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FARMACOLOGIA DE LAS SECRECIONES GASTROINTESTINALES INTRODUCCION Estudio de la farmacología de la secreción acida gástrica, la secreción pancreática y la secreción biliar, con especial atención a los inhibidores de la secreción acida gástrica debido a su importancia terapéutica actual SECRECION ACIDA GASTRICA A pesar de no considerarse un factor etiopatogénico, el ácido desempeña un papel principal en el desarrollo de las ulceras y erosiones del aparato gastrointestinal

Factores agresivos y defensivos de la mucosa gástrica De hecho, el control farmacológico de la secreción acida gástrica ha constituido durante muchos años la única opción terapéutica frente a una gran variedad de procesos patológicos englobados bajo la denominación común de enfermedades relacionadas con el ácido, que abarca el reflujo gastroesofágico, la ulcera gastroduodenal, la gastropatía derivada del tratamiento con AINES, la dispepsia funcional y el síndrome de Zollinger-Ellison. La relación observada en la década de los 90 entre la colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter Pylori y la ulcera péptica supuso un vuelco en el tratamiento farmacológico de esta entidad clínica, en la actualidad, la erradicación de este microorganismo constituye la base de la acción terapéutica en un porcentaje elevado de procesos ulcerosos.

FISIOLOGIA DE LA SECRECION ACIDA GASTRICA La secreción acida gástrica producida por la célula parietal del estómago es regulada a través de mecanismos neuroendocrinos, endocrinos y paracrino

Regulación fisiológica de la secreción acida gástrica El principal mediador neurocrino es la acetilcolina, liberada por estimulación vagal a partir de fibras posganglionares y con capacidad de activar receptores muscarínicos del subtipo M3, localizados en la membrana basolateral de la célula parietal. La liberación de gastrina al torrente circulatorio a partir de las células G del antro pilórico constituye el principal mecanismo endocrino involucrado en el control fisiológico de la secreción acida gástrica. La gastrina, liberada en respuesta a estímulos como la comida y la distensión gástrica, actúa principalmente sobre receptores de gastrina-colecistocinina B localizados en la célula parietal. Por último, la histamina, localizada en mastocitos, pero fundamentalmente en las denominadas células tipo entero cromafín  ECL, próximas a la célula parietal, tiene una participación esencial en el proceso de secreción; tras su liberación paracrina en respuesta a diversos estímulos, entre ellos la gastrina y la acetilcolina, actúa sobre receptores H2 localizados en la membrana basolateral de la célula parietal. La activación de receptores tanto M3 como de gastrina-CCK.B estimula la fosfolipasa C intracelular, incrementando los niveles de inositol1,4,5,-trifosfato y de calcio citoplasmático; por su parte, la activación de receptores H2 por la histamina estimula la adenilciclasa y como consecuencia, aumentan los niveles de AMPc.En ambos casos se produce, en último término, la activación de una bomba de H/K ATPasa, también denominada bomba de protones, localizada en la membrana apical de la célula parietal, necesaria para la secreción de protones al exterior celular. Desde el punto de vista estructural, esta bomba es un heterodímero. En condiciones basales, la H/K ATPasa está localizada en la membrana de las tubulovesiculas situadas en el citoplasma celular. Cuando se estimula la célula, dichas membranas se integran en la membrana del canalículo secretor de la célula parietal, quedando expuestas a los iones de K del medio extracelular, lo cual unido a una mayor permeabilidad de la membrana K, activa la enzima y comienza la secreción de protones.

La secreción acida gástrica es regulada de forma negativa gracias a la liberación de mediadores como la somatostatina y las prostaglandinas. La somatostatina 14 forma molecular de la somatostatina gástrica es sintetizada en las células D del antro pilórico y liberada, principalmente, en respuesta a la disminución en el pH intragástrico. Una vez liberada, actúa de forma paracrina sobre receptores localizados en las células G y en las células ECL, inhibiendo la liberación de gastrina e histamina, respectivamente, así como directamente en la célula parietal, ejerciendo, en consecuencia, un potente efecto inhibidor de la secreción acida gástrica. Por último, también la prostaglandina E2 y la prostaciclina ejercen un efecto inhibidor de la secreción acida gástrica mediado por receptores específicos

MODULACION FARMACOLOGICA DE LA SECRECION ACIDA En la actualidad, las posibilidades de prevenir la acción lesiva del ácido sobre la mucosa gastrointestinal se basan en: a) inhibir la secreción acida procedente de la célula parietal con el uso de agentes antisecretores b) neutralizar el ácido una vez secretado a la luz gástrica, con agentes antiácidos c)proteger la mucosa gástrica, con el uso de protectores de la mucosa

