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• Carla Paola Zambrano

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4o trimestre 1999

Epidemias

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9 778411 355668

P.V.P. 1000 PTA. 6,01 EURO

Sumario 4 La perenne enfermedad José M. Valderas Martínez La historia de la humanidad es la de una lucha sisífica contra todo género de contrariedades, entre las que las enfermedades infecciosas ocupan un puesto destacado. No hace mucho que la partida parecía ganada, pero resultó no ser así.

12 La Peste Negra Colin McEvedy Transmitida por las pulgas que parasitan las ratas, ha afligido a la humanidad durante más de mil años. Se desconocen las razones de sus cíclicas desapariciones y reapariciones.

18 Trueque siniestro Gilberto Corbellini El descubrimiento de América supuso la entrada en contacto instantánea de grupos biológicos que habían estado aislados unos de otros durante milenios. La consecuencia sanitaria fue un dramático intercambio de enfermedades.

22 La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793 Kenneth R. Foster, Mary F. Jenkins y Anna Coxe Toogood Fue una de las primeras grandes epidemias de la enfermedad en los Estados Unidos y devastó la entonces capital de América. Pero de ese episodio se extrajeron lecciones duraderas para la ciudad y el país.

28 Los nuevos virus Bernard Le Guenno Cada año se identifican nuevos virus. Entre los más peligrosos para el hombre figuran los de las fiebres hemorrágicas. Las alteraciones naturales o artificiales del ambiente favorecen su propagación.

36 Panorámica del sida en 1998 Jonathan M. Mann y Daniel J. Tarantola Los grupos humanos más afectados por el virus suelen ser los que disponen de menos medios para afrontarlo eficazmente.

38 Medidas preventivas Thomas J. Coates y Chris Collins La modificación de determinados comportamientos sigue siendo la forma primordial de limitar la epidemia de sida.

41 Tuberculosis. Enfermedad reemergente Manuel Casal Román Sigue siendo la enfermedad infecciosa más importante, aunque el público y las autoridades sanitarias la tuvieran poco en cuenta en los últimos decenios.

42 El prion en la patología Stanley B. Prusiner Rechazada antaño la posibilidad de su existencia, los patólogos comienzan a ver en los priones los responsables de diversas enfermedades genéticas o espontáneas de carácter infeccioso.

50 Desarme de los virus de la gripe W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger, Robert G. Webster Pronto contaremos con medicinas que tratarán la gripe mediante la detención de la replicación vírica en los tejidos, fármacos que podrían desempeñar funciones preventivas.

60 Epidemias de meningitis cerebroespinal Patrick S. Moore y Claire V. Broome Enfermedad debilitante y a menudo mortal, la meningitis sigue siendo común en muchos países en vías de desarrollo. Los nuevos descubrimientos podrían permitirnos, muy pronto, prever y controlar sus brotes epidémicos.

68 La resistencia contra los antibióticos Stuart B. Levy Ciertas infecciones bacterianas resultan ya indemnes ante cualquier antibiótico. El problema de la resistencia podría revertir si la sociedad tomara en consideración que los fármacos afectan por igual a las bacterias “buenas” y a las “malas”.

75 La enfermedad de Lyme Gail S. Habicht, Gregory Beck y Jorge L. Benach Una bacteria, transmitida a los seres humanos por la picadura de un ácaro, provoca un síndrome artrítico grave que podría estar mediado por la interleucina-1, uno de los reguladores del sistema inmunitario.

82 Origen bacteriano de la úlcera de estómago Martin J. Blaser Entre una mitad y un tercio de la población mundial lleva en su estómago una bacteria “lenta”, Helicobacter pylori, que infecta la mucosa gástrica y causa úlceras y cáncer.

88 Vacunas genéticas David B. Weiner y Roald C. Kennedy Las vacunas fabricadas con productos genéticos puede que consigan prevenir el sida, el paludismo y otras terribles infecciones insensibles a las técnicas de inmunización actuales.

La perenne enfermedad

José M. Valderas Martínez

La historia de la humanidad es la de una lucha sisífica contra todo género de contrariedades, entre las que las enfermedades infecciosas ocupan un puesto destacado. No hace mucho que la partida parecía ganada, pero resultó no ser así

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e habla de epidemia cuando una enfermedad afecta a un grupo humano determinado con mayor frecuencia de la esperable dentro de cierto ámbito temporal. Su acepción más popular, menos rigurosa, la relaciona con enfermedades de origen tóxico e infeccioso y con el contagio, pero el término se aplica con propiedad a cualquier enfermedad. Otras nociones afines son las de pandemia (una epidemia que se extiende por todo un continente o incluso por todo el globo, piénsese actualmente en el sida) y la de endemia, que es la enfermedad que se ha asentado en una población con carácter permanente, como la malaria en tantas partes del planeta. No hace mucho más de veinte años que pareció que la partida contra las enfermedades infecciosas estaba decidida. Los sucesivos éxitos obtenidos tras la Segunda Guerra Mundial tuvieron su apogeo en la erradicación de la viruela en 1977, como resultado de una campaña de vacunación mundial durante un decenio. El tan temido virus Variola major, responsable de la muerte de millones de personas en todas las épocas y continentes, quedaba así confinado a dos laboratorios, uno de Moscú y el otro del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Atlanta. Al casi fortuito descubrimiento de la penicilina había seguido el desarrollo de todo un arsenal antibiótico al que se suponía no podría resistir bacteria alguna. El hombre moderno de los países industrializados, pertrechado con vacunas y antibióticos, dirigía su mirada a lo que consideraba la plaga del siglo XX, el cáncer. Pero una vez más las enfermedades infecciosas retornaron. Nunca se habían ido del todo y menos aún en el tercer mundo. Y a principios de los años ochenta se unió a la larga lista

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un nuevo flagelo: el sida. Hoy las enfermedades infecciosas son la primera causa de muerte en el mundo. A viejas conocidas como la tuberculosis, la malaria o el cólera se suman enfermedades de nuevo cuño, como las fiebres hemorrágicas de Lassa o Ebola, cuya mera mención parece provocar un terror similar al que hace siglos despertara la peste. Pestes y epidemias han acompañado al hombre desde los orígenes de la civilización. La agricultura trajo los primeros asentamientos estables, cuya población no tardaría en crecer; con ellos aparecieron las epidemias. Las encontramos por todo el mundo antiguo, en Egipto e Israel, en Grecia y Roma. La cabeza momificada del faraón egipcio Ramsés V, muerto hacia 1160 a.C., presenta lesiones que parecen corresponder a la viruela. El mundo semita enumera las epidemias entre las plagas famosas del Antiguo Testamento. Los autores del Corpus hipocrático estaban familiarizados con la malaria; describieron sus efectos intermitentes (fiebres tercianas y cuartanas) y elaboraron una interpretación general de las fiebres en torno a los días críticos. Pero tal vez la peor de todas ellas fuera la peste de Antonino. Se supone que la enfermedad (probablemente viruela) cosechó entre 165 y 180 d.C. unos cinco millones de muertos.

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a desmembración del Imperio Romano supuso hasta cierto punto un freno a la diseminación de las epidemias. El carácter predominantemente agrícola de las sociedades de la época implicaba la dispersión de la población por aldeas y núcleos rurales. Al escasear el comercio y no sufrir el ha cina miento de la urbanización, las grandes epidemias permanecieron aletargadas durante mucho tiempo.

Su regreso no pudo ser más feroz. En la Baja Edad Media la peste negra se enseñoreó de Europa. Halló su entorno ideal en las ciudades, insalubres y faltas de alcantarillado, en las que campaban a sus anchas las ratas, las pulgas y el bacilo (Yersinia pestis). En la peste las ratas ejercen de reservorio, esto es, albergan al agente infeccioso, mientras que las pulgas que las parasitan hacen de vector, es decir, son responsables de la transmisión de la enfermedad. Cuando una rata infectada muere, las pulgas buscan un nuevo huésped al que picar para alimentarse. Con la picadura el bacilo pasa a la sangre y, si el huésped es una persona, se desencadena la enfermedad, con una mortandad que, sin tratamiento, se cifra en dos tercios de los afectados. Hacia 1300 la peste negra comenzó a avanzar por Asia antes de propagarse a Europa y el norte de Africa. Entre 1346 y 1352 barrió Europa entera, dejando un rastro de más de 20 millones de muertos. Es la mayor epidemia de peste que se recuerda y la que dio pie a la elaboración del Decamerón de Boccaccio. Otro capítulo de la historia que muestra con terrible crudeza la devastación causada por las epidemias se inicia con el descubrimiento de América. Los pueblos del Nuevo Mundo habían vivido exentos de las aflicciones euroasiáticas. Constituían, pues, lo que en epidemiología se entiende por suelo virgen y sensible (o susceptible), sin defensas inmunitarias contra las enfermedades incubadas por los españoles. Lo acababan de comprobar en su propia carne los guanches. La conquista de las islas Canarias en el siglo XV supuso la extinción casi absoluta de los nativos, cuyo sistema inmunitario se sintió inerme ante las infecciones de los europeos. La primera epidemia, que hizo estragos en La Española en 1493,

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1. LOS CUATRO JINETES DEL APOCALIPSIS: la Peste, la Guerra, el Hambre y la Muerte. Alberto Durero talló en 1498 este grabado en madera, que muestra a la humanidad subyu-

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gada por estos azotes implacables. La peste negra que barrió Europa en el siglo XIV quedó en la memoria colectiva como una de las peores mortandades de la época.

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pudo ser la gripe porcina, llevada por los cerdos a bordo de las carabelas de Colón. Pero fue la viruela el azote más cruel, tras alcanzar el Caribe en 1518. Mató a un tercio de los habitantes de La Española. De Puerto Rico pasó a Cuba. Acompañó a Hernán Cortés en su conquista del México de Moctezuma, en cuya capital Tenochtitlán vivían 300.000 vecinos, el triple que en Sevilla. Tras los primeros contactos el extremeño pudo, en 1521 y con sólo 300 hombres, adueñarse de una ciudad abatida ya por la enfermedad. Lo mismo sucedió con Pizarro y su conquista del Perú. Entró en el Cuzco de unos incas desarmados por la infección. Se admite que entre 1518 y 1531 habría muerto, víctima de la viruela, un tercio de la población india. No fue la única. Oleadas sucesivas de sarampión, gripe y tifus multiplicaron los estragos producidos. Pero el daño no acabó ni siquiera entonces. Desde 1520 los esclavos negros sustituían a la falta de mano de obra indígena, sobre todo en las minas del Perú. Con los africanos arribaron al Nuevo Mundo la malaria y la fiebre amarilla. A la par que exportaba enfermedades, la España renacentista conocía el embate de la sífilis, que se discute si fue traída de regreso por Colón. Lo cierto es que irrumpió en 1493, durante la guerra entre España y Francia por el dominio de Nápoles. Los franceses, en su retirada, la expandieron por Europa. Pronto se llamó mal de Nápoles, mal francés en Italia, mal español en Holanda, mal polaco en Rusia, mal ruso en Siberia, mal cristiano en Turquía y mal portugués en la India y Japón. La sífilis, causada por la espiroqueta Treponema pallidum, constituye un ejemplo típico de las nuevas plagas que surgen en tiempos de guerras internacionales y flujos de población. Cuando la conquista europea se extendió por el hemisferio septentrional, los nativos no corrieron mejor suerte. Ingleses y franceses arrasaron las poblaciones indígenas con la viruela introducida en mantas y ropa. La viruela mató a la mitad de los hurones en 1645, triste suerte que sufrieron más tarde cherokees, omahas y mandanos. Las medidas de cuarentena, el descubrimiento de la vacuna de la viruela y una mayor atención a la maternidad y a la alimentación de los niños posibilitaron cierto retroceso de las epidemias en el siglo XVIII, que permitió una recuperación demográfica. Pero varias tornaron a surgir con especial virulencia en la centuria

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siguiente. Es el caso de la tuberculosis, la “peste blanca”, por cuya causa moría en la primera mitad del siglo más gente que por cualquier otro morbo epidémico. De antiquísima historia, la tuberculosis se manifestaba en una sintomatología variopinta. Los microbiólogos reducen hoy a dos los agentes causantes de la enfermedad: Mycobacterium tuberculosis y M. bovis. El primero se transmite directamente a través de las vías respiratorias. El segundo infecta a los animales domésticos y llega a los seres humanos a través de los alimentos. Aunque M. tuberculosis puede asentarse en distintas partes del cuerpo, cuando se instala en los pulmones produce la tuberculosis pulmonar, antaño conocida por “consunción” o “tisis”. Tísicos románticos fueron John Keats, Franz Schubert, Mariano José de Larra, Aleksander Pushkin, Giacomo Leopardi, José de Espronceda, Felix Mendelssohn, Edgar Allan Poe y Frederich Chopin. Si en la primera mitad del XIX llegaron a contabilizarse de 300 a 500 bajas por cada 100.000 personas en la mayoría de los países de Occidente, en la segunda mitad inició su declive merced, en buena medida, a la construcción de viviendas más capaces y mejor ventiladas, así como a una alimentación más equilibrada.

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pidemia representativa también del siglo XIX fue la del cólera, caracterizada por trastornos internos, náuseas y vértigos que desembocaban en vómitos violentos y diarreas, con excretas que adquirían forma líquida grisácea (“agua de arroz”), hasta que sólo se expulsaba agua y fragmentos de membrana intestinal. A ello seguían violentos calambres musculares, con una sed insaciable, continuado por una etapa de hundimiento, con caída del pulso y letargia. Deshidratado y a un paso de la tumba, el paciente presentaba los típicos labios azulados y arrugados en un rostro cadavérico. Enraizado en el subcontinente indio, el cólera no había alcanzado proporciones epidémicas hasta 1816, cuando brotó en Bengala. Cuatro años más tarde lo padecía la península entera. Soldados y caravanas comerciales lo propagaron por Filipinas, China y Japón. Se abrió camino hacia el oeste a través del golfo Pérsico. Y se adentró en los imperios otomano y ruso. La primera oleada amainó en 1826. Pero ni la segunda, ni la tercera, ni la cuarta fueron tan misericordes. La segunda, que perduró de 1829 a 1852, se extendió por Asia continental, cuenca mediterránea, Rusia y

Europa. En 1832 murieron 7000 londinenses y otros tantos parisienses. Ese mismo año cruzó el Atlántico, dejando su sello en Nueva York y la costa oriental. Hacia 1834, atravesado el país, llegó al Pacífico y bajó por México y América del Sur. Volvió a Estados Unidos desde Cuba y penetró en Canadá. La tercera oleada conoció su clímax en 1854. Entre 1847 y 1861 el cólera se cobró, sólo en Rusia, un millón de víctimas. La cuarta pandemia, que empezó en 1863 y duró hasta 1875, tuvo su epicentro en Alejandría, desde donde se transfirió a Italia y Marsella. La guerra franco-prusiana facilitó su dispersión europea. Pero la microbiología, que había dado por entonces pasos firmes, lograría en 1884 la identificación y el aislamiento del bacilo del cólera por Robert Koch, lo que promovió medidas sanitarias más drásticas. Ello no impidió, sin embargo, la muerte sembrada por la quinta oleada de 1892, que, en el caso de Hamburgo, tuvo mucho que ver, paradójicamente, con el nuevo sistema de canalización de las aguas; sin filtración suficiente, el sistema de cañerías distribuía con una mayor eficacia el caudal contaminado del Elba. Fueron los últimos coletazos de una pandemia que todavía retornó en la transición del siglo, aunque apenas tuvo incidencia en Europa occidental; no así en Rusia, donde se ensañó en los años de la Primera Guerra Mundial y la revolución bolchevique.

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a lucha científica contra las epidemias tomó cuerpo en el último tercio del siglo XIX. Alphonse Laveran, cirujano militar destinado en Argelia, observó en 1880 el plasmodio de la malaria en su primer estadio de reproducción sexual, lo que encajaba con una observación previa según la cual crecía en el estómago del mosquito. Pero ¿cómo se transmitía? La hipótesis de que el mosquito era a la vez huésped y vector de la malaria la desarrolló en 1894 un joven cirujano del ejército británico, Ronald Ross. La idea de éste era clara: encontrar pacientes que sufrieran malaria, permitir que los mosquitos se alimentaran de su sangre, matar los insectos y diseccionarlos para descubrir lo que resultó ser el organismo de Laveran. Tras desentrañarse la compleja interrelación entre el ciclo biológico de Plas modium y la enfermedad, quedó demostrada la existencia de varias formas del organismo capaces de causar tipos diferentes de malaria (terciana, cuartana, etc.) y se comprobó que no todas las especies de mos-

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quito le servían de vehículo. Confirmando el trabajo de Laveran, Ross descubrió la presencia del Plasmodium en el estómago de los Anopheles que habían atacado a las víctimas. El “día del mosquito”, el del hallazgo, fue el 20 de agosto de 1897 en el laboratorio de Ross en Secunderabad. Puesto que no se disponía de fármacos apropiados, las medidas de control se orientaron hacia la erradicación de los mosquitos. Se recurrió al sulfato de cobre, se echó queroseno en los estanques para evitar la eclosión de los huevos, se apantallaron las ventanas y se protegió con malla el catre. Los resultados fueron espectaculares: la incidencia de malaria (que se corresponde con el número de los casos nuevos de la enfermedad en un tiempo dado) cayó un cincuenta por ciento en tres años. Andando el tiempo, se observó que el arsénico de cobre, un producto barato, acababa con las larvas de mosquito. Hacia 1927 la enfermedad había desaparecido de las ciudades de Norteamérica. El horizonte parecía despejado. La posterior introducción del DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) redobló la eficacia de las medidas de control. En 1945, aunque la malaria seguía infectando anualmente a 300 millones de personas en todo el mundo, se confiaba en su total erradicación. Hasta el punto de que la OMS juzgase en 1957 que triunfar sobre ella era un objetivo alcanzable. Las primeras investigaciones sobre la malaria arrojaron luz sobre el problema de la fiebre amarilla. John Crawford había propuesto la participación de los mosquitos en su transmisión en 1807. Hipótesis que retomaron, en el ecuador del siglo, Josiah Nott y Louis Beauperthuy y sobre la que volvió en 1881 Carlos Finlay, cuando observó que, en las hemorragias producidas por fiebre amarilla, se descargaban enteros los eritrocitos. Postuló que se trataba de un fenómeno parecido a la viruela y su vacuna; si se quería, pues, transferir la fiebre amarilla de un paciente a una persona sana, el material inoculable tenía que extraerse del interior de los vasos sanguíneos del afectado e introducirlo en el torrente circulatorio del sano. Y eso sólo podían realizarlo los mosquitos. Finlay conjeturó que el mosquito picaba los capilares del individuo infectado y, al agredir a otro sujeto, éste contraía la fiebre amarilla. Declaró que el mosquito Aedes aegypti era el agente. Estudió su ciclo biológico y halló que los vectores eran hembras fecundadas, que pondrían los huevos en un medio acuoso.

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Observó que la sangre del enfermo, chupada por el mosquito, acometía ciertas transformaciones. Pensó que los microbios se multiplicaban en el aparato bucal del mosquito, aunque no sospechaba todavía de las glándulas salivales. Ante la mortandad por fiebre amarilla sufrida por los dos bandos, España y Estados Unidos, en la guerra de Cuba, Walter Reed y James Carroll se propusieron en 1898 comprobar la hipótesis de Finlay. Estaba reciente la identificación por Ross del mosquito de la malaria y era manifiesta la participación de insectos en otras patologías, incluida la enfermedad del sueño. Puesto que los animales no parecían contraer la fiebre amarilla, se decidió por la autoexperimentación. Jesse Lazear prestó su brazo a mosquitos de la especie Aedes aegypti que habían picado a los infectados. No pasó nada. Carroll repitió la experiencia y a los cuatro días cayó gravemente enfermo. Cabía, empero, la posibilidad de que hubiera contraído la infección en cualquier otro lugar de La Habana. Se ofreció entonces voluntario un soldado que no había entrado en contacto con la

fiebre amarilla. Sufrió un ataque ligero, demostrando con ello que los mosquitos difundían la enfermedad. Para resolver cualquier duda, se diseñó un experimento atinado. Los investigadores dividieron a soldados voluntarios en dos grupos. El primero se vistió con la indumentaria de las víctimas y compartió su dormitorio, para comprobar si contenían material contagioso. Se mantuvo aislado el segundo grupo, aunque expuesto a la picadura de mosquitos que habían frecuentado pacientes de fiebre amarilla. Ninguno de la primera muestra contrajo la enfermedad, en tanto que el 80 por ciento de los segundos se infectaron. Una vez desentrañado el mecanismo —la picadura de un mosquito infectado—, había que identificar el agente, tan exiguo que atravesaba el filtro que cerraba el paso a la bacteria más pequeña conocida. Era la primera vez que se involucraba un virus filtrable en la etiología de una enfermedad humana. En 1925 la fundación Rockfeller descubrió una nueva variedad de fiebre amarilla en la jungla, que afectaba por igual a monos y a personas. Se estableció que el virus podía pasar del hombre al mo-

2. EL VIRUS DE LA VIRUELA presenta su apariencia característica al microscopio electrónico en esta imagen coloreada. Tiene una forma ovoidal y un tamaño relativamente grande, de unos 300 nanómetros en su diámetro mayor. En su interior se observa el agregado de proteínas y ADN.

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puerperal, las erisipelas, la escarlatina, la gonorrea y la sífilis. Más tarde seguiría todo un arsenal antibiótico. Los médicos pensaron que, salvo excepciones, el tratamiento de las enfermedades infecciosas no planteaba problemas. Los estudios demográficos apuntaban a que la introducción de los antibióticos había incrementado la esperanza de vida entre 6 y 7 años y durante los años ochenta algunos laboratorios incluso abandonaron el desarrollo de nuevos principios. La ciencia parecía haberle tomado la medida a las epidemias en los decenios centrales del siglo.

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3. LOS MOSQUITOS son vectores de numerosas enfermedades, como la malaria y la fiebre amarilla. El insecto perfora la piel y la pared de los vasos sanguíneos para alimentarse, inyectando así los agentes infecciosos directamente en la sangre.

no. Evidentemente no se podían erradicar los mosquitos de la selva. Sólo cabía la inmunización. Hacia 1937 se logró una vacuna eficaz. Pero la fiebre amarilla sigue siendo un grave problema allí donde existe el entorno adecuado para la prosperidad de Aedes aegypti. La mortalidad por tuberculosis, sífilis, neumonía bacteriana, difteria, tos ferina, sarampión y poliomielitis, entre otras, declinó merced a las medidas higiénicas (personales, familiares y laborales) y a los remedios farmacológicos en la primera mitad del siglo XX. Se creó la sueroterapia y se desarrollaron agentes bacterioestáticos, que detenían la propagación de los microorganismos responsables, y antibióticos, que los mataban. Paul

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Erlich concebía la idea de unos “proyectiles mágicos” que atacaran a los agentes infecciosos pero respetaran al huésped, y durante su búsqueda obtenía en 1909 el salvarsán, eficaz contra el treponema de la sífilis. El neosalvarsán, sintetizado en 1912, producía menos efectos secundarios. Las sulfamidas ejercían un efecto bacterioestático sobre el microorganismo parasitario, al bloquear su multiplicación, y ofrecían al organismo una oportunidad para recuperarse. A las sulfamidas sucedieron los antibióticos. Fue pionera la penicilina, descubierta por Fleming en 1928 y con una enorme eficacia contra un sinfín de enfermedades, desde la neumonía y la meningitis hasta las infecciones estafilocócicas, pasando por la sepsis

os éxitos deslumbrantes de la sanidad pública en los años sesenta y setenta se nublaron en los ochenta y comienzos de los noventa. El resurgi miento de las enfermedades infecciosas se debió en parte a la disminución de la atención a y de la financiación de las instituciones sanitarias. Los éxitos cosechados y la obtención de tratamientos etiológicos efectivos disminuyeron la percepción de la peligrosidad de estas enfermedades. Esta impresión se tradujo en una reducción progresiva de los presupuestos y en el desmantelamiento de estructuras de salud pública críticas, situación que afortunadamente tiende a superarse en la actualidad. Muestra de ello es la creación en octubre de 1995 en la OMS (Organización Mundial de la Salud) de un departamento de enfermedades infecciosas y emergentes. Pero algo tuvo que suceder para revertir la tendencia. En 1981 dos médicos californianos informaron de varios casos de pneumopatía atípica provocada por Pneumocystis carinii, un parásito habitualmente inofensivo para el hombre. Los afectados presentaban un síndrome de inmunosupresión grave, relacionado con un descenso notable del número de linfocitos circulantes. Eran los primeros casos descritos de sida, la enfermedad provocada por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). Se cebaría inicialmente en los homosexuales, de la mano de la promiscuidad y la falta de precauciones, y en los consumidores de droga, por el intercambio ritual de jeringuillas infectadas, antes de extenderse por todo el mundo. Originario del Africa subsahariana, el virus se transmite por contacto sexual y por derivados de la sangre y produce el desmantelamiento del sistema inmunitario. Hoy la esperanza de una pronta vacuna se ha disipado, una vez conocida su capacidad de mutación, superior a la de la propia gri-

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pe. Y si bien ha decaído la tasa de in- puesto al hombre en contacto con re- sos grupos de primates africanos. Su cidencia, sigue estando fuera de servorios salvajes que antes eran po- gran diversidad indica una larga facontrol. co accesibles. El contacto accidental se de asociación entre el virus y el siAún aparecerían nuevas enferme- del hombre con especies portadoras mio. Las transmisiones accidentales dades infecciosas. A vuela pluma, re- de virus perfectamente adaptados a entre el hombre y los reservorios salcuérdense las terribles fiebres de Las- sus huéspedes puede producir enfer- vajes tuvieron que originar casos que sa, de Marburg y del Valle del Rift en medades muy graves en las personas pasaron desapercibidos. Africa o la fiebre hemorrágica bolivia- sensibles al agente infeccioso. Las fieMucho más raramente se produce na en América del Sur, criptosporo- bres hemorrágicas por arbovirus, fi- la enfermedad por la aparición de un diosis, legionelosis, virus de Ebola, lovirus (Ebola) o hantavirus resultan virus nuevo. Ocurre así con el virus enfermedad de Lyme, hepatitis C, del contacto repetido con reservorios de la gripe. Sus variantes aparecen síndrome pulmonar de hantavirus, salvajes, como los de la selva ecuato- regularmente debido al estrecho conEscherichia coli 0157 y el síndrome rial. Los lentivirus, de los que deriva tacto entre el hombre y los animales de choque tóxico. el VIH, están presentes en numero- domésticos que sirven de reservorio Unos años antes de la detección de los primeros casos de sida, 25 personas que preparaban cultivos celulares enfermaron en la ciudad alemana de Mar burg. Siete de ellas murieron en pocas horas. Dos años más tarde, en 1969, en Lassa, Nigeria, una monja enfermó de fiebre hemorrágica y contagió a otras dos antes de morir. Un año más tarde se desató una epidemia en ese mismo hospital. El uso de jeringuillas no esterilizadas fue el origen de la propagación fulgurante de la epidemia. En 1976 apareció un virus desconocido de letalidad muy superior a los temidos Marburg y Lassa. La fiebre hemorrágica Ebola hizo acto repentino de presencia en Nzara, una ciudad meridional de Sudán. A la fiebre y el dolor de las articulaciones siguen luego vómitos negros, fallo renal y hepático, agarrotamientos, hemorragias por todos los orificios, cho que y muerte. El virus prendió en un hospital de una ciudad cercana, donde mató a muchos pacientes y al personal médico. Dos meses más tarde apareció a 800 kilómetros de distancia, en el río Ebola de la región del Zaire, matando a 13 personas de las 17 de que constaba el equipo técnico de un hospital misionero y sembrando la muerte en varios pueblos. Ninguno de los nuevos agentes infecciosos, ni los virus de Lassa, Marburg, Ebola, ni siquiera el del sida son realmente nuevos, tal como han demostrado los análisis de genética molecular. ¿Por qué entonces amenazan hoy 4. EL VIH, causante del sida, se multiplica en los linfocitos T, como el de la imagen. Las en Lassa, San Francisco o Pa- partículas víricas (en azul) se preparan para infectar nuevas células. En 1981 se identificarís? Los cambios ecológicos y ron los primeros casos de sida en Estados Unidos. Algunos años después la epidemia se de los comportamientos han había extendido a todos los contientes.

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5. LA TUBERCULOSIS se propaga con facilidad entre las personas que se encuentran en condiciones socioeconómicas precarias, que además suelen no cumplir bien los tratamientos. Para evitar que por este motivo aparezcan cepas multirresistentes se está ensayando la terapia de observación directa, en la que se administra la medicación al enfermo en presencia de personal sanitario.

al virus, como las aves, el cerdo y el caballo. Nuevas cepas aparecen cada veinte o treinta años y desatan pandemias que afectan a un 80 % de la población mundial. Si bien pudiera esgrimirse que la aparición de nuevos agentes era algo imprevisible, la reaparición de enfermedades que se consideraban controladas refuta una excusa tan ligera.

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esurge la tuberculosis. Más de un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis, que continúa matando cada año a unos tres millones de personas, más que cualquier otro agente infeccioso; el 95 por ciento de ellas están en el Tercer Mundo. Se atribuye tamaña eficacia del agente a la magra respuesta inmunitaria, situación que se agudiza en muchos países por la malnutrición y el sida. Pese a la aplicación generalizada de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), ésta presenta graves limitaciones en su función preventiva. El tratamiento requiere además que los pacientes tomen grandes dosis de combinaciones de fármacos antibacterianos a lo largo de varios meses subsiguientes al diagnóstico, práctica que resulta de difícil ejecución en muchas partes del globo, amén de verse minada por la emergencia de cepas resistentes a la combinación de medicinas. También

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los países más desarrollados vuelven a padecer su azote. La ciudad de Nueva York experimentó a finales de los ochenta un aumento considerable de los casos de tuberculosis declarados, después de tres decenios de regresión de la enfermedad. Se ha ensayado con éxito un tratamiento conocido como terapia de observación directa (TOD), que se basa en la administración de los fármacos en presencia de un especialista. Se supervisa así el cumplimiento de la medicación para evitar su abandono y el desarrollo de multirresistencias. En cuanto a la malaria, las esperanzas puestas en su erradicación se desmoronaron cuando se hizo evidente que los mosquitos habían adquirido resistencia contra el DDT y se descubrió que el insecticida terminaba por entrar en la cadena alimentaria, creando un grave problema sanitario y ambiental, sin excluir mutaciones graves. El propio Plasmodium se hizo resistente a la quinina y la cloroquinina. La malaria sigue afligiendo a unos 300 millones de personas a finales del siglo XX, muchísimos más que en 1960, con una tasa anual de mortalidad cifrada en torno a entre dos y tres millones de afectados. Si la pobreza es un aliado formidable de la propagación de enfermedades infecciosas, en la malaria la asociación resulta palmaria; observamos así que

en las naciones deprimidas del Africa subsahariana mueren por su causa cada año de 430.000 a 680.000 niños. El parásito modifica su constitución genética a mayor velocidad que la industria farmacéutica puede sintetizar y ensayar nuevas medicinas. Algunos medicamentos recentísimos, como la Mefloquina, producen además importantes efectos secundarios. La ciencia, empero, no da por perdida esa batalla. Se ha observado que la tala de bosques y la roturación consiguiente de nuevos campos de labor han terminado con el medio donde medra Anopheles dirus, un vector de la malaria, en el sureste asiático; otro tanto ha sucedido en América del Sur con Anopheles darlingi. Aprovechando los avances de la cartografía génica se ha diseñado un plan internacional consagrado a la secuenciación del genoma de Anopheles gambiae, el mosquito responsable de la propagación de la enfermedad en Africa, donde mata a más de 800.000 personas anualmente. Eso significa que, con el progreso de la cartografía del genoma humano y el de Plasmodium, ya en marcha ambos, tendríamos el repertorio completo de los genes de los tres actores del ciclo de la malaria. La difteria ha vuelto a los países de la antigua Unión Soviética. La degradación de los servicios sanitarios y del nivel de salud pública tiene mucho que ver con la aparición de nuevas cepas de microorganismos que se creían vencidos con vacunas y antibióticos. Nunca se fue del todo el cólera. En 1961 brotó la séptima pandemia, en Indonesia. Su fuente era la nueva cepa El Tor del Vibrio cholerae y se propagó por Asia y Africa a principios de los setenta. El Tor llegó a Perú en 1991. Con cadencia mensual iba extendiéndose de un país a otro del cono sur. A principios de 1992 había afectado a 400.000 iberoamericanos. Murieron cuatro mil. En 1993 una nueva cepa de V. cholerae azotó la India y Ban gladesh, matando a 5000 personas. Denominada cepa 0139 (nada menos que la cepa 139-ésima descubierta) no tardó en extenderse por el sudeste asiático y podría constituir el anuncio de la octava pandemia. Para explicar esa temida difusión del cólera se apela al cambio climático, que fomenta la propagación termoinducida de organismos planctónicos de costas y estuarios en que se escuda y multiplica el vibrión causante. El resurgimiento de las enfermedades infecciosas obedece también al empleo abusivo y deficiente de los antibióticos, que ha favorecido el de-

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sarrollo de cepas resistentes a varios fármacos. Ya antes de la utilización terapéutica de la penicilina se observó que algunas cepas de estafilococos eran capaces de sintetizar una enzima capaz de destruir por hidrólisis la molécula. Hoy más del 95 % de los estafilococos dorados del medio hospitalario son resistentes a la penicilina. El desarrollo de la resistencia bacteriana a un antibiótico es una consecuencia de la presión de selección ejercida por el fármaco. Un antibiótico no destruye más que a las bacterias sensibles de una población bacteriana dada y el sistema inmunitario del enfermo hace el resto. Si el tratamiento es incompleto (o si es innecesario, como en las enfermedades víricas, frente a las que los antibióticos carecen de efecto), las bacterias resistentes encuentran el camino expedito para su desarrollo y multiplicación. El número de familias de antibióticos es por desgracia limitado. La última descubierta data de 1962. Sin progresos decisivos y sin el abandono de prácticas terapéuticas inapropiadas, nos arriesgamos a perder la guerra con las bacterias.

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os peligros asociados a las enfermedades infecciosas no se limitan a las epidemias propagadas de forma natural. La reciente guerra del Golfo Pérsico trajo el fantasma de las armas biológicas. El temor a su recurso ha llegado a frenar y a aplazar indefinidamente la aplicación de una resolución de la OMS que preveía la destrucción para el 30 de junio de 1999 de los últimos virus de la viruela vivos, pues es evidente que estos ejemplares serían de la mayor utilidad en caso de reemergencia del virus, ya fuera “accidental o intencionada”. En el éxito y en la conciencia de los fracasos ha desempeñado un papel decisivo el desarrollo de una disciplina de reciente historia, la epidemiología. Nacida al socaire de los primeros trabajos estadísticos y bacteriológicos del último tercio del siglo XIX, permitía acotar la incidencia real de la patología en una comunidad en un intervalo temporal determinado. Poco a poco sus cultivadores fueron refinando métodos y conceptos, perfeccionando la preparación de los estudios, depurando fuentes de sesgo y confusión, aquilatando los procesos de inferencia causal. Su campo de investigación comenzó a trascender los límites estrechos de las enfermedades infecciosas para incluir las crónicas y otras de interés sanitario general. Para comprender su influjo en el

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bienestar sanitario de las gentes piénsese en la aportación de la epidemiología al recomendar la adición de flúor al agua en los años cuarenta, que supuso una prevención generalizada de la caries dental. La búsqueda de una asociación entre la dieta, el estilo de vida y los factores ambientales, por un lado, y la patología, por otro, constituye el objetivo primordial de la epidemiología en su significado moderno.

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a epidemiología enseña que el primer paso a dar en la prevención de una epidemia es la pronta detección. De ahí el interés de la recolección sistemática y persistente de datos a través de métodos moleculares y redes de comunicaciones, con el consiguiente análisis e interpretación de los mismos. Puede servir de ejemplo la norteamericana Red Nacional Molecular de Subclasificación para la Vigilancia de Enfermedades de Origen Alimentario, el PulseNet, que ha logrado la identificación de brotes en diversos estados de la Unión de un número relativamente escaso de personas afectadas. Por lo que respecta a los métodos moleculares, los médicos cuentan con un poderoso armamentario para descubrir la naturaleza infecciosa de una enfermedad. Si éstos fracasan, los bioquímicos pueden extraer perfiles de respuesta en el ARNm huésped que son específicos del agente o de la clase. En cualquier caso, la experiencia epidemiológica reciente nos revela que laboratorio y práctica clínica se complementan a la hora de descubrir un nuevo problema patológico. Tras la detección, el control. Los sistemas de detección de enfermedades infecciosas emergentes deben hallarse en íntima relación con los sistemas de control. Junto a los imprescindibles servicios de inspección rutinaria, se demanda una capacidad de respuesta rápida, es decir, de ensayo presto de las pruebas y de realización de investigaciones epidemiológicas. Por fin, la prevención. Las vacunas constituyen un ejemplo excelente de prevención comprobada. Veintitrés millones de ancianos estadounidenses no recibieron la vacuna pneumocócocica en 1993; con ella se habrían asegurado unos 78.000 años de vida saludable y se hubieran ahorrado 194 millones de dólares. Otros métodos de eficacia indiscutible son los análisis de sangre y el tratamiento de productos sanguíneos para prevenir la hepatitis B y el sida, así como la administración de antibióticos intra-

partum a las mujeres que presentan riesgo de transmitir a su descendencia estreptococos del grupo B. Los biosensores y los microdispositivos de ADN son técnicas que, entre otras, y conforme nos adentremos en el nuevo milenio, habrán de ejercer profundos efectos en la medicina clínica y en la práctica sanitaria pública, pues tendrían que permitir un diagnóstico rápido y específico de las enfermedades, al conocerse de inmediato los organismos implicados y si portan genes de resistencia.

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l 6 de agosto de 1999 moría en el hospital Charité de Berlín un ciudadano alemán que acababa de volver de Costa de Marfil. Pocos días después del regreso presentó fiebre elevada y, excluidas otras posibilidades, se pensó en el Ebola. Los otros pacientes del hospital fueron evacuados y se confinó al personal médico en la clínica. La noticia saltó de inmediato a los medios de comunicación, sembrando la inquietud. Algunos periódicos se preguntaron si alguno de los restantes pasajeros de ese vuelo estaría también contagiado y si podría ser el inicio de una epidemia que se extendiera por toda Europa. Incluso se preparó al ejército para un eventual traslado de enfermos o médicos. Al final resultó que la vacuna contra la fiebre amarilla no había producido la inmunización esperada, algo que ocurre en menos del 1 % de los casos en Europa. Se trató del primer caso conocido de muerte por fiebre amarilla en Alemania desde 1946. El caso demuestra por un lado la enorme alarma que producen situaciones como la descrita, pero pone también en evidencia que distan de ser posibilidades remotas. A las puertas del siglo XXI hay que recuperar la capacidad para luchar contra las enfermedades infecciosas. Tal vez algún día se pueda cerrar esa página de la historia. Pero no será mañana.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE BURDENS OF DISEASE. EPIDEMICS & HUMAN RESPONSE IN WESTERN HISTORY. J. N. Hays. Rutgers University Press, New Brunswick. 1998. VIRUSES, PLAGUES & HISTORY. M. B. Oldstone. Oxford University Press, Nueva York. 1998. EMERGING INFECTIOUS DISEASES: PUBLIC HEALTH ISSUES FOR THE 21ST CENTURY. S. Binder, A. M. Levitt, J. J. Sacks, J. M. Hughes. Science, vol. 284, n.o 5418, págs. 1311-1313; 1999.

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La Peste Negra

Colin McEvedy

Transmitida por las pulgas que parasitan las ratas, ha afligido a la humanidad durante más de mil años. Se desconocen las razones de sus cíclicas desapariciones y reapariciones

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ntre Europa, Africa del norte y el Próximo Oriente se alcanzaría, en 1346, una población total cercana a los 100 millones de habitantes. En el curso de unos pocos años, la cuarta parte de ellos murió víctima de una nueva y terrorífica enfermedad que se extendió por aquellos territorios, matando a la mayoría de los que tuvieron la desdicha de padecerla. El mal acabó con el crecimiento poblacional que había marcado la evolución de la sociedad medieval: en apenas cuatro años, entre 1346 y 1352, Europa sufrió la pérdida de unos 20 millones de personas. La enfermedad responsable de tan macabra estadística fue la peste bubónica, a la que, oportunamente, se denominó “Peste Negra”, designación que ha conservado a lo largo de la historia. Los efectos de la Peste Negra resultaron particularmente catastróficos, al atacar después de un largo período en el que la enfermedad había estado ausente de Occidente. La que comentamos no fue la primera ocasión en que la peste asoló Europa. Unos 800 años antes, durante el reinado de Justiniano, en el siglo VI, se registró una epidemia de proporciones similares. Durante los dos siglos que siguieron a la peste de Justiniano, como durante los cuatro que siguieron a la Peste Negra, se desencadenaron otras epidemias, aunque de menor entidad. Desde aquellos tiempos la enfermedad ha sufrido un pronunciado declive, si bien todavía hoy se da en algunos lugares, incluso en Estados Unidos. Entre el 70 y el 80 por ciento de los que contrajeron la peste en el siglo XIV murieron por ello. Los síntomas se pre-

sentaban con tal gravedad que presagiaban la muerte en un plazo de cinco días. El nombre de peste bubónica procede de uno de los primeros signos clínicos de la enfermedad: la aparición de grandes hinchazones dolorosas (llamadas bubones) en los nódulos linfáticos de la axila, cuello o ingle de la víctima. Por regla general, tres días después de la aparición de los bubones los enfermos se veían asaltados por fiebre alta, acompañada de delirio y de la presencia de manchas negras, resultado de hemorragias subcutáneas. Conforme avanzaba el proceso, los bubones crecían y se hacían más dolorosos; a menudo reventaban. Este último episodio resultaba especialmente atroz, hasta el punto de que los pacientes, moribundos ya, se sumían en un estado de gran agitación. Sin embargo, los médicos siempre interpretaron que la reventazón constituía una buena señal, aunque sólo fuera porque probaba que los pacientes seguían luchando casi una semana después de iniciado el mal. Posiblemente la mitad de los condenados a morir ya había fallecido antes de alcanzar este estadio. Los que padecían la infección directa del torrente sanguíneo presentaban un shock séptico caracterizado por hemorragias masivas y muerte rápida, forma de peste conocida como septicémica. En otros casos, la peste se contagiaba como una especie de neumonía; las víctimas sufrían colapsos, escupían sangre y en muy pocos días estaban prácticamente muertas; tal era la peste neumónica. Por extraño que parezca, pese a la frecuente presencia de la enfermedad

y el elevado precio que se cobraba, nadie disponía entonces de indicios sobre su naturaleza, su causa última o el mecanismo de difusión. Durante el período de la Peste Negra, las gentes solían atribuir el mal a combinaciones astrológicas desfavorables o aires o vapores pútridos (“miasmas”), nada de lo cual podía traducirse en programas preventivos de ninguna clase. Algunas teorizaciones paranoides achacaron la enfermedad a un envenenamiento provocado voluntaria-

1. HORRORES CONSECUTIVOS A LA PESTE representados en “El triunfo de la muerte”, de Pieter Brueghel el Viejo. La parca, en forma de esqueletos deambulantes, arrasa el reino de los vivos. Ni el rey, con sus toneles de oro, ni los jóvenes juerguistas de la mesa escapan al inexorable ejército de los muertos. Detrás del monarca, una patrulla de esqueletos arroja sus víctimas a una fosa común; en el trasfondo se observa un paisaje desolado, desprovisto ya de vida. Este tipo de visiones apocalípticas eran frecuentes durante los siglos en que la peste devastaba Europa y los más sanos podían desaparecer en cuestión de días.

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mente por brujas, por musulmanes (decían los cristianos), por cristianos (según los musulmanes) o por judíos (según aquellos otros dos grupos).

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or fin, en 1894, el bacteriólogo francés Alexandre Yersin descubrió que la peste bubónica estaba causada por una bacteria gramnegativa, la Yersinia pestis, perteneciente al grupo bacteriano de los bacilos filamentosos, muchos de los cuales son patógenos. Los bacilos de la peste se encuentran con baja frecuencia en numerosas poblaciones de roedores salvajes de todo el mundo; se transmiten entre ellos por las pulgas. En el caso de la peste bubónica, el insecto responsable suele ser la pulga oriental de rata, Xenopsylla cheopis. Cuando pica a una rata infectada, ingiere los bacilos, que proliferan en su tubo digestivo y lo obstruyen; la pulga, incapaz de ingerir sangre, se vuelve rabiosamente hambrienta y, en sus frenéticos intentos de alimentarse, pica repetidamente al hospedador, regurgitando más bacilos en cada picadura. Los puntos de

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inyección actúan como focos de diseminación de los bacilos. Si el hospedador muere, cosa probable, la pulga se traslada al roedor más cercano. De este modo la enfermedad se propaga con rapidez. Conforme disminuye el número de ratas vivas, las pulgas parasitan hospedadores de sangre caliente a los que normalmente no atacarían, como seres humanos y animales domésticos, y se desencadena una epidemia. Una vez introducida la enfermedad entre la población humana, puede transmitirse de una persona a otra a través de la inhalación de gotitas infectadas expulsadas con la respiración. Eso no quita que la manera habitual de propagación sea la picadura de pulga. De hecho, la enfermedad no subsiste al acabarse los roedores, que son los portadores primarios del bacilo de la peste y de la pulga de los múridos. La condición esencial para que se produzca una epidemia (un brote en la población humana) es la existencia de una epizootia (un brote en la población animal, en este caso de roedo-

res). Y ello es necesario no tanto para iniciar cuanto para mantener la enfermedad entre los humanos. Por supuesto, ambas poblaciones han de encontrarse en íntimo contacto para que la transmisión tenga éxito, aunque es dudoso que eso resultara nunca un problema en el Medievo. Las personas vivían entonces rodeadas de ratas, tanto en las áreas urbanas como en las rurales. Se supone que la Peste Negra recorrió la Ruta de la Seda, la senda transasiática utilizada para el transporte de la seda china hasta Europa. Dos razones lo avalan. En primer lugar, en 1346 se registraron brotes de peste en Astrakán y Saray, estaciones de caravanas del bajo Volga, en territorio ruso. En segundo lugar, durante los años 1347 y 1348, el erudito y viajero árabe Ibn Battuta, de regreso de la India por la Ruta de las Especias, indicó que las primeras noticias sobre la peste las encontró a su llegada a Aleppo, en el norte de Siria, y no antes. Ello excluye la propagación pestífera por la vía del océano Indico y puertos del golfo Pérsico.

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Lo más probable es que la enfermedad se iniciara entre las marmotas, grandes roedores originarios del Asia central cuya piel constituía un importante artículo comercial en aquella parte del mundo. Según esta reconstrucción histórica, los tramperos probablemente encontraron animales muertos o moribundos y recogieron las pieles, encantados de hallar tan abundante suministro, vendiéndolas a comerciantes quienes, a su vez, sin dar importancia a las noticias sobre aparición de enfermedades entre los cazadores, las venderían a compradores occidenta-

les. Cuando los fardos de pieles de marmota enviados a través de la Ruta de la Seda se abrieron en Astrakán, las pulgas, hambrientas, saltarían de las pieles en busca de la ración de sangre que tuvieran más a mano. Según parece, desde Saray la peste se trasladó río Don abajo hasta Caffa, un importante puerto del mar Negro, cuya gran población ratuna brindaría el caldo de cultivo ideal para los bacilos pestíferos. Dado que muchas de las ratas de Caffa vivían en barcos veleros que efectuaban viajes a otros puntos de Europa, la enfermedad encontró un fácil me-

dio de transporte hacia esta parte del mundo. En efecto, difícilmente podría diseñarse un medio más eficaz de diseminar la peste que un barco medieval. Las bodegas de aquellas naves estaban abarrotadas de ratas; cuando la tripulación dormía, las ratas se enseñoreaban del buque, corriendo por las jarcias y sembrando la cubierta de pulgas. El ciclo infeccioso de pulga a rata y viceversa se mantendría hasta que la población ratuna se viera tan disminuida por la enfermedad que no pudiera mantener a todas las pulgas y los consiguientes bacilos pestíferos. Las pulgas, hambrientas, transmitirían entonces el mal a la población humana. No debe extrañar, pues, que, a finales de 1347, la peste afectara a la mayoría de los puertos situados en la ruta que unía Caffa con la ciudad italiana de Génova.

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2. VESTIMENTA USADA POR LOS MEDICOS durante el brote de peste que afectó a Marsella en 1720. Recubría a su portador de pies a cabeza; a ésta se le daba apariencia de pájaro, creyéndose que protegía del contagio. En el pico se depositaban hierbas aromáticas a modo de filtro del aire contagiado; la vara contenía incienso para despejar los miasmas. Incluso los orificios de los ojos ofrecían protección, recubiertos de cristal.

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os dos puertos más importantes a lo largo de esa ruta eran Pera, suburbio de Constantinopla, y Messina, en Sicilia. Ambos constituían puntos obligados de atraque de las naves que cruzaban el Mediterráneo y se convirtieron en importantes focos de diseminación. El primer impacto sobre la población de Constantinopla lo describió gráficamente el emperador Juan VI Cantacuzeno, quien perdió un hijo por causa del mal en 1347. Contaba que se extendía por las islas griegas y por las costas de Anatolia y de los Balcanes, matando “a la mayoría de la gente”. El primer brote registrado en Messina ocurrió en octubre de 1347, desencadenándose una epidemia que se extendió con rapidez por toda la isla. Desde allí, a comienzos de 1348, la Peste Negra afectó a Tunicia, en la costa septentrional de Africa, y después se extendió por Cerdeña hasta España. Al tiempo de alcanzar la península Ibérica, la peste bubónica ya se había extendido al corazón de Europa, de lo que puede acusarse, en parte, a los genoveses. En efecto, se cuenta de ellos que impidieron entrar en su puerto naves procedentes de Oriente y cargadas con compatriotas enfermos. Esta actitud insolidaria tuvo escaso éxito, pues la ciudad resultó tan afectada como cualquier otra, y el desvío de los barcos hacia otros puertos, como Marsella y Pisa, aceleró la invasión de Europa por la peste. Para entonces la peste ya asolaba todo el Mediterráneo. Navíos de transporte de seda, pieles y esclavos la habían transmitido a Alejandría antes de concluir 1347; desde allí se extendió al sur hacia El Cairo, al es-

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BERGEN

1347 1348 1349 1350 1352

MAR DEL NORTE

RI

O

BRISTOL

WEYMOUTH

RIO VOLGA

1351

DO

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SARAY

OCEANO ATLANTICO

RIO GARONA

ASTRAKAN MILAN

BURDEOS

MARSELLA

CAFFA

GENOVA PISA

TOULOUSE

MAR NEGRO BAL

C

S ANE

MAR CASPIO

CONSTANTINOPLA

CERDEÑA

ANATOLIA MESSINA TUNEZ

ALEPPO DAMASCO BEIRUT

MAR MEDITERRANEO

GAZA ALEJANDRIA EL CAIRO

3. LA PESTE NEGRA alcanzó Europa, procedente del Asia Central, a través de la Ruta de la Seda, presentándose en Caffa en torno a 1347. Desde este importante puerto del Mar Negro asaltó las ciudades costeras más importantes de Europa y del

te hacia Gaza, Beirut y Damasco y, finalmente, a lo largo de la costa africana hacia Marruecos. En 1348 la Peste Negra había saltado del Mediterráneo a la costa atlántica europea. Cruzó el suroeste de Francia a través de su capital, Toulouse, y rápidamente recorrió el Garona hasta Burdeos, en la costa occidental. Desde allí es presumible que uno de los barcos que transportaban vino para Inglaterra la introdujera en Gran Bretaña. En 1348 se registró el primer brote en Weymouth, en la costa sur inglesa, y se extendió después a Irlanda, posiblemente desde Bristol. Desde Inglaterra, la peste cruzó el mar del Norte para atrapar Escandinavia entre sus mortíferas garras. Según un relato, la invasión de Escandinavia pudo achacarse a un barco que abandonó Londres en mayo de 1349, llevando una tripulación completa y un cargamento de lana en dirección a Bergen. Días después apareció la nave a la deriva frente a las costas noruegas. Gente de la costa, que se acercó a remo, encontró la tri-

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norte de Africa. La mayor parte de Europa resultó afectada antes de que la epidemia llegara a su fin, en 1352. Milán fue la más importante de las ciudades que se salvaron, a causa, según se cree, de su lejanía del mar.

pulación muerta; volvieron a tierra con la lana e, involuntariamente, también con la peste. Así empezó una reacción en cadena que afectó, pueblo tras pueblo, la costa noruega. Durante el año siguiente la Peste Negra hizo estragos entre las poblaciones de Dinamarca y Alemania, antes de entrar en Polonia (1351) y Rusia (1352). De este modo se completó el círculo; no sólo volvía la enfermedad a lugares alejados apenas unos centenares de kilómetros del lugar por donde entró en Europa sino que, después de cuatro años devastadores, las tasas de mortalidad europeas recuperaron los valores normales. La sociedad que sobrevivió a la Peste Negra conoció una notable prosperidad; los supervivientes heredaron las fortunas de sus familiares fallecidos y muchos ocuparon posiciones prominentes que antes les habían estado vedadas. Sin embargo, su buena suerte no duró mucho. En 1356 apareció un segundo brote de peste bubónica en Alemania, que se extendió con rapidez. El mayor tributo hubieron de

pagarlo los niños nacidos con posterioridad a la primera plaga. Desde entonces, la peste siguió visitando Europa con triste regularidad; el continente no lograba liberarse de ella más que durante períodos de unos pocos años seguidos. Si bien las epidemias siguientes no alcanzaron la mortalidad de la Peste Negra, persistió su incidencia negativa sobre el crecimiento de la población europea hasta finales del siglo XIV. Se alcanzó entonces el equilibrio entre la peste y los humanos y en el siglo XV la población comenzó a recuperarse. En las regiones fuertemente castigadas, el número de habitantes tardó en volver a sus niveles originales; a finales del XVI, la población superaba ya en todos lados las cifras anteriores a la peste. Curiosamente, las posteriores reapariciones de la peste (menos frecuentes) alcanzaron, en muchas ocasiones, la virulencia de los peores brotes. Así, durante la última epidemia francesa, entre 1720 y 1722, murió la mitad de la población de Marse-

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lla, el 60 % en la vecina Tolón, el 44 % en Arlés y el 30 % en Aviñón y Aix. Sin embargo, la epidemia se constriñó a la región de Provenza y el número total de fallecidos no superó los 100.000.

