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Sepsis y shock séptico M.A. Ballesterosa, E. Miñambresa y M.C. Fariñasb a Servicio de Medicina Intensiva. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Infección

La sepsis se considera un síndrome en respuesta a una infección grave. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica que produce un daño tisular generalizado y que puede conducir a un shock séptico (sepsis grave más hipotensión que no se revierte con fluidoterapia). Sigue siendo una enfermedad con una prevalencia y mortalidad elevadas. No obstante, a pesar del aumento anual, la mortalidad ha disminuido. El estudio EPINE del año 2012 muestra un predominio de microorganismos gramnegativos tanto en las infecciones de origen nosocomial como comunitarias. La sepsis no tiene un cuadro clínico específico, aunque es característica la inestabilidad hemodinámica y el deterioro progresivo multiorgánico. La sospecha clínica junto con una buena anamnesis y exploración física son claves en el diagnóstico. La celeridad tanto en el diagnóstico como en el tratamiento influye en la evolución de los pacientes. El tratamiento se basa en la implantación de medidas que deben realizarse en las primeras 6 y 24 horas desde el diagnóstico tal como recomienda la guía de práctica clínica de la campaña internacional Survival Sepsis Campaign publicadas en el año 2013. Es necesario un tratamiento de soporte, una antibioterapia apropiada (en la primera hora) y el control del foco de infección.

- Sepsis grave - Shock séptico - Campaña sobrevivir a la sepsis

Keywords:

Abstract

- Infection

Sepsis and septic shock

- Severe sepsis - Septic shock - Survival Sepsis Campaign

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Medicine. 2014;11(57):3352-63

The sepsis syndrome is considered in response to a serious infection. It is characterized by a systemic inflammatory response that causes widespread tissue damage and can lead to septic shock (severe sepsis plus hypotension not reversed with fluid). Remains a disease with a prevalence and mortality. However, despite the annual increase, mortality has decreased. The EPINE study of 2012 shows a predominance of gram-negative infections in both nosocomial and community. Sepsis has no specific clinical picture, although characteristic hemodynamic instability and multiorgan progressive deterioration. The clinical suspicion along with a good history and physical examination are key in diagnosis. The speed in both diagnosis and treatment influences the outcome of patients. The treatment is based on the introduction of measures to be implemented in the first 6 to 24 hours from diagnosis as recommended by the clinical practice guidelines of the international campaign Survival Sepsis Campaign published in 2013. Supportive treatment, an appropriate antibiotic (the first time) and the focus of infection control are needed.

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

Introducción La sepsis es una respuesta deletérea a un proceso infeccioso grave, caracterizada por ser una respuesta inflamatoria sistémica que conduce a un daño tisular (sepsis grave) o a una situación de hipotensión refractaria (shock séptico). Esa respuesta inflamatoria sistémica implica una liberación masiva e incontrolada de mediadores proinflamatorios, generados por una disregulación de la respuesta inflamatoria creando una cadena de eventos que incrementa y generaliza aún más dicho daño tisular. En los últimos años se ha evidenciado un incremento tanto en la incidencia de sepsis como en la mortalidad relacionada con ella, a pesar de los grandes avances en el conocimiento de su fisiopatología y de las medidas de soporte vital del paciente crítico. Se acepta que un reconocimiento y una intervención terapéutica precoz son básicos para mejorar la supervivencia en la sepsis grave y en el shock séptico.

yoría de estos conceptos, con la advertencia de que los signos de una respuesta inflamatoria sistémica, como la taquicardia o un recuento elevado de leucocitos, se producen en muchas condiciones infecciosas y no infecciosas y, por lo tanto, no son útiles para distinguir la sepsis de otras entidades2. Se propuso el término sepsis grave para describir los casos en los que la sepsis se complica con la disfunción orgánica aguda o hipoperfusión tisular. La hipoperfusión tisular inducida por la sepsis se definió como hipotensión secundaria a la sepsis, lactato elevado u oliguria. Se reservó el término “shock séptico “ para referirse a hipotensión persistente inducida por la sepsis, a pesar de la reanimación con líquidos. La hipotensión inducida por la sepsis se definió como presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg o presión arterial media menor de 70 mm Hg o un descenso en la presión arterial sistólica de 40 mm Hg o menor de dos desviaciones estándar por debajo del valor normal para la edad del paciente. Las figuras 1 y 2 recogen las definiciones adoptadas por consenso, definiciones y criterios de sepsis adaptados de la Conferencia de Consenso del American College of Chest Phisician and Society of Critical Care Medicine1-3.

Concepto Incidencia. Prevalencia En 1992, una conferencia de consenso internacional definió la sepsis como una respuesta inflamatoria sistémica a la infección1. En 2003, un segundo panel de consenso aprobó la ma-

La sepsis/shock séptico representa un problema de salud pública que afecta a millones de personas en el mundo, con una

Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine

Infección Respuesta inflamatoria secundaria a la presencia de microorganismos o a la invasión por estos de tejidos del huésped que habitualmente son estériles

Bacteriemia Presencia de bacterias viables en la sangre

Sepsis Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección con cultivo positivo o identificada en la exploración

Sepsis grave Sepsis y al menos un signo de los siguientes de disfunción multiorgánica o hipoperfusión: hipoxemia arterial (PaO2FiO2 < 300), oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 h a pesar de la reanimación con líquidos adecuados), aumento de creatinina > 0,5 mg/dl, coagulopatía (INR > 1,5 o TTPA > 60s), íleo (ausencia de ruidos intestinales), trombocitopenia (< 100.000/μl), hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl)

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por gran variedad de enfermedades (pancreatitis, vasculitis, tromboembolismo, quemaduras o cirugía) como consecuencia de una “disregulación” de la respuesta inflamatoria del huésped. Se reconoce clínicamente por dos o más de las siguientes condiciones: 1. Temperatura > 38,5 °C o < 35 °C 2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto 3. Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto, PaCO2 < 32 mm Hg 4. Leucocitos > 12.000/μl o < 4.000/μl o > 10% de formas jóvenes