ANTISECRETORES Con este término se designan diversos grupos farmacológicos que presentan en común la capacidad de disminuir la secreción de hidrogeniones por parte de la célula parietal. Esta disminución se consigue principalmente a través de 2 mecanismos a) inhibición de la bomba H/K ATPasa, localizada en la membrana apical de la célula, por un grupo de compuestos denominados inhibidores de la bomba de protones IBP, y b) bloqueo de los receptoresH2 de histamina localizados en la membrana basolateral de la célula parietal. Los antagonistas selectivos del receptor de acetilcolina M1, pirencepina y telencepina, así como los antagonistas del receptor CCK.B, en la actualidad se consideran fármacos antisecretores en desuso.

INHIBIDORES DE LA BOMBA H/K ATPasa de PROTONES Este grupo de compuestos está formado por fármacos que poseen un núcleo estructural común, el 2 piridilmetilsulfinilbencimidazol, con diferentes grupos sustituyentes FIG 34.3

Estructura química de los inhibidores de la bomba de protones

Todos ellos comparten un mismo mecanismo de acción y muchas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. En la actualidad se encuentran comercializados cinco fármacos: Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, patoprazol, rabeprazol. En fase avanzada de ensayo clinico se encuentran nuevos IBP, como tenatoprazol o los bloqueantes competitivos del lugar de unión al potasio soraprazan, que parecen presentar ventajas farmacocinéticas.

MECANISMO DE ACCION Los IBP son, desde el punto de vista químico, bases débiles que en un ambiente acido, como el que existe en el canalículo secretor de la célula parietal activa, se protonizan y quedan atrapadas. En este ambiente se convierten en derivados sulfonamidos capaces de formar enlaces covalentes con residuos cisteína de la subunidad a de la enzima H/K ATPasa, inhibiendo su capacidad de bombear protones.

A pesar de tener una semivida de eliminación plasmática corta, inducen una hiposecreción persistente, ya que inhiben la enzima de forma irreversible, lo que hace necesaria la síntesis de nueva enzima para el restablecimiento de la secreción. En recientes estudios se ha observado, que, según la localización especifica de los residuos de cisteína a los que se unan, la acción de algunos IBP puede ser parcialmente reversible por agentes reductores, como el glutatión, lo que justificaría las diferencias en el tiempo de duración del efecto entre los distintos agentes.

ACCIONES FARMACOLOGICAS Inhiben de forma dosis-dependiente la secreción gástrica basal y la inducida por cualquier clase de estímulo, incluida la comida. Disminuyen el volumen de secreción de pepsinógeno y debido al incremento de PH que inducen, inhiben su conversión en pepsina. Poseen capacidad de inhibir el crecimiento de H. pylori in vitro, aunque su administración in vivo solo consigue erradicar el 10-15% de los casos. Esta propiedad ha favorecido su utilización en las pautas de erradicación de Pylori, para lo cual los IBP se consideran los antisecretores de elección, principalmente debido al hecho de que potencian la acción de la claritromicina (antibiótico Erradicación de H. pylori) como consecuencia del incremento de PH gástrico que generan.

FARAMCOCINETICA Debido a su PKa, los IBP se inactivan con rapidez en el medio acido del estómago, por lo que la administración oral requiere su formulación con cubierta entérica. Se absorben en el duodeno y en general presentan buena biodisponibilidad sistémica.

Aunque en el caso del omeprazol esta es del 35% tras una dosis oral y se incrementa hasta el 60 – 65% tras la administración de dosis repetidas, probablemente debido al incremento del pH gástrico. Existe buena correlación entre el grado de inhibición de la secreción acida gástrica inducido por estos fármacos y el área bajo la curva de niveles plasmáticos. Se metabolizan en el hígado, siendo de especial importancia para la mayoría de los IBP el sistema citocromo P450, principalmente las isoenzimas CYP2C19 Y CYP3A4. Se transforman completamente en metabolitos inactivos antes de ser excretados por la orina (80%) o por bilis (20%). Su semivida de eliminación es muy corta, lo que dificulta que se consigan niveles plasmáticos elevados, incluso en circunstancias en que su aclaramiento está reducido. De hecho, en los pacientes con insuficiencia renal no se observan alteraciones importantes en su biodisponibilidad ni en su eliminación, por lo que no es necesario ajustar las dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática grave tratados con IBP se observa un incremento del área

