacco y col) y entre los años 1995 y 1996 la mortalidad vinculada a tuberculosis o enfermedades relacionadas con el SIDA llegó al 64,2% en los primeros tres meses de tratamiento. Alberti y col señalan que la mortalidad para esta epidemia al 10 de agosto de 1999, era para el total de enfermos que requirieron hospitalización (549 pacientes) del 32,7%, mostrando entre el 11 de agosto de 1995 y el 10 de agosto de 1996 un 38,1% para 73 pacientes y entre el 18 de agosto de 1998 y el 10 de agosto de 1999 un 15,6% para 76 pacientes, lo que señala que la epidemia no declina, pero que se han mejorado las condiciones de asistencia de los pacientes. Para el período 1992-1999 acumulan Palmero y col 700 enfermos de tuberculosis multiresistente asociada al SIDA. Becerra y col señalan la necesidad de tener programas de tratamiento integral de la tuberculosis con tratamientos tipo DOT, DOTS y DOT Plus, pero además de efectuar tratamientos especiales para los portadores de TBMR. Probablemente, como la OMS señala, el uso del tratamiento supervisado en todo el mundo

TUBERCULOSIS 487

contribuya grandemente a la eliminación de la emergencia de nuevos casos de TBMR, pero como muy bien demuestra Espinal en su estudio multicéntrico acerca del efecto sobre ésta enfermedad de la terapéutica estándar acortada y supervisada de la tuberculosis, ésta terapéutica es poco eficaz en los casos preexistentes de TBMR, por lo que es necesario crear subprogramas especialmente dedicados a la búsqueda y tratamiento eficaz con drogas alternativas a las de primera línea. Recientemente, publica Pitchenik los resultados del tratamiento de la TBMR en Florida, concluyendo que presentaron una mejor evolución los pacientes asistidos en un centro especializado de referencia. Manangan y Jarvis consideran necesario educar a los clínicos de todo el mundo para mejorar el tratamiento antituberculoso de los pacientes, forma esta de prevenir un aumento futuro de las multiresistencias. En este sentido Rao y col coinciden, en una ciudad como Baltimore, que hay errores en la prescripción medicamentosa antituberculosa en el 38% de las recetas de médicos privados y de 5,2% de las correspondientes a los Servicios de Salud oficiales, que están normatizadas. Los principales errores corresponden a:

Ÿ Ÿ Ÿ

Régimen inicial inapropiado para tratar la tuberculosis (pocas drogas antituberculosas o combinaciones inadecuadas) Posología inadecuada de los medicamentos prescriptos Tiempo de tratamiento total no correcto.

15.40.1. Formas clínicas La TBMR asociada al SIDA tiene características similares, desde el punto de vista clínico a la tuberculosis asociada al SIDA con gérmenes sensibles. Esta circunstancia hace que no sea posible diferenciar ambas sólo por los caracteres clínico-radiológicos. La tabla 15.40.1.1. muestra las diferencias que se pueden apreciar.

Tabla 15.40.1.1. Diferencias entre la TBMR en pacientes con gérmenes sensibles y multirresistentes TBMR en HIV negativo

TBMR en HIV positivo

Frecuencia

Baja

Alta

Tratamiento

Drogas de segunda línea y nuevas

A veces la muerte ocurre antes del diagnóstico

Seguimiento

Curación 80%

Curación < 20%

488 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

15.40.2. Tuberculosis multirresistente infantil La aparición de multiresistencias en las personas adultas ha estado relacionada con el contagio familiar a sus hijos. De esta manera, se puede asegurar, que de no lograrse el control del desarrollo de la epidemia en las personas adultas, la tuberculosis infantil continuara siendo un reflejo de esa situación. Se muestra en la tabla 15.40.2.1. la incidencia en Buenos Aires de la tuberculosis infantil, en dos centros de atención de esta patología, señalando el incremento habido en los últimos años (Brian y col).

Tabla 15.40.2.1. Pacientes pediátricos tuberculosos con resistencia bacteriana. Asistidos en el Instituto de Tisioneumonología «Prof. Dr. Raúl F. Vaccarezza» y en el Hospital General de Niños «Dr. Pedro de Elizalde» entre el 1º de enero de 1983 y el 31 de diciembre de 1996. Ciudad de Buenos Aires (Brian y col) Años Enfermos

1983-85 Nº %

1886-88 Nº %

1989-91 Nº %

Sensibles Resistentes

976 4

9,5 0,5

540 -

100 -

360 99,7 639 99,2 572 96,8 3087 99,1 1 0,3 5 0,8 19 3,2 29 0,9

Total

980 100

540

100

361

100

1992-94 Nº %

644

100

1995-96 Nº %

591

100

Total Nº %

3116 100

15.40.3. Tratamiento de la tuberculosis multirresistente El tratamiento de los pacientes con tuberculosis multiresistente recurre a las drogas de segunda línea, que son mucho mas caras, menos toleradas, con mayor número de fenómenos colaterales y lamentablemente, menos eficaces que las denominadas de primera elección. Estas drogas antituberculosas no suelen estar en el mercado comercial común, y deben ser habitualmente importadas desde diversos países, por lo cual las autoridades sanitarias son las responsables de su importación y de mantener un banco de drogas para este tipo de pacientes. Estas acciones, según Crofton y col, son indispensables para evitar la emergencia de la tuberculosis incurable. Según Yew y col el tratamiento de la tuberculosis multiresistente incluye entre 4 y 6 drogas antituberculosas, seleccionadas, de acuerdo a su criterio entre las siguientes (Tabla 15.40.3.1.). Según Yew y col la duración del tratamiento debe ser entre un mínimo de 15 a 18 meses en total, mientras que Crofton y col sostienen una prolongación de tratamiento de 18 meses después de la negativización bacteriológica. Por otra parte, desde el punto de vista farmacoquinético, Peloquín y col han demostrado que logran concentraciones séricas menores en los pacientes infectados con el VIH que en los no infectados. Peloquin ha estudiado además la malabsorción de los medicamentos en pacientes con infección HIV/SIDA, a lo que atribuye su irregularidad en las concentraciones séricas de las mismas.

TUBERCULOSIS 489

Tabla 15.40.3.1. Drogas antituberculosas para el tratamiento de la tuberculosis multiresistente (Yew y col) Droga Ofloxacina-Levofloxacina Kanamicina-estreptomicinaAmikacina Etionamida-Protionamida Cicloserina Pirazinamida Etambutol Acido para-amino-Salicílico Amoxi-clavulanato Clofazimina

Dosis 600-800 mg 500-750 mg 800±111 mg 500-750 mg 500-750 mg 1000-2000 mg 600-1700 mg 5g 750-375 mg 100 mg

Administración 1 vez por día 5 veces por semana 3 veces por semana 1 vez por día 1 vez por día 1 vez por día 1 vez por día 2 veces por día 2 veces por día 1 vez por día

Pablos-Méndez y col sugieren que este problema, demostrado en 35 países es de orden mundial. Una circunstancia a tener presente es que el costo de asistencia de una TBMR es estimada al menos en 10 veces más que el costo de una tuberculosos sensible a las drogas antituberculosas (White y Moore-Guillon). Palmero y col han señalado que en su experiencia los pacientes de TBMR que han sido tratados con esquemas desarrollados de acuerdo a la sensibilidad de los medicamentos, denominado «a medida», tienen en 2 a 3 meses su negativización bacteriológica, la que comparativamente sucede más rápido en los pacientes infectados por el HIV que en los no infectados, no encontrando aún una explicación satisfactoria a esta respuesta. Alchapar ha efectuado controles del seguimiento de tratamientos de pacientes con TBMR con estudio centellográfico pulmonar con Galio 57, encontrando en las lesiones iniciales un aumento de la captación, estando luego de 9 meses de tratamiento la misma zona sin hipercaptación, lo que podría indicar la mejoría lesional por el tratamiento adecuado. Señalemos que en Francia, Flament-Saillour y col se han ocupado del tema de la tuberculosis multiresistente, destacando los pobres resultados obtenidos con el tratamiento, y recomendando la organización de una unidad para el tratamiento de estos enfermos tal como lo recomienda la OMS, que en rigor de verdad es lo que hemos realizado en Argentina. Dooley y col señalan que el control de la TBMR sólo se logrará mediante una acción rápida y coordinada de las instituciones gubernamentales y privadas involucradas en su control. Schluger señala que en los países de baja prevalencia de TBMR un buen programa de control, incluyendo DOTS puede superar la emergencia. En los países en vías de desarrollo, con alta prevalencia de tuberculosis, la situación será peor en el futuro, si no se sensibiliza a la opinión pública y a las autoridades de salud, y muy especialmente a los políticos para establecer un programa de control de la tuberculosis con adecuado financiamiento, que incluya la búsqueda de casos con TBMR, aislarlos adecuadamente hasta su negativización

490 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

bacteriológica, tratarlos con esquemas terapéuticos a medida de su sensibilidad, en forma gratuita, y controlar la epidemia simultánea de infección por HIV, tan vinculada a la emergencia de la multirresistencia. Se debe priorizar:

Ÿ

Ÿ

Identificar y tratar todas las personas con tuberculosis, - para curar su enfermedad - para evitar su transformación en multi-resistente - para prevenir infecciones futuras Identificar y tratar personas con infección tuberculosa latente - para evitar el desarrollo de la enfermedad

La aparición de TBMR en huéspedes no infectados por el VIH suele ser la resultante de una larga serie de errores, atribuibles en parte al propio paciente y en parte al sistema de salud, que llevan a la selección de cepas resistentes por acción de tratamientos inadecuados. Son atribuibles al paciente:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

el incumplimiento de las indicaciones médicas, la errónea interpretación de las mismas, la suspensión de la toma de alguno o todos los medicamentos y el abandono del tratamiento.

Algunas de estas conductas pueden prevenirse a través de la explicación clara, detallada y repetida de cómo debe tomar la medicación, interrogando al enfermo en cada consulta sobre el cumplimiento terapéutico; obviamente, la utilización del tratamiento supervisado, sumado a la visita domiciliaria por parte del trabajador social previene estos eventos. La utilización de tres drogas combinadas en un preparado para la fase inicial del tratamiento (rifampicina-isoniacida-pirazinamida), o dos (rifampicina-isoniacida) para la fase de continuación, permite que sean ingeridas en conjunto y evita las probables monoterapias generadoras de resistencia; si el paciente toma menor cantidad que la que representa la dosis útil para su peso no generará resistencia bacilar, simplemente serán dosis ineficaces. Con respecto a los errores atribuibles al sistema de salud podríamos señalar en primer lugar la falta de utilización del tratamiento supervisado o directamente observado, con el cual las tasas de cumplimiento de la toma de medicación y de abandono del tratamiento llegan a un máximo y un mínimo, respectivamente. La atención del paciente con tuberculosis, enfermo crónico, que demandará como mínimo seis meses de terapia continuada, sumados a dos años de controles post-alta, debe ser eficaz, solícita y evitar las demoras innecesarias, ya sea en los turnos de atención médica y social, como en los exámenes complementarios. Desde ya, los profesionales responsables del diagnóstico y seguimiento de los pacientes deberán contar con adecuado entrenamiento en cuanto a la prescripción de regímenes terapéuticos originales y de retratamiento, manejo de las intolerancias e interacciones medicamentosas y cumplimiento de las normativas nacionales e internacionales en cuanto al tratamiento de la

TUBERCULOSIS 491

tuberculosis. La errónea indicación de los tuberculostáticos es una frecuente causa de aparición de resistencia bacteriana . De acuerdo con Crofton, las causas más frecuentes de aparición de multiresistencia son:

Ÿ

Ÿ

Ÿ Ÿ

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La utilización de un solo medicamento: suelen utilizarse la estreptomicina o la rifampicina como medicamento único para las infecciones bacterianas, la errónea indicación de quimioprofilaxis con isoniacida en un paciente con tuberculosis, la indicación de monoterapia por desconocimiento médico, etc. El uso de combinaciones inadecuadas: las combinaciones de tioacetazona más isoniacida o etambutol no son 100% efectivas para evitar la resistencia adquirida a los medicamentos, especialmente en pacientes con una población bacteriana abundante. El «síndrome de adición»: es la causa más común de multirresistencia. La adición de un solo medicamento después del fracaso de una combinación inadecuada induce la extensión de la resistencia al nuevo medicamento. Medicamentos inadecuados: en algunos países se ha detectado la utilización de medicamentos vencidos o aun diluidos. Es de particular importancia conocer la biodisponibilidad de la rifampicina cuando es administrada en combinación con isoniacida y/o pirazinamida. Fase inicial del tratamiento con una combinación que incluya solamente rifampicina e isoniacida: esta combinación, altamente eficaz en los casos con bacilos completamente sensibles, puede provocar un fracaso cuando la resistencia inicial a la isoniacida es alta. Desabastecimiento de medicamentos: situación desgraciada, que provoca los reiterados «emparches» del tratamiento, con sustitución o retiro de drogas de los esquemas terapéuticos por falta de disponibilidad de medicamentos.

Los pacientes, que tras reiteradas irregularidades o abandonos del tratamiento, sumados a aquellos inadecuadamente medicamentados, constituyen un pequeño grupo en relación al total; representan sin embargo el reservorio epidemiológico para la aparición de brotes de TBMR entre los pacientes inmunodeprimidos. Adicionalmente son los responsables de la aparición de multirresistencia inicial en inmunocompetentes. La tuberculosis multirresistente en huéspedes inmunocompetentes conlleva una larga evolución, desde dos hasta veinte años en nuestra experiencia, lo que significa la existencia de prolongados y peligrosos períodos de infecciosidad, muy superiores a los observados en los casos de SIDA que sobreviven dos a cuatro meses a la TBMR no tratada. Respecto de la magnitud del problema representado por estos pacientes, la encuesta de la Comisión de Bacteriología de la Tuberculosis y el Instituto Nacional de Epidemiología «E. Coni» para el segundo semestre de 1994 señaló una proporción de multirresistencia inicial del 0,8% (sobre una muestra de 524 pacientes) y adquirida del 19% (sobre una muestra de 257 pacientes con antecedente de tratamiento previo). Esta encuesta evidencia el valor predictivo del antecedente de tratamiento previo: uno de cada 5 pacientes en esa condición será multirresistente; y resalta también la importancia de efectuar el estudio de susceptibilidad bacteriana en esos casos.

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15.40.4. TBMR en pacientes HIV negativos: experiencia clínica (Abbateycol,Gobleycol,GonzálezMontanerycol,Isemanycol,Palmeroycol,AbbateyDambrosi) La TBMR en los pacientes inmunocompetentes asume la forma de una enfermedad crónica, con largos períodos bacilíferos y por lo general reiterados fracasos del tratamiento, ya sea por mal cumplimiento del paciente o por errónea prescripción de regímenes de retratamiento (el tiempo en que estos enfermos son potencialmente infectantes oscila entre 2 y 20 años). Por lo general se trata de resistencia adquirida. En una encuesta de la Cátedra de Tisioneumonología efectuada en 158 pacientes asistidos a lo largo de 14 años, el 93,7% de ellos presentaban antecedente de tratamiento previo (resistencia secundaria o adquirida). Las causas, aisladas o asociadas, del desarrollo de multirresistencia en esta serie de pacientes fueron:

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los tratamientos irregulares con abandonos reiterados por diferentes razones, atribuibles al paciente o al servicio de salud (95 casos); la prescripción de drogas en asociaciones inadecuadas, ya sea por dudosa acción terapéutica o por resistencia micobacteriana sospechada o confirmada previamente (78 casos) y la aparición de reacciones adversas de gravedad que obligaron a modificar

La ineficacia terapéutica se asocia en la mayoría de los pacientes al incumplimiento, por lo que es aconsejable la evaluación conjunta médica, psicológica y social con un enfoque holístico. Pretender erradicar la TBMR (y la tuberculosis en general) simplemente medicamentando implica una visión parcial del problema, ya que los frecuentes abandonos del tratamiento observados en estos pacientes suelen tener como substrato trastornos de la personalidad asociados a difíciles situaciones socioeconómicas. La aparición de la enfermedad suele ser más tardía que en la TBMR asociada al SIDA, promediando los enfermos 40 años de vida, con un amplio rango. Es característica la asociación morbosa diabetes en un 15% de los casos. Otros antecedentes como alcoholismo y tabaquismo no varían respecto de las frecuencias observadas en tuberculosis susceptible a las drogas. La sintomatología respiratoria (tos, expectoración, disnea de esfuerzos) se observa en casi todos los casos, relacionada con la localización preferentemente pulmonar de la TBMR crónica. Hemos observado en raras ocasiones TBMR ganglionar y renal. La evolución de los pacientes inadecuadamente tratados es tórpida, retrotrayéndolos a la era preantibiótica. Existen períodos de remisión parcial de la sintomatología e inclusive de la bacteriología, que suelen ser atribuidos al tratamiento con drogas convencionales ineficaces por el facultativo inexperto. En general, en estas formas avanzadas de tuberculosis es poco dable esperar una curación espontánea. La insuficiencia respiratoria por la progresión lesional, así como las hemoptisis severas suelen poner fin a la existencia de estos pacientes. La radiología del tórax muestra en más de la mitad de los casos formas bilaterales y cavitarias, que dificultan la indicación quirúrgica, suelen hallarse secuelas de intervencio-

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nes anteriores (usualmente lobectomías). Un escaso 10% de los pacientes presenta lesiones unilaterales, de mejor pronóstico terapéutico por contener poblaciones bacilares más reducidas y ser pasibles de intervenciones quirúrgicas. Es útil agregar al par radiológico convencional la tomografía computada del tórax que muestra más fidedignamente la extensión lesional, constituyendo un prerequisito para la evaluación quirúrgica de la TBMR. La investigación bacteriológica (inexcusable en los pacientes con antecedente de tratamiento antituberculoso previo) suele mostrar diversos patrones de resistencia bacteriana, dado que no suelen ser producto de contagios intrahospitalarios como en la TBMR asociada al SIDA, sino de reiterados fracasos terapéuticos. La resistencia a dos o más drogas depende fundamentalmente del tiempo transcurrido desde el primer episodio de tuberculosis y de la conducción del retratamiento. La experiencia de la Cátedra de Tisioneumonología y del Hospital Muñiz indica como más frecuente (40%) un patrón de resistencia a cuatro drogas (isoniacida y rifampicina asociadas a estreptomicina, pirazinamida o etambutol, que son las drogas utilizadas regularmente en los tratamientos iniciales). La muestra diagnóstica por excelencia es el esputo, con elevado rendimiento dada la magnitud lesional pulmonar que suele observarse en pacientes de larga evolución. En caso de no contarse con laboratorios de complejidad suficiente para efectuar pruebas de sensibilidad, deben remitirse las muestras debidamente acondicionadas al laboratorio de referencia más próximo. La investigación de la sensibilidad bacteriana en los pacientes bajo retratamiento es imprescindible. La resistencia al ácido para-amino-salicílico, quinolonas y especialmente a la cicloserina son poco frecuentes, por lo que deben contemplarse prioritariamente en la institución de esquemas empíricos de retratamiento cuando no se disponga de antibiograma por métodos rápidos. La kanamicina es la droga que en mayor grado incide en la posible negativización bacteriológica de estos pacientes a tal punto que la resistencia micobacteriana a ella es un dato que ensombrece el pronóstico. El tiempo requerido para negativizar el cultivo de estos pacientes es mucho más prolongado que en tuberculosis sensible. Empleando combinaciones eficaces de tres o cuatro drogas suelen requerirse entre cuatro y seis meses de tratamiento continuado para negativizar al paciente. Es común que los tratamientos se prolonguen más de dos años. Siempre debe tenerse presente la posibilidad de indicar tratamiento complementario quirúrgico de exéresis en forma oportuna, no bien se comprueba la unilateralidad de lesiones activas y toda vez que las condiciones funcionales cardiorespiratorias lo permitan. Tal prescripción no debe dilatarse pues la emergencia de nuevas resistencias micobacterianas es frecuente y relativamente rápida cuando se emplean drogas subsidiarias. El seguimiento a largo plazo de estos pacientes arroja, con respecto a la tuberculosis sensible, una elevada mortalidad global: 38%. Con la aparición de la TBMR asociada al SIDA, se han redoblado los esfuerzos para el diagnóstico rápido y el tratamiento eficaz de las cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples drogas y el conocimiento de los médicos y de las autoridades sanitarias del problema se ha expandido, por lo que es dable esperar un diagnóstico más temprano de los casos, una mejor provisión de drogas alternativas y una mejor indicación quirúrgica para los enfermos. La asociación de drogoterapia eficaz más cirugía fácilmente duplica las curaciones obtenidas. Como se señala en el capítulo de

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tratamiento, la cirugía de la TBMR en inmunocompetentes conserva el antiguo esplendor quirúrgico de la tuberculosis, dado que nos permite extirpar la mayoría de las lesiones (cuando son formas localizadas) que contienen grandes poblaciones bacilares, con lo que el pronóstico de la quimioterapia mejora sustancialmente.

15.40.5. TBMR en pacientes con HIV/SIDA: experiencia clínica (Alberti) Hasta el comienzo de la década de los 1980, el saber médico tendía a la «unidad de criterio etiológico», luego de los años 1983-1984 se produce un giro de 180º por la aparición de una nueva patología donde esta ley de la medicina deja de cumplirse para encontrarnos con pacientes que se hallan afectados por más de tres enfermedades en un mismo individuo. Al gran pleomorfismo signosintomatológico del SIDA se unen una clínica diferente de la TBMR , la cual no es como la que habitualmente se observa en pacientes con serología negativa para la infección por el VIH, creando un desafío para llegar a un diagnóstico en forma temprana de esta asociación morbosa. En el año 1979, Pitchenik había dado la primera señal de alarma al Centre for Disease Control (CDC) al elevar notas en las que informaba, que en algunos de sus pacientes (en su mayoría centroamericanos), la tuberculosis no evolucionaba en una forma típica (CDC, 1989; CDC, 1993; Edlin y col). La TBMR asociada al SIDA, afecta a los adultos jóvenes, predominando en el sexo masculino, es frecuente hallar entre sus antecedentes la drogadicción endovenosa y la promiscuidad, ya sea homo, bi o heterosexual. Un antecedente fundamental que se encuentra en la mayoría (más del 80%) de estos pacientes es su internación hospitalaria previa o la permanencia en instituciones carcelarias, lugares donde contraen la infección por cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistente. En el paciente con SIDA, la inmunodeficiencia modifica sensiblemente las formas de presentación de la tuberculosis, por lo que en presencia de recuentos de CD4+ bajos, se debe aumentar el índice de sospecha frente a la presencia de síntomas constitucionales como fiebre y pérdida de peso. Son frecuentes la tos, el dolor torácico y la disnea, ya que la mayoría de los enfermos presentan algún grado de compromiso pulmonar. La característica clínica más notoria de la TBMR asociada al SIDA es la frecuente afectación extrapulmonar, que oscila entre el 40 y el 80%, casi siempre concomitante con la localización pulmonar, y que se hace más frecuente en la medida que la inmunodepresión progresa (Barnes y Barnes, Chaisson y col, Shafer y col). La abundancia de localizaciones extrapulmonares es expresión de la forma diseminada de tuberculosis (antigua tuberculosis anérgica), asociada a la inmunodepresión profunda de los enfermos de SIDA avanzado. La enfermedad diseminada y la linfadenitis (tuberculosis ganglionar) constituyen las formas más frecuentes de tuberculosis extrapulmonar; la linfadenopatía intratorácica e intraabdominal, raras en pacientes inmunocompetentes, son manifestaciones comunes de la tuberculosis en pacientes con SIDA (Shafer y col). Existen trabajos que señalan que la tomografía computada torácica y abdominal en pacientes con SIDA pueden demostrar ciertos patrones sugestivos de tuberculosis. Radin comparó

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los hallazgos tomográficos abdominales en pacientes con SIDA y tuberculosis o micobacteriosis diseminada: si bien halló linfadenopatía intraabdominal en todos los casos, los ganglios linfáticos patológicos con baja densidad central o difusa (indicadora de necrosis) estuvieron presentes en el 93% de 27 tuberculosis y solamente en 14% de 44 micobacteriosis. En Argentina, Faimboin y col llegan a conclusiones similares empleando la ultrasonografía en 77 pacientes: la presencia de un síndrome febril y adenopatías retroperitoneales y/o lesiones focales hipoecoicas de bazo permiten sospechar fuertemente la tuberculosis diseminada. A nivel del sistema nervioso central, la localización meningoencefálica de la TBMR ocurre en el 5-10% de los pacientes coinfectados con SIDA (Shafer y col, Berenguer y col, Small y col), las masas sólidas o tuberculomas son menos frecuentes. El compromiso múltiple de las serosas ha resucitado una antigua entidad, la poliserositis de Concato (derrame tuberculoso pleuro-pericardio-peritoneal). A nivel cutáneo, la TBMR diseminada muestra lesiones lúpicas, úlceras y formas miliares cutáneas. El laboratorio nos muestra en estos pacientes una alta frecuencia de anemia (hemoglobinas menores a 12 g/dl en el 90% de los casos), eritrosedimentaciones habitualmente superiores a los 100 mm en la primera hora, y una constante elevación de la fosfatasa alcalina, probablemente relacionada al compromiso hepático de la tuberculosis diseminada. Las elevaciones de transaminasas no son raras, ya sea por brotes necróticos de hepatitis crónica (B o C), o hepatotoxicidad medicamentosa. La reactividad tuberculínica es negativa (tomando la positividad en el corte de 5 mm) en el 90% de los pacientes. Esta expresión de inmunodepresión es corroborada por el recuento de CD4+, que en el 95% de nuestros enfermos es inferior a los 200/mm3. No resulta infrecuente hallar enfermos con cifras inferiores a 50 e inclusive con CD4+ no dosables por citometría de flujo. La carga viral en estos pacientes es uniformemente alta, la tuberculosis en los pacientes con SIDA característicamente eleva la carga viral y disminuye los linfocitos CD4+ circulantes; estos parámetros tienden a mejorar cuando se negativiza la bacteriología. El enfoque clínico del paciente con TBMR asociada al SIDA debe contemplar la existencia concomitante de otras afecciones activas, asociadas al estado de inmunodepresión severa, tales como la toxoplasmosis cerebral, la citomegalovirosis (ocular, del sistema nervioso central, pulmonar, digestiva o diseminada), la criptococosis meníngea o diseminada, el sarcoma de Kaposi, las sepsis por estafilococos (meticilino sensibles y resistentes) y otros gérmenes inespecíficos, el herpes simple y la omnipresente candidiasis orofaríngea, esofágica y vulvovaginal; las hepatitis B y/o C suelen ser afecciones preexistentes contraídas a través de la drogadicción y la promiscuidad sexual. Esta breve enumeración dista de ser exhaustiva, aunque se contemporiza con la frecuencia de observación. Tal es así que hemos hallado en los pacientes con TBMR entre 3 y 4 diagnósticos, además del SIDA; la polifarmacia a emplear en ellos aumenta considerablemente la aparición de reacciones adversas medicamentosas, que ensombrecen aun más el difícil pronóstico (Palmero y col).

15.40.6. Radiología del tórax en TBMR asociada al SIDA La característica clínica más notoria de la infección por el HIV, es la alta frecuencia de afección extrapulmonar, que oscila entre un 40 y 80%, casi siempre concomitante con la afectación

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pulmonar. Hasta el advenimiento de la pandemia del SIDA la radiología de la tuberculosis no mostraba mayores problemas en lo que a su interpretación respecta. Las formas clásicas de radiopacidades heterogéneas en el segmento posterior o apical del lóbulo superior, la afectación del apical del lóbulo inferior, la presencia de derrame pleural con pequeños nódulos en la región intercleidohiliar, la clásica granulia, conjuntamente con el síndrome de impregnación bacilar; no son esperables de hallar en la consulta de esta doble asociación salvo en los estadios tempranos del SIDA y con un recuento de linfocitos CD4+ mayores de 200. Las manifestaciones radiológicas de la tuberculosis varían en la medida que el recuento de linfocitos T CD4+ disminuye (Barnes y col, Keiper ycol, Post y col). Con cifras superiores a 200/mm3 suelen hallarse las clásicas opacidades en el lóbulo superior (segmentos apical o posterior) o en el segmento apical del lóbulo inferior, con o sin cavitación, que son típicas de la tuberculosis extraprimaria del adulto. Con cifras de CD4+ inferiores a 200/mm3 aparece un patrón radiológico atípico que remeda en cierta medida a la tuberculosis primaria, incluyendo adenopatías hiliares y mediastínicas, derrame pleural, formas hematógenas, opacidades pulmonares en el segmento anterior del lóbulo superior, en lóbulo medio o segmentos basales del inferior, la cavitación es sumamente infrecuente, e inclusive se hallan radiografías normales. Daley resume todos estos hallazgos definiendo la radiología torácica de la tuberculosis en el SIDA avanzado como « típicamente atípica». En nuestra experiencia (Palmero y col) de más del 90% de los pacientes con recuentos de CD4+ inferiores a 200/mm3 hallamos solamente un 15% de radiografías típicas de tuberculosis, encontrando en las restantes patrones ganglionares hiliomediastinales y pulmonares «atípicos».

15.40.7. Consideraciones finales (Alberti) La doble asociación TBMR-SIDA afecta con más frecuencia a pacientes en el estadio terminal de su infección por el HIV. La evolución es más tórpida en los pacientes que reconocen adicción a drogas peligrosas en forma endovenosa dado que aún siendo dados de alta con medicación específica y antiretroviral, suelen continuar con los mismos hábitos que los llevaron a esta afección. El recuento de linfocitos CD4+ nos marcará la evolución ulterior de estos pacientes como así también sus complicaciones ulteriores, a menor recuento de CD4+ mayor compromiso orgánico y peor pronóstico. La afectación de las serosas es más frecuente de lo que se puede esperar, siendo la más grave la meningitis tuberculosa dado que las drogas alternativas usualmente empleadas, no atraviesan la barrera hematoencefálica eficazmente. Además no se dispone de presentaciones farmacéuticas parenterales (excepto los aminoglucósidos y ciprofloxacina), por lo que en pacientes gravemente deteriorados la absorción enteral es pobre. Presentan mayor sobrevida las mujeres que los hombres y de éstas las que fueron contagiadas por su pareja por medio de relaciones sexuales y no así las adictas endovenosas. El grupo de los homosexuales tratados también tienen un mejor pronóstico en lo que a sobrevida respecta, que el grupo de pacientes drogadictos. Desde el mes de julio de 1995 hasta hoy, solamente hemos visto cinco casos de pacientes

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resistentes a la cicloserina, debido ello probablemente a una monoterapia con dicho fármaco en los comienzos de esta doble asociación en la ciudad de Buenos Aires. El éxito logrado en la negativización del esputo en el examen directo no debe hacer bajar la guardia y se debe seguir de cerca al paciente dado que generalmente el mismo presenta recaídas tanto sea de su TBMR como de las patologías asociadas al HIV. Debe tenerse en cuenta que la negativización del esputo no implica la erradicación del germen del organismo. Se debe contar con un medio rápido, efectivo y certero de diagnóstico bacteriológico como así también del cultivo y del antibiograma a los efectos de llegar a un correcto tratamiento y aislación efectiva del paciente para preservar la salud de los demás integrantes de la comunidad, evitando así el uso de fármacos ineficaces, tratando de evitar los efectos adversos de éstos sobre estos pacientes que ya poseen patologías asociadas como la hepatitis B y C. Se debe realizar un hemocultivo para bacilos de Koch en todo paciente con síndrome febril prolongado que tiene como antecedente haber padecido esta asociación o estar en tratamiento por la misma, aún siendo negativos los hemocultivos para gérmenes comunes, tanto sea para gérmenes aerobios como anaerobios. Se deberá contar con el suficiente arsenal de drogas de segunda línea como para que las mismas no lleguen a faltar y así evitar fenómenos de resistencia a las mismas y/o recaídas. Será importante reacondicionar de acuerdo a normas de bioseguridad las salas de los diferentes hospitales que internen pacientes con esta doble patología a los fines de evitar la propagación de la misma, debiendo dichos servicios contar con personal especialmente entrenado.

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TRATAMIENTO

15.41. Apéndice.Cinéticadeunaepidemianosocomialde tuberculosis multirresistente asociada al SIDA. Su posible transformación enunaendemia PorlosDres.DAPalmero;FAlbertiyLJGonzálezMontaner,(ConferenciapronunciadaporelDr.LJGonzálezMontaner enlaAcademiaNacionaldeMedicinadeParís,Franciael1ºdejuniode1999);BullAcNatMéd;1999;183:1085-1096

Introducción: Con el descubrimiento de los primeros enfermos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 1981, y a medida que la diseminación pandémica del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) progresó, comenzó a notarse un incremento paralelo de los casos de tuberculosis, asociados a la epidemia de inmunodeficiencia adquirida. Así es como en EE.UU. de Norte América, entre 1985 y 1992, aumentó la incidencia de tuberculosis en un 19%, estimándose un exceso de casos de 52.000 (CDC,1993). Recién en 1993 y 1994 disminuyó la morbilidad en un 5 y 4%, respectivamente, reflejando la adopción de estrictas medidas de control (CDC,1994 y CDC,1995) y la aplicación de un presupuesto millonario: un millardo solamente en costos directos para la ciudad de Nueva York (Fujiwara y Fine Sherman). El resurgir de la tuberculosis en el mundo desde 1985 se ha visto acompañado de un aumento de la aparición de cepas multirresistentes del M. tuberculosis (TBMR), que eclosionaron en forma de brotes epidémicos en hospitales, instituciones correccionales y asilos, correspondiendo los primeros informes a Florida y la ciudad de Nueva York (CDC,1988; Edlin y col; CDC, 1993). Esta nueva forma, epidémica, de transmisión de la TBMR, ha descubierto un nuevo perfil epidemiológico para una infección relacionada al SIDA avanzado: la reinfección tuberculosa exógena (Small y col) demostrada por las modernas técnicas de epidemiología molecular (RFLP: «Restriction Fragment Length Polymorphism») (van Embden y col). El Hospital «Francisco Javier Muñiz», de la ciudad de Buenos Aires, Argentina, concentra la atención de pacientes con diversas patologías de carácter infeccioso, siendo las más frecuentes en el último decenio la tuberculosis y el SIDA. En este ámbito, donde ha resultado inevitable el contacto entre pacientes inmunocompetentes con tuberculosis crónica y enfermos de SIDA, surgió el brote nosocomial más importante de la República Argentina, y, probablemente, la epidemia que mayor número de casos de TBMR-SIDA que se ha denunciado en un sólo nosocomio (González Montaner y col). A partir de los primeros 5 casos diagnosticados en 1992, se registró un rápido incremento año a año, estabilizándose a partir de 1995 en aproximadamente 150 casos anuales. La Fig. 15.41.1. muestra el «RFLP» (polimorfismo de restricción) de los aislamientos realizados por el Laboratorio de Bacteriología de la Tuberculosis de la Universidad de Buenos Aires «Dr. Abel Cetrángolo» y que fueron estudiados por Ambroggi y Ritacco. El objetivo de este trabajo es investigar la cinética de la epidemia de TBMR-SIDA del Hospital «F.J.Muñiz», mostrar las modificaciones que ocurrieron en su desenvolvimiento a lo largo del trienio 1995-1997 y tratar de establecer lineamientos que permitan su control. Material y métodos: Fueron revisados retrospectivamente todos los pacientes que presentaron aislamientos de M. tuberculosis resistentes por lo menos a isoniacida y rifampicina durante el trienio 1995-1997, ingresando al estudio quienes tenían TBMR y SIDA (440 casos), obteniéndose la información

TUBERCULOSIS 501

clínica a partir del Archivo Central de Historias Clínicas del Hospital y del Consultorio Externo dedicado a la atención de TBMR. La tuberculosis fue confirmada por cultivo en medio de Löwenstein-Jensen, realizándose antibiogramas por el método de las proporciones, variante económica de Canetti, Rist y Grosset (Cannetti y col). A partir de 1997 se utilizó como diagnóstico rápido el método radiométrico Bactec 460TB (Roberts y col; Siddiqi). El análisis estadístico fue efectuado a través del programa Instat, determinándose medias y desvío estándar, y significación de diferencias a través del test exacto de Fisher tomándose como valores significativos de p los menores a 0,05.