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n el siglo XVI era creencia generalizada que la peste se extendía por contagio, es decir, que un factor tóxico se transmitía de los enfermos a los sanos. La transmisión podría ser por contacto directo con un enfermo o, de modo indirecto, a través de sus vestidos o ropas de cama. De acuerdo con ello, numerosas ciudades y pueblos establecieron regulaciones cuarentenarias. Las autoridades inglesas, por ejemplo, recomendaron que los enfermos de peste se encerraran en sus casas o se trasladaran a “casas de apestados” especialmente dispuestas al efecto. Un caso extremo de seguimiento de tales disposiciones fue el famoso protagonizado por William Mompeson, párroco del pueblecito de Gyam, Derbyshire, quien, cuando

apareció la peste de 1666, convenció a la comunidad entera para que se encerrara y así pasara la cuarentena. Uno por uno, los feligreses que permanecieron fieles a sus contaminados hogares padecieron la enfermedad. La tasa de mortalidad, del 72 por ciento, indica que la comunidad probablemente sufrió una tasa de morbilidad (infección) del cien por cien, precio sin duda extraordinario por una teoría equivocada. Encerrar la gente en casa es, obviamente, uno de los peores métodos de lucha contra la peste. Esta enfermedad está ligada al local, manifestándose con mayor facilidad cuando las ratas, las pulgas y las personas se mantienen en estrecho contacto mutuo. Enclaustrar a las personas significa aumentar la probabilidad de que les pique una pulga portadora de peste o se infecten por contacto con otro ser humano. Las autoridades reconocieron que las cuarentenas eran peligrosas para

4. DlSEMINACION DE LA PESTE en una casa medieval; podía ser muy rápida a partir del momento en que se infectaban las ratas negras que la habitaban. Una rata infectada, como la marcada con un punto de color el día 1, moriría el día 5. Entonces sus pulgas la abandonarían, llevando la peste a otras ratas. El día 10

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las personas sanas que se encerraban con sus familiares enfermos, pero las mantenían creyendo que, pese al sacrificio de algunas vidas, quizá se frenara la extensión de la enfermedad. Dado que la peste la transportanban las ratas, que se movían con libertad, el esfuerzo cuarentenario supuso una pérdida de tiempo y de vidas. También se hicieron intentos de aplicar la cuarentena a los pasajeros y mercancías transportados en barco. Cuando se observaba la presencia de enfermedades parecidas a la peste entre la tripulación o el pasaje, los barcos se enviaban a lazaretos (estaciones cuarentenarias) hasta que las autoridades consideraban que había pasado el peligro y los liberaban. Por ejemplo, en Marsella, en mayo de 1720, el velero Grand Saint Antoine tuvo que pasar una cuarentena de tres semanas porque ocho de sus tripulantes habían fallecido durante la travesía desde el Próximo Oriente. Pese a esos esfuerzos para contener la expansión de la

dichos animales también habrían muerto y las pulgas afectarían a los seres humanos, de los que infectarían alrededor del 75 por ciento. El día 15, aproximadamente la mitad de las personas habría muerto, una cuarta parte se habría repuesto de la enfermedad y otra cuarta parte habría escapado indemne.

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peste, la enfermedad brotó en Marsella, iniciándose entre los trabajadores portuarios que descargaron el buque a su salida de la cuarentena. Pocas son las pruebas de que ese tipo de cuarentenas resultaran alguna vez eficaces. Venecia fue uno de los primeros puertos que pusieron en vigor prescripciones de aislamiento cuarentenario, a comienzos del siglo XV, que se hacían cumplir bajo amenaza de pena de muerte para los contraventores. Y sin embargo, Venecia sufrió la peste tanto como cualquier otra ciudad de Italia, presumiblemente porque resultaría imposible evitar que las ratas del buque sometido a cuarentena saltaran a tierra y llevaran la peste con ellas.

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or fin, tras incontables ciclos de presencia y ausencia, la peste desapareció de Europa. El último episodio, que afectó a Londres, comenzó en 1665 y acabó, espectacularmente, en el gran incendio de 1666. Los londinenses, como es natural, atribuyeron su salvación al fuego purificador. Más tarde se sugirió que su resistencia a la peste se debió a la reconstrucción que siguió al fuego y al hecho de que la ciudad nueva dispusiera de casas de ladrillo y calles amplias y limpias, en lugar de las retorcidas estructuras de madera y paja y malolientes callejones de la época medieval. Es una explicación atrayente que no resiste un examen serio. Por un lado, el fuego sólo destruyó el centro de Londres, el área menos afectada por cualquiera de los anteriores brotes de peste, dejando indemnes los congestionados suburbios que habían proporcionado el principal asiento del mal en las ocasiones anteriores. Por otro lado, otras ciudades europeas, como París y Amsterdam, se libraron de la peste durante la misma época, lo que no puede ponerse en relación con el incendio de Londres. Otra hipótesis, más sugerente aunque también inexacta, explica la desaparición de la peste por coincidencia con ciertas mejoras en los niveles de higiene y sanidad. Si bien no puede desecharse el factor higiénico, no explica por sí solo que los brotes pestíferos posteriores ocurrieran cada vez más lejos del centro de Europa y mantuvieran su curso habitual y sus elevadas tasas de mortalidad. Parecía como si Europa estuviera desarrollando cierta forma de resistencia a la peste, que impedía su propagación al modo usual. En el norte, la tendencia a la retirada viajó hacia el este; en las zonas mediterráneas se dirigió hacia el sur. Cuanto más tardía era

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la presentación de la epidemia, menos capacidad de difusión parecía tener. Para mayor admiración, ello ocurría cuando, según todos los índices disponibles, el tráfico por mar y tierra se incrementaba. Cuando, a últimos del siglo XIX, se comprendió por fin el papel desempeñado por las ratas, se sugirió que el apaciguamiento de la peste podría explicarse por cambios de la dinámica de las poblaciones de rata negra, Rattus rattus. Durante el siglo XVIII se observó que la rata negra, portadora histórica de la enfermedad, había sido desplazada en buena medida por una nueva especie, la rata marrón (Rattus norvegicus), que quizá constituyera un vector mucho menos apropiado, puesto que, aun siendo similar su susceptibilidad al bacilo, la rata marrón suele vivir más alejada de los humanos que la negra. Residencias típicas de la rata marrón son los sótanos oscuros, o las alcantarillas, mientras que la rata negra corretea por las habitaciones superiores y por las vigas de la casa. Dado que el salto de la pulga oriental de rata alcanza a lo sumo 90 milímetros de longitud, la diferencia de hábitos pudo bastar para aislar a los humanos de las pulgas portadoras de la peste. La teoría de la rata marrón parece verosímil, pero no concuerda con los datos geográficos: la rata marrón se extendió por Europa en el siglo XVIII, de este a oeste, mientras que la peste se retiraba de oeste a este. La rata marrón existía en Moscú desde mucho antes que la ciudad sufriera la epidemia, particularmente dura, de los años posteriores a 1770, mientras que no alcanzó Inglaterra hasta 1727, sesenta años después del último brote de peste registrado en aquel país. Andrew B. Appleby sugirió una hipótesis alternativa, a saber, que cierto porcentaje de ratas negras adquirieron resistencia a la peste a lo largo del siglo XVII, proliferaron y se extendieron por Europa durante la siguiente centuria. Aunque esas ratas fueran infectadas por el bacilo pestífero, no morirían y, de esa forma, acogerían a una gran población de pulgas, que no tendría necesidad de buscar otros huéspedes. La hipótesis, sin embargo, no se ajusta a lo que sabemos acerca de la resistencia a la peste en poblaciones animales. Como ha indicado Paul Slack, las poblaciones ratunas suelen desarrollar resistencia al exponerlas a una bacteria o virus patógenos, pero tales resistencias desaparecen pronto, por lo que es muy poco probable que el fenómeno explique una inmunidad generalizada frente a la peste.

Otra hipótesis más ajustada propone la aparición de una nueva especie de Yersinia pestis, el bacilo pestífero, evolucionada en sentido menos virulento que la estirpe anterior. Al ser menos dañina, habría actuado como una vacuna, confiriendo a los animales y a las personas infectadas una relativa inmunidad frente a las estirpes más virulentas de la misma bacteria. La hipótesis bacteriológica resulta aceptable por varias razones. Primero, está de acuerdo con el aforismo propuesto por Theobald Smith, que dice: “las manifestaciones patológicas sólo constituyen incidentes en el desarrollo de un proceso de parasitación”; esto es, que, a largo plazo, las formas más suaves de enfermedad tienden a desplazar a las más virulentas. Segundo, explica por qué la progresiva disminución de la peste coincide con la limitación local de los brotes: una enfermedad no puede propagarse cuando el número de seres susceptibles a ella es bajo. Tercero, viene apoyada por la existencia de un bacilo de parentesco muy próximo al de la peste, Yersinia pseudotuberculosis, que no induce manifestaciones visibles de la enfermedad en ratas pero les confiere un elevado grado de inmunidad frente a la peste. ¿Se extendió Y. pseudotuberculosis, u otro bacilo semejante, de similares propiedades, entre la población roedora de la Europa moderna, impidiendo que Y. pestis se asentara en ella? Pese a que no existen pruebas directas en favor de esta hipótesis, es la que parece más razonable.

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l descubrimiento de los antibióticos y su generalizado uso han proporcionado al ser humano otra forma de protección frente a la peste. Aunque la enfermedad sigue presentándose con regularidad en zonas de Africa, Sudamérica y el suroeste de los Estados Unidos (donde en 1986 se declararon 10 casos), es difícil que vuelva a alcanzar niveles pandémicos, pues sabemos cómo se difunde, cuáles son las medidas sanitarias convenientes y cómo tratar a los enfermos.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE BLACK DEATH. Philip Ziegler. Harper & Row, Inc., 1970. LES HOMMES ET LA PESTE EN FRANCE ET DANS LES PAYS EUROPÉENS ET MÉDITERRANÉENS. Jean-Noël Biraben. Mouton et Cie., 1975. THE BLACK DEATH IN THE MIDDLE EAST. Michael W. Dols. Princeton University Press, 1977.

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Trueque siniestro

Gilberto Corbellini

El descubrimiento de América supuso la entrada en contacto instantánea de grupos biológicos que habían estado aislados unos de otros durante milenios. La consecuencia sanitaria fue un dramático intercambio de enfermedades

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l viaje que hace ya más de quinientos años llevó a Colón y a sus noventa marineros allende el océano Atlántico tuvo diversas consecuencias para el desarrollo social y económico del mundo occidental, pero su resultado más inmediato y dramático fue, ciertamente, la rápida redistribución geográfica de las enfermedades contagiosas. Por la nueva ruta empezaron a viajar también los gérmenes patógenos que había en ambos continentes, con lo que en breve se produjo la última fase de la “unificación microbiana del mundo”. La llegada de los europeos equivalió a un tremendo “choque biológico”, esto es, a un trastorno total del ambiente selectivo de las poblaciones amerindias, las cuales, perdida su antigua inmunidad natural al enfrentarse a los principales agentes infecciosos aportados por los españoles, fueron agredidas por una avalancha de gérmenes patógenos. En el transcurso de un siglo, nueve décimas partes de los habitantes de las Américas Central y Meridional murieron a causa de graves epidemias de viruela, sarampión, peste y gripe. La viruela aparece por primera vez en La Española en 1518, dejando con vida a sólo un millar de nativos, y pasa a México con la expedición que en 1520 se une a Cortés. Desde Nueva España la epidemia se difundió por Guatemala y prosiguió hacia el sur, llegando al Perú en 1525 o 1526. La enfermedad desestabilizó el imperio inca, matando a Huayna Cápac, el Inca reinante, y desencadenando luchas intestinas que favorecieron la empresa de Francisco Pizarro y Diego de Almagro. Estos, en 1531, con menos de 200 hombres, consiguieron ocupar un imperio de 10 millones de habitantes y un ejército de 50.000 guerreros. Al paso de la viruela le siguió el sarampión, que infestó México y Perú por los años 1530-1531. En 1545 otra epide-

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mia de viruela acabaría con la vida de 800.000 hombres y durante la de 1576 perecieron dos millones más. Pero la primera enfermedad de origen europeo que atacó a los indios de América fue causada, probablemente, por un germen de la fiebre porcina. Los efectos de esta epidemia fueron devastadores, pues cuando llegó a Santo Domingo la viruela, en 1518, ya sólo halló a 10.000 habitantes, del 1.100.000 que eran en 1492. El virus arribó al Nuevo Mundo con la segunda expedición de Colón, y probablemente fue embarcado con los animales domésticos en las islas Canarias. La terrible epidemia se inició a finales de 1493, coincidiendo prácticamente con la fundación de La Isabela, el segundo emplazamiento hecho construir por Colón. La enfermedad, muy contagiosa y de breve incubación, se caracterizaba por una elevada fiebre, escalofríos y tiritona y mucha postración física. No perdonó tampoco a los hombres del Almirante, pero los que morían de un modo rapidísimo y en tanto número que impresionó a los mismos españoles eran los indígenas. En este punto surge espontánea la pregunta de por qué aquellas poblaciones presentaban un sistema inmunitario en precario. Pregunta muy lógica, puesto que los datos arqueológicos y los relatos de la época nos dicen que los indígenas no gozaban de ningún privilegio desde el punto de vista sanitario. Diarreas y disenterías eran endémicas, así como las infestaciones helmínticas intestinales (aunque la variedad de gusanos parásitos parece menor que la del Viejo Mundo), y eran muy frecuentes las pulmonías con resultado letal y las enfermedades reumáticas. Sin olvidar la sífilis y otras varias patologías de difícil diagnóstico. Durante el siglo pasado paleopatólogos, historiadores de las enfermedades, genetistas y antropólogos han

tratado de reconstruir, en distintas ocasiones y con diferentes enfoques empíricos y conceptuales, un cuadro epidemiológicamente coherente de las diversas situaciones sanitarias que se dieron en el Viejo y en el Nuevo Mundos después de su definitiva separación geográfica.

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asta hace pocos decenios el estudio de las enfermedades del pasado se basaba casi exclusivamente en el examen morfológico de los restos de tejidos, esqueletos y coprolitos que se iban encontrando, así como en el análisis filológico e histórico-cultural de los textos y de las obras de arte disponibles. La investigación ha cobrado nuevo impulso con el desarrollo de las técnicas diagnósticas puestas a disposición por la inmunología y la ingeniería genética, que permiten el empleo de nuevos marcadores biológicos (sobre todo moleculares) y la ideación de nuevos y más eficaces modelos interpretativos de la dinámica evolutiva de las enfermedades humanas. Basándose en los conocimientos disponibles, puede decirse que Europa, a la hora de su encuentro con el Nuevo Mundo, estaba fuerte y resistente, por haberse universalizado ya los agentes patógenos que había en su seno. Durante el Medievo, y con súbita aceleración en el transcurso de los siglos XIV y XV, la peste había ido marcando las últimas etapas de un proceso que había llevado, en los países euroasiáticos, a un provisional equilibrio en la distribución geográfica de las enfermedades infecciosas. En el Viejo Mundo habían podido mantenerse tanto los agentes infecciosos que, transmitidos verticalmente, venían acompañando al hombre desde sus orígenes filogenéticos —por ejemplo el plasmodio de la malaria, las bacterias piógenas comunes y la mayor parte de los parásitos intestinales— como las enfermedades infecciosas transmitidas horizontal-

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mente al hombre durante el Neolítico por los animales domésticos —por ejemplo, la tuberculosis, las fiebres eruptivas agudas de poxvirus y, probablemente, también el sarampión—. Estos agentes infecciosos no se habían desarrollado originalmente en Europa, sino en Africa o, más verosímilmente, en Asia, desde donde se expandieron con los movimientos de los pueblos. Algunos de estos pueblos emigraron también al continente americano, en sucesivas oleadas, pasando por el puente de tierra firme que, aproximadamente entre 70.000 y 10.000 años ha, se había formado entre Alaska y Siberia después de las glaciaciones. Se ha discutido mucho acerca del período en que empezaron a llegar al Nuevo Mundo sus primeros habitantes; pa rece ser que aquellos vastos territorios comenzaron a poblarse hará unos 40.000 años. A medida que llegaban, se iban dispersando, diferenciándose rápidamente en cuanto a cultura, lengua y constitución genética; cuando terminó la glaciación quedaron aislados del Viejo Mundo. Las condiciones demográficas que había cuando aquellos hombres llegaron al nuevo continente no eran muy favorables al mantenimiento de los agentes infecciosos que ellos y sus animales pudieran traer consigo. En efecto, las enfermedades de contagio directo, como la viruela y el sarampión, no podían hallar la concentración demográfica suficiente para asegurarse una continuada transmisión interhumana, mientras que las que requerían algún vehículo tenían que buscárselo. Entre estas últimas, la esquistosomiasis resolvió ciertamente su problema y, según algunos, también lo resolvió la malaria. Sin embargo, aunque se acepta que el Plasmodium malariae viajara con los hombres que atravesaron el estrecho de Bering, no es menos probable que éstos lo perdieran durante el tiempo que pasaron en las latitudes más frías. Y, en todo caso, la malaria se difundió muy lentamente por el Nuevo Mundo con posterioridad a la llegada allá de los europeos. Sobre el continente americano los nuevos advenidos hallarían probablemente nuevas enfermedades potenciales, en particular zoonosias para las que el hombre podía representar un huésped. Tal es el caso de la enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana, que, al contrario de las tripanosomiasis humanas africanas, infecta a diversos animales silvestres. Es muy improbable, de todos modos, que entre estas enfermedades se contara la fiebre amarilla, que algunos

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estudiosos quieren presente ya para entonces en el Nuevo Mundo, donde el virus transmitido por Aedes aegypti habría utilizado como huéspedes a los monos de la jungla brasileña y colombiana. Por noticias históricamente de fiar sabemos que la fiebre amarilla apareció en Africa, en el golfo de Benín, en 1520, mientras que la primera epidemia de la misma en América tuvo lugar en el Yucatán en 1648. Pero el fenómeno principal, consiguiente a la desaparición de importantes agentes infecciosos en aquellas poblaciones, debió de ser la progresiva eliminación de su patrimonio biológico de los factores genéticos que, en el Viejo Mundo, habían sido seleccionados porque conferían una resistencia contra las enfermedades infecciosas.

En los últimos cuarenta años antropólogos y genetistas han comprobado repetidas veces que determinados genotipos pueden conferir una resistencia natural frente a determinadas infecciones, como en el caso de ciertas anemias hemolíticas hereditarias (anemia falciforme, talasemia y déficit de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa o carbunquismo) respecto a las endemias maláricas de Africa y el Mediterráneo. No faltan quienes se han preguntado también si el polimorfismo y la particular distribución geográfica de los factores antigénicos hereditarios que hay en la sangre, o sea, los grupos sanguíneos, tienen algo que ver con la presión selectiva ejercida por las enfermedades contagiosas sobre las poblaciones humanas.

1. LA PRIMERA APARICION EPIDEMICA de la sífilis en Europa tuvo lugar en Nápoles en 1494, probablemente contagiada por alguno de los marineros de Colón. Sobre estas líneas vemos el frontis de una reedición del tratado de Girolamo Fracastoro que versa sobre esta enfermedad. (Tomado de I medici scrittori dal XV al XX secolo, Editalia, Roma, 1977.)

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Por ejemplo, según algunos genetistas, los individuos cuya sangre es del grupo 0 estarían inmunológicamente más indefensos frente a la agresión de los bacilos de la peste y del cólera, y esto explicaría la mayor frecuencia del factor 0 en las poblaciones marginales de Europa, como los islandeses, los irlandeses, los vascos, los corsos y los sardos, poblaciones que habrían estado sometidas a una menor presión selectiva por parte de estas enfermedades contagiosas. El hecho de que en el Asia central y meridional sea también poco frecuente el grupo A ha sido relacionado con la presión selectiva ejercida en esas regiones por la viruela. Ahora bien, la proporción de individuos con sangre del grupo 0 es particularmente elevada en los pueblos indios de la América Central y del Sur, donde los factores A y B, cuando están presentes, parece que han sido introducidos mediante matrimonios mixtos en época reciente. Algunos datos indirectos sugerirían que los portadores del factor 0 estén dotados de una más eficaz respuesta inmunitaria contra la sífilis. Aunque el cronista del siglo XVI Fernández de Oviedo describió ya la resistencia de las poblaciones americanas a la infección sifilítica, la hipótesis formulada, para ser verosímil, exigiría que la sífilis fuese originaria de América y hubiese influido en la superviven-

cia de los recién nacidos y en la fertilidad de sus madres en aquellas poblaciones ya desde los primeros asentamientos. Ni que decir tiene que hasta ahora no se ha podido indicar ninguna relación directa entre los factores sanguíneos y la patogenia de las enfermedades contagiosas —aparte, tal vez, de la semejanza entre los antígenos de algunos grupos sanguíneos del huésped y algunos antígenos de los parásitos— que pueda explicar la incapacidad del sistema inmunitario de los individuos portadores de esos antígenos para dar una respuesta defensiva apropiada. Añadamos que tales relaciones podrían, incluso, no existir, y las asociaciones estadísticas, de las que hablaremos enseguida, podrían deberse a una deriva estocástica. En la resistencia a las enfermedades contagiosas podrían estar directamente implicados otros genes. Por ejemplo, empieza a tomar forma la idea de que los antígenos de histocompatibilidad (antígenos HLA) sean marcadores biológicos más atendibles, ya que de ellos depende la capacidad que el sistema inmunitario tiene de “ver” los antígenos extraños. Considerando que estas moléculas proteicas podrían identificarse mejor con las técnicas de la paleoinmunología, es de esperar que la investigación en este campo no tardará en producir importantes novedades.

2. LA DIOSA CHIHUATEOTL, dispensadora de crisis convulsivas, catarros y úlceras. A la derecha, figuración simbólica de la epidemia

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En cualquier caso, los indios de América debían de estar dotados de una inmunidad selectiva que sólo era eficaz contra los gérmenes que pululaban en su mundo. Un conocido cronista de la época, Bartolomé de Las Casas, escribía que estaban especialmente indefensos frente a las afecciones respiratorias. Otro, Juan de Solórzano Pereira, observaba que el “aliento” del extranjero mataba al indígena.

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a hipótesis de que en las poblaciones amerindias se asociara una mayor frecuencia del factor 0 de la sangre a la presencia de la sífilis presupone, de hecho, que el Treponema pallidum sea de origen americano. Sobre esta cuestión se ha discutido mucho, y no parece sino que tal sea el supuesto más atendible. Los argumentos tradicionales sobre el origen de la sífilis se han basado prevalentemente en el examen morfológico de las lesiones óseas causadas por su agente etiológico, pues la sífilis, la lepra y la tuberculosis, a diferencia de otras inflamaciones debidas a agentes infecciosos banales, provocan lesiones del tejido óseo que, según muchos paleopatólogos, presentan una especificidad anatomopatológica. Pero la tesis del origen americano de la sífilis parte ante todo de comprobar que, hasta hoy, no se ha encontrado indicio alguno de sífilis en

de viruela del año 1538. Ambas imágenes han sido tomadas de La medicina dell’America precolombiana. Ciba-Geigy edizioni, 1987.

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tum, indistinguible del Tre po nema pallidum, por más que las manifestaciones clínicas de la sífilis y las de la pinta no se parezcan nada entre sí. El hecho de que los agentes etiológicos de estas treponematosis sean serológicamente indistinguibles ha inducido a los antiamericanistas a suponer que estas enfermedades se deben todas ellas al mismo germen, el cual provocaría síndromes diferentes en relación con la respuesta biológica que se produce en diversas condiciones climáticas y socioculturales. Piensan ellos que la sífilis existe desde el Paleolítico con manifestaciones clínicas idénticas a las de la frambesia y, después, se habría ido diseminando y adoptaría diferentes formas según los contextos ambientales. La transición desde la forma endémica a la de la sífilis sexual se habría producido en ocasiones y lugares diversos, sobre to3. EN LAS CIVILIZACIONES precolombinas el consumo de coca estaba reservado para ceremonias religiosas. do allí donde la vida Se representa aquí en un grabado de la VII Dissertatio rural se transformaba Botanica, de Antonio J. Cavanilles; París, 1789. en urbana. Sin embargo, como observa Mirko Grmek, los restos óseos prehistóricos, anti- historiador de la medicina, es “impoguos y medievales de Europa y el Asia sible que una epidemia sifilítica, que Menor. Más en concreto, jamás se han requiere para mantenerse una tasa hallado vestigios de sífilis en ningún de morbilidad elevada, se les pasara resto óseo antiguo proveniente del por alto a los médicos del mundo anMediterráneo. tiguo, y las teorías de los antiameriLa hipótesis antiamericana recha- canistas se basan sobre todo en la hiza, en cambio, la especificidad anato- pótesis de que a la sífilis se la mopatológica de las lesiones óseas an- confundiese con la lepra. Mas esto sótiguas e incluso la especificidad lo podría valer para el Medievo, puesetiológica de las cuatro formas de tre- to que la lepra no fue conocida en la ponematosis conocidas. Son éstas: la época clásica”. sífilis causada por el Treponema paGrmek cree biológicamente aceptallidum, que es de transmisión ve- ble que el Treponema pallidum, veronérea y presenta una difusión espo- símilmente responsable tanto de la rádica; la sífilis endémica de sífilis endémica como de la sexual, sea transmisión extrasexual, que presen- un mutante americano de T. perteta peculiaridades clínicas distintivas; nuis, tal como podría serlo el T. cala frambesia (yaws), que es una afec- renatum. El treponema pálido, evolución de la piel y de los huesos sos- cionado en las Américas, habría tenida por el Treponema pertenuis; y, comenzado su conquista del mundo en fin, la pinta [especie de tabardillo], arribando a Europa a bordo de una de una enfermedad benigna limitada a las naves de Colón y haciendo su prila zona tropical de la América Latina mera aparición epidémica en Nápoles y causada por el Treponema carena- en 1494.

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La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793

Kenneth R. Foster, Mary F. Jenkins y Anna Coxe Toogood

Fue una de las primeras grandes epidemias de la enfermedad en los Estados Unidos y devastó la entonces capital de América. Pero de ese episodio se extrajeron lecciones duraderas para la ciudad y el país

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hora son raras en Occidente las epidemias que en poco tiempo matan a muchas personas. Pero un siglo atrás, tales desastres ocurrían con relativa frecuencia, causando estragos en una población desconcertada que ni siquiera acababa de comprender su origen. Si dejamos de lado la tragedia humana que estos episodios constituían, hemos de admitir que algunos tuvieron repercusiones de largo alcance para las naciones. Un caso dramático se produjo en l793, cuando una de las más tempranas y graves epidemias de fiebre amarilla de los Estados Unidos se declaró en Filadelfia, a la sazón capital del país. Filadelfia era por entonces también la ciudad más poblada y cosmopolita. Pero ni su rango ni su prosperidad ofrecían suficiente protección. Entre el verano y el otoño, la décima parte de su población, unas cinco mil personas, murió. Los problemas comenzaron con la llegada de refugiados franceses que huían de una sangrienta rebelión de esclavos en Santo Domingo (la actual Haití). Desembarcaron en las orillas del río Delaware, que bordeaba el lado este de la ciudad. Además de informar sobre el conflicto, hablaban de una misteriosa fiebre pestilencial que diezmaba algunas islas de las Indias Occidentales. En julio, la enfermedad se declaró en Filadelfia. Los primeros en caer fueron familias obreras instaladas en la ribera del Delaware. Padecieron fiebre alta y hemorragias, sus ojos y piel se tiñeron de amarillo y devolvieron vómitos negros. Muchos murieron a causa de hemorragias internas tras varios días de enfermedad. Estas primeras víctimas escaparon a la atención de los representantes de la clase médica, quizá por su situación marginal, social y geográfica, en la ciudad. Por fin, el 19 de agosto, Benjamin Rush, médico eminente,

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tras ver varios casos similares, concluyó que los pacientes sufrían “fiebre amarilla biliosa remitente”. Rush, que frisaba la cincuentena, se había encontrado con esta enfermedad sólo una vez, en su período de formación. Advirtió en seguida que se trataba de una epidemia y tomó medidas para combatirla. Rush gozaba de una buena posición para movilizar a las autoridades ante el desastre. Era un renombrado profesor de la Universidad de Pennsylvania y uno de los fundadores de la prestigiosa Facultad de Medicina de Filadelfia. Patriota y firmante de la Declaración de Independencia, destacaba además por su filantropía y magisterio. Era un hombre decidido y poseía una fuerte personalidad. Matthew Clarkson, alcalde de Filadelfia, consultó presionado por Rush a la Facultad de Medicina sobre las medidas de higiene pública que debían recomendarse a la población para luchar contra la fiebre. El informe de esta institución, redactado por Rush, se publicó el 26 de agosto. En él se sustentaba la teoría, prevaleciente en la época, de que la enfermedad era contagiosa y se difundía a través de vapores pútridos, por lo que se recomendaba a los ciudadanos que evitaran el contacto con los enfermos, que respiraran a través de paños impregnados de alcanfor o vinagre y que quemaran pólvora para purificar el aire. También se proponía establecer

un hospital para atender a los afectados indigentes, demasiado pobres para pagar la asistencia domiciliaria, preferida por la mayoría de la gente. Para evitar la alarma de la población, el informe recomendaba que callaran las campanas de las iglesias, que no

1. VlCTIMA de la fiebre amarilla ayudada a subir al carruaje para su traslado al hospital según un grabado dedicado a la epidemia de Filadelfia de 1793. Quien le ayuda es un hombre de negocios, Stephen Girard. En el fondo, un hombre cubre su boca para evitar el contagio de la enfermedad, la cual se pensaba que se diseminaba por el aire. En la parte superior de esta página aparece un dibujo de Aedes aegypti, el mosquito transmisor del virus de la fiebre amarilla.

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habían dejado de anunciar funerales sin cuento. Sabemos hoy que la fiebre amarilla es una enfermedad vírica transmitida por la hembra del mosquito de la especie Aedes aegypti. Los problemas de Filadelfia se originaron a partir de mosquitos A. aegypti, portadores del virus de la fiebre amarilla, que viajaron como polizones en los barcos de refugiados que llegaron de Santo Domingo. Una vez que los insectos infectados esparcieran el virus entre la población, otros A. aegypti sin infectar extrajeron el agente vírico de la sangre de los enfermos y lo inocularon en nuevas víctimas. A tenor del estado de las ideas médicas de finales del XVIII, entraba dentro de lo razonable pensar que la fiebre amarilla se difundía por el aire. No se conocía nada sobre los microorganismos y la transmisión de la enfermedad. Hasta el año 1900 no se

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supo que los mosquitos transmitían la fiebre amarilla al hombre. Fue cuando Walter Reed y sus colaboradores comprobaron ese fenómeno, ya supuesto por el médico cubano Carlos Finlay. En consecuencia, muchos médicos, incluido Rush, sustentaban la teoría medieval que defendía que las enfermedades eran causadas por las impurezas del aire, sobre todo por vapores provenientes de materia vegetal en putrefacción. En Filadelfia, los defensores de las teorías ambientalistas de la enfermedad tenían motivos para preocuparse. La ciudad carecía de un sistema de alcantarillado eficaz. Basuras domésticas e industriales contaminaban el suministro de agua. Humos tóxicos, procedentes de curtidurías, destilerías, fábricas de jabón y otras industrias envenenaban el aire. Desechos de animales cubrían las orillas del Delaware y las calles, sobre todo High

Street (hoy Market Street) donde se encontraba el mercado. El mismo Rush atribuyó la enfermedad a los vapores emanados de un cargamento de café que se había echado a perder en su viaje desde las Indias Occidentales y que se hallaba abandonado y putrefacto en un muelle. Ante esta grave situación, el alcalde Clarkson volvió a publicar, ante su incumplimiento, las leyes municipales que ordenaban recoger la basura dos veces por semana y mandó limpiar las calles y los mercados de la ciudad. Otros médicos, con William Currie al frente, pensaban que los refugiados enfermos de Santo Domingo habían llevado consigo la fiebre y la habían diseminado mediante contacto físico. Abogaban por una severa cuarentena. El alcalde intentó complacerles ordenando que los pasajeros que llegaran a la ciudad, así como sus pertenencias, quedaran aislados durante dos

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2. BENJAMIN RUSH, médico eminente, desencadenó una agria controversia al defender el recurso generoso a la sangría para “curar” la fiebre amarilla. Los instrumentos que se muestran, de alrededor de 1790, son como los que Rush y sus seguidores pudieron haber usado. Los médicos discrepantes defendían el reposo, la limpieza, el vino y la corteza del Perú.

o tres semanas; sin embargo, a lo largo de buena parte de la epidemia, la ciudad careció de recursos para ejecutar la ordenanza. El mismo Currie sugirió que la combinación de un tiempo muy seco propio del verano con vapores pútridos había avivado la enfermedad al destruir el “gas oxígeno o aire puro” de la ciudad.

Cunde el pánico

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n correspondencia con ello, Rush calculaba que, sólo en agosto, se habían producido 325 bajas. Al final de ese mes, mucha gente que podía permitirse el abandonar Filadelfia lo hizo, incluidos algunos de los ochenta médicos de la ciudad. (Entre los profesionales que se quedaron se encontraba John Todd, un abogado que se encargó de la oleada de problemas legales surgidos con la mortandad desencadenada. Todd contrajo la fiebre y murió. Un año después su viuda, Dolley, se casó con James Madison, miembro del Congreso, quien andando el tiempo se convirtió en el cuarto presidente de los Estados Unidos; su mujer, Dolley Madison, pasó a ser Primera Dama.) Los ciudadanos que se quedaron, pobres en su mayoría, siguieron los consejos de la Facultad de Medicina y pusieron en práctica otras “medidas” de protección. Llevaban bolsas con alcanfor o cuerdas impregnadas de alquitrán alrededor del cuello, llenaban de ajos sus bolsillos y zapatos,

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se empapaban de vinagre, disparaban con pistolas en sus salas de estar y encendían hogueras en las calles. La gente empezó a abandonar a sus cónyuges en las calles. Niños hambrientos y asustados, cuyos padres habían muerto a causa de la fiebre, vagaban por la ciudad. High Street, la calle del mercado, permanecía vacía, otros comercios cerraron, las iglesias y las casas de reunión de los cuáqueros perdieron a los miembros de su congregación. El gobernador de Pennsylvania, Thomas Mifflin, se marchó el día 6 de septiembre, dejando la crisis en manos del alcalde Clarkson. Una semana después del abandono de Mifflin, casi todas las autoridades habían huido. La economía se desplomó. Entre las prioridades de Clarkson antes y después del éxodo, se encontraba el suministrar cuidados a los afectados, pero sus deseos se veían limitados por el miedo al contagio. A finales de agosto, muchas instituciones, entre ellas el hospital de Pennsylvania, el lazareto municipal y el asilo cuáquero, ya no admitían más enfermos de fiebre amarilla; había que proteger, aducían, al resto de los ingresados. En respuesta a semejante situación, los Vigilantes y Guardianes del Pobre (una institución municipal) intentaron conseguir el circo John Rickett, situado a las afueras de la ciudad, para reconvertirlo en hospital, pero los vecinos, enfurecidos, por poco lo queman. El 31 de agosto, la misma institución instaló un hos-

pital en Bush Hill, un edificio entonces deshabitado y ocupado un año antes por el vicepresidente John Adams y su mujer. Bush Hill distaba un kilómetro y medio del centro de la ciudad, por lo que estaba alejado lo suficiente para no provocar la oposición de los residentes en la ciudad, pero demasiado lejos también como para que los médicos, sitiados, lo visitaran con regularidad. Al principio, las condiciones de vida en el improvisado hospital eran pésimas. Lo cuenta un testigo de la época. “Dibuja un espantoso retrato de la miseria humana, jamás visto. Un grupo de enfermeras y ayudantes, disoluto y abandonado,... despilfarran las provisiones y enseres preparados para los enfermos, quienes... se encuentran enteramente desasistidos. Agonizantes y muertos se mezclan de forma indiscriminada. Los excrementos y otras evacuaciones de los enfermos se dejan sin recoger, en el estado más humillante que imaginarse pueda.” El 10 de septiembre, el alcalde Clarkson buscó voluntarios para remediar las dificultades que el cuidado de los enfermos ocasionaba al hospital y a la ciudad. Una docena de hombres trabajaron durante cuarenta y seis días consecutivos con el fin de normalizar la situación. Recaudaron dinero, compraron suministros para el hospital y otros artículos necesarios para los pobres, alquilaron una residencia para un orfanato y contrataron al personal necesario. Fueron puerta por puerta para enterarse de fallecidos y moribundos, para rescatar a los niños huérfanos. Fue una labor magnífica y titánica, enfrentados a una enfermedad que la mayoría de los médicos pensaba que podía contraerse con facilidad mediante la respiración o por contacto personal. Tres de estos abnegados voluntarios murieron de fiebre. Muchos afroamericanos arriesgaron también su vida. Poco antes de la convocatoria del alcalde, Rush había suplicado asistencia de enfermería a la comunidad afroamericana, constituida por unas 2500 personas. En su mayoría eran libres (aunque vivían en la pobreza), porque Pennsylvania había abolido la esclavitud. Seis años antes, dos líderes del grupo, Absalom Jones y Richard Allen, habían fundado la Sociedad Africana Libre, el primer servicio de autoayuda organizado por negros en los Estados Unidos. Rush, abolicionista confeso, había estrechado relaciones con ambos personajes y era un firme partidario de la sociedad. De

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diferentes informes que había leído, Rush extrajo la conclusión de que los negros eran inmunes a la fiebre amarilla y, por tanto, podían ayudar a los enfermos. (Al final comprobó que estaba equivocado; más de trescientos afroamericanos murieron en la epidemia, en una proporción cercana a la del resto de la población.) La sociedad estuvo de acuerdo en proporcionar colaboradores. Allen y William Gray, miembros de la sociedad, organizaron la contratación de las enfermeras y las distribuyeron por los hogares. Otros componentes de la comunidad trasladaban pacientes a los hospitales y enterraban a los muertos. A petición de la sociedad, el alcalde liberó a varios presos negros de la cárcel de Walnut Street para que trabajaran en el “hospital contagioso”. El 18 de septiembre Rush escribió a su mujer (quien se había quedado en la ciudad con los hijos del matrimonio): “Los padres abandonan a sus hijos en cuanto se infectan; en cualquier habitación que entres no ves más que a un hombre o mujer negros cerca del enfermo. Mucha gente arroja a sus padres a la calle a la primera jaqueca.” Cuando las enfermeras reclutadas por la sociedad comenzaron a responsabilizarse de los enfermos en la ciudad, dos miembros excepcionales del comité del alcalde, Stephen Girard y Peter Helm, se hicieron cargo de Bush Hill. Girard, por entonces un obscuro comerciante, era un inmigrante fran-

3. MANIFESTACIONES TARDlAS de la fiebre amarilla son la hemorragia nasal profusa y el vómito negro (como se ve en la almohada). Así aparecen en este dibujo de 1820 que forma parte de una serie que ilustraba la marcha de la enfermedad. La serie, perteneciente a una publicación francesa, incluye alguna de las primeras imágenes en color de las fases de la enfermedad.

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4. ABSALOM JONES fundó junto con Richard Allen la Sociedad Africana Libre. Ambos y William Gray procuraron que la sociedad aportara enfermeras afroamericanas en los días de la epidemia. Su labor fue muy elogiada, aunque más tarde Mathew Carey, el principal historiador de la epidemia, acusó a algunas de aprovecharse de la situación y de robar. Llenos de cólera, Jones y Allen rechazaron en un escrito semejante imputación (a la izquierda), libro que se convirtió en la primera publicación política afroamericana.

cés que más tarde se hizo famoso como financiador de la guerra de 1812 y fundador del Banco Girard y del Colegio Girard para huérfanos. Helm era un tonelero de ascendencia alemana. Girard aceptó la responsabilidad de trabajar dentro del centro, mientras Helm lo hacía en el exterior y en las dependencias anexas. Ambos se entregaron con ahínco a su trabajo diario, hasta que la epidemia terminó a finales de año. Girard impuso orden y limpieza en la institución y aseguró una atención cuidadosa a cada paciente. Helm restableció el suministro de agua a los edificios, construyó ataúdes, consiguió más espacio para el hospital y supervisó el ingreso de los pacientes, que incluía el colocarlos en zanjas en el césped para protegerlos de los vapores mientras esperaban su cama en el hospital. Girard se había familiarizado con la fiebre amarilla durante sus viajes por las Indias Occidentales. Convenció al comité del alcalde para que contratara al médico Jean Devèze, uno de los refugiados de Santo Domingo. Devèze había tratado la enfermedad en el ejército francés y se había convertido en una autoridad mundial sobre el tema. Defendía el método francés: reposo en cama, limpieza, vino y tratamiento con corteza del Perú (que aporta quinina, utilizada hoy en día para el paludismo pero no para la fiebre amarilla). En Bush Hill, Girard suministró generosamente vino procedente de sus propias bodegas.

Polémica sobre el tratamiento

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ero los médicos locales discreparon del nombramiento de Devèze y cuatro abandonaron el hospital. Por una parte les molestaba perder su autoridad médica en Bush Hill; por otra, habían sido educados en la tradición escocesa e inglesa, muy diferente de la francesa. Además, Devèze se encontraba en el polo opuesto de Rush y sus defensores, por lo que se produjo una agria polémica sobre el mejor tratamiento posible. Acordes con la enseñanza tradicional recibida, Rush y muchos de sus contemporáneos creían que el cuerpo contenía cuatro humores (sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla). En ese marco, el tratamiento debía tender a restablecer el equilibrio corporal mediante laxantes y eméticos (para causar el vómito), sangrías y sudoríferos. Rush se convenció muy pronto de que una combinación de estas medidas podía curar, específicamente la sangría unida a la administración de una mezcla mercurial de calomelanos y jalapa. “A principios de septiembre, preferí las sangrías cortas y frecuentes sobre las copiosas”, escribió en 1794 al dar cuenta de la epidemia, “pero hasta el apogeo de la epidemia y su finalización, no veo inconveniente en extraer una pinta, incluso 20 onzas de sangre cada vez. A muchas personas les extraje 70 u 80 onzas en cinco días y a

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unas pocas, una cantidad mucho mayor”. Con el tiempo, Rush se enrocó. A él, alegaba, no se le había muerto nadie a quien hubiera sangrado siete o más veces. Montó una cuidadosa campaña, a través de su correspondencia privada y de cartas a los editores de los periódicos, con el fin de que los médicos no escatimaran la lanceta. Criticaba a los médicos que alababan los beneficios de la flebotomía pero se mostraban remisos a practicarla. Dirigía sus mayores diatribas contra Devèze y los contados galenos que se atrevían a denunciar en público el peligro de una drástica sangría. Conforme el tratamiento de Rush se iba radicalizando, sus colegas médicos empezaron a retirarle su lealtad. Pese a lo cual no dejaban de acudir a la consulta de Rush ciudadanos prominentes de Filadelfia. John Redman, mentor de Rush y a sus 71 años decano de los médicos de Filadelfia, se sometió al tratamiento de Rush y sobrevivió. Caspar Wistar, un respetado profesor de anatomía, también se recobró. Del círculo inmediato de Rush, murieron tres de sus aprendices, así como su propia hermana. Rush y otros dos aprendices contrajeron la fiebre amarilla, pero se repusieron tras serles aplicado su tratamiento. Los historiadores saben que ni el método de Rush ni el de Devèze podían curar a sus pacientes. Con o sin intervención, la fiebre amarilla seguía un curso variable, matando a unos, perdonando a otros. Como la mayoría de las enfermedades víricas, carece prácticamente de tratamiento hoy en día y la terapia consiste en mantener a los pacientes cómodos e hidratados. El protocolo “suave” de Devèze, menos perjudicial que el de Rush, pudo reforzar las defensas de los pacientes para combatir el virus. Pero sería injusto afrentar a Rush por sus decisiones. Su modo de actuar era tan sólo una versión agresiva de la terapia común, basada en las teorías médicas de su época. La epidemia acabó por sí misma en noviembre con la llegada del frío, letal para los mosquitos. Carente entonces la ciudad de registros sanitarios, nos quedamos sin conocer la cifra exacta de víctimas. Mathew Carey, convertido en historiador oficial de la epidemia, habló de 4041 muertos entre un total de 45.000 habitantes. Para ello

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5. EN BUSH HILL (arriba) habían vivido el vicepresidente John Adams y su esposa; durante la epidemia se convirtió en hospital de pobres. Para subvenir a las necesidades del centro, el alcalde publicó un bando en el que pedía donativos (abajo).

contó el número de tumbas recientes de los cementerios de la ciudad y consultó los libros parroquiales y otras fuentes. Con toda probabilidad la cifra fue más alta. En un informe publicado meses después de la epidemia, el propio Carey sugería que los fallecidos sobrepasaban los 5000. De los médicos que permanecieron en la ciudad, diez pagaron su entrega con la vida. Unos veinte mil ciudadanos abandonaron su hogar; una parte de ellos acabó en cuarentena o escarnecida en los caminos por una población atemorizada, a extramuros de la metrópoli. Filadelfia volvería a padecer otras epidemias de fiebre amarilla en 1797, 1798, 1799, 1802, 1803 y 1805. También se declararon epidemias varias veces en otras zonas de los Estados Unidos, sobre todo en el sur, donde medra A. aegypti. El último brote importante se dio en Nueva Orleans en 1905. Para Rush, los sucesos de 1793 representaron el apogeo y el ocaso de su carrera. Al principio, su dedicación a los afligidos le convirtió en un héroe popular; veía a ciento veinte enfermos cada día. Pero se mostraba demasiado seguro de sí mismo, era intoleran-

te con las terapias alternativas e incapaz de soportar una crítica. Al imponer su voluntad y politizar a la comunidad médica, levantó una barrera formidable contra tratamientos más lúcidos de otros médicos. “Las diferentes opiniones sobre el tratamiento producen una gran inquietud”, escribió Henry Knox, secretario de guerra, al presidente George Washington el 15 de septiembre de 1793, “pero Rush no soporta nada que le haga sombra”. Mas la intolerancia de Rush y su tratamiento radical acabaron por minar su reputación. Encolerizado por los desaires manifiestos de otros médicos, se dio de baja en el Colegio de Médicos poco después de la epidemia. Sin doblegarse, se dedicó a tratar a las víctimas de las epidemias de fiebre amarilla que se declararon posteriormente en Filadelfia, practicando sangrías más radicales incluso que antes. En 1797 su antiguo y leal discípulo Philip Physick sobrevivió a veintidós sangrías y a una pérdida de 176 onzas de sangre. La epidemia de 1793 supuso para Filadelfia la creación al año siguiente del servicio municipal de sanidad, uno de los primeros del país. Puede atribuirse también indirectamente a la epidemia el que en 1901 Filadelfia tendiera la primera red municipal de conducción de agua en una gran ciudad americana. Las autoridades sanitarias daban por supuesto que la eliminación de la suciedad podía ayudar a prevenir la fiebre amarilla y otras enfermedades; la red de canalización formaba parte de la limpieza general. La entrega de la comunidad afroamericana sirvió para mejorar allí las relaciones entre los negros y los blancos, en un momento en que la tensión racial aumentaba en el resto del país. Durante la epidemia, la resuelta actuación de los negros ante el lecho de los moribundos les valió el reconocimiento general. En 1794, la gratitud hizo que los líderes de la ciudad y un clero blanco inicialmente reticente cooperaran con la comunidad afroamericana y se fundaran las primeras iglesias en todo el país de fieles negros y regidas por ellos. La Iglesia Episcopaliana Africana de St. Thomas y la Iglesia Mother Bethel A.M.E., nacidas entonces, mantienen en nuestros días una activa congregación.

