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Tamiz Neonatal y Errores Innatos del Metabolismo Adriana Michel Reynoso. [email protected] Rev. Octubre 2014 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO • Índice: 1. Objetivo. 2. Introducción. 3. Generalidades. 4. Errores Innatos del Metabolismo. 5. Clasificación. 6. Cuadro clínico.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO • Índice: 7. Diagnóstico y Tratamiento. 8. Hipotiroidismo, Fenilcetonuria. 9. Tamizaje auditivo. 10. Tamizaje de cardiopatías congénitas. 11. Tamizaje oftalmológico. 12.Conclusiones. 13. Referencias. 14. Créditos. 15. Bibliografìa. 16. Imágenes. 17. Figuras.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 1. Objetivo: • Comprender la importancia de indicar la práctica del Tamiz Neonatal (TN), para favorecer el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno de algunos EIM, hipotiroidismo, hipoacusia, ceguera y cardiopatia congénita. •

Obtener los conocimientos generales, etiopatogenia, cuadro clínico, tratamiento y la clasificación de los EIM.

•

Identificar las principales características de la fenilcetonuria, hipotiroidismo y galactosemia; y saber derivar a los pacientes oportunamente al 2o ó 3er nivel de atención.

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TAMIZ NEONATAL 2. Introducción. (Definición,Historia).

• El Tamiz Neonatal (TN) es una serie de estudios de laboratorio y gabinete.

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TAMIZ NEONATAL • Detectan si existe en el recién nacido algún Error Innato del Metabolismo (EIM) ú otras enfermedades cuyas consecuencias puedan ser prevenibles por medio de un tratamiento oportuno.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Historia • 1963, Dr. R. Guthrie (U. Buffalo, Colorado). • El TN en México se hizo obligatorio a nivel nacional desde 1988. • Norma Oficial Mexicana (NOM 007SSA2, 1993 y PROY-NOM-034-SSA2, 2010). Modif. Ley General de Salud. Art.61 Cap V. DOF: Enero, 2013. (Ref. 4)

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TAMIZ NEONATAL Y E I M 3. Generalidades. Las técnicas que se han utilizado : Prueba de Inhibición Bacteriana. Radioinmunoensayo. Fluorometria. Electroforesis en gel. Espectrometría de masas en tándem.

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TAMIZ NEONATAL Técnica para la toma de muestra

Imagen 1.

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TAMIZ NEONATAL Y E I M • CRITERIOS (Jungner y Wilson, 1968) Anomalía relativamente frecuente (1:150,000) Grave anomalía metabólica Difícil Dx. neonatal Fase asintomática- mal pronóstico Marcador bioquímico sensible y específico Tratamiento precoz- mejor pronóstico Costos según Sistemas económicos y programas de Salud Pública. Ref. 1 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y E I M Enfermedades detectadas más frecuentemente en el TN: • Endocrinopatías (Hipotiroidismo, HSRC) • Hemoglobinopatías (HbS, Talasemias) • Def. Metabol. CHO (Galactosemia, G6PD) • Def. Metabol. Ácidos grasos (MCAD, SCAD, etc.) • Aminoacidurias (FCU, EOJM, Tirosinemia,etc). • Otros: FQ, Def. ADA. Hipoacusia, Ceguera, Cardiopatias C. Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y E I M 4. Errores Innatos del Metabolismo. • Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son desórdenes bioquímicos causados por el defecto de una proteína involucrada en alguna vía metabólica, cuya falla ocasionará problemas a nivel sistémico del paciente.

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• La causa : Herencia Autosómica Recesiva . HAD HLX

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Árbol genealógico típico de HAR

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## ## Fig. 1

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO • El efecto : acúmulo de un sustrato tóxico y ó deficiencia de productos necesarios.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Gen regulador

Gen operador

ENZIMA

sustrato

subproducto

Fig. 2 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Gen regulador

Gen operador

ENZIMA

sustrato

subproducto Fig. 3 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y E I M • Frecuencia: La incidencia de los EIM en su conjunto es aproximadamente de 1:1000 RN vivos. (20% de los RN que desarrollan Sepsis sin factores de riesgo conocidos pueden tener algún EIM.) Ref.2

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TAMIZ NEONATAL Y E I M • Morbi-mortalidad: Afectan múltiples órganos y sistemas. Son progresivamente degenerativos Pueden conducir a la muerte. La mayoría requiere tratamientos de por vida, hospitalizaciones frecuentes y terapia de rehabilitación integral, así como apoyo moral y psicológico a la familia.

