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• Andreina Barazarte

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Serotonina receptor Los receptores de serotonina también conocidos como receptores de 5hidroxitriptamina o receptores 5-HT son un grupo de GPCRs (receptores acoplados a proteína g) y receptores ionotrópicos LGICs (del ubicados en el sistema nervioso central y periférico.Estos median la neurotransmisión excitatoria como inhibitoria. Los receptores de serotonina son activados por el neurotransmisor serotonina, el cual actúa como su ligando natural. Los tipos 5HT4, 6 y 7 están acoplados, todos ellos, a las importantes proteínas G. Cuando activan las proteínas G facilitan la activación de la adenilato ciclasa, aumentando los niveles internos de AMPc, aumentando la capacidad de transmitir una señal de la neurona. 5HT4 se encuentra en neuronas dopaminérgicas del hipocampo donde actúa como heterorreceptor facilitando la liberación de dopamina, que conlleva una mejora de los procesos cognitivos de memoria. Proteina G Cascada de amp cíclico El AMPc (ácido 3’5’-adenílico) es un nucleótido que se forma a partir del ATP por la acción catalítica de la adenilato ciclasa, la cual es una proteína intrínseca de la membrana plasmática, el AMPc se forma como respuesta a la interacción hormona-receptor. La interacción entre el receptor y la adenilato ciclasa es mediada por una proteína G. Las proteínas G son proteínas heterotriméricas, que intercambian nucleótidos de guanina y que están compuestas por tres subunidades: alfa (a) beta (b) gamma (g). En su estado inactivo estás proteínas enlazan GDP, pero cuando este nucleótido es intercambiado por una molécula de GTP, la proteína pasa a su estado activo. La subunidad a posee actividad GTPasa y cuando la proteína se activa (al enlazarse el GTP) se disocia del dímero bg. Tanto la subunidad a como la subunidad g anclan a la proteína G a la membrana a través de ácidos grasos. 

Tipos de Proteina G:

1.

proteína Gs: activa a la adenilato ciclasa estimulando la síntesis de AMPc

2.

proteína Gi: inhibe a la adenilato ciclasa y por lo tanto provoca un descenso de las concentraciones de AMPc. La diferencia entre ambas se encuentra en la subunidad a.

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El Glucagon al unirse al receptor, el receptor interacciona con una proteína Gs cercana. Al unirse la Gs al receptor, el GDP se disocia y se sustituye por GTP, separándose la subunidad a del complejo bg. La subunidad a activada interacciona con la adenilato ciclasa y la estimula.

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La adenilato ciclasa cataliza entonces la síntesis de AMPc y PPi a partir de Mg+2-ATP

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las moléculas de AMPc formadas difunden al citoplasma, donde se unen a una proteína quinasa dependiente de AMPc (Proteína quinasa A) y la activan.

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La proteína quinasa A (PKA) es un tetrámero constituido por dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas; al unirse el AMPc (modulador alostérico positivo) a las subunidades reguladoras, éstas se separan de las subunidades catalíticas dejando expuesto el sitio activo de las mismas.

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La proteína quinasa A activa (es decir, las subunidades catalíticas), fosforila proteínas en residuos de serina (Ser) y treonina (Thr) y, de esta forma, altera la actividad catalítica de enzimas reguladoras clave.

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La adenilato ciclasa permanece activa mientras que interacciona con aGTP, pero una vez hidrolizado el GTP a GDP + Pi (por medio de la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad a) a-GDP se separa de la adenilato ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero bg.

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el AMPc es rápidamente hidrolizado a AMP lineal (5’AMP) por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE)

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las proteínas fosforiladas por la actividad quinasa de la Proteína quinasa A, son desfosforiladas por acción de proteínas fosfatasas. 11.1

Algunas hormonas inhiben la actividad de la adenilato ciclasa. Estas moléculas disminuyen la síntesis de AMPc debido a que sus receptores interaccionan con la proteína Gi. Cuando Gi se activa, su subunidad ai-GTP se disocia del complejo bg e impide la activación de la adenilato ciclasa. Por ejemplo, la adrenalina puede activar a Gi actuando a través de los receptores a2-adrenérgicos.