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Repercusiones generales

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ero no todo fue de color de rosa. Carey acusó a algunos negros de aprovecharse de la situación, de exigir precios abusivos por sus servicios y de acciones de pillaje en las casas de los pacientes a quienes cuidaban. En el que es considerado por algunos expertos como el primer impreso político afroamericano del país, Jones y Allen hicieron pública una respuesta enérgica, aunque contenida, a través de la cual describían con verismo realista las sórdidas condiciones en que las enfermeras realizaban su labor, sin ayuda y rechazando a veces cualquier compensación. Las repercusiones de la epidemia de 1793 se extendieron más allá de Filadelfia. En medio del episodio, Ann Parish, una dama rica y cuáquera, fundó una institución que permitía a las mujeres que habían enviudado mantener unidas a sus familias (mientras hilaban en la Casa Industrial, otras mujeres cuidaban a sus hijos). Este programa se convirtió en un modelo de filantropía innovadora para otras ciudades que más tarde sufrieron epidemias de fiebre amarilla. Al propio tiempo, y fruto de la controversia promovida por Rush, los métodos franceses de curación fueron mejor conocidos por los médicos y muchos de ellos empezaron a cuestionar las ventajas de una sangría masiva. A lo largo de la costa, las ciudades acordaron medidas de salud pública que incluían estaciones de cuarentena para barcos extranjeros. Más aún: fue todo un movimiento sanitario el que se formó y propagó en el siglo XIX. En su onda, varias ciudades canalizaron la distribución de agua y establecieron servicios frecuentes de limpieza de las calles. La epidemia, que se desarrolló en la capital del país en un momento crucial para el mismo, tuvo importantes repercusiones políticas. Antes de que llegara la fiebre amarilla, había en la capital un sentimiento colectivo de ayuda al gobierno revolucionario francés en la guerra que había declarado a Gran Bretaña, los Países Bajos y España. Edmond Charles Genêt, enviado por Francia para avivar el apoyo popular a la guerra, encontró una multitud entusiasta en Filadelfia, pero recibió una fría acogida por parte del presidente Washington. John Adams, el segundo presidente de los Estados Unidos, recordó más tarde que “diez mil personas en las calles de Filadelfia, día tras día, amenazaban con arrastrar a Washington

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6. MATHEW CAREY calculó las bajas de la fiebre amarilla. Recurrió para ello, entre otros medios, al recuento de tumbas recientes (gráfico). Cifró en 4041 el número de muertos, aunque más tarde elevó el guarismo a los cinco mil.

fuera de su casa y desencadenar una revolución si el gobierno no declaraba la guerra alineándose con Francia y en contra de Inglaterra... Nada sino la fiebre amarilla... pudo salvar a los Estados Unidos de una revolución radical en la gestión del Estado”. La catástrofe médica enfrió la orgía política. Cuando la epidemia terminaba llegaron a América noticias de los excesos cometidos por el gobierno francés y la opinión pública se volvió contra Francia en favor de la neutralidad. Tras reaparecer varias veces, la fiebre amarilla disminuyó de forma gradual en los Estados Unidos a finales del siglo XIX. Continuó azotando algunas zonas tropicales, sobre todo en Sudamérica y en el Africa subsahariana. La caída de la enfermedad en los Estados Unidos comenzó mucho antes de la introducción de una vacuna eficaz en los años treinta del siglo XX. (La vacuna, obligatoria para soldados y viajeros, resulta, por desgracia, demasiado cara para quienes viven en las zonas propicias para el desarrollo de la epidemia.) El establecimiento de cuarentenas y el abastecimiento municipal de agua, que redujo las zonas de cría de los mosquitos, desempeñaron probablemente un papel decisivo en la terminación de las epidemias en los Estados Unidos, aunque sin minusvalorar la mejoría de

las condiciones sanitarias y otros factores. Esta disminución forma parte de un patrón más amplio en el cual las tasas de mortandad de muchas enfermedades infecciosas decayeron a lo largo del siglo XIX. En las regiones tropicales, el virus encontró una reserva natural en los monos. No existe esperanza alguna de eliminarlos destruyendo sus huéspedes naturales. Los científicos podrían controlar la enfermedad mediante la sustitución de formas nativas del mosquito por otras naturales genéticamente alteradas para que no propaguen la enfermedad; una medida todavía muy lejana. Cabe incluso que antes se declare una epidemia de fiebre amarilla en los Estados Unidos, sobre todo en el sur profundo, donde abunda A. aegypti. Pese al desarrollo de la medicina y la vacuna podría desencadenarse una epidemia con suma rapidez. Una vez desatada, los servicios sanitarios necesitan tiempo para inmunizar a la población de riesgo y establecer un control del mosquito eficaz y medidas de cuarentena. El Instituto de Medicina de los Estados Unidos ha calculado que un brote de fiebre amarilla en una gran ciudad como Nueva Orleans ocasionaría unos cien mil casos y cerca de diez mil fallecidos. En el escenario previsto por el Instituto, virus hasta ahora desconocidos podrían ocasionar crueles desastres sanitarios (el VIH, causante del sida, es un ejemplo de cómo un oscuro virus ha podido ocasionar una pandemia). Urge, pues, que se adopten mejores métodos de identificación de nuevos brotes de enfermedades infecciosas para detenerlas con prontitud. Tras su experiencia con la epidemia de fiebre amarilla de 1793 en Filadelfia, Benjamin Rush y sus colegas médicos estarían totalmente de acuerdo.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA FORGING FREEDOM: THE FORMATION OF P HILADELPHIA ’ S B LACK C OMMUNITY 1720-1840. Gary B. Nash. Harvard University Press, 1988. BRING OUT YOUR DEAD: THE GREAT PLAGUE OF YELLOW FEVER IN PHILADELPHIA IN 1793. J. H. Powell. Edición reimpresa. University of Pennsylvania Press, 1993. A MELANCHOLY SCENE OF DEVASTATION: THE PUBLIC RESPONSE TO THE 1793 PHILADELPHIA Y ELLOW F EVER E PIDEMIC . Dirigido por J. Worth Estes y Billy G. Smith. Science History Publications/USA, Philadelphia, 1997.

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Los nuevos virus

Bernard Le Guenno

Cada año se identifican nuevos virus. Entre los más peligrosos para el hombre figuran los de las fiebres hemorrágicas. Las alteraciones naturales o artificiales del ambiente favorecen su propagación

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n mayo de 1993, los dos miembros de una joven pareja murieron con algunos días de diferencia en Nuevo México, aquejados de insuficiencia respiratoria aguda. La enfermedad se manifestó por un acceso de fiebre, dolores musculares, dolores de cabeza y tos violenta. A raíz de este hecho se investigó si habían ocurrido casos equivalentes en otros lugares. De acuerdo con los resultados, se descubrieron 24, ocurridos entre el 1 de diciembre de 1992 y el 7 de junio de 1993, en los estados de Nuevo México, Colorado y Nevada. Once de esos pacientes murieron. Los análisis bacteriológicos, parasitológicos y virológicos practicados en los hospitales universitarios de los estados de la Unión concernidos fueron todos negativos. Las muestras se enviaron entonces al Centro de Control y Prevención de las Enfermedades, CDC, de Atlanta, donde se realizaron todas las pruebas de detección de los virus conocidos. Se acabó por descubrir, en el suero de varios pacientes, anticuerpos contra hantavirus. La utilización de las técnicas de biología molecular revela que los pacientes fueron infectados por un virus del género hantavirus, desconocido hasta entonces.La revista Times anunciaba en su número del 5 de septiembre de 1994 que un científico se había infectado manipulando el virus Sabia, aislado en 1990 en Brasil en un paciente muerto de fiebre hemorrágica. Virus nuevos, patologías a veces fulminantes. Las técnicas de análisis de las que disponen los biólogos, cada vez más eficaces, permiten identificar agentes infecciosos, sobre todo virus, que tan sólo hace diez años habrían pasado inadvertidos o confundidos con virus próximos conocidos. Se descubren regularmente nuevas cepas de virus responsables de las fiebres hemorrágicas, como la que acabamos de poner de manifiesto, en

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Africa. Estos “nuevos” virus no son siempre letales para el hombre. Todos son responsables de la fiebre, pero las hemorragias que desencadenan y las lesiones hísticas son más o menos graves. Las cepas de Francia y el noroeste europeo, por ejemplo, no son mortales. A menudo, dos cepas de un mismo género no tienen la misma virulencia, ni pareja tasa de mortalidad. Pese a su denominación, estos virus no son “nuevos”: ningún virus puede aparecer de repente; todo lo más, la producción de mutaciones o de recombinaciones entre virus existentes engendra cepas más virulentas. Los nuevos virus se manifiestan fundamentalmente porque se modifican las condiciones en que existían desde hacía años. En ciertos casos, su ambiente cambia, permitiéndoles multiplicarse y propagarse, induciendo la aparición de patologías desconocidas. Cuando se reúnen las condiciones favorables para los virus y sus vectores, aparecen nuevas enfermedades.

Los virus de las fiebres hemorrágicas

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a pandemia debida al virus de inmunodeficiencia humana, responsable del sida, ha revelado la gran amenaza de las “enfermedades emergentes”. Este concepto se formalizó en 1989, en Estados Unidos. Hoy, varios grupos se aprestan a coordinar sus estudios epidemiológicos y fundar una red internacional de vigilancia para seguir la pista a todos los agentes infecciosos: virus, bacterias, parásitos y hongos nuevos, y a los que reaparecen, como los agentes infecciosos responsables de la tuberculosis, la peste o el cólera. La red de alerta constituida por los Centros de la Organización Mundial de la Salud para los arbovirus y los virus de las fiebres hemorrágicas se halla en permanente alerta; entre

los nuevos agentes, los virus de las fiebres hemorrágicas ocupan un lugar preeminente. Cuando estos virus infectan al hombre, causan las enfermedades agrupadas bajo la expresión de “fiebres hemorrágicas”: los pacientes tienen siempre fiebre, pero no sistemáticamente hemorragias. Al período febril le sigue una degradación del estado general, durante el cual se producen las pérdidas de sangre. Las hemorragias superficiales se manifiestan por signos cutáneos, como petequias (pequeños vasos que revientan debajo de la piel), equimosis o púrpura (manchas cutáneas de un rojo oscuro). Pueden sobrevenir otras complicaciones cardiovasculares, digestivas, neurológicas o renales. En los casos más graves, el enfermo muere de hemorragias internas o de insuficiencia multivisceral. Estos virus pertenecen a varias familias, de las cuales los Flaviviridae se conocen hace tiempo; comprenden sobre todo los virus Amaril, transmitidos por mosquitos y responsables de la fiebre amarilla, y otros virus que provocan fiebres hemorrágicas y son transmitidos también por artrópodos, mosquitos y garrapatas. Pese a la existencia de una vacuna eficaz, la fiebre amarilla sigue causando estragos en Africa y el dengue hemorrágico se extiende en la zona tropical, a partir del foco del sudeste asiático. Los nuevos virus aparecidos en el curso de los últimos cinco años pertenecen a otras tres familias: los Arenaviridae, los Bunyaviridae y los Filoviridae. Entre estos nuevos virus destacan el Sabia, el Guanarito y el Reston, que deben su nombre al lugar donde se manifestaron por primera vez; el último recién nacido ha sido bautizado Sin nombre y el postrer virus que acabamos de descubrir pertenece a una familia configurada hace poco, la familia de los Filoviridae. En enero de 1995 aislamos una cepa del

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virus Ebola, desconocida hasta entonces, en una paciente que se había contaminado manipulando muestras de chimpancés salvajes de la Costa de Marfil, diezmados por una extraña epidemia. Estos chimpancés sucumben al virus, lo que significa que no son su reservorio natural, todavía por determinar. Los nuevos virus pertenecen a diferentes familias, pero los signos clínicos que producen, las causas de su aparición, su constitución y su modo de acción presentan puntos comunes. Todos los Arenaviridae y los Bunyaviridae responsables de las fiebres hemorrágicas circulan de forma natural entre las diversas poblaciones animales, pero no siempre infectan al ser humano. Se ignora el mecanismo de transmisión de los Filoviridae. No suelen pasar de una persona conta-

giada a una sana, sino que las epidemias están ligadas a la presencia de vectores y de reservorios del virus. Diversas especies de roedores son excelentes reservorios de estos virus, porque no manifiestan síntoma alguno cuando son infectados. Pese a la presencia de anticuerpos en su suero, eliminan durante toda su vida partículas víricas en sus excretas (los excrementos y, sobre todo, la orina).

Los agentes de la contaminación

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ómo se contagia el ser humano? Para que el contagio tenga lugar, es preciso que se perturbe el ciclo biológico de estos virus. Para descubrirlos, es necesario que los médicos y los biólogos puedan identificar la

1. VIRUS EBOLA (filamentos a menudo agrupados en paralelo y aquí aumentados 30.000 veces) descubierto en enero de 1995 por el autor y su equipo. Pertenece a la familia de los

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enfermedad y el agente causal. La primera causa de contaminación suele ser una perturbación ecológica ligada a las actividades humanas. La expansión de la población mundial perturba los ecosistemas naturales estables y facilita los contactos entre los animales portadores de virus patógenos y el ser humano. Este fue el caso, por ejemplo, del arenavirus Guanarito, descubierto en 1989 durante una epidemia en Venezuela. Los 15 primeros casos pertenecían a la misma comunidad rural que había emprendido el clareo de una zona forestal en el centro del país. Desde entonces, se han diagnosticado más de 100 casos en la misma región. El reservorio es un roedor, Sigmodon alstoni. Cuando los campesinos emprendieron el clareo del bosque, levantaron polvo infectado por la orina

Filoviridae, o virus filamentosos, los más largos que se conocen. A menudo mortal para el ser humano y el mono, el Ebola desencadena fuertes fiebres y hemorragias internas.

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o los excrementos secos. El contagio tuvo lugar por vía respiratoria. Se trata de uno de los modos de transmisión más frecuentes de estos virus. Otro arenavirus, el Sabia, sólo tiene en su haber una víctima por infección natural, una mujer ingeniero

~o Paulo, peagrícola del estado de Sa ro no se ha identificado todavía con precisión el lugar donde se produjo el contagio. Existe el riesgo de aparición de un brote epidémico si las actividades agrícolas inducen el contacto de ~o Paulos habitantes del estado de Sa

2. LOS VIRUS DE LAS FIEBRES hemorrágicas se distribuyen en cuatro familias. Recientemente se han aislado nuevos virus de las familias Bunyaviridae, Arenaviridae y Filoviridae. Muere una persona de cada dos contagiadas por el Marburg o el Ebola.

lo con los roedores vectores. Es probable la existencia de otros casos que no se hayan diagnosticado. Desde hace tiempo se conocen otros arenavirus responsables de fiebres hemorrágicas, por ejemplo, el virus Junin, identificado en 1958. La enfermedad de la que es responsable, la fiebre hemorrágica de Argentina, apareció a finales de los años cuarenta en la región de la pampa, al este de Buenos Aires. El cultivo de grandes superficies de maíz favoreció la multiplicación de los roedores que sirven de reservorio de este virus, Callomys musculinus y Callomys laucha, en detrimento de otros roedores, y ha multiplicado los contactos entre aquéllos y los campesinos. Casi todos los casos eran varones adultos, contagiados porque habían inhalado el polvo contaminado por las excretas de los roedores cuando cortaban a mano las mazorcas de maíz. Hoy, la mecanización ha colocado en primera línea a los conductores de las máquinas agrícolas. Además de las suspensiones de polvo, las segadoras crean un aerosol de la sangre infecciosa cuando aplastan a los roedores. El segundo arenavirus responsable de una fiebre hemorrágica en América del Sur, el Machupo, apareció en Bolivia en 1952, cuando la revolución empujó al este del país, hasta los márgenes de la selva amazónica, a las poblaciones que vivían en la llanura del Beni; allí desarrollaron una agricultura de subsistencia en la linde de la selva. El roedor reservorio del virus, Callomyus callosus, es más antropófilo que su pariente de Argentina y penetra en las casas. La lucha contra los roedores permitió acabar con los contagios humanos desde 1974. Sin embargo, después de un silencio de 20 años, este virus se manifestó de nuevo, en el mismo sitio: siete personas de una familia lo contrajeron en el verano de 1994.

Transmisión por mosquitos

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3. LOS ARENAVIRIDAE son esféricos. Se ven aquí tres partículas víricas que han salido de la célula inferior. Al abandonar la célula, las partículas víricas arrastran con ellas una parte de la membrana celular. Además, se llevan diversos ribosomas (los puntos negros) de la célula; este aspecto granuloso les ha valido su nombre.

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a explotación de la naturaleza se paga cara en moneda de contagio. Además de la deforestación y los cultivos de los terrenos donde los roedores vectores son endémicos, otra perturbación ecológica provoca la aparición de nuevos virus: la construcción de embalses y la extensión de los perímetros irrigados. En efecto, si ciertos Bunyaviridae son transportados por roedores, otros lo son por mosquitos. La construcción de embalses favorece la pululación de mosquitos y crea concentraciones humanas y de animales.

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A la conjunción de estos dos factores se atribuye el origen de dos epidemias de fiebre del valle del Rift ocurridas en Africa: una en 1977 en Egipto y otra en 1987 en Mauritania. El flebovirus responsable se ha venido aislando desde 1931: transmitido por los mosquitos, ha sido el causante de una epizootia entre los pequeños rumiantes. Más tarde, este virus de la fiebre del valle del Rift originó varias epizootias en los ovinos, al este y al sur de Africa. La mayoría de las personas infectadas eran ganaderos en contacto con animales enfermos o muertos, pero la infección fue menor. La situación cambió de forma brusca después de 1970: se han notificado varias muertes. A raíz de la construcción de la presa de Asuán, las pérdidas de ganado han sido notables, se han infectado 200.000 personas y muerto 600. Las autoridades sanitarias tomaron conciencia entonces del riesgo de epidemia de fiebre hemorrágica causada por el virus de la fiebre del valle del Rift y transmitida por los mosquitos. De igual modo, en 1987 se produjo una epidemia al poco de construirse la presa de Diama, en Mauritania: causó 224 víctimas. Antes de estas epidemias, los virus estarían presentes en los huevos de diversos mosquitos (sobre todo Aedes). Las hembras transmiten, por vía transovárica, el virus a sus huevos, que resisten la desecación de las marismas. Cuando las lluvias son débiles, el número de vectores es limitado. Por el contrario, cuando se eleva la pluviosidad, o durante los trabajos de irrigación, los mosquitos pululan, transmiten el virus al ganado y al hombre, que se contagia igualmente por contacto directo con el ganado. El ser humano no es siempre la causa de las modificaciones del ambiente. La aparición del hantavirus Sin nombre en Estados Unidos, en 1993, se debió a la caída copiosa de lluvia y de nieve en la primavera de ese año en la región montañosa y desértica de los estados de Nuevo México, Nevada y Colorado. El reservorio de Sin nombre es el ratón Peromyscus maniculatus, que se alimenta de piñones: la excepcional humedad ha favorecido una producción abundante de piñones y la proliferación del reservorio del virus Sin nombre. La densidad de estos animales se ha decuplicado entre 1992 y 1993, multiplicando los riesgos de contacto entre los animales vectores y el ser humano. Dieciséis casos se identificaron en el mes de mayo de 1993, que permitieron el reconocimiento de la enfermedad y su agente causal.

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4. LOS ROEDORES son a menudo los reservorios de los virus de las fiebres hemorrágicas. Transportan los virus sin enfermar. El hombre entra en contacto con animales contaminados durante operaciones de deforestación (a), en períodos de humedad no habitual, durante los cuales ciertos roedores que se alimentan de piñones empiezan a proliferar (b), durante los trabajos agrícolas (c) o de restauración de casas abandonadas (d). Mientras trabajan, los hombres levantan polvo infectado con orina o excrementos que contienen virus. El contagio tiene lugar por vía respiratoria.

Pero las perturbaciones ecológicas no son tampoco las únicas responsables de la aparición de nuevos virus. El desarrollo de la industria biológica comporta riesgos: al preparar las vacunas a partir de células animales contaminadas se puede transmitir un virus no identificado a las personas vacunadas. Ocurrió con un cultivo de células de riñón de mono contaminado, que permitió el descubrimiento de una nueva fiebre hemorrágica y de una nueva familia de virus, los Filoviridae.

Las contaminaciones accidentales

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os Filoviridae son los virus más largos que se conocen: de estructura filiforme, miden unos 1500 nanómetros (una partícula vírica esférica, por ejemplo de arenavirus, tiene un diámetro de 300 nanómetros). En 1967, enfermaron en Marburgo 25

personas que preparaban cultivos celulares a partir de riñones de un mono Cercopithecus aethiops; siete de ellas fallecieron. Se notificó a la vez otro caso en Frankfurt y otro en Yugoslavia, en laboratorios donde se habían recibido monos procedentes de Uganda. Los monos murieron igualmente de la enfermedad, pero las investigaciones llevadas a cabo en el este africano no han permitido descubrir el reservorio del virus. En Sudáfrica, Zimbabwe y Kenia se han notificado cuatro casos de infección natural. Aunque se desconoce la vía de contagio, se han indicado contaminaciones secundarias entre el personal hospitalario. Existe riesgo de infección en el medio hospitalario, sin que se conozcan siempre las modalidades de transmisión. Se sabe de dos virus de las fiebres hemorrágicas que han intervenido en epidemias hospitalarias: el de Lassa y el Ebola. En enero de 1969, en Lassa (Nigeria), una religiosa ce-

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aterraron al observar que los monos procedentes de las Filipinas, e instalados en un estabulario de cuarentena de Reston (Virginia), morían infectados por un filovirus Ebola. El virus se aisló también en otros estabularios que habían recibido monos del mismo origen. No se registró, sin embargo, enfermo humano alguno después de esta epidemia en el mono, lo que confirma que no todas las cepas próximas revisten igual peligro.

La mejora de los instrumentos diagnósticos

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5. LOS INSECTOS son un vehículo potencial de los virus de la fiebre hemorrágica del Rift. Las hembras de los mosquitos Aedes transmiten el virus que llevan en sus huevos. En caso de sequía (izquierda), los mosquitos se multiplican poco. Por el contrario, en caso de lluvias abundantes (derecha) o de construcción de embalses, los mosquitos pululan; infectan directamente al hombre o al ganado, que abunda cerca de los embalses; este último transmite los virus a los ganaderos.

ladora cayó enferma en el hospital donde trabajaba. Evacuada a la ciudad vecina de Jos, contagió antes de fallecer a otras dos religiosas, una de las cuales murió. Un año después se declaró una epidemia en ese mismo hospital. Una investigación retrospectiva demostró que 17 de las 25 personas contagiadas lo habían sido probablemente en la sala donde había estado hospitalizada la primera enferma. En 1976, se declararon otras dos epidemias de fiebre debidas a otro virus con una diferencia de dos meses, al sur del Sudán y al norte de Zaire. El hospital ha desempeñado el papel de amplificador en estas tres epidemias. En Zaire, se registraron, en torno al hospital de Yambuku, al borde del río Ebola, 318 casos y 280 personas

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murieron. Ochenta y cinco de ellas habían recibido una inyección en dicho centro. Se sabe hoy que el primer caso fue un maestro hospitalizado que se suponía afectado de paludismo: recibió, por tanto, una inyección de quinina. Como el hospital sólo disponía de cinco jeringas y, puesto que no se esterilizaban de un paciente a otro, la epidemia se propagó. Ello ha permitido la identificación del nuevo virus, denominado Ebola. El virus Marburg y el virus Ebola, reagrupados en la familia de los Filoviridae, comparten idéntica peligrosidad y son de origen desconocido. Aunque Marburg no haya infectado más que a unas cuantas personas, Ebola causó posteriormente nuevas epidemias en Zaire. En 1989, los especialistas de estos virus del CDC se

l desarrollo de las herramientas virológicas es otra causa de aparición de nuevos virus. En un comienzo, se creyó que el enfermo infectado por el arenavirus Sabia padecía fiebre amarilla. Sólo se identificó el agente responsable al enviar la muestra a un laboratorio equipado para el aislamiento de virus. Se trata de un hecho excepcional, pues la mayoría de los virus aquí mencionados circulan en zonas tropicales, cuyos hospitales suelen carecer de los medios de diagnóstico apropiados y numerosas personas contagiadas no acuden a los centros sanitarios. La identificación rápida del Sin nombre ha sido posible gracias a los resultados acumulados durante varios años en el dominio de los hantavirus. Desde 1983 se denomina enfermedad hemorrágica con síndrome renal a la enfermedad producida por los hantavirus: ya estaba descrita en un tratado de medicina china de una antigüedad de 1000 años. Los occidentales se interesaron por esta enfermedad durante la guerra de Corea, cuando más de 2000 soldados de las Naciones Unidas la padecieron entre 1951 y 1953, con una letalidad que alcanzó el diez por ciento. Pese a los esfuerzos de los virólogos, el agente no se identificó hasta 1976 en los pulmones de su principal reservorio en Corea, el ratón de campo Apodemus agrarius. Fueron necesarios aún otros cuatro años para aislar el virus, adaptarlo a un cultivo celular (etapa indispensable para el estudio de un virus) y preparar los reactivos que permitieran un diagnóstico serológico; su nombre, Hantaan, le viene del río que separa Corea del norte de Corea del sur. Este virus circula de Japón a Rusia; en los Balcanes existe otro virus muy próximo y de similar agresividad. En Europa se da una forma más benigna de esta enfermedad. Se describió en Suecia, en 1934, como nefritis epidémica, pero el agente causan-

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te no se identificó hasta 1980; se observó en los pulmones de un roedor, el campañol rojizo, Clethrionomys glareolus. Aislado en 1983, en Finlandia, el virus recibió el nombre de un lago de ese país, Puumala. Así pues, hace apenas algo más de diez años que disponemos de los reactivos necesarios para la identificación de estas enfermedades. Gracias a tales reactivos y a una técnica de investigación de los anticuerpos precoces, que son los marcadores de una enfermedad reciente, los científicos del CDC se han puesto rápidamente sobre la pista de los hantavirus. Sin embargo, la presencia de anticuerpos específicos jamás es una prueba absoluta de infección por el agente patógeno correspondiente: pueden existir reacciones falso positivas sin relación con el agente, así como reacciones cruzadas debidas a la presencia de fragmentos de antígenos comunes a diversos virus de un mismo grupo. Una técnica más reciente, basada en la multiplicación (amplificación) génica, que hace posible secuenciar fragmentos de los genes después de haberlos reiterado, ha permitido confirmar que

los enfermos americanos estaban infectados por hantavirus: la identificación del nuevo virus Sin nombre ha tardado sólo ocho días.

Los hantavirus en Francia

F

rancia sufrió, en 1993, la epidemia más aguda de fiebre hemorrágica con síndrome renal: se contaron 192 casos. ¿Se trataba de una nueva enfermedad? Durante la Primera Guerra Mundial, los casos de “nefritis azoémica pura” notificados por el médico militar Ameuille eran, probablemente, casos de fiebre hemorrágica con síndrome renal. El virus se identificó en Francia, utilizando técnicas biológicas, en 1982. Desde 1977 hasta 1995, se han identificado 513 casos de fiebre hemorrágica con síndrome renal. Sin la menor duda, tres pacientes habían contraído la infección fuera: Finlandia, Yugoslavia y Rusia. Entre los 510 casos autóctonos, 505 infecciones por el virus Puumala habían tenido lugar en el cuadrante nordoriental del país; cinco se debían a un virus más próximo

6. FRANCIA ha sido el foco de varias epidemias de fiebres hemorrágicas con síndrome renal (izquierda). Se deben sobre todo a Puumala, un hantavirus. Aunque ciertos primos de Puumala son mortales, el que reina en el noroeste de Europa es más be-

EPIDEMIAS

al Hantaan que al Puumala: probablemente, el virus Seul, un hantavirus cosmopolita y transmitido por las ratas. Estos casos se distribuyen por brotes epidémicos, detectándose en general el número máximo en mayo, con un segundo pico, quizás, en invierno. Se observó que, en el curso de esas epidemias, los lugares de contaminación se repartían en cinco focos principales. El macizo boscoso de las Ardenas, donde se diagnosticaron los primeros casos en 1977; un triángulo comprendido entre los valles del Oise y del Marne, uno de cuyos vértices estaba representado por París y la base por una línea que conecta SaintQuentin con Reims, donde el primer caso diagnosticado serológicamente data de 1982; el FrancoCondado, con un foco principal situado a caballo entre el Doubs y el Jura; la Lorena, con un foco circunscrito a los alrededores de Nancy; un dominio que engloba la Costa de Oro y el Marne, donde los casos son más dispersos. No todas las zonas se infectaron por igual en el curso de diferentes epidemias, pero su superficie no se ha extendido de una epidemia a la siguiente. Incluso cuando no hay epidemia, se registran cada año algunos casos en la región situada entre el Oise y el Marne, donde se han producido más del 15 por ciento de los casos en cada brote epidémico. En las otras regiones, los episodios presentan una periodicidad aparente de dos a tres años. Los reservorios de Puumala en Europa, el campañol rosado (Clethrionomys glareolus) y el ratón de campo de cuello amarillo (Apodemus flavicollis), amén de sedentarios, son animales silvestres que viven sólo de 12 a 18 meses. Su débil radio de acción alrededor de su territorio (entre 20 y 50 metros) explica que los focos epidémicos estén localizados. Viven en el bosque frondoso, sobre todo de hayas y robles. Sin embargo, ciertas contaminaciones tienen lugar en

nigno. El reservorio de Puumala es el campañol rosado (derecha), habitante de los bosques frondosos; se desplaza poco, razón por la cual las epidemias permanecen bastante circunscritas. La zona 1 ha sido la más afectada, con 195 casos.

33

granjas, almacenes o casas deshabitadas, lo que acusa a los roedores más antropófilos, como el ratón gris de campo (Apodemus sylvaticus), que no duda en penetrar en los locales. El modo de contagio más frecuente es, como en los casos que se acaban de mencionar, la inhalación de polvo contaminado durante la manipulación de leña recogida del bosque o de los montones apilados en la proximidad de las casas, o durante la realización de trabajos en cobertizos, granjas, silos o casas viejas. Estas actividades determinan que los varones se vean afectados con más frecuencia que las mujeres. En la primera descripción de la enfermedad que se hizo en Francia, se identificaba como “nefritis del leñador”. La proporción viene a ser de seis varones contagiados por cada mujer, y la mayoría de las personas infectadas tiene entre 20 y 50 años. Alrededor del 70 por ciento de los pacientes vive en el campo y el 28 por ciento realiza una actividad agrícola. Los niños suelen quedar excluidos. Aunque el aumento regular del número de casos en cada epidemia podría evocar una enfermedad emergente, quizá no refleja la situación real: en la zona endémica, los médicos han pedido más exámenes biológicos y el número de enfermedades diagnosticadas ha aumentado notablemente desde 1990. Además se ha refinado la sensibilidad de las pruebas: se ha aislado ya una cepa autóctona de un enfermo. Los avances en los métodos de detec-

ción no impidieron la agresividad de la epidemia de 1992-1993, que lo fue también en las naciones vecinas de Bélgica, Alemania y los Países Bajos. Ello coincidió con un desmesurado crecimiento demográfico de todas las especies de roedores, el más importante desde 1939. Habría sido una de las consecuencias de un invierno clemente y de la abundancia de alimento. Los hantavirus del noroeste europeo no se han cobrado víctimas, a diferencia de los hantavirus americanos o asiáticos. Al ser distinto el reservoriovector, no hay riesgo de que haya aparecido en Francia la cepa americana.

Constitución y mecanismos de acción

L

os Bunyaviridae, los Arenaviridae y los Filoviridae son todos virus ARN monocatenarios negativos: el mensaje contenido en su genoma está constituido por ribonucleótidos, en tanto que el genoma de los seres vivos lo forma ADN, una concatenación de desoxirribonucleótidos. El ADN se transcribe primero en ARN mensajero (ARN positivo), antes de traducirse en proteínas. En los virus de ARN, éste o es positivo, como ocurre en el de la poliomielitis, y se traduce directamente en proteínas víricas por la maquinaria celular, o bien el ARN es negativo, y debe transcribirse primero en otro ARN de polaridad positiva. Inversión de la polaridad de la que se encargan enzimas específicas de estos

7. LOS BUNYAVIRIDAE Y LOS ARENAVIRIDAE tienen un ARN de una sola hebra. En los Bunyaviridae el ARN está dividido en tres segmentos (izquierda); el segmento largo cifra la ARN-polimerasa, el mediano las proteínas de la envuelta y el cuarto la nucleocápside (la envuelta que protege el ARN). El ARN de los Arenaviridae está dividido en dos segmentos; el largo cifra la ARN-polimerasa y el corto la nucleocápside, cuando se lee en un sentido, y las proteínas de la cubierta, cuando se lee en el opuesto. El tamaño de las partículas víricas de los Arenaviridae (con un diámetro máximo de 300 nanómetros) triplica el de la familia Bunyaviridae.

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virus, las ARN-polimerasas. Ahora bien, las ARN-polimerasas, que garantizan la traducción de los ARN, cometen más errores que las ADNpolimerasas; y puesto que estos errores no se corrigen, una célula infectada da origen a una población heterogénea de virus. La existencia de estas “cuasiespecies” explica la rápida adaptación de los virus a los cambios ambientales: algunos se adaptan a los huéspedes invertebrados, otros a los vertebrados, y desbaratan el sistema inmunitario de su huésped; por último, pueden aparecer variantes patógenas. Otra característica conocida de los Arenaviridae y los Bunyaviridae se refiere a la segmentación de su genoma. Los Bunyaviridae tienen tres segmentos de ARN protegidos por una nucleocápside: el más corto cifra la nucleocápside, el mediano las proteínas de la cubierta y el más largo la ARN-polimerasa. Los Arenaviridae constan de dos segmentos de ARN: el más corto cifra la nucleocápside cuando se lee en un sentido y las proteínas de la cubierta cuando se lee en el opuesto; el segmento largo cifra la ARN-polimerasa. Cuando una misma célula se infecta por dos virus del mismo género, éstos pueden combinarse, asociándose los segmentos de uno con los de otro para originar nuevas cepas, las recombinantes. En el plano biológico, estos virus presentan, asimismo, rasgos comunes: se observa siempre una disminución del número de plaquetas, las principales células del sistema de coagulación sanguínea. Sin embargo, esta disminución del número de plaquetas, o trombocitopenia, no basta para explicar los signos hemorrágicos. Aún conocemos mal el modo de acción de estos virus, por dos razones. En primer lugar, la mayoría de los episodios irrumpen en países tropicales y, a menudo, en zonas rurales. Los hospitales disponen de pocos medios de investigación que les permitan explorar las perturbaciones biológicas responsables de las manifestaciones clínicas. La segunda razón es que algunos de esos virus son muy peligrosos y sólo pueden manipularse en laboratorios que cumplan normas de seguridad muy rigurosas. Existen muy pocos de ellos en el mundo y no todos disponen del equipo necesario: si no acarrea graves riesgos la manipulación de tales virus en las placas de cultivo, el peligro se agrava ante monos infectados, porque quienes tratan con ellos se hallan expuestos a arañazos y mordeduras de animales enfer-

TEMAS 18

mos, y, por ende, al contagio. Finalmente, esos virus, a veces mortales para el hombre, no pueden estudiarse en los animales de laboratorio habituales, es decir los roedores, pues estos últimos son reservorios naturales de los arenavirus y los hantavirus. Se pueden emitir hipótesis, sin embargo, sobre su modo de acción, distinguiendo dos grupos de virus, los que destruyen las células y los que perturban el sistema inmunitario de las células infectadas. Entre los primeros, los virus citolíticos, se clasifican los virus de la fiebre de Crimea-Congo, el virus de la fiebre del valle del Rift, los dos filovirus Marburg y Ebola y el antepasado del virus causante de las fiebres hemorrágicas, el Amaril, responsable de la fiebre amarilla. Su incubación suele ser corta, a menudo menos de una semana. Los casos graves se dan cuando interesan diversos órganos, en particular el hígado. La destrucción masiva de hepatocitos complica la síntesis de los factores de la coagulación, normalmente asegurada por estas células, lo que explica en parte los fenómenos hemorrágicos. Por otro lado, la presencia del virus modifica la superficie del endotelio vascular e induce, así, la agregación allí de las plaquetas, de modo que la coagulación intravascular consume los factores de la coagulación. Además, se disgregan las células del endotelio vascular, lo que se pone de manifiesto por la aparición de hemorragias o por la fuga plasmática, responsable del desarrollo de edemas o de hipotensión grave. Los arenavirus actúan de otra forma. La duración de su incubación es más larga y, si bien invaden la mayor parte de los tejidos, no suelen dañarlos; en cambio, inhiben el sistema inmunitario, lo que se traduce en una aparición tardía de anticuerpos, a veces un mes después de los primeros signos clínicos. Los arenavirus disminuyen poco el número de plaquetas, pero las inactivan, y las afecciones neurológicas son frecuentes. En lo que respecta a los hantavirus, tampoco destruyen las células; tienen una duración de incubación larga, comprendida entre 12 y 21 días. La mayoría de los virus de este género provocan lesiones renales, aun cuando el virus responsable de la epidemia ocurrida en 1993 en Nuevo México se caracterizó por una afección pulmonar; sin embargo, unos y otros atacan las células endoteliales de la pared de los capilares, ya se trate de capilares renales o pulmonares. Los virus Hantaan, Seul y Puumala invaden las

EPIDEMIAS

8. CELULAS DE RIÑON DE MONO. Se han utilizado para detectar la presencia de un hantavirus en un paciente: primero se infectan artificialmente las células de mono con hantavirus; si el paciente está contagiado por el mismo hantavirus, su sangre contendrá anticuerpos, que se aglutinan sobre las células de mono presentadoras de los antígenos hantavíricos. Un método de coloración por fluoresceína revela si la aglutinación ha tenido lugar, es decir, si el paciente está infectado por un hantavirus. Una de las células (en verde, en el medio) contiene numerosos granos verdes, acumulaciones intracitoplasmáticas de proteínas víricas

células de las paredes de los capilares renales, lo que se traduce en un edema y una reacción inflamatoria transitoria responsables de una insuficiencia renal; Sin nombre actúa sobre todo en los capilares pulmonares y acarrea la muerte por edema pulmonar agudo.

Lucha y prevención

L

os métodos de prevención contra estos virus son todavía limitados, por diversas razones: se trata en general de zoonosis, es decir, de enfermedades de animales transmisibles al ser humano, y capaces de producir epidemias. Es difícil, si no imposible, dominar las poblaciones de vectores y las de reservorios naturales, así como prever las modificaciones ecológicas que favorecen las epizootias. En el curso de la epidemia de Lassa y de Machupo, resultó eficaz la lucha contra los roedores vectores, pero, en general, no se pueden extender los métodos de erradicación a zonas rurales durante largos períodos. Aparte de emprender acciones en el medio natural, han de tomarse precauciones en los laboratorios y en el medio hospitalario. En el laboratorio, los virus responsables de las fiebres hemorrágicas deben manipularse siguiendo las condiciones de confinamiento máximo. Hablamos de un nivel de confinamiento P4, es decir: que la presión del laboratorio sea ligeramente baja, al objeto de que ninguna partícula potencialmente infecciosa se escape; y que los virus estén confi-

nados en recintos estancos, donde la presión sea aún inferior a la reinante en el laboratorio. En el ámbito hospitalario, el riesgo de contagio de los internos con sangre o excretas de un paciente infectado es elevado para ciertos virus, y deben cumplirse a rajatabla diversas precauciones: el personal hospitalario debe llevar mascarilla, guantes y batas protectoras, y la orina y heces de los enfermos deben ser descontaminadas. El aislamiento en la cámara de depresión es una medida de seguridad suplementaria. Además de las medidas de prevención que bastan en general para evitar la propagación de una epidemia, se dispone de dos vacunas: una contra la fiebre amarilla en humanos y otra contra el virus Rift para los animales. Una vacuna de virus atenuados destinada a proteger al ser humano contra el virus Junin se ha ensayado con éxito en Argentina. Por último, un medicamento antivírico, la ribavirina, se ha revelado eficaz, en China, en el transcurso de una epidemia causada por un hantavirus.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA HANTAVIRUS EPIDEMIC IN EUROPE. B. Le Guenno, M. A. Camprasse, J. C. Guilbaut y cols., en The Lancet, vol. 343, páginas 114-115, 1993. NEW ARENAVIRUS ISOLATED IN BRAZIL. Terenzinha Lisieux y cols., en The Lancet, n.o 343, págs. 391-392, 1994. FILOVIRUSES AS EMERGING PATHOGENS. C. J. Peters y cols., en Virology, vol. 5, páginas 147-154, 1994.

35

Panorámica del sida en 1998

Jonathan M. Mann y Daniel J. Tarantola

Los grupos humanos más afectados por el virus suelen ser los que disponen de menos medios para afrontarlo eficazmente

T

ras más de un decenio de ascenso sin tregua, las muertes por sida acabaron menguando en los Estados Unidos en 1996. La caída parece deberse sobre todo a la implantación de potentes tratamientos capaces de retardar la actividad del VIH, el virus responsable de la enfermedad. Lo mismo está sucediendo en otras naciones económicamente aventajadas, como Francia y Gran Bretaña, pero la tendencia de los países industrializados no es representativa del resto del mundo. La pandemia internacional de la infección por VIH y de sida (compuesta de miles de epidemias separadas que afectan a grupos humanos diseminados a lo largo y ancho del mundo) se expande con rapidez, particularmente en los países subdesarrollados, donde reside la mayoría de la gente. Más de 40 millones de individuos han sido contagiados por el VIH desde principios de los años ochenta y casi 12 millones han muerto (dejando al menos 8 millones de huérfanos), según UNAIDS, un programa patrocinado por las Naciones Unidas. Sólo en 1997, unos seis millones de personas —cerca de 16.000 por día— adquirieron el VIH y unos 2,3 millones sucumbieron a él, entre ellos 460.000 niños. Este desolador panorama refleja otros hechos amargos. Año tras año los recursos dedicados a luchar contra la pandemia han sido repartidos con sesgos sociales. Aunque más del

noventa por ciento de la gente infec- naciones africanas. De la propagación tada viva en países subdesarrollados, del VIH en el Africa subsahariana tiebastante más del noventa por ciento nen gran parte de culpa las relaciodel dinero destinado a tratamiento y nes heterosexuales sin protección, peprevención se gasta en los países in- ro el problema se complica con la dustrializados. Esta disparidad expli- contaminación de las transfusiones ca por qué las nuevas terapias para de sangre. Al menos la cuarta parte doblegar al VIH, que cuestan más de de los 2,5 millones de unidades de un millón y medio de pesetas al año sangre administradas en Africa (la por paciente, no han tenido repercu- mayor parte a mujeres y niños) no pasiones en los países subdesarrollados, san ningún examen para detectar si países que carecen de lejos de las in- tienen el virus del sida. fraestructuras y de la solvencia neceLa palma del sudeste asiático se la sarias para proporcionar las medici- llevan la India, donde los afectados nas. Hay unos pocos lugares del son entre tres y cinco millones, y Taimundo subdesarrollado, sobre todo al- landia. Ahora también está haciendo gunas partes de Uganda y de Tailan- estragos en Birmania y se expande dia, en que las campañas de salud pú- más allá, por Vietnam y China. blica parece que hacen declinar la Dentro de cada país se reproduce la tasa de infección. Pero son las excep- misma dicotomía que entre naciones ciones, pues en los demás sitios la si- desarrolladas y subdesarrolladas, hatuación empeora. biendo determinados grupos sociales La propagación del VIH es especial- que sufren un número desproporciomente rápida en el Africa subsaha- nado de infecciones. Los epidemióloriana y en el sudeste asiático. La zo- gos se han sentido desolados al descuna situada al sur del Sahara alberga brir un factor social que influye en la ahora las dos terceras partes de la po- distribución: aquellos grupos cuyos deblación mundial infectada por el VIH rechos humanos son menos respetay alrededor del 90 por ciento de todos dos son los más afectados. A medida los niños infectados. En algunas regiones de Botswana y de Swazilandia y en algunas provincias de Sudáfrica uno de cada cuatro adultos esEUROPA OCCIDENTAL tá afectado; la esperanAMERICA 530.000 DEL NORTE za de vida, que había 860.000 ido aumentando desde 1950, está baAFRICA DEL jando en muchas NORTE Y CARIBE 310.000

LOS EFECTOS MUNDIALES del VIH son devastadores. La mayor parte de los infectados viven en el Africa subsahariana y en el sur y el sudeste asiáticos (mapa), donde la AMERICA LATINA enfermedad se propaga también con mayor rapidez 1.300.000 (gráfico). Los grupos sociales más discriminados son los que suelen afrontar en todas partes el mayor riesgo de contraer el sida (gráfico de barras). La PERSONAS QUE TIENEN VIH probabilidad de que se le diagnosticara a un O SIDA A FINALES DE 1997 hombre blanco o a un hispánico era respectivamente 51 y 25 veces mayor que la de que se hiciera a una mujer blanca en Estados Unidos y en 1996, por ejemplo.

36

ORIENTE PROXIMO 210.000

TEMAS 18

sonas que poseían al menos estudios escolares secundarios; más de la mitad de los casos se declaran ahora en personas que no han realizado más que estudios primarios, o ni siquiera eso. Las mujeres (que representan el 40 por ciento de las infecciones por VIH) tienen una posición social baja en gran parte del mundo y carecen de poder para reclamar el uso de preservativos o de otras prácticas que hagan más seguros los contactos sexuales; no podrán protegerse mientras no se eleve su posición social. UNAIDS, consciente de las raíces sociales de la vulnerabilidad al VIH y al sida, ha incluido el progreso de los derechos humanos entre sus directrices mundiales de prevención. ¿Qué nos deparará el futuro? A corto plazo parece probable que la epidemia internacional se concentre todavía más en los países subdesarrollados (es decir, en el hemisferio sur), donde continuará su expansión. Se darán nuevas epidemias explosivas (como las de Africa meridional y Camboya), mientras que en otras regiones se pro4,0 NUMERO DE NUEVAS INFECCIONES POR VIH EN ADULTOS (MILLONES)

que va tomando cuerpo en sociedades y países, la epidemia suele desplazarse desde los grupos en que apareció originariamente hacia los que estaban marginados o discriminados socialmente antes de que empezara. Los discriminados (ya sea en razón de su sexo, de su raza, de su situación económica o a causa de su afiliación cultural, religiosa o política) verán limitado o impedido su acceso a la información preventiva y a los servicios sanitarios y sociales, resultando particularmente vulnerables a la explotación sexual o de otros tipos. Si acaban por infectarse, luego se les negarán igualmente los cuidados necesarios y el apoyo social. La exclusión, por tanto, continúa su curso sin encontrar resistencia, acrecentando la susceptibilidad del individuo y, como resultado, la vulnerabilidad colectiva a la difusión del VIH y de sus efectos. Como botón de muestra, hace diez años los blancos constituían el 60 por ciento de los casos de sida en los Estados Unidos, mientras que los negros y los hispánicos representaban el 39. La situación de 1996 era que el 38 por ciento de los nuevos casos se diagnosticaron entre blancos y el 61 por ciento entre negros e hispánicos. De 1995 a 1996 la incidencia de sida disminuyó un 13 por ciento entre los blancos y nada entre los negros. La marginación social, manifestada en la falta de oportunidades educativas y económicas, también aumenta el riesgo en los países subdesarrollados. En Brasil, por ejemplo, el grueso de los casos afectaba a per-

pagará más lentamente. Y el ya oneroso fardo de la atención sanitaria crecerá enormemente. La epidemia frenará su avance en las naciones industrializadas, al menos entre ciertos grupos, pero se cobrará más víctimas entre los marginados socialmente. El coste sanitario crecerá de manera importante a medida que un mayor número de individuos reciba tratamientos complicados. Tanto en el hemisferio norte como en el sur, los intentos de corregir las tendencias que acentúan la vulnerabilidad a la infección por VIH procederán con paso cansino, a contracorriente de una resistencia significativa por parte de las elites sociales.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA REPORT ON THE GLOBAL HIV/AIDS EPIDEMIC. UNAIDS y WHO, diciembre 1997. Disponible en http://www. unaids.org/ unaids/graphics/1997/report97/index. .html en la Red.

AFRICA SUBSAHARIANA SUR Y SUDESTE DE ASIA

3,5

EXTREMO ORIENTE E ISLAS DEL PACIFICO (sin contar Japón)

3,0

AMERICA LATINA Y CARIBE

2,5

ECONOMIAS DE MERCADO CONSOLIDADAS (América del Norte, Europa Occidental, Japón, Australia y Nueva Zelanda)

2,0 1,5 1,0 0,5 0 1980

1985

1995

1990

2000

EUROPA DEL ESTE Y ASIA CENTRAL 150.000

177,6

HOMBRES NEGROS

SUR Y SUDESTE DE ASIA 6.000.000

AFRICA SUBSAHARIANA 20.800.000

EXTREMO ORIENTE E ISLAS DEL PACIFICO 440.000

88,9

HOMBRES HISPANICOS

61,7

MUJERES NEGRAS

29,9

HOMBRES BLANCOS

AUSTRALIA Y NUEVA ZELANDA 12.000

22,7

MUJERES HISPANICAS

3,5

MUJERES BLANCAS

0

50

100

150

200

FUENTE: Informe sobre la Epidemia Mundial de VIH/SIDA, por UNAIDS y la O.M.S., diciembre de 1997 (mapa y gráfico); Centro para el Control y Prevención de las Enfermedades, 1997 (gráfico de barras)

AÑO

NUEVOS CASOS DE SIDA EN EE.UU. EN 1996 POR CADA 100.000 ADULTOS Y ADOLESCENTES

EPIDEMIAS

37

Medidas preventivas

Thomas J. Coates y Chris Collins

La modificación de determinados comportamientos sigue siendo la forma primordial de limitar la epidemia de sida

D

ado que las vacunas se encuentran a varios años de distancia todavía, la única forma de prevención de nuevas infecciones por VIH aplicable a gran escala es la modificación de las conductas por las que se transmiten. Se trata especialmente de las prácticas sexuales y de las relativas a la inyección de drogas. Siendo obvio que la mayor parte de las personas no va a optar por la abstinencia sexual, los servicios de sanidad pública han centrado sus esfuerzos en propugnar la adopción de prácticas sexuales menos arriesgadas, sobre todo mediante el uso de preservativos. Que cabe persuadir a la gente para que aplique tales medidas queda bien ilustrado por lo sucedido con los grupos homosexuales masculinos de San Francisco durante los años ochenta. Es probable que unos 8000 individuos sufrieran la infección de VIH en cada uno de los años 1982 y 1983. Tal cifra había descendido a unos 1000 un decenio más tarde y en la actualidad se estima que ya es inferior a 400 anuales. La razón principal de tal declive ha sido el descenso en picado de la práctica del coito anal sin protección, fruto de campañas informativas sobre prácticas sexuales menos peligrosas. Las campañas informativas dirigidas a determinados grupos de riesgo constituyen la forma esencial de persuadir a los implicados para que adopten medidas preventivas. La información sobre contagio de VIH y sobre prácticas sexuales de menor riesgo se difundió en San Francisco a través de los medios de comunicación, aparte de estar disponible en centros de la sociedad homosexual, como iglesias, clubes y otras organizaciones. Los programas dirigidos a la industria del sexo mercantilizado han reducido en gran medida los riesgos de contagio por VIH tanto para quienes en ella trabajan como para los clientes. El Ministerio de Salud Pública de Tailandia ha influido para que el uso

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de preservativos en los prostíbulos sea del cien por cien. El propio Ministerio suministra los condones y promociona a través de los medios de comunicación las medidas de higiene sexual. El tanto por ciento de hombres que utilizan preservativos en sus visitas a los prostíbulos ha aumentado del 61 al 92,5 % entre 1991 y 1995. Los índices de infección por VIH entre los reclutas del ejército tai descendieron entre 1993 y 1995 del 12,5 % al 6,7 %, debido en parte a la protección de los preservativos y también al menor número de ellos que recurrieron a prostitutas. Los análisis y el seguimiento asesorado reducen las conductas de riesgo de todos los individuos, infectados y no infectados, como refleja un estudio de gran alcance efectuado en tres países en desarrollo. Cierto número de trabajos de investigación en los que participaron parejas heterosexuales “discordantes” —que son aquellas en las que sólo uno de los miembros es VIH positivo— han demostrado que, tras un análisis con resultado positivo, el asesoramiento profesional puede proteger en gran medida al compañero no infectado. El uso de preservativos en parejas discordantes que fueron asesoradas aumentó del 3 al 57 por ciento en Ruanda, mientras que el aumento fue del 5 al 77 por ciento en Congo (el antiguo Zaire). Una educación sexual amplia en las escuelas puede servir para promocionar las medidas de protección y para reducir la actividad sexual de los jóvenes. El análisis de 23 programas escolares indicó que los adolescentes que habían recibido información y enseñanza específicas sobre la manera de insistir en que sus compañeros usaran preservativo eran menos proclives a las prácticas sexuales. Quienes las realizaban lo hacían con mayor seguridad y menor frecuencia que aquellos otros a los que no se les había presentado material

formativo específico sobre el sida. Los adolescentes que no han iniciado la práctica sexual y que reciben información sobre el VIH tienen sus primeras experiencias sexuales más tardíamente y con menor número de compañeros que los estudiantes que reciben información al respecto tras haber empezado a tener relaciones sexuales. La influencia de los compañeros y las actuaciones sociales constituyen complementos excelentes de una educación más general. Una investigación realizada entre los homosexuales varones de ciudades pequeñas identificó a los que tenían un papel preponderante en la opinión popular. Se instruyó a estos “individuos influyentes” para que defendieran entre sus amigos y conocidos la adopción de precauciones. El tanto por ciento de hombres que practicaron el coito anal sin protección descendió un 25 por ciento en sólo dos meses, el uso de preservativos aumentó un 16 por ciento y el número de quienes tuvieron más de un compañero sexual disminuyó un 18 por ciento. En otras dos ciudades parecidas, en las que no se hizo intervenir a estos “líderes de opinión”, no se produjeron variaciones. Otro estudio del mismo tipo puso de manifiesto que la tasa de cópulas sin protección entre hombres jóvenes homosexuales descendió más del 50 por ciento. Un descenso tan importante en las conductas de riesgo podría reducir los índices de contagio de VIH lo suficiente para detener la epidemia entre tales grupos. La publicidad y la mercadotecnia pueden modificar también las normas sociales, haciendo más aceptables los preservativos. Una campaña lanzada por los medios de comunicación de Congo, abogando por prácticas sexuales más seguras, provocó un aumento de las ventas de preservativos, que pasaron de 800.000 en 1988 a más de 18 millones en 1991. Una encuesta realizada en ese país

TEMAS 18

señaló que el porcentaje de quienes El tratamiento de las drogadic- consumo de drogas carecían de fundeclaraban practicar la fidelidad ciones tendría que ser uno de los damento, pues muchos estudios han mu tua aumentó desde un 29 a un 46 métodos de primera línea para redu- demostrado que la disponibilidad de por ciento en un período de un año. cir los riesgos de infección por VIH u agujas no aumenta el consumo de Una campaña publicitaria insistente, otras enfermedades en quienes con- drogas ilegales. dirigida a personas de entre 17 y 30 sumen drogas de inyección intraveEl apoyo directo a los consumidoaños, consiguió elevar la utilización nosa. Los métodos de sustitución, res de drogas también puede ser eficaz. de preservativos del 8 al 50 por ciento como el tratamiento con metadona de Un programa mantenido por el entre 1987 y 1991 en Suiza. La cifra los heroinómanos, reducen claramente National Institute on Drug Abuse hizo subió del 17 al 73 por ciento en el caso el riesgo de transmisión del VIH por un seguimiento de 641 adictos de drode los jóvenes de 17 a 20 años. Quienes compartición de jeringuillas. gas inyectables, animándoles sin cesar critican la presentación de materiales La disponibilidad de agujas a buscar tratamiento para salir de su de tipo sexual explícito proclaman su estériles puede contribuir a la pro- adicción y, mientras tanto, a adoptar temor a que aumente la actividad tección de quienes sigan usando dro- métodos de inyección sin riesgos. Al sexual. En el estudio suizo, sin gas inyectables. Los programas de cabo de cuatro años no habían conembargo, se observó que permanecía reposición de jeringuillas, a pesar de traído el VIH más que 90 individuos, invariable y lo único que aumentaba las controversias que suscitan, han la mitad de lo estadísticamente espeera la seguridad de las prácticas demostrado reducir el riesgo de infec- rado entre tal grupo. sexuales. ciones víricas en muchos estudios Facilitar el acceso a los preser- realizados en todo el mundo. Seis Medidas ineficaces vativos es otro de los métodos de estudios financiados por el gobierno aumentar su utilización, ya sea rega- estadounidense han hallado que La información que sólo se prelándolos o haciendo menos embara- dichos programas contribuyen a reduzosa su adquisición. Un estudio cir el contagio de VIH sin inducir a senta una vez tiene menos éxito que publicado en 1997 en el American mayor consumo de drogas. Ciertas las intervenciones que adiestran en y Journal of Public Health informaba administraciones han ido más allá refuerzan las conductas positivas por de que, cuando se pusieron a la venta del mero reemplazo de jeringuillas. repetición. Los jóvenes, sobre todo, en los centros de enseñanza media, Connecticut puso en marcha en 1992 necesitan aprender bien la forma de su utilización aumentó sin que lo un programa modelo en el cual se utilizar los preservativos y han de hiciera el número de compañeros permitía a las farmacias la venta sin saber mostrarse firmes en la exigencia sexuales ni disminuyera la edad de receta médica de hasta 10 jeringui- de su uso antes de que su conducta comienzo de la actividad sexual. En llas, y a los particulares, su posesión. cambie de manera importante. No sirve el mismo mensaje para un centro de rehabilitación de dro- Entre quienes reconocieron haber gadictos se observó que la frecuencia compartido jeringuillas alguna vez, llegar a los muchos y variados grupos de adquisición de condones era cinco esta práctica descendió del 74 al 28 a los que amenaza la epidemia de veces mayor cuando podía hacerse por ciento, mientras que la compra sida. Los métodos educativos han de en privado, en los lavabos, que en de jeringuillas en el mercado negro adaptarse a la etnia, la cultura y las público, en las salas de espera. Es cayó del 74 al 28 por ciento. Quedó preferencias sexuales de cada uno evidente que la sensación de intimi- demostrado también que los temores de ellos. El ejemplo de San Francisco dad hace más fácil la adquisición de de que aumentase por esta razón el al realizar una campaña dirigida preservativos. El diálogo entre médico y paciente puede contribuir también a reducir las conductas de riesgo, pero los médicos han dejado escapar valiosas oportunidades. Un estudio reciente ponía de manifiesto que solamente el 39 por ciento de los adolescentes habían hablado alguna vez con sus médicos sobre la prevención del VIH y que sólo el 15 por ciento tocaba el tema de su vida sexual; sin embargo, casi el 75 por ciento afirmó estar dispuesto a confiar a sus médicos información sobre sus hábitos sexuales, mientras que hasta el 90 por ciento opinó que les sería útil hablar de sexo con un médico. El 94 por ciento de los médicos interrogan a sus pacientes sobre el hábito de fumar; no menos oportuna sería la exposición franca de la conducta 1. ESTAS MANIFESTANTES tratan de educar al público. Estudios financiados por el sexual en la consulta del gobierno estadounidense han demostrado que el reemplazo de agujas contribuye a reducir la transmisión de VIH sin aumentar el consumo de drogas. médico.