bajo la curva concentración plasmática-tiempo; sin embargo, con dosis convencionales no se ha constatado acumulación significativa del fármaco ni de sus metabolitos. La eficacia anti secretora de los IBP es mayor cuando mayor número de bombas de protones se encuentren integradas en el canalículo secretor de la célula. Por ello la administración de estos fármacos por la mañana antes de la primera comida aumenta la duración de sus efectos antisecretores. Además, la administración conjunta con otros agentes antisecretores reduce significativamente la actividad de los IBP, ya que estos fármacos requieren un medio acido para su activación. En la actualidad, el omeprazol, el esomeprazol y el pantoprazol se encuentran disponibles para su utilización por via intravenosa; esta via es de elección para individuos hospitalizados que no toleran la administración oral, para la prevención del sangrado no variceal y para los pacientes con reflujo gastroesofágico grave o con síndrome de Zollinger Ellison que vayan a someterse a una recensión del gastrinoma. Las principales características farmacocinéticas son compartidas por todos los fármacos del grupo, siendo de destacar la mayor rapidez de acción del rabeprazol y el esomeprazol tras la administración de una dosis única. Además, la isoenzima CYP2C19 del sistema citocromo P450 hepático desempeña un papel fundamental en el metabolismo de los IBP, con excepción del rabeprazol que, de forma alternativa, puede metabolizarse a través de reacciones no enzimáticas. Esta diferencia puede ser clínicamente importante si se tiene en cuenta el polimorfismo genético descrito para esta isoenzima que ha permitido clasificar al 3,5% de la población europea y hasta el 20% de la población japonesa y coreana como metabolizadores lentos

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Las interacciones con los IBP derivan principalmente de la importancia del sistema citocromo P-450 en el metabolismo de estos fármacos. Por lo general reducen el aclaramiento de fenitoína, carbamacepina, warfarina y diazepam y ven reducido su aclaramiento en los pacientes con insuficiencia hepática. Además, al incrementar sustancialmente el pH intragástrico, disminuyen la absorción de algunos fármacos como el ketoconazol o la tiroxina, y aumentan la de los fármacos sensibles al ácido, como las penicilinas, la digoxina o el ácido acetilsalicílico. Recientes estudios parecen sugerir que, en las mujeres de edad avanzada, el tratamiento prolongado con IBP disminuye la absorción de calcio y la resorción ósea, con el consiguiente riesgo de fracturas por osteoporosis. Además, cuando se administran de forma prolongada pueden disminuir la absorción de vitamina B12 puesto que debido a la hiposecreción mantenida: a) Se dificulta la actividad de la pepsina encargada de romper el enlace entre las proteínas y esta vitamina b) el crecimiento bacteriano favorece el consumo de esta vitamina en el intestino. A pesar de todo, la repercusión clínica de estas interacciones es muy limitada.

Por último, la administración de IBP durante periodos prolongados se ha relacionado con la colonización del tubo digestivo superior y la alteración de la flora bacteriana, con el consiguiente riesgo de infecciones. Con todo, estas infecciones tienen baja incidencia y se vinculan con pacientes de edad avanzada y lactantes. Es importante señalar que la interacción farmacológica entre la claritromicina y los IBP, gracias a la cual la claritromicina duplica el área bajo la curva del IBP, es especialmente eficaz en la erradicación de H. pylori

EFECTOS ADVERSOS Se ha descrito la existencia de una H/K ATPasa similar a la gástrica en el colon y el riñón; sin embargo, los valores de pH presentes en estos órganos no permiten la activación de estos fármacos, por lo que ejercen una acción selectiva sobre la célula parietal. Debido a ello, los efectos adversos derivados de su uso son de escasa importancia, de baja incidencia e independientes de la edad del paciente. Entre los más comunes se encuentran diarrea, nausea/vómitos, dolor de cabeza y dolor abdominal, que se manifiestan de forma dependiente de la dosis. El uso crónico de estos fármacos produce hipergastrinemia, que se ha relacionado con una gran variedad de efectos tróficos, como hiperplasia de las ECL o expansión de la masa de células parietales. Sin embargo, tras muchos años de utilización de estos fármacos, no hay constancia de un solo tumor carcinoide en seres humanos.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2 DE HISTAMINA Este grupo incluye cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y roxatidina, un conjunto de fármacos de estructura química diferenciada que presentan en común la capacidad de bloquear selectivamente el receptor H2 de histamina localizado en la célula parietal del estómago.