Shock séptico Sépsis grave que a pesar de un adecuado aporte de fluidos (20-30 ml/kg de expansor de volumen o 40-60 ml/kg de solución cristaloide), persiste la hipotensión (presión arterial < 90 mm Hg, presión arterial media < 70 mm Hg o disminución de presión arterial sistólica de 40 mm Hg o menos de dos desviaciones estándar del valor normal para la edad) o persiste elevación de lactato (> 1 mmol/l)

Shock séptico refractario Necesidad de dopamina >15 μg/kg/min o noradrenalina > 0,25 μg/kg/min para mantener una presión arterial media > 60 mm Hg (80 mm Hg si hipertensión previa)

Fig. 1. Criterios y definiciones adoptados por la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine. Adaptada de Bone RC, et al1, Levy MM, et al2, Annane D, et al3.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Sepsis: infección sospechada o documentada y los siguientes factores:

Variables generales Fiebre (Tª > 38,3 °C) Hipotermia ( Tª central < 36 °C) Frecuencia cardíaca (> 90 lpm +/- 2 DS valor normal para la edad) Taquipnea Estado mental alterado Edema significativo o balance positivo de fluidos (> 20 ml/kg durante 24 h) Hiperglucemia (glucemia >140 mg/dl) en ausencia de diabetes

Variables inflamatorias Leucocitosis (> 12.000/μl) Leucopenia (< 4.000/μl) Normal recuento de leucocitos > 10 % formas inmaduras Proteína C reactiva > 2 DS valor normal Procalcitonina > 2 DS valor normal

Variables hipoperfusión tisular Hiperlactatemia ( >1 mmol/l) Disminución del relleno capilar o moteado

Variables hemodinámicas Variables hipoperfusión tisular Hipotensión arterial PAS < 90 mm Hg PAM < 70 mm Hg Disminución PAS de 40 mm Hg (adultos) o menos de dos DE valor normal para la edad

Hipoxemia arterial ( PaO2/FiO2 < 300) Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 h a pesar de la reanimación con líquidos adecuados) Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl Coagulopatía (INR > 1,5 o TTPa > 60 s) Íleo (ausencia de ruidos intestinales) Trombocitopenia (< 100.000/μl) Hiperbilirrubinemia (> 4 mg/dl o 70 mol/l)

Sepsis grave: sepsis más disfunción orgánica Shock: sepsis más hipotensión refractaria a la fluidoterapia o hiperlactacitemia

Fig. 2. Criterios de sepsis. PAM: presión arterial media; PAS: presión arterial sistólica; Tª: temperatura. Adaptada y modificada de Levy MM, et al2.

elevada mortalidad (25 %) y una incidencia en ascenso4. En los Estados Unidos, el 2 % de los pacientes ingresados en el hospital desarrollan sepsis grave, lo que supone más de 750.000 casos por año5. De estos pacientes, la mitad precisan ser atendidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), lo que representa el 10 % de todos los ingresos en esas áreas6,7. En España, la incidencia de sepsis grave es de 104 casos por 100.000 habitantes/año y la incidencia de shock séptico es de 31 casos por 100.000 habitantes/año8.

Etiología La sepsis grave se produce como consecuencia de las infecciones adquiridas en la comunidad y las asociadas a la atención sanitaria. La neumonía es la causa más común, representando aproximadamente la mitad de todos los casos, seguido por infecciones abdominales y del tracto urinario7,9,10. Los hemocultivos suelen ser positivos solo en un tercio de los casos, pero en un 33 % de los casos los cultivos de otras localizaciones no evidencian microorganismos5,9,11,12. Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae son las bacterias grampositivas más comunes, mientras que Escherichia coli, especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa predominan entre los microorganismos gramnegativos9,12. Un estudio 3354

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multicéntrico efectuado recientemente que involucró a 14.000 pacientes ingresados en unidades de medicina intensiva de 75 países mostró que las bacterias gramnegativas se aislaron en el 62 % de los pacientes con sepsis grave que tenían cultivos positivos, las grampositivas en el 47 % y los hongos en el 19%10. El estudio de prevalencia de infecciones hospitalarias (EPINE) del año 2012 muestra resultados similares en cuanto al papel predominante de los microorganismos gramnegativos tanto en las infecciones nosocomiales como en las comunitarias13,14 (tabla 1). La edad, el sexo y la raza o grupo étnico influyen en la incidencia de la sepsis grave. Los lactantes y las personas de edad avanzada, los varones y las personas de raza negra tienen mayor riesgo de sepsis grave7,15. Las enfermedades crónicas (por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y muchos tipos de neoplasias) y el uso de agentes inmunosupresores son también factores de riesgo para la sepsis grave y shock séptico. Las características de los pacientes pueden condicionar los microorganismos causales más frecuentemente aislados en dichos pacientes14 (tabla 2). Existe un considerable interés en la influencia que las características genéticas de los pacientes pudieran tener en la incidencia y en el resultado de la sepsis16.