EPIDEMIAS

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COLABORADORES DE ESTE NUMERO Traducción: Esteban Rodríguez Ocaña: La Peste Negra; M.ª José Báguena: La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793; Ana Mª Rubio: Los nuevos virus y Vacunas genéticas; Angel Garcimartín: Panorámica del sida en 1998; Luis Bou: Medidas preventivas; Esteban Santiago: El prion en la patología, Epidemias de meningitis cerebroespinal, Origen bacteriano de la úlcera de estómago; José Mª Valderas Martínez: Desarme de los virus de la gripe, La resistencia contra los antibióticos; Isabel Garcia Acha y J. Rodríguez Villanueva: La enfermedad de Lyme

Portada: Prensa Científica, S.A. Página

Fuente

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Staatliche Graphische Sammlung München H. Gelderblom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin/ Behring-Werke AG L. Nilsson E. Richards/Magnum Scala/Art Resource The Granger Collection Bob Conrad Harry Rogers Photo Researchers, Inc; CorbisBettmann Charles Willson Peale Independence National Historical Park (izquierda), Bridgeman Art Library (derecha) Library Compay of Philadelphia (arriba, izquierda), Raphaelle Peale, Delaware Art Museum (arriba, derecha), College of Physicians of Philadelphia (abajo) Library Compay of Philadelphia Samuel Sartain, sobre un cuadro de John Neagle, Culver Pictures; Slim Films (gráfica) Pierre Gounon, Instituto Pasteur, París Doc. PLS (arriba); P. Gounon, Instituto Pasteur, París (abajo) Documentos PLS P. Horber Doc. PLS (izquierda), M. Artois CNEVA (derecha) Documentos PLS M. A. Camprasse, Instituto Pasteur, París Laurie Grace Marilyn Humphries, Impact Visuals Slim Films Dimitry Schidlovsky (gráfico), David Jackson (fotografía) Fred E. Cohen (izquierda), Dimitry Schidlovsky (derecha) Dimitry Schidlovsky Stephen J. Dearmond Dimitry Schidlovsky (dibujos), Stephen J. Dearmond (microfotografías) Bryan Christie Thomas Brock, cortesía de Michael Madigan (fotografía), Bryan Christie Stuart Butterworth y W. Graeme Laver Bryan Christie, fuente: R. Scott Rowland David Hockley (izquierda), Richard Compans (derecha) Stephen Rose Corbis-Bettmann (izquierda), Robyn Beck (derecha) Alan Reininger/Contact Press Images Dimitry Schidlovsky Dana Burns-Pizer Dimitry Schidlovsky Johnny Johnson Dimitry Schidlovsky Oliver Meckes; CNRI/SPL/Photo Researchers, Inc.; Oliver Meckes; A. B. Dowsett SPL; NIBSC/SPL; CAMR/A.B. Dowsett; E. Gray SPL; Oliver Meckes; CNRI/SPL (de izquierda a derecha) Tomo Narashima (arriba); Laurie Grace, fuente: Christopher G. Dowson, Tracey J. Coffey y Brian G. Spratt (abajo, derecha) Tomo Narashima Samuel L. Howard Tom Prentiss Stanley F. Hayes, Willy Burgdorfer y M. D. Corwin, Laboratorios de las Montañas Rocosas (arriba), Departamento estatal de Sanidad de Nueva York (abajo) Sally Black Roberto Osti Dimitry Schidlovsky Cortesía de Arthur J. Morris, Gordon I. Nicholson y Martin J. Blaser Dimitry Schidlovsky Roberto Osti (dibujos), Lisa Burnett Dana Burns-Pizer Velpandi Ayyavoo Dana Burns-Pizer Michael Chattergoon Heidi Noland

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PORCENTAJE DE VARONES HOMOSEXUALES específicamente a los homosexuales Y BISEXUALES PRACTICANTES varones atestigua la utilidad de tal DE LA COPULA ANAL SIN PROTECCION enfoque. EN SAN FRANCISCO Los programas de abstinencia 70 TOTAL DE ACTIVOS prestan un flaco servicio a la juven- 60 tud. No hace mucho que el Congreso 50 TOTAL DE RECEPTIVOS estadounidense aprobó un presu40 puesto de 250 millones de dólares para cinco años de educación sexual 30 ACTIVOS CON restringida a explicaciones sobre la 20 EYACULACION RECEPTIVOS abstinencia sexual pura. Tales ten- 10 CON EYACULACION tativas sirven para nutrir programas 1984–85 1985–86 1986–87 1987–88 políticos, pero no para atender a las AÑOS necesidades sociales, pues dos terceras partes de los estudiantes de los 2. LA DISMINUCION de las conductas últimos cursos de enseñanza media arriesgadas fue acusada y rápida tras declaran haber tenido relaciones las actuaciones educativas dirigidas específicamente a ello. Cuando se logra sexuales completas. Los programas llegar a grupos culturales concretos de educativos, al tiempo que predican manera aceptable para ellos, la prevenla abstinencia, tendrían que propor- ción consigue buenos resultados. cionar a los jóvenes los conocimientos y los medios necesarios para protegerlos del VIH. La prevención es, por muchos conLas medidas coercitivas para ceptos, mucho menos apasionante que identificar a los portadores de VIH el desarrollo de tratamientos milagroy a sus compañeros sexuales tienen sos y de vacunas. Pero las actuaciones gran probabilidad de tener efectos sociales y políticas eficaces constituyen negativos. En nuestra época, en la los mejores instrumentos disponibles que ya existen terapias prometedo- para hacer frente a una epidemia en la ras contra el VIH, es importante que que 16.000 personas de todo el mundo los individuos infectados reciban resultan infectadas cada día. Ha de atención médica lo antes posible tras continuar la investigación concertada el diagnóstico. Un tratamiento pre- sobre vacunas anti-VIH. Pero aunque coz puede impedir también que las se dispusiese de una vacuna, no es veroma dres gestantes lo transmitan a símil que confiera una protección absosus hijos. Pero la realización obliga- luta a todas las personas vacunadas y toria de análisis y la amenaza de su distribución a todos los que la necemedidas coercitivas para la identifi- siten es otro de los obstáculos. cación de contactos sexuales minan Las actuaciones sociales seguirán la confianza en el sistema médico. desempeñando un importante papel Una encuesta realizada en 1995 en en los esfuerzos por confinar la epiLos Angeles puso de manifiesto que demia de VIH, siendo, de hecho, una el 86 por ciento de los participantes cuestión de vida o muerte. Con palano se sometería a una prueba de VIH bras de June Osborn, antigua presisi supiera que sus nombres iban a denta de la Comisión Nacional del ser entregados a las autoridades. Si Sida en los Estados Unidos: “Si la se dan facilidades para la realización medicina preventiva y la sanidad de análisis anónimos y confidencia- pública se realizan correctamente, no les, serán más las personas a las que pasa nada y todo resulta muy abuse terminará atendiendo y aseso- rrido. Todos deberíamos rezar por ese rando. tipo de aburrimiento.” El conformismo supone también una amenaza para las medidas preventivas. Hay que seguir desarrollando y refinando las actuaciones BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA dirigidas a los grupos de riesgo. PREVENTION OF HIV INFECTION: LOOKING Especialmente las mujeres tienen B ACK , L OOKING A HEAD . J. Stryker, necesidad de métodos que las protejan T. J. Coates, P. DeCarlo, K. Haynesde compañeros infectados. Cuando se Sanstad, M. Shriver y H. J. Makadon en dispone de preservativos femeninos, Journal of the American Medical Assosus índices de enfermedades de transciation, volumen 273, número 14, págimisión sexual son inferiores a los que nas 1143-1148; 12 de abril, 1995. se producen si no hay más que preInformación sobre muchos temas relacionados con la prevención del sida la proservativos masculinos. Microbicidas porciona el Centro para el Estudio de la más eficaces servirían también para Prevención del Sida y está disponible en proteger a las mujeres cuyas parejas la red, en la dirección http:/www.caps. no acepten prácticas sexuales menos .ucsf.edu. arriesgadas.

TEMAS 18

Tuberculosis. Enfermedad reemergente Manuel Casal Román

L

a tuberculosis es una enfermedad antiquísima, considerada durante años la “peste blanca”. Thomas Mann, premio Nobel de literatura, convirtió a ese azote de la humanidad en motivo central de La montaña mágica, novela donde se reflejaba la vida de los tuberculosos en los sanatorios de altura, único remedio contra la enfermedad antes del descubrimiento de su agente causal en 1882 por Robert Koch y de los fármacos antimicrobianos para combatirla. Hacia 1970 se creyó que la enfermedad estaba controlada merced a la existencia de medios para diagnosticarla y de fármacos para tratarla. No hay tal. Vuelve la tuberculosis, constituida en enfermedad “reemergente”. Hoy por hoy, la cifra de tuberculosos supera ya la existente antes de que aparecieran los fármacos que constituyen su tratamiento. Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por tuberculosis, cifrándose en más de 200 millones las personas que se infectarán en los cinco próximos años. Cada año surgen de ocho a diez millones de casos nuevos, con unos tres millones de muertes al año. Nos hallamos, pues, ante la enfermedad infecciosa más importante de todas. Mueren por su agresión más que por culpa de diarreas, cólera, paludismo, hepatitis o sida. La tendencia

letal es ascendente, hasta alcanzar, según la OMS, la cifra de 5 millones en el año 2050 si las cosas no cambian. En España podrían aparecer cada año entre 30 y 40 casos de tuberculosis por cada 100.000 habitantes. La mitad de tales episodios son contagiosos por vía respiratoria. Cada paciente no tratado contagia al año unas 10-15 nuevas personas. Un 30 por ciento de los casos registrados en nuestro país suelen tener coinfección con el virus del sida, lo que complica la vida y el tratamiento de estos enfermos. Se da interferencia entre los fármacos empleados para el tratamiento de cada enfermedad aislada. Se corre además un grave riesgo de que las personas con sida y tuberculosis contagien a los individuos sanos. Sépase que ésta es la única infección oportunista de los enfermos VIH positivos que puede contagiarse por el aire a personas sanas VIH negativas. Ultimamente ha hecho acto de presencia otro fenómeno preocupante. Me refiero a la resistencia desarrollada contra los tratamientos usuales, sobre todo en cepas de M. tuberculosis de enfermos con sida VIH+. Se produce lo que se denomina resistencia múltiple (a rifampicina e INH por lo menos), que ya ha ocasionado muertes y pequeños brotes de contagio intrahospitalario. El fenómeno de la resistencia múltiple encarece enormemente el tratamiento; la falta de medicamentos activos puede aconsejar recurrir a la cirugía. La OMS cifra en más de 50 millones las personas infectadas con cepas de M. tuberculosis con resistencia múltiple, lo que puede llegar a hacer que esta enfermedad sea “difícilmente curable”.

A

Microfotografía de Mycobacterium tuberculosis INTELIGENCIA VIVA

ñádase a ello el retraso diagnóstico que convierte al enfermo contagioso en reservorio y fuente de infección. Al retener la endemia tuberculosa, puede ésta hacerse multirresistente y contagiar a otros miembros de la sociedad. El abandono de los tratamientos o su no cumplimentación por falta de control sanitario impide que algunos enfermos sanen definitivamente. Para luchar contra este grave problema, que la OMS define como amenaza mundial y que la ONU recomienda considerar como cuestión prioritaria, se impone que las autoridades sanitarias destinen los fondos económicos adecuados para organizar un rápido diagnóstico y un tratamiento total.

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El prion en la patología

Stanley B. Prusiner

Rechazada antaño la posibilidad de su existencia, los patólogos comienzan a ver en los priones los responsables de diversas enfermedades genéticas o espontáneas de carácter infeccioso

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rito lumbar, que se da en la oveja y en la cabra. El animal pierde la coordinación, hasta el punto de que no puede mantenerse en pie. Se torna irritable y, en algunos casos, sufre un prurito intenso que le lleva a arrancarse la lana o pelo. En los animales, los priones causan también la encefalopatía transmisible, la encefalopatía espongiforme de los felinos y encefalopatía espongiforme del ganado vacuno. Esta última, conocida popularmente como “enfermedad de las vacas locas”, es la más preocupante. Gerald A. H. Wells y John W. Wilesmith identificaron esta enfermedad en 1986, cuando empezó a afectar

a las vacas en Gran Bretaña. La fuente de la epidemia naciente se relacionó pronto con el suplemento del pienso que incluía harina de carne y huesos de ovejas muertas. Los métodos para procesar los desechos de oveja habían cambiado a finales de los setenta. Si antes se conseguía eliminar el agente del prurito lumbar en el suplemento del pienso, ahora parecía que no. El gobierno británico prohibió en 1988 el uso de suplementos de

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CASOS CONFIRMADOS DE ENFERMEDAD DE LOCURA DEL GANADO VACUNO

H

ace veinte años provoqué una ola de escepticismo cuando propuse que los agentes infecciosos que causan ciertas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central en animales y, más raramente, en el hombre podrían ser meras proteínas. Una afirmación de ese tenor caía de plano en la herejía. De acuerdo con el dogma imperante, los agentes de enfermedades transmisibles requerían material genético, compuesto por ácido nucleico (ADN o ARN); era éste imprescindible para que la infección se asentara en el huésped. Los propios virus, ínfimos entre los agentes infecciosos, precisan de ese material para dirigir la síntesis de las proteínas que necesita su replicación. Más tarde, se pondría en cuestión otra conclusión a la que habíamos llegado en mi laboratorio: estas “partículas proteínicas infecciosas” —o “priones”— podrían ser el sustrato de enfermedades, hereditarias o contraíbles. Este comportamiento dual era un fenómeno desconocido. Volvimos a encontrar resistencia cuando avanzamos otro paso más y adujimos que los priones se multiplican por una vía increíble: convierten proteínas normales en moléculas peligrosas sin más que modificar su forma. La acumulación de datos experimentales y clínicos nos ha dado la razón. Los priones son responsables de afecciones contagiosas y hereditarias relacionadas con la conformación de las proteínas. Pueden causar también enfermedades esporádicas, en las que ni la transmisión de unos individuos a otros ni la herencia resulta evidente. Las enfermedades de origen priónico son letales. Suelen recibir la denominación común de encefalopatías espongiformes, porque producen en el cerebro abundantes oquedades. Permanecen latentes durante años (decenios en el hombre) y se hallan muy extendidas entre los animales. La forma más común es el “scrapie” o pru-

Fuente: John W. Wilesmith

1. GANADO INCINERADO para prevenir la propagación de la enfermedad de “las vacas locas”, que desde mediados de los ochenta ha atacado a más 130.000 cabezas de ganado vacuno en Gran Bretaña. Se trata de una de las varias enfermedades neurodegenerativas letales que se presentan en el hombre y animales y cuyo origen se atribuye a los priones, unas proteínas infecciosas.

TEMAS 18

pienso derivados de animales. A muchas personas, sin embargo, no se les ha quitado el miedo de si desarrollarán la enfermedad por haber consumido carne contaminada. La vinculación de los priones con enfermedades humanas no es tan diáfana. El “kuru”, o “muerte de la risa”, se ha detectado sólo entre los fore de Papúa Nueva Guinea. La describieron, en 1957, Vincent Zigas y D. Carleton Gajdusek; revelaron que muchos habitantes de esa zona habían adquirido una enfermedad rara, de carácter letal, definida por pérdida de coordinación (ataxia) que a menudo acababa en demencia. Los individuos afectados probablemente adquirían el kuru a través de canibalismo ritual: la tribu fore honraba a los muertos comiéndose sus sesos. Esta práctica se ha abolido y el kuru ha desaparecido casi por completo. La enfermedad de CreutzfeldtJakob, por contra, se presenta en todas partes y suele manifestarse como demencia. En la mayoría de los casos aparece esporádicamente, y afecta a

EPIDEMIAS

una persona por millón, alrededor de los sesenta años. En un 10 y un 15 % de los casos es hereditaria; en un porcentaje muy inferior es yatrogénica: se propaga al intentar tratar algún otro problema médico. La enfermedad yatrogénica de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido al parecer por trasplante de córnea, implantes de duramadre o electrodos en el cerebro, uso de instrumentos quirúrgicos contaminados e inyección de hormonas del crecimiento obtenidas a partir de glándulas hipofisarias humanas (antes de que se contara con la versión recombinante de la hormona del crecimiento). En el hombre se presenta también la enfermedad de Gerstmann-SträusslerScheinker (que se manifiesta por ataxia y otros signos de daño cerebelar) y el insomnio familiar letal (en el que la demencia sigue a la dificultad de conciliar el sueño). Ambas afecciones, hereditarias por lo común, aparecen en la madurez. El insomnio familiar letal ha sido descubierto recientemente por Elio Lugarest, Rossella Medori y Pierluigi Gambetti.

Fue en 1972 cuando se despertó mi curiosidad por las enfermedades relacionadas con los priones, siendo residente de neurología en la facultad de medicina de la Universidad de California en San Francisco. Había perdido entonces a uno de mis pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Al revisar la bibliografía sobre enfermedades afines, me enteré de que el prurito lumbar, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el kuru se transmitían a través de la inyección de extractos de cerebros enfermos en el cerebro de animales sanos. Estas infecciones se atribuían a un virus lento, que nadie había conseguido aislar. Leí un informe del grupo encabezado por Tikvah Alper donde se sugería que el agente causante del prurito lumbar podría carecer de ácidos nucleicos; éstos suelen degradarse por radiaciones ultravioleta o ionizantes. Cuando los ácidos nucleicos de los extractos de cerebro infectado se habían destruido así, los extractos retenían su capacidad transmisora del prurito lumbar. Si la entidad carecía de ADN

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y ARN, resultaba evidente que no se trataba de un virus o de cualquier otro tipo conocido de agente infeccioso, todos los cuales contienen material genético. ¿De qué agente se trataba? Los investigadores dejaron campar la imaginación, pero nadie aportó una respuesta sólida. Desde el momento en que monté mi propio laboratorio en la Universidad de California en San Francisco, me propuse resolver el misterio. Ocurría en 1974. El primer paso tenía que ser de carácter mecánico: purificar el material infeccioso de los cerebros de animales afectados por prurito lumbar y analizar su composición. La tarea resultó ser agobiante; muchos lo habían intentado en el pasado, sin éxito. Para 1982, habíamos hecho algunos progresos, produciendo extractos de cerebro de hámster constituidos casi exclusivamente por material infeccioso. Habíamos sometido también los extractos a una serie de pruebas que nos revelaran la naturaleza del componente activo. Todos nuestros resultados apuntaban hacia una conclusión desconcertante: el agente infeccioso del prurito lumbar (y quizá de enfermedades afines) carecía de ácido nucleico y estaba constituido sobre todo, si no exclusivamente, por proteínas. No había ADN ni ARN, pues, lo mismo que Alper, comprobamos que los procedi-

ENFERMEDAD

mientos degradantes de ácidos nucleicos no redujeron la infectividad. Sabíamos que la proteína sí era un componente esencial porque las técnicas desnaturalizadoras de proteínas mermaban la eficacia infecciosa. Así acuñé para este tipo de vector el término “prion”, que lo distinguiera de virus, bacterias, hongos y otros agentes patógenos conocidos. Observamos que el prion del prurito lumbar contenía una sola proteína; le dimos el nombre de PrP (“proteína del prion”).

¿D

ónde residían las instrucciones específicas de la secuencia aminoacídica de la PrP? ¿Las transportaba un fragmento no detectado de ADN que viajaba con la PrP, o se encerraban en un gen alojado en los cromosomas? La clave nos la proporcionó la identificación, en 1984, de unos 15 aminoácidos en un extremo de la proteína PrP. Para acotar esa secuencia corta de aminoácidos contamos con la ayuda de Leroy E. Hood. El conocimiento de la secuencia permitió construir sondas moleculares, o detectores, capaces de indicar si las células de mamíferos transportaban el gen de la PrP. Con sondas producidas por el equipo de Hood, Bruno Oesch demostró que las células del hámster portaban un gen para la PrP. Casi al mismo tiempo, Bruce Cheseboro preparó sus propias

SINTOMAS TIPICOS

VIA DE PROPAGACION

sondas y estableció que las células del ratón también albergaban ese gen. Se aisló el gen y se estableció que no residía en los priones, sino en los cromosomas del hámster, ratón, hombre y otros mamíferos. Y lo que revestía mayor interés: se observó que la mayoría de las veces estos animales producen PrP sin que desarrollen la enfermedad. Algunos se apresuraron a denunciar que habíamos cometido un craso error; en su opinión, la PrP no tenía nada que ver con las enfermedades relacionadas con los priones. Pero cabía también la posibilidad de que la PrP se presentara bajo dos formas, una causante de enfermedad y otra inocua. No tardamos en demostrar que esta segunda interpretación era la correcta. La clave decisiva fue la resistencia que la PrP encontrada en los cerebros infectados oponía a la degradación por proteasas, enzimas celulares. La mayoría de las proteínas de las células se degradan con bastante facilidad. Por tanto, sospeché que, si existía una forma de PrP normal, inocua, ésta debería ser susceptible de degradación. Ronald A. Barry identificó esta forma hipotética sensible a proteasas. Quedaba, pues, claro que la PrP causante del prurito lumbar era una variante de una proteína normal. Llamamos “PrP celular” a la proteína

DISTRIBUCION

DURACION DE LA ENFERMEDAD ACTIVA

Kuru

Pérdida de coordinación, seguida a menudo de demencia

Infección (probablemente por canibalismo, que cesó en 1958)

Sólo se conoce en los altos de Papúa Nueva Guinea; desde 1957 se han identificado unos 2600 casos

De tres meses a un año

Enfermedad de CreutzfeldtJakob

Demencia, seguida de pérdida de coordinación, aunque a veces esa secuencia se invierte

De ordinario desconocida (en la enfermedad "esporádica")

Forma esporádica: 1 persona por millón en todo el mundo

Alrededor de un año; puede ir de un mes a 10 años

En un 10 a un 15% de los casos, la herencia de una mutación del gen que determina la proteína del prion (PrP)

Forma heredada: se ha detectado en unas 100 familias

Raramente, por infección (como consecuencia de un tratamiento médico)

Forma infecciosa: se han identificado unos 80 casos

Enfermedad de GerstmannSträusslerScheinker

Pérdida de coordinación, seguida de demencia

Herencia de una mutación en el gen PrP

Se han identificado unas 50 familias

De dos a seis años

Insomnio familiar letal

Trastornos del sueño y alteraciones del sistema nervioso autónomo, seguidos de insomnio y demencia

Herencia de una mutación en el gen PrP

Se han identificado nueve familias

Alrededor de un año

2. ENFERMEDADES PRIONICAS DEL HOMBRE. Con períodos de incubación de 30 o más años, pueden dar lugar a un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras; de ahí que los perfiles diferenciadores resulten a veces borrosos.

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A medida que se vayan descubriendo las mutaciones genéticas subyacentes en las distintas formas de estas enfermedades vinculadas al parentesco familiar, podrán identificarse tales enfermedades por sus mutaciones asociadas.

TEMAS 18

normal y a la forma infecciosa, resistente a las proteasas, “PrP del prurito lumbar” (scrapie PrP). Esta última expresión designa ahora las moléculas de proteína que constituyen los priones de todas las enfermedades semejantes al prurito lumbar que se dan en animales y en el hombre.

C

onfiábamos de entrada en el uso del gen de la PrP para generar copias puras de PrP. Podríamos así inyectar en animales esta proteína sin que ningún virus escurridizo se uniese a ella. Si la inyección indujera prurito lumbar, se demostraría que las moléculas proteicas eran los vectores de la enfermedad. Pero hacia 1986 ya sabíamos que nuestro plan no resultaría. Por un lado, no era fácil que el gen produjera las cantidades suficientes que íbamos a necesitar para nuestros estudios. Por otro lado, la proteína que se sintetizaba correspondía a la forma normal, la PrP celular. La suerte nos acompañó mientras trabajábamos en otro problema; hallamos una vía alternativa para demostrar que los priones podrían transmitir el prurito lumbar sin ayuda de ningún ácido nucleico concomitante. En muchos ejemplos humanos, las enfermedades afines al prurito lumbar parecían ocurrir sin un contagio previo; en algunas familias tenían visos de heredarse. (Los científicos saben hoy que alrededor del 10 por ciento de las enfermedades priónicas son familiares y afectan a la mitad de los componentes.) Era ese fenómeno lo que atrajo nuestra atención. ¿Se daban los priones con menos frecuencia de lo que en un principio se pensó? ¿Eran responsables de la aparición de enfermedades contagiosas o hereditarias? En 1988 se obtuvo la primera prueba de herencia de enfermedades priónicas. Clonamos un gen de PrP de un moribundo que padecía la enfermedad de Gerstmann-SträusslerScheinker; afección que le venía de familia. Comparamos su gen con los genes de la PrP procedentes de una población sana y encontramos una leve anomalía, una mutación puntual. Para comprender la naturaleza de esta mutación, conviene recordar algunas nociones sobre la organización de los genes. Estos constan de dos hebras de ADN formadas, a su vez, por nucleótidos, unidades estructurales que difieren entre sí por sus bases nitrogenadas. Las bases de una hebra están alineadas frente a las de la otra hebra y unidas a través de puentes de hidrógeno. Las parejas de bases así enfrentadas dan lugar a los “pelda-

EPIDEMIAS

Fuente: Fred E. Cohen

3. LA PROTEINA DEL PRION (PrP) suele ser inocua. En su estado benigno, la molécula se pliega en múltiples hélices (espirales en el modelo de cinta de la izquierda y cilindros en la representación esquemática, arriba a la derecha). La PrP se torna infecciosa en su forma “scrapie” —un prion— propia del prurito lumbar, cuando una buena parte de la estructura se estira en hojas beta (representada por flechas en el dibujo inferior a la derecha). Los tonos rojos del modelo en cinta de la PrP normal resaltan las posiciones donde la sustitución de un aminoácido por otro insta, probablemente, el plegamiento hacia la forma infecciosa.

ños” que integran la escalera de ADN. Además de mantener firme la escalera, estos pares determinan la secuencia de aminoácidos que se encadenan en proteínas. El conjunto de tres pares de bases —un codon— especifica un aminoácido. Nuestro paciente agonizante presentaba un par de bases sustituido por otro (uno entre más de 750). El cambio había alterado la información del codon 102, que reemplazaba el aminoácido prolina por la leucina en la proteína PrP. Con la ayuda del equipo de Tim J. Crow y Jurg Ott descubrimos dicha mutación en genes de un gran número de individuos con la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, y demostramos la significación estadística de la elevada incidencia en las familias afectadas. En otras palabras, establecimos la vinculación genética entre la mutación y la enfermedad, lo que respaldaba la hipótesis que atribuía la causa a la mutación mencionada. A lo largo de los últimos años se han descubierto hasta 18 mutaciones en familias con enfermedades priónicas heredadas; para cinco de estas mutaciones, se han acumulado ya casos suficientes que demuestran su carácter genético. El descubrimiento de las mutaciones nos permitió desechar la posibili-

dad de que un ácido nucleico acompañase al prion y dirigiese su multiplicación. Podíamos crear ratones transgénicos que portasen un gen de PrP mutado. Si la presencia del gen modificado en estos animales comportara la aparición del prurito lumbar, y si el tejido cerebral de los animales transgénicos causara el prurito lumbar en animales sanos, podríamos afirmar entonces que la proteína codificada por el gen mutado había sido la única responsable de la transmisión de la enfermedad. Con la colaboración de Karen Hsiao, Darlene Groth y Stephen J. DeArmond demostré que el prurito lumbar se genera y se transmite de ese modo. Estos resultados en animales recuerdan los obtenidos en 1981, cuando Gajdusek, Colin L. Masters y Clarence J. Gibbs, Jr., consiguieron transmitir a monos la enfermedad hereditaria de Gerstmann-SträusslerScheinker. También son semejantes a los hallazgos de Jun Tateishi y Tetsuyuki Kitamoto, que transmitieron la enfermedad congénita de Creutzfeldt-Jakob a ratones. Considerados en su conjunto, los estudios sobre transmisión ofrecen una argumentación bastante convincente de que, después de todo, los priones representan una clase de agentes infecciosos sin pre-

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NUCLEO

CITOPLASMA

a

PROTEINA PrP PATOLOGICA PROTEINA PrP NORMAL

MEMBRANA INTRACELULAR

b

MOLECULA ORIGINARIA DE PrP MOLECULA TRANSFORMADA

c

d

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cedentes, en cuya composición interviene sólo una proteína modificada perteneciente a mamíferos. Esta conclusión viene avalada por la búsqueda tenaz de un ácido nucleico específico del prurito lumbar, que no ha aportado ningún dato que vincule el material genético a los priones. Los partidarios de la teoría vírica podrían objetar que no hemos podido demostrar todavía nuestra idea. Si el gen de la PrP determinara una proteína que, al mutar, facilitase la infección ocasionada por un virus ubicuo, la mutación conduciría a la infección vírica del cerebro. La inyección de extractos de cerebro procedentes de un animal mutante diseminaría el mal en otro huésped. Ahora bien, dada la carencia de datos que indiquen la existencia de un virus, esta hipótesis no se sostiene. Además de demostrar que una proteína puede multiplicarse y producir la enfermedad sin la ayuda de ácidos nucleicos, hemos ahondado en los mecanismos de la propagación de la PrP del prurito lumbar en las células. Son muchos los detalles que quedan aún por desentrañar, pero un aspecto parece estar ya bastante claro: la diferencia básica entre la PrP normal y la PrP del prurito lumbar es conformacional. Evidentemente, la proteína del prurito lumbar se propaga al entrar en contacto con moléculas normales de PrP, deshace el plegamiento de éstas e insta la transformación de la configuración original en otra propia del 4. LA PROPAGACION DE LA PrP patológica en las neuronas del cerebro tiene lugar, al parecer, por una suerte de efecto dominó sobre alguna membrana interna. Una hipótesis que goza de favor mantiene que el proceso comienza (a) cuando una molécula de PrP patológica (rojo) entra en contacto con una molécula normal de PrP (marrón) e induce cambios en su plegamiento que desembocan en la conformación patológica (b). Las partículas patológicas atacan entonces a otras moléculas de PrP normales (c). Esas moléculas, a su vez, atacan a otras moléculas normales, y así sucesivamente (flecha interrumpida), hasta que la PrP patológica acumulada alcanza niveles peligrosos (d).

prurito lumbar. Este cambio inicia una cascada en la que las moléculas recién transformadas inducen el cambio de forma en otras moléculas normales de PrP, y así sucesivamente. Proceso que acontece en una membrana del interior de la célula. Comenzamos, pues, a pensar que las diferencias de la PrP —la celular y la del prurito lumbar— debían ser conformacionales, vista la improbabilidad de que fueran de otro tipo. Desde hace tiempo se sabe que la forma infecciosa presenta a menudo la misma secuencia que la del tipo normal. Cierto es que las moléculas de partida idénticas pueden sufrir luego modificaciones químicas que alteren su actividad; pero las investigaciones exhaustivas de Neil Stahl y Michael A. Baldwin no han detectado diferencias de este tipo.

¿D

ónde estriban las diferencias estructurales entre la PrP normal y la patológica? Keh-Ming Pan señala que la proteína normal consta fundamentalmente de hélices alfa, regiones en las que el esqueleto proteínico dibuja una espiral de cierto tipo; la forma propia del prurito lumbar, sin embargo, contiene hebras beta, regiones donde la molécula está desplegada. Agrupaciones de estas hebras beta originan la hoja plegada beta. Fred E. Cohen ha recurrido a la modelización molecular para predecir la estructura de la proteína normal, basándose en la secuencia de aminoácidos. De acuerdo con sus resultados, la proteína se plegaría para dar lugar a una estructura compacta que posee en su centro cuatro hélices. Menos se sabe acerca de la estructura, o estructuras, que adopta la PrP del prurito lumbar. Los datos que apoyan la hipótesis de que la PrP del prurito lumbar induzca el cambio de una molécula de PrP con sus regiones de hélice en otra con hojas beta se deben a dos estudios principales. Maria Gasset determinó que los péptidos sintéticos (cadenas cortas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos) correspondientes a tres de las cuatro supuestas regiones de hélice alfa de la PrP pueden plegarse en hojas beta. Y Jack Nguyen demostró que, en su conformación de hoja beta, esos péptidos pueden imponer una estructura de hoja beta a los péptidos helicoidales de la PrP. Más recientemente, Byron W. Caughey y Peter Lansbury han señalado que la PrP celular se convierte en la PrP del prurito lumbar, si se mezclan ambas proteínas en un tubo de ensayo.

TEMAS 18

Es muy probable que las moléculas de PrP procedentes de genes mutados no adopten de inmediato, recién sintetizadas, la conformación propia de la del prurito lumbar. Si así fuera, las personas portadoras de genes mutantes presentarían la enfermedad en su infancia. Sospechamos que las mutaciones del gen PrP hacen, a las proteínas resultantes, susceptibles al cambio desde una forma helicoidal hacia la de hoja beta. Se supone que ha de transcurrir cierto tiempo antes de que una molécula se transforme espontáneamente, y más todavía para que la PrP patológica se acumule y lesione el cerebro hasta el grado en que se evidencian los síntomas. Creo, con Fred Cohen, que podemos explicar por qué las diversas mutaciones advertidas en los genes de la PrP facilitan el plegado en hoja beta. Muchas de las mutaciones observadas en el hombre provocan la sustitución de uno de los aminoácidos por otro dentro de las cuatro hélices presumibles o sus zonas vecinas. La inserción de aminoácidos incorrectos en esas posiciones podría desestabilizar una hélice, aumentando así la probabilidad de que la hélice afectada y sus vecinas se plieguen de nuevo para adquirir la conformación de hoja beta. Hermann Schätzel ha visto, por su parte, que las diferencias inocuas que distinguen de los genes de primates y monos el gen PrP del hombre afectan a los aminoácidos situados fuera de los dominios helicoidales propuestos —donde los aminoácidos divergentes no ejercerían una profunda influencia en la estabilidad de las regiones helicoidales.

S

e desconoce el mecanismo en virtud del cual la difusión de la PrP del prurito lumbar daña las células. En los cultivos celulares, la conversión de PrP normal en patológica se produce en el interior de neuronas, una vez que la PrP lumbar se acumula en los lisosomas. En el cerebro, estas vesículas, repletas, podrían estallar y lesionar las células. A medida que mueren las células enfermas y dejan oquedades en el cerebro, sus priones quedarían en libertad para atacar a otras. Ignoramos si la rotura de la PrP del prurito es lo que produce fragmentos de PrP que se acumulan en placas dentro del cerebro. Esos agregados semejan placas de la enfermedad de Alzheimer, aunque las acumulaciones presentes en ésta los integra una proteína diferente. Las placas de PrP son un indicador fiel de infección priónica, aunque no constituyen la base

EPIDEMIAS

principal de la afección. Muchas personas y animales con enfermedad priónica no desarrollan placa alguna. Aunque nos falte bastante por averiguar sobre el modo en que la PrP patológica afecta al tejido cerebral, puede preverse que el esclarecimiento de la estructura tridimensional de la proteína PrP facilitará el hallazgo de terapias. Por ejemplo, si el modelo del haz de cuatro hélices de la PrP se confirma, los diseñadores de fármacos podrían encontrar un compuesto que se uniera a una bolsita central, formada por cuatro hélices. Unido de este modo, el fármaco estabilizaría las hélices y evitaría su conversión en hojas beta. Otra estrategia para una posible terapia se inspira en los trabajos del grupo de Weissmann, quien aplicó la ingeniería genética a la obtención de ratones sin el gen de la PrP, eliminando así su capacidad para producir PrP. Al erradicar un gen y observar las consecuencias que comporta, se infieren las funciones habituales de la proteína determinada por el gen en cuestión. Pero en este caso los animales que carecen de la PrP no desarrollan ninguna anomalía perceptible. Si resulta que la PrP no es esencial, los médicos podrían considerar la administración de terapia antigénica o terapia antisentido al cerebro de pacientes con enfermedades priónicas. Con estas terapias se intenta bloquear genes y evitar la consiguiente producción de proteínas no deseadas. Así podría cortarse la síntesis de PrP y, por tanto, impedir su propagación. La técnica de eliminación de genes brindó una excelente oportunidad para poner a prueba la hipótesis del prion. Si los animales enfermaran después de la inoculación de priones, su enfermedad indicaría que los priones se multiplican incluso en ausencia de un conjunto preexistente de moléculas de PrP. Como yo suponía, la inoculación de priones no produjo prurito lumbar, y no pudo detectarse signo alguno de replicación del prion. La multiplicación de la PrP del prurito lumbar y el desencadenamiento de la enfermedad no son las únicas incógnitas que empiezan a despejarse. Se divisa también una respuesta para una vieja cuestión:

por qué los priones constituidos por un solo tipo de proteína ejercen una gama tan variable de efectos. Iain H. Pattison obtuvo, hace años, priones de dos grupos distintos de cabras. Los pertenecientes a un grupo dejaban aletargados a los animales en que se inyectaban, mientras que los del segundo los convertían en hiperactivos. En ese mismo orden, sabemos ya que algunos priones provocan la enfermedad con rapidez, mientras que otros lo hacen con lentitud.

A

lan G. Dickinson, Hugh Fraser y Moira E. Bruce, que han examinado los efectos diferenciales de priones de diversas procedencias en el ratón, aducen que sólo los agentes patógenos que contienen ácidos nucleicos muestran pluralidad de cepas; rechazan, por ende, la hipótesis del prion. En su opinión, los virus deben estar en la raíz del prurito lumbar y enfermedades emparentadas. Pero no se han encontrado ácidos nucleicos víricos. Hay, pues, que buscar en otro sitio las razones de las diferencias. Por ejemplo, ¿pueden los priones adoptar múltiples conformaciones? Plegado de una manera, un prion podría pasar de la forma PrP normal a la forma de prurito de modo muy eficiente, originando breves intervalos de incubación. Plegado de otra manera, podría operar sin esa eficacia. De modo parecido, un “confórmero” po-

5. OQUEDADES EN EL CEREBRO (zonas blancas), rasgo frecuente de las enfermedades priónicas. Confieren al cerebro un aspecto esponjoso. La microfotografía muestra la corteza cerebral de un individuo con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

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Un experimento convincente

S

e ha demostrado que los priones, que constan exclusivamente de proteína PrP, pueden transmitir la infección de un animal a otro. El autor y sus colaboradores han creado ratones portadores de muchas copias de un mutante del gen PrP (a); estos animales sintetizaban cantidades elevadas de

dría verse atraído hacia masas nerviosas de una parte del cerebro y otro hacia las neuronas de una zona distinta, con la diferencia consiguiente en los síntomas producidos. Si sabemos que la PrP se pliega por lo menos de dos formas, no debiera sorprendernos que experimentara otras transformaciones estructurales. Desde mediados de los ochenta venimos ocupándonos del fenómeno de la barrera de especie. Por tal se entiende la existencia de algo que impide que los priones producidos por una especie induzcan la enfermedad en animales de otra especie. La epidemia sufrida por el ganado vacuno de Gran Bretaña ha vuelto a centrar la atención en ella. ¿Presenta la barrera de especie una entidad suficiente para impedir que la enfermedad priónica de la vaca salte al hombre? Pattison, descubridor de la barrera, conoció, en los años sesenta, la dificultad de transmitir a los roedores el prurito lumbar de la oveja. Para acotar la causa del impedimento, Michael R. Scott y yo creamos ratones transgénicos que expresan el gen PrP del hámster sirio, es decir, producen la proteína PrP del hámster. El gen murino difiere del gen del hámster en 16 codones de los 254. Los ratones normales inoculados con priones de hámster no suelen adquirir el prurito lumbar, en tanto que los ratones transgénicos enferman antes de dos meses. Con la inserción de genes del hámster en el ratón, habíamos franqueado la barrera de especie. Advertimos que la barrera residía en la secuencia

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la PrP mutante, algunas de cuyas moléculas parecían adoptar la conformación propia del prurito lumbar. Los ratones acabaron presentando síntomas de daño cerebral y murieron (b). Se inyectó tejido cerebral de los animales enfermos en ratones que producían niveles bajos de la misma proteína PrP mutante.

aminoacídica de la PrP. Cuanto más se asemeje la secuencia de una molécula de PrP patológica a la secuencia del PrP de su huésped, tanto mayor será la probabilidad de que el huésped adquiera la enfermedad priónica. En cierto ensayo, examinamos ratones transgénicos portadores del gen PrP del hámster sirio, además de su gen propio; producían las formas normales de la PrP correspondientes al hámster y al ratón. Cuando los inoculábamos con priones del hámster, producían nuevos priones de hámster. Así descubrimos que los priones interactuaban de preferencia con PrP celular de composición homóloga, o similar. La atracción de la PrP patológica por la PrP celular de la misma secuencia probablemente explique por qué el prurito lumbar se propagó entre las vacas de Inglaterra con el pienso de tejido ovino: la PrP bovina difiere de la ovina sólo en siete posiciones. Por contra, las diferencias de secuencia entre la PrP humana y la bovina son mucho mayores; la divergencia se extiende a más de 30 posiciones. Ante tamaña disparidad, la posibilidad de transmisión de la vaca al hombre parece bastante remota. Esta valoración coincide con los estudios epidemiológicos de W. Bryan Matthews, quien no ha encontrado ninguna relación entre el prurito lumbar de la oveja y la incidencia de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en países con una gran cabaña ovina. Pero dos granjeros que tenían “vacas locas” en su granja han fallecido

de la enfermedad de CreutzfeldtJakob. Quizá no exista relación alguna entre sí, pero la situación exige cierta dosis de cautela. Podría suceder que algunos segmentos de la región crítica de la molécula de PrP fueran más importantes que otros para romper la barrera de especie. Si tal acontece, y si la PrP de la vaca tiene un gran parecido con la PrP humana en las regiones críticas, entonces las probabilidades de ese riesgo podrían ser mayores que lo que se desprende de la mera comparación entre secuencias aminoacídicas. Abordamos la posibilidad de que algunas partes de la molécula de PrP cumplieran un papel importante en la barrera de especie, tras un giro inesperado en la investigación sobre dicho bloqueo. Glenn C. Telling había creado ratones transgénicos portadores de un gen híbrido de PrP, constituido por un fragmento perteneciente al hombre y flanqueado por los correspondientes al de ratón; el gen dio origen a una proteína híbrida. Introdujo luego tejido cerebral de pacientes que habían fallecido por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o por enfermedad de Gerstmann-SträusslerScheinker en animales transgénicos. Extrañamente, los animales enfermaban con una mayor frecuencia y rapidez que los ratones portadores de un gen de PrP humano completo, que difiere del múrido en 28 posiciones. Este resultado indicaba que la semejanza en la región central de la molécula de PrP podía importar más que la de los otros segmentos.

TEMAS 18

Se eligieron estos ratones como receptores porque la proteína patológica se ve atraída con más intensidad por moléculas de idéntica composición. Los ratones sin inocular no enfermaron (señal de inocuidad en niveles bajos de la proteína aberrante), aunque sí muchos de los tratados (c). El tejido cerebral de uno de los animales receptores enfermos, transferido a uno de sus congéneres sanos, produjo la enfermedad (c). Si la proteína aberrante hubiera sido incapaz de transmitir la infección, ninguno de los animales inoculados hubiera enfermado.

animales infectados de prurito lumbar y de pacientes que han sufrido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob han configurado un cuadro de las formas infecciosas de afecciones priónicas. Se han remedado, en ratones transgénicos portadores de genes mutantes de PrP, las enfermedades priónicas hereditarias. Estas representaciones murinas de las enfermedades priónicas que se dan en el hombre deberían crear también sujetos de experimentación de las posibles terapias.

L

El resultado supuso también un nuevo apoyo a lo que sugerían datos anteriores —obtenidos por Shu-Lian Yang y Albert Taraboulos—, indicativos de que las moléculas sintetizadas por el huésped pueden influir en el comportamiento de la PrP del prurito lumbar. Creemos que, en el estudio del gen híbrido, una proteína murina, quizás una “chaperona” o proteína de acompañamiento, que normalmente participa en el plegamiento de cadenas nacientes de proteínas, reconocía una de las dos regiones de la proteína híbrida PrP derivadas del ratón. Esta proteína acompañante se habría unido a esa región y habría contribuido al plegamiento de la molécula híbrida en la conformación propia del prurito lumbar. La chaperona no proporcionaría una ayuda similar en el ratón que sintetizaba sólo la proteína PrP humana, por la plausible razón de que la proteína humana carece de un sitio de unión para el factor murino.

A

lgo imprevisto ha surgido de los estudios con ratones transgénicos que producen cantidades muy elevadas de proteínas PrP normales. DeArmond, David Westaway y George A. Carlson observaron que algunos ratones transgénicos más viejos habían desarrollado una enfermedad caracterizada por rigidez y disminución de su actividad atusadora. Al investigar las causas, vimos que la producción excesiva de PrP puede a la larga conducir a neurodegeneración y a la destrucción de músculos y de nervios perifé-

EPIDEMIAS

ricos. Tales hallazgos amplían el espectro de las enfermedades priónicas y sugieren la responsabilidad de éstas en afecciones de los músculos y sistema nervioso periférico en humanos. Las investigaciones centradas en animales con un exceso de producción de PrP nos brindan un beneficio añadido. Ofrecen una pista sobre el mecanismo desencadenante de la forma espontánea de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Durante algún tiempo sospechaba que la enfermedad esporádica podría comenzar cuando el desgaste de los mecanismos vitales desembocara en una mutación del gen de la PrP, al menos, en una célula del organismo. A la larga, la proteína mutada podría adquirir la conformación propia del prurito lumbar y propagarse gradualmente, hasta que la acumulación de esas moléculas alcanzara el nivel crítico para que la enfermedad se hiciera patente. Los estudios con el ratón sugieren que, en algún lugar y momento de la vida de uno entre un millón de individuos, surja la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob, porque la PrP celular pueda convertirse espontáneamente en su forma patológica lumbar. Los experimentos abonan también la posibilidad de que personas que contraen dicha enfermedad produzcan PrP en exceso. Todas las enfermedades priónicas conocidas en el hombre se han reproducido en modelos murinos. Hemos desarrollado un modelo animal de enfermedad priónica esporádica. Ratones inoculados con extractos de cerebro de

as investigaciones en curso podrán ayudar a determinar el papel de los priones de otras proteínas en las afecciones neurodegenerativas más comunes, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Existen notables semejanzas entre estas afecciones. A imagen de las enfermedades priónicas, las más extendidas se presentan de manera esporádica, aunque no es insólito su carácter familiar. Todas aparecen en personas de edad media o avanzada y se definen por una patología similar: las neuronas degeneran, se acumulan en placas depósitos de proteínas y las células de la glía (que aportan sostén y alimento a las neuronas) aumentan de tamaño como reacción al daño neuronal. Resulta curioso que, en ninguna de estas afecciones, los leucocitos —omnipresentes guerreros del sistema inmunitario— infiltren el cerebro. Si un virus estuviera involucrado en esas enfermedades, sería obvia la presencia de los leucocitos. Datos procedentes de levaduras avalan la hipótesis de la existencia de priones cuya secuencia aminoacídica diverja de la proteína PrP. Reed B. Wickner habla de una proteína, la Ure2p, que podría cambiar de conformación, alterando consecuentemente su actividad celular: en una forma, la proteína es activa; en otra, permanece silente.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA FATAL FAMILIAR INSOMNIA: INHERITED PRION DISEASES, SLEEP, AND THE THALAMUS. Dirigido por C. Guilleminault et al. Raven Press, 1994. MOLECULAR BIOLOGY OF PRION DISEASES. Número especial de Philosophical Transactions of the Royal Society of London, Series B, volumen 343, n.o 1306; 29 de marzo de 1994. STRUCTURAL CLUES TO PRION REPLICATION. F. E. Cohen, K.-M. Pan, Z. Huang, M. Baldwin, R. J. Fletterick y S. B. Prusiner en Science, vol. 264, págs. 530-531; 22 de abril de 1994.