Resultados: El principal diagnóstico de egreso del Hospital es la tuberculosis, el porcentaje de pacientes coinfectados con tuberculosis y SIDA durante el trienio estudiado (1995-97) oscila entre 49,9% y 62%, tal como puede observarse en la Tabla 15.40.1. La presentación de esta epidemia fue estudiada por un grupo de investigadores del CDC que fueron llamados en consulta, cuyo esquema evolutivo de presentación de enfermos se muestra en la Fig. 15.41.2. Las características demográficas, clínicas y de laboratorio de los 440 pacientes diagnosticados como TBMR asociada al SIDA fueron: La edad promedio de los enfermos fue de 28,9 ± 8,82 años, 337 de ellos pertenecían al sexo masculino (76,6%) y 103 al femenino (23,4%). Se domiciliaban en la ciudad de Buenos Aires 195 (44,3%), en el conurbano bonaerense 219 (49,8%) y en el interior del país 26 (5,9%). En 351 Fig. 15.41.1. Polimorfismo de restricción de los pacientes pertenecientes a la epidemia nosocomial del Hospital «F.J. Muñiz», atención Dras. M Ambroggi y V Ritacco. Obsérvese la similitud de las bandas de las corridas electroforéticas del DNA que corresponden al mismo grupo de pacientes («cluster») 17,0 7,4 7,1 4,5 3,6 3,1 2,1 1,9 1,7 1,5 1,4 1,0

R

m m m m4

x

m m m5 m

Muñiz

502 TUBERCULOSIS

m m c

m5 m

m m

m m

S.J. de Dios

Evita

TRATAMIENTO

Tabla 15.41.2. Número de casos de tuberculosis, TBMR y tuberculosis/SIDA según egresos del Hospital para el trienio 1995-1997. (Fuente: División Promoción y Protección de la Salud, «Hospital F.J.Muñiz») Año

Tuberculosis

TBMR

Coinfección con SIDA

1995 1996 1997 Total

1095 1090 1137 3322

149 (13,6 %) 132 (12,1 %) 159 (13,9 %) 440 (13 %)

649 (59,2 %) 544 (49,9 %) 706 (62,0 %) 1899 (57,1 %)

Fig. 15.41.2. Presentación de los pacientes con TBMR en el tiempo, diagnóstico y fallecimiento. (Hospital «FJ Muñiz») Atención Dra. R. Ridzon (CDC, EE.UU.) Paciente Nº

32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

1

Diagnóstico

2

3

4

Falta dato

5

6

7

8

9

10 11 12 1

Internaciones

2

3

4

5

6 Mes

* Muerte

registros clínicos pudo determinarse la vía probable de contagio del HIV, la más frecuente fue la adicción endovenosa en 227 casos (64,7%), seguida por la transmisión sexual (hetero, homo o bisexual) en 109 casos (31,0%), y 15 casos (4,3%) de miscelánea (hemoderivados, accidentes, etc.). La forma de presentación clínica de la tuberculosis pudo determinarse a través de los registros clínicos en 407 pacientes, siendo localizada (pulmonar o extrapulmonar) en 191 casos (46,9%) y diseminada ( dos o más localizaciones) en 216 casos (53,1%). El conteo de linfocitos T CD4+, realizado en 315 casos mostró cifras menores a 100/mm3 en el 63,8% de los pacientes y superiores a 200/mm3 en el 7,9%.

TUBERCULOSIS 503

La carga viral, estudiada en 72 pacientes asistidos durante 1997 arrojó un promedio de 200.821±177.855 copias de HIV1ARN/ml. El patrón de resistencia micobacteriana en los 440 pacientes mostró resistencia a 6 o más drogas antituberculosas en el 78,9% de los enfermos, a 5 drogas en el 11,8% y de 2 a 4 (incluyendo isoniacida+rifampicina) en el 9,3%. Los antecedentes de internación previa (entre 2 y 6 meses) permiten determinar el lugar donde el paciente posiblemente se infectó (Tabla 15.41.3.). La mortalidad inmediata (dentro de los 120 días de obtenida la muestra diagnóstica) por TBMR/SIDA para el trienio 1995-1997 se expresa en la tabla 15.41.4. La confirmación post-mortem del diagnóstico de TBMR, con tratamiento estándar de 4 drogas o empírico para multiresistencia se observa en la tabla 15.41.5. Tabla 15.41.3. Antecedentes de internaciones previas en los 440 pacientes con TBMR/SIDA

Salas de SIDA Sala Infecc. Sala tuberc. Otros* No determin. Total

1995

1996

1997

Significación

97 (65,1%) 8 (5,4%) 4 (2,7%) 9 (6,1%) 31 (20,7%) 149 (100%)

74 (56,1%) 10 (7,6%) 9 (6,8%) 21 (15,9%) 18 (13,6%) 132 (100%)

66 (41,5%) 36 (22,7%) 12 (7,5%) 0 (12,6%) 24 (15,7) 159 (100%)

p < 0,000l p < 0,000l -

*Otros: hospitales, cárceles, institutos para drogodependientes, albergues.

Tabla 15.41.4 .Mortalidad inmediata por TBMR/SIDA en los 440 pacientes

No decesos Fallecidos

1995

1996

1997

Significación

149 136 (91,3%)

132 87 (65,9%)

159 89 (55,9%)

p < 0,000 1

Tabla 15.41.5. Confirmación post-mortem del diagnóstico de TBMR en los 440 pacientes con TBMR/SIDA

Diagnósticos post-mortem Sin información

504 TUBERCULOSIS

1995

1996

1997

Significación

108 (72,5%)

65 (49,2%)

45 (28,3%)

p < 0,0001

9 (6,1%)

12 (9,1%)

11 (6,91%)

-

TRATAMIENTO

Las medidas adoptadas para el control de la epidemia fueron: 1.

En agosto de 1995 la apertura de una sala de aislamiento de 17 camas para TBMR/SIDA 2. La compra de medicación antituberculosa alternativa en EE.UU. de Norte América (cicloserina, PAS, capreomicina) y Alemania (terizidona y protionamida), realizada con cierta continuidad a partir de fines de 1995 3. La habilitación de habitaciones de aislamiento en las salas de internación de enfermos de SIDA y de enfermedades infecciosas a partir de marzo de 1996, dotadas con filtros HEPA portátiles.

En el gráfico 15.41.6. se observa la repercusión de dichas medidas sobre: la incidencia anual de TBMR/SIDA, la mortalidad inmediata (dentro de los 120 días del diagnóstico bacteriológico de multiresistencia) y la confirmación diagnóstica post-mortem. Gráfico 15.41.6. Repercusión de las medidas adoptadas sobre: Nº de casos de TBMR (serie 1), mortalidad inmediata (serie 2) y confirmación diagnóstica post-mortem (serie 3) 160 140 120

40 20 0 1995

BACTEC

60

Habitaciones de aislamiento en el pabellón de SIDA

80 Sala de aislamiento Compra de fármacos

Nº de casos

100

1996

1997

Año Serie 1

Serie 2

Serie 3

Discusión: La OMS considera a la tuberculosis como una emergencia sanitaria global, ya que se halla fuera de control en muchas partes del mundo. Un tercio de la población mundial (1.800 millones de personas) se halla infectada por M. tuberculosis, mientras que los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (HIV-1) estimados a diciembre de l998 superan

TUBERCULOSIS 505

los 30 millones. Más de la mitad (64%) residen en África ecuatorial y un 6% en Latinoamérica (1.3 millones), observándose un masivo incremento en el sudeste asiático a partir del año 1993 (OPS/OMS; Official Satellite Symposium) Se han detectado brotes de TBMR asociados con el SIDA en diversas instituciones cerradas de distintos países, junto a un incremento de las tasas de resistencia de las cepas a partir de la década de 1990 (Bloch). La emergencia de TBMR marca un grave riesgo para la población mundial; la mayoría de los casos se detectan en centros urbanos superpoblados y pobres y se asocian con una elevada mortalidad (Bonne, Sepkowitz y col). En Argentina se han detectado varios brotes nosocomiales de TBMR, de los cuales el de mayor magnitud es el del Hospital «F.J. Muñiz», donde a partir de los años 1992-93 se comenzó a detectar en el Pabellón de atención de pacientes con SIDA un brote de TBMR que no ha sido limitado al momento actual, a pesar de las medidas de control implementadas. También han sido detectados brotes de TBMR de menor magnitud en el Policlínico «Carrasco» de Rosario (Aita y col) y en el Hospital «Cetrángolo» de Vicente López (Morcillo y col). Existe una diseminación en la ciudad de Buenos Aires y conurbano bonaerense de la cepa MR de mayor prevalencia (cepa «M»), que da origen a casos aislados, o pequeños brotes en diversos hospitales de la zona. (Reniero y col) Hay denuncia de pacientes con TBMR/SIDA en todo el país (Córdoba, Santa Fe, Mar del Plata, Mendoza, La Plata, etc). La génesis de la epidemia nosocomial de TBMR entre los pacientes con SIDA, parece haber estado en el pabellón de internación de pacientes con SIDA, dado que allí se registraron los primeros casos en 1992 (Meta y col) y los estudios de «fingerprinting» realizados durante 199495 mostraron la identidad de cepas entre los diferentes pacientes, denominándosela cepa «M» (por Muñiz) caracterizada por presentar 7 bandas de distribución del fragmento de ADN IS6110 (Reniero y col). La importancia de la tuberculosis entre las afecciones tratadas en el Hospital se refleja en las estadísticas de egresos del trienio estudiado, siempre por encima de los mil casos de tuberculosis, frecuentemente asociada al SIDA. El alto número (440) de pacientes diagnosticados como TBMR/SIDA durante el trienio 95-97, afectados por cepas denominadas internacionalmente «altamente resistentes» (a 5 o más drogas), se asemeja a la situación de la ciudad de New York (Frieden y col). La población estudiada coincide en cuanto a edad promedio y sexo con las estadísticas nacionales de SIDA (Abbate y col), hallándose similar relación varón mujer (3,2). Es característico en la mayoría de los hospitales de la ciudad de Buenos Aires la mayor proporción de enfermos que concurren de las distintas localidades del conurbano bonaerense e inclusive del interior del país. Casi dos tercios de nuestros pacientes tienen el antecedente de adicción endovenosa a drogas peligrosas; la adicción constituye una enfermedad en sí misma que acarrea frecuentes problemas de conducta, tanto durante su internación como en el seguimiento ambulatorio. La TBMR asociada al SIDA es característica de los pacientes con enfermedad HIV/SIDA avanzada, con inmunodepresión profunda, que se refleja en los bajos recuentos de CD4 y las frecuentes formas diseminadas de tuberculosis (Weinbaum y col). Precisamente su inmunodepresión avanzada los lleva a frecuentes consultas e internaciones en el hospital, que propician la infección con cepas multiresistentes (Palmero y col). Aunque recién en 1997 comenzó a realizarse rutinariamente en nuestro hospital la determinación de carga viral, los

506 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

hallazgos en 72 pacientes TBMR/SIDA de dicho año mostraron una cifra alta de carga viral, asociada a bajos valores de CD4. La alta resistencia que presenta la cepa «M», plantea un difícil problema terapéutico, puesto que el patrón más frecuente, que es de resistencia a 6 drogas (estreptomicina, isoniacida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, kanamicina) impide utilizar por lo menos alguno de los fármacos antituberculosos de fácil disponibilidad en el país, debiendo centrarse el tratamiento en drogas importadas, de disponibilidad restringida y mayor toxicidad, como son la cicloserina, terizidona, protionamida, PAS y capreomicina asociadas a fluorquinolonas (ciprofloxacina u ofloxacina) y clofazimina (Palmero y col; Crofton y col). De la investigación del antecedente de internación previa en las distintas salas del hospital a lo largo del tiempo observado surgen interesantes diferencias entre 1995 y 1997: la proporción de pacientes que se habría contagiado en las salas de SIDA (lugar de origen de la epidemia) disminuyó significativamente, en tanto que los provenientes de otras salas aumentó también significativamente en ese período. Esto expone la diseminación de la epidemia desde el pabellón de SIDA a las demás salas del Hospital. Probablemente la utilización más estricta de las habitaciones de aislamiento y el mayor entrenamiento de los profesionales de la salud haya hecho disminuir la cantidad de casos posiblemente contagiados en el pabellón de SIDA. La alta mortalidad referida en los brotes iniciales, tanto en EE.UU. de Norte América como en nuestro país ha disminuido significativamente entre 1995 y 1997, pasando de una cifra global del 91,3% en 1995 al de 55,9% en 1997. La importante caída de la mortalidad entre 1995 y 1996 obedecería a dos razones: la disponibilidad de drogas antituberculosas alternativas eficaces, que se concretó recién a fines de 1995 y la adopción por consenso a comienzos de 1996 de un algoritmo diagnóstico presuntivo de TBMR/SIDA (se tomó como criterio clínico de sospecha la manifiesta peoría clínica, radiológica y bacteriológica del paciente luego de 20 días de tratamiento de una tuberculosis asociada al SIDA confirmada bacteriológicamente con el esquema estándar para Argentina: isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol). La medición de la proporción de confirmaciones post-mortem del diagnóstico de TBMR revela la demora diagnóstica, originada en 1995 y años anteriores en la utilización de cultivos en medio sólido, y la no institución del tratamiento con drogas alternativas hasta contar con el informe bacteriológico de multiresistencia. La demora diagnóstica en tuberculosis condiciona una peoría pronóstica (Barnes y col; Epstein y col), por lo que, previamente al BACTEC, la adopción del algoritmo de sospecha diagnóstica brindó importantes resultados en la disminución de la confirmación post-mortem del diagnóstico de multiresistencia. En 1997, con el método de diagnóstico radioisotópico en funciones (lo que acortó el tiempo de diagnóstico a 20 días), el parámetro investigado descendió aún más, llegando al 28,3% la proporción de diagnósticos de TBMR luego del fallecimiento del paciente. La evolución de la epidemia nosocomial de TBMR/SIDA del Hospital «F.J. Muñiz» durante el trienio 1995-97 se aprecia en el gráfico 15.40.6. que nos muestra logros que podemos considerar parciales, dado que tanto la mortalidad como la confirmación diagnóstica post-mortem disminuyeron pero no así la incidencia de la TBMR/SIDA entre los pacientes del hospital. Indudablemente la hospitalización y el aislamiento forzoso de los pacientes bacilíferos implica una controversia entre libertades individuales y salud pública (Annas; Efferen) que

TUBERCULOSIS 507

nuestro país no ha resuelto aún, y de ese modo los pacientes en «aislamiento» pueden legalmente abandonar, y de hecho lo hacen, su habitación y deambular por las salas y por el hospital creándose de este modo un mecanismo de perpetuación de la TBMR intranosocomial que incluye no solamente a los pacientes sino también al personal de salud (Jarvis). La legislación norteamericana, incluye la posibilidad de tomar medidas extremas como la hospitalización involuntaria y forzosa para pacientes con TBMR que no cumplen el tratamiento adecuado según la enmienda del 29 de abril de 1993 al Código de Salud de la Ciudad de Nueva York (New York City Health Code). La provisión de medicamentos antituberculosos alternativos nunca ha sido del todo regular, pero aún cuando lo fuese, no obstante lograr negativizar el caso de TBMR/SIDA con lo que rápidamente disminuye la transmisión de la enfermedad, hay que tener en cuenta que hasta que el paciente sea diagnosticado pasan alrededor de 20 días, en los cuales si no es aislado rigurosamente contagiará a otros internados y al personal de salud.

Conclusiones: La epidemia nosocomial de TBMR del Hospital «F.J. Muñiz» constituye por su magnitud (más de 500 casos desde su inicio en 1992) una de las mayores del mundo para un solo hospital. Tras el marcado ascenso de la incidencia anual de TBMR/SIDA en el Hospital desde 1992 hasta 1995, se mantiene estabilizada en aproximadamente 150 casos anuales durante el trienio 1995-97. La población afectada coincide en sus características demográficas con las cifras denunciadas a nivel Nacional, siendo especialmente dramática la edad promedio de los pacientes (28,9 años) en cuanto a los años de vida potencial perdidos. El factor de riesgo para infección por HIV más frecuente en nuestros pacientes es la drogadicción endovenosa. El drogadicto es un enfermo social, difícilmente recuperable y con frecuentes problemas de conducta, que dificulta notablemente la continuidad de los tratamientos. Es característica de los enfermos de TBMR/SIDA su profunda inmunodepresión (bajos conteos de CD4), asociada a elevadas cargas virales. La cepa prevalente en los pacientes (cepa «M») se caracteriza por su alto grado de resistencia a las drogas antituberculosas. El antecedente condicionante de la TBMR/SIDA más frecuente es la internación previa en el Hospital. El origen por servicio de internación de los pacientes varió a lo largo del trienio 1995-97, pasando de provenir mayoritariamente al principio de las salas de SIDA, para expandirse crecientemente a las demás salas del Hospital, lo cual demuestra la extensión de la epidemia a todo el nosocomio. La elevada mortalidad inicial disminuyó significativamente a lo largo del trienio, pasando de un 91,3% en 1995 al 55,9% en 1997, hecho atribuido al mejor conocimiento de la enfermedad, la utilización de un algoritmo diagnóstico de presunción de TBMR y la disponibilidad (aunque con intermitencias) de medicación antituberculosa alternativa; asimismo, la proporción de confirmaciones diagnósticas post-mortem disminuyó marcadamente a lo largo del trienio, especialmente al utilizarse regularmente el método radioisotópico para detectar las cepas multiresistentes. Consideramos que la incidencia de TBMR/SIDA no se modificó sustancialmente en el trienio porque de los recursos implementados, el aislamiento no fue cumplido adecuadamente. Es necesario que las autoridades sanitarias logren la aprobación de medidas de

508 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

control de la libertad de los pacientes infecciosos con TBMR a fin de poder garantizar legalmente su aislamiento forzoso hasta tanto dejen de ser infectantes. En las condiciones actuales, luego del análisis epidemiológico del trienio 1995-97, podemos considerar que la incidencia de TBMR/SIDA en el Hospital difícilmente variará, evolucionando de lo que inicialmente fue un brote epidémico, luego una epidemia nosocomial basta convertirse en una verdadera endemia nosocomial, difícilmente erradicable.

Referencias: Abbate,EH;Dambrosi,A;Palmero,DJycol;TuberculosisMultiresistente.Laepidemiaoculta.Susrelacionescon laepidemiadeinfecciónporvirusdeinmunodeficienciahumana;PremioAlejandroRaimondi;AcademiaNacionaldeMedicinadeBuenosAires,1995 Aita,J;Barrera,L;Remero,Aycol;Hospitaloutbreakofmultipledrug-resistanttuberculosisinRosario,Argentina; TubercleLungDis;1996;77(s2):63(abstract) Annas,GJ;Controloftuberculosis-thelawandthepublic’shealth;NEngJMed;1993;328:585-588 Barnes,PF;Leedom,JM;Chan,LSycol;Predictorsofshort-termprognosisinpatientswithpulmonarytuberculosis; JInfectDis;1988;158:366-371 Bloch,AB;Multidrug-resistanttuberculosissurveyinUnitedStates;JAMA;1994;271:665-667 Bone,RC;Tuberculosis;Theyearbookofmedicine;Thorax1;1995:161-166 Canetti,G;Rist,JyGrossetJ;Mesuredelasensibilitedubacilletuberculeuxauxantibacillairesparlemethodede proportions:methodologies,criteresderesistance,resultats,interpretation;RevueTubercNeumol1963;27:217-272 Caminero,JA;Pena,MJ;CamposHerrero,MIycol;Exogenousreinfectionwithtuberculosisonaeuropeanisland withamoderateincidenceofdisease;AmJCritCareMed2001;163:717-720 CDC;MycobacteriumtuberculosistransmissioninahealthClinic;Florida,1988;MMWR1989;38:256-258,263-264 CDC;Outbreakofmultidrug-resistanttuberculosisataHospital.NewYorkCity,1991;MMWR1993;42:427,433-434 CDC;TuberculosisMorbidity.UnitedStates,1992;MMWR1993;42:696-697,703-704 CDC; Expanded Tuberculosis surveillance and Tuberculosis Morbidity.United States 1993; MMWR 1994; 43:361-366 CDC;Tuberculosismorbidity.UnitedStates1994;MMWR1995;44:387-395 Crofton,J;Chaulet,PyMaherD;Directricesparaeltratamientodelatuberculosisfarmacorresistente.WHO/TB/96.210 Edlin,BR;Tokars,JI;Grieco,MHycol;Anoutbreakofmultidrug-resistanttuberculosisamonghospitalizedpatients withtheAcquiredlmmunodeficiencySyndrome;NEngJMed1992;326:1514-1521 Efferen, LS; In pursuit of tuberculosis control. Civil Liberty vs Public Health; Chest; 1997; 112:5-6(editorial) Epstein,MD;Schluger,NW;Davidow,ALycol;TimetodetectionofMycobacteriumtuberculosisinsputumculture correlateswithoutcomeinpatientsreceivingtreatmentforpulmonarytuberculosis;Chest;1998;113:379-386 Frieden,TR;FineSherman,L;KhinLay,Mycol;AMulti-institutionalOutbreakofHighlyDrug-ResistantTuberculosis;JAMA;1996;276:1229-1235 Fujiwara,PyFineShennan,L;Multidrug-resistanttuberculosis:manypaths,sametruth.IntJTubercLungDis 1997;1:297-298. GonzálezMontaner,LJ;Palmero,DJ;Alberti,Fycol;Nosocomialoutbreakofmultidrug-resistanttuberculosis(MDRTB) amongAIDSpatientsinBuenosAires,Argentina;XIInternationalConferenceonAIDS,Vancouver,Canada1996; AbstractsVol2:24(AbstractWe.B.304) Jarvis,WR;Nosocomialtransmissionofmultidrug-resistantMycobacteriumtuberculosis;ResearchMicrobiol; 1993;144:117-122

TUBERCULOSIS 509

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15.42.Apéndice. Tratamiento de la tuberculosis multirresistente en pacientesconelsíndromedeinmunodeficienciaadquirida PorLJGonzálezMontaner;DJPalmeroyJSGMontaner;ClinPulmonMed;1998;5:343-349(Versiónoriginaleninglés) La drogoresistencia ha estado con nosotros desde los primeros días de la quimioterapia antituberculosa. La resistencia a la gestereptomicina fue conocida casi simultáneamente con el uso de las drogas antituberculosas. Luego de ella, la resistencia del Mycobacterium tuberculosis a cada nueva droga antituberculosa que se desarrollaba, o también a dos o más de ellas. Con el descubrimiento de la rifampicina, este fenómeno fue también reconocido, pero con graves implicancias. La resistencia a las drogas isoniacida y rifampicina, ya sea a ellas solas o asociadas a otra u otras drogas ha sido reconocido como tuberculosis multiresistente (TBMR) (O´Brien). En años recientes numerosas epidemias de TBMR se han publicado, la mayoría de ellas asociadas con servicios de salud y a menudo comprometiendo a personas infectadas por el HIV (Huebner y Castro; Neville y col). Las cepas drogoresistentes del M. tuberculosis pueden ser transmitidas por un paciente infectado, o la resistencia puede ser adquirida durante el tratamiento de enfermedad a gérmenes sensibles. El cumplimiento del paciente y

510 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

la infección por el HIV son temas especiales en la conducta del manejo de la TBMR (Humma). Cuando debemos tratar a un enfermo con TBMR estamos frente a un gran desafío terapéutico como resultado de la pérdida de la eficacia de los agentes antituberculosos más importantes: isoniacida y rifampicina. La situación es a menudo compleja por la presencia de formas clínicas severas, compromiso orgánico múltiple y asociaciones morbosas (Gordin y col; Bradford y col; Salomon y col; Fischl y col). En las mejores condiciones el agente agresor puede tener resistencia sólo a isoniacida y rifampicina. Si este es el caso, otras drogas antituberculosas de primera elección pueden ser útiles, lo que permite elaborar un esquema racional (por ej. con etambutol, pirazinamida y estreptomicina). Aún en estas circunstancias el esquema terapéutico es de eficacia reducida si se lo compara con un régimen estándar de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina (Park y col). Esquemas terapéuticos alternativos que no contienen isoniacida ni rifampicina están asociados con una tasa menor de curas bacteriológicas y una alta frecuencia de recaídas (Perrone y De Truchis). Es por eso de interés que estos pacientes sean monitoreados rigurosamente por al menos 18 meses después que los cultivos sean consistentemente negativos (Cohn). En este artículo describiremos los agentes terapéuticos que se tienen para el tratamiento de la TBMR. Además señalaremos algunas reglas para optimizar su utilización, sobre la base de nuestra experiencia en una gran epidemia nosocomial que recientemente ha comprometido uno de los hospitales docentes mas importantes de Argentina.

15.42.1. Drogas antimicobacterianas alternativas Un resumen de las drogas alternativas para los pacientes que presentan gérmenes resistentes a isoniacida y rifampicina se puede ver en la tabla 15.42.1.1.

Etambutol El etambutol es un medicamento sintético descubierto en 1961 por Wilkinson (Mandell y Sande; Crofton y col). Es una molécula pequeña que es prescripta por vía oral con una marcada biodisponibilidad, que es mayor del 75%. Las concentraciones plasmáticas en los seres humanos alcanzan su máximo entre 2 y 4 horas después de una dosis oral. Una única dosis de 25 mg/Kg produce una concentración plasmática de cerca de 5 µg/ml a las 2 horas. La droga tiene una relativa larga vida media, por lo que el pico de concentración se presenta en sangre por 8 horas, con algo menos del 10% que permanece a las 24 horas. Aproximadamente el 50% es excretado sin cambios en la orina en 4 horas. El etambutol se concentra en los eritrocitos, que actúa como un depósito que lo libera lentamente al plasma. Aproximadamente 40% del etambutol se une a las proteínas, y como resultado, penetra poco en el sistema nervioso central. No obstante, en presencia de meninges inflamadas penetra en el sistema nervioso central en cantidades variables entre el 5 y el 65%. El etambutol tiene un efecto bacteriostático sobre el M. tuberculosis, y tiene una acción débil si se lo compara con isoniacida o rifampicina. A dosis más altas, el etambutol parece tener actividad bactericida. Dentro de esquemas convencionales el etambutol es usado para prevenir la emergencia de resistencia a las drogas de primera elección. Dentro del tratamiento de la TBMR, el etambutol resulta ser una droga de primera línea.

TUBERCULOSIS 511

Tabla 15.42.1.1. Drogas alternativas para los pacientes que presentan gérmenes resistentes a isoniacida y rifampicina Droga

Presentación

Dosis

Rifabutina

tab 150 mg

5mg/Kg/d

Hepatotoxicidad Interac. trat. HIV

Etambutol

tab 400 mg

25mg/kg/d

Neuritis retrobulbar Trastornos GI

Pirazinamida

tab 250 mg

25mg/Kg/d

Hepatotoxicidad hiperuricemia

Etionamida-Protionamida

tab 250 mg

15mg/Kg/d

Gusto metálico, Trastornos GI, Hipersensibilidad, Hepatotoxicidad

Cicloserina-Terizidona

tab 250 mg

15mg/Kg/d

Psicosis, ataques, «rash» cutáneos, cambios en la personalidad

Para-aminosalícilato sódico

tab 500 mg tab 1 g Sobres 8g

200mg/Kg/d

Trastornos GI, hepatotoxicidad, Hipersensibilidad

Estreptomicina

fco. amp 1g

15mg/Kg/d

Toxicidad renal y audiovestibular

Kanamicina

fco. amp 1g

15mg/Kg/d

Toxicidad renal y audio-vestibular

Capreomicina

fco. amp 1g

15mg/Kg/d

Toxicidad renal y audio-vestibular

Ciprofloxacina

tab 250 mg 1000mg/d tab 500mg 400 mg/d Amp IV 250 mg

Reacciones adversas

Trastornos GI Reacciones de hipersensibilidad

Ofloxacina

tab 200 mg tab 400 mg

600mg/d

Id anterior

Sparfloxacina

tab 200 mg

400 mg/d

Id anterior

Levofloxacina

tab 200 mg

400 mg/d

Id anterior

Clofazimina

tab 50 mg

100 mg/d tab 100 mg

Color rojo de piel, trastornos GI

Antibióticos β-lactámicos

tab 500 mg

1500mg/d

Trastornos GI, diarrea

Amikacina

amp 500 mg

15mg/Kg/d

Oto y nefrotoxicidad

Tab, tabletas; amp, ampolla; GI, gastrointestinal,

512 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

El etambutol es recomendado a una dosis de 15 a 25mg/Kg/d por los primeros 2 meses y 15 mg/Kg/d luego. La tolerancia es buena y la toxicidad mínima y habitualmente reversible cuando se suspende la droga. Dermatits ocasional, prurito, dolores articulares, trastornos gastrointestinales, dolor abdominal, fiebre, malestar, vértigo, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones o neuritis periférica han sido comunicados. La anafilaxia y leucopenia son poco comunes. El efecto adverso más importante es la neuritis óptica uni o bilateral, la cual resulta en una disminución de la agudeza visual y aún pérdida de la habilidad para discriminar los colores rojo y verde. Este efecto adverso era más común en el pasado, cuando se usaban dosis de etambutol de 50mg/Kg/d. La severidad de la neuritis óptica también está relacionada con la duración del tratamiento. Los pacientes con insuficiencia renal están también con riesgo aumentado para ese fenómeno adverso. La recuperación ocurre cuando la droga es retirada del tratamiento, de lo contrario, si la administración continúa, puede sobrevenir la ceguera. En consecuencia se recomienda una evaluación oftalmológica mensual para la detección temprana de la neuritis óptica. El etambutol no es recomendado para el tratamiento de casos pediátricos por debajo de los 15 años de edad, especialmente por la dificultad de controlar la neuritis óptica. El etambutol ha sido utilizado sin inconvenientes durante el embarazo (Trebucq).

Pirazinamida La pirazinamida es un análogo sintético pirazínico de la nicotinamida (Mandell y Sande; Crofton y col). Fue primero sintetizado en 1952. La droga fue rápidamente abandonada por su alta toxicidad hepática más frecuente en altas dosis de 50g/Kg/d usado en largo tiempo. La pirazinamida es un agente bactericida que fue redescubierto en los años 1970 cuando dosis menores y lapsos más cortos fueron la piedra angular del tratamiento abreviado de la tuberculosis. Por supuesto, la pirazinamida sólo es activa contra el M. tuberculosis. Las micobacterias atípicas y el M. bovis son naturalmente resistentes a la pirazinamida. La pirazinamida es activa en un medio ácido y en el interior de los macrófagos, por lo tanto es efectiva contra los microganismos en la fase reproductiva. La absorción por vía oral es casi completa con un pico de concentración sérica entre 20 y 60µg/ml después de 1 a 2 horas. La vida media en el suero es de 11 horas. Tiene una buena penetración en el sistema nervioso central, que alcanza entre el 50 y 100%. La droga es metabolizada en el hígado, y los metabolitos eliminados a través del riñón. Tiende a concentrarse en hígado, pulmones y riñón. Cuando es utilizada a 25mg/Kg/d (dosis recomendada), el efecto adverso principal de la pirazinamida es la toxicidad hepática. Esta se manifiesta por una rápida elevación de las transaminasas, que revierte prontamente si la droga es suspendida. El monitoreo de las enzimas hepáticas, es entonces recomendado. Un segundo efecto adverso es la inhibición competitiva tubular renal de la excreción del ácido úrico, que puede conducir a hiperuricemia. Aunque la hiperuricemia es habitualmente asintomática, en sujetos predispuestos puede conducir a ataques de gota. La determinación del ácido úrico en suero es a menudo utilizado para monitorear el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Otros efectos adversos observados en pacientes tratados con pirazinamida incluyen anorexia, náusea y vómitos, disuria, malestar general y fiebre. La pirazinamida ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de la tuberculosis infantil. Aunque su seguridad en el transcurso del embarazo no ha sido definitivamente establecido, es frecuente su uso en estas condiciones.

TUBERCULOSIS 513

Estreptomicina La estreptomicina fue la primera droga clínicamente efectiva desarrollada contra la tuberculosis (Mandell y Sande; Crofton y col) Fue descubierta en 1943 por Waksman. La estreptomicina es un aminoglucósido efectivo a pH neutro o alcalino. Es un inhibidor de la síntesis proteica de los bacilos extracelulares y actúa como agente bactericida «in vitro». La presencia de gérmenes viables en abscesos en el sitio de la inyección y en los ganglios linfáticos regionales, así como la diseminación rápida de la infección con la omisión de la estreptomicina, aún después de varios meses de su tratamiento, está bien documentada. Sobre la base de estas observaciones se considera que es más un agente bacteriostático que bactericida, al menos «in vivo». La estreptomicina se administra normalmente por vía intramuscular, alcanzando un pico de concentración sérica de 35 a 45 µg/ml en 1 hora. Se puede administrar por vía endovenosa, en perfusión lenta, alcanzando grandes concentraciones de hasta 65 a 80 µg/ml al fin de la infusión. La vida media de la estreptomicina es de 2 a 4 horas, con un 95% de excreción por vía renal. La penetración al sistema nervioso central es muy limitada, alcanzando entre el 20 y el 40% de aumento cuando las meninges están inflamadas. La dosis recomendada es de 15 mg/Kg/d. La dosis estándar es, sin embargo, de 0,75 a 1g/d para pacientes con peso corporal de menos o más de 60Kg, respectivamente. El uso de la estreptomicina ha sido asociado a numerosas reacciones de hipersensibilidad, que incluyen «rash» cutáneos, eosinofilia, fiebre, citopenias, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis y fenómenos anafilácticos. La administración intramuscular de la estreptomicina puede producir dolor en el sitio de la inyección y además producir absceso estériles locales, como masas duras y calientes, que pueden acompañarse de fiebre. Más importante es el daño laberíntico que puede ocurrir por su administración. Alrededor del 75% que reciben 2g de estreptomicina diariamente por 60 a 120 días manifiestan algún disturbio vestibular detectable. La reducción de la dosis a 1g/d disminuye la incidencia de trastornos vestibulares al 25%. Cefaleas moderadamente intensas que duran 1 ó 2 días suelen preceder el comienzo de la disfunción laberíntica. Esto tiende a ser seguida por un estado agudo de náuseas, vómitos y problemas de la marcha, con pobre equilibrio, que dura 1 ó 2 semanas. Los síntomas pueden progresar si la estreptomicina no es suspendida. Para prevenir o reducir la incidencia de estos fenómenos adversos severos, ambos, la dosis diaria y la duración del tratamiento con estreptomicina deben ser limitados. Por supuesto, la inflamación meníngea predispone las reacciones neurotóxicas, como sucede en la inyección intratecal de estreptomicina o en la insuficiencia renal. De todas maneras, todo grado de depresión vestibular, cefaleas o ataxia deben ser considerados como limitantes en el uso de la estreptomicina y obligan a su suspensión. Los efectos tóxicos de la estreptomicina son mayores sobre la rama vestibular que sobre la acústica del VIII° par craneal, pero los disturbios en la audición pueden alcanzar hasta el 15% de las personas tratadas por más de una semana. Ante la menor evidencia de lesión acústica la estreptomicina debe ser suspendida pues sino la pérdida de la audición progresa y puede llegar a ocurrir una sordera total. Otros fenómenos adversos son las neuropatías periféricas y la función renal anormal, incluyendo albuminuria, cilindruria y diuresis reducida. La estreptomicina debe ser evitada si hay disfunción renal preexistente. Sin embargo, si fuera necesario, es posible disminuir la dosis de estreptomicina en forma apropiada y monitorear la función

514 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

renal muy cercanamente o espaciar el intervalo entre las dosis de la estreptomicina. Dentro del tratamiento de las tuberculosis a gérmenes sensibles a los medicamentos, la estreptomicina es usada en los primeros 60 días como cuarta droga, si el etambutol no puede ser indicado. En los pacientes de TBMR la estreptomicina debe ser usada por largos períodos de tiempo, 5 días a la semana por los primeros 60 a 90 días, y continuando luego en base a un esquema intermitente de tres veces por semana, por lo menos por 3 a 9 meses más. Su uso no es recomendado en personas de más de 60 años de edad. Una audiometría mensual y un monitoreo del perfil renal son sumamente importantes para disminuir el potencial riesgo de aparición de fenómenos adversos. La estreptomicina no debería ser utilizada durante el embarazo, porque puede provocar sordera congénita en el recién nacido.