Activacion de la adenilato ciclasa Las proteínas G triméricas ciclan entre su estado inactivo unidas a GDP y con sus tres subunidades físicamente

en contacto y un estado activo, en el cual la subunidad a se encuentra separada de las otras dos y unida a una molécula de GTP. La afinidad de la subunidad α por el GDP disminuye y lo libera, al mismo tiempo que la afinidad por el GTP aumenta y lo capta. Con el GTP la subunidad α experimenta un cambio conformacional, se separa de las otras dos y pasa a su estado activo (Gs-GTP), de forma que contacta con la adenilato ciclasa activándola. La adenilato ciclasa es una enzima transmembranal que presenta su centro activo en el interior de la célula (citosólico). Cataliza la reacción de ATP (adenosin trifosfato) a AMPc (adenosin monofosfato cíclico) y pirofosfato (PP i), con lo que se produce un aumento en la concentración intracelular de AMPc . Para que se produzca una respuesta celular, se requieren de cientos de miles a millones de moléculas de AMPc por célula, por ello, la señal producida por la hormona en unos cientos de receptores β-adrenérgicos presentes en la membrana celular ha de ser amplificada. Esta "amplificación" es posible gracias a la rápida difusión que tienen en la membrana tanto el receptor como la proteína G, lo que les permite interactuar y de esta manera activar a la AC durante el tiempo que dura el complejo Gs-GTP. De la misma manera en que la célula necesita la amplificación de la señal, requiere que ésta cese a medida que la hormona circulante desaparece. En este sentido, tras la activación de la proteína G la afinidad del receptor por la hormona disminuye (la Kd se incrementa), y una vez que el GTP es hidrolizado, la actividad de la proteína G y en consecuencia la de la AC, revierten a su estado inicial, quedando la célula en disposición de recibir nuevas señales. El AMPc es degradado por el enzima fosfodiesterasa de AMPc, que en numerosas ocasiones es regulada por el Ca+2. Por tanto, la concentración celular de AMPc es en todo momento el resultado de las actividades relativas de las reacciones de formación y degradación (el balance entre ambas reacciones).

La adenilil ciclasa (AC) también conocida como adenilato ciclasa o adenil ciclasa es una enzima liasa. Forma parte de la cascada de señalización de la proteína G que transmite señales químicas desde el exterior de la célula a su interior a través de la membrana celular. La señal exterior se une a un receptor que transmite la señal a la proteína G, que a su vez transmite una señal a la adenilil ciclasa, que a su vez la retransmite convirtiendo adenosín trifosfato (ATP) a adenosín monofosfato cíclico (cAMP). El (cAMP) es un segundo mensajero.1

Receptores de glutamato Forman tetrámeros compuestos por 4 subunidades, cada una con 3 segmentos transmembrana y un bucle que se pliega parcialmente dentro de la membrana sin atravesarla completamente. Existen 3 receptores ionotrópicos de glutamato: de kainato, de NMDA y de AMPA. En el receptor de kainato, el glutamato o su agonista el kainato se unen al receptor mediante el dominio N-ter, que es muy largo, o mediante el loop que hay entre las cadenas 3 y 4. El C-ter por el contrario es intracelular. Lee todo en: Receptores ionotrópicos en la sinapsis | La guía de Biología http://biologia.laguia2000.com/bioquimica/receptores-ionotropicos-en-lasinapsis#ixzz4FZjVKZpu

Alzheimer: Hipótesis excitotóxica

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio y de hecho el sistema glutamatérgico esta implicado en los acontecimientos excitotóxicos que tienen lugar en otras muchas patologías neurodegenerativas,tales como isquemia, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple entre otras. De acuerdo con la teoría excitotóxica la activación glutamatérgica de los receptores NMDA y/o AMPA/kainato,conduce a una entrada masiva de calcio. Como resultado del aumento desmesurado de las concentraciones de calcio intraneuronal se inducen la activación de gran variedad de compuestos neurotóxicos que alteran y disminuyen la viabilidad neuronal,conduciendo en definitiva a la muerte neuronal.

Las aproximaciones terapéuticas que se están teniendo en cuenta se centran en el diseño de fármacos neuroprotectores, entendiendo por tales todas aquellas sustancias que disminuyen en definitiva la liberación de los aminoacidos excitatorios controlando de esa manera sus efectos intracelulares. Así se pueden considerar como tales el desarrollo de antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor AMPA,bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la sintasa del oxido nítrico, captadores de radicales libres, antagonistas de los canales de sodio,inhibidores de la liberación de glutamato o activadores de canales de potasio.

Proteína quinasa dependiente de ampc PKA: Esta quinasa fosforila serinas o treoninas