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Desarme de los virus de la gripe

W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger, Robert G. Webster

Pronto contaremos con medicinas que tratarán la gripe mediante la detención de la replicación vírica en los tejidos, de modo que podrían desempeñar funciones preventivas

SITIO ACTIVO

FARMACO INHIBIDOR DE LA NEURAMINIDASA

NEURAMINIDASA VIRICA

HEMAGLUTININA

VIRUS DE LA GRIPE

ARN VIRICO

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TEMAS 18

N

o es raro que una cepa insólita de virus de la gripe comience a pasar, de repente, de un sujeto a otro. Por su propio carácter insólito, son contadas, si alguna, las personas que han desarrollado inmunidad adquirida en exposiciones anteriores; hasta los vacunados carecen de defensas efectivas. Las vacunas contra la gripe protegen de variantes del virus que los expertos suponen que serán activas en una estación dada, pero no de otras variantes inesperadas. Al no encontrar nada que le ponga freno, la nueva cepa se disemina intacta, sembrando enfermedad y muerte por todo el planeta. La peor pandemia (epidemia mundial) que se recuerda es la de 1918. Mató a más de veinte millones de personas, en algunos casos pocas horas después de manifestarse los primeros síntomas. Al desastre, desencadenado por el virus de la “gripe española”, siguieron en 1957 una epidemia de “gripe asiática”, la gripe de Hong Kong en 1968 y la “gripe rusa” en 1977. (Los nombres reflejan la impresión popular sobre los lugares donde se inició la pandemia, aunque ahora se sospeche que los cuatro episodios y, posiblemente, la mayoría de los demás se originaron en China.) Los expertos en salud pública advierten de que en cualquier momento puede aparecer otra pandemia y que ésta podría ser tan peligrosa como el episodio de 1918. En 1997 se detectaron en Hong Kong 18 casos de una variante letal de virus de la gripe que terminó con la vida de seis de ellos, en lo que se temió fuera el principio de la siguiente ola. Las autoridades regionales consiguieron controlar el problema con rapidez. Detectaron la fuente de contagio —pollos, patos y gansos infectados— y sacrificaron toda la población aviar de Hong Kong. La próxima vez puede que la humanidad no tenga tanta suerte. Si una cepa tan letal como la de Hong Kong se diseminara por nuestras comunidades densamente pobladas, un 30 % de la humanidad podría morir —por acción directa del virus o por infecciones bacterianas secundarias— antes de que diera tiempo a 1. CON LOS NUEVOS FARMACOS (puntas, en color rojo) se avanzará en la prevención y tratamiento de la gripe. Se unen al sitio activo catalítico de la neuraminidasa, una molécula que sobresale de la superficie de los virus gripales. La enzima capacita a las partículas víricas recién formadas el tránsito de una célula a otra. Si se inactiva la enzima, el virus queda inmovilizado.

EPIDEMIAS

desarrollar una vacuna con la que proteger a los que inicialmente se hubieran salvado. Se necesitan unos seis meses para desarrollar una vacuna contra una variante cualquiera de virus de la gripe, probar su seguridad y distribuirla, demasiado tiempo para una pandemia que se extiende con tanta rapidez. Si la temida pandemia tarda aún otro año o incluso más en aparecer, puede que ya se disponga de nuevos métodos para evitar tanta enfermedad y muerte. A finales de este año y después de superar extensos ensayos clínicos, se podría aprobar la comercialización de dos fármacos como nuevas armas contra la gripe. Los agentes zanamivir (Relenza) y GS 4104 son prometedores en la prevención de la gripe y en la reducción de la duración y severidad de los síntomas en personas que empiezan el tratamiento cuando ya están enfermas. A diferencia de las vacunas, que estimulan el sistema inmunitario para que impida que los virus ganen pie en el organismo, y a diferencia de los remedios caseros habituales, que suavizan los síntomas pero que no tienen efecto sobre la infección, estos fármacos han sido diseñados para atacar directamente al virus. Mediante el bloqueo de la acción de la neuraminidasa, una enzima vírica decisiva, reducen notablemente la proliferación del virus en el organismo. Otros inhibidores de neuraminidasa se encuentran también en estudio, aunque no se ha llegado a la fase de ensayo clínico. Ya existen en el mercado dos fármacos, amantadina y rimantadina, con acción contra los virus de la gripe. Pero estos dos agentes, cuyo modo de acción se sustenta en mecanismos distintos, presentan graves inconvenientes. Pueden causar confusión y otros efectos secundarios neurológicos y no son eficaces contra una de las dos clases principales de virus, el tipo B, que afectan a los humanos. Aún más, los virus de la gripe parecen desarrollar sin mayor dificultad resistencia contra estos fármacos. Así, los individuos que en las primeras fases de una epidemia han recibido este tratamiento pueden transmitir versiones del virus resistentes a la medicación. Este problema es especialmente acuciante en las comunidades cerradas, como las casas de convalecencia y residencias de ancianos. La historia de cómo se desarrollaron estos nuevos fármacos es una maravillosa combinación de suerte y lógica. El desciframiento en 1983 de la estructura tridimensional de la neu-

raminidasa es el punto de partida más inmediato. Pero fue una serie anterior de descubrimientos la que permitió que los científicos identificaran una parte específica de la molécula de neuraminidasa como un talón de Aquiles en todas las variantes de virus de la gripe, una debilidad que fármacos bien construidos podrían explotar. Una de esas líneas de investigación puso al descubierto propiedades esenciales de los virus de la gripe y de sus estrategias de pervivencia. Saben los biólogos que los virus son, a grande rasgos, genes envueltos en proteínas que protegen esos mismos genes o que participan en la replicación vírica en el organismo. A veces, como en el caso del virus de la gripe, estos constituyentes están también ceñidos por una membrana lipídica. Las enfermedades causadas por virus suelen comenzar con la invasión de tipos celulares seleccionados, en cuyo interior el virus se replica antes de salir al exterior para infectar otras células. Los síntomas se deben a la alteración de la función de las células colonizadas, secundaria a la proliferación vírica, y a los esfuerzos del sistema inmunitario por contener la infección, que producen inflamación, fiebre y dolores sistémicos. Las cepas que colonizan humanos revelan especial afinidad por las células epiteliales que tapizan el tracto respiratorio. Si la infección tiene éxito, en uno o en un par de días aparecerán los síntomas clásicos de nariz tapada, mucosidad abundante, tos seca, estornudos, fiebre, dolores, cansancio agudo y pérdida del apetito. Las descripciones históricas basadas en síntomas indican que las epidemias de gripe han azotado a la humanidad desde antes del siglo V a.C.

E

n 1933 se aisló la primera cepa de virus de la gripe a partir de un humano. Desde entonces, se sabe que los virus gripales pertenecen a dos tipos básicos —A y B— que se diferencian en ciertas proteínas internas. No parece que un tercer tipo (C) cause enfermedad grave. Los virólogos clasifican las variantes del tipo A según dos proteínas de superficie que sobresalen en espícula, la hemaglutinina y la neuraminidasa (enzima diana de los nuevos fármacos). En cuanto proteínas son cadenas de aminoácidos plegadas. Todas las variantes de hemaglutinina adoptan esencialmente la misma conformación tridimensional y todas las variantes de neuraminidasa presentan una morfología característica. Pe-

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a

TRACTO RESPIRATORIO

VIRUS DE LA GRIPE NEURAMINIDASA

MATRIZ NUCLEOPROTEINAS Y POLIMERASAS

ro dentro de cada grupo, la secuencia de aminoácidos constituyentes de una proteína puede variar mucho. Hasta ahora se han identificado en el virus de tipo A quince subtipos de hemaglutinina y nueve de neuraminidasa; las variantes se denominan según las moléculas de hemaglutinina y de neuraminidasa que presenten: H1N1, H1N2, H2N2, etc. Los virus de tipo B, mucho más uniformes, portan una sola variante de hemaglutinina y otra de neuraminidasa, si bien la secuencia de aminoácidos también varía de una cepa B a otra. Cada subtipo A se presenta en formas levemente diferentes. Los tipos A y B no sólo divergen en sus características químicas. Discrepan también en el alcance de su actividad. El tipo B, que infecta exclusivamente a humanos, suele causar epidemias regionales, no pandemias. Por contra, la gripe de tipo A afecta a humanos, cerdos, caballos, focas, ballenas y aves, aunque no todas las cepas infectan a todas las especies. Sólo se han identificado cuatro subtipos que provoquen enfermedad en humanos: los responsables de las pandemias sufridas en nuestro siglo. A pesar de las diferencias, ambos tipos de virus desarrollan el mismo ciclo biológico. Para que una copia o partícula de virus entre en la célula,

la hemaglutinina vírica debe enlazarse con el ácido siálico, molécula glicosada de la superficie celular. Una vez introducido, el virus queda inicialmente secuestrado en una especie de burbuja. Pronto se liberan sus genes, constituidos por cadenas de ARN, y las proteínas internas, listos para llegar al núcleo celular. Allí, algunas proteínas víricas comienzan a replicar las cadenas de ARN vírico y a sintetizar ARN mensajero, una forma de ácido nucleico que lee y traduce a proteínas la maquinaria celular encargada de la síntesis de proteínas. Las nuevas moléculas sintetizadas, proteínas y ácidos nucleicos, se unen y crean una partícula vírica nueva antes de salir al exterior. Desafortunadamente para el virus, las partículas emergentes permanecen recubiertas por ácido siálico, sustancia de la superficie celular en que se anclan los virus gripales. Si el ácido siálico persistiera en el virus y en la superficie de la célula destinada a la replicación vírica, la hemaglutinina de las partículas recién formadas se enlazaría al ácido siálico, provocando que las partículas víricas se agolparan sobre la célula, como insectos pegados en el atrapamoscas. No podrían alcanzar nuevas células. Pero el virus guarda un as en la manga. Las moléculas de neuraminidasa de las partículas víricas recién formadas seccionan las moléculas de ácido siálico. En otras palabras, las espículas de neuraminidasa disuelven el “pegamento” de ácido siálico y dejan libertad de movimientos a las

HEMAGLUTININA ARN

PROTEINA M2

b c

2. CICLO BIOLOGICO del virus de la gripe. A menudo implica la transmisión de gotitas, emitidas en un estornudo, de las vías aéreas de una persona a otra (a). Una partícula vírica (detalle, arriba) penetra en una de las células que tapizan el tracto respiratorio después de que una molécula de hemaglutinina del virus se una al ácido siálico de la superficie celular (b). Esta unión induce la entrada intracelular del virus (c) y la llegada del material genético vírico, compuesto por ARN, y de sus proteínas internas al núcleo celular (d y e). Algunas de estas proteínas colaboran en la replicación del ARN (f) y en la producción de ARN mensajero que la maquinaria celular encargada de la síntesis de proteínas utiliza como molde para fabricar las proteínas víricas (g y h). Luego, las proteínas y los genes del virus se ensamblan para formar nuevas copias del virus o partículas víricas (i) que salen de la célula. Las partículas emergen recubiertas de ácido siálico. La presencia de esta sustancia en la superficie del virus y de la célula determinaría que las moléculas de hemaglutinina de una partícula quedaran pegadas al ácido siálico de partículas vecinas y de la célula; los nuevos virus permanecerían pegados a la célula. Pero la neuraminidasa del virus rompe el ácido siálico de las superficies (j) y libera a las nuevas partículas (k), que invadirán otras células.

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VIRUS

ACIDO SIALICO HEMAGLUTININA

CELULA INFECTADA

ENDOSOMA

partículas. La enzima facilita también el desplazamiento del virus por el moco que hay entre las células de las vías aéreas.

H

acia 1960 se sabía ya que el fármaco que bloqueara cualquier etapa del proceso de replicación impediría que el virus causara enfermedad o permitiría controlar una infección activa. Pero se desconocía cómo llevar la idea a la práctica. Conscientes de que el virus de la gripe crecía en el interior de las células cuya maquinaria empleaba para fabricar sus proteínas víricas, los biólogos temían que los agentes destructores del virus afectaran de paso a las células sanas. Continuó la investigación sobre las razones por las que algunas cepas producían epidemias locales y otras desataban terribles pandemias. Se llegó a la determinación de que, para ser útil contra la gripe, el fármaco debía hallarse capacitado para atacar a todas las variantes del virus, incluidas las que se ignora si provocan enfermedad en humanos.

Una cepa de virus de la gripe puede desencadenar una epidemia, local o global, sólo en el caso de que las personas expuestas carezcan de inmunidad adecuada. Cuando alguien contrae la gripe, su sistema inmunitario produce anticuerpos, moléculas que reconocen segmentos específicos de hemaglutinina y neuraminidasa de la superficie del virus. Si ese sujeto sufre una nueva exposición a la misma cepa, los anticuerpos (sobre todo los dirigidos contra la hemaglutinina) bloquearán prestamente al virus e impedirán que siga infectando. Si el virus no cambiara nunca, como sucede con el virus del sarampión o el de las paperas, los anticuerpos producidos durante la infección o en respuesta a una vacuna proporcionarían inmunidad permanente. Pero los virus de la gripe están en transformación incesante. Por tanto, los anticuerpos producidos un año resultan de nula o escasa eficacia si en la siguiente estación de gripe se enfrentan a otras variantes del virus. La cuantía del cambio determina, en buena medida, si

k

j

NEURAMINIDASA

ENDOSOMA ARN MENSAJERO VIRICO

i RIBOSOMA CELULAR

h

g d ARN VIRICO

PROTEINAS VIRICAS

e

COPIAS DE ARN VIRICO

NUCLEO CELULAR

f

ra infectado por un virus humano y una cepa que infecta sólo a aves, el cerdo podría terminar por producir una cepa híbrida, igual en todo al virus humano menos en presentar una molécula de hemaglutinina propia del virus aviar. Pero el desplazamiento antigénico acontece, asimismo, cuando un virus gripal de animales, incapaz hasta entonces de producir infección en humanos, de pronto se vuelve virulento para las personas.

N

3. CRISTALES DE NEURAMINIDASA obtenidos de una variante del virus de la gripe que afecta a las aves salvajes de la Gran Barrera de Arrecifes de Australia. Gracias a ellos, se ha determinado la estructura tridimensional de la enzima y diseñado fármacos que se unen a su sitio activo. Los colores de la imagen son reflejo de la luz coloreada.

una epidemia queda controlada o se propaga sin freno. Los virus de la gripe se van modificando a través de la ruta de la “deriva” antigénica, una revisión gradual de la secuencia de aminoácidos de una proteína (antígeno) capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria. Estas alteraciones aparecen por pequeñas mutaciones en el gen de la proteína. Unas veces, la mutación comporta cambios sutiles en la estabilidad o en la actividad de una proteína. Otras, atenta contra la proteína y dificulta la viabilidad del virus. Pero puede también reforzar la pervivencia, mediante la reconfiguración de un sitio de la hemaglutinina que hasta entonces era reconocido por un anticuerpo. Cuando los genes y las proteínas de hemaglutinina o neuraminidasa han acumulado alteración tras alteración, se tornan punto menos que irreconocibles para la mayoría de los anticuerpos. Se desencadena así una nueva epidemia, cuya extensión se detiene cuando encuentra grupos humanos cuyo sistema inmunitario ya se había enfrentado a algunas de tales alteraciones. Según parece, el tipo B no conoce otra vía de modificación que la deriva antigénica. Evoluciona gradualmente en su huésped humano para ocultar su naturaleza al repertorio inmunitario de una población. Las cepas del tipo A pueden sufrir, por contra, cambios más drásticos. Esas variaciones

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mayores se compendian en el “desplazamiento” antigénico, capaz por sí solo de desatar una pandemia. Cuando se presenta un desplazamiento antigénico, las cepas desarrollan espículas de hemaglutinina nuevas; a veces, con una molécula incluida de neuraminidasa con la que la mayoría de las personas no han tenido nunca contacto. De ese modo, el virus elude el repertorio antigénico entero de todas las poblaciones del mundo y desencadena una pandemia. Con la facilidad de transporte intercontinental, un viajero puede diseminar un virus peligroso e inédito, de una parte a otra de la tierra, en un solo día. Un cambio tan drástico no puede resultar de una simple mutación genética. El proceso mejor estudiado de desplazamiento antigénico se basa en la coincidencia de dos cepas víricas en una célula huésped. De esa guisa, los genes empaquetados en las nuevas partículas de virus (y sus correspondientes proteínas) provienen en parte de una cepa y en parte de otra. Cabe semejante reordenación genética porque el genoma de los virus de la gripe consta de ocho cadenas discretas de ARN (cada una de ellas determina una o dos proteínas). Estas cadenas se pueden mezclar y complementar cuando se forman nuevas partículas de virus A en células dualmente infectadas. Hay, en efecto, virus de la gripe que infectan a personas y a cerdos; si un cerdo se vie-

adie sabe qué clase de desplazamiento antigénico desencadenó la pandemia de gripe española de 1918, causada por el subtipo H1N1 de virus de la gripe A. Se ha comprobado que la reordenación genómica fue responsable de las pandemias de la gripe asiática de 1957 y de la gripe de Hong Kong de 1968, causadas respectivamente por H2N2 y H3N2. Algunos estudios sugieren que las aves acuáticas pudieron aportar genes poco frecuentes y que los cerdos sirvieron probablemente de banco de mezcla. Este papel de los cerdos explicaría por qué las pandemias acostumbran brotar en China: millones de aves, cerdos y personas viven en estrecha relación. H5N1, el virus que mató seis personas en Hong Kong en 1997, no había emergido, sin embargo, de ninguna reordenación genómica. Pasó directamente de las aves al hombre. Pero H5N1 no pudo transmitirse de un humano a otro. Si se le hubiera dado tiempo suficiente para adquirir, por mutación o reordenación, esa capacidad, quizás habría escapado enseguida a todo control. El toque de alerta de 1997 ha convencido a los expertos en salud pública de que no basta con seguir el curso de la gripe en humanos, cosa que ya se viene haciendo. Hay que vigilar también los casos que se dan en aves migratorias. Es probable que estas aves sirvan de reservorio de cepas del tipo A de año en año, que luego se diseminan a las aves domésticas y a otras especies. La rápida identificación de cepas animales con potencial de dañar a las personas podría ayudar a evitar un desastre de salud pública. El incidente de Hong Kong ha avivado el interés por estudiar la naturaleza de la “barrera de las especies”, que impide que muchas cepas de la gripe puedan pasar de un animal a otro. Si se conociera mejor ese obstáculo, podrían sellarse los huecos por donde se cuelan cepas animales para infectar al hombre.

TEMAS 18

Del estudio sobre biología de la gripe acometido a principios de los ochenta se desprendía que el fármaco ideal debería bloquear la actividad de alguna molécula relacionada con el ciclo reproductor del virus mediante la ocupación de un sitio “conservado” de la molécula efectora. La medicina tendría que hacer blanco en una región cuya secuencia de aminoácidos persistiera constante en todas las cepas. Actuaría así contra cualquier virus de la gripe que apareciera en personas, incluidos los transmitidos directamente por animales. El trabajo estructural que permitió desarrollar los inhibidores de la neuraminidasa surgió a raíz de un descubrimiento accidental. A finales de los setenta, uno de nosotros (Laver) se aprestaba a determinar si la espícula N2 del virus que había causado la pandemia gripal de Hong Kong de 1968 (H3N2) procedía de la cepa responsable de la pandemia de gripe asiática de 1957 (H2N2); se proponía, pues, comparar la secuencia de aminoácidos de las moléculas. Aisló y concentró las cabezas, esto es, los dominios que emergen de la superficie del virus. Cuando Laver liberó de los virus purificados las cabezas de neuraminidasa y las concentró en una centrífuga, halló que el amasijo de material resultante no era amorfo como suele suceder con las proteínas. Observó cristales, distribuciones ordenadas de moléculas, esenciales para descifrar la estructura tridimensional de proteínas grandes. En concreto, la inesperada producción de cristales de

neuraminidasa implicaba que se podría descifrar la estructura de la neuraminidasa. Eso mismo es lo que el grupo de Peter Colman, de la Organización de Investigación Científica e Industrial Commonwealth (CSIRO) de Australia, realizó en 1983. El trabajo reveló que las espículas de neuraminidasa de los virus de la gripe constaban de 4 monómeros, moléculas idénticas entre sí. El tetrámero resultante se asemejaba a cuatro globos colocados encima de un eje. El eje, único, penetraba la membrana vírica y los globos sobresalían. El grupo de Colman no tardó en descubrir que cada monómero de neuraminidasa mostraba una hendidura central profunda en su superficie. Se observó que, si bien las moléculas de neuraminidasa podían diferir en la secuencia de aminoácido concreta, todas las versiones conocidas, tanto del tipo A como del B, presentaban una similitud impresionante. Los aminoácidos que tapizaban la pared de la hendidura eran invariantes. Cuando alguna parte de una molécula se resiste al cambio, el motivo habitual es que se trata de componentes esenciales para la función de la molécula. En este caso, la uniformidad apuntaba a que la hendidura formaba el sitio activo de la neuraminidasa que rompía el ácido siálico y que los aminoácidos conservados de la hendidura eran imprescindibles para ejecutar la acción catalítica. El trabajo posterior confirmó estas hipótesis.

Dado que los virus de la gripe no pueden diseminarse de una célula a otra sin la acción de la neuraminidasa, los nuevos descubrimientos implicaban que un fármaco capaz de ocupar y bloquear el sitio activo podría inhibir la neuraminidasa en todas las versiones del virus de la gripe. Esto es, la “llave” serviría de cura universal para la gripe. Persiguiendo idea tan sugestiva, el grupo de Colman identificó los aminoácidos del sitio activo que establecen contacto con el ácido siálico. También determinó qué aminoácidos de la hendidura no se unían al ácido siálico, pero podían servir de anclaje al fármaco. Observó, por ejemplo, que la hendidura tenía tres aminoácidos con carga positiva que se enlazaba con firmeza a un grupo carboxilato del ácido siálico con carga negativa. Había, además, en el fondo de la hendidura una bolsa donde se alojaban dos aminoácidos de glutamato con carga negativa que no entraban en contacto con el ácido siálico, aunque estaban presentes en todas las neuraminidasas examinadas. Un grupo hidroxilo (OH–) del ácido siálico apuntaba hacia esa bolsa suplementaria, sin llegar a alcanzarla. Estas características sugerían que, si se cambiaba el grupo OH– por un grupo atómico grande, con carga positiva, se podría obtener un derivado que se uniera firmemente. El grupo positivo se acomodaría quizás en la bolsa suplementaria de la base del sitio activo; se anclaría en los grupos glutamato de la bolsa dotada de car-

ACIDO SIALICO

ZANAMIVIR

GS 4104 Y GS 4071

GRUPO CARBOXILATO

SITIO ACTIVO DE LA NEURAMINIDASA

GLICEROL

GRUPO CARBOXILATO

BOLSA HIDROFOBA GUANIDINA GRUPO HIDROXILO

4. LOS NUEVOS FARMACOS, al unirse al sitio activo de la neuraminidasa, lo inactivan. Se enlazan mejor que el propio ácido siálico, la molécula que dicha enzima degrada. El ácido siálico (izquierda) se mantiene trabado al sitio activo, una hendidura, mediante sus grupos glicerol y carboxilato, que establecen enlaces (líneas verdes) con los aminoácidos del sitio activo. El zanamivir (centro) presenta engarces adicionales mediante la sustitución de grupo hidroxilo de un derivado del ácido siálico por un grupo guanidina, de gran tamaño y con

EPIDEMIAS

GLICEROL

GRUPO GRUPO HIDROFOBO CARBOXILATO

carga positiva, que a su vez establece fuertes enlaces con los dos aminoácidos con carga negativa del fondo de la hendidura. El GS 4104 se convierte en GS 4701 en el interior del organismo. La molécula resultante (derecha) conserva las uniones del grupo carboxilato al igual que el ácido siálico, pero utiliza también un grupo hidrófobo. Este grupo induce la formación de una bolsa hidrófoba similar en la hendidura, bolsa que mantiene fijo el fármaco mediante atracciones hidrófobas (rayitas verdes).

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El perfeccionamiento de las vacunas

A

nte el futuro de los fármacos antigripales cabría preguntarse si no se controlaría mejor la enfermedad con una vacuna universal, capaz de evitar la infección mediante la inducción de una respuesta inmunitaria protectora del organismo contra cualquier cepa. Para nuestro infortunio, no existe todavía nada parecido. Los inmunólogos buscan la manera de acelerar la fabricación de vacunas, de modo que sea posible una inmunización rápida en cuanto aparezca un brote virulento. Se trabaja también en vacunas de administración no inyectable, para facilitar su aceptación y estimular la inmunización de los niños, principales responsables de la diseminación de la gripe. Las vacunas antigripales se han generalizado desde 1940. El proceso de manufactura comienza con el análisis de muestras del virus recogidas en 110 sitios de vigilancia repartidos por la tierra. La Organización Mundial de la Salud propone en febrero tres cepas, dos del tipo A y una del B, responsables presumibles de la mayoría de los casos de gripe de la estación siguiente (de noviembre a marzo, en el hemisferio norte). Estas serán la base de la vacuna. Para elaborar una vacuna bastaría en principio con dejar crecer un gran número de cepas seleccionadas, inactivarlas para que no puedan producir infección y combinarlas en una preparación única. Pero las cepas seleccionadas suelen crecer lentamente en el laboratorio y resulta difícil producir grandes cantidades. Para superar este obstáculo, se insertan proteínas que estimulan el sistema inmunitario: hemaglutinina y neura-

ga negativa y sin emplear hasta entonces.

D

espués de varios intentos, en 1993 Mark von Itzstein y su equipo, de la Universidad Monash de Melbourne, hallaron que, si se cambiaba el grupo OH– del ácido siálico por un grupo guanidina, grande y dotado de carga positiva, se obtenía un inhibidor de las neuraminidasas gripales

potentísimo. El inhibidor no ejercía apenas efecto sobre enzimas afines sintetizadas por bacterias y mamíferos, señal de que el compuesto no lesionaría las células humanas. Los estudios en animales y los ensayos preliminares en humanos revelaron que la sustancia, el zanamivir, prevenía los síntomas gripales en individuos que luego resultaron infectados por el virus y que remitía la gra-

5. LAS NUEVAS partículas víricas emergen de la célula en filamentos (izquierda), aunque también pueden ser esféricas o presentar cualquier forma intermedia. Cuando se inactivan

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minidasa de la superficie de cepas seleccionadas en una variante de virus de la gripe que crezca rápida en el laboratorio. Se infectan embriones de pollo con dos virus, uno de los seleccionados y el de crecimiento raudo. El proceso se itera en cada cepa seleccionada. En poco tiempo, en el embrión crecen muchas partículas víricas que presentan las espículas de hemaglutinina y neuraminidasa correspondientes a las cepas que se supone causarán la epidemia de ese año. Se aíslan esos reagrupamientos de intenso crecimiento y se entregan a los fabricantes de vacunas, que las producen en masa en embriones de pollo. Tiempo atrás, las variantes inactivadas de estos virus, e incluso las reordenaciones de las tres cepas seleccionadas, servían de vacuna. La mayoría de los laboratorios llevan ahora el proceso un paso más lejos. Rompen el virus y fabrican la vacuna directamente con las proteínas víricas. Las proteínas inducen inmunidad pero son incapaces de producir infección. Cualquier tipo de estas vacunas estimula la formación de anticuerpos, que se unen a los virus infecciosos portadores de tales proteínas e intervienen en su eliminación. Un enfoque alternativo se basa en la preparación de vacunas a partir de virus debilitados. Los virus estimulan la síntesis de anticuerpos y la producción de linfocitos T, leucocitos que reconocen y eliminan células infectadas por virus. Las células T reaccionan ante cepas que estén emparentadas, a diferencia de los anticuerpos, que sólo reconocen una sola cepa. Las vacunas de virus vivo proporcionarían inmunidad duradera

vedad de los síntomas en quienes tomaron el preparado después de infectarse. Este no se administra en pastilla, sino inhalado por la nariz o la boca hacia el sistema respiratorio.

E

l grupo guanidina, gracias al cual el zanamivir constituye un óptimo inhibidor, impide que se tome en pastilla. Los fármacos ingeridos han de cruzar las células que tapizan el

sus moléculas de neuraminidasa, se observa la acumulación de partículas en la superficie de la célula (pequeños husos y esferas, arriba en la micrografía de la derecha).

TEMAS 18

LA VACUNACION ANUAL constituye la mejor forma de evitar la gripe. Llegará un día en que se podrán sustituir las inyecciones por vaporizadores nasales.

mientras las variaciones de una cepa del virus de la gripe se limitarían a pequeños cambios en la estructura de sus moléculas de superficie. La empresa Aviron, de Mountain View, ha creado una vacuna de virus vivos administrada en forma de vaporizador nasal. Tras

intestino y alcanzar el torrente sanguíneo, para distribuirse por otras partes del cuerpo. Pero a las moléculas dotadas de carga les cuesta atravesar las membranas celulares, lipídicas y permeables sobre todo a sustancias sin carga. La inhalación es la forma habitual de administración de medicinas que han de operar en el tracto respiratorio. Glaxo Wellcome, de Stebenage, inició más pruebas en humanos con zanamivir. Algunos pacientes, sin embargo, preferían la pastilla. Por eso, Gilead Sciences, de Foster City, se alió con F. Hoffman-La Roche, de Basilea, para fabricar un inhibidor de neuraminidasa que se administrara por vía oral. Además, si el fármaco circula por la sangre podría combatir cualquier virus de la gripe virulento que infectara células fuera del tracto respiratorio. Tras sintetizar y someter a ensayo varios compuestos, Gilead y F. Hoffman-La Roche se concentraron en GS4071, tan potente como zanamivir. Del análisis estructural se desprendía que tenía también un grupo principal de unión a la neuraminidasa que se encontraba en el zanamivir: un grupo carboxilato dotado de carga negativa que se unía a los aminoácidos

EPIDEMIAS

haber superado las pruebas en humanos, niños incluidos, saldrá muy pronto al mercado. Ocurre, sin embargo, que su fabricación no es directa como la de virus muertos, ni aportaría probablemente una defensa rápida en una situación de pandemia súbita. Para reducir el tiempo de producción, se ensayan métodos de fabricación que evitan la fecundación obligada de grandes cantidades de huevos. Se pueden insertar los genes de hemaglutinina y neuraminidasa de cepas de virus de la gripe seleccionadas en otro tipo de virus, como los baculovirus, de rápido crecimiento en células de cultivo, algo en que el virus de la gripe se muestra díscolo. Cuando los virus manipulados genéticamente se replican en las células, fabrican cantidades notables de las proteínas de la cepa seleccionada, que luego pueden purificarse y aprovecharse como vacunas. Se tarda dos o tres meses en preparar y distribuir tales vacunas recombinantes, pero falta por establecer su eficacia. Otra estrategia de vacunación capaz de proporcionar un producto aún más rápido utiliza ADN “desnudo”. Se insieren los genes de hemaglutinina y neuraminidasa en anillos de ADN. En teoría, si se inyectaran dichos plásmidos en la piel o el músculo, entrarían en las células de la vecindad, que los emplearían para fabricar proteínas del virus de la gripe. Luego, presentarían estas proteínas en su superficie para que las detectara el sistema inmunitario. En respuesta fabricaría anticuerpos y células T capaces de neutralizar virus libres y erradicar cualquier célula infectada. Las vacunas antigripales de ADN desnudo han dado buen resultado en animales de laboratorio, pero aún no se han ensayado en personas.

con carga positiva del sitio activo de la enzima. Además, la interacción entre GS4071 y el sitio activo inducía la rotación de un aminoácido de la hendidura y creaba una bolsa hidrofóbica nueva. Esta bolsa repelente del agua servía de anclaje para un componente hidrofóbico similar (una cadena de átomos de carbono e hidrógeno) del fármaco. La sustancia funcionó bien en el tubo de ensayo. No dañaba las células sanas. Pero fracasó en una prueba crucial: el grupo carboxilato negativo le impedía atravesar el intestino de los animales y llegar a la sangre. Mas bastó un pequeño reajuste —se recubrió el grupo negativo— para solucionar el problema. La forma con envoltura GS4104 arribaba sin problemas a la circulación y se liberaba de su envoltura en la sangre y el hígado. Convertido de nuevo en su forma original (GS4071) inhibía la actividad de la neuraminidasa y vedaba la diseminación del virus en el tracto respiratorio de los animales de ensayo. Lo mismo que el zanamivir, dio muestras de funcionar bien en humanos. Los informes del último otoño sobre los exhaustivos ensayos clínicos controlados en torno a zanamivir y GS 4104 confirmaron y extendieron

los descubrimientos iniciales. Si se inicia el tratamiento con zanamivir o la forma ingerida GS4104 día y medio después del inicio de los síntomas, el tiempo que la gente se encuentra enferma se reduce en un 30 % (uno y medio a tres días). Los compuestos también reducen la gravedad de los síntomas. Un ensayo con GS4104, por ejemplo, indicó que los diarios de valoración de los pacientes mostraban que los síntomas eran entre un 25 % y un 60 % más suaves que en los pacientes que tomaron placebo. Además, los fármacos disminuyen el riesgo de infecciones bacterianas secundarias —así, la bronquitis—, potencialmente letales, en un 50 % o más. Estas complicaciones son una causa muy importante de muertes por gripe, sobre todo entre los ancianos y las personas con enfermedades concomitantes. Cierto estudio restringido de zanamivir manifiesta que la forma inyectable del fármaco también es eficaz. Son a su vez prometedoras las investigaciones en el terreno de la prevención. Cuando se probó el zanamivir, el 6 % de los que no lo tomaron, por sólo el 2 % de los que lo tomaron, contrajeron la gripe. GS4104 produce resultados similares. Hasta la fecha

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¿Qué determina la virulencia?

C

uando la gripe mata, acostumbran caer personas con un sistema inmunitario afectado: ancianos y enfermos. Pero en ocasiones siega la vida de personas jóvenes y vigorosas con la misma rapidez y contundencia con que acaba con los débiles. Sucedió en la pandemia de gripe española de 1918. Causó más bajas que las producidas en el frente durante la Primera Guerra Mundial. Mientras perduró la pandemia, hasta los soldados más fornidos perecieron. Algunos se empezaron a encontrar mal por la mañana, pasaron la tarde en cama y murieron por la noche. También eran jóvenes y vigorosos las víctimas de 1997 y, a pesar de ello, murieron seis de las dieciocho personas infectadas por una cepa de la gripe en Hong Kong. ¿Qué convierte a una cepa en más letal que otra? Parte de la respuesta reside en la capacidad de infectar tejidos diferentes de los habituales, que son el tracto respiratorio de los mamíferos y el gastrointestinal de las aves. Los microbiólogos interesados por la transformación virulenta buscan características determinantes de que ciertas cepas sean promiscuas y se tornen pantrópicas respecto a los tipos celulares que atacan. Hace ahora quince años, Webster y su equipo del Hospital de Investigación Pediátrica St. Jude de Memphis dieron con una pista. En 1983, en Pennsylvania, un virus que había provocado una enfermedad gastrointestinal leve en pollos, empezó de repente a arrasar granjas enteras. La investigación demostró que todo obedecía a una simple sustitución de un aminoácido por otro en la hemaglutinina, proteína de la superficie vírica. Este cambio mínimo había permitido al virus replicarse y dañar órganos de las aves afectadas.

ninguno de los dos fármacos ha producido efectos secundarios graves.

A

partir de estos estudios Glaxo Wellcome ha solicitado autorización para comercializar la forma inhalada de zanamivir en Australia, Europa, Canadá y los EE.UU. Se espera que Gilead y F. Hoffman-La Roche hagan lo mismo con el GS4104 en EE.UU. y Europa. Otros inhibidores de la neuraminidasa desarrollados por BioCryst Pharmaceuticals de Birmingham han funcionado en estudios con animales y se ha autorizado a Johnson & Johnson para un posterior desarrollo. Para el observador ocasional, el recortar pocos días la duración de la gripe puede parecerle un triunfo menor. Pero se trata de algo más profundo de lo que sugiere a simple vista. La fatiga y otras incomodidades que se sufren durante los últimos días de la gripe resultan, sobre todo, de la actividad residual del sistema inmunitario, tras la eliminación del organismo de la mayoría de los virus. Los fármacos antigripales no pueden afectar esta actividad, pero al obstruir la replicación vírica los compuestos sí pueden recortar la duración y aligerar la gravedad de la

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El trabajo subsiguiente reveló que este mínimo cambio estructural había tenido un profundo efecto en la actividad vírica. Cuando el virus de la gripe entra en una célula, queda secuestrado en una burbuja intracelular (endosoma). Se reproduce porque las moléculas de hemaglutinina de la superficie vírica facilitan que la membrana vírica se fusione con el endosoma. Cuando esto sucede, los genes y las proteínas del virus salen del endosoma e inician la producción en masa de nuevas copias del virus. La hemaglutinina facilita la fusión sólo si se parte en dos antes de que el virus

1. LA PANDEMIA DE GRIPE ESPAÑOLA que comenzó en 1918 mató a más de 20 millones de personas y condenó a los familiares de las víctimas a hacer largas colas para recibir alimentos. La escena ocurrió en Cincinnati.

parte inicial, la más desagradable de un episodio de gripe. Cuanto antes se empiece el tratamiento, mejores resultados se cosecharán, en parte porque el organismo albergará una cantidad de virus menor y más domeñable y porque los fármacos no pueden curar las lesiones que el virus inflige a los tejidos antes de que se inicie la terapia. De la combinación de tales observaciones con la investigación desarrollada en el campo de la prevención se infiere que la mejor forma de usar tales fármacos puede ser en conjunción con pruebas instantáneas que detecten la presencia de una infección incipiente antes de que la persona desarrolle síntomas. No es disparatado pensar que, en un futuro cercano, las personas podrían aplicarse, cada mañana, una tirita de papel de prueba de detección del virus de la gripe en la lengua. Si la tira cambia de color, se sabrá que nuestro organismo aloja ya al virus de la gripe y que hay que comenzar a tomar un fármaco antigripal para controlar los síntomas. Existen protocolos de detección precoz en el consultorio médico y se está avanzando en adaptarlo a su empleo domiciliario. Estos fármacos funcionan sólo ante virus de gripe. Importa, pues, de-

terminar si una persona ha contraído la gripe y no un simple resfriado u otra enfermedad, para evitar el desperdicio de emplearlas en combatir resfriados, causados por otros tipos de virus, alergias o infecciones bacterianas que producen síntomas pseudogripales. Aunque los agentes bloqueantes de neuraminidasa han generado enorme expectación, quedan cuestiones pendientes. Por lógica, la inhibición de la replicación vírica y la reducción de las complicaciones secundarias deberían salvar vidas, pero no sabemos todavía si el fármaco realmente evita muertes. Las medicinas empleadas para luchar contra virus y bacterias suelen acabar derrotadas por los fenómenos de resistencia. En su lucha por la supervivencia, los microorganismos desarrollan variantes en las que se altera la diana del fármaco, para hacerla irreconocible y poder escapar a sus efectos. La amantadina y la rimantadina son algunos ejemplos de fármacos contra los que se han desarrollado resistencias. ¿Existen razones para pensar que los nuevos productos antigripales no terminen igual? Las hay. Se ha intentado producir en el laboratorio cepas de virus de la

TEMAS 18

entre en la célula. De ello son responsables ciertas enzimas de la familia de las serinproteasas que se sintetizan en el tracto digestivo de las aves y en el respiratorio de los mamíferos, pero que son menos frecuentes en otros tejidos. La sustitución del aminoácido encontrada en ese virus letal para las aves alteraba el sitio de fragmentación de la hemaglutinina; lo hacía accesible a otras enzimas que también escinden proteínas (proteasas furinomorfas) comunes en los tejidos. El incremento de la susceptibilidad a la partición permitía la infección sistémica por el virus.

2. EN FEBRERO DE 1998 se tuvo que transportar a Hong Kong millones de pollos, tras haber sacrificado la producción propia para evitar la diseminación de un virus de la gripe letal. En la imagen, los funcionarios se disponen a tomar muestras de sangre de las aves.

gripe resistentes al zanamivir y al GS4104. Hasta ahora sólo han tenido un éxito limitado. Algunas cepas ganaron resistencia, como se predecía, alterando los aminoácidos del sitio activo de la neuraminidasa, pero estos cambios hicieron tambalear la estabilidad de la enzima o su actividad normal, lo que nos adelanta las dificultades que rodearían a la pervivencia del virus en el organismo. Otras cepas no basaron su estrategia de resistencia en modificaciones de la neuraminidasa, sino en cambios químicos en la hemaglutinina. Recuérdese que el virus de la gripe necesita la neuraminidasa para romper el ácido siálico de la superficie de nuevas partículas víricas al objeto de que la hemaglutinina no quede pegada al ácido siálico de las partículas vecinas y se evite así la diseminación hacia otras células. El cambio en la hemaglutinina redujo su afinidad por el ácido siálico, obviando la necesidad de que interviniera la neuraminidasa. Aunque apareció en células de cultivo, el segundo grupo de mutantes no mostró resistencia a los fármacos en animales. Cabe imaginar que el enlace maltrecho de la hemaglutinina y el ácido siálico redujo la infectividad de

EPIDEMIAS

El descubrimiento sugería que la pandemia humana de 1918 alcanzó semejante potencia destructora porque la cepa responsable presentó una forma mutante de hemaglutinina susceptible de ser partida por proteasas comunes, encontradas fuera de las vías respiratorias humanas. Para corroborarlo y buscar otras fuentes de virulencia, el grupo de Jeffery Taubenberger estudió el material genético obtenido de tres víctimas de esa epidemia: dos soldados (de los que se habían conservado muestras de tejido) y una mujer inuit, cuyo cuerpo fue exhumado del permafrost de Alaska en agosto de 1997. El trabajo genético reveló la secuencia de aminoácidos de la molécula de hemaglutinina. El grupo de Taubenberger ha secuenciado otra molécula de superficie, la neuraminidasa. La molécula de hemaglutinina parece ser anodina en lo que se refiere al sitio de partición. Además, Taubenberger afirma que sus análisis del gen de la neuraminidasa indican que tampoco en esta molécula se observa otra mutación que se había propuesto como posible fuente de promiscuidad vírica. Tan interesante hipótesis proponía que una cierta mutación de la neuraminidasa podría permitirle almacenar serinproteasas y utilizarlas para partir la molécula de hemaglutinina en tejidos carentes de tales proteasas. Hasta ahora, y tal vez para siempre, las razones de la extrema virulencia de la pandemia de 1918 siguen siendo un misterio. Pero los investigadores tienen una idea de por qué la cepa de la gripe que apareció en Hong Kong en 1997 fue tan letal. El virus originado en las gallinas portaba una variante de hemaglutinina muy sensible a la partición. Pese a todo, no hay pruebas inequívocas de que esta característica fuera la razón de la virulencia. Se buscan otras explicaciones plausibles.

las cepas al debilitar su capacidad de anclarse en las células. La investigación no se detiene en los fármacos bloqueantes de la neuraminidasa. Desde hace tiempo se sueña, sin éxito, con fármacos cuya diana fuera el sitio de unión de la hemaglutinina con el ácido siálico. La eficacia de la amantadina y de la rimantadina se descubrió antes de conocer su mecanismo de acción. Ahora se sabe que interfieren la actividad de M2, proteína vírica que funciona como un canal iónico. La inhibición de M2 explica por qué los fármacos no ejercen efecto sobre el tipo B de la gripe: estos virus carecen de moléculas M2. A la par que se avanza en la investigación de nuevos fármacos, se intenta mejorar las vacunas contra la gripe.

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ntre una pandemia y otra menudean epidemias circunscritas importantes. En 1994, según el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los EE.UU., se estimó que 90 millones de norteamericanos, alrededor del 35 % de la población, contrajo la gripe. En conjunto, estas personas pasaron 170 millones de días en cama y perdieron 69,3 millones de días de trabajo. Sólo en ese país la gri-

pe afecta de un 10 a un 20 % de la población cada año y causa alrededor de 20.000 muertes por complicaciones relacionadas con la gripe. Estas cifras, como las asociadas con las pandemias, es probable que disminuyan en los próximos años cuando se disponga de los nuevos fármacos antigripales y de vacunas que tengan una mayor difusión y se fabriquen con mayor rapidez. La sociedad puede acercarse a una era en que la especie humana le gane la partida al temido virus de la gripe.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE PLAGUE OF THE SPANISH LADY. Richard Collier. Atheneum, 1974. EPIDEMIC AND PEACE, 1918. Alfred W. Crosby, Jr. Greenwood Press, 1976. INFLUENZA. Edwin D. Kilbourne. Plenum Medical Book Company, 1987. INFLUENZA VIRUS. Frederick G. Hayden y Peter Palese en Clinical Virology. Dirigido por D. D. Richman, R. J. Whitley y F. G. Hayden. Churchill Livingstone, 1997. TEXTBOOK OF INFLUENZA. Dirigido por Karl G. Nicholson, Robert G. Webster y Alan Hay. Blackwell Science, 1998.

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Epidemias de meningitis cerebroespinal

Patrick S. Moore y Claire V. Broome

Enfermedad debilitante y a menudo mortal, la meningitis sigue siendo común en muchos países en vías de desarrollo. Los nuevos descubrimientos podrían permitirnos, muy pronto, prever y controlar sus brotes epidémicos

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mediados de abril de 1988 la epidemia de meningitis declarada en Ndjamena, capital del Chad, estaba en pleno apogeo. Había comenzado, mediado febrero, con unos pocos pacientes; al cabo de cuatro semanas, ingresaban unos 150 diarios en el Hospital Central de la ciudad. Ocupadas todas las camas disponibles, hubo que atender a los enfermos

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en tiendas de campaña del ejército instaladas en el recinto asistencial. Pese a los esfuerzos del Ministerio de Sanidad y de organizaciones voluntarias extranjeras, la epidemia se propagó. La escasez de medicamentos hizo más duro el trabajo del personal sanitario que resistió días de trabajo agotador. Aunque se emprendió una campaña de vacunación en masa pa-

ra atajar la epidemia, se temía por momentos la quiebra del endeble sistema sanitario del país. Para cuando terminó el azote, 4500 personas, según las estadísticas oficiales, habían contraído la meningitis. Pero hubo otros centenares, o incluso millares, sin registrar. En el Chad, al igual que en muchos países africanos, la atención médica queda

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fuera del alcance de quienes residen lejos de las principales ciudades. A los enfermos que vivían a más de un día de camino de un puesto sanitario no les llegaba el tratamiento antibiótico. Muchos murieron o les quedaron lesiones cerebrales permanentes. El caos y la miseria producidos por la epidemia en el Chad son característicos de la mayoría de los brotes de meningitis meningocócica. Esta enfermedad se instaura con vertiginosa rapidez. Una persona sana desarrolla primero fiebre y una sensación de debilidad similar al estado griposo. En cuestión de horas, tales síntomas evolucionan hacia una intensa cefalea, rigidez de nuca y fotofobia. Si no se trata, el paciente entra en coma y, por fin, en choque terminal. Aunque raras ahora en los países adelantados, las epidemias siguen afectando a las naciones en vías de desarrollo; en pocas semanas el flagelo puede aterrorizar a todo un país. ¿Por qué se producen esas epidemias? ¿Qué induce a una enfermedad como la meningitis a vivir silente in-

crustada en una población durante años y brotar de forma súbita? Aunque muchos misterios rodean todavía a esta enfermedad de capacidad letal, su peculiar epidemiología ofrece algunas pistas sobre las causas desencadenantes y su prevención. La enfermedad comprende ciclos de incidencia que pueden corresponder a cambios ambientales, a patrones poco habituales de inmunidad e incluso a una asociación con otras enfermedades infecciosas. La investigación clínica y la aplicación de nuevas técnicas biológicas han sacado a la luz algunos de sus ominosos secretos.

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a bacteria que causa la meningitis meningocócica se llama Neisseria meningitidis o meningococo, un pariente cercano de la bacteria de la gonorrea. A diferencia de la responsable de esta última, los meningococos suelen colonizar el revestimiento de la faringe y desde allí se propagan a través de las secreciones respiratorias. El organismo es tan común, que podría considerarse parte integrante de la flora bucal del hombre: entre un 2 y un 10 por ciento de las personas sanas puede ser portador en un momento dado de meningococos. El revestimiento epitelial de la garganta actúa de barrera natural al paso de bacterias, aunque en ocasiones se rompe el equilibrio entre colonización e invasión. Este desequilibrio desemboca en una enfermedad grave. La meningitis meningocócica comienza cuando el microorganismo invade el torrente sanguíneo y atraviesa las meninges —membranas que rodean el cerebro y la médula espinal— para acceder al líquido cefalorraquídeo que baña el sistema nervioso central y actúa a modo de medio de cultivo para el rápido crecimiento de las bacterias, que después inflaman el revestimiento meníngeo. Los síntomas típicos, entre los que se cuentan fiebre, rigidez de nuca, cefalea y coma, son la consecuencia de esta inflamación. Hasta un 30 por ciento de los pacientes presenta un choque séptico profundo al diseminarse los meningococos por el sistema circulatorio, choque que se caracteriza por una caída de la presión arterial, acusada en las extremidades y probablemente debida a la liberación de una endotoxina bacteriana que estimula la síntesis del factor de necro-

sis tumoral alfa y otras proteínas. Estos factores, a su vez, aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos, cambio que puede precipitar una caída de la presión arterial, a menudo letal. Los pacientes que sobreviven al choque séptico meningocócico pueden sufrir una pérdida deformante de la piel y partes de las extremidades. La enfermedad meningocócica conduce casi siempre a la muerte, si no se trata; la intervención rápida con antibióticos reduce el índice de mortalidad al 10 por ciento. Pero a los supervivientes les espera la amenaza de problemas neurológicos residuales, como sordera, parálisis y retraso mental. Desde la Segunda Guerra Mundial no se han producido epidemias de meningitis en la mayoría de los países industrializados. Aunque la condición de portador de la bacteria está extendidísima, no se registran más allá de tres casos de meningitis meningocócica endémica por 100.000 habitantes en Estados Unidos. Pero en el Tercer Mundo la situación es otra. Hubo más de 40.000 casos documentados durante la epidemia que asoló a Etiopía en 1989 y es posible que en el curso de los años sesenta se vieran afectadas hasta tres millones de personas. La súbita afluencia de centenares y millares de casos colapsa los sistemas sanitarios, a menudo rudimentarios, de las naciones pobres. Por su carácter esporádico e impredecible, el proceso epidémico resulta difícil de abordar. Los epidemiólogos llaman “cinturón de la meningitis” a la ancha banda de países situados al sur del Sahara, desde Gambia, en el oeste, hasta Etiopía. En esa región de extensas sabanas que cruza el continente africano, las epidemias son especialmente frecuentes y tienden a recurrir cada cinco a doce años. Cada oleada dura varios años. En el curso de un año cualquiera, la meningitis sigue un segundo ciclo, éste anual: los casos alcanzan su máximo durante la estación seca y desaparecen con la llegada de las lluvias. Incluso durante el apogeo de una epidemia, la incidencia disminuye hasta niveles basales en la estación lluviosa, para volver a repuntar con la siguiente estación seca. De lo que se infiere que, cuando la bacteria está implantada en una población sensible, hay algún fenómeno de es-

1. PACIENTE CON MENINGITIS que descansa junto a su padre en un hospital africano. El tratamiento con antibióticos reduce el índice de mortalidad de esta enfermedad hasta un 10 por ciento. Pero la mayoría de la gente que enferma vive en áreas rurales de países en vías de desarrollo, sin acceso al tratamiento médico ni a las instalaciones hospitalarias.