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO TABLA 1

o en el citoplasma. Esta unión activa la síntesis de citocinas y otros mediadores proinflamatorios. Bajo el Microorganismos Global Nosocomial Comunitaria nombre de PMAP se engloban las Cocos grampositivos 32,56 (%) 35,4 (%) 30,46 (%) endotoxinas de las bacterias gramEnterobacterias 34,41 (%) 35,8 (%) 33,4 (%) negativas o las exotoxinas de bacteBacilos gramnegativos no fermentadores 11,6 (%) 14,9 (%) 9,16 (%) rias grampositivas, las cuales están Levaduras 5,92 (%) 8 (%) 4,37 (%) compuestas por peptidoglucanos, Anaerobios 2,7 (%) 3,1 (%) 2,39 (%) ácido lipoteicóico, lipoproteínas, Virus 6,4 (%) 0,3 (%) 10,9 (%) ADN, glucolípidos, fragmentos de Adaptada de http://hws.vhebron.net/epine/Descargas/Resultados%20EPINEEPPS%202012%20Resumen%20(v1_1).pdf la pared celular, enterotoxinas, proteasas, virus y levaduras (fig. 3). Las citocinas con función fundamentalmente proinflaTABLA 2 Relación de microorganismos aislados según características matoria son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), indel paciente con sepsis grave-shock séptico terleucina 1 (IL-1) β, IL-12, interferón gamma (IFN-γ) o IL-6. La respuesta proinflamatoria está controlada por moFactor de riesgo Microorganismos probables léculas antiinflamatorias como anticitocinas específicas e Intrínseco inespecíficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista Esplenectomía Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Neisseria meningitidis antiinflamatorio del receptor de la IL-1 (IL-1ra) y los recepInfección por el VIH Pneumocystis jiroveci tores solubles de citocinas y endotoxinas. Además, algunas de Pseudomonas aeruginosa las citocinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de creciNeutropenia Gram (–): Pseudomonas aeruginosa miento transformador beta [TGF-β]) ejercen efectos antiinGram (+): Staphylococcus aureus flamatorios, por ejemplo, la reducción de la síntesis de IL-1 Hongos: Candida y TNF-α por parte de las células mononucleares en respuesHipogammaglobulinemia Streptococcus pneumoniae ta a la endotoxina (tabla 3). Escherichia coli La consecuencia de una inflamación exagerada es el daño Quemaduras Staphylococcus aureus meticilinresistente del tejido y la muerte celular por necrosis que da lugar a la Pseudomonas aeruginosa liberación de moléculas, llamadas moléculas de peligro, que Extrínseco perpetúan la inflamación al menos en parte al actuar sobre Sonda urinaria Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis los mismos receptores de reconocimiento de patrones que se Nutrición parenteral Staphylococcus epidermidis, Candida spp. activan por patógenos. Catéter vascular Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis La sepsis se asocia con trombosis microvascular causada VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. por la activación simultánea de la coagulación (mediada por Adaptada de Fariñas MC et al14. el factor tisular), el deterioro de los mecanismos anticoagulantes y la alteración de la fibrinolisis debido al aumento de la liberación de inhibidor del activador del plasminógeno Fisiopatología tipo 1. Además, los mecanismos anticoagulantes están deteriorados por la actividad reducida de las vías de anticoagulaLa infección desencadena una respuesta del huésped en la ción endógenas (mediada por la proteína C activada, antique tanto mecanismos proinflamatorios como antiinflamatotrombina y el inhibidor de la vía del factor tisular). La rios tratan de contribuir a la eliminación del microorganiscapacidad para generar la proteína C activada se deteriora al mo causal y a la recuperación del tejido y de los órganos17. La menos en parte por la reducción de expresión de dos receptorespuesta específica en cualquier paciente depende del patóres endoteliales: trombomodulina y el receptor de proteína C geno causal (carga y virulencia) y del propio paciente (caracendotelial. La formación de trombos se facilita aún más por terísticas genéticas y enfermedades coexistentes), con resla liberación por parte de los neutrófilos de las trampas expuestas diferenciadas a nivel local, regional y sistémico. El tracelulares de neutrófilos, que son una estructura extracelucapilar es el órgano diana en el proceso séptico. lar a modo de red y constituidas por cromatina, proteínas de La composición y la dirección de la respuesta del huéslos gránulos de los neutrófilos y proteínas citoplasmáticas ped cambian en el tiempo en paralelo con el curso clínico. asociadas a ellas. Esta situación de trombosis microvascular En general, se piensa que las reacciones proinflamatorias (diconduce a la hipoperfusión tisular, situación que se agrava rigidas a la eliminación de los patógenos invasores) son respor la vasodilatación, la hipotensión y la disminución de la ponsables de los daños colaterales en el tejido, mientras que deformabilidad de los glóbulos rojos. La oxigenación del telas respuestas antiinflamatorias (importantes para limitar la jido se ve comprometida por la pérdida de la función de balesión tisular local y sistémica) están implicadas en el aumenrrera del endotelio vascular, por alteraciones en las uniones to de la susceptibilidad a infecciones secundarias18. endoteliales, por elevados niveles de angiopoyetina 2 y por Las respuestas inflamatorias son iniciadas por la interacun equilibrio alterado entre los receptores de fosfato de esción entre los patrones moleculares asociados a agentes patófingosina dentro de la pared vascular. Además, el empleo de genos (PMAP) y los receptores de reconocimiento expresados oxígeno se altera a nivel subcelular debido al daño en la mipor las células huésped en la superficie celular, en el endosoma tocondria secundario al estrés oxidativo19,20. Microorganismos más frecuentes en las infecciones hospitalarias según registro EPINE 2012

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Clínica

TABLA 3

Principales mediadores de la sepsis Mediadores Efecto proinflamatorio

Prinicpales funciones que desempeñan

TNF-α

Produce fiebre. Induce liberación de citocinas

IFN-γ

Estimula la liberación de TNF-α

Óxido nítrico

Hipotensión, depresión miocárdica

Moléculas de adhesión

Favorecen la llegada de neutrófilos al foco inflamatorio

Endotelio-leucocitario-1 (ELAM-1) Intracelular-1 (ICAM-1) Células vasculares-1

Efecto antiinflamatorio

IL-8

Factor quimiotáctico de neutrófilos

IL 6

Síntesis de proteínas de fase aguda

IL1

Inductor de mediadores de sepsis (IL2, IL 6, IL 8, óxido nítrico…). Produce fiebre