Kanamicina La kanamicina es otro aminoglucósido, con resistencia cruzada parcial con estreptomicina (Mandell y Sande; Crofton y col). Las características de su perfil de seguridad, de su farmacoquinética y de las dosis terapéuticas son similares a la estreptomicina. La kanamicina tiene un potencial mayor de toxicidad sobre la rama auditiva que sobre la vestibular del VIII par craneal.

Capreomicina La capreomicina es un antibiótico polipeptídico que fue aislado en 1960 desde cultivos del Streptomyces capreolus. Comparte las características de perfil de seguridad, de farmacoquinética y de dosificación de los otros aminoglucósidos, a pesar que en verdad no tiene mucha relación química. Aproximadamente el 50% de las cepas de M. tuberculosis resistentes a estreptomicina y kanamicina pueden ser sensibles a capreomicina. Se administra la capreomicina en dosis de 1g intramuscular o intravenoso, esta última, en perfusión lenta. Tiene un alto potencial para afectar la rama auditiva del VIII par craneal. Tiende además a disminuir las concentraciones de potasio y magnesio más frecuentemente que los otros aminoglucósidos.

Acido para-amino salicílico (PAS) El ácido para-amino salicílico fue descubierto por Lehman en 1946 (Mandell y Sande; Crofton y col). Actuaría inhibiendo la síntesis de folato del M. tuberculosis. Su administración está asociada con disturbios gastrointestinales. La droga tiene una buena biodisponibilidad, y alcanza una concentración sérica de 20 a 60µg/ml a las 4 a 8 horas de su ingesta por vía oral, si es usada una formulación de liberación lenta. La penetración en el líquido cefalorraquídeo varía entre el 10 y el 15%, aumentando en caso de inflamación meníngea. El PAS se metaboliza en el hígado y es eliminado en forma inactiva por orina. Su uso no es recomendado en personas con insuficiencia renal. La utilización en pacientes embarazadas no ha tenido efectos indeseables. La dosis recomendada es de 200mg/Kg/d por vía oral, lo que representa unos 10 a 12g/ d. Se puede obtener una formulación granulada en sobres de 4g, del cual habitualmente se indican 3 sobres por día. Por ser algo irritante, se lo recomienda administrar junto a una

TUBERCULOSIS 515

comida, preferiblemente yogurt o mermeladas. Ocasionalmente los pacientes refieren la eliminación de los gránulos intactos por la materia fecal, lo que se interpreta como una falta de absorción de la medicamentación. La toxicidad principal del PAS es la gastrointestinal, que se manifiesta con náusea, vómitos y diarrea. Las formulaciones de liberación prolongada son en general bien toleradas, con un promedio de la mitad de los pacientes que la toleran en términos de tratamiento prolongado. Las reacciones de hipersensibilidad han sido descriptas en el 5 a 10% de pacientes. La hepatitis aguda tóxica ha sido descripta.

Cicloserina, Terizidona La cicloserina es un antibiótico que se obtuvo del Streptomyces orchidaceus (Mandell y Sande; Crofton y col). Fue primero aislado de caldos de fermentación en 1955, y más tarde fue sintetizado. La cicloserina es el p-4-amino-3-isoxazolidinona. La forma L de este antibiótico es conocida como terizidona. Esta última es tenida como menos tóxica. La cicloserina inhibe la incorporación de la p-alanina dentro de la pared celular micobacteriana. La administración por vía oral lleva a un pico sérico de concentración de 20 a 35µg/ml a las 2 a 4 horas después de la ingestión. La vida media es de 10 a 12 horas. La difusión en los tejidos es buena, y la penetración en el sistema nervioso central es de alrededor del 50 al 80%. Su eliminación se hace a través del riñón. La dosis recomendada es de 15mg/Kg/d, lo que da una dosis típica de 750mg/d. En general, dosis superiores a 750mg no son recomendables por el aumento potencial de la neurotoxicidad. La dosis total diaria se debe dar en dos tomas diarias. El principal efecto adverso de la cicloserina es la marcada toxicidad sobre el sistema nervioso central, que se manifiesta por desórdenes de la personalidad, psicosis, ideas de suicidio y a veces convulsiones (Leston y col). Las reacciones adversas son relativamente frecuentes, alrededor de 10 a 20% en los pacientes con TBMR, no importa su situación con la infección por HIV. Puede ser necesario el uso de anticonvulsivantes o de medicamentación psiquiátrica para continuar el tratamiento en pacientes en quienes no hay otra opción terapéutica. La cicloserina debe ser usada con mucha precaución cuando se administra con quinolonas, como por ejemplo con ofloxacina, ya que puede haber un potenciamiento de la neurotoxicidad entre ambos agentes terapéuticos (González Montaner y col, 1995; Yew y col).

Etionamida,Protionamida La etionamida fue sintetizada en 1956 como un derivado del ácido isonicotínico (similar a isoniacida y etambutol) (Mandell y Sande; Crofton y col). La etionamida es un inhibidor del ácido micólico, y ha mostrado tener resistencia cruzada con la tiacetazona. Se administra por vía oral, alcanzando un pico máximo en el suero de 1 a 5µg/ml entre 1 y 3 horas luego de su administración. La penetración en el sistema nervioso central varía ampliamente, entre el 20 y el 100%. La droga es metabolizada en el hígado. La protionamida es bastante similar a la etionamida, aunque aparece como ligeramente mejor tolerada. La dosis recomendada es de 15mg/Kg/d para ser administrada dividida en tres tomas en el día. La posología más frecuente es la de tres tomas diarias de 250mg de etionamida. La mayor dificultad con el medicamento (y algo menos con la protionamida) es el fuerte gusto metálico que a menudo conduce al paciente su rechazo. La droga, de todas maneras

516 TUBERCULOSIS

TRATAMIENTO

es bien tolerada. Los más frecuentes fenómenos adversos de la etionamida son náuseas, vómitos y diarreas, así como hepatitis química. Esta última puede llevar a discontinuar la etionamida en el 15% de los pacientes (Fischl y col; Park y col). La etionamida está contraindicada en las mujeres embarazadas. Esta droga antituberculosa representa una muy buena alternativa para el tratamiento de la TBMR porque tiene un buen efecto antimicobacteriano, buena tolerabilidad y un perfil de seguridad aceptable.

Rifabutina La rifabutina es un análogo de la rifampicina, pero es 4 a 6 veces más activa que ella sobre el M. tuberculosis (Mandell y Sande; Crofton y col). Lamentablemente el uso de la rifabutina en el tratamiento de la TBMR tiene limitaciones pues hay una resistencia cruzada importante entre ellas (González Montaner y col, 1994). En realidad sólo el 20 a 30% de las cepas rifampicino-resistentes son sensibles a rifabutina (Dickinson y Mitchison). La rifabutina se administra por vía oral, alcanzando un pico de concentración sérica de 0,3 a 0,9µg/ml en 2 a 4 horas. La vida media de la rifabutina es más bien larga, de 20 a 25 horas. La penetración en el sistema nervioso central está entre el 30 y 70%. La droga se une a las proteínas casi entre el 70 y 90%. Es metabolizada por el hígado y eliminada en parte por el riñón. La dosis más común de rifabutina es de 300mg/d. Ha sido utilizada en dosis de 150 a 600mg/d con buena respuesta terapéutica en tuberculosis no resistente a rifampicina. En general, la rifabutina no ha mostrado grandes beneficios con respecto a rifampicina, excepto en los casos de rifampicino-resistencia y rifabutino-sensibilidad (Yew y Chau). Varias interacciones medicamentosas con la rifabutina han sido reconocidos, especialmente relevantes con la terapéutica de los pacientes asociados a la infección por HIV/ SIDA. El uso de fluconazol, claritromicina e inhibidores de las proteasas aumentan sustancialmente las concentraciones séricas de rifabutina, la cual puede conducir a un incremento de los fenómenos adversos, incluidos los oftalmológicos (Blaschke y Skinner; Flexner). De todas maneras los estudios de Narita permiten aseverar que el uso concomitante de rifabutina con tratamientos para la infección HIV/SIDA con terapias de alta acción viricida puede ser realizado sin un aumento marcado de los fenómenos colaterales.

Quinolonas Las fluorquinolonas están ampliamente reconocidas por su rol antibacteriano con efecto especial contra los microorganismos Gram-negativos (Mandell y Sande; Crofton y col). El efecto de las fluorquinolonas sobre el M. tuberculosis fue reconocido primero por Tsukamura y col en 1985 (Tsukamura y col). La ofloxacina fue comparado en su efectividad con el etambutol en términos de tratamiento estándar (Kohno y col). En el tratamiento de la TBMR, las fluorquinolonas representan uno de las más frecuentes alternativas de terapéutica. La concentración mínima inhibitoria de ciprofloxacina y ofloxacina para el M. tuberculosis es de 1µg/ml. Dos horas después de la administración por vía oral, el pico de concentración sérico es de 4 a 6µg/ml para ciprofloxacina y 8 a 12µg/ml para ofloxacin. Otras quinolonas, como sparfloxacina o levofloxacina han sido evaluadas (Ji y col; Saito y col).

TUBERCULOSIS 517

La sparfloxacina tiene una concentración mínima inhibitoria de 1 %)

Areas donde hay gran probabilidad de contagio Enfermería Centro de cuidados ambulatorios. Unidad de oncología

Ÿ Ÿ Ÿ

Tabla 17.5.4. Factores que influencian la transmisibilidad de la tuberculosis. 1. 2. 3. 4. 5.

La fuente de infección El medio, ventilación incluida Duración e intensidad de la exposición Los contactos El Bacilo de Koch

Tabla 17.5.5. La fuente de infección, según carácter bacteriológico Reactividad tuberculínica en niños (0-4 años de edad) Contactos de paciente Directo (-) Directo (-) Directo (+)

564 TUBERCULOSIS

Cultivo (-) Cultivo (+)

0-8% sobre control comunidad ~ 5% sobre control comunidad 30-50% sobre control comunidad

PREVENCION

Fig. 17.5.6. Contagiosidad de la tuberculosis según la proximidad y situación bacteriológica del caso índice (Rieder, Grzybowski y col)

Porcentaje de infectados

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Intimo

1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890

Casual

Baciloscopía +

Intimo

1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890 1234567890

Casual

Baciloscopía -

Tabla 17.5.7. Riesgo de exposición Lugar

Riesgo

Hospitales con admisión de < 6 pacientes con tuberculosis por año Bajo Hospitales con > 100 trabajadores por admisión de tuberculosis por año Hospitales con < 10 trabajadores por admisión de tuberculosis por año

Alto

Tabla 17.5.8. Riesgo de adquirir tuberculosis por los trabajadores de la salud

Ÿ Ÿ Ÿ

Ÿ

Sala de autopsias Laboratorios de bacteriología Procedimientos inductores de tos - Fibroscopía - Esputo inducido - Aerosol-terapia Servicios de HIV positivo/SIDA

TUBERCULOSIS 565

Entre las desventajas se hallan el alto costo, la necesidad de personal entrenado en la lectura e interpretación de las miniradiografías y la potencial posibilidad de irradiación en determinadas circunstancias. En Argentina se fue, por estas razones perdiendo su uso, pero hasta la mitad del siglo pasado se la utilizaba no sólo como catastro radiológico pre-empleo, sino además antes del ingreso a la Universidad como alumno. Vaccarezza y Enquin señalan que Manuel de Abreu le dió sentido social al diagnóstico temprano de la tuberculosis con la creación de la roentgenografía. El método de Abreu consiste en obtener una fotografía de 24 por 24mm de una radioscopía (35x35 o 40x40cm) usando descargas de Rayos X de intensidad y penetración semejantes en cierto punto, a las necesarias para una radiografía de tórax estándar. Estas descargas producen una luminiscencia fluorescente suficiente como para impresionar en fracciones de segundo la película sensible mencionada, usando cámaras fotográficas con objetivos de gran luminosidad (Pollitzer y Bett). Sayé fue uno de los primeros tisiólogos que efectuó el estudio de las personas aparentemente sanas y Ontaneda fue el primero en hacerlo en gran escala en carácter de censo radiológico-tuberculínico, que los efectuaba en los conscriptos que se incorporaban al Ejército. En la Universidad de Buenos Aires, la Cátedra de Patología y Clínica de la Tuberculosis inició los estudios de catastro radiológico y tuberculínico de los estudiantes de la misma, primero con los estudiantes de medicina y luego con los de toda la Universidad, en 1939 (Vaccarezza y Enquín; Vaccarezza y col), siguiendo luego en el Centro Profiláctico Universitario, bajo su dependencia. Vaccarezza y Enquín señalaban en 1942 que en 1939 el 93% de los estudiantes de medicina eran tuberculinopositivos y que 0,94% tenían una tuberculosis pulmonar inaparente descubierta en el catastro universitario. Por ello se estableció el catastro obligatorio. Se consideró además que el origen de las infecciones tuberculosas y el desarrollo de enfermedad se debía a la práctica hospitalaria. La interpretación exacta de las películas radiofotofluorográficas requiere cierto período de adiestramiento. No sólo hay diferencias en las interpretaciones de dos lectores avezados sino también un mismo lector al informar por segunda vez una misma serie. Por ello se recomienda la doble lectura, independiente y «ciega», a fin de reducir el número de películas positivas o anormales que se informan como negativas o normales. En un estudio de Pang en Perth, Australia, en un catastro pre-empleo para guardería de niños, encontró 0,2% de tuberculosis activa, lo que demuestra que aún hoy tiene ciertas indicaciones. Para Do y col, los trabajadores de la salud tienen un riesgo mayor para la infección por M. tuberculosis. En Thailandia, donde hay un alto porcentaje de población cubierta por la vacunación BCG, la línea de corte para interpretar la respuesta de la prueba de Mantoux como una infección tuberculosa estiman debe ser de 15 mm de induración (PPD 2 UT). El estudio de foco debe restringirse a los enfermos pulmonares (Obs. 17.5.1), que son los que tienen alta probabilidad de contagiar y no a los que tienen localizaciones extrapulmonares, que no representan mayor riesgo para los convivientes (Ansari y col). Se han descripto por Yeh y col la presencia de dos cepas diferentes de M. tuberculosis en el mismo individuo. Ello se puede averiguar por estudio de biología molecular sobre los gérmenes aislados, que identifican dos estudios de “RFLP” diferentes. Esta infección mixta puede ser confundida con una reinfección exógena o una contaminación cruzada. Bates

566 TUBERCULOSIS

PREVENCION

Fig.17.5.9.

Fig.17.5.10.

Fig.17.5.11.

Fig.17.5.12.

Obs.17.5.1.Tuberculosispulmonarcavitariaehijoconprimoinfeccióntuberculosa,diagnosticadoporelcatastro de caso índice. La madre, de 27 años de edad tiene una tuberculosis pulmonar cavitaria derecha (Fig. 17.5.9.), siendo directo de esputos positivo. Luego el cultivo también lo fue y el antibiograma demostró sensibilidad a todas las drogas antituberculosas estudiadas. Realizó tratamiento. Llegando a la negativización bacteriológica y a la regresión lesional (Fig. 17.5.10.) El único hijo, de 2 meses de edad, fue estudiado, no habiendo recibido vacunación BCG al nacer, es tuberculinopositivo. La radiografía de tórax mostró ensanchamiento mediastinal. Inició esquema con isoniacida-rifampicina por 6 meses (Fig. 17.5.11.). Curación (Fig. 17.5.12.). El padre, tuberculinopositivo, había recibido vacunación antituberculosa en dos oportunidades, al nacer ya los 18 años de edad, quedando una cicatriz solamente en la región deltoidea derecha. La radiografía de tórax era normal. Se hicieron controles sucesivos, que demostraron ausencia de tuberculosis en los tres por 17 años.

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considera que es probable la reinfección, pero debe ser demostrada con marcadores genéticos de las cepas bacilares para establecer que hay diferencias con las anteriores.

Ÿ

Búsqueda indiscriminada activa Se realiza generalmente por métodos radiofotográficos en población supuestamente sana, para detectar casos de tuberculosis.

Ÿ

Grupo residual Es también por método radiológico y se realiza para el ingreso a empleos, universidades, fuerzas armadas, etc. Estos métodos no deben ser juzgados solamente por sus méritos técnicos, sino también por su implicancia en salud pública. La detección de casos no es un fin en sí mismo, es el procedimiento que antecede al tratamiento y curación del enfermo, por lo tanto ambas acciones deberán realizarse conjuntamente. La expansión del sistema de búsqueda de casos debe adquirir la misma dimensión que la instauración de un sistema de tratamiento eficaz. Eficiencia en los servicios y eficacia de tratamiento antituberculoso constituirán los pilares fundamentales para asegurar el éxito del programa. El 80% de los enfermos que presentan tuberculosis pulmonar tienen síntomas respiratorios, especialmente tos y expectoración; como la transmisión del M. tuberculosis se efectúa en forma de gotas de aerosol (gotas de Flügge), aquellos pacientes que no presentan síntomas constituyen un riesgo menor. Desde el punto de vista de la tuberculosis se denomina «sintomático respiratorio» a la persona que presenta tos y expectoración, nuevas o diferentes de la habitual por al menos dos semanas. Así presentado el problema será necesario localizar a los sintomáticos respiratorios. La mayor parte de los pacientes con síntomas respiratorios concurre espontáneamente a demandar atención médica en los servicios generales de salud (búsqueda pasiva). Como la proporción de enfermos bacilíferos en los niños es muy baja, el grupo a examinar será el de mayores de 15 años de edad. Si las condiciones epidemiológicas lo indicaran, el límite de edad puede ser menor (10 a 12 años); tal es la situación en áreas de alta prevalencia donde la proporción de bacilíferos en menores de 15 años puede ser muy alta (mayor del 10%). La proporción de sintomáticos entre los consultantes es variable, dependiendo de la definición de sintomático, de las características de los servicios de salud y de la demanda de la población. La definición de sintomático puede hacer variar el número de sujetos a examinar, como así también la concientización por parte del paciente de la tos y expectoración como síntoma de enfermedad, hecho limitado por problemas culturales y educacionales. Esta variación se concreta cuando se limita el tiempo de los síntomas a 2 ó 4 semanas, por lo que, para obtener un mayor rendimiento, se deberán efectuar estudios bacteriológicos a toda persona que presente síntomas sin limitación de tiempo. Para corroborar lo antedicho analizaremos estudios de prevalencia de tuberculosis entre sintomáticos respiratorios en Chile, India y Argelia. En Chile, con menos de una semana de expectoración la proporción fue de 0,7% de bacilíferos, de 1 a 2 semanas 4,6% y con más de 2 semanas 3,8%. En India las cifras en sintomáticos con menos de 2 semanas fueron de

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PREVENCION

0,4% y de 11,3% entre los de más de 2 semanas. En Argelia para menos de 2 semanas fue 10,9% y para más 9,2%. La falta de estudio bacteriológico por limitación del tiempo en la definición de sintomático respiratorio trae una pérdida de casos del 23% en Chile, 2% en la India y 42% en Argelia. La identificación de las fuentes de infección por el examen bacteriológico es diferente según los países. En aquellos de alto nivel de desarrollo el rendimiento del examen directo con respecto al cultivo varía entre el 31% (Kolin, Chevoeslovaquia) y el 62% (Ontario, Canadá). En los países de América latina el rendimiento del examen directo es del 70 al 80%. En Recreo (Santa Fe, Argentina), se encontró una diferencia de 22,5% por lo que se considera que una fuente positiva al examen directo es tres veces más peligrosa que aquella que lo es solo al cultivo. Si cada 3 enfermos con cultivo positivo representan a uno con directo positivo, nos indica que si se efectuara solo el examen directo quedaría en la comunidad un 7,5% de fuentes infectantes expresadas en baciloscopía directa positiva; hecho realmente peligroso. Es también de interés mencionar la diferencia en el número de muestras para el examen directo y obtener así una mayor rentabilidad de diagnóstico. Recreo (Santa Fe), en la primera muestra aporta el 61,3 o/o de los casos y en una segunda el 68,7%. En México, considerando solamente los casos diagnosticados por examen directo, la primera muestra da el 79,9%, la segunda el 14,6% y una tercera el 5,3%. Esto indica que con dos muestras es suficiente para efectuar el diagnóstico de la mayoría de los bacilíferos y que el aporte de una tercera es poco significativo. Por lo tanto, la búsqueda pasiva de casos de tuberculosis se debe efectuar:

Ÿ Ÿ Ÿ

Entre los sintomáticos respiratorios que demandan atención médica en los servicios generales de salud. Por el examen baciloscópico de dos muestras que permite identificar la mayoría de las fuentes de infección. Con la introducción del cultivo para diagnóstico diferencial en aquellos pacientes en los cuales persiste la sintomatología clínica o presentan lesiones radiológicas compatibles con tuberculosis y tienen exámenes directos negativos.

La búsqueda de casos en población supuestamente sana constituye la denominada «búsqueda activa», basada en el método radiográfico. Durante muchos años constituyó la actividad principal en la lucha antituberculosa. No obstante las intensas campañas masivas desarrolladas en los países de alto nivel socio-económico, la mayor cantidad de pacientes fue diagnosticada por la demanda de atención médica ante la presencia de síntomas respiratorios en los servicios generales de la salud y por el examen microscópico del expectorado. La tuberculosis se desarrolla en el 50 o/o de los casos en menos de un año y el 80% en menos de tres años; por lo tanto, para la detección temprana de casos de tuberculosis por radiofotografía, sería necesario efectuar campañas con menos de 1 año de intervalo. Veamos cuáles son las causas de estos hechos: Canetti demostró que un nódulo pulmonar de 2 cm de diámetro contiene de 100 a 1.000 bacilos; una cavidad con necrosis del mismo tamaño tiene entre 1 y 100 millones de bacilos. En el primer caso solo se podría detectar por cultivo y en el segundo, por el examen directo. En la tabla 17.5.13., podemos observar cuál es el número de bacilos que debe haber en el expectorado para ser detectados por el examen directo.

TUBERCULOSIS 569

Tabla 17.5.13. Número mínimo de bacilos tuberculosos por ml de esputo requerido para la detección por el examen microscópico directo por el método de Ziehl-Nielsen (Rouillon)

Autor Cruikshank, 1962 Yeager, 1969 Hobby, 1973 Mitchinson, 1975 Parrot y Grosset, 1975

País

Número de bacilos por ml de esputo

Reino Unido EE.UU. EE.UU. Reino Unido Francia

6.900 7.500 9.500 5.000 5.000 a 10.000

Son necesarios 5.000 bacilos por lo menos para obtener un examen microscópico directo positivo; número elevado que revela la cantidad importante que deben hallarse en las lesiones. Según Pottenger un paciente con baciloscopía positiva elimina por día entre 108 y 1010 potencia de bacilos por día, mientras que Yeager y col consideran que debe tener al menos entre 106 o 107 por ml de esputos. En cambio si tiene baciloscopía negativa la carga bacilar del esputo es menor de 103 de bacilos por ml de esputos. De acuerdo con la tabla 3.1.1., 14 divisiones de bacilos darían lugar a más de 5.000 bacilos, teóricamente en 10 días, los que serían suficientes para producir un nódulo. En 30 divisiones, que se producen en menos de 1 mes, se da lugar a más de mil millones de divisiones de los bacilos, que es la cantidad que se encuentra en una cavidad tuberculosa del mismo tamaño que el nódulo. Estas apreciaciones son teóricas pues existen lesiones que evolucionan de diferente manera; unas lo hacen con más rapidez mientras que otras son más lentas en su desarrollo, como sucede con las lesiones nodulares. Se puede deducir que la mayoría de los casos con examen directo positivo no se detectan en campañas masivas de radiofotografía, fundamentalmente por que ellas se realizan con intervalos de un año o más y en ese lapso aquellas personas con anormalidades mínimas y aun con placas normales pueden haber evolucionado rápidamente a la baciloscopía positiva, y por ende son diagnosticadas por demanda espontánea. DeRiemer y col señalan un hecho incuestionable en la distribución de los laboratorios de bacteriología de la tuberculosis, especialmente en áreas de gran incidencia de tuberculosis. Las condiciones de trabajo tales como locales y espacios aéreos compartidos, ventilación inadecuada, accidentes con muestras biológicas, y disposición inadecuada de residuos biológicos obliga a tener laboratorios mejor equipados, con personal entrenado y en menor cantidad, con buena distribución y con una carga de trabajo que los haga eficientes. La exploración radiográfica en masa sólo aporta una baja contribución al programa de la detección de casos. El 85% es detectado por otros métodos, especialmente por concurrir espontáneamente por síntomas a los servicios de salud (60%). Señala Kritski que cuando no se puede realizar prueba tuberculínica, hecho a tener en cuentas en regiones de poco desarrollo, es posible recomendar tratamiento profiláctico en personas expuestas a alto riesgo, como son los trabajadores de la salud, contactos hogareños de enfermos de tuberculosis, prisioneros y mineros.

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En condiciones de investigación muy rigurosa, como se efectuó en Checoeslovaquia, y en Japón, donde se utilizó personal altamente calificado, con una cobertura del 95% de la población estudiada, solamente el 25% del total de sujetos con baciloscopía positiva fue descubierto mediante la exploración radiográfica. En Holanda, donde las tasas de incidencia disminuían continuamente, desde principios del siglo pasado, la proporción de casos con baciloscopía positiva entre los tuberculosos recién descubiertos no decrecía como era de esperar sino que se mantenía casi igual. Entre los años 1951-1967 cada 100 casos nuevos, 46 tenían baciloscopía positiva, pese a las intensas campañas de exploración radiográfica repetidas cada 3 años durante 17 años. En Kolin (Checoslovaquia) se efectuaron 2 estudios independientes: una encuesta inicial de referencia en 1961, y la segunda en 1963. Durante el período 1965-1972 se sometió a vigilancia constante una población de 100.000 habitantes y se exploró radiográficamente, en 3 oportunidades, a todas las personas mayores de 15 años. Durante la encuesta se descubrieron 132 casos nuevos con baciloscopía positiva; las tres cuartas partes de ellos eran pacientes que presentaban una radiografía normal en la encuesta anterior, hecho corroborado fehacientemente puesto que cada placa fue examinada por dos radiólogos y un supervisor y además una muestra aleatoria era interpretada por un experto de la OMS. Todos los casos de tuberculosis y todos los que presentaban radiografías anómalas descubiertos en la encuesta de 1961 fueron tratados o sometidos a vigilancia; cabría por lo tanto esperar que en las encuestas posteriores las personas con radiografías normales anteriores presentaran lesiones en una fase temprana de desarrollo o sólo fueran positivas al cultivo. A pesar de ello, año tras año aparecían nuevos casos de tuberculosis avanzada con baciloscopía positiva al examen directo, por lo que se consideró que la tuberculosis se desarrollaba rápidamente en el intervalo de las encuestas. Esto fue confirmado en las encuestas longitudinales efectuadas en Kolin y en Niigata. En la primera se comprobó que el 80% de los casos de tuberculosis se desarrollaban en menos de tres años y, en la encuesta japonesa, el 50% se desarrollaba en un año y el 80% en menos de 3 años. Hace 30 años Pinner observó la imposibilidad de descubrir todos los casos efectuando exámenes radiográficos cada 4 meses, donde el 21% de los sujetos presentaban una fase más o menos avanzada de la enfermedad. La tabla 17.5.14. señala la posibilidad de detectar casos de tuberculosis por medio de las pruebas tuberculínicas. La conclusión es que la mayoría de los casos de tuberculosis se diagnostican por los síntomas en los servicios generales de salud. El método radiográfico de masas, aun hecho en inmejorables condiciones aporta poco en la detección de enfermos con baciloscopía positiva. Dentro de la búsqueda activa de casos se ha considerado la prueba tuberculínica de masas como método indirecto de detección. En los países donde existe un programa de vacunación BCG de alta cobertura, la prueba tuberculínica no tiene valor; en tanto que, en aquellos donde no se vacuna, como en Holanda, resulta un procedimiento de alto costo y muy bajo rendimiento. Se verán en forma sucinta los casos de tuberculosis activa descubiertos por la prueba tuberculínica de masas y, aquellos en los que se descubrió su viraje por síntomas, trabajo realizado en Rotterdam entre los años 1967-69. Los virajes tuberculínicos descubiertos por síntomas (9) contribuyen a detectar una de infección al igual que 100.000 pruebas tuberculínicas.

TUBERCULOSIS 571

Tabla 17.5.14. Detección de casos de tuberculosis mediante prueba tuberculínica Encuesta tuberculínica 100.000 pruebas 37 virajes descubiertos por la encuesta ↓ 421 sujetos en contacto de los virajes tuberculínicos examinados por el Dispensario ↓ 1 caso directo positivo anteriormente desconocido

Dispensario

9 virajes descubiertos por síntomas ↓ 103 sujetos en contacto de los virajes tuberculínicos examinados por el Dispensario ↓ 1 caso directo positivo anteriormente desconocido

Total

46

524

2

La búsqueda activa de casos de tuberculosis debe efectuarse fundamentalmente por el estudio bacteriológico de los sintomáticos respiratorios. En Australia, Mcintyre y Plant han encontrado 6,5 contactos por cada fuente de infección tuberculosa, con una mediana de intervalo de 1 mes entre el caso registrado y el contacto estudiado. El 36% de los contactos estaban infectados y el 61% de ellos comenzaron y completaron el tratamiento de la infección tuberculosa latente. La Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias ha desarrollado un libro sobre los Servicios Nacionales de Salud, los laboratorios de referencia para tuberculosis y la red nacional de laboratorios de tuberculosis (Rieder y col).

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572 TUBERCULOSIS

PREVENCION

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TUBERCULOSIS 573

17.6. Programa de tratamiento La búsqueda de casos y el tratamiento son acciones del programa que no se pueden separar; deben realizarse técnica y operativamente en conjunto. El tratamiento antituberculoso actúa individualmente curando al enfermo y, colectivamente disminuyendo la transmisión en forma significativa. Esto ha motivado una modificación sustancial en la evolución natural de la enfermedad, si se considera que del conjunto de enfermos que presentan baciloscopía positiva al cabo de 3 años sin tratamiento, el 50% fallece y del resto el 20 al 25% se cronifica permaneciendo como fuente infectante. La drogoterapia ha cambiado el pronóstico considerando que ningún enfermo debe morir por tuberculosis y que se debe negativizar el total de los casos diagnosticados. Existe una gran evidencia en apoyo de la idea que la eliminación del poder infectante no significa lo mismo que «curación», para la que se necesitan meses, mientras negativización de los exámenes bacteriológicos (directo y por cultivo), solo lleva semanas. Se ha comprobado, en ensayos terapéuticos estudiado la infección en los contactos, una falta de correlación entre la duración del esputo positivo luego del comienzo del tratamiento y la frecuencia de la infección y de la enfermedad en los contactos, teniendo en cuenta no sólo el examen microscópico positivo, que podría explicarse por la presencia de bacilos muertos, sino también del cultivo positivo. Estos hechos indican una acción sumamente rápida y efectiva sobre la infectividad. Se ha comprobado que no hay virada o conversión tuberculínica en los contactos previamente tuberculinonegativos con enfermos bacteriológicamente positivos y adecuadamente tratados. El tratamiento debe ser preferentemente ambulatorio y concentrarse en servicios adecuados de consulta externa. La hospitalización deberá reservarse para enfermos especiales, como ser gravedad clínica, complicaciones y/o asociaciones morbosas, pudiendo realizarse en hospitales generales en salas de aislamiento, mientras dure su infecciosidad. En EE.UU. de Norte América la tuberculosis no es tratada primariamente en el hospital. Sin embargo la hospitalización continúa siendo un componente importante en el cuidado de los enfermos de tuberculosis. Casi el 50% de los participantes de un estudio de Taylor y col estuvieron al menos una vez internados en un hospital por causa de la tuberculosis. Más del 80% de esas internaciones ocurrieron al tiempo del diagnóstico. En Argentina Scattini propuso el aislamiento compulsivo de los enfermos contagiantes, lo que debe tenerse presente para los pacientes que no adhieren al tratamiento o presentan trastornos de conducta severos. Hay tendencia a internar a los vagabundos («homeless»), usuarios de drogas ilícitas, alcoholistas, e infectados por HIV/SIDA. Los hospitales especializados, en un futuro, se transformarán en policlínicos o en su defecto, incorporarán al mismo otras especialidades. Sólo la infección por el HIV ocasiona un sinnúmero de problemas en su asociación con la tuberculosis (Tabla 17.6.1.). En un programa moderno de control de tuberculosis, el tratamiento se puede efectuar en cualquier lugar donde exista un agente de salud, que pueda responsabilizarse de la administración supervisada de la medicamentación («DOT» y sus variedades) y ser adiestrado convenientemente para ello. Sin embargo se ha señalado que hoy, en un número importante de países estudiados, sólo el 15% de los enfermos de tuberculosis son tratados en programas nacionales que adhieren a la estrategia «DOTS» (Netto y col), lo que es inaceptable (Hopewell).

574 TUBERCULOSIS

PREVENCION

Tabla 17.6.1. Problemas que acarrea la asociación infección HIV/SIDA y tuberculosis en los países en vías de desarrollo (Lutwick)

Ÿ

Demanda aumentada Servicios de diagnóstico Camas de hospitales Atención médica

Ÿ

Dificultades en el diagnóstico y tratamiento Reacciones e intolerancia a los medicamentos Tuberculosis extrapulmonar

Ÿ

Dificultades sociales Aumento del estigma

Ÿ

Trabajadores de la salud Aprehensión a adquirir la infección por HIV Frustración aumentada por la alta mortalidad de los pacientes Disminución de la credibilidad del control de la tuberculosis

La quimioterapia reduce el riesgo de recaída, con regímenes considerados satisfactorios, muy especialmente si estos incluyen isoniacida y rifampicina y han sido efectuados en forma correcta. Es interesante señalar, a este respecto, las cifras de recaídas proporcionadas por Grzybowski, con un porcentaje del 5% anual en los 5 primeros años de la recuperación espontánea, seguido por un 0,5 a 1% anual en los próximos 20 años o del 18% cuando el tratamiento no fue correcto, y con un porcentaje de recaídas del 0,1 al 0,6% por año con tratamientos satisfactorios. En pacientes tratados en forma deficiente disminuye la letalidad, pero el número de «cronificados» es el mismo que si no se hubiera efectuado ninguna terapéutica. Esto permite determinar la importancia de la elección de un régimen de tratamiento, y la vigilancia de su ingesta en forma correcta y los factores operativos que inciden en el proceso de eliminación de la enfermedad. Un régimen terapéutico de una eficacia del 95% al cabo de un año de tratamiento tiene una función en la reducción de la infectividad de la población que dependerá, no sólo de su propia eficacia, sino de la proporción de fuentes infectantes identificadas y de la toma correcta de la medicamentación. En países de menores recursos, sobre 100 enfermos de tuberculosis que existen en esa población solamente se identifican 10 (10%) y de este grupo solamente comienza el tratamiento el 80%; de este porcentaje, finaliza su tratamiento al cabo de un año, el 50%, siempre con un régimen del 95% de eficacia. El resultado obtenido en la reducción de la infectividad es muy pobre, ya que solo alcanza al 3,8% y un régimen de 100% no modificaría la situación (Tabla 17.6.2.).