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2. CINTURON DE LA MENINGITIS. Atraviesa el Africa central, desde Eritrea en el este hasta Gambia en el oeste. La gente que vive en esta región parece ser extraordinariamente sensible a las repetidas epidemias de meningitis. Los brotes declarados en el cinturón son consecuencia, la mayoría de las veces, de la infección por cierta cepa de bacterias, la correspondiente a los meningococos del serogrupo A.

tación seca que determina la eclosión o no de la epidemia. Estos rasgos misteriosos de la plaga meningocócica han venido intrigando a los epidemiólogos desde hace años. A diferencia de la enfermedad endémica, los factores de riesgo afectan a toda la población, no a individuos dispersos; los factores que determinan su inicio deben ser variables, pues varía con el tiempo el riesgo epidémico. En Estados Unidos, las personas con alto riesgo de contraer la meningitis meningocócica son aquellas que nacen con cierta deficiencia genética en su sistema del complemento (serie de proteínas sanguíneas activadas por los anticuerpos para destruir bacterias). Siendo muy rara la enfermedad en Norteamérica, cabría aceptar que una proporción sustancial de todos los casos deberíase a dicha alteración genética. Ahora bien, el número de individuos con esa predisposición tiende a permanecer constante; por tanto, es improbable que se trate de una causa significativa de

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una epidemia. De hecho, los estudios realizados en Nigeria y en Gambia han confirmado que no era frecuente encontrar pacientes con deficiencias del complemento durante esos brotes. Pero otros factores del huésped sí podrían cambiar con el tiempo en una población; por ejemplo, sus niveles de anticuerpos contra los meningococos. En una población, el nivel general de inmunidad contra un microorganismo se denomina inmunidad del rebaño, expresión que atestigua su origen en las investigaciones sobre el ganado. La reducción de esa inmunidad de la comunidad podría ser responsable en parte de los modelos cíclicos que sigue la meningitis en Africa.

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finales de los sesenta, el grupo de Irving Goldshneider y Emil C. Gotschlich puso de manifiesto la importancia de las defensas del huésped contra los meningococos. Antes de la introducción de las vacunas, en la década siguiente, los reclutas militares

de Walter Reed eran especialmente sensibles a la meningitis. El grupo extrajo sangre de millares de soldados al comienzo del período de instrucción e hizo un seguimiento durante su estancia en el campamento. Conforme enfermaban, se analizaba el suero almacenado para determinar su capacidad de destrucción de meningococos y se comparaba con la actividad antimeningocócica de los sueros de sus compañeros sanos. La enfermedad se presentaba fundamentalmente en los reclutas cuya actividad antimeningocócica sérica antes de caer enfermos era baja. Puesto que la mayoría de los adultos tiene anticuerpos protectores frente a los meningococos, este hallazgo resultaba sorprendente. Cierto es que el sujeto ha de hallarse expuesto al microorganismo para desarrollar anticuerpos. Pero la investigación con los reclutas manifestaba que los individuos sin anticuerpos y expuestos a los meningococos tenían mayores probabilidades de enfermar. No acababa de entenderse por qué la mayoría de las personas desarrollan anticuerpos protectores después de su primera exposición a los meningococos en vez de contraer la enfermedad. La respuesta a esta paradoja podría encerrarse en las bacterias no patógenas que forman parte de la flora bucal normal de los humanos. Neisseria lactamica, un pariente de N. meningitidis, es uno de esos microorganismos. Ronald Gold y Martha L. Lepow, junto con los investigadores de Walter Reed, demostraron que los niños que sufren infecciones faríngeas producidas por N. lactamica desarrollan con frecuencia anticuerpos que son también protectores frente a los meningococos. La infección por una clase de bacterias no patógenas parece proteger contra la invasión por otra perteneciente a una cepa virulenta. Este fenómeno ofrece una explicación para el caso de los reclutas. Cualquier soldado que careciera de anticuerpos de protección cruzada desarrollada tras una infección infantil por Neisseria sería especialmente sensible porque las cepas meningocócicas se propagan con rapidez entre los compañeros de barracón. Se está investigando qué componentes de los meningococos producen la respuesta inmunitaria protectora. La cápsula de polisacáridos que rodea al microorganismo es un antígeno meningocócico —es decir, una molécula que estimula una respuesta inmunitaria—. Las cepas meningocócicas poseen diferentes polisacáridos de naturaleza antigénica, de los que

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se han encontrado al menos 13 serogrupos, o tipos distintos. N. meningitidis del serogrupo A es la responsable de las epidemias masivas que periódicamente afectan a Africa, China e Hispanoamérica. Es menos probable que otros serogrupos desencadenen epidemias, aunque se trate, en buena medida, de los responsables de la enfermedad endémica de Estados Unidos. Las vacunas producidas a partir de un polisacárido particular son muy eficaces contra el correspondiente serogrupo, pero no ofrecen protección cruzada. Por desgracia, el polisacárido del serogrupo B, que es el más común en Estados Unidos, no induce una respuesta inmunitaria prolongada.

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e acuerdo con los trabajos del grupo de J. McLeod Griffiss y Robert E. Mandrell, así como los del equipo de Wendell D. Zollinger, habría, además de los polisacáridos, otros antígenos que desempeñen un papel importante en la inmunidad. Al no ser protección cruzada la desarrollada contra el polisacárido, se supone que la amplia inmunidad surgida de la infección por N. lactamica vendría de otros antígenos. En efecto, es muy posible que N. lactamica carezca de polisacárido capsular. Quizás otros componentes celulares —como las proteínas de la membrana externa y los lipooligosacáridos unidos a la membrana comunes a N. lactamica y N. meningitidis— confieran inmunidad. En ese mecanismo inmunitario podría yacer la razón de los intervalos, de 5 a 12 años, que transcurren entre dos brotes epidémicos en Africa: tasas altas de infección meningocócica durante una epidemia provocarían una inmunidad natural generalizada, que después protegería a la población durante varios años; conforme decayera la inmunidad con el nacimiento de niños sensibles y con la pérdida natural de anticuerpos, la población se tornaría de nuevo vulnerable a la epidemia. Con todo, no podemos atribuir exclusivamente a la pérdida de inmunidad el decurso sorprendente de la enfermedad en el “cinturón de la meningitis”. Su carácter estacional denuncia la participación de factores ambientales. Buena parte de cuanto sabemos a propósito de éstos lo hemos aprendido en las investigaciones realizadas en Gambia y Nigeria por el equipo de Brian M. Greenwood. Este grupo observó que la transmisión de la enfermedad meningocócica procedía a lo largo de todo el año,

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Así atacan al organismo los meningococos

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a bacteria causante de la meningitis cerebroespinal, Neisseria meningitidis, prolifera en la mucosa faríngea. Se produce la enfermedad cuando el organismo penetra en la sangre y llega a las meninges, membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. El microorganismo crece con rapidez en ese entorno, inflamando las meninges y produciendo fiebre, rigidez de nuca, cefalea y, a menudo, coma. En un 30 por ciento de los pacientes, la bacteria libera una endotoxina que aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos. En virtud de ello, se produce una caída de la presión arterial; el choque séptico consecutivo puede producir pérdida de piel y de zonas de las extremidades.

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aunque se manifieste sólo durante la estación seca. Detectaron, además, niveles altos de anticuerpos en algunos poblados después de la estación de lluvias (sin que se registrara ningún paciente); ello sugería que los meningococos se habían propagado entre la población elevando la inmunidad sin causar enfermedad. De lo que se infiere que el carácter estacional de la meningitis en Africa no resulta de una mayor transmisión durante la estación seca. La desecación de la mucosa faríngea durante la estación seca podría aumentar la colonización meningocócica de los tejidos subyacentes.

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demás del clima, las infecciones víricas de las vías respiratorias superiores podrían interesar las mucosas faríngeas, redoblando su vulnerabilidad a la invasión. La neumonía bacteriana, por ejemplo, puede asentarse tras una infección vírica. Nuestro grupo, perteneciente a la Sección de Meningitis y Agentes Patógenos Especiales de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC), abordó esta posibilidad durante una serie de epidemias que comenzaron a mediados de los ochenta. En agosto de 1987 las autoridades sanitarias de Nueva York nos informaron de dos viajeros que habían contraído meningitis en vuelos distintos, de regreso de Arabia Saudita. Durante la semana anterior, habían llegado noticias a la CDC de la aparición de meningitis meningocócica entre los participantes en la peregrinación musulmana anual a La Me-

3. INCIDENCIA ANUAL de meningitis en Alto Volta (Burkina Faso). Sigue el patrón típico de los países del cinturón de la meningitis. Las epidemias, de varios años de duración, siguen un modelo crescendo-decrescendo (arriba). Sin embargo, incluso durante una epidemia la frecuencia de casos tiene un carácter estacional. Como se ve en el otro gráfico más detallado (derecha), los brotes se producen sólo durante la estación seca, desde enero hasta junio.

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ca. Sin embargo, no se percibía con nitidez que se tratara del comienzo de una epidemia. (El brote de 1987 originado en La Meca produjo, por lo menos, 10.000 casos de meningitis.) Lee Harrison, Gloria W. Ajello y uno de nosotros (Moore) se dirigieron al aeropuerto internacional John F. Kennedy para recibir a los aviones llenos de peregrinos. Instalamos un dispensario provisional en el vestíbulo del aeropuerto y administramos antibióticos como tratamiento profiláctico. De los 550 pasajeros que examinamos, el 11 por ciento de los que regresaban de La Meca era portador de meningococos del serogrupo A, cepa rarísima en Estados Unidos. Entre los portadores abundaban más los síntomas de resfriado (fiebre y dolores de garganta) que entre los no portadores. Pero, como sólo pudimos examinar portadores de meningococos y no pacientes con meningitis, estos datos son circunstanciales. El siguiente paso obligado era la búsqueda directa de infecciones en las vías respiratorias superiores de los pacientes con meningitis meningocócica. Pudimos entrar en esa cuestión durante la epidemia del Chad. Cierta mañana del mes de abril de 1988 recibimos una llamada de Theo Lippeveld. Nos avisó que en Ndjamena, ciudad de 500.000 habitantes situada en el centro del “cinturón de la meningitis”, se había desencadenado una grave epidemia meningocócica del serogrupo A. El Ministerio de Sanidad, bajo la dirección de P. Matchock Yankalbé, estaba organizando las me-

didas de control conjuntamente con la Bioforce francesa (un grupo de médicos dependiente del gobierno galo) y el Instituto Merieux de Marsella. Las autoridades del Chad nos concedieron permiso para abrir una investigación, y así partió para la capital un equipo del CDC que habría de trabajar con los médicos de su Hospital Central. Al objeto de detectar infecciones respiratorias, formamos dos grupos equiparables en edad, sexo y barrio de residencia; uno, compuesto por personas con meningitis, y el otro, el grupo control, por personas sanas. Se recogieron los lavados nasales y se enviaron a John Hierholzer del CDC, en quien recayó la pesada tarea de procesar y cultivar centenares de lavados nasales. Los resultados fueron sorprendentes. En conjunto, los pacientes de meningitis tenían una probabilidad 23 veces mayor de portar un agente patógeno en las vías respiratorias superiores que sus controles correspondientes. No sólo era más probable en ellos la invasión de esos virus, sino que una gran proporción estaba infectada también por Mycoplasma hominis, una bacteria intracelular. Estos hallazgos aducen una razón más del carácter estacional de las epidemias de meningitis: presumiblemente, la combinación de baja humedad e infecciones respiratorias coloca a la población en situación de riesgo. Hay que ahondar en la investigación y desentrañar el mecanismo en virtud del cual las infecciones respiratorias interaccionan con los meningococos. De todas formas, David S. Stephens y Zell A. McGee han demostrado ya en el laboratorio que, en circunstancias semejantes, las células del revestimiento faríngeo captan meningococos. Las infecciones respiratorias podrían estimular el proceso de captación; y cabe también que las infecciones respiratorias dañen directamente las mucosas o bloqueen allí a las células inmunitarias. A mayor abundamiento, se han asociado infecciones respiratorias con la enfermedad meningocócica en los países industrializados, lo que es compatible con el hecho de que la enfermedad sea más frecuente en los meses de invierno, cuando proliferan los virus del resfriado. Keith A. V. Cartwright, Dennis M. Jones y James M. Stuart señalaron no hace mucho una asociación semejante entre enfermedad meningocócica y gripe. La misma relación la encontró el equipo de Bruno Hubert. Esta línea de investigación puede llevar al descubrimiento

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de nuevas vías para predecir la aparición de un brote epidémico en esos países. Mas, por paradójico que parezca, seguimos sin comprender las razones del carácter tan estacional de las infecciones de las vías respiratorias superiores. Mientras llevábamos a cabo nuestro estudio en el Chad, el Ministerio de Sanidad controló la epidemia; se detuvo su curso con la intervención del grupo de Harvard, médicos del Hospital Central de la capital y voluntarios extranjeros; numerosos gobiernos occidentales se volcaron en su ayuda. Casi el uno por ciento de la población de Ndjamena contrajo la meningitis (en el grupo de escolares y el de soldados, la cifra alcanzó quizás el 10 por ciento). La incidencia hubiera sido aún mayor si no se hubieran tomado las medidas adecuadas de control. Fue un ejemplo claro de la movilización internacional necesaria cuando brota una epidemia.

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i los anticuerpos, el clima y las infecciones respiratorias son factores importantes para que se perfile una epidemia, ¿qué papel desempeña el propio organismo? La epidemiología molecular puede ayudarnos a encontrar la respuesta. Incorporando técnicas de biología molecular —secuenciación del ADN y electroforesis de enzimas— los epidemiólogos pueden desentrañar los misterios que rodean a los brotes producidos por los descendientes de una cepa única, o clon. Estas técnicas han permitido ya seguir la pista de diversos virus y bacterias patógenos y han demostrado su eficacia a la hora de descubrir un caso de transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana de un dentista de Florida a varios de sus pacientes. Exactamente igual que los biólogos pueden hacer uso de la acumulación de mutaciones a lo largo del tiempo para rastrear la divergencia evolutiva entre dos especies, los epidemiólogos pueden analizar el ADN, buscando mutaciones, para distinguir dos cepas del mismo microorganismo en su tránsito de unas poblaciones humanas a otras. Para localizar al meningococo del serogrupo A se ha utilizado muy a menudo la electroforesis de enzimas de múltiples loci, un método indirecto para examinar el parentesco genético entre cepas diferentes. Esta técnica poderosa, de apariencia sencilla, se basa en la detección de mutaciones que alteran la secuencia aminoacídica de las enzimas bacterianas. En general, tales mutacio-

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4. ELECTROFORESIS ENZIMATICA. A ella se acude para detectar divergencias entre cepas bacterianas. Las enzimas intracelulares de varias cepas se colocan en un gel y se separan cuando se aplica a la mezcla una corriente eléctrica. Cada enzima se identifica por mutaciones individuales, que marcan su naturaleza. Las enzimas de cepas diferentes migrarán a lugares distintos del gel. Podemos analizar así múltiples enzimas para determinar si son o no idénticas.

5. MENINGOCOCOS DEL GRUPO A, antaño considerados homogéneos, pertenecen al menos a 21 líneas o clones, según revela la electroforesis enzimática. Uno de esos clones, el III-1, ha causado recientemente epidemias en Asia, Oriente Medio y Africa.

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nes no afectan a la actividad química de las enzimas. Si lo hicieran, la cepa se extinguiría muy pronto. Ahora bien, mutaciones menores pueden hacer que se incorporen aminoácidos de diferente carga en una enzima, que pueden detectarse después mediante electroforesis. Si se coloca en un gel el citoplasma de dos cepas diferentes y se aplica una corriente eléctrica, las enzimas migrarán a través del gel a velocidades distintas de acuerdo con sus diferentes secuencias aminoacídicas. Si dos cepas meningocócicas del serogrupo A se han separado hace poco, la probabilidad de que las mutaciones se hayan acumulado en una enzima determinada es baja. Las enzimas de una y otra cepa presentarán similar comportamiento electroforético. Cuanto más diverjan las cepas, tanto mayor será el número de enzimas con diferente movilidad electroforética entre ellas. Para comparar las enzimas de diversas cepas nos valemos del análisis de grupos, una técnica estadística. Este análisis revela la divergencia genética relativa entre cepas. Cada grupo de cepas semejantes representa un clon único, en el que todos los microorganismos aislados están estrechamente relacionados entre sí y derivan, presumiblemente, de la misma célula ancestral reciente. Los investigadores pueden examinar las cepas y construir el árbol genealógico de los diferentes clones. En un proyecto ambicioso, Mark Achtman, Tom Olyhoek y Brian A. Crowe, de Berlín, se sirvieron de esa

técnica para estudiar 423 cepas de meningococos pertenecientes al serogrupo A. Su análisis permitió esbozar la genética del mismo: dividieron así las cepas en cuatro subgrupos, que a su vez se clasificaron en un total de 21 clones diferentes. Aunque este árbol genealógico se halla lejos de ser completo (muchas cepas de los brotes epidémicos acaecidos en los países en vías de desarrollo no se han conservado y recientemente se ha encontrado un quinto subgrupo) nos proporciona una referencia útil para comparar el potencial epidémico de las cepas. Es razonable suponer que las cepas meningocócicas diverjan lentamente con el paso del tiempo, a medida que se van propagando entre la población. Los estudios realizados demuestran la coexistencia de cepas diversas en condiciones endémicas. Si todas las cepas tuvieran la misma virulencia y las epidemias se debieran exclusivamente a factores ambientales y dependientes del huésped, las epidemias resultarían ser policlonales, pues todas las cepas gozarían de idéntica probabilidad de inducir la enfermedad. No es así, sin embargo. El grupo de Berlín, así como Musa Hassan-King y Greenwood en Gambia, han descubierto que las epidemias suelen arrancar de un solo clon. Por tanto, la virulencia clonal podría desempeñar también un papel decisivo. Con la ayuda de Michael Reeves, del CDC, se han estudiado las cepas allí almacenadas procedentes de epidemias declaradas en el sur de Asia,

6. UNA BACTERIA VIAJERA perteneciente a la cepa III-1 de los meningococos del serogrupo A ha causado hace poco una pandemia internacional. El patrón y el desarrollo cronológico

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en Africa y en Oriente Medio, en busca de pruebas de virulencia clonal. Se observó una correlación sorprendente. Se empezó por considerar por separado cada epidemia. Del cotejo posterior entre cepas, surgieron conexiones clarísimas. El grupo de Achtman había determinado ya que un clon, el III-1, desencadenó las epidemias que brotaron en China y Nepal a comienzos de los ochenta. Las pautas electroforéticas de las cepas almacenadas en el CDC revelaron que una serie de epidemias manifestadas en China, Nepal, Arabia Saudita y Chad se debían al mismo clon.

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l clon III-1 apareció en China en los años sesenta. Una segunda y grave epidemia asoló el valle de Katmandú poco después de restablecer las comunicaciones entre Nepal y el Tíbet en 1984. La misma cepa se propagó por el norte de India y el Pakistán, causando nuevas epidemias. Al parecer permaneció inactiva en el sur de Asia hasta el verano de 1987. Fue entonces cuando el clon III-1 viajó con los peregrinos del sur de Asia hasta La Meca. Los epidemiólogos de Arabia Saudita y del CDC que investigaron la epidemia de La Meca confirmaron que se inició entre esos peregrinos, entre quienes se observó el índice más elevado de casos. Concluida la peregrinación, los portadores del III-1 regresaron a sus hogares. Fue su retorno a Estados Unidos lo que motivó nuestra investigación en el aeropuerto Kennedy.

de las epidemias sugieren que los peregrinos transportaron la infección desde Asia —donde se originó— hasta La Meca, y desde allí a los países del cinturón de la meningitis.

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Desgraciadamente, muchos peregrinos musulmanes de los países del cinturón de la meningitis también eran portadores del clon III-1. No sorprende, pues, que en 1988 surgiera simultáneamente la epidemia en el Chad y en Sudán. Con el tiempo, la epidemia del III-1 se extendió por el Africa Oriental, afectando a Etiopía, Kenia y Uganda. Los funcionarios de sanidad pública están preocupados ante la posibilidad de que se declaren también epidemias del III1 en otros países del cinturón de la meningitis. Hace un año hubo una epidemia de meningitis en Togo, pero todavía no se ha demostrado si la originó la cepa III-1. Aunque esta cepa sea responsable de cientos de miles de casos de meningitis, no parece la única virulenta. Los análisis clonales de las cepas meningocócicas han revelado la intervención de otros clones en epidemias semejantes en Africa y Asia. Lo que induce a pensar que la introducción de un clon potencialmente epidémico en las circunstancias adecuadas puede tener consecuencias devastadoras. Se han propuesto dos explicaciones de este proceso: o bien los clones epidémicos se propagan al azar conforme van asentándose entre la población o bien sobreviven escapando a la inmunidad de rebaño. A semejanza de las epidemias de gripe, se ha sugerido que las de meningitis podrían ser resultado de un cambio antigénico. Aunque todos los meningococos del serogrupo A compartan el mismo polisacárido, cada clon difiere de los demás en otros antígenos expuestos en la superficie del microorganismo. Una vez debilitada la inmunidad frente a los antígenos compartidos, un nuevo clon con antígenos de superficie diferentes escaparía a la vigilancia inmunitaria e iniciaría una epidemia. En este caso, los epidemiólogos que vigilen el desenvolvimiento de la enfermedad verán un “cambio antigénico” a medida que los nuevos clones van sustituyendo a los anteriores. Si los meningococos experimentan en verdad cambios antigénicos, los ciclos de la enfermedad serían consecuencia, por un lado, del tiempo preciso para que se produzca la pérdida de inmunidad y, por otro, del tiempo medio que tarda un nuevo clon en penetrar en la población. El ambiente también contribuiría en ese caso, ya que la introducción del nuevo clon es insuficiente para iniciar una epidemia. Si el organismo penetra en la población durante la estación lluviosa, puede reforzar la inmunidad. Aunque

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las condiciones precisas para que se declare una epidemia siguen sin estar claras, parece que, si la cepa penetra en una población cuya inmunidad es baja durante la estación seca, hay un gran riesgo de epidemia.

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sí pues, una combinación de factores relacionados con el huésped, el ambiente y el microorganismo parece responsable de la epidemiología peculiar de esta enfermedad. Pero sólo estamos empezando a acotar y ponderar esas notas características. Entra dentro de lo probable que las epidemias no sean uniformes y que haya otros mecanismos que expliquen algunos de los rasgos de los brotes de meningitis, si no todos. Por ejemplo, ¿por qué no produjo la cepa III-1 una epidemia en Estados Unidos? El país no ha padecido epidemias serias desde los años cuarenta, por lo que cabría esperar una inmunidad baja frente a la cepa III-1. Si algo no falta en Estados Unidos son infecciones respiratorias superiores. Tampoco se sabe por qué las infecciones infantiles por Neisseria proporcionan una protección tan satisfactoria en los países industrializados y, sin embargo, no ejercen el mismo efecto en el continente africano. Aunque la hipótesis del cambio antigénico es bastante atractiva, se requieren aún estudios a largo plazo en Africa para determinar su validez. Existe la esperanza de que nuevos descubrimientos ayuden a reducir la amenaza de las epidemias meningocócicas. Las vacunas de que disponemos se basan en la cápsula de polisacáridos que rodea la bacteria y no son eficaces en los lactantes vacunados durante campañas rutinarias. La protección que esas vacunas confieren a los niños es de corta duración; además, su vacunación durante períodos no epidémicos no les protege del siguiente brote. Podría resolver ese problema una nueva técnica que consiste en la conexión química de los polisacáridos capsulares a un vector proteico, creando una vacuna conjugada. En efecto, se ha mostrado bastante eficaz en los niños una vacuna conjugada de polisacárido y proteína similar frente a Hemophilus influenzae, otra bacteria productora de meningitis. La Organización Mundial de la Salud ha promovido la investigación para producir y ensayar vacunas conjugadas de este tipo contra el meningococo del grupo A que empiezan a dar sus frutos. Otra característica interesante de estas vacunas es su capacidad para reducir el estado de portador del microorganis-

mo entre personas sanas, con lo que se cortaría su transmisión. De esos y otros nuevos enfoques podrían venir los remedios necesarios para proteger a las poblaciones en riesgo. Pero los obstáculos a los que se enfrenta la creación de nuevas vacunas son de índole política y económica, no menos que científica. El presupuesto sanitario anual para algunos países subdesarrollados no llega a los 5 dólares por habitante, de modo que enfoques creativos para la producción y la adquisición de vacunas son una necesidad urgente. De momento, lo apremiante es la detección precoz de una epidemia inminente. Aunque la vacuna actual no confiere una inmunidad prolongada, puede usarse en campañas de urgencia durante un brote epidémico. Se están ideando métodos para organizar campañas de vacunación basadas en el número de casos de una determinada población. La detección de nuevos clones podría servir también de sistema de alarma precoz. Jan T. Poolman ha desarrollado anticuerpos monoclonales para la detección de clones meningocócicos del serogrupo A. Ha simplificado las técnicas, lo que permite acelerar el seguimiento de clones. La difusión de la cepa III-1 es una muestra más del grado de interconexión de la población mundial. Nosotros pudimos eliminar el estado de portador de la cepa III-1 en una escasa fracción de peregrinos estadounidenses que acudieron a La Meca. Por fortuna, los factores socioeconómicos probablemente evitaron que esta cepa diera lugar a brotes en Estados Unidos y en Europa. No hemos sido tan afortunados con otras enfermedades, entre ellas el sida. La imposición de análisis y cuarentenas a los viajeros nunca funcionó bien y está claro que tampoco resultará en el futuro.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE EPIDEMIOLOGY OF ACUTE BACTERIAL MENINGITIS IN TROPICAL AFRICA. B. M. Greenwood en Bacterial Meningitis. Dirigido por J. D. Williams y J. Burnie. Academic Press, 1987. G LOBAL E PIDEMIOLOGY OF M ENINGO COCCAL DISEASE. Benjamin Schwartz, Patrick S. Moore y Claire V. Broome en Clinical Microbiology Reviews, vol. 2, Suplemento, páginas S118-S124; abril de 1989. MENINGOCOCCAL MENINGITIS IN SUB-SAHARIAN AFRICA: A MODEL FOR THE EPIDEMIC P ROCESS . Patrick S. Moore en Clinical Infectious Diseases, vol. 14, n.o 2, páginas 515-525; febrero de 1992.

67

La resistencia contra los antibióticos

Stuart B. Levy

Ciertas infecciones bacterianas resultan ya indemnes ante cualquier antibiótico. El problema de la resistencia pudiera remitir si se tuviera en cuenta que las medicinas afectan por igual a las bacterias “buenas” y a las “malas”

E

n 1997 sucedió algo que los médicos hace tiempo que temían. En los casos de tres pacientes geográficamente distantes, una bacteria a menudo letal, Staphylococcus aureus, se vio poco afectada por un antídoto en el que hasta ahora se podía confiar: la vancomicina, un antibiótico. Afortunadamente, en esos pacientes el microorganismo sí era sensible a otros fármacos y se logró su erradicación. Pero la aparición de S. aureus que no sean susceptibles de un tratamiento óptimo con vancomicina presagia problemas. Existen en todo el mundo muchas cepas de S. aureus resistentes frente a cualquier antibiótico menos frente a vancomicina. La aparición de formas insensibles a la vancomicina significa que se está abriendo el camino a variantes que no se podrán tratar con ninguno de los antibióticos conocidos. S. aureus, uno de los principales agentes etiológicos de infecciones

hospitalarias, ha dado un paso en dirección a su transformación en asesino imparable. La preocupante amenaza de Staphylococcus aureus es el último episodio de una pesadilla sanitaria internacional: el aumento de las resistencias bacterianas contra muchos antibióticos que hasta ahora controlaban las infecciones bacterianas. Desde los años cuarenta, cuando se empezó a disponer de ellos, se ha venerado su carácter de fármacos milagrosos: proyectiles mágicos capaces de eliminar las bacterias sin dañar en exceso a las células de los pacientes tratados. Cada nueva década ha traído un aumento de la frecuencia de bacterias que plantan cara no sólo a uno sino a varios antibióticos y cuyo control resulta extremadamente complicado. Aún más: existen cepas de al menos tres especies bacterianas (Enterococcus faecalis, Mycobacterium tubercu-

losis y Pseudomonas aeruginosa) capaces de producir enfermedades potencialmente letales, que escapan ya a la acción de todos los antibióticos del arsenal del que dispone el clínico, un lote de más de cien fármacos. En parte debido a este aumento de las resistencias frente a los antibióticos, los índices de mortalidad de algunas enfermedades contagiosas (como la tuberculosis) han empezado a aumentar de nuevo tras haber entrado en retroceso en los países industrializados.

¿C

ómo se ha llegado a situación tan alarmante con tendencia a agravarse? Varios procesos interrelacionados son los responsables. Su análisis descubre una serie de actuaciones encaminadas a revertir la tendencia si individuos, empresas y gobiernos de todo el mundo ponen interés en ejecutarlas. Un componente de la solución es la aceptación de que las bacterias son

Staphylococcus aureus

Acinetobacter

Enterococcus faecalis

Neisseria gonorrhoeae

Causa septicemia, infección de heridas y neumonía; en algunos hospitales más del sesenta por ciento de las cepas son resistentes a meticilina; algunas amenazan con presentar resistencia a todos los antibióticos (H/C; 1950)

Causa septicemia en pacientes con afectación del sistema inmunitario (H; 1990)

Causa septicemia e infecciones del tracto urinario y de heridas en pacientes con el sistema inmunitario resentido; no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H; 1980)

Causa gonorrea; la presencia de resistencia a varios fármacos limita el tratamiento esencialmente a cefalosporinas (C; 1970)

Haemophilus influenzae Causa neumonía, otitis y meningitis, sobre todo en niños; se pueden prevenir mediante vacunas (C; 1970)

una parte natural y necesaria de la vida. Las bacterias, seres unicelulares microscópicos, abundan en las superficies inanimadas y en las partes del cuerpo en contacto con el exterior, la piel y las mucosas, como la que tapiza el tracto digestivo. La mayoría viven sin producir perjuicio. De hecho, a menudo nos protegen de la enfermedad porque compiten con las bacterias patógenas —una minoría de especies que se multiplican de forma agresiva (en términos de millones de individuos) y dañan los tejidos o producen enfermedad por otros mecanismos— y limitan su proliferación. Estos competidores benignos son importantes aliados en la lucha contra los patógenos resistentes a antibióticos. Los antibióticos, si bien necesarios para el control de las infecciones bacterianas, pueden tener efectos indeseables sobre la ecología microbiana. Pueden producir cambios duraderos en el tipo de bacterias y las proporciones de éstas, así como en la mezcla de tipos resistentes y sensibles a antibióticos. Estas modificaciones operan no sólo en el individuo sometido a tratamiento, sino también en el ambiente y en la sociedad en general. Los antibióticos son un recurso al que se debería acudir sólo cuando fueran realmente necesarios. Se evitaría así su administración en infecciones víricas, sobre las que carecen de efectos.

En la pérdida de la sensibilidad a un antibiótico intervienen varios factores. Las dos fuerzas principales son la prevalencia de genes de resistencia (que determinan proteínas que protegen a las bacterias de los efectos de los fármacos) y la difusión del uso de antibióticos. Si la flora bacteriana de una comunidad carece de genes que confieran resistencia contra un antibiótico, éste podrá eliminar con éxito toda infección, cualquiera que sea la especie que la ha producido. Pero si en la flora existen genes de resistencia y la comunidad hace un uso persistente del fármaco, las bacterias que escapen a la erradicación por ese fármaco harán acto de presencia y proliferarán. Los patógenos resistentes a los antibióticos no son más virulentos que los sensibles: se requiere idéntico número de unos y otros para producir la enfermedad. Pero resulta más difícil destruir a los resistentes. Si la insensibilidad frente al antibiótico es muy leve, a menudo basta con aumentar la dosis, pero si se trata de bacterias muy resistentes, habrá que recurrir a otras terapias.

P

ara comprender los mecanismos por los que los genes capacitan a las bacterias para resistir el ataque de un antibiótico, puede ser útil conocer la naturaleza de los antibióticos y los daños que ocasionan en estos mi-

1. ESTA GALERIA DE BACTERIAS muestra algunos tipos que presentan resistencia a varios antibióticos; el tratamiento de tales bacterias es difícil y caro. Ciertas cepas de las especies descritas en rojo no responden a ningún antibiótico y causan infecciones incurables. Algunas bacterias producen infección sobre todo en los hospitales (H) o en la comunidad (C), otras

Mycobacterium tuberculosis Causa tuberculosis; no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H/C; 1970)

Escherichia coli Causa infecciones del tracto urinario, septicemia, diarrea e insuficiencia renal aguda; algunas cepas productoras de infecciones urinarias presentan resistencia a varios antibióticos (H/C; 1960)

croorganismos. En sentido estricto, se definen como sustancias naturales (esto es, producidas por organismos) que inhiben el crecimiento o la proliferación de las bacterias o que, directamente, las matan. En la práctica, se alteran químicamente muchos antibióticos comerciales para mejorar su potencia o ampliar el espectro de las especies a las que afectan. En lo sucesivo, el término servirá para designar también medicamentos sintéticos, como las quinolonas o las sulfonamidas, que técnicamente pertenecen al más amplio grupo de los antimicrobianos. Con independencia de su actividad específica, los antibióticos inhiben el crecimiento bacteriano y dan la oportunidad al sistema inmunitario de destruir los gérmenes que quedan. Penetran en las bacterias y frenan su proliferación al interferir en la producción de componentes necesarios para la formación de nuevas bacterias. La tetraciclina, por ejemplo, se une a los ribosomas (estructuras internas encargadas de la síntesis de proteínas) y se deja a la bacteria sin posibilidad de fabricar proteínas. La penicilina y la vancomicina impiden la síntesis de la pared celular bacteriana. Algunos genes de resistencia preservan a los gérmenes de la destrucción mediada por los antibióticos gracias a la inducción de la síntesis de enzimas. Estas moléculas degradan o

en ambos medios. El número que cierra el paréntesis corresponde a la década en que la resistencia antibiótica de cada especie en concreto se convirtió en un problema serio en el manejo de los pacientes. Las bacterias, de dimensiones microscópicas, se ven muy aumentadas de tamaño y coloreadas de forma artificial.

Pseudomonas aeruginosa Causa septicemia y neumonía, sobre todo en pacientes afectados de fibrosis quística o con el sistema inmunitario debilitado; no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H/C; 1960)

Shigella dysenteriae Causa disentería (diarrea hemorrágica); se han descrito epidemias por cepas resistentes y algunas sólo se pueden tratar con fluoroquinolonas, caras y no disponibles, con frecuencia, en los países en desarrollo (C; 1960)

Streptococcus pneumoniae Causa septicemia, infección del oído medio, neumonía y meningitis (C; 1970)

2. LAS BACTERIAS RESISTENTES A ANTIBIOTICOS portan genes específicos. Unos dirigirán la síntesis de bombas de “flujo hacia fuera” que expulsen al antibiótico del interior de la célula (a), otros darán lugar a enzimas que degraden el antibiótico (b) o que alteren —o inactiven— químicamente los fármacos (c). Algunos genes de resistencia se encuentran en el cromosoma bacteriano o en los plásmidos, anillos de ADN. De estos genes, unos se heredan, otros aparecen por mutaciones aleatorias del ADN bacteriano y aún otros provienen de otras bacterias.

modifican el fármaco, que queda así inactivo. Cabe también que el gen altere o elimine las moléculas a las que se une el antibiótico; tras estos cambios, la diana bacteriana del antibiótico desaparece. Es factible, incluso, que se eliminen las vías de entrada del fármaco o que, lo que resulta más eficaz, se sinteticen bombas que expulsen el antibiótico al exterior, antes de que tenga tiempo de encontrar su diana intracelular. Las bacterias disponen de varios mecanismos por los que adquieren genes de resistencia. Muchas heredan los genes de sus predecesores. Otras veces son mutaciones genéticas, muy frecuentes en bacterias, las que producirán de forma espontánea un gen de resistencia o perfeccionarán uno existente. No en pocas ocasiones reciben los genes de resistencia de otras bacterias vecinas. De hecho, el intercambio de genes está tan difundido en el mundo bacteriano, que podríamos considerarlo un gigantesco organismo multicelular, único, en el que las células intercambiasen con facilidad su material genético.

L

as bacterias han desarrollado diferentes mecanismos para compartir sus características de resistencia. Es común que los genes de resistencia se integren en plásmidos, minúsculos anillos de ADN que permiten a las bacterias superar los contratiempos que les depara el medio. Los genes también pueden estar situados en el cromosoma, la gran molécula de ADN que almacena la información necesaria para la reproducción y el mantenimiento de rutina de la bacteria. A menudo una bacteria transfiere sus características de resistencia a otras mediante la donación de un plásmido. Los virus movilizan, a su vez, genes de resistencia en las ocasiones en que extraen un gen de una bacteria y lo inyectan en otra. Por último, cuando una bacteria muere, libera su contenido al medio externo y otra bacteria cualquiera puede apropiarse de algún gen liberado. En las dos últimas circunstancias, el gen sólo estará en condiciones de perdurar y proporcionar protección frente a un antibiótico si se integra de

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GENES DE RESISTENCIA AL ANTIBIOTICO ENZIMA DEGRADADORA DEL ANTIBIOTICO

BOMBA DE EXPULSION DEL ANTIBIOTICO

a b

forma estable en un plásmido ANTIBIOTICO o en el cromosoma. Esta integración es frecuente, porque c PLASMIDO los genes de resistencia acostumbran ir al lado de transpoANTIBIOTICO sones, prestos a saltar a otras moléculas de ADN. Una mala pasada del destino para los seENZIMA res humanos, si se tiene en MODIFICADORA CELULA ANTIBIOTICO cuenta que muchas bacterias DEL ANTIBIOTICO BACTERIANA cuentan con transposones especializados llamados integroCROMOSOMA nes, que tienen gran propensión a cazar nuevos genes. Estos integrones pueden contener varios genes de resistencia, que la proliferación de las otras. Cuando quizá reciba luego otra bacteria, como un grupo de bacterias se enfrenta a si de un tráfico de armamento contra un antibiótico, las más resistentes antibióticos se tratara. desplazan sin remisión al resto. Muchas bacterias portaban genes de La promoción de la resistencia en resistencia antes de que se comercia- patógenos conocidos no es la única aclizaran los antibióticos. Desconocemos tividad negativa de los antibióticos. los procesos implicados en la aparición Cuando un medicamento ataca a las de estos genes y las razones por las bacterias que producen la enfermeque se han conservado. Un argumen- dad, también afecta a las bacterias to lógico se basa en que, en un princi- benignas, espectadoras inocentes. Se pio, se habrían elaborado antibióticos eliminan bacterias espectadoras sennaturales en virtud de mutaciones ge- sibles cuya presencia podría haber linéticas casuales. Los productos que mitado la expansión de las patógenas consiguieron eliminar a los competi- y a la vez se estimula el crecimiento dores capacitaron a sus productores de bacterias espectadoras resistentes. para sobrevivir y proliferar, siempre La propagación de estas bacterias rey cuando hubieran tenido la suerte de sistentes no patógenas incrementa los disponer de genes que los protegieran focos de resistencia en el conjunto de de sus propias armas químicas. Más la población bacteriana y aumenta la tarde, otras especies recibieron estos probabilidad de que bacterias patógegenes protectores y algunas de ellas nas puedan presentar dichos rasgos. resultaron ser patógenas. Aún más: a veces una población creAl margen de cómo aparezcan hoy ciente de bacterias espectadoras puelos genes de resistencia, los antibióti- de llegar a transformarse en produccos comerciales pueden seleccionar ce- tora de enfermedad. pas resistentes a esos antibióticos; es El uso generalizado de cefalosporidecir, pueden estimular su superviven- nas, por ejemplo, ha estimulado el cia y su propagación. Así, al estimular crecimiento de una bacteria intestiel crecimiento de patógenos resisten- nal, E. faecalis, que presenta resistes, un antibiótico puede, en realidad, tencia natural a estos fármacos. En contribuir a su propia ruina. la mayoría de las personas, el sisteEl proceso de selección es bastante ma inmunitario controla el crecimiendirecto. Cuando un antibiótico ataca to de E. faecalis, incluidas sus cepas a un grupo de bacterias, destruye a polirresistentes; no se produce, pues, las que son muy sensibles. Pero las enfermedad. Pero en pacientes hospicélulas que presentaban resistencia talizados que presentan una inmunidesde el principio o que la han de- dad resentida, E. faecalis puede disesarrollado luego (mediante mutación minarse y llegar a las válvulas o intercambio genético) pueden sobre- cardíacas y a otros órganos y provovivir, sobre todo si se administran car una afección sistémica mortal. cantidades insuficientes de medicaAdemás la administración de vanmento. La reducción de la competen- comicina a lo largo de los años ha cia por bacterias susceptibles facilita transformado a esta bacteria en un

TEMAS 18

DONANTE DEL PLASMIDO

PLASMIDO

GEN DE RESISTENCIA GEN DE RESISTENCIA TRANSFERENCIA POR PLASMIDO

a

c TRANSFERENCIA DE ADN LIBRE

3. LAS BACTERIAS ADQUIEREN LOS GENES de resistencia por tres mecanismos principales. A menudo, reciben de una célula donante plásmidos enteros que contienen uno o más genes de este tipo (a). En otras ocasiones, un virus toma un gen de resistencia de una bacteria y lo inyecta en otra célula bacteriana distinta (b). Por último, las bacterias a veces hurgan en los restos de ADN de las células muertas del medio en busca de fragmentos que contengan genes (c). Los genes obtenidos de las células muertas o inyectados por virus sólo persisten en su nuevo huésped si se integran de forma estable en el cromosoma de la bacteria receptora o en un plásmido.

con propósitos ajenos a la medicina) incrementa los niveles de bacterias resistentes b BACTERIA en personas y otros organisTRANSFEMUERTA RENCIA mos que no reciben el trataPOR VIRUS miento; entre ellos debe contarse a quienes vivan en las GEN DE BACTERIA proximidades de estos epiRESISTENCIA RECEPTORA centros de consumo elevado DE GENES o siquiera pasen por ellos. BACTERIA DE RESISTENCIA INFECTADA Puesto que antibióticos y POR VIRUS otros antimicrobianos, así los fungicidas, afectan las clases de bacterias del entorno y del peligroso reservorio de resistencia a individuo sujeto a tratamiento, se les este antibiótico. Recuérdese que al- denomina fármacos societarios. Los gunas cepas del patógeno S. aureus fármacos anticáncer, por contra, afecpresentan polirresistencia y sólo res- tan sólo a las personas que toman la ponden a vancomicina. E. faecalis es medicina. ya tan común, que los expertos en saA mayor escala, la resistencia conlud pública temen que pronto traspa- tra antibióticos que aparece en un luse su alta resistencia a vancomicina gar puede propagarse hasta puntos a esas cepas de S. aureus y las trans- remotos. La intensificación de los viaforme en bacterias para las que no jes internacionales ha supuesto la imexista tratamiento. portación en Estados Unidos de tuEste efecto de colaboración ha fa- berculosis polirresistentes. Está vorecido la aparición de cepas polirre- documentada también la migración sistentes de Acinetobacter y de Xan- de una cepa polirresistente de Strepthomonas, productoras de sepsis tococcus pneumoniae desde España potencialmente letales en pacientes hasta Gran Bretaña, Estados Unidos, hospitalizados. Hace sólo cinco años, Sudáfrica y otros países. Esta bactenadie había oído hablar de estos mi- ria, también conocida como pneumocroorganismos antes inocuos. coco, produce neumonía, meningitis Ya sabemos que los antibióticos y otras enfermedades. afectan tanto a las bacterias resistenara quienes entienden que la adtes como a las sensibles, lo mismo en ministración de antibióticos induel individuo objeto de tratamiento que en el ambiente. Cuando en un pacien- ce una selección basada en la resiste en tratamiento proliferan bacterias tencia no debe constituir una resistentes, estos microorganismos, a sorpresa que la comunidad insemejanza de otras bacterias, se di- ternacional se enfrente a una seminan por los rincones y en nuevos importante crisis de salud púhuéspedes. Se ha demostrado que si blica. El uso (y abuso) de los anun miembro de una familia utiliza de tibióticos se ha disparado desde forma crónica un antibiótico para la aparición de las primeras combatir el acné, la concentración de versiones comerciales y estos bacterias resistentes al tratamiento medicamentos encuentran, en en la piel aumenta para todos los la actualidad, muchas aplicaciomiembros de la familia. De forma si- nes no médicas. Resulta sorprendente que milar, un empleo muy elevado de antibióticos en hospitales, guarderías y muchos médicos satisfagan la granjas (donde con frecuencia se ad- petición de antibióticos de paministran fármacos a los animales cientes desinformados en lo que El gen se integra en un plásmido o en el cromosoma

VIRUS

P

se refiere al tratamiento de resfriados y otras infecciones víricas que los antibióticos no pueden curar. Se ha estimado que alrededor de cincuenta millones de prescripciones anuales (de un total de ciento cincuenta millones) son innecesarias. En un seminario que yo mismo dirigí, más del ochenta por ciento de los médicos presentes admitieron haber recetado antibióticos a petición del paciente y en contra de su propia opinión. En el mundo industrializado, sólo se puede acceder a la mayoría de los antibióticos mediante prescripción médica, pero esta restricción no garantiza un empleo correcto. Con frecuencia los pacientes no terminan el tratamiento y almacenan las dosis sobrantes para automedicarse, o medicar a familiares y amigos, en cantidades menores a las terapéuticas. En ambas circunstancias, la incorrecta dosificación no será capaz de eliminar por completo al agente infeccioso y estimulará el crecimiento de las cepas más resistentes, que luego podrán producir trastornos de difícil tratamiento.

E

n los países en vías de desarrollo existe un control aún menor sobre el empleo de los antibióticos. Se pueden comprar sin prescripción médica muchos de los fármacos a la venta en los países industrializados. Por desgracia, cuando aparecen problemas clínicos de resistencia en estos

4. DISEMINACION de la resistencia bacteriana. Procede sin dificultad y puede llegar muy lejos. En un ejemplo, los investigadores siguieron la pista de una cepa de Streptococcus pneumoniae desde España hasta Portugal, Francia, Polonia, Gran Bretaña, Sudáfrica, EE.UU. y México.

EPIDEMIAS

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países, que normalmente no tienen acceso a medicamentos caros, pueden faltar las alternativas terapéuticas. Los mismos medicamentos que se prescriben para terapia humana encuentran amplia aplicación en la ganadería y la agricultura. Más del cuarenta por ciento de los antibióticos producidos en los Estados Unidos son destinados a animales. Una parte se emplea en la prevención de infecciones, pero la parte del león se mezcla con el pienso para estimular el crecimiento. En esta última aplicación, se usan durante semanas o meses cantidades demasiado pequeñas como para combatir la infección. Nadie está muy seguro de cómo estos fármacos pueden estimular el crecimiento. Lo que sí está claro es que la exposición prolongada a dosis bajas es la fórmula perfecta de seleccionar una cantidad creciente de bacterias resistentes en

civas, pero podrían serlo si bacterias productoras de enfermedad contaminasen por azar los alimentos. El empleo extensivo a escala mundial de antibióticos en medicina, ganadería y agricultura produce la sel ec c i ón de c epas de bac terias resistentes a esos fármacos. ¿Cabe deducir que hay que abstenerse de utilizar antibióticos y así detener el avance de bacterias para las que no existiría tratamiento? Ciertamente no. Pero si se quiere que estos fármacos conserven su eficacia contra los patógenos, se deberá hacer un uso más responsable. La sociedad puede aceptar un aumento de la proporción de bacterias resistentes cuando sea necesario tratar una enfermedad, pero este mismo aumento es inaceptable si el recurso a los antibióticos es prescindible. Desde ahora mismo se pueden tomar medidas correctoras. De entrada, se debería ayudar a ganaderos y agricultores a encontrar alternativas baratas y útiles para la estimulación del crecimiento del ganado y la protección de los árboles frutales. La mejora de las medidas higiénicas, por ejemplo, podría ser de gran ayuda en la estimulación del desarrollo del ganado. Se pueden lavar las frutas y verduras crudas para eliminar tanto los restos de antibióticos como las bacterias resistentes. Los pacientes deberían completar de forma correcta el tratamiento (para garantizar la eliminación de todas las bacterias patógenas) y no deberían conservar las pastillas restantes para uso posterior. También deberían abstenerse de solicitar antibióticos para resfriados y otras infecciones víricas y deberían tomar en consideración tratamientos no antibióticos para ciertas afecciones menores, como el acné. Se pueden utilizar antibióticos tópicos para heridas pequeñas, pero uno se lo debería pensar dos veces antes de utilizar

los animales tratados, que luego pasarán a los cuidadores y, más ampliamente, a los que preparen o consuman la carne sin cocinar. En agricultura los antibióticos se aplican en forma de aerosoles en hectáreas de árboles frutales para controlar o prevenir infecciones bacterianas. Las concentraciones elevadas pueden matar a todas las bacterias en el momento de su administración, pero los restos de los antibióticos pueden estimular el crecimiento de bacterias resistentes que luego colonicen la fruta durante su conservación y transporte. Los aerosoles tampoco afectan de forma exclusiva a los árboles diana. Pueden salvar distancias considerables y alcanzar otros árboles y plantas comestibles en cantidades demasiado diluidas para hacer frente a infecciones activas, pero todavía con actividad suficiente para eliminar bacterias sensibles y favorecer así a las versiones resistentes. De nuevo, las bacterias llegarán al hombre a través de la cadena trófica y pueden colonizar el tracto digestivo una vez digerido el alimento.