IL-1 β, IL 2, IL-12

Citocinas proinflamatoria

Factor activador de plaquetas

Facilita la producción de IL 1, TNF-α y óxido nítrico, la agregación plaquetaria y leucocitaria

Tromboxano

Efecto proinflamatorio

Leucotrieno B4

Activación y quimiotaxis sobre neutrófilos

Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos

Efecto proinflamatorio

IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-18

Citocinas antiinflamatorias

Receptor soluble del TNF

Bloquea la acción de mediadores de sepsis

Antagonista del receptor de la IL-1

Bloquea la acción de mediadores de sepsis

Factor de crecimiento tumoral beta

Suprime la producción de mediadores

Las manifestaciones clínicas de la sepsis no son específicas y son altamente variables, dependiendo del sitio inicial de la infección, el patógeno causante, el patrón de disfunción orgánica (respiratorio, hemodinámico, etc.), el estado de salud subyacente y el intervalo que transcurre desde el inicio del proceso hasta la instauración de un tratamiento apropiado. Los signos de infección y disfunción orgánica pueden ser sutiles, y por ello la mayoría de las últimas directrices internacionales consensuadas proporcionan una larga lista de señales de advertencia del inicio de la sepsis (fig. 2). La disfunción orgánica más común afecta a los sistemas respiratorio y cardiovascular.

IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

Manifestaciones hemodinámicas La sepsis desencadena inicialmente un shock distributivo con resistencias pvasculares sistématicas dismiRespuesta inflamatoria Respuesta antiinflamatoria nuidas, presión arterial disminuida y el índice cardíaco normal o elevaAlteración leucocitos Alteración regulación neuroendocrina do, añadiéndose disfunción cardiaAlteración complemento Alteración función células inmunes ca por la hipoperfusión tisular. Esta Alteración coagulación Inhibición transcripción de genes leucocitos situación de hiperdinamia y shock Muerte por necrosis celular distributivo condiciona una redistribución del flujo sanguíneo hacia órganos vitales. Daño tisular por excesiva lnmunosupresión Después de la expansión de voinflamación susceptibilidad a infecciones secundarias lumen adecuada, la hipotensión persiste con frecuencia, requiriendo Fig. 3. Fisiopatología de la sepsis. el uso de vasopresores23. Además la hipoxemia origina una respuesta refleja en forma de vasoconstricAunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia ción (vasoconstricción pulmonar de órganos en la sepsis se han dilucidado solo parcialmente, hipóxica), dando lugar a hipertensión pulmonar con disfunel deterioro de la oxigenación del tejido desempeña un pación ventricular derecha por elevación de su poscarga. pel clave (fig. 3). Varios factores como hipotensión, dismiLa disfunción cardiaca que acontece en el proceso séptinución de la deformabilidad de los hematíes y trombosis co debe ser diferenciada de otras entidades clínicas como la microvascular contribuyen a una menor liberación de oxímiocarditis o el shock cardiogénico, donde la resistencia vasgeno en el shock séptico. Además la inflamación puede caucular sistémica suele ser normal, siendo uno de los signos sar disfunción del endotelio vascular y acompañada de la distintivos. muerte celular y la pérdida de integridad de la barrera endotelial conduce a edema subcutáneo y daño tisular21. Por Manifestaciones respiratorias otra parte, las mitocondrias lesionadas liberan al espacio extracelular alarminas, ADN mitocondrial y péptidos forLas manifestaciones respiratorias son frecuentes en los pamilo que pueden activar los neutrófilos y causar una lesión cientes con sepsis. El compromiso pulmonar clásicamente se mayor del tejido22. Interacción huésped-microorganismo patógeno

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SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

manifiesta como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que se define por la presencia de hipoxemia con infiltrados bilaterales pulmonares de origen no cardiaco24. Se produce por una reacción inflamatoria aguda generalizada que afecta el endotelio vascular pulmonar con edema y activación inflamatoria Las demandas ventilatorias se incrementan por la hipoxia y por la compensación de la acidosis láctica, aumentando a su vez el trabajo respiratorio. Paralelamente, la respuesta ventilatoria está disminuida por la disfunción del diafragma secundaria a la menor perfusión muscular. Si el origen de la sepsis es una neumonía se observarán además las manifestaciones propias de la misma.

Manifestaciones neurológicas Inicialmente es frecuente apreciar agitación, confusión, delirio, obnubilación o coma. La hipotensión arterial y/o la hipoxemia pueden ser la causa de las mismas, pero si una vez resueltas persiste la alteración del estado mental sin otra causa justificable, estaríamos ante una encefalopatía séptica, cuya patogénesis probablemente multifactorial no es del todo clara25. Los estudios de imagen no muestran lesiones focales y las pruebas electroencefalográficas revelan una encefalopatía difusa no focal. Posteriormente, si la estancia en la UCI se prolonga, es común la presencia de polineuropatía y miopatía del enfermo crítico26.

Manifestaciones digestivas El íleo paralítico y la alteración de las pruebas de función hepática son manifestaciones frecuentes en estos pacientes. La redistribución del flujo sanguíneo hacia órganos vitales durante el proceso de sepsis implica una perfusión disminuida de los órganos dependientes del flujo esplácnico. Este hecho condiciona la existencia de isquemia hepática (manifestada por alteración de la coagulación, elevación de transaminasas y bilirrubina), colecistitis aguda alitiásica (edema por isquemia en la pared de la vesícula), pancreatitis (incremento de amilasa sérica) o isquemia intestinal con peritonitis por perforación de víscera hueca. Las manifestaciones de índole endocrinológica como alteración del control glucémico, disfunción adrenal o presencia del síndrome de eutiroideo enfermo también pueden estar presentes2.