TUBERCULOSIS 575

Tabla 17.6.2. Relación entre tratamiento y eficacia según calidad del mismo Nuevos casos Sujetos puestos Tratamiento Sujetos diagnosticados bajo tratamiento completado negativizados Casos Nuevos casos Sujetos bajo Tratamiento existentes diagnosticados tratamiento completado 10% 80% 50% 95% (0,10) (0,80) (0,50) (95) = 3,8% 10% 80% 50% 100% = 4% Si mejora el número de diagnosticados e inicia tratamiento una proporción mayor, tomando medidas para disminuir los abandonos, aun utilizando un régimen terapéutico de menor efectividad, el impacto epidemiológico es mucho mayor. 60% 90% 90% 90% = 43,7% (10 veces mayor)

Del programa de tratamiento se extraen las siguientes conclusiones:

Ÿ Ÿ

Ÿ

El tratamiento debe ser de la mejor calidad posible en lo referente a su eficacia clínica como a su aplicación operativa. Debe ser preferentemente ambulatorio, en servicios de clínica polivalentes e implementados por el personal adecuadamente adiestrado al efecto. La internación debe reservarse para aquellos pacientes con formas clínicas graves, complicaciones o con problemas sociales A efectos de no limitar la demanda, todas las acciones deben ser gratuitas, muy especialmente el examen bacteriológico y la provisión de medicamentos.

La resistencia del M. tuberculosis a las drogas antituberculosas es un reflejo de la calidad del programa de tratamiento aplicado en la colectividad y es uno de los elementos de vigilancia epidemiológica de los programas de control de la tuberculosis. La investigación y el seguimiento de las cifras de resistencia primaria, así como de la secundaria o adquirida permiten medir el impacto sobre la ecología micobacteriana de los esquemas terapéuticos aplicados en la región (Chaulet y col).

17.7. Prevención La tuberculosis, como toda enfermedad infectocontagiosa, tiene una cadena transmisible compuesta por la fuente infectante, el M. tuberculosis, y el huésped receptor. El eslabón constituido por la fuente infectante y el M. tuberculosis, se corta mediante el aislamiento del paciente y su tratamiento, en tanto que el constituido por el M. tuberculosis y el huésped receptor lo hace por medio de la vacunación y la quimioprofilaxis.

576 TUBERCULOSIS

PREVENCION

Para que los programas sean efectivos en medicina son necesarias dos condiciones (Schluger y col):

Ÿ Ÿ

Primero, habilidad para diagnosticar un estadio temprano de la enfermedad cuando aún es asintomática, Segundo, el tratamiento de ese estadío temprano debe ser eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad por la enfermedad en sí.

Para tuberculosis estas dos condiciones existen. La infección latente puede ser diagnosticada a través de los estudios tuberculínicos, y hay tratamientos preventivos que reducen grandemente la chance de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, poblaciones con bajo riesgo de desarrollar la enfermedad son estudiadas muy frecuentemente, mientras que las de alto riesgo no lo son (Schluger y col).

17.8. Vacunación con BCG 17.8.1. Cepa BCG Se denomina cepa BCG (bacilo biliado de Calmette y Guerin) a una variedad de subcepas derivadas de la misma cepa del Mycobacterium bovis aislado en Francia en 1902 por Nocard y atenuado en su virulencia por Calmette (1863-1933) y Guerin (1872-1961) a través de 230 pasajes en un medio de cultivo de papa glicerinada biliada (Chung y Biggers). Este estudio se extendió durante 13 años, desde 1908 hasta 1920, en que con un rigor científico admirable, el germen fue perdiendo virulencia paso a paso. En 1913 comenzaron los ensayos en bovinos. Recién en 1921 estos investigadores pueden escribir que «se ha logrado un virus de atenuación fija» (Sayé), y se inocula por primera vez un ser humano en el Hospital de la Caridad de París (López Bonilla y Pío). Luego sobrevino la catástrofe de Lübeck en Alemania, con una contaminación de la vacuna BCG por micobacterias patógenas. Después de 50 años ese aserto no se ha modificado. Incapaz de producir lesiones progresivas en el hombre, conserva la capacidad antigénica, lo que permite su empleo para inmunizar contra la tuberculosis, dado que una infección micobacteriana determina un aumento de la resistencia específica del organismo a una segunda infección (fenómeno de Koch) estimulando el mecanismo inmunitario celular sin riesgo de evolución a la enfermedad. La penetración y multiplicación de bacilos vivos en el organismo determinan una sensibilización de la serie linfocítica timoderivada que posee memoria celular. Estos linfocitos provocan la transformación de los monocitos en macrófagos activados, con capacidad para destruir los M. tuberculosis fagocitados. La vacunación correcta determina un cambio en la reacción tuberculínica, hecho que nos permite evaluar técnicamente la vacunación en una población por medio de una encuesta de la misma.

Lasvacunas: La vacuna BCG, constituida por bacilos vivos, se presenta en dos formas; líquida y seca o liofilizada. Es de primordial importancia el número de bacilos vivos que hay en cada

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ampolla en el momento de su utilización, pues todo factor capaz de influenciar en la vitalidad de los bacilos disminuye notablemente los efectos de la vacunación.

17.8.2. BCG líquido Se presenta en ampollas de 10 ó 20 dosis. Existen tres factores esenciales capaces de influenciar en vitalidad y por lo tanto en la actividad del BCG. a. El envejecimiento: en cada ampolla de BCG líquido muere una cierta proporción de gérmenes cada día; esta evolución se acelera a partir del décimo día. Es necesaria su utilización lo más cercana posible al momento de su preparación; se aconseja un plazo no mayor de 15 días. b. El calor: el BCG es sensible a las variaciones de temperatura. Investigaciones realizadas por el Centro de Estudios sobre la Tuberculosis de la OMS en Copenhague y la Estación Piloto del Centro Internacional de la Infancia en París han demostrado que una exposición de la vacuna líquida a 20°C durante 5 días provoca una disminución del 30% de los bacilos y a 30°C mueren todos los bacilos en pocas horas. La vacuna debe ser conservada en heladera o cajas térmicas a 4°C hasta el momento de su utilización. c. La luz: los efectos de la luz solar sobre la vacuna liofilizada reconstituida y sobre la vacuna líquida son notables. La luz solar directa mata el 50 % de los bacilos en 5 minutos y el 99 % en 60 minutos; la indirecta elimina el 50 % en 15 minutos. Dada la importancia de la luz en la conservación de la vacuna, es necesario protegerla mediante un papel o un cono de cartulina negra, tanto las ampollas como la jeringa, aun entre vacunaciones. Pio señala que la exposición a la luz pudo haber contribuido a la baja eficacia de la vacuna BCG en algunos ensayos. El mantenimiento correcto de la “cadena de frío” de transporte de la vacuna y su preservación de exposición a la luz son factores que influyen en toda campaña de vacunación. De la correcta observación de los factores de conservación depende el éxito o el fracaso de la misma.

17.8.3. BCG liofilizado Se presenta en forma de cristales duros, solubles en solución glucosada, en ampollas de 20, 50 ó 100 dosis. Ofrece ventajas operativas con respecto a la vacuna líquida ya que es muy poco influenciada por los factores antedichos. A una temperatura de 37°C se mantiene por un mes perdiendo el 50% del total de bacilos. Mantenida a 4°C tiene un período de utilización de 1 a 2 años. Una vez reconstituida la ampolla, se deberá utilizar solamente durante la jornada de trabajo, debiendo desecharse la porción de vacuna no utilizada. Es aconsejable entonces la utilización de la vacuna liofilizada y emplear la líquida cuando no se disponga de la primera.

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PREVENCION

17.8.4. Técnica de aplicación Solamente a título informativo enumeraremos las técnicas de aplicación de la vacuna BCG.

Método de vacunación oral: Preconizada en primer lugar por Calmette y posteriormente utilizada en forma masiva por la escuela brasileña (Arlindo de Assís, Rosemberg y Silveira).

Método de la multipuntura: Este método comienza a utilizarse en el año 1933 en los animales (Rosenthal), con objeto de evitar los abscesos fríos provocados por la inyección subcutánea. Se utiliza en el hombre a partir de 1939. Fueron ideados diversos aparatos para una mejor técnica de aplicación: placa metálica de Rosenthal, aparato de Birklang, de Heaf, etc. La aplicación de la vacuna BCG por medio de la multipuntura de Heaf es recomendado en algunos países para realizarla en bebes y niños, pero no se logra una conversión tuberculínica como por la vacunación intradérmica (72,8% y 93,2%, respectivamente de positividad post-vaccinal) (Al Jarad y col). Ormerod ha señalado que lo importante es la vacunación en sí, y no la respuesta cutánea tuberculínica que deje, por lo cual considera que la multipuntura es un método aceptable para los niños.

Método de las escarificaciones múltiples: Como su nombre lo indica, son escarificaciones practicadas con una aguja a través de gotas de BCG. Este método fue ideado por Negre y Bretey.

Método oronasal de Echemendigaray: El método oronasal o buconasal trata de evocar el ingreso del bacilo virulento por la vía aérea, provocando la primo-vacunación a nivel pulmonar. Fue desarrollado por Echemendigaray en Entre Ríos (Argentina), nebulizando 3cg de BCG en 3ml de agua destilada, dando 1ml por vez en días alternos (Vaccarezza y col).

Métodosmecánicos: El inyector a presión (Ped-O-jet) a pedal y los manuales se han utilizado con éxito en campañas masivas. Tienen la ventaja de que en poco tiempo se puede vacunar un número importante de personas. El inconveniente que presentan es su alto costo y deben ser mantenidos correctamente, requisito indispensable para una perfecta vacunación. Los métodos enumerados presentan el inconveniente de que no se puede medir la cantidad de vacuna que es absorbida por el organismo.

Vacunación intradérmica: Esta técnica fue preconizada por Walgreen y comienza a utilizarse en gran escala en 1927 en los países escandinavos y finalmente por la OMS. A diferencia de otras técnicas, la aplicación intradérmica posee la ventaja de conocer la medida de vacuna que será absorbida por el organismo y la sencillez de su aplicabilidad debido a la estandarización del método.

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El material a utilizar es el mismo que se emplea para la prueba tuberculínica estándar de la OMS, es decir, la técnica de la intradermorreacción de Mantoux. Se inyectará 0,1 ml intradérmico en la piel de la región posteroexterna del brazo derecho, en la unión del tercio superior con el tercio medio, ligeramente por debajo y por detrás de la V deltoidea. En nuestro país se utiliza preferentemente el brazo izquierdo. Según la vacuna que se utilice, en algunos países se aconseja vacunar a los menores de 1 mes con la mitad de la dosis, es decir 0,05 ml. Los materiales a usar deben ser descartables, correspondiendo a uno por persona, y luego debe ser desechado La técnica intradérmica, permite la medición de la dosis inoculada, la que debe ser realizada observando la escala de la jeringa. De ninguna manera se graduará por el tamaño de la pápula, la que varía según el tipo de piel. Al introducir la aguja, la numeración de la jeringa y el bisel deben quedar hacia arriba, la aguja debe penetrar casi paralela a la piel, estirando ésta ligeramente. Una vez introducida, el bisel se deberá ver por transparencia. La técnica de aplicación debe ser correcta, ya que una dosis insuficiente disminuye la probabilidad de otorgar protección, y una dosis excesiva aumenta la posibilidad de aparición de fenómenos locales indeseables. Los errores de vacunación por fallas de infraestructura o de nivel de conocimientos del personal de salud deben ser evitados (Obs. 17.8.4.1.).

Fig.17.8.4.2. Obs.17.8.4.1.MalaaplicacióndevacunaBCG. La enfermera responsable de la investigación tuberculínica confundió el frasco de PPD 2 UT con el de BCG, y aplicó este en lugar de aquella, con lo que en cuatro solicitantes de empleo de personal de salud se comprobó una reacción precoz, con úlcera y supuración, que evolucionó tórpidamente a la cicatrización. Fig.17.8.4.2. Se muestran los antebrazos de los cuatro aspirantes al empleo, con la presencia de una reacción intensa (Fig. 17.8.4.1.) y de uno de ellos se recogió secreción cuyo cultivo dio la presencia de bacilo M. bovis BCG (Fig. 17.8.4.2.) (Atención Laboratorio de Bacteriología de la Tuberculosis. Dr. A. Cetrángolo)

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PREVENCION

17.8.5. Evolución de la lesión vaccinal Es muy uniforme la pápula provocada por la inyección local, que tiene un tamaño de 4 a 8mm, será de diámetro cuanto menor sea la edad del vacunado. Esta pápula desaparece aproximadamente en media hora, pudiendo presentar durante 24 a 48 horas una reacción edematosa que luego desaparece. Al cabo de 18 a 25 días, aparece en el lugar vacunación un pequeño nódulo; éste endurece, aumenta de tamaño y su base permanece indurada, la piel que lo recubre es roja y fina, luego se hará violácea y se formará un pequeño orificio por el que manará una gota de serosidad, aproximadamente hacia la 6ª semana. Ese escurrimiento de serosidad en general es mínimo y en 1 a 3 semanas se forma una pequeña costra de 4 a 7 mm de diámetro, rodeada de una zona roja; algunas semanas más tarde la costra cae, dejando una zona definida que persistirá hasta el 6° mes. Esa depresión empalidece y al cabo de un año la cicatriz vaccinal se torna menos visible, quedando una pequeña zona más pálida que los tegumentos vecinos y ligeramente deprimida. Esta evolución en algunas oportunidades es diferente, la reacción vaccinal puede quedar en estado de nódulo, que regresa al cabo de la 6ª semana sin otra modificación de la lesión. En el 40% de los casos, el orificio central que hemos descrito se agranda, dando lugar a una pequeña ulceración de 4 a 8mm. Esta ulceración tiene una evolución muy lenta, fría, tórpida, no se acompaña ni de fiebre ni de otras modificaciones del estado general. Tarda 6 a 12 semanas en cicatrizar, se forma una pequeña costra que cae dejando una cicatriz con las características de la anterior, aunque algo más grande, 5 a 7mm. Estas constituyen, en la mayoría de los casos, la evolución normal del nódulo. La ulceración se puede recubrir con una cura plana, seca y dejar al niño llevar su vida normal. La secreción que mana de la ulceración contiene bacilos BCG que no son patógenos y por lo tanto no hay peligro de infección ni de contagio para los convivientes del vacunado a partir de esa secreción. En muy raros casos, alrededor del 1%, la ulceración alcanza a 10 mm o más; ésta tarda mucho más en cicatrizar y cuando pasa de los 3 meses, se autoriza a aplicar localmente compresas embebidas en rifamicina S.V. o estreptomicina, isoniacida, etc. , que llevan a la curación en 8 a 15 días. Un estudio realizado en voluntarios de Hoft y col muestran que las lesiones ulcerativas de la zona de la vacunación avenan secreción por alrededor de un mes conteniendo bacilos BCG que pueden ser fuente de contaminación por contacto del medio. Esta diseminación del BCG a personas es poco probable, pero si lo puede ser en personas con infección por HIV/SIDA u otras enfermedades o condiciones inmunosupresoras. Esta circunstancia debe ser tenida en cuenta por el personal de salud, que puede ser vacunada y estar en contacto con pacientes inmunosuprimidos. La medida profiláctica más simple es la del vendaje suave de la región para evitar la diseminación de la infección. En un comentario sobre este trabajo de Hoft y col, Ernst señala que se necesita un mayor conocimiento de los efectos y limitaciones de las vacunas BCG existentes, y que hay necesidad del desarrollo de un vacuna antituberculosa más eficaz.

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17.8.6. Reacciones indeseables Nada hay más perjudicial que la ignorancia de las complicaciones eventuales que pueden suceder cuando se desarrolla un método preventivo como es la vacunación BCG. Se entiende por complicaciones las manifestaciones debidas exclusivamente al BCG mismo. Los inconvenientes y complicaciones de la vacunación BCG y su frecuencia, según Rouillon y Waaler sde hallan en la tabla 17.8.6.1. Tabla 17.8.6.1. Inconvenientes y complicaciones de la vacunación BCG y su frecuencia Categoría Queloides Ulceración prolongada Ulcera extendida Reacción lupoide Adenitis inflamatoria Adenitis supurativa Lupus Osteítis BCG generalizada

(Rouillon y Waaler) Frecuencia (%) ? 1 1 0,1 5-10 0,1-2 0,0005 0,0001 Cerca de 0,00001

Nº x 100.000 vacunados ? 1.000 1.000 100 5.000 100 0,5 0,1 Cerca de 0,01

Incidentesyaccidentesquesepresentandespuésdelavacunación: No existen reacciones inmediatas ni tardías, locales o generales debidas a la vacunación. No se observan modificaciones en la progresión del peso del lactante. Es completamente excepcional la aparición de manifestaciones clínicas contemporáneas de la instalación de la sensibilidad tuberculínica post-vaccinal como el eritema nodoso y la conjuntivitis flictenular. Estas manifestaciones son por hipersensibilidad y ante su presencia se debe investigar que no sean producidas por bacilos tuberculosos virulentos. Las complicaciones locales se dividen en 2 grupos: 1. Las complicaciones en el punto de penetración de la vacuna. 2. Las manifestaciones ganglionares en el territorio correspondiente. En el primer grupo observamos: 1.a. Lentitud en la cicatrización: en oportunidad (1 en 1000) la pequeña úlcera vaccinal tarda alrededor de 4 meses en cicatrizar y en ese caso, en el lapso de 1 a 2 semanas, curas locales ya señaladas solucionan el problema (Fig. 17.8.6.1. y 17.8.6.2.). 1.b. Tendencia extensiva de la ulceración: habitualmente el diámetro de las ulceraciones es de 4 a 8 mm; pero, en el 1% de los casos puede llegar a 10 mm o más. La evolución en general es normal, cicatrizando en el tiempo habitual; si no sucediera así, se debe proceder como en el caso anterior. 1.c. Infección de la lesión local: se destaca que ni aun en personas poco cuidadosas se

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Fig.17.8.6.1.NódulodevacunaBCGsupurado.

Fig.17.8.6.2.NódulodeBCGdeevoluciónprolongaday adenopatíasupurada.

producen infecciones por gérmenes piógenos. En casos de aparición se trata de personas afectadas de piodermitis. 1.d. Abscesos locales: son muy raros (1 sobre 10.000) y se producen por defectos de técnica. Obs. 17.8.6.1. y 17.8.6.2.

Fig.17.8.6.3.

Fig.17.8.6.4.

Fig.17.8.6.5. Obs.17.8.6.1.Abscesosubcutáneoporexcesodedosis. Fig.17.8.6.6. Absceso subcutáneo (Fig. 17.8.6.3.) por inyección de 1 ml de vacuna BCG subcutáneo al nacer. Paciente a los 9 meses de edad, al que se le extrajo el pus caseoso (Fig. 17.8.6.4.) que se puede observar en la jeringa (Fig. 17.8.6.5.), colocándose luego rifamicina SV intralesional (Fig. 17.8.6.6.). Tratado con isoniacida-rifampicina y tres inyecciones locales de rifamicina SV. Curación en 9 meses. El cultivó desarrolló M. bovis-BCG.

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Fig.17.8.6.7.

Fig.17.8.6.8.

Obs. 17.8.6.2. Absceso de nódulo vaccinal por BCG (Fig. 17.8.6.7.) y radiografía de tórax normal (Fig. 17.8.6.8.). Paciente de 7 meses de edad, al que se le aplicaron 1 ml de vacuna al nacer. Se nota cicatrización de la lesión dérmica y por debajo el absceso subcutáneo por exceso de dosis.

1.e. Reacciones pseudo-eczematosas: son producidas en general por curaciones locales inadecuadas con pomadas o lociones. La familia del vacunado, no informada de la evolución normal del nódulo BCG, procede a curaciones locales con las consecuencias señaladas (Fig. 17.8.6.9.). 1.f. Cicatrices queloides: se observan en personas con tendencia a ese tipo de cicatrización (Fig. 17.8.6.10., 17.8.6.11. y 17.8.6.12.). En este caso, la abstención terapéutica es lo lógico, ya que la extirpación quirúrgica traería aparejada una lesión mayor. 1.g. Lupus: constituye una de las complicaciones cutáneas más estudiadas del BCG. Desde 1943 han sido publicadas más de 50 observaciones la mayor parte de ellas en países escandinavos. Ocurren generalmente en forma inmediata a la aparición de la lesión local y muy raramente en forma posterior. Partiendo de las estadísticas escandinavas, que son las más numerosas, Horwitz calcula que el porcentaje de aparición del lupus es de 1 cada 175.000 vacunados. La patogenia de este tipo de lesión no está aclarada debidamente. Se ha invocado la virulencia de la cepa, factores climáticos, etc. El tratamiento se efectúa como una tuberculosis común. Las lesiones lúpicas son más frecuentes, caracterizadas por una infiltración amarillenta alrededor de la lesión vaccinal, de 15 a 20mm de diámetro y desaparece en 6 a 8 semanas sin tratamiento alguno. 1.h. Osteítis: la mayor parte de las observaciones provienen de los países escandinavos. Las localizaciones pueden ser únicas o múltiples caracterizadas por osteítis u osteomielitis que aparecen en los recién vacunados. Estos deben ser tratados con drogas antituberculosas.

Compromiso ganglionar: El segundo grupo comprende a las manifestaciones ganglionares correspondientes al territorio del punto de inoculación de la vacuna. La localización del BCG en el tejido ganglionar es una etapa constante en su progresión en el organismo, hecho demostrado por Calmette mediante estudios histopatológicos. Esta

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PREVENCION

Fig.17.8.6.9.MúltiplesbocasdevacunaBCG,producidas por probable rascado de la vacuna

Fig.17.8.6.10.CicatrizqueloidedevacunaBCG.

Fig.17.8.6.11.CicatrizqueloidedevacunaBCG.

Fig. 17.8.6.12.CicatrizqueloidedevacunaBCG.

localización es latente y solo se hace perceptible en un pequeño número de casos, evolucionando hacia una supuración fría (Fig. 17.8.6.13.). El interés particular de las adenitis es que constituyen las complicaciones más frecuentes. Se ubican en el territorio ganglionar correspondiente al punto de inoculación de la vacuna. Si ésta se efectuó en el lugar correcto, los ganglios afectados serán solamente los axilares. Si se efectúa más alta pueden afectarse los ganglios subclaviculares y muy raramente los de la cadena mamaria externa. Habitualmente es uno solo el ganglio afectado pero, en circunstancias no frecuentes, pue-

Fig.17.8.6.13. Nódulovaccinalcicatrizadoyadenopatía satéliteconescasasupuración,envíasdecicatrización.

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den ser dos o más. Su aparición es tardía y sobreviene después de la lesión local, generalmente a partir del 2° mes o posteriormente, estando ya cicatrizada la lesión local. Se distinguen dos tipos clínicos: 2.a. Adenitis inflamatoria simple. 2.b. Adenitis supurada. Las adenitis simples son pequeños ganglios que aparecen 3 a 5 semanas después de la vacunación, del tamaño de una nuez como máximo, duras, movibles, que regresan en uno a tres meses. Este tipo de adenitis no es más que la exageración del proceso normal de la vacunación. Las adenitis supuradas constituyen una complicación. Sobrevienen a continuación de las anteriores o bien, bruscamente, entre 2 a 9 meses después de la vacunación. Frecuentemente supuran, se fistulizan, y luego de unos días la fístula cierra y regresan. Pueden presentar también una supuración intermitente, es decir, el absceso se abre y cierra varias veces, durante 6 a 8 semanas, pudiendo continuar, en raras oportunidades, de esa manera hasta los 6 meses. La adenitis evoluciona muy raramente hacia la calcificación, si bien cura espontáneamente. En algunas oportunidades, cuando las adenopatías son muy voluminosas, se efectúa punción con aguja gruesa, se extrae pus y se inyecta en la misma igual cantidad de una solución conteniendo corticoides y drogas antituberculosas, la que en algunos puede repetirse 8 a 15 días después. Las drogas antituberculosas por vía general no son de gran efecto sobre las adenitis y la extirpación de las mismas por vía quirúrgica no suele ser necesaria. La frecuencia de las adenopatías, según investigaciones de la Estación Piloto del Centro Internacional de la Infancia sobre 29.898 personas vacunadas entre los años 1948-1957 fue del 0,32% y entre 1957-1964 sobre 20.760 niños en edad escolar del 0,14%. La edad de la persona juega un papel importante en la aparición de las adenitis supuradas, siendo la frecuencia en razón inversa con la edad. Se observan en el lactante y en los niños pequeños, son excepcionales por encima de los 6 años de edad. Factores vinculados con la vacuna tienen importancia en la aparición de las adenitis supuradas. Su presencia es directamente proporcional a la cantidad de vacuna inyectada pues es más frecuente con concentraciones mas elevadas.

Generalización del BCG: Cunningham y col señalan que desde su introducción en 1921 en la práctica clínica se ha administrado a 3 trillones de personas, siendo la incidencia de generalización entre 0,2 y 2 casos por millón de niños vacunados. Sicevic ha comunicado dos casos de generalización acaecidos en dos hermanas. Se atribuye esta generalización a la presencia de un síndrome de inmunodeficiencia congénito, hereditario o adquirido. Los defectos inmunes que confieren susceptibilidad a la infección por micobacterias en humanos son desconocidos, habiéndose descripto una mutación en el gen del receptor-1 del interferón gamma humano (IFN-γR1) en un grupo de niños de Malta quienes previamente habían sufrido severas infecciones micobacterianas atípicas. Esta susceptibilidad a las infecciones micobacterianas también ocurre cuando hay deficiencia del receptor de la interleuquina-12. Cunningham y col relatan una observación en un niño vacunado con BCG que falleció a raíz de su disemi-

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nación y que tenía una mutación del gen IFN-γR1 con supresión del nucleótido 165. Los casos de infección generalizada mortal, debida al BCG, son sumamente raros, registrándose 13 casos en la literatura a partir de 1953. Se debe destacar un hecho: en los casos mortales, los bacilos aislados eran BCG y no cepas virulentas. Las causas determinantes de esos accidentes son deficiencias en el sistema inmunitario, especialmente de origen congénito. Un capítulo especial se refiere a las relaciones entre infección por el HIV/SIDA y vacunación BCG, que será tratado por separado. La identificación del BCG desde el punto de vista del laboratorio ofrece ciertas dificultades. Según Kearns y col a pesar de derivar de una cepa de M.bovis la variante BCG se presenta con típicos caracteres morfológicos de M. tuberculosis. La diferenciación fenotípica de la cepa vaccinal es dependiente de la actividad combinada con la susceptibilidad al ácido hidrazido tiofen-2carboxílico (TCH) y a pirazinamida, pudiendo requerir subcultivos. Para desarrollar una rápida confirmación Kearns y col utilizan la búsqueda por PCR de una mutación original con un falta en la región RD1 del genoma que lo distingue de otros miembros del complejo M. tuberculosis. El BCG, desarrollado de una cepa inicial bovina (M. bovis) es naturalmente resistente a la pirazinamida, teniendo un número de mutantes más altas a la isoniacida que el M. tuberculosis. Elwood y col han estudiado la sensiblidad del BCG recientemente. Los gérmenes fueron aislados en la Provincia de British Columbia en Canadá, de sitios de vacunación en niños y de instilaciones intravesicales de cánceres de vejiga en adultos. Todos las muestras eran resistentes a la pirazinamida, el 45% de ellas era también resistente a isoniacida, y todas las muestras eran sensibles a rifampicina, etambutol y estreptomicina, por lo cual ante la necesidad de un tratamiento, este debe realizarse inicialmente con dos de estas drogas a las que el BCG es sensible.

17.8.7. Reacciones tuberculínicas post-vaccinales Luego de la vacunación antituberculosa por BCG aparece sensibilidad cutánea a la tuberculina, siendo esta positividad, una medida de que el organismo ha sufrido un cambio favorable, denominado premunición. Ormerod señala que en los estudios primeros de vacunación con vacuna BCG la eficacia de protección era medida por las cicatrices de la vacunación y no por la respuesta cutánea a la tuberculina. Aquellos que tenían cicatriz de BCG pero eran tuberculinonegativos tenían el mismo grado de protección frente a la tuberculosis que los que tenían cicatriz de BCG y eran tuberculinopositivos, al menos durante 15 años después de la vacunación. Sin embargo, esta positividad es una de las razones por las que en muchas regiones no se la utiliza a la vacunación con BCG, pues no permite diferenciar luego a la infección verdadera que puede tener el individuo. Ambas, vacunación BCG e infección tuberculosa, dan reacciones positivas a la tuberculina, aunque la producida por la vacunación es de menor intensidad y duración. Un estudio de Lockman y col señala que una respuesta cutánea a la tuberculina PPD 2 UT con una induración de ≥ 5mm, pero no ≥ de 10mm está asociado con la vacunación BCG. Moreno y col han estudiado el efecto tardío de la vacuna BCG en trabajadores de la salud, sosteniendo que la interpretación de la reacción está influenciada por la vacunación BCG y

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por el fenómeno «booster», no pudiendo tomarse un solo factor para su interpretación. Un meta-análisis reciente de Wang y col ha tratado de poner fin a esta discusión, pero lo claro es que la vacunación da reacciones positivas a la tuberculina, y que la interpretación de los resultados debe hacerse en un contexto clínico que evalúe además los factores de riesgo presentes para una infección verdadera por M. tuberculosis. Barnes, analizando el trabajo de Lalvani y col, señala que el QuantiFERON-TB test (CSL Biosciences, Melbourne, Australia) es la única prueba comercial que se puede utilizar para detectar la infección tuberculosa latente, en base a la producción de concentraciones altas de INF-γ por las células en respuesta al M. tuberculosis. La prueba correlaciona bien con la respuesta tuberculínica cutánea. El inconveniente existente era que muchos antígenos comunes entre el bacilo de Koch y la vacuna BCG hacía difícil separar a cual correspondía una respuesta positiva. Lavani y col seleccionaron el antígeno secretado ESAT-6, el cual es expresado por el M. tuberculosis complex (M. tuberculosis, bovis y africanum), pero que está ausente de todas las cepas de M. bovis BCG y en la mayoría de las micobacterias atípicas o ambientales. Esta inmunogenicidad del ESAT-6, junto a las epecificidades de especie lo transforma en un candidato como antígeno muy promisorio. Utilizaron entonces el método más sensible para detectar los antígenos específicos de las células T, empleando una prueba que enumera las células-T específicas que segregan IFN-γ directamente desde la sangre periférica por medio de una inmunoenzima ligada a un punto (ELISPOT). Las muestras de sangre son células mononucleares estimuladas por los péptidos ESAT-6 y el método ELISPOT puede detectar tan poco como 1 en 60.000 células productoras de INF-γ. Esta prueba fue positiva en 96% de 47 personas con tuberculosis y en 85% de personas con infección tuberculosa latente por ser contactos domiciliarios de enfermos de tuberculosis y tener prueba de multipuntura de Heaf positiva. La sensibilidad del ELISPOT fue del 85%. Además se estudiaron 26 personas como controles que habían sido vacunados con BCG, resultando la prueba negativa, lo que le confiere una mayor especificidad, dándole una ventaja sobre la prueba tuberculínica. Bogarin y col con la misma prueba ELISPOT llegan a la conclusión que la misma es rápida, sensible y potencialmente útil para discriminar los sujetos PPD positivos de los negativos, la que puede ser detectable ya a las 6 horas de incubación. Vekemans y col señalan que el antígeno ESAT-6 ha sido propuesto para el inmunodiagnóstico de la tuberculosis. En su estudio encontraron un aumento de respuestas y de intensidad en los contactos hogareños. Un ensayo con interferón-γ que responde al antígeno ESAT-6 en condiciones de alta endemicidad parece limitado, pues los pacientes no tienen una respuesta alta, lo que si sucede en los contactos.

17.8.8. Protección conferida por el BCG Cuando se utiliza una vacuna potente y se emplea una buena técnica, la eficacia de la misma se mide por la reducción de la tasa de ataque, es decir, la disminución del riesgo de enfermar en los vacunados, siendo la protección del 80%. En otros términos, la protección es de 5 a 1 con respecto a los no vacunados y la duración de la misma es aproximadamente de 10 años. Este es el efecto «directo» de la vacunación, es decir, prevenir la tuberculosis en los no vacunados. Un resumen de la vacunación BCG

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realizada por Luelmo muestra una gama de protección que va del 0 al 80%. Además del efecto «directo», existe uno «indirecto» sobre el problema total de la tuberculosis, al evitar la aparición de casos bacilíferos que puedan transmitir la infección a la comunidad. Las formas bacilíferas en menores de 15 años son poco numerosas, por consiguiente, según sea la edad de la vacunación, su efecto indirecto es de muy escasa magnitud, aún en países donde el riesgo de infección es muy alto. Estudios realizados por Styblo y Meijer muestran que con un riesgo de infección del 3% disminuye el número de casos bacilíferos en el grupo de 0 a 15 años, en un 0,4%, y en el de 15 a 30 años en un 2%. Referente a la edad para vacunar, se considera prioritario vacunar al recién nacido cuando existen formas miliares y meningitis tuberculosa en el grupo de 0 a 4 años. Cuando el riesgo de infección es del 1% o más, la vacunación es necesaria y cuando es del 0,3 al 0,9% es conveniente efectuarla. La vacunación o revacunación en la edad escolar asegura protección en un período donde existe mayor riesgo de infectarse. Es preferible hacerla al ingreso de la escuela primaria dada la mayor cobertura que se puede alcanzar, pues en edades mayores la deserción escolar, sobre todo en los países en vías de desarrollo, hace imposible alcanzar una cobertura satisfactoria (80%). La vacunación o revacunación a los 16-18 años (documento civil, servicio militar, etc.) sólo se justifica cuando es operativamente fácil de alcanzar. No es necesario revacunar cuando la persona tiene 2 cicatrices de BCG. Styblo y Meijer han señalado que la vacunación en masa con BCG, introducida desde el año 1940, por su efecto directo debe ser efectuada siempre que esté justificada. Destacan que no influencia la cadena de transmisión de la infección tuberculosa, especialmente si el riesgo de infección tuberculoso es alto, lo que se conoce como efecto indirecto de la vacuna, que no está en discusión. Definen entonces como:

Ÿ Ÿ

Efecto directo: la disminución de los casos de tuberculosis Efecto indirecto: el corte de la cadena de transmisión, evitando se desarrolle en las personas no vacunadas.

Un estudio de meta-análisis realizado por Colditz y col (Tabla 17.8.8.1.) señala que el BCG produce una protección entre el 50 y 65%. Es más efectiva para prevenir enfermedad diseminada y muerte que para controlar la localización pulmonar, apareciendo más útil en los niños. La protección se desvanece con los años y se la pierde en 10 años (Orme). Hay países que tomaron la política de suspender la vacunación BCG cuando el riesgo de infección anual es muy bajo. Eso sucedió en un condado de Pekín (China), donde en 1988 se suspendió el programa de vacunación BCG por tener un riesgo de infección anual de 0,19%, comunicando Zhang y col que no ha habido un aumento del número de meningitis desde entonces. Iguales circunstancias ha señalado Jong de la región del Labrador en Canadá. La UICTER ha señalado los criterios para la suspensión de la vacunación BCG en los países de baja prevalencia de tuberculosis, pero continúa fomentando su uso en los de alta prevalencia. Davies señala que a pesar de la disputa internacional sobre la eficacia de la vacunación con BCG, los estudios británicos demuestran que dado en niños hasta de 13 años de edad se

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Tabla 17.8.8.1. Meta-análisis de ensayos con vacunación BCG y estudios casos-control (Colditz y col) Grado de protección Protección frente a muerte Protección para meningitis tuberculosa Protección para tuberculosis diseminada

51% 71% 64% 78%

logra una protección de hasta el 75% durante 15 años después de la calmetización. Esta consistente eficacia de la vacunación en Gran Bretaña está en contra de experiencias de los EE.UU. de Norte América o del sud de la India, lo que puede deberse a numerosos factores entre los que incluye diferencias en las potencias de las vacunas, en la técnica, en la edad de los vacunados, en consideraciones genéticas, de nutrición, de infección previa por micobacterias ambientales, aunque ninguna de ellas satisface con plenitud. Recomienda que ciertos grupos de riesgo deben recibir la vacuna BCG. Incluye:

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Trabajadores de la salud, muy especialmente los que deben estar en contacto con pacientes de tuberculosis o con el M. tuberculosis en los laboratorios o en las salas de autopsia, Viajeros a áreas de alta prevalencia de tuberculosis, Contactos de pacientes con tuberculosis e Inmigrantes de áreas de alta prevalencia de tuberculosis que son tuberculinonegativos.