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TAMIZ NEONATAL Y E I M 5. Clasificación: I. Acúmulo Moléculas complejas (Ej. Enf. Peroxisomales y lisosomales). II. Toxicidad por Moléculas pequeñas (Ej. Galactosemia, Aminoacidurias, Alt. Ciclo de urea). III. Defectos en la producción o utilización de energía (Ej. Defecto beta oxidación Ac. Grasos, Glucogenosis, acidemias lácticas c.). Ref. 3. Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y E I M I. Acúmulo moléculas complejas • DEFECTO DE PEROXISOMAS

• ALTERACIONES LISOSOMALES

Ej. Síndrome Zellwëger . Peroxisomas vacíos. . VLCAD . Hipotonía . Crisis Convulsivas . Dismorfia craneofacial . Hepatomegalia . Quistes renales

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TAMIZ NEONATAL Y E I M II. Toxicidad por moléculas pequeñas. DEFECTO DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

Ej. Galactosemia • Def. Galactosa Uridil Transferasa ó 9 Epimerasa. • Ictericia, letargo, Insuf. Hepática, renal, encefalitis, sepsis, cataratas. • Tx: dieta libre lácteos.

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TAMIZ NEONATAL Y E I M Ej. Deficiencia de Acil CoA Dhasa ( SCAD, MCAD,LCAD, VLCAD)

III. Defectos en la Producción de Energía. • DEFECTO DE LA OXIDACIÓN DE ACIDOS GRASOS.

• Crisis por factor desencadenante(ayuno, infección, estrés) • Hipotonía, miopatía, falla hepática y cardiaca. • Acilcarnitinas, • Hipoglicemia

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TAMIZ NEONATAL Y E I M 6. Cuadro clínico • El cuadro clínico y la severidad de los síntomas están de acuerdo al grado de alteración y a la importancia de la proteína involucrada, así como edad de presentación. • 80% en la infancia (50% RN).

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO • Neonatal: a) Agudos (déficit energético) b) Deterioro progresivo (toxicidad) -Síntomas generales -Hepáticos -Neurológicos -Alt. Hematológicas. -Cardiacos -Falla multiorgánica. -Renales -Cutáneos

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TAMIZ NEONATAL Y E I M • Tardía: a) Período asintomático b) Crisis (infección, estrés, etc). - Vómitos -Crisis convulsivas - Ataxia -Cefaleas - Acidosis -Dolor abdominal

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TAMIZ NEONATAL Y E I M • Manifestaciones crónicas y progresivas -Digestivas (diarrea, vómitos, anorexia) -Neurológicas (temblores, demencia, distonía, RM).

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TAMIZ NEONATAL Y EIM • Manifestaciones permanentes características Ej. - Orina oscura en Alcaptonuria - Subluxación del cristalino y tromboembolias en Homocistinuria, - Mancha rojo cereza en retina en Tay Sachs.

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TAMIZ NEONATAL Y EIM • Malformaciones congénitas asociadas. - Quistes renales. - Polidactilia. - Trastornos de diferenciación sexual. - Microcefalia.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 7.Diagnóstico. Laboratorio (Pruebas basales): • • • • • • • •

Biometría Hemática Química sanguínea 4 Electrolitos EGO PFH PFR TP y TPT Gasometría

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Laboratorio (Pruebas específicas): • Amonio • Aminoácidos en sangre y orina • Carnitina • Ácido láctico y pirúvico • Hidroxibutirato y acetoacetato • Acilcarnitinas

* Estudio enzimático y molecular. 34 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Gabinete: • Rx en las alteraciones esqueléticas, TAC ó RM cerebral. • EEG, EMG. • Biopsia hepática, piel, músculo.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Autopsia Metabólica.Congelar a -20oC: • 4 gotas de sangre en papel filtro. • 2-5 ml plasma • 10-20 ml orina • 1ml LCR • Biopsia de piel, hepática, muscular (-70oC). 36 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO • TRATAMIENTO: Individual Alimentos Medicamentos (evitar y para TX) Estrés (evitar) Tratar el estado de choque, deshidratación, acidosis. Anticonvulsivantes, hemodiálisis, transplante de médula ósea, transplante hepático. Terapia génica. Asesoramiento Genético. Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 8. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO Frecuencia: 1:3000-4000 Méx. 1:2,600 RNV Causas: I exc, Acs. AT, agenesia,drogas AT, inmadurez, alteraciones hipofisiarias ó hipotalámicas. Cuadro Clínico: sólo 5% de los RN Dx: TSH, T3 y T4 TX: Levotiroxina Pronóstico

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO HIPOTIROIDISMO

• • • • • •

Hipotonía Hipotermia Hipoactividad Ictericia Cabello seco Somnolencia

• Bradicardia • Estreñimiento • Hernia Umbilical • Piel seca • Llanto ronco • Macroglosia • Vómitos Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Hipotiroidismo Congénito

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 8. FENILCETONURIA (PKU) Defecto de la fenilalaninhidroxilasa ó dehidropterinareductasa Bloqueo y déficit de Tirosina Acúmulo de fenilalanina, ac. fenilacético, feniláctico y fenilpirúvico. Toxicidad al SNC. Frecuencia: 1:10,000 –12,000

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO FENILCETONURIA (PKU) : Retraso psicomotor, crisis convulsivas, hipopigmentación, autismo, eczema, olor característico. Dx: fenilalanina en plasma >20mg/dl (>130 mcmol/l); Phe:Tyr >3;Perfil Aa completo. Tx: Dieta reducida o libre de Phe. Sapropterina (Cofactor BH4)20mg/K/d. Mantener niveles de fenilalanina en 3-6mg/dl Pronóstico. Embarazo: Malformaciones congénitas. Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO FENILCETONURIA (PKU) :