L ANTIBIOTICO

a BACTERIA SENSIBLE A ANTIBIOTICOS

BACTERIA PARCIALMENTE INSENSIBLE

a cantidad de bacterias resistentes que el hombre adquiere a través de su alimentación no es desdeñable. Denis E. Corpet, del Instituto Nacional de Investigación Agrícola de Toulouse, demostró en una serie de voluntarios que siguieron una dieta con alimentos sin bacterias una reducción a la milésima parte de la cantidad de bacterias resistentes en las heces. Este dato indica que cuando comemos alimentos crudos o deficientemente cocinados, ingerimos cepas de bacterias resistentes. Lo más frecuente es que estas bacterias no sean no-

b

BACTERIAS SUPERVIVIENTES

c d

e BACTERIAS MUERTAS

BACTERIA CON RESISTENCIA INCREMENTADA

BACTERIAS SUSCEPTIBLES DEL MEDIO lociones para manos y otros productos que ahora incluyen a b c d agentes antibacterianos en su composición. Nuevos descubrimientos de laboratorio apuntan que ciertos productos químicos colaboran en la selección de bacterias resistentes contra preparados antibacterianos y antibióticos. POBLACION Los médicos, por su parte, RESISTENTE CESA pueden tomar algunas mediPOBLACION das inmediatas para minimi- LA ADMINISTRACION SUSCEPTIBLE CELULAS MUERTAS DE ANTIBIOTICOS zar las resistencias derivadas del empleo necesario de antibióticos. Cuando sea posible, 5. LA POBLACION de bacterias resistentes sólo desaparece de forma natural si en el medio hay bacterias susceptibles. Una vez cesa la administración de antibiótico (a), las bacterias resistentes se debe intentar identificar pueden persistir cierto tiempo. Las bacterias sensibles de la vecindad pueden recolonizar al el patógeno causante antes individuo (b). En ausencia de antibiótico, los microorganismos susceptibles disfrutan de una de iniciar el tratamiento. Se ligera ventaja de supervivencia porque no tienen que gastar energía en el mantenimiento de los podrá de esta manera pres- genes de resistencia. Tras un tiempo, puede que eliminen por competencia a todas las bacterias cribir un medicamento espe- resistentes (c y d). Por este motivo la protección de las bacterias susceptibles debe ser una priocífico en lugar de tener que ridad de salud pública. escoger uno de amplio espectro. Lavarse las manos es una precaución principal y obvia que milares a los ya existentes; es fácil un antibiótico, la fracción de bactea menudo se descuida. que se tengan que enfrentar a bacte- rias resistentes en el individuo trataPara evitar la diseminación de in- rias que dispongan de defensas con- do y, potencialmente, en otros, fecciones resistentes a varios fárma- tra ellos. aumenta. Las cepas resistentes percos entre los pacientes hospitalizados, Partiendo de estas premisas, se tra- duran cierto tiempo, a menudo semase ubica a los pacientes afectados en baja en estrategias que puedan dar nas, desde que se deja de administrar habitaciones separadas, donde les nueva vida a los antibióticos existen- el fármaco. atienden sanitarios y visitantes pro- tes. Muchas bacterias escapan a la acDesaparecen las cepas resistentes, vistos de guantes y bata. Debería ción de la penicilina y de fármacos re- sobre todo, cuando compiten con vermantenerse esta práctica. lacionados mediante la activación de siones susceptibles que persisten, o Antibióticos nuevos posibilitarían una enzima, la penicilinasa, que de- se incorporan a la persona tratada opciones adicionales de tratamiento. grada estos compuestos. Ya se dispo- cuando finaliza el uso del antibiótiEn la década de los ochenta, los labo- ne en las farmacias de un antídoto co. En ausencia de antibiótico, las ceratorios farmacéuticos, convencidos que contiene un inhibidor de penici- pas susceptibles tienen una ligera de que las enfermedades infecciosas linasa que impide la destrucción de ventaja de sobrevivir porque las bacestaban prácticamente controladas, la penicilina y permite que el antibió- terias resistentes dedican parte de descuidaron la búsqueda de nuevos tico actúe con normalidad. En una de la valiosa energía necesaria para la antibióticos. Antes, cuando un fárma- las estrategias en estudio, mi labora- reproducción al mantenimiento de co del arsenal antibiótico se revelaba torio de la Universidad de Tufts tra- características de resistencia a antiineficaz, otro solía demostrar activi- baja en el desarrollo de un compues- bióticos. En última instancia, los midad (al menos en los países industria- to que bloquea una bomba microbiana croorganismos sensibles salen venlizados, donde hay un gran abasteci- encargada de expulsar la tetraciclina cedores, siempre y cuando estén miento). Toda vez que este feliz fuera de la célula. Una vez inactiva- presentes y si no son atacados por estado de las cosas ha llegado a su fin, da la bomba, la tetraciclina penetra más antibiótico antes de que puedan los investigadores vuelven la mirada en las células. prevalecer. en pos de nuevos fármacos. Pero son Para revertir el problema de la reLa corrección del problema de la repocos los que se hallan en disposición sistencia bacteriana se necesita la co- sistencia precisa, por tanto, de un mede superar en poco tiempo las trabas laboración de las instituciones, de los jor manejo de los antibióticos y de la técnicas y reguladoras que organizan médicos, de los granjeros y de otros restitución de la flora bacteriana sensu acceso al mercado. Además, los que que permitan abordar los efectos de sible a esos fármacos. De eliminarse tienen mayores probabilidades de los antibióticos desde nuevos puntos todos los reservorios de bacterias senconseguirlo son estructuralmente si- de vista. Cada vez que se administra sibles, las formas resistentes se ve-

f g

POBLACION MUY RESISTENTE

6. EL EMPLEO DE ANTIBIOTICOS SELECCIONA, esto es, estimula la evolución y el crecimiento de bacterias insensibles a ellos. Cuando las bacterias son expuestas a un antibiótico (a), las sensibles al fármaco mueren (b). Pero si la cantidad de antibiótico administrada es demasiado pequeña como para destruir hasta la última de ellas, las que muestran cierta insensibilidad sobreviven y crecen (c). Conforme prosigue el tratamiento, algunas supervivientes adquirirán verosímilmente una resistencia incluso mayor (d), ya sea por una mutación genética que produzca una nueva característica de resistencia o por intercambio de genes con alguna bacteria recién llegada. Las células resistentes eludirán el efecto del fármaco con mayor éxito (e) y llegará un momento en que predominen sobre las otras (f y g).

a

ANTIBIOTICO

MEMBRANA BACTERIANA EXTERNA

b

BLOQUEANTE DE LA BOMBA

BOMBA DE EXPULSION DEL ANTIBIOTICO

PROTEINA BACTERIANA EN FORMACION

EL FARMACO BLOQUEA LA SINTESIS DE PROTEINAS

RIBOSOMA

7. UNA ESTRATEGIA FARMACEUTICA para vencer las resistencias se funda en el descubrimiento de que algunas bacterias escapan a la acción de ciertos antibióticos, como la tetraciclina, bombeándolos fuera de la célula (a). Para combatir esta artimaña, los investigadores de la Universidad de

rían libres en la competencia por la supervivencia y persistirían de forma indefinida.

E

n un mundo ideal, las autoridades de salud pública conocerían el grado de extensión de las resistencias a antibióticos en las bacterias patógenas y en las benignas de la comunidad. A la hora de tratar un patógeno específico, los médicos preferirían un antibiótico con poca probabilidad de encontrarse con resistencia por alguna bacteria en la comunidad. Los médicos administrarían una cantidad de antibiótico suficiente para eliminar de forma completa la infección, pero no prolongarían la terapia tanto como para acabar con las bacterias acompañantes del cuerpo. Debería tenerse también en cuenta el número de individuos adicionales que hayan recibido el mismo tratamiento. Si se administra el antibiótico a muchos pacientes en una planta de un hospital, la alta densidad de su empleo favorecerá la selección de cepas bacterianas resistentes a ese fármaco. El efecto ecológico en la planta sería más extenso que si se repartiera la misma dosis de antibiótico entre unas pocas personas. Si los médicos consideraran los efectos más allá de sus pacientes individuales, podrían prescribir antibióticos distintos a pacientes diferentes o en plantas diferentes. Así se minimizaría la fuerza de selección en favor de la resistencia a una medicación única.

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Tufts, dirigidos por el autor del artículo, se proponen diseñar compuestos que bloqueen las bombas (b) y permitan al antibiótico funcionar. La tetraciclina es un fármaco que interacciona con los ribosomas e interfiere en su producción de proteínas.

En otras palabras, habría que fijar un “umbral antibiótico”: un nivel de uso de antibióticos capaz de corregir las infecciones en un hospital o una comunidad, pero inferior al nivel que estimulara la propagación de cepas resistentes o la eliminación de un gran número de microorganismos sensibles que compitieran con los resistentes. Nos aseguraríamos de que la flora microbiana original de una persona se recuperase con rapidez por bacterias sensibles de las proximidades una vez cesara el tratamiento si éste se mantuviera por debajo del umbral. El problema reside en que nadie conoce por ahora cuál es ese umbral; en muchos hospitales y muchas comunidades se carece de información sobre la naturaleza de las poblaciones microbianas. El control de la resistencia a antibióticos a escala internacional exige la cooperación entre países y la concertación de esfuerzos para educar a la población sobre la resistencia a antibióticos y el impacto de un uso inapropiado de los fármacos. Como primer paso en esta dirección, varios grupos intentan seguir la huella de la emergencia de cepas de bacterias resistentes. Así, la Alianza para el Uso Prudente de los Antibióticos, con sede en Boston, que registra desde 1981 la aparición de tales cepas en todo el mundo. Este grupo comparte información con miembros de más de noventa países.

Es hora de que se acepte a las bacterias como componentes normales de nuestro mundo, generalmente beneficiosos, para que no se persiga su eliminación, excepto en los casos en que producen enfermedad. Para revertir la resistencia, se necesita una nueva conciencia de las consecuencias que tiene el uso de antibióticos, una perspectiva que no sólo se refiere al tratamiento de las enfermedades bacterianas sino también a la preservación de las comunidades microbianas a largo plazo, para que siempre existan bacterias sensibles a los antibióticos en disposición de desplazar por competencia a las cepas resistentes. Consideraciones similares deberían influir en el empleo de fármacos para combatir parásitos, hongos y virus. Ahora que el consumo de estas medicinas ha empezado a crecer, se han disparado las preocupantes resistencias de estos microorganismos.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE ANTIBIOTIC PARADOX: HOW MIRACLE DRUGS ARE DESTROYING THE MIRACLE. S. B. Levy. Plenum Publishers, 1992. DRUG RESISTANCE: THE NEW APOCALYPSE. Número especial de Trends in Microorganismology, vol. 2, n.o 10, pág. 341-425, octubre 1994. ANTIBIOTIC RESISTANCE: ORIGINS, EVOLUTION, SELECTION AND SPREAD. Dirigido por D. J. Chadwick y J. Goode. John Wiley & Sons, 1997.

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La enfermedad de Lyme

Gail S. Habicht, Gregory Beck y Jorge L. Benach

Una bacteria, transmitida a los seres humanos por la picadura de un ácaro, provoca un síndrome artrítico grave que podría estar mediado por la interleucina-1, uno de los reguladores del sistema inmunitario

L

a enfermedad de Lyme es una dolencia del verano. Se trata de una enfermedad bacteriana, transmitida por la picadura de una garrapata y que suele contraerse sobre todo en los meses de junio a septiembre, cuando jóvenes y adultos pasan el tiempo al aire libre y caminan con las piernas desnudas por bosques y praderas. Se está extendiendo con gran rapidez y, en la actualidad, es la enfermedad transmitida por garrapatas que se diagnostica con mayor frecuencia en Occidente y tal vez en todo el mundo. En 1975 se registraron 59 casos en Connecticut, y en 1985 la cifra había ascendido a 863. Más aún, la enfermedad de Lyme afecta ya a tres regiones norteamericanas: el nordeste (en las zonas más costeras), la zona norte del medio oeste (Minnesota y Wisconsin) y el oeste (algunas partes de California, Oregón, Utah y Nevada). La enfermedad se encuentra también por toda Europa y ha sido diagnosticada en Australia, Rusia, China, Japón y Africa. Dado que sus síntomas pueden ser graves, desde un fuerte dolor de cabeza hasta alteraciones neurológicas y manifestaciones similares a las de la fiebre reumatoide, el mal ha suscitado gran preocupación desde que se describiera por primera vez. El descubrimiento de la enfermedad, desde que se reconoció como entidad clínica hasta que se identificó su agente causal, constituye un triunfo de la moderna investigación médica y un tributo a los esfuerzos de colaboración entre no pocos científicos y expertos. La primera información relativa a la enfermedad data de noviembre de 1975 cuando, en el Departamento de Sanidad del estado de Connecticut, se recibieron sendas llamadas telefónicas de dos madres a cuyos hijos les acababan de diagnosticar una artritis reumatoide juvenil, terrible mal que puede provocar dolores que du-

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ran toda la vida, unidos a un debilitamiento físico; no era, pues, de extrañar la preocupación de las madres. Sin embargo, lo que alarmó a los miembros del Departamento de Sanidad fue que al parecer no se trataba de casos aislados; según las comunicantes, en la ciudad de Lyme se había diagnosticado recientemente artritis reumatoide a gran número de adultos y niños. Las autoridades sanitarias juzgaron que el caso no se reducía a un problema local y que quizá se tratara de algo muy serio: una toxina ambiental o el inicio de una epidemia, tal vez. Se pusieron en contacto con Allen C. Steere, a la sazón becario posdoctoral que trabajaba en reumatología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale. Acababa de completar un período de formación y prácticas en el servicio de epidemiología del Centro Norteamericano de Control de Enfermedades, de Atlanta. Intrigado por ese extraño brote de artritis, accedió a hacerse cargo de una investigación epidemiológica. Steere y sus colaboradores descubrieron que la enfermedad afectaba a tres ciudades del este de Connecticut, Old Lyme, Lyme y East Haddam, comunidades adyacentes, situadas en la ribera oriental del río Connecticut. La artritis reumatoide juvenil suele constituir una enfermedad infrecuente, que sólo afecta a un niño de cada 100.000; sin embargo, sobre la población total de 12.000 personas de las tres ciudades, se había diagnosticado el mal en 39 niños (y 12 adultos), lo cual significaba una incidencia cien veces superior a la normal. Además, en las tres ciudades se repetía un mismo patrón de coincidencias. La mayoría de las víctimas habitaba en zonas muy boscosas y sólo unas pocas en centros urbanos. La mitad de los individuos afectados de Old Lyme y East Haddam se concentraban en cuatro carreteras, donde la

frecuencia de la enfermedad era, en los niños, 10.000 veces superior a la normal: uno de cada 10, frente a la incidencia esperada de uno de cada 100.000. Era evidente que no se trataba de una forma ordinaria de artritis reumatoide, pero tampoco abundaban las pistas que pudieran guiar a Steere en su investigación. A pesar de ello, realizó varios hallazgos importantes. El primero: la enfermedad no parecía ser especialmente contagiosa, ya que los miembros de una misma familia la contraían en años diferentes. Otro: todos los casos, independientemente del año en que se produjeron, presentaban los primeros síntomas durante los meses de verano, de junio a septiembre. Y el tercero: el 25 por ciento de los pacientes entrevistados recordaba haber sufrido un extraño exantema cutáneo una o varias semanas antes de la aparición de los síntomas similares a los de la artritis. Las descripciones de los exantemas guardaban un notable parecido; se habían iniciado como una pápula roja, un pequeño bulto, que gradualmente se iba expandiendo hasta formar una roncha de unos 10 a 50 centímetros de diámetro. El exantema solía aparecer en el pecho, en el abdomen, en la espalda o en las nalgas de la mayoría de los pacientes, señal de que el agente transmisor de la enfermedad sería, probablemente, algún insecto trepador (más que volador) o bien un arácnido, aunque ninguno de los pacientes recordaba claramente haber sufrido picadura.

A

partir de esos hallazgos, Steere concluyó que estaba enfrentándose a una enfermedad todavía no reconocida, causada probablemente por un virus y transmitida por un artrópodo (el grupo al que pertenecen los insectos, las arañas y las garrapatas) sin identificar. La denominó enfermedad de Lyme, o artritis de Lyme, por

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la ciudad donde se observó por primera vez. En 1975-76 empezó el ensayo de sueros de víctimas, en busca de anticuerpos específicos frente a 38 enfermedades transmitidas por garrapatas y frente a 178 virus transmitidos por otros artrópodos. Ni un solo ensayo dio resultado positivo. En el transcurso de sus estudios sobre la enfermedad y su etiología, Steere tropezó con una interesante información. En 1909 se había descrito en Europa un fenómeno muy parecido. El médico sueco Arvid Afzelius describió un exantema cutáneo rojo que se iba extendiendo, en pacientes que habían sufrido la picadura de la garrapata Ixodes ricinus. Afzelius denominó la afección “erythema chronicum migrans” (ECM), que literalmente significa “erupción roja, crónica y migratoria”. El ECM parecía asemejarse enormemente al exantema observado en los pacientes de la enfermedad de Lyme. Aunque carecía de los síntomas de tipo artrítico característicos de la enfermedad de Lyme, Steere concluyó que el ECM y la enfermedad de Lyme podrían estar estrechamente emparentados y poseer modos de transmisión similares.

Los médicos europeos habían combatido con éxito el ECM mediante penicilina, lo que abogaba por un origen bacteriano, y no vírico, del agente infeccioso. Sin embargo, no logró aislarse ningún microorganismo de las muestras de fluido tomadas de las articulaciones de paciente de la enfermedad de Lyme y sometidas a cultivo. Mientras tanto, el número de casos de la afección seguía aumentando.

F

inalmente, en 1977, nueve pacientes afectados ese año por el ECM recordaron haber sido picados por una garrapata en el sitio del exantema. Uno de ellos había recogido la garrapata, la había guardado y pudo entregársela a Steere para que la identificase. El ácaro, poco mayor que la cabeza de un alfiler, era de color marrón oscuro, de cuerpo duro, y podía confundirse fácilmente con una costra o una mota de polvo. No era de extrañar que Steere y su grupo tardaran casi dos años en localizarla. Andrew Spielman, de la Facultad de Sanidad Pública de Harvard, identificó el organismo como Ixodes dammini, especie estrechamente empa-

1. AVISO DE PELIGRO PARA LA SALUD expuesto en Amagansett, Nueva York; por toda el área de Long Island infectada de garrapatas se han distribuido muchas señales de ese tipo. La enfermedad de Lyme está aumentando rápidamente

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rentada con I. ricini, la garrapata responsable del ECM europeo. Identificada ya I. dammini, los investigadores que trabajaban sobre la enfermedad de Lyme esperaban aislar el verdadero agente de la infección. En primer lugar debía confirmarse que la garrapata era el vector de la enfermedad. Si la distribución natural de I. dammini se correspondía con los brotes de la enfermedad de Lyme, se fortalecerían las pruebas circunstanciales que ligaban a ambas. Para trazar el mapa de distribución de Ixodes a lo largo del río, y al mismo tiempo averiguar de qué especies de mamíferos se alimentaba, los biólogos de Yale dispusieron trampas de animales en ambas márgenes del río Connecticut. La distribución de las garrapatas resultó ser la que esperaban: Dermacentor variabilis, una garrapata del perro, era igualmente común a ambos lados del río, pero I. dammini abundaba 12 veces más en la orilla oriental, cerca de Lyme, Old Lyme y East Haddam, donde, según ya se sabía entonces, la enfermedad de Lyme era endémica. Los investigadores estaban convencidos de que I. dammini era el vector principal de

su frecuencia en las zonas boscosas donde abundan los mamíferos de los que se alimentan las garrapatas. A quienes desarrollan síntomas de la enfermedad se les aconseja que soliciten tratamiento médico cuanto antes.

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la transmisión de la enfermedad de Lyme. Sin embargo, seguían sin identificarse los agentes responsables del ECM y de la enfermedad de Lyme. Los reiterados cultivos celulares y exámenes microscópicos de los órganos internos de la garrapata no lograron poner de manifiesto la presencia de bacterias u otros patógenos. Así las cosas, a finales de 1981 se declaró en Shelter Island, frente a la costa oriental de Long Island, un caso fatal de fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, una enfermedad producida por una rickettsia y transmitida por la garrapata del perro. El Departamento de Sanidad del estado de Nueva York envió un equipo de biólogos a la isla para que recogiesen garrapatas vivas. Dado que el vector normal, Dermacentor variabilis, no se encuentra en otoño, recogieron Ixodes dammini adultas y las enviaron a los Laboratorios de las Montañas Rocosas en Hamilton, Montana, para su estudio.

A

llí, Willy Burgdorfer, autoridad internacional en enfermedades transmitidas por ácaros, aplastó el tubo digestivo de Ixodes y lo examinó al microscopio de campo oscuro. Para su sorpresa, encontró que el intestino no estaba repleto de las rickettsias que producen la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, sino de una espiroqueta larga, de forma irregular. Burgdorfer sabía que I. dammini se consideraba el probable vector principal de la enfermedad de Lyme, y también que aquellas espiroquetas no eran el agente infeccioso de la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas. Sospechó entonces que tal vez esas bacterias fueran la causa de la enfermedad de Lyme. Afortuna damente, Alan G. Barbour, que se encontraba entonces en los Laboratorios de las Montañas Rocosas, logró cultivar las espiroquetas en un medio puro y las obtuvo en cantidad suficiente para someterlas a experimentación. Los pacientes expuestos a un agente infeccioso poseen en su suero anticuerpos capaces de reaccionar con él; por consiguiente, un ensayo de la presencia de esos anticuerpos puede constituir un buen indicador de la infección. Se enviaron a Burgdorfer muestras de suero de pacientes de Nueva York infectados con la enfermedad de Lyme y se buscó en ellas la presencia de anticuerpos frente a las espiroquetas. A diferencia de lo que sucedió con la anterior serie de experimentos realizados por Steere, esta vez los resultados fueron positivos:

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2. LA ENFERMEDAD DE LYME continúa propagándose por los Estados Unidos. La mayoría de los casos se registran a lo largo de la costa noratlántica, desde Massachusetts hasta Carolina del Norte, en Minnesota y Wisconsin, en Texas y a lo largo de la costa pacífica, en California y Oregón. Se han registrado casos dispersos en Arkansas, Florida, Georgia, Indiana, Kentucky, Maine, Michigan, Montana, Nevada, New Hampshire, Ohio, Tennessee, Utah y Vermont. Se indican en color las áreas de mayor incidencia.

los sueros mostraban una pronunciada respuesta a las bacterias, señal de que los pacientes habían sufrido infección por la espiroqueta. En conejos se llevó a cabo un ensayo más directo de la patogenicidad de la espiroqueta. Sobre la piel afeitada de conejos albinos se colocaron garrapatas infectadas con espiroquetas y se comprobó que se alimentaban de la sangre de sus hospedadores. Al cabo de unas semanas apareció un exantema similar al del ECM y el examen microscópico de la piel del conejo en el lugar de fijación de la garrapata puso de manifiesto la presencia de espiroquetas vivas. A partir de este momento, las investigaciones avanzaron con gran rapidez. En el verano de 1982, investigadores del Departamento de Sanidad del estado de Nueva York y de Yale ya habían aislado espiroquetas de la sangre, piel y líquido cefalorraquídeo de las víctimas de la enfermedad de Lyme. Russell C. Johnson y sus colegas, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, analizaron la espiroqueta de la enfermedad de Lyme y, a partir de su ADN, determinaron que se trataba de una especie nueva del género Borrelia. En 1984, y como homenaje a su descubridor, Burgdorfer, la denominaron Borrelia burgdorferi. Borrelia burgdorferi es una espiroqueta típica: unicelular y en hélice levógira (de rotación contraria a las agujas del reloj), de enrollamiento

suelto. Su longitud promedio es de 30 micrometros (milésimas de milímetro) con siete pasos de rosca. Como la mayoría de las espiroquetas, es pequeña y de difícil detección: el diámetro de la célula oscila entre 0,18 y 0,25 micrometros, lo cual le permite atravesar muchos de los filtros diseñados para retener bacterias. Tras la identificación inequívoca de B. burgdorferi como agente causal de la enfermedad de Lyme, podía ya trazarse su distribución en la naturaleza. Edward M. Bosler, del Departamento de Sanidad del estado de Nueva York, encontró la espiroqueta en tejidos de varios mamíferos, incluidos el ratón de campo, otros roedores y ciervos, así como en todos los estadios de I. dammini. La detección de la espiroqueta en tejidos de mamíferos resulta difícil, y ello no sólo porque sea extremadamente pequeña, sino también porque suele presentarse en número muy reducido. De ahí que el método preferido para su detección fuera el uso de anticuerpos específicos contra B. burgdorferi marcados con fluoresceína, que se unen a las espiroquetas y emiten fluorescencia cuando se iluminan con luz ultravioleta, lo que posibilita la detección incluso de unas pocas. Los estudios indicaron que, después de penetrar en el torrente sanguíneo, Borrelia emprende un largo recorrido: ha sido detectada en los ojos, riñones, bazo, hígado, testículos y cerebro de hospedadores mamíferos

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3. ACAROS COMUNES portadores de la enfermedad en los Estados Unidos; la garrapata del perro, Dermacentor variabilis (a), que transmite la bacteria que causa la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, y la garrapata del ciervo, Ixodes dammini (b), que transmite la espiroqueta de la enfermedad de Lyme. Ambas especies se alimentan de la sangre de los hospedadores mamíferos, incluidos los seres humanos, y pueden triplicar su tamaño después de una ingesta. Los dibujos inferiores muestran el tamaño real de ambas y comparan ejemplares que no se han alimentado recientemente (izquierda) con garrapatas atracadas de comida (derecha). Los dibujos superiores (ampliados cuatro veces) muestran un detalle anatómico superior.

no humanos, así como en varias especies de paséridos. (La distribución geográfica de la enfermedad de Lyme sugiere que la Borrelia se extiende cuando las garrapatas infectadas con la bacteria se adhieren a aves migratorias.) Borrelia burgdorferi puede detectarse en el intestino de I. dammini mediante microscopía de campo oscuro, o bien recogiendo el contenido del intestino de la garrapata y cultivando las espiroquetas. Según las ins-

pecciones realizadas a lo largo de la costa noratlántica de los Estados Unidos, entre el 80 y 90 por ciento de las garrapatas Ixodes poseen B. burgdorferi en su sistema gastrointestinal, en las áreas de elevada incidencia endémica. Por el contrario, sólo el 3 por ciento de los Ixodes sometidos a ensayo en la costa occidental albergan la espiroqueta, hallazgo que se correlaciona bien con una incidencia mucho menor de la enfermedad de Lyme en esa zona.

El ciclo biológico de I. dammini suele abarcar dos años. Los huevos se depositan en la primavera y su eclosión tiene lugar un mes más tarde, liberándose larvas de vida libre. Durante el primer verano las larvas se alimentan una vez (a lo largo de un período de dos días) con la sangre de un hospedador y luego entran en un estado de letargo que coincide con la llegada del frío otoñal. En la primavera siguiente, las larvas sufren una muda y entran en un segundo estadio inmaduro, llamado de ninfa; de nuevo vuelven a fijarse a un animal hospe da dor, esta vez para alimentarse durante tres o cuatro días. Aunque las larvas y las ninfas atacan una am plia variedad de vertebrados, la mayoría de las garrapatas de esas edades suelen encontrarse sobre el ratón de pata blanca Peromyscus leucopus. Según parece, son precisamente las garrapatas de ese estadio las que con mayor probabilidad se fijan en las personas. Al final del verano las ninfas mudan y pasan al estado adulto. Pueden 4. CICLO BIOLOGICO de I. dammini, que en Nueva Inglaterra dura dos años. Los huevos se depositan en primavera; varias semanas más tarde emergen las larvas (que sólo tienen seis patas y resultan indistinguibles a simple vista). Las larvas se alimentan una única vez durante el verano, habitualmente de la sangre de micromamíferos, como ratones. En la primavera siguiente las larvas sufren una muda y pasan a ninfas, algo mayores y de ocho patas, que también se alimentan una sola vez durante el verano —de ratones o mamíferos de mayor tamaño, como perros, ciervos o seres humanos—, sufriendo posteriormente otra muda que, en otoño, las convertirá en adultos. Poco después mueren los machos; las hembras continúan alimentándose, para obtener la proteína que requiere el desarrollo de los huevos, ponen los huevos y mueren.

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5. MICROGRAFIAS DE UNA HEMBRA de I. dammini, tomadas al microscopio electrónico de barrido, que muestran una perspectiva dorsal del organismo aumentado 26 veces (izquierda) y la zona próxima a la cabeza, en visión ventral aumentada 120 veces (derecha). Las patas, largas y segmentadas, poseen en sus extremos garras y placas adherentes que ayudan a la garrapata a mantenerse colgada de su hospedador mientras se alimenta. La cabeza consta de un pequeño cráneo y una gran probóscide, denominada hipostoma, rodeada de palpos sensores. El hipostoma taladra la piel del hospedador y penetra hasta llegar a un capilar, para sacar entonces sangre del hospedador y entregársela a la garrapata. La superficie aserrada del hipostoma le ayuda a anclarse en el lugar después de haber perforado el vaso sanguíneo. Los palpos, dispuestos uno a cada lado del ácaro, son órganos sensores cubiertos de pelos y otros receptores, que permiten localizar la víctima adecuada, de sangre caliente. Las fotografías las tomaron Stanley F. Hayes, Willy Burgdorfer y M. D. Corwin, de los Laboratorios de las Montañas Rocosas en Hamilton, estado de Montana.

encontrarse en matorrales, a un metro del suelo, desde donde atacan fácilmente a los mamíferos de mayor tamaño. Al igual que las garrapatas inmaduras, las adultas se alimentan de muy distintos hospedadores mamíferos, si bien en la parte nororiental de los Estados Unidos se encuentran preferentemente sobre el ciervo de cola blanca, Odocoileus virginianus. Las garrapatas adultas se aparean sobre el hospedador poco después de que la hembra se le ha adherido. Solamente las hembras sobreviven al invierno; los machos mueren poco después del apareamiento. No se sabe dónde se depositan los huevos, que eclosionan en primavera, repitiéndose entonces el ciclo. Cualquiera que habite o visite un área donde la enfermedad de Lyme es endémica es susceptible de contraerla. El mal ataca de modo indiscriminado: afecta a ambos sexos y a todos los grupos de edad. Aunque es desproporcionado el número de niños que lo

contraen, ello puede ser un mero reflejo de que pasan más tiempo que los adultos jugando en zonas boscosas. Se ha comprobado también que los dueños de animales que viven fuera de casa están expuestos a un riesgo mayor de padecerla, aunque no está claro si ello se debe a que pasan más tiempo al aire libre o a que les pican garrapatas adheridas a la piel de sus animales domésticos. La enfermedad

de Lyme se está convirtiendo también rápidamente en un problema veterinario: en áreas endémicas, los perros y los caballos presentan debilitamiento en las articulaciones, que los veterinarios atribuyen a Borrelia burgdorferi. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad de Lyme puede dividirse en tres etapas. La primera y más obvia se caracteriza por el erythema

6. PRIMERA ETAPA de la enfermedad de Lyme, muy aguda, observada en el 60 por ciento de los individuos que han sufrido la picadura de garrapatas infectadas del género Ixodes. Aparece un gran exantema circular, que se expande radialmente desde el sitio donde picó el ácaro (que aquí aparece como una pequeña pápula roja) y está muy hinchado en el centro. El exantema de la espalda del paciente mide 14 centímetros de diámetro. La fotografía ha sido proporcionada por el Departamento de Sanidad del estado de Nueva York.

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chronicum migrans, que se desarrolla entre 2 y 30 días después de que el individuo haya sufrido la picadura. A menudo el exantema va acompañado de un profundo cansancio, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza y dolor de espalda. En algunos pacientes, sin embargo, no llegan a manifestarse esos síntomas, ni siquiera el ECM. Entre el 25 y el 50 por ciento de los casos padecen lesiones secundarias en varios sitios del cuerpo. Dado que éstas carecen de pápulas rojas bien diferenciadas en su centro, probablemente se deban a la dispersión de las espiroquetas a través del torrente sanguíneo, y no a nuevas picaduras. La segunda etapa (que tampoco se expresa siempre) se caracteriza por complicaciones neurológicas y dolores migratorios de los músculos esqueléticos. Aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes presenta dificultades cardíacas que duran de tres días a seis semanas. Sufren palpitaciones, desvanecimientos o ahogo asociados a la aparición de irregularidades en los impulsos eléctricos del corazón (bloqueo aurículo-ventricular) y algunos necesitan temporalmente un marcapasos. El tercer estadio corresponde típicamente a la aparición de la artritis. En un 60 por ciento de los pacientes de la enfermedad de Lyme que no han recibido tratamiento médico se presentan problemas en las articulaciones, característicos de la artritis reu-

matoide; suelen iniciarse unos meses después del ECM, siempre antes de los dos años. Los ataques de artritis duran entre unos días y unas semanas y afectan primordialmente a las rodillas (lo cual puede causar dificultades en el andar) y a otras articulaciones grandes.

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n cualquiera de los estadios de la enfermedad puede resultar interesado el sistema nervioso: se han detectado espiroquetas vivas en el líquido cefalorraquídeo y en tejidos del cerebro de pacientes a los que se había diagnosticado la enfermedad. Las jaquecas episódicas y extremadamente dolorosas y los dolores de cuello que experimentan durante la primera etapa de la enfermedad parecen ser consecuencia de la irritación de las meninges, las membranas que envuelven el cerebro. Durante la segunda etapa, el 15 por ciento de los pacientes desarrollan complicaciones neurológicas más graves: meningitis, inflamación de los nervios del cuello y parálisis de Bell, una paralización del séptimo nervio craneal, que controla muchos músculos faciales. Algunos pacientes experimentan una enorme sensibilidad cutánea al tacto o a los cambios de temperatura. Durante la tercera etapa, un pequeño porcentaje de pacientes sufre también somnolencia, pérdida de la memoria, cambios súbitos de humor e incapacidad de concentrarse.

7. LIPOPOLISACARIDOS de la espiroqueta Borrelia burgdorferi. Desencadenan la liberación de interleucina-1 (IL-1), que desempeña un papel principal en la patogénesis de la enfermedad de Lyme. La IL-1 actúa sobre varios órganos y células,

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Afortunadamente, la enfermedad de Lyme puede tratarse con éxito en cualquiera de sus estadios utilizando antibióticos de amplio espectro administrados oralmente, entre los que figuran la penicilina, la tetraciclina y la eritromicina. Los antibióticos del grupo de las cefalosporinas también resultan eficaces. El tratamiento durante la primera etapa de la enfermedad reduce, en gran medida, la posibilidad de complicaciones neurológicas, cardíacas o artríticas. Aun cuando se deje sin tratamiento hasta la tercera etapa, en la mayoría de los pacientes puede erradicarse la enfermedad mediante una terapia antibiótica, si bien resulta necesaria a veces la hospitalización de los afectados y la administración de los antibióticos por vía intravenosa. Los médicos que tratan a pacientes con la enfermedad de Lyme han observado un fenómeno inusual. Inmediatamente después de la terapia antibiótica se aprecia una exacerbación transitoria de los síntomas. Este fenómeno, conocido como reacción de Jarisch-Herxheimer, se advirtió ya en el siglo XVI en pacientes de sífilis tratados con pomadas de mercurio. La sífilis está también causada por una espiroqueta, Treponema pallidum, y comparte varios síntomas con la enfermedad de Lyme, incluidos los exantemas y las complicaciones articulares y neurológicas. Se ha ob servado asimismo la reacción de

desencadenando síntomas tales como exantema, fiebre y artritis, que caracterizan a las etapas primera, segunda y tercera de la enfermedad de Lyme. La espiroqueta (arriba) aparece en esta figura aumentada unas 1000 veces.

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Jarisch- Herxheimer después del tratamiento de otras infecciones por espiroquetas, así la fiebre recurrente. Esa reacción nos ha facilitado una importante cla ve para dilucidar la patogénesis del mal. Importa destacar que, aunque el número de espiroquetas sea escaso, los afectados por la enfermedad de Lyme experimentan una amplia gama de síntomas. Para explicar esa circunstancia se han propuesto dos teorías sobre la patogénesis de la enfermedad; en ambas está implicado el sistema inmunitario y ambas parecen verosímiles. Sostiene la primera que en las articulaciones del paciente se acumulan complejos inmunitarios formados por antígenos de la espiroqueta y anticuerpos y complemento del hospedador humano. A su vez, los cúmulos atraen a neutrófilos (glóbulos blancos fagocíticos), que liberan varias enzimas que atacan a los complejos antígeno-anticuerpo. De acuerdo con esta hipótesis, la enzima liberada por los neutrófilos ataca las articulaciones y erosiona el hueso y el tejido de los cartílagos, con síntomas semejantes a los de la artritis.

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l trabajo realizado en nuestro laboratorio de la Universidad estatal de Nueva York en Stony Brook sugiere una segunda hipótesis. A nuestro entender, los efectos patológicos de las espiroquetas no sólo los amplifican las enzimas secretadas por los neutrófilos, sino también el mediador del sistema inmunitario denominado interleucina-1 (IL-1). La IL-1, proteína de un peso molecular de 17.000 dalton, se sintetiza primordialmente en las células fagocíticas de la sangre llamadas macrófagos. Constituye un regulador de la respuesta inmunitaria del organismo y actúa de orquestador molecular de los mecanismos de defensa no específicos que se desencadenan frente a múltiples agresiones ambientales. Coordina la reacción corporal ante infecciones bacterianas y traumatismos, pues regula la aparición de la fiebre, la liberación de neutrófilos por parte de la médula ósea y la proliferación de fibroblastos (células del tejido conjuntivo). Uno de los más potentes estímulos para la liberación de IL-1 es un lipopolisacárido (LPS) (un complejo de moléculas de azúcar y de lípido) que se encuentra en la envoltura externa de la pared celular de todas las bacterias gramnegativas. Dado que Borrelia burgdorferi es una bacteria gramnegativa, los autores postularon que podría contener LPS capaz de desenca-

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denar la liberación de IL-1, la cual, a su vez, ejercería potentes efectos locales y sistémicos sobre el cuerpo humano. Abordamos nuestra hipótesis desde distintos ángulos. En primer lugar, debíamos demostrar que la pared celular de B. burgdorferi contenía LPS. Con tal fin cultivamos espiroquetas y, tras recogerlas en gran cantidad, ensayamos en ellas la presencia de LPS. Una vez confirmado que, en efecto, lo contenían, aplicamos un método de extracción química para aislarlo. Al final del procedimiento habíamos obtenido extractos puros del LPS de Borrelia con los que podíamos someter a comprobación nuestra teoría.

R

ealizamos dos series de experimentos. En la primera, inyectamos LPS puro en personas y conejos. Los resultados fueron sorprendentes: los conejos que habían recibido LPS por vía intravenosa presentaban fiebre al cabo de unas pocas horas; los conejos y las personas que habían recibido inyecciones intradérmicas de LPS desarrollaron un exantema del tipo ECM. En nuestra segunda serie de experimentos pretendíamos observar la respuesta, tanto in vivo como in vitro, de macrófagos humanos (que sintetizan IL-1) frente a B. burgdorferi. Cultivamos los dos tipos de células juntas y encontramos que los macrófagos secretaban grandes cantidades de IL1 en presencia de la espiroqueta. Luego examinamos cortes finos de piel de conejos a los que se les había inyectado intradérmicamente IL-1, B. burgdorferi o LPS. Los tres indujeron una intensa respuesta inflamatoria en la piel; creemos, pues, que tanto las lesiones de la piel co mo la fiebre encuentran explicación en la liberación de IL-1. Pensamos también que la IL-1 liberada en respuesta a Borrelia es directamente responsable de la artritis que caracteriza el tercer estadio de la enfermedad de Lyme. Cuando se añade IL-1 a un cultivo de células de la sinovia (el recubrimiento interno de las articulaciones humanas, como la rodilla), aquélla estimula la producción de dos compuestos: la enzima colagenasa y una sustancia llamada prostaglandina. Ambas contribuyen a la artritis. La colagenasa lo hace degradando el colágeno, el componente principal del tejido conjuntivo de las articulaciones; tal degradación provoca un modelo de erosión muy parecido al que exhiben los casos graves de artritis de Lyme. La prostaglandina

contribuye a la artritis provocando dolor. Nuestros experimentos muestran también que las células sinoviales de los pacientes de la enfermedad de Lyme liberan IL-1 cuando estas células se hallan expuestas a la acción de Borrelia o a extractos de LPS de Borrelia. La reacción de Jarisch-Herxheimer experimentada por algunos pacientes resulta coherente con nuestra teoría: el tratamiento con antibióticos mata numerosas espiroquetas a la vez, liberándose a la sangre gran cantidad de LPS, que desencadena la producción de interleucina-1. Es mucho lo que queda por dilucidar sobre la enfermedad de Lyme. No se dispone aún de programas de control eficaces; el mejor modo de protegerse de ella es tener cuidado en las zonas donde hay garrapatas y estar atento a los primeros signos de peligro de haber contraído la enfermedad. Aunque nuestras investigaciones sobre el papel desempeñado por la IL-1 quizá no contribuyan al control de la enfermedad, creemos que la importancia de nuestros trabajos no se circunscribe a ella. En el examen de la respuesta fisiológica a la infección hemos demostrado que un único agente infeccioso puede desencadenar una reacción en cadena, así como que la producción localizada de un potente mediador biológico, piénsese en la IL1, puede explicar los cambios inflamatorios característicos de la artritis de Lyme. Esperamos que ello constituya un modelo útil para el estudio de otras enfermedades artríticas de origen desconocido.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA LYME DISEASE: A TICK-BORNE SPIROCHETOSIS? Willy Burgdorfer, Alan G. Barbour, Stanley F. Hayes, Jorge L. Benach, Edgar Grunwald y Jeffrey P. Davis en Science, vol. 216, número 4552, págs. 1317-1319; 1982. L YME D ISEASE S PIROCHETES I NDUCE H UMAN AND M URINE I NTERLEUKIN -1 PRODUCTION. Gail S. Habicht, Gregory Beck, Jorge L. Benach, James L. Coleman y Kimberly D. Leichtling en The Journal of Immunology, vol. 134, n.o 5, págs. 3147-3154; mayo de 1985. CHEMICAL AND BIOLOGIC CHARACTERIZATION OF A LIPOPOLYSACCHARIDE EXTRACTED FROM THE LYME DISEASE SPIROCHETE (B ORRELIA BURGDORFERI ). Gregory Beck, Gail S. Habicht, Jorge L. Benach y James L. Coleman en The Journal of Infectious Diseases, vol. 152, n.o 1, páginas 108-117; 1985.

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Origen bacteriano de la úlcera de estómago

Martin J. Blaser

Entre una mitad y un tercio de la población mundial lleva en su estómago una bacteria “lenta”, Helicobacter pylori, que infecta la mucosa gástrica y causa úlceras y cáncer

E

n 1979 J. Robin Warren, patólogo del hospital australiano de Royal Perth, hizo una observación sorprendente. Al examinar las biopsias de estómago practicadas a determinados pacientes advirtió que en muchos casos las muestras contenían un número elevado de bacterias curvadas o espiriformes. Lo normal es que el ácido del estómago destruya este tipo de microorganismos, antes de que se asienten en la mucosa gástrica. Pero las bacterias que Warren veía estaban alojadas por debajo de la espesa capa de moco que recubre la superficie del estómago y la protege del ácido. Warren compro-

bó también que las bacterias aparecían en muestras de tejido hinchado. Tal vez, se preguntó, los microorganismos podrían estar relacionados con la irritación. Buscó en la bibliografía algunas pistas y averiguó que ciertos anatomopatólogos alemanes habían descubierto ya, un siglo antes, la presencia de microorganismos semejantes. Pero al no conseguir cultivar in vitro las bacterias, sus hallazgos, ignorados, quedaron pronto relegados al olvido. No le fue fácil a Warren, ni siquiera con el entusiasmo de su joven colaborador Barry J. Marshall, hacer crecer aquellas bacterias desconocidas.

DIOXIDO DE CARBONO

UREA

UREASA

AMONIACO

PROTEINAS

Helicobacter pylori

MACROFAGOS

NEUTROFILOS

1. HELICOBACTER PYLORI, BACTERIA CAUSANTE DE LA ULCERA gástrica, vive en la capa mucosa (amarillo pálido) que tapiza la superficie del estómago. Allí está parcialmente protegida del medio ácido del estómago (rosa). Segrega proteínas que interaccionan con las células epiteliales del estómago y atraen macrófagos y neutrófilos, células causantes de inflamación (izquierda). La bacteria produce, además, ureasa, una enzima que descompone la urea en amoníaco y dióxido de carbono; el amoníaco puede neutralizar el ácido del estómago (centro). H. pylori segrega también toxinas que contribuyen a la formación de úlceras de estómago (derecha). Los microorganismos se acumulan preferentemente en las regiones que se indican en el recuadro de la derecha.

82

TEMAS 18

Comenzaron a trabajar en 1981. Un año después, habían intentado, sin éxito, conseguir cultivos a partir de muestras obtenidas de unos treinta y tantos pacientes. Llegaron las vacaciones de pascua de 1982. El personal del laboratorio había dejado incubando inadvertidamente algunas de las placas; así permanecieron cinco días, en vez de los dos habituales. En la quinta jornada aparecieron las colonias. Por su semejanza con las bacterias patógenas

te asociada a una inflamación persistente del estómago denominada gastritis superficial crónica. Esta relación planteaba nuevos interrogantes. ¿Era la inflamación la que propiciaba la colonización del tejido por H. pylori? ¿Eran acaso los microorganismos los causantes de la inflamación? La verdad se escondía en la segunda hipótesis. En uno de los estudios, dos voluntarios —Marshall incluido— llegaron a ingerir los microor-

cial crónica. Si no se trata, infección e inflamación se prolongarán decenios e incluso durante toda la vida. Más aún, esta afección puede terminar en úlcera de estómago o de duodeno, el tramo de intestino situado a continuación del estómago. H. pylori puede ser también la causante de varias formas de cáncer de estómago. Cuarenta años atrás, los médicos sabían que la mayoría de la gente que padecía úlcera gástrica también tenía

ganismos. Ambos tenían un estómago sano y ambos desarrollaron una gastritis a consecuencia de la ingestión. Cuando los animales de experimentación ingerían H. pylori, también se producía una gastritis. En otras investigaciones, los antibióticos suprimieron la infección y se alivió la irritación. Si se erradicaban los microorganismos, la inflamación desaparecía, pero si la infección recidivaba, también lo hacía la gastritis. Sabemos hoy que casi todas las personas infectadas con H. pylori adquieren la gastritis superfi-

una gastritis superficial crónica. Por una serie de razones, sin embargo, cuando se estableció el nexo entre infección por H. pylori y gastritis, los especialistas no pensaron en que esta bacteria podría ser la causante de la úlcera gástrica. Durante generaciones a los alumnos se les enseñó que el estrés hacía que el estómago produjera más ácido, y que éste, a su vez, generaba la úlcera. Esta teoría se apoyaba en los trabajos del alemán K. Schwartz, quien, en 1910, tras advertir que las úlceras de duodeno sólo aparecían en los individuos con acidez de estómago, acuñó el aforismo “Sin ácido, no hay úlcera”. Aunque la acidez gástrica es necesaria para que se forme una úlcera, no basta para explicar su aparición; la mayoría de los pacientes con úlcera tienen cantidades de ácido en el estómago dentro de los límites normales, y algunas personas, en las que se rebasan con creces esos límites, jamás adquieren una úlcera. Sin embargo, la tesis de la vinculación de la acidez al estrés de la úlcera ganó predicamento en los años setenta, cuando se empezaron a administrar agentes eficaces para reducir la acidez gástrica. Muchos pacientes se vieron, por fin, libres de dolor mientras tomaban esta medicación basada en bloqueantes del receptor 2 de la histamina (bloqueantes de los

LUMEN

ACIDOS DEL ESTOMAGO MOCO

CELULAS EPITELIALES FORMACION DE LA ULCERA

del género Campylobacter que se encuentran en el tracto intestinal, llamaron al nuevo microorganismo Campylobacter pyloridis. A principios de 1983 Warren y Marshall publicaron los primeros datos, y pocos meses después otros científicos lograban aislar tales bacterias. Vieron que, en efecto, no encajaban dentro del género Campylobacter, por lo que acuñaron para el nuevo género el término de Helicobacter. Se confirmó, además, el hallazgo inicial de Warren: la infección de Helicobacter pylori iba frecuentemen-

EPIDEMIAS

83

Cobayas humanos

B

arry J. Marshall, del hospital australiano de Royal Perth, saltó a los titulares de la prensa cuando anunció que en 1985 había ingerido la bacteria Helicobacter pylori. Marshall esperaba demostrar que ésta provocaba la úlcera de estómago. Marshall contrajo, en efecto, una gastritis grave, aunque la dolorosa inflamación desapareció sin tratamiento. Dos años después Arthur J. Morris y Gordon I. Nicholson dieron a conocer el caso de otro voluntario menos afortunado. El joven, de 29 años, presentó signos de infección durante 10 días, pero las alteraciones se prolongaron más tiempo. El día 67, a partir del comienzo de la infección, el voluntario comenzó un tratamiento con subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol). Tras practicarle, al cabo de cinco semanas, una biopsia se comprobó que la medicación había hecho efecto. Pero una segunda biopsia realizada nueve meses después reveló que la infección y la gastritis habían recidivado. Sólo cuando recibió dos antibióticos diferentes, además de subcitrato de bismuto, su infección remitió tres años más tarde.

deos (la aspirina entre ellos), que se indica para tratar la artritis crónica, puede provocar úlceras. Pero ahora todos los datos indican que H. pylori es la causante de la mayoría de los casos de úlcera de estómago no vinculados a la medicación. En los Estados Unidos, por ejemplo, casi todos los pacientes con úlcera de estómago están infectados con H. pylori, frente al 30 por ciento de controles de edades paralelas. La bacteria se halla presente en casi todos los individuos con úlcera de duodeno. Está demostrado que la infección con H. pylori y la gastritis crónica multiplican por 12 el riesgo de que se desarrolle una úlcera de estómago en el intervalo temporal comprendido entre 10 y 20 años desde la infección. Y lo que reviste TASAS DE RECIDIVA DE LA ULCERA

TASAS DE INFECCION CON HELICOBACTER PYLORI

100

PAISES EN VIAS DE DESARROLLO

50

PROBABILIDAD DE PERMANECER EN REMISION (TANTO POR CIENTO)

PREVALENCIA (TANTO POR CIENTO)

100

PAISES INDUSTRIALIZADOS

0 10

20

30 40 50 EDAD (AÑOS)

60

70

80

45

35 ESTOMAGO

30

60

25

MAMA

20

40

COLON

PLACEBO

15 PROSTATA

10

20

5 PULMON

0

8

16

24

32

40

48

SEMANAS DE TRATAMIENTO

2. LAS TASAS DE INFECCION por H. pylori varían bastante de un sitio a otro del mundo. En los países industrializados, la infección es rara en la infancia, aunque su incidencia aumenta con la edad. En los países en vías de desarrollo son más numerosas las personas que se infectan en cualquier grupo de edad (izquierda). En apoyo de la tesis según la cual estas infecciones producen la enfermedad ulcerosa, Enno Hentschel y sus colaboradores, del hospital Hanusch de Vie-

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40

ANTIBIOTICOS 80

0 0

TASAS DE MUERTE POR CANCER EN LOS ESTADOS UNIDOS

TASA DE MORTALIDAD (POR 100.000)

receptores H2). Estos fármacos conseguían a menudo curar la úlcera directamente. Pero solía volver la úlcera si se interrumpía la medicación. Por ello los pacientes se veían obligados a tomar durante años bloqueantes de los receptores H2. Dada la incidencia de la enfermedad ulcerosa —entre el 5 y el 10 por ciento de la población mundial la sufre en algún momento de su vida—, no sorprende que los bloqueantes de los receptores H2 se convirtieran en fármacos lucrativos. Las principales compañías farmacéuticas mostraban poco entusiasmo a la hora de explorar o promover modelos alternativos de la enfermedad de la úlcera gástrica. Cierto es que la medicación con agentes antiinflamatorios no esteroi-

mayor interés: la medicación antimicrobiana puede curar la infección de H. pylori y la gastritis, reduciendo de manera notable la probabilidad de que reaparezca la úlcera. Son muy pocas, sin embargo, las personas que pueden liberarse de la infección de H. pylori sin la medicación antibiótica específica. Cuando alguien se expone a la infección por H. pylori, el sistema inmunitario reacciona produciendo antibióticos, moléculas que pueden unirse y anular algunos de los invasores. Estos anticuerpos no pueden eliminar las bacterias, aunque el análisis de su sangre revela la presencia de anticuerpos, lo que simplifica mucho la detección de la infección. Estudios epidemiológicos muestran que entre un tercio y la mitad de la población mundial es portadora de H. pylori. En Estados Unidos y en Europa occidental, no suele darse la infección en los niños, pero más de la mitad de los mayores de 60 años portan tales bacterias. Por contra, del 60 al 70 por ciento de los niños de países en vías de desarrollo dan una prueba positiva hacia los 10 años, y la tasa de infección sigue siendo alta en los adultos. La infección con H. pylori aparece también con frecuencia entre los niños internados. No se acaba de conocer la vía por la que estos microorganismos transitan de una persona a otra. Es innegable que la falta de higiene y el hacinamiento facilitan el proceso. Conforme van mejorando las condiciones de vida desciende la tasa de

56

0 1980

1930 AÑO

na, han observado que el tratamiento antimicrobiano rebaja de una manera drástica la probabilidad de que la úlcera recidive (centro). A medida que las tasas de infección han ido descendiendo a lo largo de los últimos cien años en los Estados Unidos, también lo ha hecho el número de muertes por cáncer de estómago (derecha), lo que sugiere que la infección con H. pylori también puede causar, en determinadas circunstancias, esta enfermedad.

TEMAS 18

infección y sube la edad media a la que se adquiere. La frecuencia del cáncer gástrico ha caído también en los últimos 80 años. A comienzos del siglo XX constituía la causa principal de muerte por cáncer en la mayoría de los países industrializados. En la actualidad ocupa lugares bastante bajos en la lista. Se desconocen las razones del descenso, pero hay motivos para pensar que la caída experimentada en las tasas de infección de H. pylori merece que se le dedique especial atención.