Fjallbrandt y col han encontrado en Suecia, un país con baja incidencia de tuberculosis y gran cobertura de vacunación por BCG, en estudios inmunológicos de personas trabajadoras de la salud, que habían sido vacunados, que la respuesta cutánea a la tuberculina en los vacunados indicaba una respuesta inmunológica mas fuerte, del tipo de una protección Th-1, que los que reaccionaron negativamente, señalando además la positividad un indicador de respuesta inmunoprotectora en los vacunados. La vacuna BCG no ha sido aceptada en Estados Unidos de América del Norte. Grzybowski señala que la razón fundamental es que inutiliza la prueba tuberculínica. Hay también una serie de países que han decidido su abandono, efectuándola sólo en grupos de riesgo (Canadá, países europeos). En los Estados Unidos la reemplazan con la quimioprofilaxis con isoniacida, administrada durante un año. Quedan una serie de controversias que deben aún ser resueltas (Tabla 17.8.8.2.) La futura vacuna contra la tuberculosis deberá ser efectiva y segura para todas las edades y poblaciones, incluyendo los inmunosuprimidos, deberá ser fácil de administrar y barata en su costo, y no deberá interferir con la investigación de la reacción tuberculínica. Varias vacunas están en pruebas experimentales pero pasaran varios años hasta que pueda ser reemplazado el BCG (Means-Markwell y O’Neill). Investigaciones recientes han señalado que los monos macacos desarrollan una tuberculosis

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PREVENCION

Tabla 17.8.8.2. Controversias con la vacuna BCG

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Creencia que vacuna BCG inhibe el uso de P. Tuberculina Debate sobre protección de BCG contra tuberculosis Desacuerdo si la infección virulenta es promovida o inhibida por un individuo tuberculínico (+) Miedo que la vacuna BCG cause enfermedad

similar a la humana, lo que podría aportar información adicional al de otros animales mas pequeños que sirven como modelos experimentales. Tanto en los macacos como en los monos cinomolgus se podría comparar la vacuna BCG y el curso de la infección tuberculosa. Langermans y col señalan que en ambas especies, macacus rhesus y cinomolgus, cuando no están vacunados se desarrolla una enfermedad tuberculosa progresiva con altos niveles de proteína C reactiva e IgG específica para tuberculosis, y lesiones patológicas que incluyen necrosis caseosa y cavitación. La vacunación BCG protege a los monos casi completamente del desarrollo de patología, lo que se refleja en una reducción de 2 log en las bacterias viables en los pulmones cuando se lo compara con el no vacunado. Sin embargo los autores señalan que no hay protección suficiente por la vacuna BCG y que los animales vacunados desarrollan patología sustancial, proveyendo estos estudios características de los mecanismos implicados en la protección contra la tuberculosis.

17.8.9. La vacunación con BCG en el inmunodeprimido Kantor y col señalaban en 1994 que la vacuna BCG se administra en Argentina de acuerdo con las normas nacionales de vacunación, lo más temprano posible después del nacimiento, y no hay pautas especiales para hijos de madres con seropositividad a HIV, salvo la de no vacunarlos si presentan síntomas que despiertan la sospecha de SIDA. En casos individuales, sin embargo, se puede postergar la vacunación hasta los 6 meses de edad o hasta que la prueba serológica para la detección de HIV de un resultado negativo, siempre que la vigilancia y el seguimiento del niño sean rigurosos. Van Deutekom y col han comunicado una observación de un paciente holandés, homosexual, que tenía un linfoma no Hodgkin de Burkitt de alto grado que tenía infección por el HIV. Desarrolló una meningitis linfomatosa siendo complementada la quimioterapia con aplicaciones intratecales. Finalmente se comprobó una meningitis tuberculosa iniciándose tratamiento antituberculoso y falleciendo el paciente a los 11 días de comenzado el mismo. Las micobacterias aisladas el LCR fueron identificadas como BCG, los cuales fueron tipificados. El paciente había sido vacunado con BCG 12 años antes al ingresar al Ejército holandés. Esta publicación fue una de las primeras que llamó la atención de la posibilidad de reactivar la virulencia del BCG en presencia de una inmunodepresión, la de la infección

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por HIV, en este caso agravada por la de la enfermedad maligna y su tratamiento. Por tal los autores concluyen en la necesidad de ser muy cautos en la aplicación de vacuna BCG en las personas que están infectadas por el HIV o que son sospechosas de serlo, adhiriendo a las normas de la Organización Mundial de la Salud (WHO) (Obs. 17.8.9.1.) Un estudio de Sterling y col señala que la coinfección de HIV/SIDA y tuberculosis aumenta la probabilidad del desarrollo de tuberculosis activa, y de ahí la necesidad de desarrollar programas de tratamiento con isoniacida. Esta debe administrarse a las personas que son tuberculinopositivas, por lo que si son negativas no les correspondería. Sin embargo en los tuberculinonegativos se corre la posibilidad de desarrollo de una primera infección, y dada la inmunosupresión, la evolución rápida a enfermedad. Entonces cabe la posibilidad de efectuar quimioprofilaxis con isoniacida. El problema radica en la posibilidad de contactos con fuentes multiresistentes, por lo cual la cobertura con isoniacida no es suficiente, habiéndose propuesto entonces la vacunación con BCG. Esta es una vacuna viva, atenuada en su virulencia, que es discutida su aplicación en niños, y que no parece adecuada para ser administrada en personas infectadas por el HIV/SIDA. El estudio de Stirling y col muestra que la isoniacida es más efectiva en la prevención del desarrollo de infección tuberculosa en personas tuberculinonegativas que la vacunación BCG, la que también puede producir fenómenos vinculados a su virulencia en inmunodeprimidos.

Fig.17.8.9.2. Obs.17.8.9.1.Probablelesionespulmonaresporbacilo BCGenreciénnacidohijodemadreconSIDA. Paciente de 3 meses de edad, hijo de madre adicta a drogas por vía endovenosas, con serología HIV positiva, con parto normal. Al nacer cumpliendo con normas vigentes se le hace vacuna BCG intradérmica, que evoluciona produciendo adenopatía axilar supurada y fistulizada a los 15 días (Fig. 17.8.9.1.). Fig.17.8.9.1. Con cuadro de compromiso general, inapetencia, fiebre, y pérdida de la orientación, con radiografía de tórax con lesiones micronodulillares pulmonares (Fig. 17.8.9.2.), inicia tratamiento antituberculooso para BCG, con isoniacida, rifampicina y etambutol, pero fallece a las 48 horas de iniciado. La serología para HIV llegada después de fallecido el paciente, resultó positiva (Observación Dra. R. González Montaner).

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Falk y col señalan que se está investigando una amplia gama de formulaciones y sistemas deliberación de las vacunas anti-HIV, entre lo que figura incorporarla a un vector con el BCG recombinante. Un documento conjunto de la American Thoracic Society y el Center for Disease Control and Prevention señala que la inmunodepresión del huésped por infecciones como la del HIV o inducida por drogas inmunosupresoras constituyen una contraindicación a la administración de BCG.

17.8.10. Vacuna BCG en el tratamiento de tumores La instilación de vacuna BCG a dosis altas es recomendada en el tratamiento de tumores, así es posible inyectarla en caso de cánceres de pleura en forma intracavitaria, o en cánceres de pulmón que han ido a la resección y se aplica en la «lodge» pleural vacuna BCG, o aún en el tratamiento de los melanomas malignos su aplicación intradérmica. González Montaner y col lo han intentado en el cáncer de pleura metastático, tratando de imitar el ejemplo curativo del empiema pleural postresección pulmonar del cáncer pulmonar. Desde hace años se destacaba como hecho de observación clínica, que los pacientes que desarrollaban un empiema luego de la cirugía de resección del cáncer de pulmón, solían tener una sobrevida más prolongada que los que no lo habían presentado. Se sugirió en 1972 que la estimulación regional de los ganglios por la infección bacteriana en la zona de drenaje linfático de la resección, podría producir una inmunodestrucción de células tumorales residuales. En los animales se produce un similar efecto antitumoral con antígenos bacterianos introducidos en forma experimental. Morton demostró que la introducción intralesional de la vacuna BCG, ocasionaba una regresión de nódulos cutáneos en el melanoma maligno, confirmado en años sucesivos, con distintos tipos de cepa de vacuna BCG (Glaxo, TICE, Pasteur, Connaught). Estos hechos indujeron a McNeally y col a iniciar estudios, para determinar en animales, una dosis intrapleural terapéuticamente efectiva y segura. De acuerdo a sus conclusiones iniciaron un estudio al azar prospectivo de inmunoterapia regional con BCG intrapleural en pacientes a los que se les había efectuado una resección por cáncer de pulmón; demostrando, que el mayor éxito fue obtenido en pacientes en estadio I, siendo lo más importante la falta de recidiva del tumor y la ausencia de muertes en los primeros 12 meses. En el grupo control hubo 9 recaídas y 5 fallecieron por progresión lesional. La limitada experiencia en estadio II y III no permitió sacar conclusiones pero insinuaron que en esas condiciones la vacuna BCG no puede mejorar el pronóstico de los pacientes. La vacuna BCG fue bien tolerada aunque se observó la aparición de fiebre y no hubo diferencia de reacción entre los pacientes tuberculinopositivos y negativos. Esto indujo a iniciar un estudio controlado de pacientes seleccionados con derrame pleural neoplásico confirmado, a los que se les instituyó como terapéutica vacuna BCG intrapleural con el objeto de controlar el derrame pleural, la progresión neoplásica y tratar de obtener una mejoría en la sobrevida de los pacientes (González Montaner y col). Se estudiaron 11 pacientes con cáncer pleural metastásico a los cuales se les inyectó 100 mg de vacuna BCG cepa Pasteur en la cavidad pleural. Durante las primeras 48 horas se les

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indicó clorhidrato de difenhidramina y ácido acetilsalicílico y a partir del 7º día isoniacida 300mg por día. En 9 pacientes se obtuvo mejoría objetiva y subjetiva a partir del 7º día no reproduciéndose el derrame, teniendo una sobrevida entre 110 y 760 días. Dos pacientes fallecieron, uno a las 48 horas y otro a los 7 días, no atribuyéndose la causa a la vacuna BCG sino al mal estado general. La vacuna BCG produce una serie de cambios en el organismo que podríamos enumerar así:

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Necesidad de inducir sensibilidad cutánea tardía, lo que apunta a la adquisición de inmunidad mediada por células. Respuesta inflamatoria crónica en el sitio de la inyección, característica de actividad. Combinando la vacuna BCG y las células tumorales se induce resistencia específica al tumor (Mathè y col) La larga duración de la respuesta podría estar relacionada con la posible persistencia del BCG en el sitio de inoculación.

Actuaría así el BCG como productor de un efecto anamnésico, potenciando la respuesta celular, induciendo a la reacción inflamatoria local, con antígenos cruzados con los tumorales (Borsos y Rapp), potenciando el Sistema Retículoendotelial, acentuando la aptitud de los macrófagos para la fagocitosis, aumentando los linfocitos y estimulando un mecanismo citotóxico humoral (Nathanson). Diversos estudios en animales revelan que al inocular BCG intralesional se produce una inmediata respuesta inflamatoria seguida de una típica reacción granulomatosa mediada por la vacuna BCG en la lesión y en los ganglios regionales. Un importante aporte fue el hallazgo de los histiocitos de diversas regiones reactivas que son morfológicamente indiferenciables. No parece ilógico pensar que el mecanismo de regresión tumoral y la eliminación de metástasis en los ganglios linfáticos regionales mediados por la vacuna es en parte una reacción inespecífica debida al ambiente fisiológicamente alterado y tal vez nocivo que crea la reacción granulomatosa en el sitio del tumor y en el ganglio satélite (Hanna). Las comprobaciones corroboran la idea de que el efecto citopático de los histiocitos significa que actúen en íntimo contacto con las superficies celulares. Esto es lo que se trató de lograr con la BCG intrapleural, desarrollando en el líquido exudado por la pleura neoplásica y en contacto con células. En cánceres avanzados con derrame de pleura no se puede esperar el control del tumor con la introducción de la BCG intrapleural. Se usó esta técnica porque imita al experimento natural del empiema postoperatorio en enfermos resecados por cáncer de pulmón. El método es simple, rápido y las intolerancias son controlables y puede ser muy eficiente para producir inmunidad sistémica al tumor y teóricamente en el drenaje linfático del cáncer pleural. Un aspecto a tener en cuenta es el pronóstico de estos pacientes con cáncer metastásico pleuropulmonar que habitualmente no sobreviven como promedio más de 4 meses y que necesitan de reiteradas punciones evacuadoras, que ocasionan molestias y expoliación proteica. La vacuna BCG podría controlar estos inconvenientes.

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Mayor suceso ha tenido el tratamiento del carcinoma papilífero estrictamente limitado a la mucosa en el caso de los tumores de la vejiga. Aquí puede haber efectos secundarios locales por la inoculación a ese nivel del BCG, que produce por vía retrógrada complicaciones loco-regionales como orquitis, epididimitis, prostatitis y absceso renal. La incidencia puede alcanzar el 3 a 5%, y concerniendo al pulmón, entre un 0,7 a 3%. Las inyecciones repetidas intrauretrales suelen ser las causas favorecedoras, y otras veces la inmediatez posterior a una intervención quirúrgica, habitualmente diagnostica. El cuadro clínico presenta una parte manifestaciones de hipersensibilidad por la carga antigénica administrada, a veces con carácter de «shock», y luego la sintomatología de la infección tipo tuberculosa, general por un lado, y local, de acuerdo al sitio de la colección más importante de desarrollo del BCG. Acompañando a estas manifestaciones se puede hallar una radiografía de tórax con imágenes de tuberculosis miliar (Audigier y col). El aislamiento de las secreciones o biopsias del bacilo BCG es posible, si se tiene presente que es perteneciente a la subespecie M. bovis. Este hecho debe tenerse presente para el tratamiento pues es de norma que el M. bovis sea resistente a la pirazinamida, por lo que el esquema terapéutico no la debe contemplar, y realizarse con isoniacida y rifampicina. De haber gravedad, y surge la necesidad de otra droga antituberculosa podrá optarse por etambutol o estreptomicina. Un curso de corticoesteroides puede ser necesario si hay manifestaciones marcadas de hipersensibilidad. El tiempo total de tratamiento antituberculoso en estas circunstancias no está reglado, pero en general, según nuestra experiencia, 6 meses parecen ser suficientes, si se tiene en cuenta que si bien suelen ser pacientes con algún tipo de inmunocompromiso, en general las lesiones producidas por el BCG son autolimitadas. De haber necesidad se podrá prolongar a no más de 12 meses.

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17.9. Nuevas vacunas contra la tuberculosis Afirma Ellner que el ideal de vacuna en tuberculosis es que esta sea muy efectiva y de bajo costo, que requiera una sola administración, preferiblemente al nacer, y que demuestre protección en todas las edades y en todas las regiones geográficas. El desafío está y es representado por algo mas de los 4.000 genes del bacilo M. bovis (BCG) entre los cuales se hallan los candidatos inmunógenos o de virulencia a investigar (Montgomery). Seguiremos a Huygen en el análisis de este interesante capítulo. El objetivo de las vacunas es estimular la respuesta inmune, ya sea humoral o celular. Los anticuerpos producidos por los linfocitos B son efectivos en la protección contra bacterias extracelulares y estadíos extracelulares de virus y parásitos, mientras que la inmunidad mediada por células realizada por los linfocitos citolíticos y la producción de citoquinas por las células T ayudadoras del sector Th1, como son las linfoquinas IFN-γ de los macrófagos activados, resultan esenciales para la defensa contra las bacterias intracelulares y estadíos intracelulares de virus y parásitos. Las vacunas se pueden dividir en tres categorías principales (Tabla 17.9.1.). Dentro de las factibilidades de nuevas vacunas, lo primero es tratar de mejorar la vacuna BCG produciendo organismos recombinantes que expresen citoquinas o alternativamente que sobrexpresen antígenos potencialmente protectores. Una segunda propuesta es producir atenuantes racionales del M. tuberculosis, aplicando recombinantes análogos que permiten la desaparición de genes específicos. Se han obtenido tanto

Tabla 17.9.1. Tipos de vacunas (Huygen) 1. Agentes patógenos íntegros Muertos Buena respuesta de anticuerpos y CD4+ (Th2) Pobre respuesta CD8+ y actividad citolítica Ej: polio (Salk), rabia, cólera Atenuadas Buena respuesta de anticuerpos y CD4+ (Th1) Buena respuesta CD8+ y actividad citolítica, buena memoria Ej: polio (Sabin), sarampión, rubéola, tuberculosis (BCG), tifus 2. Subunidades vaccinales Buena respuesta de anticuerpos y CD4+ (Th2) CD8? Necesidad de nuevos adjuvantes de Th1 Proteínas Ej: tétanos, difteria, Bordertella pertussis, hepatitis B, Influenza Polisacáridos Ej: Hemophilus influenzae b, meningococo, neumococo 3. Vacunas DNA Respuesta y memoria muy fuerte de anticuerpos, CD4+ y CD8+

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M. tuberculosis como BCG auxótropos que han mostrado virulencia atenuada y acción protectora en modelos animales, pero que para ser aplicados al hombre deben tener un margen muy amplio de seguridad (Ellner). Otra posibilidad es aplicar subunidades que sean capaces de mejorar las funciones contra el M. tuberculosis, como puede ser el INF-γ y factores supresores e inhibitorios, como IL-10 y el factor de transformación β (Ellner). El principio de las vacunas DNA parece ser simple. Un antígeno microbiano es incorporado a un plásmido, y este, en una bacteria que lo amplifica, y luego el plásmido purificado que codifica el DNA inmunógeno es transferido al ácido ribonucleico (RNA) en el núcleo y trasladado a las proteínas por los ribosomas. Finalmente el huésped resulta inmunizado contra una proteína heteróloga producida por sus propias células. Una respuesta humoral y celular fuerte es inducida que es protectora y de larga duración. La mayor dificultad en la preparación de una vacuna DNA contra tuberculosis es que los mayores antígenos agresores no están aún definidos. Entre ellos se destaca el Ag85, un complejo de tres proteínas que incorporado en una vacuna con un plásmido DNA que lo codifica genera respuestas inmunes fuertes mediadas por Th1 y CD8+. Otra vacuna DNA con otro filtrado de cultivo de M. tuberculosis, el homólogo del 38 kD Pst-1 con una unión fosfato produce también cierta protección en el ratón. La gran ventaja de estas vacunas DNA es que no desarrollan fenómenos de hipersensibilidad como sucede con el BCG, y por lo tanto, las pruebas tuberculínicas, después de su aplicación permanecen negativas. A pesar de la relativa facilidad de su preparación no han avanzado los estudios en el hombre, lo que debe esperar algunos años todavía.

17.10. Quimioprofilaxis La quimioprofilaxis con isoniacida disminuye en un 90% el riesgo de enfermar durante el período de la medicamentación y en un 70% en los 5 años subsiguientes. Sin embargo, por razones operacionales y por toxicidad hepática, se limita su aplicación a grupos especiales, con elevado riesgo de enfermar, siendo aconsejable efectuarla en contactos con pacientes bacilíferos y menores de 35 años. Las tablas 17.10.1. y 17.10.2. indican las normas resumidas de tratamiento preventivo con isoniacida en pacientes infectados por el HIV (CDC) y las limitaciones que puede ofrecer. En los niños por manifestaciones de toxicidad suspenden un 2% de los tratados, mientras que el problema fundamental lo constituye el abandono del tratamiento, de lo cual son responsables los padres o encargados del niño (González Montaner y col). La dosis de administración de isoniacida es de 5 a 8mg/kg peso/día sin sobrepasar los 300 mg, figurando las indicaciones en la tabla 17.10.3. Los regímenes de tratamiento de la infección latente más importantes son: Ÿ Isoniacida, 300mg por día o 900 mg dos veces por semana. La dosis en pediatría está en 10mg/Kg/día. La duración es de 6 a 9 meses. Los inconvenientes son los de administración de isoniacida, especialmente neuritis periférica y hepatitis. Trastornos menores también pueden observarse. La aparición de hepatitis en quimioprofilaxis con isoniacida

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Tabla 17.10.1. Tratamiento preventivo con isoniacida en pacientes HIV positivos (CDC) 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Información suficiente Debe formar parte de los consejos a dar Los HIV+ deben ser estudiados para excluir tuberculosis Debe estudiarse la prueba tuberculínica Si es positiva (≥5 mm) hacer Rx de tórax y obtener muestra para bacteriología Si se excluye tuberculosis:H 5 mg/Kg (máximo 300mg/día) por 6-12 meses

Tabla 17.10.2. Limitaciones del tratamiento preventivo de la tuberculosis Hepatotoxicidad Ÿ Varía con la edad Ÿ Potenciada por alcohol Ÿ Puede ser fatal Falta de cumplimiento

Problemas operacionales Ÿ Necesidad de prueba tuberculínica Ÿ Dificultad de excluir TB activa Ÿ Serología HIV al comienzo Costo Ÿ Costo beneficio no establecido

Resistencia a drogas Ÿ Inefectiva en resistencia a H Ÿ No conduce a resistencia a H

está en 0,3% en pacientes jóvenes, pero sube al 3% en los mayores de 35 años de edad. La elevación transitoria de la transaminasas suelen verse frecuentemente pero se resuelve sin ninguna intervención específica. La hepatitis severa puede ocurrir en 1 por 1000 de los pacientes y puede ser fatal. Es más frecuente en personas de más de 35 años de edad, alcoholistas, con enfermedad crónica hepática o con reacciones adversas a la isoniacida. Ocurre mas frecuentemente en mujeres africanas y de ascendencia hispánica durante el embarazo y en los tres primeros meses del parto. El monitoreo de las enzimas mensualmente, hará suspender la isoniacida si hay un aumento que exceda tres veces su nivel normal inicial (Means-Markwell y O’Neill). Stuart y col analizaron la quimioprofilaxis en personal de salud que fueron tratados con un curso de isoniacida durante 6 meses, donde controlaron la toxicidad desde el punto de vista clínico y la función hepática. De 83 trabajadores de la salud monitoreados, el 41% desarrolló fenómenos adversos y en el 76% la toxicidad sobre la esfera hepática fue tan severa que obligó a su suspensión. La incidencia tan alta de estos fenómenos desfavorables los obligan a recomendar monitoreo mensual de la función hepática. Un hecho cuestionable es que la isoniacida no ha demostrado fehacientemente eliminar a los bacilos en estado de latencia. Hay amplia evidencia, tanto experimental como clínica que los bacilos pueden persistir por meses, años o décadas sin replicarse, hasta que se dan las condiciones favorables para el desarrollo de la enfermedad, con su multiplicación, estando estos actos vinculados con la hipoxia (Wayne y Sohaskey).

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PREVENCION

Tabla 17.10.3. Tratamiento preventivo de la infección tuberculosa latente (quimioprofilaxis) (Means-Markwell y O’Neill) Administrar tratamiento en los siguientes grupos, no importa la edad*: ≥ 5 mm de induración en la PPD Ÿ Personas sabidas o sospechadas de tener infección por HIV/SIDA Ÿ Contactos cercanos de una persona tuberculosa activa confirmada Ÿ Personas con lesiones pulmonares tuberculosas inadecuadamente tratados (después de descartar enfermedad activa) Ÿ Pacientes inmunosuprimidos (en transplantes de órganos y otros pacientes que reciban mas de 15mg de prednisona día o su equivalente) ≥ 10 mm de induración de la PPD Ÿ Adictos a drogas ilícitas, HIV-negativos Ÿ Personas con condiciones médicas serias, que predisponen a la progresión a enfermedad activa como cáncer (de cabeza y cuello, pulmón, leucemia, linfoma), diabetes, enfermedad renal final, silicosis, gastrectomía o «by-pass» íleo-yeyunal, pérdida de peso (≥10% del peso ideal) Ÿ Inmigrantes recientes (en los 5 últimos años) de zonas de alta endemis Ÿ Hospedados o trabajadores de establecimientos para cuidados de personas añosas o con padecimientos cronicos, con aumento del riesgo de transmitir tuberculosis Ÿ Niños menores de 4 años de edad Ÿ Otros grupos de alto riesgo que se identifiquen A. Personas que han convertido de negativo a positivo su reacción al PPD en los últimos 2 años B. Induración de la prueba tuberculínica ≥ 15mm sin factores de riesgo para tuberculosis *La prueba tuberculínica no está indicada en personas de bajo riesgo en quienes la quimioprofilaxis no será realizada. Una excepción lo constituyen los nuevos empleados que pueden estar expuestos a tuberculosis. En pacientes ≥ 35 años de edad con bajo riesgo de desarrollar tuberculosis, los fenómenos adversos del tratamiento pueden ser superiores al riesgo de desarrollo de tuberculosis.

Ÿ

Ÿ

Regan y Joyce-Brady consideran que un camino enzimático, como el «shunt» glicoxilato y la enzima liasa-isocitrato serían críticos para la vida del germen, y un tratamiento que esté dirigida a su destrucción sería la llave final para lograr la erradicación de la enfermedad. Rifampicina, 600 mg, ya sea diarios o dos veces por semana. La dosis en niños es de 10mg/Kg/día. Se administra entre 4 y 9 meses. Los trastornos hepáticos son la mayor preocupación. También puede verse coloración rosada en las orinas, el sudor, las lágrimas, fiebre, interacciones medicamentosas y trombocitopenia. Rifampicina, 600mg diarios y pirazinamida, 20mg/Kg/día, durante 2 meses. A los fenómenos adversos señalados antes, se agregan gota, hiperuricemia, artralgias, y disturbios gástricos.

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Las guías de la ATS/CDC para el tratamiento de la infección tuberculosa latente son señaladas por Chaisson en la tabla 17.10.4. Tabla 17.10.4. Guías de la ATS/CDC para el tratamiento de la infección tuberculosa latente (Chaisson) Droga(s)

Duración (m)

Intervalo

HIV(-)*

HIV(+)*

Isoniacida

9

Diaria Bisemanal Diaria Bisemanal Diaria Bisemanal Diaria

A(II) B(II) B(I) B(II) B(II) C(II) B(II)

A(II) B(II) C(I) C(I) A(I) C(I) B(II)

6 Rifampicina+pirazinamida Rifampicina

2 2-3 4

*Relación basada en la evidencia: A, preferido; B, alternativa aceptable; C ofrecida si A y B no son posibles. I, datos de ensayos clínicos randomizados; II, datos de ensayos clínicos no controlados pero bien conducidos epidemiológicamente. HIV, virus de inmunodeficiencia humana; (-), negativo; (+), positivo

Cuando el sujeto es tuberculino-negativo e integra un foco de tuberculosis se hará quimioprofilaxis y luego de dos meses se repetirá la prueba tuberculínica. Si persiste negativo y no hay más riesgo de infectarse se vacunará con BCG. Si hay respuesta tuberculinopositiva se pasará al plan de tratamiento pues ha habido viraje tuberculínico. La introducción de BCG isoniacidoresistente para administrar con quimioprofilaxis no ha tenido aplicación práctica. En general, si hay condiciones para continuar con quimioprofilaxis, el tiempo de duración de ésta será de tres meses mas luego de terminada la exposición al riesgo infectante. Comstock ha analizado los datos de los trabajos realizados con la administración de isoniacida en quimioprofilaxis, llegando a las siguientes recomendaciones:

Ÿ

Ÿ Ÿ Ÿ

6 meses de tratamiento preventivo no dan protección óptima y no debe ser considerada una conducta estándar contra la que hay que juzgar esquemas de corta duración de tratamiento de la infección tuberculosa latente, como son los de corta duración. Más de 12 meses de tratamiento no parecen agregar protección mayor contra la tuberculosis. La protección óptima con isoniacida es la obtenida con tratamientos de 9 o 10 meses. Hay datos que indican que el tiempo total de tratamiento parece ser mejor que su continuidad, hecho que debe ser confirmado.

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PREVENCION

Quimioprofilaxis con otras drogas antituberculosas pueden constituir indicaciones de excepción. La más importante es la que corresponde a la quimioprofilaxis de las personas contactos de focos tuberculosos multiresistentes, donde aún no está resuelto el problema (Tabla 17.10.5.).

Tabla 17.10.5. Quimioprofilaxis en contactos de pacientes multiresistentes ELECCIONES Rifampicina sola o con Etambutol 12 meses Etambutol-Pirazinamida 2/Rifampicina Pirazinamida? Nuevos esquemas con Ofloxacina o Ciprofloxacina + Pirazinamida?

Algunos autores, como Bouacha y col, proponen una combinación de pirazinamida, etambutol y una de las quinolonas, especialmente si se trata de una virada tuberculínica en un grupo contacto de tuberculosis multiresistente. En los niños la tolerancia es muy buena, siendo el problema principal el abandono de la ingesta de la isoniacida, producida por el abandono de los padres. En una serie de González Montaner y col se encontró un 2% de manifestaciones tóxicas hepáticas, presentes en los tres meses de la negativización del caso índice. La quimioprofilaxis realizada en un sujeto tuberculinonegativo es denominada primaria y la de un sujeto tuberculinopositivo, secundaria. Hay tendencia a llamar a esta última tratamiento de la infección tuberculosa latente.

Tratamiento de la infección tuberculosa latente (quimioprofilaxis secundaria) El tratamiento de la infección tuberculosa latente es el tratamiento de personas asintomáticas infectadas por el M. tuberculosis para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Así se reduce la posibilidad que bacilos de Koch en estado durmiente en el organismo se reactiven. Mientras se administra el tratamiento previene el desarrollo bacteriano, pero suspendido este el efecto puede no ser duradero (Hawken y Muhindi). Edwards y Palmer señalan que si hay proyectos de erradicar la tuberculosis no es posible centrarse sólo en los enfermos, que son los casos de «hoy». Hay que recurrir a las infecciones del pasado, de cuya fuente saldrán los casos del «mañana», que deben ser tratados adecuadamente para prevenirlos. Watkins y col realizaron una revisión sobre el tema de riesgo de desarrollar tuberculosis en las personas reactoras tuberculínicas. El mismo les señaló que hay un ligero efecto protectivo en los niveles bajos de respuesta tuberculínica, pero a medida que esta intensifica su respuesta aumenta el riesgo de desarrollar tuberculosis. Ese riesgo es mayor entre los reactores tuberculínicos más intensos. Esto está más de acuerdo a considerar las reacciones intensas con la infección por M. tuberculosis más que a sostener que es por la vacunación BCG previa o por infecciones con micobacterias atípicas o ambientales. Aunque estos estudios mostraron un riesgo de tubercu-

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losis en el grupo de reactores más fuerte, el grado de aumento del riesgo no es consistente. Gordin y col realizaron un estudio en EE.UU. de Norte América, México, Haití y Brasil entre 1991 y 1997, para reconocer la utilidad de dos esquemas de prevención de desarrollo de la tuberculosis enfermedad en personas infectadas por el HIV. Las personas incluidas en el estudio debían ser HIV positivos con prueba tuberculínica estándar positiva (al menos 5mm de induración). Un grupo, al azar, recibió rifampicina-pirazinamida por dos meses (2RZ), (n=791), y el otro isoniacida por 12 meses (12H) (n=792). De los pacientes asignados al régimen 2RZ, el 80% completó el estudio, comparado con el 69% del grupo 12H. Las cifras de tuberculosis confirmada por cultivo por 100 personas-año fueron de 0,8 para el régimen 2RZ y 1,1 para el 12H (p=0,28) y no hubo diferencias en la progresión de la infección por HIV, fallecidos o fenómenos adversos. Concluyen que para prevenir el desarrollo de tuberculosis multiresistente en pacientes infectados por el HIV un régimen de 2 meses con rifampicinapirazinamida es similar en seguridad y eficacia a un régimen de 12 meses de isoniacida, ofreciendo como ventaja su breve lapso, que es útil no sólo para el paciente sino también para el programa de control de la tuberculosis. Para Hawken y Muhindi el tratamiento preventivo de la infección tuberculosa latente en los infectados con el HIV se puede hacer con isoniacida diaria por 6 meses o con isoniacidarifampicina por 3 meses. La utilización de 3 meses de isoniacida-rifampicina-pirazinamida es satisfactoria, pero presenta mayor número de fenómenos adversos. Se puede hacer también uso de un esquema intermitente de dos veces por semana de isoniacida por 6 meses. Si el paciente está con inhibidores de las proteasas, recomienda abstenerse de administrar regímenes con rifampicina y optar por uno de isoniacida. Los regímenes intermitentes deben hacerse bajo la modalidad supervisada, sin excepción. Este estudio llevó a reveer las Guías para el tratamiento de la infección tuberculosa latente por el comité de ATS/CDC, la que incluye:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Régimen de isoniacida por 9 meses o Régimen de isoniacida por 6 meses o Rifampicina y pirazinamida por 2 meses o Rifampicina por 4 meses

Un estudio realizado por Stuart y col en trabajadores de la salud tuberculinopositivos que debían realizar quimioprofilaxis por 6 meses con isoniacida señaló que del total (83 trabajadores de la salud), el 41% desarrolló efectos adversos, de los cuales el 76% debió suspender la isoniacida. Los efectos adversos fueron pruebas funcionales hepáticas anormales, decaimiento, náusea asociada con anorexia, artralgia y «rash» cutáneo. Este alto grado de toxicidad hace necesario, en el sentir de los autores, un monitoreo mensual de la función hepática en los que reciben quimioprofilaxis con isoniacida. Un estudio de Goldberg y col referido al tratamiento preventivo de lesiones pulmonares radiológicas inactivas con un régimen de tratamiento antituberculoso de cuatro drogas (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) fue ensayado sin tener mayores ventajas de aceptación, cumplimiento y fenómenos adversos que los comparativo de 12 meses de isoniacida. Jasmer y col estudiaron un régimen de 12 meses de isoniacida versus uno de 4 meses de isoniacida y rifampicina, en personas que tenían evidencias radiológicas de haber tenido una

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tuberculosis previa, que eran tuberculinopositivos (igual o mas de 5mm de induración) y que no habían efectuado un tratamiento antituberculoso o si lo habían efectuado era inadecuado. Ambos resultados, en lo que respecta a cumplirlo y presencia de fenómenos colaterales, así como en expectativa de vida, resultaron iguales, aunque el de isoniacidarifampicina fue mas económico que el de isoniacida.

17.11. Apéndice.Diagnóstico y tratamiento de la infección latente por tuberculosis en adultos PorelDr.DJPalmero (ConferenciaenlaSociedadArgentinadeNeumonologíadelaAsociaciónMédicaArgentina,28dejuniode2001) Una reciente modificación de términos y estrategias ha afectado a la tradicionalmente denominada quimioprofilaxis, quimioprotección o quimioprevención primaria y secundaria de la tuberculosis. Estas eran definidas como la administración de medicamentos antituberculosos con el objetivo de evitar la infección del organismo por el bacilo de Koch (primaria), el desarrollo de la enfermedad a expensas de una infección hasta entonces latente o la recaída de un enfermo aparentemente curado de forma espontánea (secundaria) (Rey ycol; Farga). Luego de la progresiva reemergencia de la tuberculosis en EE.UU. a partir de 1984 (tasa de morbilidad para ese año: 9,4/100.000; que llegó a un pico de 10,5/100.000 equivalente a 26.673 casos en 1992), un intenso esfuerzo de control iniciado en 1989 y basado principalmente en una adecuada administración de recursos, educación médica y tratamiento supervisado («DOTS») quebró la tendencia ascendente de la enfermedad llevándola a las tasas más bajas de la historia del país (6,4/100.000 para 1999, equivalente a 17.531 casos) (CDC,2000). Para el año 2000, el informe del CDC da cuenta de una tasa de morbilidad aún menor: 5,8/100.000, equivalente a 16.377 casos (Castro). Si tomamos en cuenta la estimación de la OMS que un tercio de la población mundial (aproximadamente 2.000 millones de personas) está infectada por el Mycobacterium tuberculosis y que la incidencia anual de la enfermedad implica 8 millones de casos nuevos, surgen claramente diferenciados dos objetivos claves para la lucha contra la enfermedad: el tratamiento de la fuente de infección, es decir los casos activos y, por otra parte el tratamiento del reservorio, la infección latente. Este último objetivo, por su magnitud, se vuelve utópico en su realización, por eso resulta un enfoque interesante el tratamiento preventivo de las personas con mayor riesgo de pasar de la infección a la enfermedad. Con el objetivo del control de la tuberculosis (morbilidad menor a 1/100.000) y más aún la eliminación de la enfermedad (morbilidad menor a 1/1.000.000) (Institue of Medicine/CDC) se ha planeado una estrategia basada en la prueba tuberculínica dirigido a poblaciones en mayor riesgo de infección tuberculosa («Targeted Tuberculin Testing») y el tratamiento de la denominada infección latente («Treatment of Latent Tuberculosis Infection: TLTI»). El concepto teórico que sustenta esta estrategia no es nuevo: un procedimiento simple, con administración de una droga económica y de buena tolerancia (isoniacida) por períodos de 6 a 12 meses, con lo que se logra una disminución significativa del riesgo de desarrollar tuberculosis a lo largo de su vida en el individuo infectado. Recordemos que un 10% de las infecciones

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tuberculosas recientes en personas HIV negativas pasan a convertirse en casos de la enfermedad, por lo que este tipo de intervención, empleada en gran escala podría tener un significativo impacto en el control de la enfermedad, especialmente en países en los que predominan las formas de reactivación endógena (Farga).