Manifestaciones renales La oliguria (inferior a 0,5 ml/kg/hora durante más de 6 horas) y la elevación de las cifras de creatinina sérica (creatinina de 0,3 mg/dl o un incremento superior al 50 % de la cifra basal) son las manifestaciones de la disfunción renal en la sepsis. La hipotensión, la necrosis tubular (hipovolemia, fármacos o endotoxemia), la nefritis intersticial, la glomerulonefritis o glomerulonefritis focal proliferativa son la etiología de la insuficiencia renal agua. El fallo renal complica la sepsis

y en ocasiones precisa de la aplicación de técnicas de depuración extracorpórea.

Acidosis metabólica Aparece de modo paralelo al desarrollo del shock séptico, reflejando la disminución del aclaramiento de lactato por el hígado, riñones y músculo esquelético21. Los niveles de lactato están inicialmente elevados hasta alcanzar la situación de acidosis metabólica a medida que se instaura la hipoxia tisular por disminución del flujo sanguíneo a los tejidos. La acidosis láctica es común en pacientes con sepsis, aunque hasta hace poco se consideraba un indicador tardío de hipoperfusión. Actualmente se reconoce que incluso en pacientes normotensos pueden darse niveles de lactato sérico significativamente elevados (mayores de 4 mmol/l) e indican la necesidad de una rápida y agresiva optimización del suministro de oxígeno27.

Manifestaciones termorreguladoras En más de la mitad de los casos la fiebre está presente, pero puede presentarse hipotermia-normotermia si el paciente consume antiinflamatorios, tiene insuficiencia renal o es añoso. La hipotermia no es común pero es un signo ominoso, asociándose a tasas de mortalidad del 60 %28.

Manifestaciones hematológicas Se puede detectar leucocitosis con desviación a la izquierda o leucopenia. La leucopenia indica la imposibilidad de la médula de responder a estímulos inflamatorios. Las alteraciones de la fase plasmática de la coagulación pueden llevar a la coagulación intravascular diseminada (CID). La CID aparece en un tercio de las sepsis graves, es predictor independiente de mortalidad y es más frecuente en las meningococemias y en las sepsis por enterobacterias. La activación masiva del sistema de la coagulación puede ocasionar la producción y depósito de fibrina, dando lugar a trombosis microvascular en varios órganos, contribuyendo así a la aparición del fracaso multiorgánico. Esta situación origina una depleción de los factores de coagulación y de las plaquetas, incrementando paradójicamente el riesgo de hemorragia.

Diagnóstico El diagnóstico de la sepsis se basa en la historia clínica y en los hallazgos de la exploración física, apoyado por resultados de las pruebas de laboratorio y de imagen y resultados microbiológicos27. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de la sepsis son altamente variables dependiendo del origen de la infección, del microorganismo causal, del estado de salud previo del paciente, del patrón de disfunción orgánica y del tiempo de evaluación del proceso, por lo que el diagnóstico exige un alto grado de sospecha. Medicine. 2014;11(57):3352-63

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

La evaluación diagnóstica debe efectuarse al mismo tiempo que la reanimación cuando se sospeche sepsis. Los esfuerzos de resucitación no deben ser retrasados por la historia clínica, el examen físico, las pruebas de laboratorio o de imagen. Ante esta variabilidad que dificulta patrones fijos de presentación y en consecuencia el desarrollo de patrones de actuación, las diferentes sociedades científicas han elaborado campañas formativas, insistiendo en los signos de alarma, con el fin de adelantar el diagnóstico y, en consecuencia, poder aplicar un tratamiento efectivo lo antes posible.

miten identificar posibles fuentes de infección. También tienen valor el electrocardiograma y el ecocardiograma; este último permite monitorizar la función cardiaca y la respuesta del corazón al shock distributivo que implica la sepsis. Además, las pruebas de imagen, una vez identificadas las posibles fuentes de infección, son herramientas de utilidad para la toma de muestras microbiológicas de las mismas (por ejemplo, aspiración con aguja fina bajo control de tomografía o ecografía). La evaluación global del enfermo permitirá elegir la prueba más segura para el paciente.

Historia clínica

Pruebas microbiológicas

Debe documentar la situación basal, las actividades recientes, el uso cercano de antimicrobianos o procedimientos invasivos, el ingreso previo en instituciones sanitarias, los cambios en los medicamentos, las posibles intoxicaciones, los estados de inmunosupresión y la situación epidemiológica (viajes, contactos con enfermos o animales, picaduras, hábitos).

Se recomienda la toma de muestras microbiológicas (esputo, orina, heridas, líquido cefalorraquídeo, etc.) antes de la administración de antibióticos. La tinción de Gram, especialmente de las muestras respiratorias, puede orientar de forma precoz a la etiología. Se recomienda extraer al menos dos “set” de hemocultivos (dos aerobios y dos anaerobios)23. Dependiendo de la época del año y de la epidemiologia, es aconsejable solicitar pruebas rápidas de detección del virus de la influenza A. Si se sospechase candidiasis invasiva, se recomienda el empleo de 1,3 β-d-glucano, manano y anticuerpo antimamano si está disponible.

Exploración física Se recomienda que la exploración física sea dirigida hacia la detección de la gravedad, el tipo y causa del shock. Los signos físicos no son ni sensibles ni específicos para la identificación de la etiología del proceso. Se debe sospechar sepsis cuando aparezcan signos precoces como taquipnea, escalofríos, ansiedad, inquietud o malestar general. Se recomienda una exploración cuidadosa de la piel (incluyendo espalda), pues puede ayudar a orientar la etiología de la sepsis. La detección de las manifestaciones cutáneas de la celulitis por cocos grampositivos, de las infecciones por Streptococcus pyogenes o anaerobios, la ectima gangrenosa por bacilos gramnegativos o el rash petequial por meningococemia permiten dirigir el diagnóstico y el tratamiento empírico.