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TAMIZ NEONATAL 9. Tamizaje auditivo -Prevalencia sordera 1 :I000 Recién nacidos vivos. 1:200 en UCIN - Causas: Hereditarias (60% mut. Monogénica. GJB2: connexina. Cr 13 q12), Congénitas, Malformaciones, Infecciones, complicaciones perinatales. -Métodos: PPTC y EOA (detectan pérdida de 30 db) Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

TAMIZ NEONATAL 10. Tamizaje de cardiopatías congénitas. Oximetría de pulso. Taquipnea Extremidades frías Pulsos femorales débiles o ausentes.

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TAMIZ NEONATAL • 11. Tamiz oftalmológico. Test de Bruckner

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 12. Conclusiones: El TN es una herramienta poderosa para el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno de enfermedades congénitas del metabolismo y otras. Prevención del daño. Los EIM son enfermedades genéticas, multisistémicas, prevenibles sus secuelas en algunos de ellos.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 13. Referencias: 1. Wilson JMG, Jungner F. (1968). Principles and practice of screening for disease. Public Health Papers. Geneva: Switzerland: World Health Organization. 34. 2. Velázquez, A, Vela-Amieva, M. (2003). Adelantándose al daño: el tamiz neonatal. Bol Med Hosp Inf Mex.; 60: 102-109.

3. Bay L. Guia para pediatras. Sospecha de errores innatos del

metabolismo. Arch Argent Pediatr 2007;105(3):262-270 4. Mancilla RJ, Jiménez GC, Granados CM. (2013). El tamiz neonatal ampliado en México: ¿corresponde a la realidad del país?. Perinatologia y Reproducción Humana.; 27 (1): 5-7.

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TAMIZ NEONATAL Y ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO 14. Créditos: Contenido: Dra. Adriana G. Michel Reynoso. Plantilla de diapositivas: http://crecea.uag.mx/colabora/plantillas/blanco.ppt

Copyright. Todos los derechos Reservados. Universidad Autónoma de Guadalajara,A.C. Prohibida su reproducción total o parcial en cualquier medio sin autorización expresa del titular del derecho. México 2010 49 Universidad Autónoma de Guadalajara, AC. © 2009

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TAMIZ NEONATAL Y EIM • Imágenes. 1. Tamiz neonatal. Galerìa de Google. Accesado en: http://1.bp.blogspot.com/_KPGt24__sWs/SbCFXBv2xgI/AAAAAAAAABI/hYQ-QOz8cTk/s1600h/clip_image002.jpg 2. Síndrome de Zellwëger. Fotografía propiedad de la autora. 3. Síndrome de Zellgëger. Fotografía propiedad de la autora. 4. Galactosemia. Galería de Google. Accesado en: http://www.google.com.mx/imgres?imgurl=http://img692.imageshack.us/img692/4352/greynicu.jpg &imgrefurl=http://mtbond.wordpress.com/2009/11/25/broken-and-growing-hearts/&usg=__833yxAh5nl6KIbAxQyAKRDQxc=&h=1728&w=3072&sz=2792&hl=es&start=51&zoom=1&tbnid=xx6JywT8jUPGa M:&tbnh=106&tbnw=189&prev=/images%3Fq%3Dgalactosemia%26hl%3Des%26sa%3DG%26bi w%3D816%26bih%3D454%26gbv%3D2%26tbs%3Disch:10%2C2222&itbs=1&iact=hc&vpx=321 &vpy=207&dur=125&hovh=168&hovw=300&tx=192&ty=167&ei=jvD3TPWDF4P7lwe56vGKAg&o ei=Fu73TNKTFYGKlwfupcmNAg&esq=3&page=8&ndsp=7&ved=1t:429,r:1,s:51&biw=816&bih=45 43.

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TAMIZ NEONATAL Y EIM Imágenes: 5. Alteraciones en el metabolismo de ácidos grasos. Galería de Google. Obtenido en: http://psiquiatrianet.wordpress.com/2008/08/31/veneno-y-mitocondrias/ 6. Hipotiroidismo Congénito. Cortesía del Depto. de Genética Hospital Infantil de México FG. 7. Fenilcetonuria. Galería de Google. Obtenido en: FENILhttp://unlugarparapensarasolas.blogspot.com/2008_10_01_archive.html 8. Test de Bruckner. Galería de Google. Obtenido en:http://www.medscape.com/features/slideshow/vision-screen

Figuras: 1. 2. 3.

Árbol genealógico. Herencia Autosómica Recesiva. Autor: Dra. Adriana G. Michel Reynoso. Esquema de ruta normal de una vía metabólica. Autor: Dra. Adriana G. Michel Reynoso. Esquema de Vía metabólica alterada. Autor: Dra. Adriana G. Michel Reynoso.

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