17.11.1. Historia del tratamiento de la infección latente portuberculosis En 1965 se publica la primera recomendación por parte de la American Thoracic Society (ATS) de la administración de isoniacida en personas con evidencias de tuberculosis inactiva no tratada previamente y en convertidores recientes de la prueba tuberculínica por PPD (ATS,1965). En 1967 se extendió la recomendación de tratamiento de la infección tuberculosa a las personas con reacción a la prueba con PPD mayor a 10mm y algunas condiciones médicas especiales. Se esperaba reducir la morbilidad por tuberculosis a través de esta estrategia barata y «atóxica» aplicada a grupos de alto riesgo entre 50 y 75% (ATS,1967). En 1970, en un brote de tuberculosis en Capitol Hill (Washington) en el que se usó ampliamente el tratamiento de la infección latente tuberculosa se detectaron signos de hepatitis tóxica en 19 personas, falleciendo 2 por esa causa. Esto constituyó el primer alerta sobre la potencial toxicidad de la amplia utilización de la isoniacida en el tratamiento de la infección latente tuberculosa (Garibaldi y col). Como consecuencia de los estudios acerca de la toxicidad de la isoniacida en personas mayores, se limitó su uso a situaciones de alto riesgo de infección para personas mayores de 35 años o con probables hepatopatías subyacentes (ATS,1974). En 1989 Lecoeur y col publican sus experiencias sobre tratamientos preventivos acortados en el ratón con rifampicina y pirazinamida asociadas o rifampicina sola; demostrando también que la isoniacida asociada a rifampicina y pirazinamida tiene menor efecto protector que la asociación rifampicina-pirazinamida. Fue la base experimental que permitió iniciar nuevos esquemas de tratamiento de la infección latente tuberculosa en medicina humana. En el año 2000 se inicia la estrategia de la prueba tuberculínica dirigida y consecuente tratamiento de la infección tuberculosa latente promovida por CDC/ATS. En el 2001, el MMWR publica la primera muerte por insuficiencia hepática asociada a los esquemas modernos de tratamiento de la infección latente tuberculosa con la dupla rifampicina-pirazinamidaR (CDC,2001).

17.11.2.Diagnostico de la infección latente por tuberculosis: prueba tuberculínica dirigida La historia de la prueba tuberculínica se remonta a Roberto Koch, quien preparó en 1890, con intención terapéutica, un filtrado de cultivo de M. tuberculosis, denominado posteriormente OT («old tuberculin»). Aunque fracasó como medicamento antituberculoso, von Pirquet, en 1907 reconoce su valor para detectar personas infectadas por la tuberculosis. En 1908 Mantoux normatiza su aplicación por vía intradérmica, conociéndosela desde entonces comúnmente

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como «reacción de Mantoux». En 1934, Florence Seibert prepara un extracto de proteínas del M. tuberculosis autoclavado, que denominó PPD-S (Protein Purified Derivative Standard); posteriormente se agregó al PPD-S Tween 80 como estabilizante. En EE.UU. de Norteamérica se utilizan dos reactivos preparados a partir del PPD-S: el Tubersol, de mayor sensibilidad y el Aplisol, de mayor especificidad. En Europa y el resto del mundo se utiliza el PPD RT-23 producido por el Serum Statens Institute de Copenhage, que es la tuberculina estándar reconocida por la OMS. Se considera que 2 UT (unidades tuberculínicas) del PPD RT 23 equivalen a 5 UT del PPD-S(WHO). La inyección intradérmica de PPD en una persona previamente infectada por el M. tuberculosis provoca una infiltración de linfocitos previamente sensibilizados provenientes de la circulación sanguínea. En el sitio de la inyección se acumulan linfocitos T CD4+ y CD8+, así como monocitos y macrófagos. Estas células liberan citoquinas proinflamatorias que producen edema y eritema. Así como aumenta el flujo sanguíneo en la zona, el aumento de la actividad metabólica de las células de la inflamación resulta en una relativa acidosis e hipoxia, que pueden ser suficientemente severas como para provocar necrosis y ulceración (Menzies). En casos de negatividad de la reacción al PPD 2 UT y fuerte sospecha de infección o enfermedad se utilizan mayores concentraciones, como el PPD 20 UT, de mayor sensibilidad. No todas las personas tienen la misma posibilidad de padecer tuberculosis, ésta es superior en aquellos individuos con una reacción tuberculínica positiva y, dentro de ellos, existen factores de riesgo como la infección tuberculosa reciente, la infección por HIV, los adictos endovenosos, la silicosis, personas con lesiones secuelas de tuberculosis y desnutridos. La incidencia de casos de tuberculosis por 1000 personas/años se muestra en la tabla 17.11.2.1.

Tabla 17.11.2.1. Incidencia de tuberculosis activa en personas con prueba tuberculínica positiva según factores de riesgo seleccionados (ATS/CDC) Factor de Riesgo Infección tuberculosa reciente Infección por HIV Adictos endovenosos HIV positivos Adictos endovenosos HIV negativos Silicosis Secuelas radiográficas de tuberculosis Desnutridos (disminución superior al 15% del peso normal)

Casos de tuberculosis /1000 personas/año 12,9 35,0 - 162 76,0 10,0 68 2,0 -13,6 2,6

Existen, por lo tanto, grupos especiales con mayor riesgo de desarrollar tuberculosis, hacia los cuales es deseable dirigir la pesquisa tuberculínica (prueba tuberculínica dirigida):

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Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

los contactos estrechos (convivientes) de los casos de tuberculosis pulmonar bacilífera, el personal de salud que asiste casos de tuberculosis, los inmigrantes de regiones de alta prevalencia de tuberculosis, adictos endovenosos, afectados por la enfermedad por HIV/SIDA, población carcelaria, asistidos en instituciones psiquiátricas, y las personas sin hogar o «sin techo» (homeless).

En las personas que asistan como personal de salud a enfermos de tuberculosis se considerará a aquellas en las que se produzca el viraje tuberculínico (de negativo a positivo) o el aumento del diámetro de la pápula tuberculínica entre dos determinaciones superior a 10mm. La tuberculinopositividad por sí misma implica un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis, pero éste riesgo es aún mayor en el caso de la existencia de afecciones concomitantes como el HIV/SIDA, silicosis, presencia de lesiones secuelares de tuberculosis no tratada en la radiografía torácica, diabetes (especialmente la de tipo I y las pobremente controladas), insuficiencia renal crónica, alcoholismo o tratamientos inmunosupresores. Influencia de la vacunación BCG en la utilización de la tuberculina como diagnóstico de la infección latente: en países como Argentina, donde la cobertura por la vacuna BCG es amplia, superando el 80% de la población, se dificulta la utilización del PPD para diagnóstico de la infección latente. Existe evidencia convincente en la actualidad que la positividad de la reacción tuberculínica post-vaccinal no implica protección inmunológica del sujeto vacunado (Fine y col), aunque es el único método para demostrar un grado de «eficacia» de la vacuna BCG. Este concepto de la «protección» que brinda la reactividad tuberculínica está basado en las observaciones de Daniels (1949) sobre la menor incidencia de tuberculosis en las enfermeras tuberculino positivas. Este fenómeno de protección se acepta como producido por infecciones tuberculosas previas (Stead). La reacción tuberculínica de los recién nacidos vacunados con BCG se vuelve positiva en más del 90% de los casos, pero luego de los 5 años habitualmente se tornan negativas o menores de 10mm; los sujetos revacunados posteriormente tienen una mayor persistencia de la reactividad tuberculínica, siendo asimilable a la de los infectados por el M. tuberculosis (Menzies). Un estudio canadiense demostró que la presencia de una prueba con PPD > 10mm estuvo asociada a la vacunación con BCG en niños provenientes de países de baja incidencia de tuberculosis, en tanto que en aquellos que provenían de países con incidencias intermedia o alta se observaba una proporción similar de reacciones mayores a 10mm, tanto en vacunados como no vacunados (Menzies y col). Argentina entraría según las definiciones del estudio canadiense como mínimo y en promedio en un país con una incidencia intermedia de tuberculosis, por lo que se podrían considerar en líneas generales como infectados por M. tuberculosis a aquellas personas inmunocompetentes (ver más adelante) con reactividad tuberculínica superior a los 10mm.

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Efecto «booster» y virada de la prueba tuberculínica: «booster», significa, según el diccionario, «inyección de refuerzo (medicina)», representando el efecto amplificador del diámetro de la reacción luego de repetidas aplicaciones de la prueba tuberculínica. El fenómeno subyacente es una reactivación inmunológica en ausencia de nueva infección, provocada por el efecto de la primera aplicación de PPD sobre los linfocitos T de memoria (CD45+). El efecto «booster» fue descubierto por primera vez en 1955 con el catastro periódico de los trabajadores de la salud, siendo diferenciado del viraje tuberculínico (Magnus y Edwards). El efecto «booster» es máximo si el intervalo entre la primera y segunda prueba oscila entre 1 y 5 semanas, siendo menos frecuente si el intervalo es de 48 horas o mayor a los 60 días; de todos modos, puede llegar a observarse hasta dos años después de una primera prueba con PPD. La frecuencia de aparición de este fenómeno oscila, según distintos estudios, entre el 8 y el 26%, siendo más frecuente en las personas becegeizadas (Menzies). Se considera que existe el efecto «booster» cuando una persona con una primera prueba tuberculínica con una infiltración inferior a 10 mm evoluciona a una reacción mayor de 10 mm en una segunda prueba aplicada dentro de 1 a 5 semanas de la primera. Justamente para diferenciar «boosting» de virada tuberculínica se utiliza el llamado test o prueba tuberculínica en dos pasos (TSTT), que implica efectuar dos PPD 2 UT en un período menor a 30 días (Bass y Serio). La virada tuberculínica, a la cuál nos referimos como una variación mayor de 10 mm en el diámetro de dos pruebas tuberculínicas realizadas a lo largo del tiempo, implica infección (ATS,1981). Si se utilizan diferencias mayores (como 12, 15 o 18mm) se obtiene una mayor especificidad pero en detrimento de la sensibilidad del test, que es muy amplia para el corte («cut-off») de 10mm. Existe un período ventana entre infección y virada tuberculínica que oscila entre 3 y 8 semanas, con un máximo a las 6 semanas de la infección. En la tragedia de Lübeck hubo viradas tuberculínicas en los niños vacunados con cepas virulentas desde las 3 hasta las 7 semanas (Menzies). Este lapso es importante de ser considerado en las investigaciones en contactos de casos de tuberculosis. ¿Es realmente positiva una prueba tuberculínica positiva? Un reacción tuberculínica de PPD 2UT mayor de 10mm o una virada tuberculínica pueden deberse, aparte de la infección por M. tuberculosis a la vacunación BCG, al efecto «booster» o a la infección por micobacterias atípicas o no tuberculosas. Las dos primeras posibilidades fueron ya mencionadas, y en cuanto a la infección por micobacterias atípicas, es variable según las distintas situaciones geográficas: son más frecuentes en climas cálidos y húmedos y está demostrada su patogenicidad en pacientes inmunocompetentes (formas ganglionares, cutáneas o pulmonares) y en inmunodeprimidos (formas diseminadas especialmente de M. avium, M. xenopi y M. kansasii en pacientes con enfermedad por HIV/SIDA). No se aconseja realizar testificación específica para micobacterias, excepto en zonas de alta prevalencia, pudiendo también elevarse el «cut-off» de positividad tuberculínica en áreas de alta incidencia de micobacteriosis y baja de tuberculosis. ¿Es realmente negativa una prueba tuberculínica negativa? Una prueba falso-negativa puede ocurrir por defectos técnicos, como es una inadecuada

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inoculación del reactivo biológico, la utilización de PPD vencido o mal conservado (cadena de frío) o una inadecuada lectura. Mas allá de los defectos técnicos mencionados, existe la denominada no reactividad tuberculínica (llamada anteriormente anergia tuberculínica), que consiste en una falta de reactividad cutánea en personas con real infección por M. tuberculosis. Tal situación puede ocurrir frente a concomitantes infecciones virales (HIV/SIDA, sarampión, varicela, fiebre urliana, etc), cuadros bacterianos no tuberculosos severos, tuberculosis miliar o formas muy avanzadas con importante deterioro del estado general del paciente, enfermedades malignas (especialmente linfomas y leucemias), tratamientos inmunodepresores (corticoides, citostáticos), ancianos, desnutridos, insuficientes renales y pacientes con sarcoidosis (CDC, 1997). Existe la posibilidad de investigar la no reactividad tuberculínica a través de un panel de reacciones que incluye antígenos de cándida, fiebre urliana y tuberculínico, que exploran la hipersensibilidad retardada (DTH) aplicándoselos con la técnica intradérmica de Mantoux. Frente a una prueba tuberculínica negativa en un presunto no reactor, si los dos primeros son positivos y el tercero negativo la persona se considera no infectada; si los tres tests son negativos existe incapacidad de respuesta de DTH. Se toman como valores positivos las pápulas superiores a 5 mm. Existe variabilidad en la respuesta (sensibilidad y especificidad) de los distintos paneles comerciales que exploran la DTH, lo cual sumado a la complejidad de su uso e interpretación ha llevado a desaconsejar su utilización a nivel de campo. El tema de la no reactividad tuberculínica ha cobrado mayor importancia a partir de la interacción entre las epidemias de HIV y tuberculosis, llevando al CDC a producir recomendaciones respecto a su manejo (CDC, 1997). Si el paciente con enfermedad con HIV/SIDA y respuesta negativa al PPD 2 UT o equivalentes (menor a 5mm) pertenece a un núcleo de alta probabilidad de tuberculosis se sugiere su tratamiento como si tuviese infección latente, conviniéndose que en muchos casos en realidad estará realizando una clásica quimioprofilaxis primaria. Criterios de positividad de la reacción tuberculínica La reacción tuberculínica, medida 48 a 72 hs. luego de la administración intradérmica en la cara anterior del antebrazo de 2 UT del PPD RT 23 o equivalentes, se mide como el diámetro transversal en mm de la pápula (no el edema) formada. Son recomendados tres puntos de corte (cut-off) a los fines de determinar la positividad de la reacción: ≥ 5mm para inmunodeprimidos, ≥ 10mm para personas de ambientes de mediana y alta incidencia de tuberculosis, y ≥ 15mm para aquellos sujetos provenientes de ambientes con escasa incidencia de tuberculosis (ATS/CDC). En la tabla 17.11.2.2. se resumen los criterios para determinar una reacción tuberculínica positiva según los grupos de riesgo.

17.11.3. Nuevos métodos diagnósticos La serología para tuberculosis ha dado históricamente resultados desalentadores en cuanto al diagnóstico de infección tuberculosa latente, especialmente por su poca posibilidad de

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PREVENCION

Tabla 17.11.2. Criterios para determinar positividad a la tuberculina, según grupos de riesgo (ATS/CDC). Pápula ≥ 5 mm

Pápula ≥ 10 mm

Personas HIV positivas

Inmigrantes recientes de países de alta prevalencia (Perú o Bolivia para Argentina)

Contactos recientes de casos de tuberculosis

Adictos endovenosos

Imágenes secuelares de tuberculosis no tratada en radiografía de tórax

Residentes o empleados de: asilos, cárceles, hospitales, centros de rehabilitación para adictos

Pacientes transplantados o con tratamientos inmunodepresores

Personal de laboratorios de micobacterias.

Pápula ≥ 15 mm Personas sin factores de riesgo de exposición a tuberculosis

Pacientes con: silicosis, diabetes, insuficiencia renal crónica, leucemias y linfomas, otros cánceres, desnutridos.

diferenciar infección por M. tuberculosis, por BCG o por micobacterias atípicas. En los últimos años han surgidos métodos relacionados con antígenos segregados específicos del M. tuberculosis. Luego del conocimiento del genoma del bacilo publicado en 1998 por Cole y col, el análisis sustractivo de una región específica que lo diferencia del BCG y las micobacterias atípicas, denominada RD1 que está presente únicamente en el M. tuberculosis y el M. bovis virulento, permitió identificar dos potentes antígenos de células T:

Ÿ Ÿ

el «blanco antigénico secretado precozmente» (ESAT-6: «early secreted antigenic target»), que es una proteína proteína de 6 kDa y la proteína de filtrado de cultivo (CFP-10) de 10 kDa.

Basado en estos dos antígenos fue desarrollado un ensayo de células T altamente sensible y específico que permite la detección de infección tuberculosa latente (Arend y col). El método consiste en medir a través de un método ELISA (ELISPOT) la producción de interferón-γ por parte de monocitos periféricos en respuesta a éstos antígenos. Lalvani y col han hallado una fuerte correlación en relación al test tuberculínico entre intensidad de exposición de contactos de casos de tuberculosis y producción de interferón-γ, sin que la vacunación previa con BCG mostrase influencia en los resultados. La técnica demora en la actualidad una semana que es, fundamentalmente, el tiempo que se incuban los monocitos periféricos con los antígenos ESAT-6 y CFP-10 en espera de la producción del interferón-γ.

TUBERCULOSIS 611

17.11.4. Tratamiento de la infección latente por tuberculosis Existe un estudio de gran importancia histórica, emprendido por la Unión Internacional Contra la Tuberculosis (IUAT) y publicado en 1982 que demostró la eficacia de un régimen de terapia preventiva con isoniacida de duración variable en personas con lesiones cicatrizales de probable origen tuberculoso. Este estudio demostró la eficacia preventiva de la isoniacida respecto de placebo y también que la duración más apropiada para su utilización era de 24 semanas, dado que una duración menor (12 semanas) era poco eficaz, mientras que 52 semanas de tratamiento no mejoraba sustancialmente la reducción de la aparición de tuberculosis (tabla 17.11.4.1.). A partir de las conclusiones de este estudio de gran número de personas, se generalizó la indicación de la quimioprofilaxis con isoniacida en dosis convencionales durante 6 meses. Luego que Lecoeur, Truffot-Pernor y Grosset demostraran la eficacia de varios regímenes en la prevención de la infección experimental del ratón, se abrieron otras posibilidades para el tratamiento de la infección tuberculosa latente, de las cuales la dupla rifampicina y pirazinamida, administradas durante dos meses y rifampicina sola durante cuatro meses han resultado las más atractivas. Tabla 17.11.4.1. Eficacia de varias duraciones de terapia preventiva con isoniacida en personas con lesiones «fibróticas» en su radiografía de tórax (InternationalUnionAgainstTuberculosis) Incidencia de tuberculosis por 1.000 personas/año a los 5 años (% de reducción) Grupo Todos los participantes (n=27.830) Participantes con buena adherencia (n=21.635) Lesiones fibróticas< 2 cm2 (n=18.663) Lesiones fibróticas >2 cm2 (n=8.428)

Placebo

12 semanas

24 semanas

52 semanas

14,3

11,3 (21%)

5,0 (65%)

3,6 (75%)

15

9,4 (31%)

4,7 (69%)

1,1 (93%)

11,6

9,2 (20%)

4,0 (66%)

4,2 (64%)

21,3

16,2 (24%)

7,0 (67%)

2,4 (89%)

17.11.5. Drogas a utilizar en el tratamiento de la infección tuberculosa latente (Mandell y Petri) Isoniacida: la isoniacida es una droga económica, bactericida, de toxicidad reducida y fácilmente administrable. Se absorbe en forma casi completa por vía oral alcanzando picos séricos de 1-5mg/ml (la mayoría de las cepas de M. tuberculosis son inhibidas por concentraciones de 0,05 a 0,2mg/ml) luego de 0,5 a 2 hs. de administrar una dosis de 300mg. Tiene una amplia penetración tisular, alcanzando concentraciones similares a las séricas, inclusive en el

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PREVENCION

líquido cefaloraquídeo. Su efecto tóxico más severo es la hepatitis, que de no ser advertida puede ser mortal. La polineuropatía periférica, a las dosis en que es utilizada en la actualidad (5mg/k/d) es rara, siendo dable observarla en pacientes diabéticos, alcohólicos o desnutridos) en los que es aconsejable agregar piridoxina a una dosis de 1 mg por cada 10mg de isoniacida. En raras ocasiones se han observado síntomas del sistema nervioso central, hasta convulsiones. No presenta interacciones con las drogas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad por HIV/SIDA. Rifampicina: es una droga bactericida, con excelente absorción por vía oral en ayunas. Luego de la ingesta de una dosis de 600mg alcanza entre 1,5 y 3 horas una concentración sérica de 7 a 14mg/ml (la mayoría de las cepas de M. tuberculosis son inhibidas por concentraciones de 0,5mg/ ml). La difusión y penetración tisular es buena, alcanzando también las meninges inflamadas. La toxicidad más frecuentemente observada es la gastrointestinal, pudiendo ocurrir también «rash», colestasis, hepatitis, trombocitopenia, anemia hemolítica, nefritis tóxica y síndrome seudo gripal (los tres últimos especialmente en tratamientos intermitentes). La coloración rojiza de orina, sudor y lágrimas (incluyendo lentes de contacto), aunque no es un efecto tóxico debe siempre ser advertida al paciente. La rifampicina es un potente inductor de las enzimas hepáticas microsomales relacionadas con el citocromo P-450, motivo por el cual acelera la metabolización de las drogas que son eliminadas por dicha vía (metadona, anticoagulantes cumarínicos, glucocorticoides, estrógenos y progesterona, hipoglucemiantes orales, digitálicos, anticonvulsivantes, dapsona, ketoconazol y ciclosporina, entre otros). En los pacientes bajo tratamiento antiretroviral que incluya inhibidores de proteasa está contraindicada por la mutua interacción que presentan (elevación de rifampicina a niveles tóxicos y disminución de los inhibidores de las proteasas a niveles subterapéuticos). También está contraindicada su administración con inhibidores de la retrotranscriptasa no nucleosídicos como la nevirapina y delarvidine, pudiendo, por el contrario asociarse al efavirenz (CDC, 2000). Rifabutina: es un derivado de rifamicina altamente activa sobre M. tuberculosis. En un amplio estudio multicéntrico, González Montaner y col demostraron su eficacia como droga antituberculosa. Tiene el mismo mecanismo de acción que la rifampicina, por lo que la resistencia cruzada entre ambas es alta. Una dosis de 300mg luego de 2-3 horas de administrada alcanza concentraciones séricas de 5mg/ml (la mayoría de las cepas son inhibidas por concentraciones de 0,1mg/ml). Presenta toxicidad e interacciones medicamentosas similares a la rifampicina, pero a diferencia de ella es un inductor menos potente del citocromo P-450 hepático lo cual permite su administración conjunta con determinados inhibidores de proteasa (como el indinavir o nelfinavir, con la condición de disminuir la dosis de rifabutina a la mitad) y con inhibidores de la retrotranscriptasa no nucleosídicos como la nevirapina o efavirenz ( no la delarvidine) (CDC, 2000). Pirazinamida: es una droga bactericida para el M. tuberculosis en medio ácido como es el caseum o el fagolisosoma en el interior de los macrófagos. A un pH de 5,5 la CIM de la pirazinamida es de 20mg/ml. La absorción por vía oral es casi completa alcanzando concentraciones pico séricas de 30-50mg/ml a las dos horas de ingerir una dosis de 25mg/kg. Su toxicidad más común es gastrointestinal, y la más severa es la hepatitis potencialmente fatal. Su administración provoca hiperuricemia por inhibición competitiva de la excreción renal de ácido úrico. No presenta interacciones con los medicamentos antiretrovirales.

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17.11.6. Regímenesdetratamientodelainfeccióntuberculosa latente Básicamente se aceptan en la actualidad cuatro regímenes terapéuticos de la infección tuberculosa latente:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Isoniacida por 9 meses, Isoniacida por 6 meses, Rifampicina más pirazinamida por dos meses, y Rifampicina por 4 meses

En la tabla 17.11.6.1. se exponen dichos esquemas en más detalle.

Tabla 17.11.6.1. Regímenes recomendados para el tratamiento de la infección tuberculosa latente DROGA

REGIMEN

Isoniacida

Diario* 9 meses

Isoniacida

Diario* 6 meses

Rifampicina Diario 2 meses + pirazinamida

Rifampicina

Diario 4 meses

OBSERVACIONES En pacientes HIV positivos no existen interacciones entre isoniacida y drogas antiretrovirales Es menos recomendable que el anterior para personas HIV positivas o con lesiones secuelares en sus radiografías Mayor costo pero menor duración (adherencia) que los meses regímenes anteriores. Es útil para contactos de casos resistentes a isoniacida. En pacientes HIV positivos, puede reemplazarse con igual eficacia la rifampicina por rifabutina Util en casos de intolerancia a la pirazinamida

*pueden administrarse en forma intermitente (bisemanal) bajo estricta supervisión, aunque su grado de eficacia no ha sido demostrado en forma randomizada que sea igual al régimen diario.

Eficacia de regímenes preventivos en personas HIV positivas: Se han publicado varios ensayos randomizados de tratamiento de la infección latente tuberculosa, en personas HIV positivas incluyendo 6 o 12 meses de isoniacida; 3 meses de isoniacida + rifampicina; 3 meses de isoniacida + rifampicina + pirazinamida; 2 meses de rifampicina + pirazinamida; todos ellos administrados en forma diaria comparados entre sí y versus placebo. También fueron ensayados regímenes intermitentes (bisemanales) de isoniacida por 6 meses y rifampicina + pirazinamida por 2 y 3 meses (ATS/CDC). El aspecto tal vez más interesante de estos ensayos es que fueron realizados comparando personas PPD positivas con PPD negativas y anérgicas. Casi todos muestran protección para las personas PPD positivas y ninguno lo hace para las PPD negativas y anérgicas. Se concluye, por lo tanto que el mayor

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PREVENCION

beneficio a obtener del tratamiento de la infección tuberculosa latente en HIV positivos se obtendrá de su utilización en PPD positivos, con cierta independencia del esquema utilizado. Varios ensayos han demostrado la eficacia de los regímenes abreviados de rifampicina + pirazinamida durante dos meses como tratamiento de la infección tuberculosa latente en personas HIV positivas, dentro de ellos se destaca un estudio multinacional realizado en EE.UU., Brasil, Haití y México que compara éste esquema con 12 meses de isoniacida. Sobre un total de 1.583 pacientes seguidos durante un promedio de 3 años, el riesgo de padecer tuberculosis fue similar en ambos grupos, demostrando la eficacia del régimen abreviado con respecto al «gold standard» de 12 meses de isoniacida (Gordin y col). Tratamiento de la infección tuberculosa latente en tuberculosis multirresistente: los contactos presuntamente infectados por cepas multiresistentes no hallan lugar en los esquemas propuestos de tratamiento. Excepto para el caso de fuentes infectantes sensibles a etambutol, que podría emplearse en adultos en un régimen preventivo, no existe acuerdo sobre alguna posibilidad terapéutica para estas personas. Un grupo de 31 expertos, no logró elaborar conclusiones al respecto (Passanante y col). La actividad médica se restringe al control periódico y el tratamiento precoz de los casos que puedan surgir. Tratamiento de la infección tuberculosa latente y embarazo: las drogas utilizadas para el tratamiento de la infección tuberculosa latente (isoniacida, rifampicina y pirazinamida) han sido y son ampliamente utilizadas en el mundo en el tratamiento de la tuberculosis sin que se halla demostrado actividad teratogénica en forma consistente.

17.11.7.Comentarios Para los países desarrollados, especialmente EE.UU. de Norteamérica, la tuberculosis se convirtió en una enfermedad reemergente protagonizando un dramático recrudecimiento de sus tasas desde 1988, asociado este fenómeno al abandono de los programas de control, la educación médica sobre el tema y particularmente a la nueva epidemia surgida en la década de 1980, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La rápida respuesta que generó el incremento de la tuberculosis en ese país logró, a través de la búsqueda de casos y su adecuado tratamiento con la modalidad supervisada (el llamado «DOTS») reducir también las tasas a partir de 1992. Si se compara la incidencia de tuberculosis en 1992 (26.673 casos, tasa de incidencia: 10,5/100.000) con la de 2000 (16.377 casos, tasa de incidencia: 5,8/ 100.000) se observa una disminución porcentual del número de casos del 39,03% (CDC, 2000; Castro). Luego de tales logros, surgió la pregunta: ¿es suficiente tratar los casos de TB para lograr la eliminación de la enfermedad?. La respuesta negativa, llevó a considerar un programa dirigido de búsqueda de infectados dentro de las poblaciones de mayor riesgo («targeted tuberculin testing») y el consecuente tratamiento de las personas tuberculino positivas («latent tuberculosis infection treatment»). A través de esta iniciativa, en un país con una creciente disminución de la incidencia de tuberculosis podría atacarse ese gran reservorio constituido por las personas infectadas y que son potenciales casos de la enfermedad. Ahora bien, ¿ésta estrategia es compatible con la situación de la tuberculosis en Argenti-

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na? En 1993 hubo el mayor número de casos de tuberculosis desde 1986 (13.914 casos con una tasa de incidencia del 41,3/100.000), cifra que ha ido disminuyendo hasta los 11.871 casos de 1999 (últimas cifras oficiales disponibles, con una tasa de incidencia de 32,5/100.000) (Instituto Nacional de Epidemiología «E. Coni»). La disminución porcentual del número de casos entre 1993 y 1999 fue del 14,7%. La situación comparada de la tuberculosis entre EE.UU. y Argentina es bastante diferente. Aunque Argentina está lejos de las tasas de incidencia superiores a 100/100.000 de países limítrofes como Bolivia y Perú, existen provincias argentinas como Salta y Jujuy, que se acercan a esos guarismos (Instituto Nacional de Epidemiología «E. Coni»). La incidencia nacional argentina para 1999 es 5 veces superior a la norteamericana de ese año y, desde ya, los recursos asignados a los programas de control son realmente inferiores, lo cual obligadamente disminuye su eficacia. Por lo tanto, es de tener en cuenta que la prioridad número uno para Argentina debe ser la búsqueda y tratamiento de los casos de tuberculosis aunando esfuerzos para lograr la curación del 85% de ellos, que es una meta fijada por la OMS. El diagnóstico de infección por M. tuberculosis y el consecuente tratamiento preventivo, denominado en la actualidad tratamiento de la infección latente por tuberculosis, no debe ignorarse de ninguna manera, dado que previniendo el pasaje de infección a enfermedad en determinados grupos de mayor riesgo, como son los contactos de casos de tuberculosis, personas con la coinfección tuberculosis/HIV, pacientes infectados y con afecciones como silicosis, diabetes, insuficiencia renal o tratamientos inmunodepresores; personas infectadas sin hogar («homeless»), desnutridos, presos o alienados internados en instituciones mentales, se conseguirá disminuir el aporte de nuevos casos de tuberculosis a la nutrida casuística nacional. Justamente la idea de la prueba tuberculínica dirigida permite economizar los escasos recursos disponibles, siendo especialmente apto para países en vías de desarrollo. Nuevos y promisorios métodos diagnósticos como son los ensayos de producción de interferón-γ por parte de monocitos circulantes frente a antígenos secretados específicos (ESAT-6 y CFP-10) prometen diferenciar la infección por M. tuberculosis y M. bovis virulento de las del BCG y micobacterias atípicas. Por razones de operatividad y costo todavía es prudente restringirse dentro de las actividades de un programa al uso de la prueba tuberculínica con PPD. Con referencia al mejor esquema de tratamiento de la infección tuberculosa latente, las opciones principales son suficientemente equivalentes entre sí en los ensayos, desde la tradicional isoniacida, que, ya sea en los 6 meses convencionales o en la duración extendida a 9 meses, es un esquema económico, de probada eficacia y baja toxicidad, sin contraindicación con los tratamientos antiretrovirales hasta los modernos esquemas acortados, principalmente el régimen de rifampicina + pirazinamida durante 2 meses, corto, de fácil adherencia, aunque de mayor toxicidad y costo. Este último puede reemplazar la rifampicina por rifabutina para adecuarlo al uso concomitante con inhibidores de proteasa en pacientes con enfermedad HIV/SIDA. Concluimos destacando la importancia de la faceta preventiva en medicina, llámese vacunación, control del embarazo, o educación para la salud. Es dentro de éste enfoque que se debe ubicar la búsqueda activa y el tratamiento de las personas infectadas por el M. tuberculosis para que a través de un adecuado régimen se prevenga el paso de infección a enfermedad, que contribuirá a disminuir la carga que constituye la tuberculosis para la salud.

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PREVENCION

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17.12. Adiestramiento de personal El personal especializado, en los países en desarrollo con alta prevalencia de tuberculosis no existe en número suficiente para realizar las actividades de un programa de control. Esto trae aparejado una disminución notable de la cobertura y una insatisfacción de la demanda. Por el contrario, en los países desarrollados, de baja prevalencia el personal es suficiente dado el bajo número de enfermos para diagnosticar y tratar. Considerando que todo programa se basa en la cobertura, permanencia, accesibilidad e integralidad, es que se han desarrollado técnicas simples y métodos estandarizados, permitiendo la utilización del personal polivalente de los servicios generales de salud. El adiestramiento de personal es, por lo tanto, una actividad básica para la implementación y mantenimiento de un programa integrado. En establecimientos o áreas de salud donde no se apliquen las normas, técnicas y métodos, éstos deberán ser explicados en todos sus detalles. El tipo de capacitación será diferente según la categoría de personal, es así que podemos distinguir 3 categorías:

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Personal directivo que cumplirá funciones de normatización, administración, supervisión y docencia. Estos profesionales integran los equipos directivos nacionales o zonales. Personal profesional que realizará a nivel operativo acciones sobre las personas y supervisión de las tareas que realiza el personal auxiliar. Personal auxiliar encargado de realizar la mayor parte de las actividades a nivel operativo.

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PREVENCION

17.13. Estructura del programa El programa de control de la tuberculosis debe estar integrado en los servicios generales de salud, ya que las técnicas estandarizadas de diagnóstico, tratamiento y prevención facilitan su aplicabilidad. El programa debe tener tres niveles de estructura: nacional o central, intermedio y periférico o local.

Nivel central Constituido por un jefe de programa y su equipo de apoyo, integrado por un médico especialista en control de la tuberculosis, una enfermera y un bacteriólogo. Su responsabilidad es planificar, programar, implementar, coordinar con otros departamentos de salud (vigilancia epidemiológica, enfermedades transmisibles, salud materno-infantil, etc.), adiestrar personal de todo nivel, supervisar el programa y evaluarlo.

Nivel intermedio El equipo mínimo en este nivel está constituido por un jefe de programa adiestrado en epidemiología y control de la tuberculosis, con conocimientos amplios de programación; enfermera y bacteriólogo que contará con un laboratorio regional de referencia, en apoyo del programa. A este nivel le corresponde programar, adiestrar personal, supervisar las acciones del programa y evaluar. Debe contar con apoyo técnico de estadística. Su área de acción serán jurisdicciones políticas o zonas de salud.