Pruebas de laboratorio Pueden ayudar a identificar la causa del shock y deben efectuarse precozmente durante la evaluación inicial del posible shock. Se incluirá hemograma, determinaciones bioquímicas básicas (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato sérico), nitrógeno ureico en sangre, creatinina, pruebas de función hepática, amilasa, lipasa, pruebas de coagulación básica que incluyan tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno y fibrina, además de enzimas cardiacas, lactato sérico, gasometría arterial y determinación de tóxicos. El análisis elemental y de sedimento también puede ser recomendable si la clínica incluye semiología de infección urinaria.

Marcadores Los biomarcadores representan una herramienta para facilitar el diagnóstico precoz y la identificación de poblaciones de pacientes con alto riesgo de complicaciones, lo cual es crucial en la evaluación del proceso y en la mejora de resultados29-31. El biomarcador permitiría confirmar el diagnóstico clínico y orientar el tratamiento. Se han propuesto citocinas, proteínas de fase aguda, marcadores de activación de neutrófilos, marcadores de la coagulación anormal y, recientemente, los marcadores de la supresión tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa. Varios marcadores (procalcitonina, proteína C reactiva [PCR]) están disponibles para su uso clínico. En la sepsis, sin embargo, su eficacia en muchos casos está limitada por la falta de especificidad y sensibilidad para caracterizar la presencia de una infección y la complejidad de los procesos inflamatorios e inmunes y para estratificar a los pacientes en grupos homogéneos para tratamientos específicos29. Los actuales avances en las técnicas moleculares han proporcionado nuevas herramientas que facilitan el descubrimiento de nuevos biomarcadores que varían desde metabolitos y productos químicos presentes en los fluidos corporales a los genes y proteínas de células sanguíneas. En un futuro próximo, métodos de detección rápida no basados en cultivos pueden ayudar a la identificación de patógenos y determinantes de resistencia antimicrobiana, lo que facilitará una identificación precoz y un mejor tratamiento.

Pruebas de imagen La realización de pruebas complementarias como radiografía de tórax, radiografía de abdomen, ecografía abdominal, tomografía computadorizada (TC) abdominal o cerebral per3358

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Lactato Se ha sugerido que el lactato sérico podría ser un marcador de hipoperfusión global y de hipoxia tisular en la sepsis. No obstante, no toda la producción de lactato es un marcador

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

fiable de hipoxia global en la sepsis, puesto que la producción de lactato es un fenómeno regional más que global. Independiente de la producción, los niveles séricos de lactato elevados se han asociado con una mayor mortalidad32.

efectuarse dentro de las 6 primeras horas desde el inicio de los síntomas y el segundo posteriormente en las siguientes 24 horas. Su aplicación se asocia con un mejor resultado37,38 (fig. 4).

Proteína C reactiva Marcadores de inflamación como la PCR han sido propuestos como marcadores de sepsis, sin alcanzar aceptación por el amplio rango de sensibilidades y especificidades aportadas por los diferentes estudios.

Medidas a aplicar en las primeras 6 horas

Procalcitonina La utilidad de la procalcitonina para discriminar patrones de inflamación aguda de otras causas de inflamación generalizada no ha sido demostrada. Por ello, en las guías de consenso internacionales no hay recomendación sobre el empleo de esos marcadores para distinguir entre infección grave y otros estados inflamatorios. No obstante, diversos trabajos apoyan el empleo de la procalcitonina como herramienta para guiar el tratamiento antibiótico en pacientes sépticos ingresados en la UCI, estrategia que parece acortar la duración del tratamiento antibiótico y secundariamente los costes33-36

Diagnóstico diferencial Aquellas entidades clínicas que impliquen una situación de inflamación sistémica deben ser planteadas en el diagnóstico diferencial de la sepsis. Se incluyen: pancreatitis aguda grave, politraumatismos, grandes quemados, posoperatorio de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, las necrosis tisulares extensas o las enfermedades sistémicas en fase aguda (vasculitis sistémicas, síndrome antifosfolípido primario o enfermedades autoinmunes). Otros tipos de shock distributivo tales como endocrinopatías (insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria), anafilaxia, intoxicación, mastocitosis sistémica, déficit de tiamina o la administración de fármacos vasodilatadores pueden presentarse con una clínica similar a la sepsis y, por lo tanto, deben ser incluidos en el diagnóstico diferencial.

Tratamiento La Campaña Sobrevivir a la Sepsis (Surviving Sepsis Campaign) se configuró en el año 2003 como un consorcio de sociedades científicas internacionales relacionadas con las enfermedades infecciosas y la medicina intensiva. Recientemente, en el año 2013, se publicó la tercera actualización de las directrices clínicas para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico23. Los objetivos que buscan estas directrices son: 1. Presión venosa central de 8-12 mm Hg. 2. Presión arterial media superior a 65 mm Hg. 3. Diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora. 4. Saturación de oxigenación de la vena cava superior (ScvO2) o la saturación venosa mixta de oxígeno SvO2 mayor del 70 o 65 %, respectivamente. Los elementos más importantes de las directrices se organizan en dos paquetes de medidas. El primero de ellos debe