E

n los años setenta Pelayo Correa, que trabaja hoy en el hospital clínico de la Universidad de Louisiana, propuso que el cáncer gástrico era el resultado de una serie de cambios en el estómago acaecidos a lo largo de un prolongado período. Según el modelo de Correa, un estómago normal sucumbiría inicialmente a la gastritis superficial crónica por razones desconocidas. Ahora sabemos que H. pylori es la culpable. En una segunda etapa —de decenios de duración— esta forma de gastritis generaría una lesión más seria, la gastritis atrófica, que desencadenaría nuevos cambios, entre ellos la metaplasia y la displasia del intestino, afecciones que suelen preceder a la aparición del cáncer. El mayor misterio desde el descubrimiento de H. pylori se encerraba en la pregunta siguiente: ¿Podrían las bacterias explicar esta segunda transición —de una gastritis superficial a una gastritis atrófica y posiblemente un cáncer— en el modelo de Correa? Los primeros datos fiables que relacionaron la bacteria H. pylori con el cáncer de estómago procedían de tres estudios independientes, realizados en 1991. En los tres se había seguido un plan parecido y se alcanzaron las mismas conclusiones. En el proyecto en que participé intervino Abraham Nomura, del hospital Kuakini, de Honolulu. Remontémonos algo más atrás. En 1942, un año después del bombardeo de Pearl Harbor, el ejército norteamericano reclutó a jóvenes de ascendencia japonesa. A mediados de los años sesenta un grupo de expertos examinó un grupo bastante extenso de ellos —los nacidos entre 1900 y 1919— para obtener información sobre epidemiología de enfermedades cardíacas, cáncer y otras afecciones. Hacia finales de ese mismo decenio habían abarcado ya unos 8000 hombres, a los que habían entregado cierto cuestionario y extraído muestras de sangre que se conservaron conge-

EPIDEMIAS

ladas. Se hizo un seguimiento clínico de esa población. Por razones diversas, cuando nosotros comenzamos el estudio disponíamos de información suficiente de sólo 5924 hombres del grupo original. Entre ellos, sin embargo, 137, o sea más del 2 por ciento, habían adquirido cáncer de estómago entre 1968 y 1969. Centramos entonces nuestra atención en 109 de estos pacientes, cada uno de los cuales se pudo comparar con un miembro sano del mismo grupo. Examinamos luego las muestras de sangre congeladas en los años sesenta para así determinar los anticuerpos contra H. pylori. Uno de los puntos interesantes de nuestra investigación era que las muestras se habían obtenido unos 13 años, en promedio, antes de que se les diagnosticara cáncer. ¿Existía una correlación real entre infección de H. pylori y cáncer de estómago? Sin la menor duda. Los hombres que habían sufrido una infección

dación Imperial de Investigación Oncológica de Londres, aportaron resultados similares, aunque las cifras de riesgo eran ligeramente menores. Las investigaciones epidemiológicas y anatomopatológicas han confirmado la asociación de la infección con H. pylori y el cáncer gástrico. En junio de 1994 la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, perteneciente a la Organización Mundial de la Salud, declaraba que la bacteria H. pylori es un carcinógeno de primera clase, lo que lo sitúa entre los agentes tumorales más peligrosos. Un cáncer de estómago poco frecuente, el linfoma gástrico, parece deberse también a H. pylori. Datos recientes sugieren que el tratamiento antimicrobiano para curar la infección de H. pylori puede producir la regresión de un subgrupo de tumores de este tipo, lo que constituye un avance notable en oncología. La mayoría de las bacterias no logran sobrevivir en un ambiente áci-

3. LOS MICROORGANISMOS CURVIFORMES, vistos a 8000 aumentos, corresponden a la bacteria H. pylori del estómago del segundo voluntario que la ingirió 463 días antes y que, a raíz de ello, sufrió una gastritis superficial crónica.

previa tenían una probabilidad seis veces mayor de contraer cáncer durante el período de seguimiento de 21 años que los que no habían presentado ningún signo de infección. Si, además, restringimos el análisis a los que presentaban cáncer en zonas inferiores del estómago —un área donde H. pylori suele acumularse—, el riesgo se multiplicaba por 12. Los otros dos estudios, dirigidos por Julie Parsonnet, de la Universidad de Stanford, y David Forman, de la Fun-

do. Con todo, H. pylori no es la única excepción. Desde el descubrimiento de esta bacteria, se han aislado otros 11 microorganismos a partir del estómago de primates, perros, gatos, roedores, hurones e incluso guepardos. Estas bacterias, consideradas miembros de la familia de Helicobacter, presentan un antepasado común, desarrollan formas en espiral y evidencian una gran movilidad (nadan muy bien), propiedades ambas que las capacitan para resistir las contraccio-

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nes musculares que con regularidad vacían el estómago. Alcanzan un crecimiento óptimo con niveles de oxígeno del 5 por ciento, propio de la capa de moco del estómago (el aire ambiental contiene un 21 por ciento de oxígeno). Además, todas estas bacterias sintetizan en abundancia ureasa, enzima que descompone la urea en amoníaco y dióxido de carbono. Uno de los caminos por los que estos microorganismos posiblemente neutralizan el ácido de su entorno sea favoreciendo la producción de amoníaco, con lo que se aseguran aún más la supervivencia. ¿De qué vive H. pylori? Suelen aducirse dos respuestas: del moco donde mora y del alimento que ingiere su hospedador. Pero Denis Kirschner, de la Universidad de Texas A&M, y yo hemos construido un modelo matemático que demuestra que H. pylori sería incapaz de persistir muchos años si sólo contara con esos nutrientes. En nuestro modelo, las matemáticas de la persistencia en el estómago requieren que se dé alguna interacción regular entre las células del hospedador y las bacterias. La inflamación proporciona una de esas interacciones. He propuesto que H. pylori podría desencadenar la inflamación con el propósito de adquirir nutrientes. Una paradoja aparente en la biología del H. pylori es que, aunque los organismos no invadan el tejido gástrico, pueden irritarlo. Lo que nosotros y otros hemos encontrado es que los microorganismos liberan compuestos que el tejido gástrico absorbe. Estos compuestos atraen a las células fago-

cíticas, como leucocitos y macrófagos, que inducen la gastritis. El hospedador no permanece pasivo mientras H. pylori ataca sus tejidos con sustancias nocivas. El organismo humano desencadena una respuesta inmunitaria, en primer lugar fabricando anticuerpos contra la bacteria. Al parecer la respuesta no funciona bien, aunque, a causa de la infección, los anticuerpos coexisten durante decenios. El organismo humano, al verse frente a un agente patógeno difícil de destruir, se encontró con dos opciones que le ofrecía la evolución: luchar contra la infección de H. pylori hasta la muerte de ésta, posiblemente aboliendo la función gástrica normal, o hacerse tolerante e ignorar la presencia de los microorganismos. Personalmente creo que la elección se tomó, hace mucho tiempo, en favor de la tolerancia. La respuesta ante otros agentes patógenos persistentes —como los microorganismos causantes de la lepra y de la malaria— puede seguir el mismo paradigma, en el que las fuerzas de adaptación por parte del hospedador conducen a atemperar la reacción inmunitaria. Por suerte para nosotros, no es interés de H. pylori aprovecharse de esta pasividad, multiplicándose hasta alcanzar números aplastantes y acabar con la vida de su hospedador. Primero, si así lo hiciera, limitaría las posibilidades de propagar la infección. Segundo, en un estado de equilibro estacionario, H. pylori alcanza cifras muy elevadas (de 107 a 1010 células) en el estómago. Y por último, un crecimiento mayor agotaría INFECCION CON HELICOBACTER PYLORI los mecanismos que mantienen bajo control el sistema inmunitario, lo que conduciría GASTRITIS SUPERFICIAL CRONICA a una inflamación grave, gastritis atrófica y, finalmente, una pérdida de la acidez gástrica. Cuando la acidez baja, las bacterias del inULCERA GASTRITIS ENFERMEDADES GASTRITIS GASTRICA SUPERFICIAL ATROFICA LINFOPROLItestino (pensemos CRONICA CRONICA FERATIVAS en Escherichia coli) se mueven liADENOCARCINOMA bremente contra GASTRICO corriente y coloni4. LA INFECCION con H. pylori progresa en cuestión de mezan el estómago. ses hacia una gastritis superficial crónica. Si no se trata, la Aunque H. pylori enfermedad persiste durante toda la vida en la mayoría de se desenvuelve las personas. Una pequeña proporción, sin embargo, puede mejor en un amdesarrollar una úlcera gástrica, enfermedades linfoproliferativas o una grave gastritis atrófica crónica, que puede debiente ácido y dusembocar en un adenocarcinoma de estómago. rante períodos

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más prolongados que E. coli, esta bacteria acaba desplazando a H. pylori de las zonas más neutras. Así, para evitar cualquier competencia con las bacterias intestinales, H. pylori no debe provocar ninguna exacerbación de la inflamación que acabaría alterando los niveles del ácido en el estómago. ¿Son, las bacterias H. pylori, simbiontes que sólo recientemente han devenido organismos patógenos? ¿O se trata de viejos patógenos que no han concluido su marcha hacia la simbiosis? Lo ignoramos. Alguna enseñanza, sin embargo, podemos extraer de la biología de Mycobacterium tuberculosis, agente de la tuberculosis. También éste infecta a un tercio de la población mundial. Si bien sólo el 10 por ciento de todos los afectados enferman en algún momento de su vida, el 90 por ciento restante no experimentará síntoma alguno. La explicación del fenómeno se reduce a varias categorías principales. Las diferencias entre cepas microbianas o entre los individuos hospedadores podrían dar razón de que unos infectados contraigan la enfermedad y otros no. En el curso seguido por la infección podrían intervenir factores ambientales: alimentación, tabaco, etcétera. A su vez, la edad en que se adquiere la infección podría alterar los riesgos. Cada una de estas categorías afecta al éxito de la infección de H. pylori. Atendamos a las diferencias microbianas. Dado su carácter cosmopolita, no es de extrañar que H. pylori presente un notable polimorfismo genético. Las cepas, aunque comparten muchas características estructurales, bioquímicas y fisiológicas, no muestran idéntica virulencia. Las diferencias tienen que ver con variantes en dos genes. Uno codifica una macroproteína que el 60 por ciento de todas las cepas producen. Nuestro grupo de trabajo de la Universidad de Vanderbilt, del que junto conmigo forman parte Murali Tummuru y Timothy L. Cover, y otro de la compañía Biocine en Italia, dirigido por Antonello Covacci y Rino Rappuoli, identificaron y clonaron el gen casi simultáneamente en 1993. Lo denominamos cagA. Entre el 50 y el 60 por ciento de los enfermos que padecen exclusivamente gastritis superficial crónica están infectados con cepas de H. pylori que portan el gen cagA. Sin embargo, en caso de úlcera duodenal casi todos tienen cepas con el gen cagA. Recientemente hemos reexaminado el estudio de Hawai y hemos visto que la infección con una cepa cagA duplicaba

TEMAS 18

¿Qué tipo de tratamiento debe seguirse? MODELO VIEJO

MODELO NUEVO

CAUSA

El exceso de acidez en el estómago ataca los tejidos y produce inflamación.

La bacteria H. pylori segrega toxinas causantes de la inflamación del estómago, dando lugar a lesiones de la mucosa.

TRATAMIENTOS

Dieta suave, con productos lácteos cada hora, comidas moderadas, sin cítricos o picantes y eliminación del alcohol y la cafeína. Bloqueantes de los receptores H2 para rebajar los niveles de histamina circulante, que fomenta la producción de ácido en el estómago. Cirugía para extirpar las úlceras que no respondan a la medicación o en las que sea difícil controlar la hemorragia. En los años setenta constituía la intervención más frecuente que realizaban los internos en cirugía. En la actualidad es bastante rara.

Régimen de antibióticos. En febrero de 1994 un grupo de estudio del norteamericano Instituto Nacional de la Salud (NIH) recomendó un ciclo de dos semanas de duración para el tratamiento de la úlcera: amoxicilina o tetraciclina, metronidazol (Flagyl) y subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol). En diciembre de 1995 una comisión asesora de la FDA recomendó la aprobación de dos tratamientos de duración de cuatro semanas basados en claritromicina (Biaxin) con omeprazol (Prilosec) o ranitidina-citrato de bismuto (Tritec). Ciclos de una semana suelen resultar bastante eficaces.

En los pacientes que interrumpen el tratamiento de bloqueantes de los receptores H2 se eleva a un 50 % el riesgo de que recidive su úlcera en el plazo de seis meses. Y a un 95 % la probabilidad de que la úlcera reaparezca dentro de los dos años.

Las recidivas desaparecen si se elimina la infección bacteriana subyacente.

EXITO

el riesgo de padecer cáncer de estómago. La investigación realizada por Jean E. Crabtree, de Leeds, y por el grupo de Vanderbilt ha demostrado que las personas infectadas por cepas portadoras del gen cagA padecen una inflamación y lesiones hísticas más graves que las infectadas por cepas que carecen de dicho gen. El otro gen de H. pylori que parece influir en la enfermedad codifica una toxina. En 1988 Robert D. Leunk, de Procter & Gamble —fabricantes del subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol)—, dio a conocer que un caldo con H. pylori podía inducir la formación de vacuolas en tejidos en cultivo. En mi grupo, Cover había demostrado que una toxina era la causante de estas lesiones y que la producían no sólo las bacterias H. pylori de los cultivos, sino también las residentes en humanos infectados. En 1991 purificamos la toxina y confirmamos el hallazgo de Leunk de que sólo entre el 50 y el 60 por ciento de las cepas de H. pylori la producen. En un artículo que publicamos en mayo de 1992 dábamos una breve secuencia aminoacídica correspondiente a la toxina madura. Pese a tan exigua información, al cabo de un año eran cuatro los equipos —dos en los Estados Unidos, incluido el nuestro, otro en Italia y un cuarto en Alemania— que habían conseguido clonar el gen, al que todos acordamos denominar vacA. En un período de tres meses aparecieron sendos artículos, en revistas diferentes, de los cuatro grupos.

EPIDEMIAS

No se solapaban. Cada equipo había resuelto distintos aspectos del problema. Averiguamos, por ejemplo, que la casi totalidad de las cepas de H. pylori poseen el gen vacA, produzcan o no la toxina cuando se cultivan in vitro. También descubrimos que existe una gran variabilidad de una cepa a otra en lo que se refiere a este gen. Además, cuando se inocula directamente en el estómago de ratones el caldo de cultivo en que se ha hecho crecer cualquiera de las cepas productoras de toxinas, se producen en la mucosa alteraciones sustanciales. Las cepas que sintetizan la toxina aparecen en los enfermos ulcerosos con una frecuencia entre un 30 y un 40 por ciento mayor que lo que suele ser habitual en los pacientes que sólo tienen gastritis. Las cepas toxigénicas portan por lo común, aunque no siempre, el gen cagA, localizado en el cromosoma a bastante distancia del gen vacA.

A

lo largo de estos últimos 20 años se ha progresado bastante en el conocimiento de la bacteria H. pylori. Gracias a ello, han cambiado nuestras ideas sobre la gastritis, que se creía que era una manifestación del envejecimiento del estómago, y también sobre la úlcera gástrica y el cáncer de estómago. Se han introducido nuevos tratamientos y pruebas diagnósticas seriadas. Además, ha surgido un nuevo campo de estudio —el de la microbiología e inmunología del estómago— que sin duda revelará nue-

vos detalles acerca de las infecciones persistentes en las mucosas. H. pylori es una bacteria de acción lenta, causante de la úlcera de estómago, un proceso inflamatorio crónico atribuido, no hace mucho, al metabolismo. Se trata, además, de una infección que eleva el riesgo de adenocarcinomas y linfomas. Parece, pues, razonable sugerir que su persistencia podría estar implicada en la etiología de otras enfermedades inflamatorias crónicas de origen desconocido, como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener, el lupus eritematoso sistémico y la psoriasis, así como los carcinomas de colon, páncreas y próstata. Tengo el presentimiento de que H. pylori pertenece a una clase de bacterias de acción lenta que podrían explicar algunas de las enfermedades que nos llenan de perplejidad.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA REGRESSION OF PRIMARY LOW-GRADE BCELL GASTRIC LYMPHOMA OF MUCOSAA SSOCIATED L YMPHOID T ISSUE T YPE AFTER ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORY. A. C. Wotherspoon y cols. en Lancet, vol. 342, n.o 8871, págs. 575577; 4 de septiembre de 1993. PARASITISM BY THE “SLOW” BACTERIUM HELICOBACTER PYLORY LEADS TO ALTERED GASTRIC HOMEOSTASIS AND NEOPLASIA. Martin. J. Blaser y Julie Parsonnet en Journal of Clinical Investigation, vol. 94, n.o 1, págs. 4-8; julio de 1994.

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Vacunas genéticas David B. Weiner y Ronald C. Kennedy

Las vacunas fabricadas con productos genéticos puede que consigan prevenir el sida, el paludismo y otras terribles infecciones insensibles a las técnicas de inmunización actuales.

C

abe afirmar que las vacunas constituyen el mayor logro de la medicina moderna. Han permitido erradicar la viruela, han colocado a la poliomielitis al borde de la extinción y han protegido a un sinnúmero de personas del tifus, el tétanos, el sarampión, la hepatitis A, la hepatitis B, el rotavirus y otras infecciones peligrosas. Pero hay muchas enfermedades mortales o muy graves, entre las que se cuentan el paludismo, el sida, los virus herpes y la hepatitis C, para las que no existen vacunas eficaces. Y esto se debe a que los métodos de inmunización habituales funcionan mal o comportan riesgos inaceptables cuando se dirigen contra ciertas enfermedades. Es indudable que se necesitan otros enfoques. Uno de los más prometedores es la creación de vacunas con material genético, ya sea ADN o ARN. Durante los últimos diez años se ha producido un cambio de actitud respecto a ellas, pasándose de vilipendiarlas a estudiarlas con intensidad en los ámbitos académicos e industriales, sometiéndolas también a las primeras fases de los ensayos clínicos. Cuando se comprenden las acciones de las vacunas tradicionales, se ven con más claridad los méritos de la inmunización genética. Consisten fundamentalmente las primeras en una versión muerta o debilitada de un patógeno (agente que produce la enfermedad) o en algún fragmento (subunidad) suyo. Al igual que en la mayoría de las vacunas genéticas en estudio, el propósito de las vacunas

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habituales consiste en preparar el sistema inmunitario para que rechace rápidamente los virus, las bacterias y los parásitos peligrosos antes de que logren establecerse en el organismo. Consiguen este efecto engañando al sistema inmunitario para que se comporte como si el organismo estuviera siendo ya acosado por un microorganismo que se multiplicara sin freno y produjera grandes daños a los tejidos. Cuando responde a una infección real, el sistema inmunitario se guía por los antígenos foráneos. Los antígenos son sustancias producidas en exclusiva por el agente causante y no por el huésped; normalmente son proteínas o fragmentos proteicos. Dos ramas principales pueden entrar en juego y las dos reciben ayuda crucial de los leucocitos sanguíneos conocidos como linfocitos T auxiliares. La rama humoral, dirigida por los linfocitos B, actúa sobre microorganismos patógenos que están fuera de las células. Esas células B secretan moléculas de anticuerpo que se adhieren a los agentes infecciosos y con ello los neutralizan o los marcan para que sean destruidos por otras partes del sistema inmunitario. La rama celular, encabezada por los linfocitos T citotóxicos (asesinos), erradica los patógenos que colonizan las células. Las células infectadas despliegan fragmentos de las proteínas de sus atacantes sobre su superficie de una manera particular. Cuando los linfocitos T citotóxicos “ven” esas señales sobre las células, suelen destruirlas y con ellas los infiltrados de su interior.

MICROORGANISMO PATOGENO

MATERIAL GENETICO

Además de eliminar a los invasores, la activación del sistema inmunitario contra un patógeno específico induce la creación de células de memoria que pueden repeler a los mismos patógenos en el futuro. Las vacunas confieren protección del mismo modo, induciendo respuestas inmunitarias y la consiguiente formación de células de memoria. Pero las vacunas habituales varían en cuanto a la clase y a la duración de la seguridad que proporcionan. Las basadas en patógenos muertos (como las de la hepatitis A y la vacuna de la poliomielitis inyectada, o Salk) y en antígenos aislados de los agentes productores de la enfermedad (como la vacuna contra la hepatitis B, que consiste en una subunidad del virus) no pueden abrirse camino al interior de las células. El resultado es que originan respuestas fundamentalmente humorales, pero no activan las células T asesinas. Dichas respuestas son ineficaces contra muchos microorganismos que se infiltran en las células. Además son transitorias: aunque detengan la enfermedad, la protección desaparece después de un tiempo, por lo que hay que repetirlas periódicamente. Las vacunas vivas atenuadas, que suelen ser de virus, entran en las células y fabrican antígenos que son desplegados por ellas. Así estimulan el ataque no sólo de los anticuerpos, si-

TEMAS 18

GENES PARA EL ANTIGENO

a PLASMIDO JERINGA

b

PLASMIDO ALTERADO

no también de los linfocitos T asesinos. Esa doble actividad es esencial para bloquear la infección causada por muchos virus y para asegurar inmunidad cuando se duda de que la respuesta humoral sea suficiente por sí sola. Las vacunas vivas (como las del sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis por vía oral [Sabin] y la viruela) suelen conferir además inmunidad de por vida, considerándose por todo ello como el “patrón de oro” de las vacunas actuales. Esto no quiere decir que no cuenten con sus propios problemas. No sólo pueden fallar en algunos casos, sino que, cuando funcionan, pueden inducir el desarrollo completo de la enfermedad en personas cuyo sistema inmunitario no esté en perfectas condiciones, como les sucede a los pacientes cancerosos sometidos a quimioterapia, a los que tienen sida y a los ancianos. Todas estas personas pueden contraer también la enfermedad por contagio de personas sanas que hayan sido inoculadas recientemente. Por si fuera poco, los virus debilitados experimentan a veces mutaciones que restauran su virulencia, como ha ocurrido en algunos monos a los que se administró una forma simia atenuada del VIH, el virus que causa el sida. Hay enfermedades en las que los riesgos de inversión de la virulencia son intolerables.

EPIDEMIAS

c MUSCULO

PISTOLA GENICA

PIEL

1. DISEÑO DE UNA VACUNA GENETICA. Se precisa normalmente el aislamiento de uno o más genes del agente causante de la enfermedad (patógeno) y el empalme de esos genes a plásmidos (a), anillos cerrados de ADN. Los anillos se liberan luego en el interior de grupos pequeños de células, a menudo mediante inyección muscular (b) o proyectándolos sobre la piel con la denominada pistola génica (c). Los genes elegidos codifican para los antígenos (sustancias capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria) que suelen ser sintetizados por el microorganismo patógeno.

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Las vacunas de microorganismos completos, ya sean vivos o muertos, tienen también inconvenientes. Al estar compuestas por patógenos completos, conservan moléculas que no intervienen en la provocación de inmunidad protectora. También pueden incluir contaminantes que sean productos secundarios inevitables del proceso de fabricación, sustancias extrañas que a veces originan reacciones alérgicas o peligrosas.

L

a estructura de las vacunas genéticas es bastante diferente de la de las tradicionales. Las más estudiadas consisten en plásmidos (pequeños anillos de ADN de doble hélice derivados originalmente de las bacterias, pero totalmente incapaces de producir una infección). Los plásmidos utilizados para inmunización han sido alterados con objeto de que transporten genes específicos de una o más proteínas antigénicas normalmente sintetizadas por un patógeno selec-

cionado, al tiempo que se excluyen los genes que permitirían que el patógeno se reconstituyera y causase la enfermedad. Suelen administrarse mediante inyección o utilizando un dispositivo denominado pistola génica. La inyección, que normalmente es en un músculo, introduce los genes directamente en algunas células e induce su captación por parte de las células situadas en los alrededores de la aguja insertada. La pistola génica impulsa los plásmidos al interior de las células que están cerca de la superficie del organismo, que suelen ser las de la piel y las de las mucosas. Una vez en el interior de las células, alguno de los plásmidos recombinantes se abre camino hasta el núcleo y da instrucciones a la célula para que sintetice las proteínas antigénicas codificadas. Esas proteínas pueden desencadenar la inmunidad humoral (de tipo anticuerpos), cuando escapan de las células, y la inmunidad celular

(células asesinas), cuando son descompuestas y desplegadas de la manera adecuada sobre la superficie celular (exactamente lo mismo que ocurre cuando las células albergan un patógeno activo). Estas peculiaridades suscitan la esperanza de que, una vez perfeccionadas para su uso en los seres humanos, las vacunas de ADN conserven todos los aspectos positivos de las vacunas tradicionales, a la vez que eviten sus riesgos. Además de activar las dos ramas del sistema inmunológico, serán incapaces de causar infección, porque carecerán de los genes necesarios para la replicación de un microorganismo patógeno. Presentan las ventajas adicionales de que son fáciles de diseñar y que pueden producirse en grandes cantidades utilizando las técnicas de ADN recombinante, ahora tan comunes, siendo igual de estables o más que las otras vacunas en lo que a almacenamiento se refiere. Su fabrica-

2. LOS ANTIGENOS NECESARIOS PARA EVOCAR INMUNIDAD se producen después de que las vacunas de ADN penetren en el núcleo de una célula (1). Una vez allí, los genes del plásmido que codifican para el antígeno se copian en hebras móviles de ARN mensajero (2), que son traducidas posteriormente a proteínas antigénicas en el citoplasma (3 y 4). Los antígenos devienen perceptibles para el sistema inmunitario de dos formas. Una consiste en que abandonen directamente la célula (5). La segunda es que sean cortados en fragmentos (6) y encajados en los surcos de las denominadas moléculas de clase I del MCH (complejo mayor de CELULA INOCULADA histocompatibilidad) (7), de manera muy parecida a como las piedras preciosas se engarzan en los anillos, tras de lo cual quedan exARN MENSAJERO puestos sobre la superficie celular (8). 3

PLASMIDO DE LA VACUNA

1 GEN PARA LA PROTEINA ANTIGENICA

RIBOSOMA

2 PROTEINA NACIENTE

ADN CELULAR

4 5

ANTIGENO LIBRE

6 COPIAS DE LA PROTEINA ANTIGENICA

FRAGMENTOS DE PROTEINA

7 NUCLEO

MHC I

8

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COMPLEJO ANTIGENICO SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR

TEMAS 18

los primates para que generase respuestas de células B, de células T citotóxicas y de células T auxiliares contra muchos patógenos diferentes e incluso contra ciertos tipos de cáncer. La investigación demostró también que podían desencadenarse respuestas inmunitarias y de protección contra las enfermedades utilizando diferentes vías de administración. El efecto podía reforzarse además por diversos métodos que facilitaban la captación de ADN por las células. Muchos otros investigadoe están haciendo pruebas res han vuelto su atención a con vacunas compuestas las vacunas de ADN desde ende ARN, un pariente de catonces y la técnica ha avanzadena sencilla del ADN. El do hasta el primer escalón de ARN introducido en las célos ensayos humanos, que se lulas induce fácilmente la centran en la seguridad. El síntesis de las proteínas coprimero empezó en 1995, dificadas, pero es menos escuando se liberaron plásmidos table que el ADN, lo que pueque contenían genes del VIH de ocasionar problemas a la en pacientes ya infectados por hora de la fabricación y de la ese virus. Los ensayos de madistribución de la vacuna. yor envergadura se iniciaron Estas dificultades son probablemente superables. Pero 3. ESTAS CELULAS MUSCULARES, identificadas por en 1996 y marcaron un hito como las vacunas de ARN se el marcador azul (arriba), se hicieron brillar en verde histórico por otra razón: era han estudiado con mucha (abajo) después de ser inyectadas con una vacuna de la primera vez que los médimenos amplitud que las de ADN portador de genes del virus de la inmunodeficien- cos introducían genes nuevos ADN, nos concentraremos en cia humana (VIH). El color verde indica que las células (que contenían información de fabricaban la proteína del VIH especificada por los las proteínas del VIH o de la estas últimas. genes víricos. Estas micrografías constituyen algunas La idea de que los genes de las pruebas de que las vacunas de ADN pueden ge- gripe) en personas sanas, en pudiesen actuar como vacu- nerar las proteínas necesarias para evocar las respues- vez de hacerlo en personas enfermas. nas surgió en parte de inves- tas inmunitarias. Los ensayos clínicos actuales tigaciones iniciadas hace case refieren a vacunas diseñasi medio siglo. Experimentos que no tenían nada que ver con vacu- una reacción inmunológica a proteí- das para prevenir diversas infecciones (por el VIH, el herpes, la gripe, la nas demostraron en los años cincuen- nas no familiares. Algunos laboratorios habían empe- hepatitis B y Plasmodium, el parásita y sesenta que la liberación de material genético dentro las células de zado a explorar a principios de los no- to responsable del paludismo), para un animal podía desencadenar cierta venta la posibilidad de utilizar esta reforzar la inmunidad deteriorada de síntesis de las proteínas codificadas, respuesta inmunitaria no deseada los pacientes ya infectados por el VIH así como de anticuerpos dirigidos es- para un buen fin, la vacunación. Los y para tratar una serie de cánceres pecíficamente contra esas proteínas. escépticos fueron muchos al princi- (entre ellos los linfomas y las neoplaLos investigadores utilizaron a veces pio; se dudaba, por ejemplo, que la in- sias malignas de la próstata y del coesta capacidad de fabricación de an- munidad desencadenada fuera lo bas- lon). Aunque el cáncer no sea una enticuerpos como una forma fácil de de- tante fuerte como para proteger a un fermedad infecciosa, hay muchos mostrar la generación de determina- ser humano de la infección causada datos que indican que el hacer trabajar a las defensas inmunitarias del por un patógeno vivo. da proteína por un gen dado. Pero un conjunto de estudios ani- organismo puede contribuir a combaLa posibilidad de que los genes insertados indujeran una respuesta males realizados por grupos inde- tirlo. inmunitaria atrajo luego la atención pendientes demostró con rotundidad de otros investigadores, esta vez co- en 1992 que la idea era sólida. Esos n los ensayos de seguridad se mo consecuencia de un fenómeno de- grupos estuvieron dirigidos por Steplantean preguntas del tipo de cepcionante. Quienes intentaban de- phen A. Johnston, por Philip Felg- ¿son tóxicos los plásmidos? El ADN sarrollar la terapia génica (liberación ner y Margaret Liu, por Harriet L. administrado en forma de fármaco, de genes para corregir trastornos Robinson y por Weiner, uno de los ¿incitará una respuesta inmunitaria hereditarios y de otro tipo) observa- autores. contra el ADN propio del organismo? Todos ellos y muchos otros realiza- Hasta la fecha no se han descubierto ron que, a veces, las proteínas sintetizadas a partir de los genes tera- dos en los años siguientes revelaron efectos secundarios graves, lo que péuticos eran destruidas en el que las vacunas de ADN liberadas en resulta bastante alentador. cuerpo de los animales que los reci- las células podían estimular el sisteEste tipo de pruebas no valora el bían. La razón era que se producía ma inmunitario de los roedores y de grado de prevención ni la mejoría de ción y su amplia distribución deberían ser, pues, relativamente baratas. Dado que pueden componerse de manera que transporten genes de varias cepas de un microorganismo patógeno, cuentan con la posibilidad de proporcionar inmunidad simultánea contra todas ellas, algo que será muy útil cuando se trate de microorganismos muy variables, como sucede con los virus de la gripe y del VIH.

S

E

EPIDEMIAS

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Cómo funcionan las vacunas CEBAMIENTO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL

CELULA T AUXILIAR RECEPTOR DE LA CELULA T

La unión del antígeno desencadena la liberación de citocinas

CITOCINAS Th2

Las citocinas contribuyen a activar las células B

MHC II RECEPTOR DE MOLECULA COESTIMULADORA

La unión del antígeno desencadena la liberación de anticuerpos

CELULA AUXILIAR ACTIVADA

MOLECULA COESTIMULADORA UNION DE LA CELULA B AL ANTIGENO

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO LOCAL Se libera el antígeno

Los plásmidos de la vacuna entran en la célula elegida como blanco PROTEINA ANTIGENICA

Los plásmidos producen proteínas antigénicas GEN PARA LA PROTEINA ANTIGENICA

UNION DE LA CELULA T CITOTOXICA CEBADA AL ANTIGENO

NUCLEO

VACUNA DE PLASMIDO

PEPTIDOS ANTIGENICOS MHC I Se exponen los péptidos antigénicos

CELULA INOCULADA

La unión del antígeno hace que las células T citotóxicas se multipliquen y ataquen a las células inoculadas

Las citocinas preparan a las células T citotóxicas para que actúen

CITOCINAS Th1

RECEPTOR DE CITOCINA

CELULA T CITOTOXICA MHC I

La unión del antígeno desencadena la exposición de los receptores de citocinas CELULA T MOLECULA AUXILIAR COESTIMULADORA

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO LOCAL

CEBAMIENTO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR

92

as vacunas de ADN provocan inmunidad protectora contra un agente infeccioso, o patógeno, fundamentalmente activando dos ramas del sistema inmunitario: la rama humoral, que los ataca fuera de las células, y la rama celular, que elimina las células invadidas. La inmunidad se consigue cuando esa actividad genera células de “memoria” duraderas, centinelas prestos a impedir la entrada del microorganismo patógeno. Una descripción simplificada de la forma en que las vacunas inducen la inmunidad se inicia en el extremo izquierdo del diagrama, con la introducción de una vacuna de ADN en una célula elegida como blanco (por ejemplo, una célula muscular) y la producción subsiguiente de los antígenos que normalmente se encuentran en el microorganismo de que se trate. La respuesta humoral (secuencia recuadrada arriba) consiste en que los leucocitos sanguíneos denominados células B captan copias de proteínas antigénicas que han sido liberadas, multiplicándose luego. Muchas de las células de la descendencia secretan moléculas de anticuerpo que, cuando se produce la infección, se fijan al patógeno y lo marcan para su destrucción. Otras se convierten en células de memoria que reprimen el patógeno que circule fuera de las células. Mientras tanto, el despliegue de fragmentos proteicos, o péptidos, antigénicos sobre las células inoculadas (en el interior de los surcos de las moléculas de clase I del MHC) puede desencadenar una respuesta celular (secuencia recua-

L

TEMAS 18

Algunas células

B se convier ten en células de

memoria

ANTICUERPOS

CELULA B DE MEMORIA (PROTEGE CONTRA LAS INFECCIONES FUTURAS)

CELULA B ACTIVADA

RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL

RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR

CELULA T CITOTOXICA DE MEMORIA (PROTEGE CONTRA LAS INFECCIONES FUTURAS)

CELULAS T CITOTOXICAS ACTIVADAS

SEÑALES O SECRECIONES DE DESTRUCCION CELULAR

Algunas cél ulas

CELULA INOCULADA MORIBUNDA

moria s de me T se convier ten en célula

drada de abajo). La unión a los complejos antigénicos induce la multiplicación de los leucocitos sanguíneos conocidos como células T citotóxicas (asesinas) y la destrucción de las células ligadas y de otras células que exhiban los mismos péptidos de la misma manera. Algunas células activadas se convertirán también en células de memoria, listas para eliminar células invadidas por el patógeno en el futuro. Tienen que ocurrir diversas etapas preliminares antes de que esas respuestas puedan producirse realmente. Con objeto de preparar el escenario para la activación de las células B (recuadro superior), las células presentadoras de antígeno “profesionales” (CPA) tienen que ingerir las moléculas de antígeno, cortarlas y mostrar los péptidos resultantes en las moléculas de clase II del complejo MHC. Las células T auxiliares, a su vez, tienen que reconocer no sólo los complejos peptídicos, sino también las moléculas “coestimuladoras” que no se encuentran más que en las presentadoras profesionales de antígeno. Si se producen estas etapas, las células auxiliares pueden secretar moléculas señaladoras conocidas como citocinas Th2, que contribuyen a activar las células B ligadas a los antígenos. En el cebamiento de las respuestas T citotóxicas participan también las CPA (recuadro inferior). Antes de que las células citotóxicas puedan responder a los antígenos situados sobre las células inoculadas, las CPA tienen que captar los plásmidos de la vacuna, sintetizar los antígenos cifrados y exhibir fragmentos de estos antígenos en las moléculas MHC de clase I junto con moléculas coestimuladoras. A continuación, las células T asesinas tienen que reconocer esas señales y ser además tocadas por las citocinas (esta vez del tipo Th1) de las células T auxiliares. Las vacunas de ADN producen además las células T auxiliares de memoria necesarias para apoyar las actividades defensivas de otras células de memoria, lo que no queda reflejado en la ilustración.

EPIDEMIAS

la enfermedad; pero en muchas de ellas se controlan los efectos de las vacunas sobre el sistema inmunológico. Según los datos preliminares, parece que podrán conseguirse respuestas inmunológicas satisfactorias. Cabe destacar que las vacunas del VIH han generado respuestas humorales y celulares; los plásmidos portadores de antígenos de Plasmodium han evocado respuestas inmunológicas celulares significativas; y una vacuna contra la hepatitis B ha provocado niveles de anticuerpos que deben ser lo bastante altos como para evitar la infección. Pero es probable que los enfoques genéticos tengan que combinarse a veces con estimuladores inmunológicos generalizados (coadyuvantes) para desencadenar las fuertes respuestas inmunitarias necesarias para proteger a los receptores frente a infecciones futuras, como sucede en el caso de las vacunas tradicionales. A la vez que progresan los ensayos clínicos, en los laboratorios se intenta conocer más a fondo la forma exacta en que la inmunización génica estimula la inmunidad, en especial por parte de la rama celular del sistema de defensa, que suele resultar decisiva. Su comprensión detallada ofrecerá pistas para mejorar la eficacia. Los inmunólogos se han enfrentado durante muchos años a una paradoja. Por un lado, era obvio que las vacunas de ADN activaban las células T asesinas. Pero la mera colocación de ADN en las células cutáneas o musculares y el hecho de inducirlas a que expusieran en sus superficies fragmentos de los antígenos codificados no deberían haber producido ese resultado. Antes de que el despliegue de esos antígenos pueda activar las células T citotóxicas, las células asesinas tienen que ser cebadas, o puestas en marcha, lo que se realiza en parte por la influencia específica de las denominadas células presentadoras de antígeno “profesionales”. Las células T tienen que unirse concretamente a los mismos fragmentos antigénicos que detectarán en las células inoculadas y no inmunizadas (como serían las células musculares) y, a la vez, a una segunda molécula coestimuladora (o “segunda señal”), que ordinariamente no se encuentra más que en las células presentadoras de antígenos. Se pensó durante un tiempo que no había manera de que las vacunas de ADN entraran en las células presentadoras de antígeno y, por tanto, de que sintetizaran y exhibieran los an-

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tígenos codificados por dichas vacunas. Varios descubrimientos recientes han demostrado, sin embargo, que tal opinión era equivocada. Algunos de los plásmidos entran de hecho en las células presentadoras de antígeno profesionales, las cuales exponen a continuación los antígenos junto con las moléculas coestimuladoras cruciales y ayudan a preparar las células T para la acción (véase el recuadro). De acuerdo con ello, para que induzcan una respuesta inmunitaria celular potente hay que administrar las vacunas de ADN de tal manera que permitan una buena captación por parte de las células presentadoras de antígenos y no sólo por los otros tipos celulares.

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or diferentes vías de investigación se ha llegado a la conclusión de que el ADN plasmídico que rodea a los genes antigénicos consiste en algo más que un mero vehículo liberador de genes: potencia la respuesta inmunitaria evocada por los antígenos. Este efecto procede, según parece, de la elevada frecuencia de las secuencias GC de los plásmidos. Cada hebra de la doble hélice de ADN está constituida por unidades denominadas nucleótidos que se distinguen por las bases que contienen: adenina (A), citosina (C), guanina (G) o timina (T). El ADN del plásmido, que procede de bacterias, tiene una mayor frecuencia de secuencias CG que el ADN de los vertebrados. Las unidades CG de los plásmidos bacterianos no suelen estar además metiladas, mientras que las de los vertebrados están generalmente ligadas a grupos metilo. Se ha propuesto que el organismo de los vertebrados interpreta la aparición de abundantes pares CG no

metilados como una señal de peligro. La respuesta consiste en que una parte relativamente primitiva del sistema inmunitario (la que no depende del reconocimiento de antígenos) intenta destruir al intruso o al menos aislarlo del organismo. Además de analizar el comportamiento natural de las vacunas genéticas en el organismo, los inmunólogos miran al futuro y exploran ideas para incrementar la reactividad inmunológica general y mejorar la proporción de respuesta celular con respecto a la humoral. Del estudio del ADN situado en torno a las secuencias CG ha surgido una propuesta para amplificar la capacidad de respuesta. Se ha demostrado que el ADN plasmídico produce la respuesta inmunológica más potente cuando las secuencias CG están flanqueadas por dos purinas (adenina o guanina) en su lado “C” y dos pirimidinas (timina o citosina) en su lado “G”. Los plásmidos que contenían esas “secuencias inmunoestimuladoras” indujeron en los ratones a los que se aplicaron una actividad de anticuerpos y de células T citotóxicas más vigorosa que otra vacuna por lo demás idéntica. El incremento del número de secuencias inmunoestimuladoras en los plásmidos bien podría amplificar la inmunogenicidad de los códigos antigénicos de una vacuna de ADN. Otra posibilidad consiste en la incorporación a los plásmidos portadores de antígenos o a otros de genes que codificaran para las moléculas de señalización denominadas citocinas. Las células del sistema inmunitario liberan esas moléculas para regular sus propias actividades, así como la actividad de unas con respecto de otras. A modo de ejemplo, una molé-

4. CAPTACION de vacunas de ADN por las células presentadoras de antígeno, un acontecimiento crucial en la inducción de inmunidad que se ha comprobado repetidamente. Un método consiste en añadir dos clases de marcadores a las células de un fragmento de tejido expuesto a una vacuna de ADN. Una etiqueta (rojo, a la izquierda) marcaba las células presentadoras de an-

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cula denominada factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos estimula la proliferación de las células presentadoras de antígenos, entre otros efectos. Se ha demostrado que la inclusión de sus genes estimula las respuestas generales a las vacunas de ADN. Con objeto de asegurar que las vacunas genéticas desencadenen una respuesta celular cuando sea necesaria, se está experimentando específicamente con genes para citocinas de los cuales se sabe que promueven la actividad de las células asesinas. Se ha encontrado que las células T auxiliares, denominadas Th1, de los ratones secretan citocinas que favorecen las respuestas celulares a expensas de las humorales (anticuerpos), mientras que otras células auxiliares (las Th2) secretan citocinas que favorecen la inmunidad humoral. En los seres humanos parecen intervenir más variedad de células T auxiliares, pero un predominio de citocinas de tipo Th1 sigue promoviendo una respuesta celular, mientras que la preponderancia de citocinas de tipo Th2 estimula la respuesta humoral.

S

e ha demostrado que una vacuna que contenía genes para los antígenos del VIH y para la interleucina-12 (una citocina Th1 clásica) redujo la producción de anticuerpos anti-VIH en los ratones e intensificó notablemente la capacidad de respuesta de las células T citotóxicas a los antígenos del VIH. Esta inclinación hacia la respuesta celular es particularmente alentadora, pues, según los descubrimientos recientes relativos al VIH, una potente respuesta de células T asesinas frente al VIH es de importancia fundamental para combatir su replicación.

tígeno; otra (verde, en el centro) señalaba todas las células que sintetizaban un antígeno especificado por la vacuna. Cuando se superpusieron las imágenes de las células, la aparición de un color naranja (derecha) significaba la presencia de células presentadoras de antígeno que habían captado la vacuna y producido la proteína codificada por ella.

TEMAS 18

Ensayos humanos de las vacunas de ADN En este cuadro se enumeran muchas de las pruebas sobre seres humanos conocidas por los autores. Todas las vacunas candidatas están en las primeras fases de ensayos clínicos para examinar la seguridad y las respuestas inmunitarias. Hasta ahora todas han sido bien toleradas. No se han iniciado ensayos de eficacia para la prevención o el tratamiento de las enfermedades. La mayor parte de los estudios están todavía sin terminar.

Objectivo de la vacuna

Proteínas codificadas por los genes de la vacuna

Resultados hasta la fecha

Prevención de la hepatitis B

Antígeno de superficie de la hepatitis B

Respuestas humoral y celular

Prevención del herpes simple

Glucoproteína del herpes

Análisis inmunológico en marcha

Prevención del VIH

Proteínas reguladoras y de la cubierta; proteínas y enzimas nucleares que intervienen en la replicación del VIH

Respuestas celulares (en última instancia se probarán probablemente todos los genes en una sola vacuna)

Prevención de la gripe

Hemaglutinina

Análisis inmunológico en marcha (ensayo concluido)

Prevención del paludismo

Proteína del circunsporozoito

Respuestas celulares

Tratamiento del VIH

Proteínas reguladoras y de la cubierta; proteínas tat, nef y reguladoras

Respuestas humorales en el primer ensayo de la lista (que ha acabado); respuestas celulares en otro ensayo

Tratamiento del VIH

Proteínas y enzimas de la cubierta, reguladoras y nucleares que intervienen en la replicación del VIH

La vacuna se combinó con tratamiento farmacológico agresivo (HAART); análisis inmunológico en marcha

Tratamiento de los adenocarcinomas de mama y de colon

Antígeno carcinoembrionario (ACE)

Respuestas celulares

Tratamiento de linfomas de células B

Inmunoglobulina

Respuestas humorales

Tratamiento de linfoma cutáneo de células T (LCT)

Receptor de células T

Análisis inmunológicos en marcha (el ensayo ha acabado)

Tratamiento del cáncer de próstata

Antígeno de membrana específico de la próstata

Análisis inmunológicos en marcha

También podrían incorporarse genes para sustancias conocidas como quimiocinas. Se trata de moléculas pequeñas que atraen a la vez a células presentadoras de antígenos y a células T hacia los tejidos lesionados o infectados. Como las citocinas, las quimiocinas difieren en cuanto a la mezcla de células en las que actúan y a los efectos precisos que ejercen. Dado que se entienden mejor sus acciones individuales, la combinación cautelosa de genes de quimiocinas específicas con genes de citocinas seleccionadas podría constituir un gran paso hacia la combinación a medida del tipo y el grado de las respuestas inmunológicas desencadenadas. En teoría las vacunas de ADN podrían incluso evitar la necesidad de las clásicas células presentadoras de antígenos para cebar las células T citotóxicas. Si se reunieran un gen que especificara un antígeno con un gen para una molécula coestimuladora normalmente sintetizada por una célula presentadora de antígenos, las células cutáneas, las musculares o

EPIDEMIAS

cualesquiera otras que fueran inoculadas desplegarían ellas mismas el antígeno y la “segunda señal” crucial, facilitando con ello a la vez el cebamiento y la activación de las células T citotóxicas. Si las vacunas genéticas de primera generación funcionaran bien en los ensayos clínicos, quizá puedan combinarse inicialmente con las vacunas más tradicionales para conseguir aún mejores efectos. Digamos, por ejemplo, que una vacuna subunitaria (que consiste en una proteína) evocara una buena respuesta de anticuerpos contra un patógeno, pero que se necesitara también una respuesta celular. Entretanto una nueva vacuna de ADN quizá demuestre ser capaz de inducir una respuesta celular, pero no de excitar una respuesta de anticuerpos ideal. El método denominado cebamiento-estímulo permitiría a los médicos administrar la vacuna de ADN y luego estimular la respuesta de anticuerpos mediante la administración tardía de la vacuna subunitaria. A medida que los fabricantes de vacunas

aprendan a optimizar las respuestas a la inmunización genética (por ejemplo, utilizando las técnicas que se acaban de describir), quizá sea posible conseguir finalmente los efectos necesarios sólo con vacunas genéticas.

M

ientras se consideran las posibilidades excitantes y futuristas de la inmunización genética, quienes nos dedicamos al tema tenemos también que arremangarnos y ponernos manos a la obra para resolver una gran cantidad de detalles. Por ejemplo, la mayoría de las vacunas de ADN deja de producir proteínas en abundancia aproximadamente después de un mes. Si se encontrara una forma de prolongar la supervivencia del plásmido, ¿se induciría con ello una inmunidad más fuerte? ¿Saldría el tiro por la culata y se estimularían los ataques contra el tejido sano no vacunado? ¿Cuánto dura la inmunidad en los seres humanos? ¿En qué medida varían las respuestas de unas personas a otras? ¿Qué dosis son más eficaces y qué tipos de regímenes de

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administración son los mejores? También necesitamos saber qué sustancias son más útiles para dirigir específicamente el material genético a células concretas (entre ellas, las células presentadoras de antígeno) y para intensificar la captación celular de plásmidos. ¿Qué genes de un patógeno dado hay que seleccionar, a veces entre millares de ellos, para conseguir la potencia máxima? Los ensayos clínicos que pretenden responder a estas preguntas y evaluar la eficacia de la primera generación de vacunas de ADN no finalizarán hasta dentro de cinco o diez años. Lleguen o no al mercado esas versiones específicas, es probable que las técnicas desarrolladas para la inmunización genética resulten muy valiosas para investigar la biología básica de la respuesta inmunitaria y para diseñar vacunas aún mejores. Los investigadores que actualmente proyectan las vacunas suelen tener poca idea de qué componentes del sistema inmunitario tienen que ser activados con más intensidad contra un patógeno dado y qué antígenos y otras sustancias permitirán esa estimulación. Pero sí pueden mezclar fácilmente y emparejar los genes antigénicos y los de otras moléculas (como los que codifican las citocinas y las quimiocinas) en vacunas de ADN experimentales y comparar con bastan-

te rapidez el éxito de las diferentes combinaciones en animales pequeños. Es así como podrán controlar a la vez las respuestas inmunitarias que son necesarias para la protección y los antígenos y demás proteínas que puedan generarlas. Como resultado de estas pruebas se están creando “bibliotecas” de todos los genes de los microorganismos patógenos, estando cada gen inserto en su propio plásmido. Subconjuntos de estas bibliotecas se administran luego a animales, que son expuestos también al patógeno vivo, identificándose así los subtipos que funcionan mejor. Se subdividen los grupos y se vuelven a realizar pruebas, hasta obtener la mezcla de antígenos más útil.

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a manipulabilidad inherente al ADN lo convertirá con el tiempo en el vehículo fundamental para desmenuzar las complejas respuestas inmunitarias del organismo a los diferentes agentes causantes de enfermedad. Al disponer de esa información, quienes proyecten las vacunas podrían canalizar las respuestas inmunitarias por vías seleccionadas. Hasta ahora no había forma de realizarlo de manera fácil y barata, pero es probable que vacunas de este tipo, “racionalmente” diseñadas, proporcionen en el futuro nuevas inmunoterapias

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA HETEREOLOGOUS PROTECTION AGAINST INFLUENZA BY INJECTION OF DNA ENCODING A VIRAL PROTEIN. J. B. Ulmer y cols., en Sciencie, vol. 259, páginas 1754-1749; 19 de marzo, 1993. PROTECTION AGAINST M YCOPLASMA INFECTION USING EXPRESSION-LIBRARY IMMUNIZATION. M. A. Barry, W. C. Lai y S. A. Johnston en Nature, vol. 377, páginas. 632-635; 19 de octubre, 1995. IMMUNOSTIMULATORY DNA SEQUENCES FUNCTION AS T HELPER-I-PROMOTING ADJUVANTS. Mark Roman y cols. en Nature Medicine, volumen 3, n.o 8, págs. 849-854; agosto de 1997. MODULATING THE IMMUNE RESPONSE TO GENETIC IMMUNIZATION. Adam D. Cohen, Jean D. Boyer y David B. Weiner en FASEB Journal, vol. 12, n.o 15, págs. 1611-1626; diciembre de 1998. N EUTRALIZING A NTIBODY -I NDEPEN DENT CONTAINMENT OF IMMUNODEFICIENCY V IRUS C HALLENGES BY DNA PRIMING AND RECOMBINANT POX VIRUS BOOSTER IMMUNIZATIONS. Harriet L. Robinson y cols. en Nature Medicine, vol. 5, n.o 5, págs. 526-534; mayo de 1999.

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