Nivel periférico Es el nivel de ejecución del programa. Debe estar integrado al programa general de salud y comprende tres niveles de atención o ejecución del programa, de baja, mediana y alta complejidad.

17.13.1. Establecimientos de baja complejidad Estos no cuentan con apoyo de laboratorio, por lo tanto sus funciones se limitan a la recolección de muestras, enviándolas al laboratorio del establecimiento indicado en la estructuración del programa. Deben efectuar consulta médica en sintomáticos y en enfermos en tratamiento. Efectuar vacunación BCG y quimioprofilaxis. Administración supervisada de medicamentos («DOT») y entrega de los mismos cuando fuera autoadministrado. Entrevista del paciente en tratamiento por medio de la enfermería o servicio social si lo hubiere. Registro y remisión de datos al nivel superior.

17.13.2. Establecimientos de mediana complejidad Estos poseen laboratorios para exámenes baciloscópicos. Efectuarán los exámenes de laboratorio de los establecimientos de su área de influencia que no lo posean. Efectuarán la supervisión del nivel anterior. Cumplirán las acciones ya enumeradas del nivel inferior.

TUBERCULOSIS 619

17.13.3. Establecimientos de mayor complejidad Además de las funciones de los niveles anteriores, deberán adiestrar personal y efectuarán diagnóstico diferencial actuando como servicios de referencia y también de diagnóstico de las formas extrapulmonares. Los establecimientos especializados en tisioneumonología (dispensarios, hospitales monovalentes) se integrarán al nivel local que les corresponda, pudiendo constituir servicios de referencia y supervisión mientras mantengan su vigencia; en caso contrario se efectuará su readecuación de acuerdo con las necesidades específicas del área.

17.14. Evaluación La evaluación consiste en el análisis permanente de las actividades programadas y en establecer el grado de éxito que se ha obtenido en los objetivos establecidos al planificar las acciones de control de la tuberculosis. Su importancia radica no sólo en la interpretación de los resultados, sino en todas las etapas del proceso administrativo, como utilidad constante. Todo programa tiene objetivos a largo plazo para eliminar la tuberculosis como problema de salud pública. Fuera de éstos, hay objetivos a mediano plazo, de orden epidemiológico (disminuir los riesgos de infección, morbilidad y mortalidad) y objetivos a corto plazo, de orden operacional, técnico y administrativo.

17.14.1. Evaluación epidemiológica Consiste en el análisis de la tendencia de la infección, morbilidad y mortalidad por tuberculosis. Este análisis se efectúa determinando cuál era la tendencia antes de implantar el programa y el impacto producido con las medidas de control implementadas. La tendencia regresiva no siempre evidencia efectividad, solamente si ésta se produce en plazos cortos puede ser atribuida al programa. Si así no fuera, puede ser debida a causas extra programáticas como es el mejoramiento de las condiciones de vida. Los principales indicadores epidemiológicos para la evaluación epidemiológica son:

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Riesgo de infección. Incidencia de confirmados bacteriológicamente por examen directo de esputos o por cultivo. Incidencia de confirmados bacteriológicamente (directo o por cultivo) por grupos de edad, especialmente en los grupos de 15-19, 20-24, 25-29 años. Tendencia de meningitis tuberculosa en la edad de 0-4 años. Mortalidad por tuberculosis. Los principales indicadores de mortalidad son las tasas específicas por grupo de edad, frecuencia relativa o proporcional de mortalidad por tuberculosis, la mortalidad por meningitis, la edad mediana de muerte y la razón de mortalidad proporcional.

620 TUBERCULOSIS

PREVENCION

17.14.2. Evaluación operacional Este tipo de evaluación tiene como fundamento la cobertura que debe alcanzar una población que recibe una acción de salud. Se debe analizar cada uno de los componentes del programa.

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Vacunación BCG: consiste en el análisis de la cobertura y los rendimientos obtenidos. Búsqueda de casos: establece la relación entre la población cubierta por establecimientos de salud y el diagnóstico bacteriológico entre los sintomáticos respiratorios. Luego búsqueda de casos en contactos de los enfermos bacilíferos (directo o cultivo). Tratamiento: se debe evaluar en primer lugar la iniciación del tratamiento en el 100% de los casos diagnosticados. Se determinará la proporción de casos que iniciaron tratamiento con hospitalización. En los tratamientos domiciliarios se deberá saber la proporción de supervisados (DOT) y autoadministrados. Finalmente se evaluará anualmente el cumplimiento del tratamiento, determinando la proporción de abandonos, fallecidos, derivados, etc. y, por ende, la de enfermos cronificados al cabo de un año de tratamiento correcto.

17.14.3. Evaluación técnica Se refiere especialmente a la calidad de las acciones y consiste en comparar lo realizado con las normas implementadas.

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Vacunación BCG: se observará la técnica de vacunación mediante la supervisión directa, observando la calidad de la vacunación por el tamaño de la cicatriz vaccinal. Se realiza al mismo tiempo que la evaluación de cobertura. Búsqueda de casos: se relaciona con la calidad de los exámenes baciloscópicos. Tratamiento: se conoce a través de los estudios controlados internacionales de efectividad de los diferentes esquemas terapéuticos.

17.14.4. Evaluación administrativa La evaluación administrativa o económica es el estudio de costos del programa en relación con las actividades realizadas y, cuando sea factible, de los beneficios producidos por el programa (estudio de costo-beneficio).

TUBERCULOSIS 621

17.15. La situación en la comunidad Las personas con un diagnóstico reciente de tuberculosis (fuentes de infección) deben ser interrogadas para conocer los individuos que han estado con él y a los cuales les pueda haber transmitido la infección tuberculosa (contactos). Para esto se tomaran medidas de investigación clínica y de tratamiento con el objeto de reducir el daño, evitar una nueva infección tuberculosa, o si esta se ha producido, evitar el desarrollo de enfermedad tuberculosa. Un arma que se suma a estos reconocimientos, si hay un caso índice bacilífero y un contacto en quien se diagnostica tuberculosis, es el estudio de sus M. tuberculosis a través del «fingerprint» del DNA, que si da homología certifica que ha sido la misma cepa la infectante (Behr y col) Señalemos una serie de condiciones que crean situaciones particulares de estudio.

17.15.1. Tuberculosis en los contactos hogareños Descubierto el caso índice, o sea la fuente de infección, debe investigarse la situación epidemiológica de los contactos. Según Lutong y col estos pueden dividirse según el grado de relación con el paciente, cuanto tiempo pasan juntos y a que distancia (Tabla 17.15.1.1.). El índice promedio de todos los grupos es de 29%, siendo el de la población general de 15% en la región investigada.

Tabla 17.15.1.1. Contactos hogareños del caso índice (Lutong y col)

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Muy cercano/íntimo: promedio de distancia del contacto entre 30 y 40 cm. Incluye dormir, comer, hacer trabajos hogareños con el caso índice. Se aplica también a las que amamantan niños. Promedio de exposición, 9 horas por día. Este grupo tiene un índice de infección tuberculosa de 42%. Cercano/regular: promedio de distancia entre 40 y 100cm, comparte actividades como comer, trabajar, hacer tareas domésticas o conversar. Promedio de exposición 4 a 5 horas por día. El índice de infección de este grupo es de 34%. No cercano/esporádico: La distancia es de 100 a 120cm, la actividad principal es conversar con el caso índice. El índice de infección de este grupo es de 13%.

17.15.2. Tuberculosis en las escuelas La contaminación por tuberculosis en las escuelas no es frecuente. Sin embargo, el riesgo mayor lo constituye la posibilidad de que un docente, o personal de administración o maestranza pudiera enfermar de tuberculosis cavitaria pulmonar bacilífera y ser una fuente de infección para los escolares. Los niños con tuberculosis, aún si son baciloscópicamente positivos, son raramente una fuente de infección. No obstante, si el caso índice tiene bacteriología positiva se recomienda:

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PREVENCION

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Que todos los niños, que ha sido contactos cercanos o íntimos( de la misma clase o amigos íntimos), no importa su condición frente a la vacuna BCG sean examinados Que todo niño no becegeizado, que sea un contacto casual (por ejemplo, del mismo año, pero de clases diferentes) sea examinado. Si en este grupo hay evidencias de transmisión se debe Examinar a chicos mayores que hayan recibido la vacuna BCG, y a los miembros del cuerpo docente y de maestranza que sean contactos cercanos.

Si el caso índice es baciloscópicamente negativo o no tiene enfermedad pulmonar no es necesaria la investigación de los contactos («Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Association»). Además de posibilidades en escuelas, se refieren contagios en coros, como el ocurrido a cantores de una iglesia estudiado por Magura y col.

17.15.3. Riesgo de contraer tuberculosis en viajes en ómnibus, barcos y aviones Bock y col estudiaron una microepidemia de tuberculosis en Georgia, EE.UU. de Norte América, en donde en un área donde se producía un caso esporádicamente se detectaron 9, los cuales reinterrogados 19 meses mas tarde coincidieron en concurrir a un barco con juegos clandestinos. El estudio del «fingerprint» de los gérmenes aislados en 6 de ellos, demostró en 5 que eran idénticos. La ventilación en los barcos recircula el aire y por tal las probabilidades de contagio aumentan, lo que debe ser sumado a la exposición directa con una fuente de infección del personal encargado del juego. La moderna tecnología permite los vuelos de avión entre ciudades, países y continentes con suma brevedad. No es extraño, entonces, que cause preocupación el problema de la calidad del aire en esos aviones, donde el aire debe recircular (Wenzel). Se ha descripto la transmisión del M. tuberculosis desde una azafata al personal de trabajo de a bordo (Driver y col). Otra circunstancia reciente, en 1993, sucedió en un viaje entre Moscú (Rusia) y Frankfurt (Alemania) y desde allí hasta Cleveland (Ohio), pasando por Nueva York (EE.UU. de Norte América). Luego de la identificación del pasajero, se realizó el estudio tuberculínico de 120 contactos, entre pasajeros y personal de vuelo. El 72% tenían resultado negativo de la prueba tuberculínica(< 5mm), 24 eran positivos a esa medida y 5 resultaron en una conversión tuberculínica. Miller y col del CDC realizaron el estudio y concluyen en que las reacciones tuberculínicas positivas y las conversiones sugieren un efecto de refuerzo o empuje («booster») luego de una vacunación con BCG anterior o de una exposición previa en países donde la tuberculosis es endémica. Dos personas tuberculinopositivas no tenían otro factor de riesgo identificable por lo que la transmisión en vuelo no puede ser excluida. Señalan además que la transmisión de la tuberculosis ha sido encontrada en ómnibus de transporte de obreros, asilos de ancianos, prisiones, refugios para personas sin hogar, hospitales, barcos y ómnibus

TUBERCULOSIS 623

escolares. Insisten en que las personas con tuberculosis infecciosa deben permanecer aislados en su domicilio o en el hospital, hasta que cese la contagiosidad. Si hay necesidad de efectuar un viaje se deben tomar todas las precauciones, utilizando transportes privados. El CDC estudió entre enero de 1993 y febrero de 1995, 6 investigaciones relacionadas con la transmisión de tuberculosis en un equipo de transporte aéreo. Desarrolló además los criterios para la necesidad de notificación de pasajeros y personal de vuelo ante la posibilidad de una tuberculosis infecciosa. Ellos son:

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Estado de infecciosidad de la persona con tuberculosis (directo positivo, tuberculosis cavitaria o tuberculosis laríngea) y Exposición prolongada, mayor a 8 horas

En el Reino Unido también se han hecho recomendaciones para ser tenidas en cuenta. Si bien el riesgo de infectarse de los viajeros es bajo, las guías recomendadas para los contactos, pasajeros y tripulación que deben ser tenidas en cuenta son:

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El diagnóstico debe ser confirmado El caso de tuberculosis debe ser sintomático, con tos y esputo positivo al momento del viaje La duración de la exposición debe ser mayor a 8 horas, Debe ser de menos de tres meses desde el viaje.

Se debe efectuar las recomendaciones a los pasajeros más cercanos, en el mismo sector del viaje, y avisar a sus médicos de cabecera o de familia informándoles que por estar sentados cerca de una fuente de infección tuberculosa deben requerir los controles necesarios. Otra investigación fue hecha por el CDC cuando una mujer con tuberculosis multiresistente viajó a los EE.UU. de Norte América y causó preocupación la posibilidad de la transmisión de la misma al personal de tripulación y a los pasajeros. La misma había viajado entre Honolulu y Chicago y de allí a Baltimore, de ida, y un mes después de regreso. De 925 personas que viajaron en los aviones, 802 (86,7%) respondieron al control. Los pasajeros sentados en las filas mas cercanas al pasajero enfermo tuvieron mayor probabilidad de convertir la prueba con tuberculina, en relación con los que estaban sentados en lugares mas alejados. De acuerdo a esta experiencia se debe notificar la posibilidad del contagio cuando el caso índice sea un tuberculoso con baciloscopía positiva, o con tuberculosis cavitaria, o laríngea, estando en contacto durante vuelos prolongados y teniendo sus asientos cercanos al caso infeccioso (Kenyon y col).

Referencias: AmericanThoracicSociety,CentersforDiseaseControlandPrevention;Targetedtuberculintestingandtreatment oflatenttuberculosisinfection;AmJRepirCritCare;2000;161(sup4):s221-s247 Behr,MA;Hopewell,PC;Paz,EAycol;Predictivevalueofcontactinvestigationforidentifyingrecenttransmission

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PREVENCION

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17.16. Riesgo de infección tuberculosa en viaje a áreas endémicas Los viajes internacionales y las migraciones han aumentado las posibilidades de diseminar la tuberculosis, especialmente produciendo su ingreso en países o regiones donde su prevalencia iba disminuyendo y se había transformado en una enfermedad rara (Cobelens y col). Los viajeros internacionales a áreas de alta prevalencia de tuberculosis no suelen recibir información sobre el riesgo que corren y las medidas a adoptar. Por otra parte la medida de este riesgo es difícil de evaluar, por lo amplio de los períodos de incubación de la infección activa, la diferencia en los antecedentes habidos de tener una infección latente, o las dificultades de interpretar las respuestas tuberculínicas en áreas donde se hace rutinariamente la vacunación BCG o es muy alta la incidencia de infecciones por micobacterias atípicas. Cobelens y col estudiaron el riesgo de infección en población holandesa en personas que intentaban tener una estadía de 3 a 12 meses en áreas de alta endemicidad y que eran no vacunados por BCG y no reactores tuberculínicos. Sus resultados demuestran el riesgo de esta exposición y por tal recomiendan, que en estas circunstancias sea ofrecida la vacunación BCG antes de viajar, o en su defecto el seguimiento con pruebas tuberculínicas y, desarrollada una infección latente, colocarla en un programa de tratamiento con isoniacida. Lifson, en un comentario al trabajo de Cobelens y col señala que prefiere la posibilidad de efectuar el seguimiento seriado tuberculínico de los viajeros a áreas endémicas de tuberculosis. Si esto se acepta, previo al viaje deben realizarse con una diferencia de 1 a 3 semanas, dos pruebas tuberculínicas, a efectos de descartar el fenómeno del refuerzo (“booster phenomenon”). Si ambas pruebas resultan negativas, se trata de un no reactor tuberculínico verdadero, y en consecuencia, en el programa de pruebas seriadas, si hay virada tuberculínica habrá necesidad de tratar la infección latente tuberculosa (Watkin y col). Se entiende por virada o conversión de la prueba tuberculínica el cambio en menos de 12 meses de una situación de tuberculino-negativo a tuberculinopositivo, sin que medie una acción médica (por ej vacunación BCG). Fue estudiada por Vaccarezza y Enquín en relación a la estabilidad de la reactividad tuberculínica en el adulto joven. El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. de Norteamérica considera que si una persona tiene un incremento de la induración en la respuesta a la prueba tuberculínica de ≥ 10 mm en un lapso de dos años es considerado, si tiene menos de 35 años de edad como una conversión tuberculínica. Si tiene más de 35 años de edad se considera que la respuesta tuberculínica debe ser ≥ 15 mm y si se trata de personas trabajadoras de la salud expuestas a riesgo de infección tuberculosa, sin importar la edad, la cifra de aumento de la induración se sitúa en 10 mm. Los conversores recientes tienen un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad tuberculosa y por tal merecen considerarse el tratamiento de la infección tuberculosa latente (Bloch). Dada las áreas de tuberculosis multiresistente en el mundo, considera la posibilidad de no

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PREVENCION

hacer un tratamiento de la infección latente con isoniacida, sino con rifampicina y pirazinamida o aún con rifampicina sola. Estas dificultades se observan en los niños, que pueden adquirir la infección tuberculosa fuera del área de residencia cuando viajan a lugares de alta prevalencia de tuberculosis. Igualmente sucede si hay un visitante de un área de residencia con alta prevalencia que visita un hogar de un área de baja prevalencia. Lobato y Hopewell han identificado que los niños de hogares que han recibido una visita de un lugar de alta prevalencia de tuberculosis tienen 2,4 veces más probabilidad de tener una prueba tuberculínica positiva que los que no han tenido. Rieder considera, que ante el bajo riesgo actual de contraer la infección tuberculosa, salvo zonas de alta endemicidad, lo mas racional es intervenir cuando una persona que ha viajado presenta signos clínicos de enfermedad activa, tal como sucede en los pacientes habituales.

Referencias: Audigier,C;Nesme,P;Perol,MyGuerin,JC;Complicationpulmonairerared’untritementparBCGintravésical; RevMalRespir;2000;17:679-681 Bloch,AB;Screeningfortuberculosisandtuberculosisinfectioninhigh-riskpopulations.Recommendationsofthe AdvisoryCouncilfortheEliminationofTuberculosis;MMRW;1995;44:19-34 Cobelens,FGJ;vanDeutekom,H;Draayer-Jansen,IWEycol;RiskofinfectionwithMycobacteriumtuberculosisin travellerstoareasofhightuberculosisendemicity;Lancet;2000;356:461-465 Cobelens,FG;vanDeutekom,H;Draayer-Jansen,IWycol;Associationoftuberculosissensitivityindutchadultswith historyoftraveltoareasofwithahighincidenceoftuberculosis,ClinInfectDis;2001;33:300-304 Lifson,AR;Mycobacteriumtuberculosisinfectionintravellers:tuberculosiscomehome;Lancet;2000;356:442 Lobato, MN y Hopewell, PC; Mycobacterium tuberculosis infection after travel to or contact with visitors from countrieswithahighprevalenceoftuberculosis;AmJRespirCritCareMed;1998;158:1871-1875 Rieder,HL;Riskoftravel-associatedtuberculosis;ClinInfectDis;2001;33:1393-1396 Vaccarezza,RFyEnquín,B;Laviradatuberculínica,laestabilidadalérgicaylaalergialatenteeneladultojoven;Anal CatPatolClinTuberc;1944;6:271-296 Watkin,RE;Brennan,RyPlant,AJ;Tuberculinreactivityandtheriskoftuberculosis:areview;IntJTubercLungDis; 2000;4:895-903

17.17. La tuberculosis y la atención primaria de la salud PorlaDra.RoxanaGonzálezMontaner La atención primaria de la salud debe brindar los cuidados básicos de la salud a toda la población y asimismo el acceso a los niveles superiores especializados que sus enfermedades demanden (Rodríguez Castells). La lucha contra la tuberculosis integrada con la asistencia primaria de la salud tendría como beneficio la participación de la comunidad y el apoyo práctico de las autoridades sanitarias (Pio). El carácter de enfermedad de alta prevalencia de la tuberculosis, los desafíos que ella presenta, mostrando las carencias socioeconómicas de la población y los graves déficits de los sistemas de salud, así como el choque con la

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epidemia de infección por el HIV/SIDA, hacen imprescindible aunar esfuerzos a todo nivel para controlarla y tratar de erradicarla (González Montaner, R). Esta circunstancia hace recomendar que los programas de lucha contra la tuberculosis y de SIDA sean integrados, o al menos actuar conjuntamente para apoyar y reforzar la estrategia de tratamiento («DOTS») (OMS). Un objetivo básico es diagnosticar y curar al que padece la enfermedad, para interrumpir la cadena de transmisión de la infección. Ya se señaló que un enfermos con baciloscopía positiva puede infectar en un año cerca de 10 personas, de las cuales alrededor del 10% desarrollaran una tuberculosis-enfermedad, riesgo que se eleva al 30% si tiene una asociación con la infección por el HIV/SIDA. En materia de tuberculosis se han expuesto en detalle los conocimientos básicos para el médico general, práctico y especialista, aconsejando un breve repaso de los mismos cuando se deba atender un paciente y sus contactos. Resumimos los conceptos mas importantes a retener.

17.18. Tuberculosis. Conceptos a retener Etiología La tuberculosis es producida por el bacilo de Koch, en sus dos variedades mas frecuentes, el Mycobacterium tuberculosis, bacilo humano que ocasiona cerca del 99% de la tuberculosis de Argentina y el Mycobacterium bovis, responsable del 1% restante.

Patogenia Los bacilos son inhalados desde el aire contaminado, habitualmente por un paciente tuberculoso, con lesiones cavitarias y bacilífero. La tos es el vehículo para eyectar las partículas que contienen los gérmenes y que son aspiradas por los contactos, llegando al pulmón profundo, donde son fagocitados por los macrófagos, que la introducen en el organismo y dan lugar en el pulmón a la aparición de una lesión de tipo neumónica, habitualmente pequeña y subpleural, que si es la primera vez llega por vía linfática a los ganglios regionales, produciéndose una adenitis secundaria. Allí comienza una respuesta inmunológica sistémica, que se evidencia en la aparición de reactividad cutánea positiva a la tuberculina, mientras que las lesiones iniciales desarrollan una inflamación, primero inespecífica y luego específica, con acúmulo de linfocitos y transformación de las células mononucleares en células gigantes, llamadas células gigantes o de Langhans. Sobreviene la caseosis, una necrosis incompleta con aspecto de «queso», que es simultánea en el tiempo con la conversión tuberculínica. Esta primera infección del M. tuberculosis en el organismo se llama primoinfección tuberculosa, y se produce en el aparato respiratorio. Un número escaso puede ser debido a la ingestión del M. bovis, y la lesión primaria se localiza en el aparato digestivo. Esta primoinfección habitualmente regresa controlada por el aparato inmune del organismo. Si progresa va a la diseminación de las lesiones o a la progresión local con destrucción del parénquima pulmonar. Estas lesiones se denominan tuberculosis primaria. Si las lesiones primarias van a la regresión, hecho que sucede en cerca del 10% de los pacientes, puede sobrevenir un nuevo desarrollo de tuberculosis, ya a punto de partida de los gérmenes que ingresaron antes (autoinfección o sobreinfección exógena) o nuevos gérmenes que corresponden a una

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PREVENCION

nueva infección (sobreinfección o reinfección exógena). El resultado puede ser el desarrollo de una tuberculosis orgánica focal, en cualquier órgano o aparato, siendo los más frecuentes el aparato respiratorio, el locomotor, el urinario, el sistema nervioso, el sistema linfático. Estas lesiones constituyen lo que se ha denominado tuberculosis extraprimaria, que en el 20% de las veces se desarrolla después de unos 5 años de producida la primoinfección, y en el 80% restante lo hacen en forma inmediata a la misma, dentro de los primeros 5 años.

Cuadro clínico Los pacientes de tuberculosis suelen presentar un comienzo con síndrome de impregnación bacilar, dado por síntomas generales (adinamia, astenia, adelgazamiento, pérdida de apetito, irritabilidad, febrícula vesperal, sudoración nocturna, al cual se agregan síntomas de otros órganos o aparatos afectados. Así puede haber tos, expectoración, disnea, o aún hemoptisis, de distinta magnitud y gravedad y dolor, también de diferente localización e intensidad. Los enfermos con pocos síntomas pueden ser descubiertos por el estudio de las poblaciones con factores de riesgo, dentro de las cuales sobresalen los grupos de infectados por HIV/SIDA, los malnutridos, los diabéticos, los silicóticos, los adictos a las drogas ilegales por vía endovenosa, los gastrectomizados, los que han recibido trasplantes de órganos, los inmunosuprimidos, etc.

Bacteriología Es imprescindible confirmar bacteriológicamente la naturaleza tuberculosa de la patología con el exámen del esputo. Se efectúa la tinción de Ziehl-Nielsen, que demuestra la presencia de bacilos ácido-alcohol-resistentes, pero que no puede diferenciar el tipo del mismo ni la resistencia a los antibióticos. El cultivo puede ser necesario en estas circunstancias, o cuando los resultados del directo de esputos dan negativo.

Búsquedadecasos A. Búsqueda pasiva de casos El mayor número de casos se diagnostica en las personas que acuden espontáneamente a la consulta con sintomatología respiratoria (tos, expectoración, hemoptisis, dolor torácico) de 2 o más semanas de duración que no obedezcan a otra causa conocida asociado al síndrome de impregnación bacilar (astenia, adinamia, anorexia, febrícula vespertina, sudoración nocturna, pérdida de peso, etc.). B. Búsqueda activa de casos Se recomienda la búsqueda activa de casos entre los convivientes de enfermos tuberculosos, en los enfermos con serología HIV positiva o los que padecen SIDA, así como en grupos de alto riesgo, que deben ser identificados en cada comunidad. La decisión de iniciar una búsqueda activa de casos en determinados subgrupos de población, debe basarse únicamente en criterios epidemiológicos y en las posibilidades operativas. Debe plantearse la búsqueda en los adictos a drogas por vía parenteral, inmigrantes procedentes de países con alta prevalencia de tuberculosis, residentes de instituciones cerradas y otros grupos de alto riesgo.

Prueba diagnósticas disponibles Prueba de la tuberculina (PPD 2 UT) La intradermoreacción de Mantoux, prueba cutánea de sensibilidad retardada, se realiza

TUBERCULOSIS 629

mediante la inyección intradérmica de 0,10ml del extracto proteico purificado de M.tuberculosis de 2 UT, en el tercio medio de la región anterolateral del antebrazo. Es de utilidad para detectar a los infectados. Su lectura se realiza entre las 48 y 72 hrs. Se debe palpar la induración y se mide el diámetro transversal. Considerándose: < de 5 mm

Negativo

entre 5 y 9 mm

Infectado por BCG o M. Atípicas. En casos de pacientes con infección por HIV/SIDA se considera positiva con ≥ de 5mm

≥ de 10 mm

Positivo

Pueden presentarse falsas reacciones positivas, por el fenómeno de «booster» y falsas negativas en tuberculosis graves, inmunodepresión, desnutrición, defectos de conservación de la PPD y errores de técnica. Aproximadamente el 10% de los niños inmunocompetentes con tuberculosis confirmada por cultivo no reaccionan al PPD. Por eso en los niños es relevante el antecedente del contacto con un adulto enfermo para evaluar los resultados de los estudios complementarios.

Radiografía de tórax Es el método más sensible para detectar la tuberculosis pulmonar, por su inespecificidad debe completarse siempre que sea posible con examen bacteriológico correspondiente, de esputo en adulto y lavado gástrico en niños.

Examen bacteriológico El aislamiento del bacilo tuberculoso constituye el diagnóstico de certeza. Es necesario el directo y el cultivo del material obtenido (esputo, lavado gástrico, lavado broncoalveolar, toque faríngeo, biopsia u otros materiales biológicos. El inconveniente es el tiempo de lectura del cultivo, 6 semanas, y se agregan 2 a 4 semanas más de estudios de susceptibilidad. Las técnicas de PCR parecen tener un mejor rendimiento ya que la sensibilidad y especificidad superan el 95% en algunos informes, pero su uso está limitado por los costos y disponibilidad del método.

Anatomía Patológica Se observan lesiones de granuloma caseoso. Todo material de biopsia debe ser procesado bacteriológicamente (microscopía directa y cultivo).

Otros métodos diagnósticos El BACTEC es un método radiométrico que utiliza medio de cultivo de Middlebrook,

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PREVENCION

rico en ácido palmítico, marcado con carbono 14. Permite hacer el diagnóstico en una semana en el 95% de los casos. Determina índice de crecimiento de bacterias y sensibilidad de la cepa. Es un método automatizado, de alta sensibilidad y especificidad, que requiere la disponibilidad del equipo. PCR, serología ELISA, etc., desarrollados en el capítulo correspondiente.

Tratamientorecomendado Se recomienda seguir las guías de tratamiento nacionales de 6 meses en total, comenzando con una fase inicial de 2 meses con isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina y una 2º fase de consolidación con isoniacida y rifampicina para completar los 4 meses restantes. Se recomiendan modificaciones del esquema según características clínicas del paciente: 1. Tuberculosis infantil: se recomienda no incluir estreptomicina ni etambutol ya que el monitoreo de los efectos adversos es costoso y dificultoso (incluiría el estudio de potenciales evocados seriados) 2. En caso de formas diseminada (miliar) y extrapulmonares (meningea, renal o con compromiso osteoarticular) y en pacientes con serología positiva para HIV/SIDA se prolonga la fase de consolidación a cumplir en total 12 meses de tratamiento. 3. En embarazadas al igual que en la población infantil no se utiliza estreptomicina ni etambutol. 4. En ancianos se recomienda utilizar las mínimas dosis y evitar estreptomicina y etambutol. Las características de la principales drogas antituberculosas se resumen en la tabla 17.18.1. El tratamiento recomendado debe ser aplicado con un programa de observación directa, «DOTS» (tratamiento acortado directamente observado), que es un programa de tratamiento ampliado donde es fundamental tener un diagnóstico cierto de enfermedad basado en el exámen de la expectoración, la administración del régimen terapéutico con observación directa de un responsable de salud de la ingesta de los medicamentos, los que se deben proveer en forma gratuita e ininterrumpida, con un registro permanente de los pacientes actualizado y de fácil acceso a la información para la constante evaluación del mismo y del programa. El sistema «DOTS» incluye el compromiso de las autoridades gubernamentales y la participación de la comunidad, al que se le debe educar sobre estos problemas de salud e involucrándola como verdaderos multiplicadores de conocimientos. El programa «DOTS» funciona cuando un paciente o su familia, o un vecino trae a otro sospechoso de enfermedad, o cuando los integrantes del programa salen a buscarlos a sus residencias o lugares de estar.

Estudio de los contactos Protección de la persona no infectada Vacunación con BCG El valor protector de la vacuna BCG es un punto controvertido. Colditz y col. concluyeron, luego de un meta-análisis realizado sobre 1264 trabajos publicados, que la vacunación con BCG en recién nacidos y niños redujo los riesgos de tuberculosis en más del 50% y, en el caso

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Tabla 17.18.1. Principales drogas antituberculosas Drogas antituberculosas de primera línea Drogas

Isoniacida (H)

Dosis mg/kg/día

Efectos adversos

Dosis Máxima

Actividad

5-10 vía oral

Hepatoxicidad Neuritis periférica Hipersensibilidad Convulsiones

300 mg

Bactericida intra y extracelular

Hepatoxicidad Trombocitopenia Coloración anaranjada de la orina

600mg

Bactericida intra y extracelular

Rifampicina (R)

1 vía oral

Pirazinamida (Z)

25-30 vía oral

hepatoxicidad hiperuricemia

2000mg

Bactericida intracelular

Etambutol (E)

15-25 vía oral

Neuritis óptica Alteración visual de los colores Disminución de la agudeza visual

2500mg

Bacteriostático intra y extracelular

Estreptomicina (S)

15 intramuscular

Otoxicidad Nefrotoxicidad Erupción cutánea

1gr

Bactericida extracelular

Drogas de segunda línea Acido para-amino-salicílico :150 mg/kg; Bacteriostático Etionamida 15 mg/Kg/día, por vía bucal, bactericida Cicloserina, 15 mg/Kg/día, por vía bucal, bactericida Kanamicina,15 mg/Kg/día, por vía parenteral, bactericida

de confirmado por laboratorio, la eficacia estimada fue superior al 83%. Miceli y col en un estudio de casos testigos realizado en Buenos Aires, demostraron que el efecto protector de la BCG fue del 73% y se elevo al 100% en meningitis y formas extrapulmonares.

632 TUBERCULOSIS

PREVENCION

En nuestro país donde la tuberculosis es endémica, la vacuna BCG se debe administrar al recién nacido en forma precoz. Según normas nacionales los refuerzos se aplicarían al ingreso escolar y a los 12 y/ó 16 años en aquellos que tengan una sola cicatriz por vacuna BCG. A los niños que al comenzar su plan de vacunación no han recibido la vacuna BCG, se les puede aplicar junto con las demás vacunas, puesto que no interfieren entre sí con su eficacia. Estaría indicada la vacunación con BCG en aquellos adultos que por razones laborales tengan contacto con enfermos tuberculosos o sus muestras biológicas. En todos los casos el receptor de la vacuna debe carecer de infección tuberculosa y de cualquier proceso concomitante que contraindique su aplicación: inmunodeficiencia y/o serología positiva para HIV/SIDA.

Quimioprofilaxis primaria Esta indicada en los convivientes de pacientes tuberculosos bacilíferos menores de 35 años (en mayores de 35 años aumenta el riesgo de hepatitis por isoniacida en 1.2% y este va en aumento según la edad, alcanzando al 5% para los mayores de 65 años) que presentan intradermoreacción tuberculínica al PPD negativa y una vez descartada la enfermedad tuberculosa. La quimioprofilaxis se extenderá por 2 meses con isoniacida 5-8mg/kg/día (máximo 300mg/día). Si aparece conversión tuberculínica al finalizar este período, se descartará enfermedad tuberculosa. Si no hay viraje se continuará isoniacida hasta completar 6 meses o hasta 3 meses luego de que el caso índice se negativice. En caso de recién nacido se puede comenzar con isoniacida y retrasar la vacunación con BCG una vez completado la quimioprofilaxis y descartada la tuberculosis enfermedad.

Protección de la persona infectada Quimioprofilaxis Secundaria (Tratamiento de la infección tuberculosa latente) 1. 2. 3. 4.

En pacientes con serología HIV positiva con PPD igual o mayor a 5mm En convivientes del caso índice con PPD positiva. En virada tuberculínico en los últimos 2 años. En caso de inmunosuprimidos ya sea por quimioterapia o glucocorticoides, por el transcurso que esta se prolongue y extendiéndose 2 meses más. 5. Pacientes infectado más otro factor de riesgo que se presume incrementan la probabilidad de enfermedad tuberculosa (silicosis, diabetes, tratamiento corticoesteroideo prolongado). Se realiza con isoniacida, con dosis entre 5 a 8mg/kg/día, con un máximo de 300mg/día. En resumen, se debe estudiar a los componentes de medio familiar y del trabajo del paciente tuberculosos, a efectos de determinar si hay un caso bacilífero para tratarlo o para conocer si hay recientes infectados para proponerles el tratamiento de la infección latente, o finalmente, si no están contagiados, la realización de la vacuna BCG. El tratamiento de la infección latente tuberculosa se recomienda con isoniacida durante 6 meses, con dosis de 10mg/Kg/peso/día (Tuberculosis Committee, Canadian Thoracic Association).

TUBERCULOSIS 633

17.19. La tuberculosis en el contexto de la infección por el HIV/SIDA La tuberculosis en los pacientes de SIDA adquiere una gravedad inusitada, produciendo la muerte, a veces antes de llegarse a un diagnóstico, con características clínicas diferentes a las clásicas, tales como la generalización, las localizaciones extrapulmonares, las formas no reactivas de tuberculosis. Y es aquí donde, con los recursos que se dispone, se debe proponer una estrategia de lucha contra ambas enfermedades. La atención primaria de la salud (APS) puede llenar el vacío que se nota actualmente, pues puede dar solución a los problemas que presenta el individuo, la familia y la sociedad. Para ello deben integrarse los programas de lucha contra las enfermedades y usar la capacidad instalada. Así los encargados de controlar la pandemia de SIDA deberían contactar a los de los Programas de Control de la Tuberculosis y utilizar su red instalada en el país y su experiencia para, juntos con los efectores de APS, lograr llegar a toda la población. Hay ciertas nociones básicas que el agente de APS debe conocer, que en principio serían las siguientes: Desde el punto de vista patogénico y clínico:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Habitualmente tuberculosis es una reactivación de una infección latente. Puede corresponde también a una infección tuberculosa reciente. Los cuadros clínicos son atípicos. La prueba tuberculínica puede ser negativa (aun en tuberculosis confirmada, el 90% puede tener respuesta cutánea negativa a la tuberculina). Puede haber localizaciones ganglionares extrapulmonares, mediastinales, generalizaciones (miliar) o lesiones pulmonares no cavitadas. A veces, la radiografía de tórax puede ser normal. Los exámenes de las secreciones (esputos, líquido pleural, punción de ganglio cervical) son positivos. Los hemocultivos y el cultivo de materiales fecales son frecuentemente positivos. La mortalidad por tuberculosis es elevada (mayor del 10%).