Las medidas que deben ser aplicadas en las primeras 3 horas son: 1. Medición del nivel de lactato sérico. 2. Obtener hemocultivos antes de la administración de antibióticos. 3. Administración de antibióticos de amplio espectro. 4. Administración de cristaloides en dosis de 30 ml/kg en caso de hipotensión o lactato igual o mayor a 4 mmol/l. 5. Se recomienda que en las 6 horas desde el reconocimiento del proceso se complete la administración de vasopresores para mantener una presión arterial media igual o superior a 65 mm Hg, en caso de hipotensión arterial persistente a pesar de una correcta administración de fluidoterapia o en caso de lactato sérico igual o superior a 4 mmol/l (36 mg/dl), medir la presión venosa central y la saturación venosa central de oxígeno y efectuar un seguimiento del lactato sérico si este estaba inicialmente elevado. Soporte hemodinámico Se recomienda la administración de fluidoterapia mediante cristaloides (30 ml/kg). Las soluciones de hidroxietil-almidón han quedado relegadas23. En aquellos casos en los que sean precisas grandes cantidades de cristaloides, se puede emplear albúmina. La administración de fluidoterapia debe ser monitorizada mediante variables estáticas como la presión arterial o la frecuencia cardíaca o bien mediante variables dinámicas como la variación de la onda de pulso o la variación del volumen sistólico. Si la fluidoterapia no logra restablecer la presión arterial media y revertir la hipoperfusión tisular, los fármacos vasopresores deben ser iniciados. El objetivo es alcanzar una presión arterial media de 65 mm Hg. El agente de elección es la noradrenalina y la adrenalina puede ser añadida si es preciso un segundo vasopresor para mantener una adecuada presión arterial media. Vasopresina (0,03-0,04 unidades/minuto) puede ser asociada a noradrenalina si se busca incrementar la presión arterial media o disminuir la dosis de noradrenalina. Dosis de vasopresina superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto se deberían emplear en aquellos casos de shock séptico refractario donde otros vasopresores han fallado. La dopamina se reserva para aquellos pacientes seleccionados con bajo riesgo de taquicardia y relativa bradicardia. No se recomienda su uso como protector renal. Los agentes inotrópicos como dobutamina (20 microgramos/kg/min) se administrarán cuando se observe disfunción cardiaca o signos de hipoperfusión a pesar de alcanzar una adecuada precarga cardiaca y una adecuada presión arterial media. Tratamiento antimicrobiano La administración de antibióticos adecuados y de modo precoz (en la primera hora de la sospecha de shock séptico o Medicine. 2014;11(57):3352-63

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

Sospecha de infección

SRIS Tª > 38 °C o < 36 °C Fc cardiaca > 90 lpm Fc respiratoria > 20 Leucocitos > 12.000 ó < 4.000

Disfunción orgánica Lactato > 4 mmol/l PAS < 90 mm Hg

No

Sepsis

Sí Sepsis grave/ shock séptico

Rastreo microbiológico Antibióticos Fluidos (30 ml/kg)

Acceso vascular

PVC

< 8 mm Hg

Fluidos: SSF 30 ml/kg

> 8 mm Hg

TAM

< 65 mm Hg

Noradrenalina

> 65 mm Hg

SatvO2 Tratamiento guiado por objetivos

< 70%

HTO

< 21%

[Hm]

> 21% > 70%

DBT

Objetivos PVC 8 mm Hg TAM 65 mm Hg Diuresis > 0,5 ml/kg/h

Fig. 4. Algoritmo de actuación en el tratamiento del paciente con sepsis grave y shock séptico. DBT: dobutamina; Fc: frecuencia cardiaca; HTO: hematocrito; PAS: presión arterial sistólica; PVC: presión venosa central; SRIS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; SSF: suero salino fisiológico; TAM: presión arterial media.

sepsis grave) es vital y debe ser el objetivo del tratamiento porque la actitud contraria se asocia con incrementos de la mortalidad39,40. El antibiótico debe ser administrado por vía endovenosa, inicialmente en dosis elevadas (después se ajustará según aclaramiento renal), debe ser bactericida y alcanzar concentraciones máximas en sangre. Se recomienda que la antibioterapia empírica inicial incluya uno o más fármacos que tengan actividad contra todos los microorganismos más probables, teniendo en cuenta la situación basal del paciente, la flora microbiana más habitual, el patrón de resistencias intraextrahospitalarias de los microorganismos posiblemente implicados y la capacidad del antibiótico para alcanzar concentraciones adecuadas en los tejidos que pueden ser la fuente de la sepsis (tabla 4)4,41. Se sugiere la terapia empírica combinada para los pacientes neutropénicos con sepsis grave y para los pacientes con microorganismos multirresistentes difíciles de tratar tales como Acinetobacter y Pseudomonas spp. La combinación de un 3360

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betalactámico y una fluorquinolona respiratoria o macrólido se sugiere para los pacientes con shock séptico por Streptococcus pneumoniae (con bacteriemia). En aquellos casos de infecciones graves asociadas con insuficiencia respiratoria y shock séptico, la terapia combinada con un betalactámico y un aminoglucósido o una fluoroquinolona se sugiere para la bacteriemia por P. aeruginosa. La pauta antibiótica debe ser revaluada diariamente para plantear una posible reducción del espectro según aislamientos microbiológicos, para reducir toxicidad y disminuir costes. La duración del tratamiento suele ser de 7 a 10 días. Pautas de tratamiento más prolongadas pueden estar indicadas en aquellos pacientes que tienen una respuesta clínica lenta, focos de infección no drenables, bacteriemia por S. aureus, algunos hongos, infecciones víricas o deficiencias inmunológicas, incluyendo neutropenia. Los niveles de procalcitonina pueden ayudar al clínico en la suspensión de antibióticos empíricos, pero todavía su empleo en este sentido no está generalizado.

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO TABLA 4

Sepsis grave o shock séptico (foco desconocido)

Carbapenem asociado a vancomicina

das con una menor mortalidad intrahospitalaria44,45. Manteniendo los parámetros de ventilación protectora, ningún modo ventilatorio (volumen control, presión control) ha mostrado ser superior.

Sepsis de origen respiratorio

Cefalosporina de tercera generación + quinolona ± linezolid si hay sospecha de SAMR

Medidas a aplicar en las primeras 24 horas

Sepsis de origen abdominal

Carbapenem o piperacilina-tazobactam o cefalosporina de 3ª-4ª generación + metronidazol

Sepsis por catéter

Glucopéptido + aminoglucósido

Tratamiento empírico según el foco de infección Sospecha diagnóstica

Tratamiento

Alternativa: daptomicina + aminoglucósido Retirada del catéter Sepsis de origen urinario

Cefalosporina de 3ª-4ª generación o Quinolonas Si sospecha de P. aeruginosa, asociar aminoglucósidos antipseudomonas (amicacina)

Paciente neutropénico

Ceftazidima o carbapenem o piperacilina-tazobactam ± aminoglucósido ± antifúngico

Infección de piel y partes blandas

1. Impétigo y celulitis: cefalosporina 1ª generación (cefazolina) o amoxicilina-clavulánico o clindamicina 2. Infección herida quirúrgica: abdominal o genitourinaria (carbapenem, piperacilina-tazobactam o quinolona + clindamicina). No abdominal (cefalosporina 1ª generación [cefazolina], cloxacilina) 3. Infección documentada por SAMR: glucopéptido, linezolid, daptomicina, cotrimoxazol 4. Fascitis necrotizante: sin aislamiento o flora mixta (piperacilina-tazobactam o carbapenem + clindamicina ± ciprofloxacino), S. pyogenes (penicilina + clindamicina, como alternativa linezoliz o glucopéptido o daptomicina)

SAMR: Staphylococcus aureus meticilinresistente. Adaptada de Fariñas MC, et al14 y Mateo López A, et al41.

Control del foco de infección Paralelamente a la administración de antibióticos y a la resucitación del paciente con sepsis grave/shock séptico se debe efectuar la búsqueda y control del posible foco de infección. Se recomienda que en caso de ser necesaria una intervención para el control del mismo, se efectúe dentro de las primeras 12 horas después de realizado el diagnóstico23. Si los dispositivos de acceso intravascular son una posible fuente de sepsis grave o shock séptico, se deben retirar inmediatamente después de que se haya establecido otro tipo de acceso vascular. Si el paciente presenta una situación de shock séptico y es precisa una intervención para el control del foco infeccioso, se aconseja efectuar aquella intervención que sea lo más fisiológica posible, por ejemplo, optar por el drenaje percutáneo de un absceso en lugar del drenaje quirúrgico del mismo. Soporte respiratorio En muchos pacientes puede ser preciso asegurar la vía aérea (intubación orotraqueal) ante el deterioro del nivel de consciencia o bien por la presencia de hipoxemia. En estos casos se debe realizar una ventilación mecánica protectora con un volumen corriente (tidal) igual o menor de 6 ml/kg y una presión meseta igual o menor de 30 cm H2O23. Estas estrategias ventilatorias limitadas por presión-volumen reducen la mortalidad en pacientes sépticos con lesión pulmonar o SDRA42,43. No obstante, algunos estudios retrospectivos sugieren que los volúmenes corrientes deberían reducirse, aunque se manejen presiones meseta iguales o menores a 30 cm H2O dado que presiones meseta inferiores se vieron asocia-

Las siguientes medidas deben aplicarse en las 24 horas siguientes al inicio de la sepsis. Habitualmente el paciente suele encontrase en la UCI y según la evolución particular de cada caso no siempre se administrarán todas ellas. Corticoides Los corticoides (hidrocortisona 200 mg/día) pueden ser empleados para las situaciones de shock séptico en las que, a pesar de una restauración adecuada de la volemia y del empleo de agentes vasopresores, no se logra restablecer la estabilidad hemodinámica. No deben administrarse en ausencia de shock y no se recomienda el empleo del test de estimulación con hormona adenocorticotropa (test de ACTH) para identificar a los pacientes subsidiarios de recibir corticoides. Control de la glucemia Cuando dos mediciones consecutivas sean superiores a 180 mg/dl se recomienda el empleo de insulina utilizando protocolos que persigan mantener la glucemia en el rango de 110 a 180 mg/dl. Inicialmente se recomienda un control glucémico cada 1 o 2 horas, bajando la frecuencia a 4 horas una vez que la glucemia se encuentre estable. Las mediciones capilares de glucemia deben interpretarse con cautela, pues no siempre reflejan los valores plasmáticos22. Administración de bicarbonato No hay evidencia que apoye el empleo de bicarbonato en la acidosis láctica inducida por la hipoperfusión tisular asociada a la sepsis con un pH menor de 7,15. No se ha estudiado el efecto del bicarbonato sobre la situación hemodinámica o los requerimientos de vasopresores a pH bajo, ni tampoco se ha evaluado el efecto sobre los resultados clínicos independientemente del pH22. Administración de hemoderivados Se recomienda el aporte de hemoderivados cuando la concentración de hemoglobina en sangre descienda por debajo de 7 g/dl con el objetivo de mantenerla entre 7 y 9 g/dl. Previamente hay que cerciorarse de que la hipoperfusión se ha resuelto y que no hay hemorragia aguda, evento coronario agudo o hipoxemia22. En aquellos casos de riesgo de sangrado, cirugía o procedimiento invasivos, se aconseja mantener la cifra de plaquetas en sangre por encima de 50.000/μl. Otras medidas de soporte No se recomienda el empleo de inmunoglobulinas endovenosas, de selenio o de la proteína C activada. La proteína recombinante humana activada se aprobó para su uso en pacientes con shock séptico en el año 2001 a raíz del estudio Medicine. 2014;11(57):3352-63

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)

PROWESS46. Sin embargo, los resultados de trabajos publicados en 200647,48 no mostraron la efectividad de la proteína C reactiva y el ensayo PROWESS SHOCK evidenció una mayor mortalidad en los pacientes tratados con proteína C, por lo que se retiró este fármaco del mercado9,49.

Perspectivas futuras Las líneas futuras del manejo de pacientes con sepsis van encaminadas a mejorar las herramientas diagnósticas como son los biomarcadores o las herramientas de detección precoz de los microorganismos causales del proceso. También se está investigando en el desarrollo de tratamientos que modulen la respuesta inmune.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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