Desde el punto de vista terapéutico:

Ÿ

Ÿ Ÿ

El tratamiento es el convencional, nunca abreviado. 8 meses en total con 2 meses iniciales de isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida y 6 meses posteriores de isoniacida y rifampicina. Luego seguir administrando isoniacida, hasta que haya recuperación y mantenimiento de los CD4+ por encima de 200 por mm3. Dosis habituales, todas por vía bucal, evitando inyectables. Alto número de fenómenos adversos pueden obligar a hacer sólo tres drogas iniciales. Hay interacciones medicamentosas entre rifampicina y los inhibidores de las

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Ÿ

proteasa (ritonavir). Consultar al experto la conducta a seguir si deben usarse obligatoriamente en forma conjunta esos medicamentos. La tuberculosis multiresistente asociada al SIDA debe ser consultada con el especialista.

Desde el punto de vista de la profilaxis:

Ÿ Ÿ Ÿ Ÿ

Educación general para la salud. Evitar conductas de riesgo. Evitar infección o enfermedad por tuberculosis (uso de quimioprofilaxis con isoniacida). Proscribir la vacuna BCG no sólo en los con serología HIV positiva, sino en todos los que presenten conductas de riesgo o pertenezcan a grupos de riesgo.

Los encargados de la lucha contra estas dos graves plagas que tienen sobreposición entre sí deben pensar en términos de salud de la población y aunar esfuerzos con los programas de asistencia primaria de la salud. Se deben asociar para un fin común, el control de la infección por el HIV y además para proteger a la población de la otra temible enfermedad, la tuberculosis. La peste rosa reactualiza el problema de la peste blanca. Hay que reflexionar y pensar nuevas acciones, simples, económicas, basadas en estructuras que existen, que refuercen los esfuerzos hechos por los viejos programas, ahora lánguidos y mortecinos. En esos programas nuevos, donde APS debe formar parte de los mismos junto a los programas de Control de Tuberculosis y SIDA, habrá que consolidar nuevas estrategias que permitan educar al individuo, diagnosticar oportunamente las enfermedades y evitar las que por su potencialidad pueden ser causa de muerte en plena adolescencia y juventud. Referencias: GonzálezMontaner,R;Laatenciónprimariadelasaludenelcontextodeladobleinfecciónporelvirusdeinmunodeficienciahumanaylatuberculosis;Respiración;1993;6:162-164 Jerant,AJ;Bannon,MyRittenhouse,S;Identificationandmanagementoftuberculosis;AmFamPhysician;2000; 61:2667-2678 Pio,A;Elfuturodelaluchaantituberculosa.Problemasyperspectivas;BolUICT;1983;58:192-197 Rodríguez Castells, H; Enfoques sobre la atención de la salud; Rev Arg Tuberc Enf Pulm Salud Publ; 1979; 40:203-214 TuberculosisCommittee;Canadianthoracicsociety;Essentialsoftuberculosiscontrolforthepracticingphysician; CanMedAssocJ;1994;150:1561-1571

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17.20. Aspectos legales de la tuberculosis PorlaDra.ClaudiaN.Ramirez Es interés de este capitulo encuadrar la tuberculosis dentro de las leyes laborales vigentes, con el fin de poder comprender el proceso legal que debe transcurrir un trabajador que resulte enfermo dentro de su ámbito de trabajo. Debe entenderse que una enfermedad es considerada como enfermedad profesional el ámbito laboral del trabajador infectado lo ha puesto en peligro, esto remarca la importancia del riesgo laboral, es decir los agentes de riesgo específico en cada lugar de trabajo necesarios para que se produzca el contagio. El principal interés de los médicos relacionados con la medicina del trabajo es la trabajar en la prevención de estos riesgos específicos. En el caso de la tuberculosis también puede contagiarse por un accidente de trabajo, es decir por exposición accidental al agente como explicaremos mas adelante. Antes de analizar específicamente lo que concierne a la tuberculosis es importante hacer un breve resumen del marco legal en vigencia actualmente en Argentina, teniendo en cuenta que la normativa legal que explicaremos solo rige para este país.

17.20.1. Situación legal en la Argentina LeydeRiesgosdelTrabajo La ley de Riesgos del Trabajo, Ley 24.557, fue sancionada el 13 de Septiembre de 1995, comenzando regir el 1 de Julio de 1996. Los antecedentes de esta ley son la ley 9.688 cuya vigencia se extendió desde el año 1915 hasta el año 1991 y posteriormente la ley 24.028, sancionada en 1991. Mientras que las leyes mencionadas tenían como objetivo la reparación del infortunio y las enfermedades, es decir que se aplicaban cuando el evento dañoso ya había ocurrido, la ley 24.557, Ley de Riegos del trabajo, tiene como objetivo principal la disminución de la siniestralidad mediante la prevención de los hechos y en la reducción de los costos. Es decir que el nuevo sistema se presenta ya no solo como indemnizatorio del daño ocurrido sino que busca la continuidad laboral del trabajador mediante la rehabilitación, la recalificación y su posterior recolocación laboral. El trabajador tiene el derecho de exigir la mejor prestación, el mejor tratamiento para su dolencia que le brinde la mejor rehabilitación posible, es necesario que el trabajador conozca este derecho, y muchas veces será su médico el que pueda asesorarlo en este sentido. La ley 24.557 establece un sistema de cobertura de los riesgos del trabajo mediante un seguro obligatorio que el empleador debe contratar con una Aseguradora de Riesgos del Trabajo (ART). El proceso que debe atravesar el trabajador es complicado y los trabajadores se enfrentan a él sin asesoramiento letrado, de forma tal que la importancia del conocimiento básico por parte de los médicos tratantes será muchas veces la guía que ayude a los enfermos para conseguir una mejor y más rápida solución.

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PREVENCION

Este sistema es aplicable a todos los trabajadores en relación de dependencia del sector publico o privado, es decir la contratación de una ART es obligatoria, a menos que se trate de un empleador autoasegurado, cuya solvencia económica le permita garantizar el servicio de todas las prestaciones. En esta ley no se cubren todos los accidentes laborales ni todas las enfermedades relacionadas con el trabajo, siendo este último punto modificado parcialmente por dos decretos gubernamentales, el 1.278/00 y el 410/ 01, que analizaremos mas adelante. Los objetivos de la ley 24.557 se presentan en su artículo primero y hacen referencia a la prevención de los riesgos derivados del trabajo, la reparación de los daños derivados de los accidentes de trabajo y las enfermedades profesionales, la promoción de la recalificación y la recolocación de los trabajadores afectados y, por ultimo se refiere a la promoción de la negociación colectiva laboral para la mejora de las medidas de prevención y de las prestaciones reparadoras. Para poder comprender como funciona el sistema en la práctica diaria es necesario conocer primero a las partes involucradas: Ÿ Trabajadores: son empleados en relación de dependencia a quienes se destina las medidas de prevención, curación y resarcimiento como consecuencia de haber sufrido un accidente de trabajo o una enfermedad profesional. Ÿ Empleador: sujeto obligado a contratar una Aseguradora de Riesgos del trabajo ( ART) Ÿ Aseguradoras de Riesgos del Trabajo (ART): son sociedades privadas, con fines de lucro, obligadas adoptar medidas de control sobre los empleadores a fin de que se cumplan las medidas de higiene y seguridad establecidas en la Ley, brindar capacitación en prevención, otorgar prestaciones de dinero y en especie al trabajador damnificado. Ÿ Comisiones Médicas: están integradas por médicos designados por la Superintendencia de Administración de Fondos de Jubilaciones y pensiones ( AFJP) y por la Superintendencia de Riesgos del trabajo ( SRT). Las comisiones médicas locales intervienen en distintos momentos del proceso en que hubieren discrepancias entre las ART y el trabajador (silencio de la ART, Suspensión de prestaciones dinerarias, rechazo de denuncia, etc.). En este punto se plantea otra falla en el mecanismo de acción que ofrece esta ley, primero por que en la mayoría de los casos el proceso de cobertura y reparación de los daños queda en el ámbito de la ART, siendo que los trabajadores desconocen que pueden recurrir a la intervención de estas comisiones y segundo, por que una vez que se llegó a este ámbito el trabajador se encuentra sin apoyo legal ni médicolegal que lo apoye. Las Comisiones Médicas Locales se determinan según el domicilio del damnificado y tienen entre sus funciones la determinación del grado y el carácter de incapacidad del trabajador, determinan la naturaleza laboral del accidente o la enfermedad y el contenido y el alcance de las prestaciones. Este es otro punto modificado por los decretos 1.278/00 y 410/01 donde se estipula que para determinar el carácter laboral de un accidente deberá requerir un dictamen jurídico previo observado por la Superintendencia de Riesgos del Trabajo. El trabajador debe conocer que la segunda instancia luego de un fracaso de sus pretensiones ante la Comisión Médica Local designada.

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Existe otro organismo, la Comisión Médica Central, (CMC), que está facultada para ratificar o rectificar lo dictaminado por las Comisiones Médicas Locales ( CML). Los jueces federales con competencia en cada provincia tiene también esta facultad. Las resoluciones dictadas por la CMC también se pueden recurrir ante la Cámara Federal de la Seguridad Social.

Ÿ

Ÿ

Superintendencia de Riesgos del Trabajo (SRT): Supervisa y controla el funcionamiento del sistema. Es el organismo que debe controlar que las ART y las empresas cumplan la normativa vigente en todos sus aspectos, verificando, entre otras cosas, que se cumplan las normas de higiene y seguridad. El órgano de aplicación que controla a la SRT es el Ministerio de Trabajo. Comité consultivo permanente: integrado por representantes de la Confederación General del trabajo, de los empleadores y del estado y es presidido por el Ministerio de Trabajo y de la Seguridad Social de la Nación, tiene, entre sus funciones la de revisar el Listado de Enfermedades Profesionales que acepta la Ley.

Contingencias Cubiertas: Accidentes del trabajo: En la ley se define el accidente laboral a todo acontecimiento súbito y violento ocurrido por el hecho o en ocasión del trabajo, excluyéndose, en esta definición, otros accidentes laborales al no ser por hechos súbitos y violentos, como la muerte por congelamiento, la producción de hernias abdominales entre otros. Esta definición, entonces, hace posible la divergencia entre el trabajador y la ART, en estos casos, se recurre a las Comisiones Médicas Jurisdiccionales, quienes se expedirán sobre la naturaleza del infortunio. En el decreto 1.278/00 se establece que estas Comisiones deberán requerir un dictamen jurídico previo para poder expedirse en esta cuestión. Así mismo se determinó en el decreto 410/01 que será la SRT quien determine el órgano encargado de hacerlo. Accidente «in itinere»: Es el ocurrido en el trayecto entre el domicilio del trabajador y el lugar del trabajo o viceversa, siempre y cuando el trabajador no hubiese modificado el trayecto por causas ajenas al trabajo. La ley acepta que, previo aviso al empleador, este camino puede modificarse y resultar válido en tres casos: razones de estudio, concurrencia a otro empleo, y atención a familiar enfermo. Enfermedades profesionales: Son las que se originan en el ambiente de trabajo y están incluidas dentro del listado de enfermedades profesionales. A fin de entender mejor este concepto es necesario hacer algunas aclaraciones: La ley 24557, cuenta, desde su entrada en vigencia, con un Listado de enfermedades profesionales, taxativo, cerrado, de forma tal que las enfermedades incluidas en el listado, como sus consecuencias, son resarcibles. Este listado es elaborado y revisado anualmente por el Poder Ejecutivo previa consulta con

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el Comité consultivo Permanente. En él se identifican agentes de riesgo, cuadros clínicos, exposición y actividades en capacidad de determinar la enfermedad profesional. El listado se complementa con un «Manual de Procedimientos para el diagnóstico de las enfermedades profesionales» y con a «Tabla de evaluación de las Incapacidades Laborales», en vigencia por el decreto 659/96. El Manual de procedimientos contiene una definición de cada enfermedad aceptada como profesional y una forma de diagnosticarla, como así también una detalle no taxativo de las actividades que pueden provocarla. De esta forma basta con que el trabajador demuestre que padece una patología y que se desenvuelve laboralmente en un ámbito con capacidad para provocarla para que se presuma que es una enfermedad profesional. El procedimiento a efectuar se puede resumir de la siguiente forma: Un trabajador tiene, por ejemplo un accidente de trabajo, por lo que efectúa su denuncia ante la ART o prestador de la misma. La ART esta obligada a brindar atención inmediata, y se toma un tiempo para aceptar o rechazar la misma, en el mejor de los casos la denuncia se acepta y el trabajador recibirá entonces el tratamiento adecuado hasta llegar al alta médica con o sin incapacidad. El otro supuesto es que la ART rechace la denuncia. En este caso el trabajador puede efectuar la denuncia ante la Comisión Médica Local o Jurisdiccional que le corresponda por su domicilio, la cual se expedirá luego de haber efectuado el examen pertinente y realizado los estudios médicos de su consideración. Si el dictamen es favorable al trabajador, la ART deberá continuar con las prestaciones hasta el alta médica del mismo, pudiendo apelar esta decisión ante la Comisión Médica Central. Si el dictamen es opuesto a los requerimientos del damnificado éste puede apelar ante la Comisión Médica Central presentando una «expresión de agravios», lo que presupone la intervención de un letrado. Si esta Comisión resuelve en forma negativa para el trabajador existe otra instancia que es la apelación ante la Cámara federal de la Seguridad Social. Se adjunta tabla 17.20.1. explicativa. La Ley de Riesgos del Trabajo ( LRT) ha sido modificada parcialmente por el decreto 1.278/00, que introduce una apertura en este sistema cerrado que dejaba enfermedades en todos los medios laborales, sin ninguna cobertura. El decreto mencionado establece que serán consideradas igualmente enfermedades profesionales aquellas que, en cada caso concreto, la Comisión Médica Central considere como provocada por causa directa o inmediata al trabajo, excluyendo la influencia de los factores individuales, ajenos al trabajo. De esta forma, el trabajador puede denunciar ante las Comisiones Médicas locales o juridiccionales, el desarrollo de una enfermedad que no se encuentre en el listado, este trámite debe realizarse mediante una petición fundada, orientada a demostrar la naturaleza profesional de la dolencia. Este decreto abrió una posibilidad para futuros cambios en la estructura del listado de enfermedades profesional. El procedimiento, en este caso difiere del anterior: el damnificado deberá poner en conocimiento de la ART la patología denunciada a fin de que la misma rechace o acepte la denuncia.

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Tabla 17.20.1.1. Procedimiento a efectuar ante una contingencia prevista 1. DENUNCIA del hecho ante:

2. ART presta atención inmediata ↓ ART →

ART Empleador Prestador de la ART

Acepta el infortunio Niega el infortunio ↓ Apelación ante CML

CML →

Acepta el reclamo Niega el reclamo ↓ CMC → Apelación ante CMC ↓ Acepta el infortunio Niega el infortunio ↓ Apelación ante la Cámara Federal de la Seguridad Social La ART da todas las prestaciones que marca la Ley

Si la ART rechaza la denuncia el trámite inicia el trabajador en la CML, que corresponda según su domicilio. Si la misma acepta la solicitud, la ART deberá brindar todas las prestaciones que define la ley y por vía automática las actuaciones se elevan ante la CMC para que rectifique o ratifique el dictamen. Por el contrario, si la resolución es negativa al trabajador es él quien deberá presentar la apelación ante la CMC. Se adjunta tabla 17.20.1.2. explicativa.

Contingenciasexcluidas: Las enfermedades profesionales no incluidas en el Listado, salvo aquellas que incluya la Comisión Médica Central según el decreto 1.278/00 Los accidentes y enfermedades causadas por dolo del trabajador o fuerza mayor extraña al trabajo. Las «enfermedades–accidentes»: son enfermedades comunes incapacitantes en las que el trabajo o el ambiente laboral había actuado como factor agravante o desencadenante. Las incapacidades del trabajador preexistentes al inicio laboral, en este punto es fundamental la realización del examen médico preocupacional realizado al ingreso laboral.

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Tabla 17.20.1.2. Procedimiento a emplear por el damnificado cuando no se halle su enfermedad en el listado Trabajador →

Denuncia ante ART ↓ Acepta Rechaza

La ART comienza las prestaciones Trabajador → Hace petición fundada ante la CML ↓ La CML realiza audiencia y efectúa las medidas de prueba ↓ Acepta Rechaza La ART comienza con las prestaciones Trabajador → Apela ante la CMC ↓ Automáticamente se presenta ante la CMC →

La ART continúa con prestaciones →

Comisión Médica Central ↓ Acepta Rechaza

La ART cesa las prestaciones ↓ La CMC da incapacidad

Reclamo por derecho Civil: La Ley de Riesgos del Trabajo no otorga la opción de reclamar ante la Justicia Civil, salvo por dolo del empleador, que supone un acto ilícito con intención de dañar a otro y a sabiendas. El articulo 39 de esta ley que dispone esta exclusión es ampliamente criticado por todos los sectores, al entender que viola el derecho de igualdad ante la ley, ya que el trabajador queda excluido de los derechos que tiene cualquier ciudadano. Para entender esto habría que analizar como ejemplo a dos personas hipotéticas que sufren un accidente en el mismo lugar y en las mismas circunstancias, de acuerdo a la ley el que fuere empleado en ese momento solo tendría como indemnización el tope máximo que toma esta ley, mientras que la otra persona puede acceder a un juicio por daños, lo que elevaría ostensiblemente su indemnización.

Prestaciones: Una vez que quedó demostrada la vinculación entre un daño y el trabajo, el trabajador tiene acceso las prestaciones que le ofrece el sistema: En especie: Son beneficios y servicios de asistencia al trabajador, que deben ser brindados por la ART mientras dure el proceso patológico que le dio origen.

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Dinerarias: pueden consistir en una suma única de dinero o en una renta periódica dependiendo de cada caso. Para establecer la suma se toma en cuenta la incapacidad que presente el trabajador, su ingreso base diario y mensual, la edad, y las cargas de familia. Con referencia a la incapacidad vale decir que el trabajador puede presentar distintos tipos de incapacidad mientras dure el proceso con relación a un accidente o enfermedad profesional, siendo que esto le otorgará diferentes prestaciones dinerarias. De esta forma existe Incapacidad Laboral temporaria (ILT), cuando el daño sufrido por el trabajador le impida temporariamente la realización de sus tareas habituales, este tipo de incapacidad termina por: alta médica, declaración de Incapacidad Laboral permanente (ILP), transcurso de un año desde la primera manifestación invalidante, o muerte del damnificado. En este caso el damnificado recibirá una prestación de pago mensual mientras dure la ILT. La incapacidad laboral permanente (ILP) implica que el daño sufrido por el trabajador le ocasiona una incapacidad laborativa permanente. El grado de la ILP será determinado por las Comisiones Médicas Locales de acuerdo a la Tabla para incapacidades propuesta por la Ley. Esta incapacidad es provisoria hasta los 36 meses(puede extenderse 24 meses mas), y si no hubiera recuperación será definitiva. En el caso de ILP provisoria la prestación será mensual, mientras que si es definitiva las prestaciones serán de pago único o renta periódica según variables cuya explicación excede el marco de este capitulo.

17.20.2. La tuberculosis dentro del marco de la ley La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa y como tal se encuentra dentro del Listado de enfermedades profesionales que comprende la ley. También se puede aceptar que su contagio puede ser un accidente de trabajo, sería el ejemplo de una enfermera que se clava una aguja con material infectado, en este caso es una accidente al ser un hecho súbito y violento ocurrido en ocasión del trabajo. Nos encontramos entonces con una enfermedad cuyo contagio, desarrollo y secuelas están comprendidos por el sistema de la Ley de Riesgos del Trabajo. La Tuberculosis se encuentra en el Listado de Enfermedades profesionales, el cual enumera las enfermedades y las vincula con aquellos trabajadores pasibles de contraerla en su ambiente laboral. De esta forma el decreto 658/96 determina el agente que produce la enfermedad, la enfermedad en sus distintas formas y las relaciona con la actividad laboral (Tabla 17.20.2.1.) Tabla 17.20.2.1. Agente: Mycobacterium tuberculosis Enfermedades

Actividades laborales que pueden generar exposición

Tuberculosis pulmonar Tuberculosis extrapulmonar Artritis Tuberculosis intestinal Tuberculosis genital

Trabajadores de la Sanidad en contacto con enfermos. Incluyendo los veterinarios y sus ayudantes

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Esto se considera para los trabajadores que no presentaban la enfermedad, y al exponerse al agente, aparecen algunos de los cuadros clínicos descriptos. En caso de existir discrepancias entre la denuncia del trabajador con relación a la enfermedad laboral, le corresponde a las Comisiones Médicas efectuar el diagnóstico. A fin de unificar criterios las Comisiones Médicas cuentan con un Manual de Procedimientos para el diagnóstico de las enfermedades profesionales (anexo l), que define las distintas enfermedades y la forma de diagnosticarlas. En dicho manual se consideran excluyentes para el diagnostico de tuberculosis pulmonar la baciloscopía positiva, alteraciones radiológicas del pulmón y los hallazgos histopatológicos característicos de tuberculosis que se describe como enfermedad granulomatosa. La tuberculosis de localización extrapulmonar puede ser ganglionar, genitourinaria, articular, ósea, meningea, peritoneal y de cualquier órgano o sistema involucrado. En este caso se confirma con biopsia, por hallazgo de granulomas tuberculosos. Una vez que el proceso infeccioso culmina es el momento en que las Comisiones Médicas determinan el grado de incapacidad que presenta el afectado. Para esto se ha elaborado la Tabla de evaluación de incapacidades laborales: que es una escala numérica que da valor funcional a órganos, aparatos o sistemas luego de haberse producido una pérdida anatómica o funcional. Esta determinación debe realizarse teniendo en cuenta la evaluación de la pérdida y el conocimiento de la ocupación del damnificado, por lo que debe realizarse en cada caso. La determinación de incapacidad permanente implica que el daño sufrido por el trabajador le ocasiona una disminución permanente de su capacidad laborativa. La Incapacidad Laboral permanente puede ser total, cuando fuere superior al 66% o parcial, cuando fuese menor que ese porcentaje. La determinación es importante ya que de ello depende las prestaciones dinerarias que recibirá el trabajador. Las secuelas presentes en cada órgano afectado se realizaran mediante estudios específicos que permiten evaluar la pérdida anatomofuncional que se ha ocasionado. En el caso de la localización pulmonar, que es la más frecuente se determina según la tabla 17.20.2.2. de Valoración para la incapacidad respiratoria. Como señaláramos anteriormente la Ley de Riesgos del trabajo se presenta dando importancia fundamental al aspecto preventivo, por lo que se han dispuesto exámenes periódicos y análisis complementarios que debe realizar la ART con una frecuencia determinada en cada caso. Siendo así se prevé un examen periódico de frecuencia anual para aquellos trabajadores expuestos ante agentes de riesgo biológicos con la Tuberculosis, en cuyo caso se deberá realizar examen de esputo y pruebas de tuberculina. Estos exámenes periódicos se deben realizar con fines preventivos, sumados a los exámenes generales que dispone la Ley. Cabe considerar en este punto que en prevención deben respetarse las normativas de la Ley de Riesgos del Trabajo y la Ley de Higiene y Seguridad en el Trabajo. Así mismo cobran gran importancia la educación continua en cuanto a métodos preventivos de todo el personal afectado, como el uso de elementos destinados protegerse del contagio. A los fines de proteger al trabajador expuesto cobra gran importancia el examen de ingreso

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Tabla 17.20.2.2. Valoración de la incapacidad respiratoria según el Baremo de la ley 24.557 (LRT) Estadio 1

Ausencia de disnea. Radiografía de tórax normal o Sin secuela uni o bilateral menor al equivalente de 1/3 de la incapacidad playa pulmonar derecha. Volúmenes espirométricos mayores al 80%. Gases en sangre normales

Estadio ll

Disnea a grandes esfuerzos y/o radiografía de tórax con lesiones uni o bilaterales que no excedan el equivalente a 1/3 de la playa pulmonar derecha. Volúmenes espirométricos entre 65 y 80%. Gases en sangre con saturación de O2 mayor que el 85%

Estadio lll

Estadio lV

Estadio V

Hasta el 30%

Disnea a medianos esfuerzos y/o Radiografía de tórax con lesiones uni o bilaterales que no excedan el equivalente a toda la playa pulmonar derecha. Volúmenes espirométricos entre 50 y 65%. Gases en sangre con saturación de O2 mayor que el 85%

35-50%

Disnea a mínimos esfuerzos y/o en reposo. Radiografía de tórax con lesiones uni o bilaterales que excedan la superficie de la playa pulmonar derecha. Volúmenes espirométricos menor al 50%. Gases en sangre con saturación de O2 menor que el 85%

55-70%

Insuficiencia respiratoria pulmonar, con Cor-pulmonare

70 a 90%

laboral y los exámenes periódicos que marca la ley como los que deben efectuarse si, por un cambio de tareas una persona nunca antes expuesta al agente debiera comenzar a hacerlo, todo esto con fines preventivos y de detección precoz de la enfermedad.

Jurisprudencia argentina Ley de Higiene y Seguridad en el trabajo; Nº 19.587; Decreto 351/79 Ley de Riesgos del Trabajo, Nº 24.557/1995 Listado de Enfermedades Profesionales, decreto 658/96. Aprobado por el Comité Consultivo Permanente Resolución 1967/96, Superintendencia de Riesgos del Trabajo, sobre el exámen médico periódico. Manual de Procedimientos para el Diagnóstico de las Enfermedades Profesionales. Anexo I de la Ley de resolución 45/97 de la Ley de Riesgos del Trabajo. Ministerio de Trabajo y Seguridad Social

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PREVENCION

Modificaciones de la Ley de Riesgos del Trabajo. Decreto 1.278/00 del 28 de Diciembre de 2000 y Decreto 410/01 del 6 de Abril de 2001 Resolución 043/97, Superintendencia de Riesgos del Trabajo, sobre los exámenes médicos. Resolución 054/98, Superintendencia de Riesgos del Trabajo, sobre los exámenes médicos. Tabla de Evaluación de las Enfermedades Profesionales, decreto 659/96.

Referencias: Grisolía,AJ;AccidentesyEnfermedadesdelTrabajo;BuenosAires Lissi,F;ManualdeMedicinadelTrabajo;EdNémesis;BuenosAires Macia,G;LesionesenaccidentesdeTrabajo;EdDepalma,BuenosAires Ramírez,LE;RiesgosdelTrabajo.Manualpráctico;EdBdeF;BuenosAires

17.21. El compromiso de la comunidad Si bien se conocen desde 1882 el agente etiológico y desde 1944 la terapéutica eficaz contra la tuberculosis, esta continúa siendo un serio problema de Salud Pública. Los servicios oficiales gubernamentales sólo alcanzan una proporción de la población. Sus limitaciones están vinculadas a una infraestructura sanitaria inadecuada en muchos países, a insuficiente descentralización y a recursos humanos y financieros limitados (Maher y col). Para Taylor, tres preguntas deben ser evaluadas en toda intervención sobre el cuidado de la salud:

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¿Essegura? ¿Es eficaz? ¿Es efectiva?

Estas preguntas deben ser respondidas desde el punto de vista clínico, epidemiológico y operacional, con los estudios correspondientes. Deben ser realizados análisis económicos, incluyendo costo-beneficio, costo-efectividad y costo-utilidad. Desde el punto de vista de la tuberculosis señala que hay tres caminos para reducir el daño producido por la misma.

1. Desarrollar nuevas armas, como ser mejores tratamientos, vacunas efectivas o pruebas de diagnóstico más certeras. 2. Expandir el uso de las herramientas actuales. Cada una de estas opciones requiere mayores inversiones en financiamiento y en recursos humanos. 3. Dado lo finito los recursos humanos y financieros, utilizar los recursos conocidos más eficientemente. El análisis económico permite identificar los usos más eficientes de los recursos.

TUBERCULOSIS 645

El análisis costo-beneficio incluye el de los costos y sus resultados, y todo demanda que incremente los costos de inversión deben ser analizados teniendo en cuenta que los recursos son finitos. Señalan Bradford y col que la diseminación de la tuberculosis en la comunidad preocupa por su transmisión por vía aerógena, por la virulencia de los gérmenes, por la significativa morbilidad y por los costos que genera. Si bien hay connotaciones que implican labor de organismos oficiales de salud pública, la diseminación se hace en las cercanías de los pacientes, y la aparición de casos lejos de su área de residencia tarda en llegar, lo que permite que la comunidad, que conoce sus integrantes pueda actuar muy rápidamente. Hadley y Maher reconocen que debe haber una participación de la comunidad, que debe colaborar con los programas que tienden a controlar y erradicar la tuberculosis. La tabla 17.21.1 muestra un sumario potencial de actividades que puede desarrollar la comunidad en su esfuerzo por colaborar en el control de la tuberculosis. La comunidad debe saber que la tuberculosis puede ser erradicada. Se ha erradicado la viruela, luego de 4 siglos de lucha contra ella y disponiendo de un arma extraordinaria como es la vacuna antivariólica. Se está trabajando intensamente, gobiernos, comunidades y organizaciones no gubernamentales de bien público en erradicar la poliomielitis. La tuberculosis presenta un problema diferente, ya que hay una tercera parte de la población mundial que alberga el bacilo de la tuberculosis, sin estar enfermos. Señala Dye que la morbilidad y mortalidad por tuberculosis estarán muy disminuidas para el 2010, pero que la infección tuberculosa persistirá mucho más tiempo, actuando como un indicador muy sensible de la Salud Pública, y como un marcador de la calidad de sus acciones. ¿Qué sería necesario para encarar un plan de erradicación de la tuberculosis?

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Mejorar la estructura sanitaria, con un programa fuerte de control de enfermedades infecciosas y tuberculosis Un programa de vigilancia epidemiológica Rapidez para producir cambios favorables Participar en una estrategia mundial Coordinar y unir esfuerzos públicos y privados Establecer prioridades Aumentar la eficiencia Mantener la investigación Proveer recursos adecuados

¿Por qué no erradicar la tuberculosis? Se pregunta Enarson. Responde que si hoy todos se pusieran de acuerdo, siguiendo direcciones de los organismos internacionales e incluyendo a la Unión Internacional contra la Tuberculosis se tardarían unos 70 años. Es tonto postergar implementar un programa global solidario para erradicar la tuberculosis. Se tienen las armas, falta la voluntad. Demorar su aplicación será un costo tremendo para la humanidad.

646 TUBERCULOSIS

PREVENCION

Tabla 17.21.1. Resumen de actividades que puede desarrollar la colectividad para colaborar en el control de la tuberculosis (Handley y Maher) El compromiso de la comunidad Compromiso de la comunidad Precaución en el tratamiento

Tipode compromiso Formal/informal

Actividad

Comentarios

Envío de mensajes para Educadores orientadores promover el conocimiento de los síntomas y necesidad de tratamiento completo

Detección de casos y referencia para diagnóstico

Formal

Seguimiento por TS

Combinando 2 enfermedades puede ser más económico

Mejorando acceso a drogas antituberculosas

Formal

Control por TS

Combinar con una enfermedad no estigmatizante Interesar a atención primaria de la salud

Diseminar información por TS, comunidad o grupos de discusión

Pacientes,TSycomunidad están comprometidos

Aproximación directa a estigma Aproximación indirecta a estigma

Formal/informal

Formal

Basado en el programa con persona de TS no estigmatizado

Mejorando el cumplimiento

Formal/informal

Diseminar información encareciendo el cumplimiento

Apoyo general

Informal/formal

Apoyo de la familia, Apoyo psicológico y grupos y comunidad para ayuda para recolección de cumplir tratamiento esputos, resultados, medicamentos

Tratamiento directamente Formal/informal observado («DOT»)

TS, familiar o miembro de la comunidad

Reconocer fenómenos adversos e interrupción de tratamientos

Formal

TS reconoce fenómenos adversos Comunidad reconoce interrupciones de tratamiento

Documentar progresos y resultados

Formal/informal

Mensajes señalando los beneficios del tratamiento Explicar los fenómenos adversos de las drogas antituberculosas

Aproximaciones innovadoras

Formación de asociaciones Voluntarios iliterados de trabajadores ciudadanos, comunitarios proveen uso de manuales. Trabajo servicios a la comunidad con escolares y familias

TS: trabajadores de la salud

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Nunn considera que un compromiso de la naciones más desarrolladas y ricas, con un compromiso político compartido entre ellas y las organizaciones privadas de buena voluntad asociados en los grandes avances científicos, deben llevar optimismo en este campo, controlando la tuberculosis antes del fin de la centuria. El plan para erradicar la tuberculosis debe comprender:

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Mejorar efectividad en prevención y control, mejorar el seguimiento. Vigilancia en las personas con alto riesgo. Desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico, tratamiento y prevención. Transferencia rápida de la nueva tecnología a la Salud pública.

El compromiso político para erradicar la tuberculosis debe contar con:

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Preocupación popular Consenso médico y científico Preocupación institucional Interés de los medios de comunicación

Un gran país como el nuestro, dicen en EE.UU., puede llevar a cabo este plan, es hora de tener una sociedad libre de tuberculosis! (Miller y Castro). Kenneth Castro (National TB controllers workshop) señaló que la comunidad tenía un arma secreta para erradicar la tuberculosis. Eran todos los profesionales de la salud que están dedicados y comprometidos en esta lucha contra la tuberculosis, y que esperaba que en la fecha del descubrimiento de Koch, donde se lo recuerda como el Día Mundial de la Tuberculosis, en breve pudiera ser el que se recordara, gracias al esfuerzo de todos, el Día Mundial de la Erradicación de la Tuberculosis. El resto de los países, y Argentina, tienen las armas para lograrlo, y, ahora el reto y la palabra.

Referencias: Bradford,WZ;Koehler,J;El-Hajj,Hycol;DiseminationofMycobacteriumtuberculosisacrosstheSanFrancisco bayarea;JInfectDis;1998;177:1104-1107 Dye, C; Tuberculosis 2000-2010: control, but not elimination; Int J Tuberc Lung Dis; 2000(supl);s146-s152 Hadley,MyMaher,D;Communityinvolvementintuberculosiscontrol:lessonsfromotherhealthcareprogrammes; IntJTubercLungDis;2000;4:401-408 Enarson, DA; Why not the elimination of tuberculosis?; Mayo Clin Proc; 1994; 69:85-86 Maher, D; van Gorkom, JLC; Gondrie, PCFM y Raviglione, M; Community contribution to tuberculosis care in countries with high tuberculosis prevalence: past, present and future; Int J Tuberc Lung Dis; 1999; 3:762-768 Miller, B y Castro, KG; Sharpen available tools for tuberculosis control, but new tools needed for elimination; JAMA;1996;276:1916-1917 NationalTBcontrollersworkshop;1998;TowardTBelimination;USDepartmentofHealthandHumanServices; PHS;CentersforDiseaseControlandPrevention;Atlanta,Georgia,EE.UU.;1998 Nunn,P;Theglobalcontroloftuberculosis:whataretheprospects?;ScandJInfectDis;2001;33:329-332 Taylor, Z; The cost-effectiveness of screening for latent tuberculosis infection; Int J Tuberc Lung Dis; 2000; 4(supl):s12-s133

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