La caracterización de este grupo de fármacos a mediados de los años setenta supuso un avance significativo en el control farmacológico de la secreción acida gástrica, tanto por su eficacia como por su seguridad. En la actualidad, los antagonistas H2, han dejado de considerarse fármacos de elección en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades relacionadas con el ácido debido a la mayor rapidez de acción y eficacia antisecretora de los IBP y han quedado relegados principalmente al tratamiento sintomático sin prescripción facultativa

MECANISMO DE ACCIÓN Los antagonistas del receptor H2 inhiben la secreción acida gástrica por bloqueo competitivo y reversible de los receptores H2 de histamina localizados en la membrana basolateral de la célula parietal. Tras su unión, impiden que la histamina se una a su receptor, con lo que inhiben también, de forma parcial, la secreción estimulada por la gastrina y la acetilcolina, puesto que la histamina participa en el efecto estimulante de estos secreta gogos.

ACCIONES FARMACOLOGICAS Todos ellos inhiben de forma importante la secreción basal, por lo que son particularmente eficaces para la supresión de la secreción acida nocturna. Asimismo, inhiben de forma parcial la secreción inducida por diversos estímulos, como la gastrina, aunque la potencia inhibidora difiere entre los distintos fármacos.

Además, los antagonistas del receptor H2 reducen la secreción de pepsinógeno como consecuencia de la disminución del volumen total de jugo gástrico.

FARMACOCINETICA La absorción de estos fármacos en el tubo digestivo es rápida, pero sufren un importante fenómeno de primer paso hepático (excepto nizatidina) y como consecuencia, su biodisponibilidad después de la administración oral no es muy alta.

Presentan un volumen aparente de distribución superior al contenido total de agua del organismo y atraviesan las barreras hematoencefálica y placentaria y se excretan por la leche. La eliminación de los antagonistas H2 combina metabolismo hepático y excreción renal por filtración glomerular y secreción tubular. Para todos ellos, el hígado constituye el principal órgano de eliminación tras su administración oral, con excepción de la nizatidina, que se elimina principalmente por via renal; sin embargo, tras su administración sistémica, el hígado solo puede metabolizar el 25-40% de la dosis, y es el riñón el encargado de eliminar el resto.

La semivida de eliminación de estos fármacos se incrementa de forma sustancial en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, en los ancianos y en los pacientes con quemaduras recientes, todos los cuales requieren ajustar las dosis. Con excepción de la nizatidina, todos ellos están disponibles para su administración por via parenteral

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS El principal mecanismo de interacción farmacológica asociado a la cimetidina y en menor grado, a la ranitidina se debe a la inhibición de la actividad del sistema citocromo P-450. Dicha inhibición interfiere en la eliminación hepática de fármacos que utilizan esta via de

metabolización, siendo especialmente relevante la interacción con teofilina, warfarina, antidepresivos tricíclicos y difenilhidantoina. Además, la cimetidina inhibe la alcoholdeshidrogenasa, con lo que incrementa la concentración de alcohol en sangre, y la ranitidina aumenta la absorción de bismuto. El incremento de pH intraluminal asociado al tratamiento con antagonistas del receptor H2 reduce la absorción de fármacos como el ketoconazol. Por el contrario, la biodisponibilidad de los antagonistas H2 se reduce por el uso concomitante de algunos antiácidos, como el hidróxido de magnesio y el hidróxido de aluminio, por lo que es conveniente un intervalo de dosificación de al menos 2 horas en caso de ser necesaria la administración conjunta. Todos los antagonistas H2 compiten con compuestos de carácter catiónico en el sistema de secreción tubular renal, reduciendo el aclaramiento de creatinina y aumentando sus niveles plasmáticos.

EFECTOS ADVERSOS En la actualidad, los efectos adversos derivados del uso de los antagonistas del receptor H2 son de escasa importancia y de baja frecuencia. Entre los más comunes cabe destacar diarrea, fatiga, estreñimiento, dolor de cabeza, dolor muscular. Efectos adversos de mayor entidad clínica se atribuyeron especialmente a la cimetidina cuando se utilizaba en dosis elevadas durante periodos prolongados. La edad constituye un factor de riesgo importante en el tratamiento con antagonistas del receptor H2; en los recién nacidos y en los ancianos hay que disminuir la dosis debido a que presentan un aclaramiento renal reducido. Por el contrario, es necesario incrementar las dosis en los jóvenes, ya que en esta etapa el aclaramiento renal esta aumentado. De mayor relevancia clínica se considera la hipersecreción acida de rebote observada tras la interrupción brusca del tratamiento prolongado con antagonistas H2. La causa de este fenómeno parece relacionarse con la mayor expresión de receptores H2 en la célula parietal.

ANTIACIDOS Los antiácidos son un conjunto de compuestos inorgánicos que neutralizan el ácido secretado a la luz gástrica. En las dosis habituales, elevan el pH intragástrico a valores de 4-5, disminuyendo la actividad proteolítica de la pepsina. Presentan como inconveniente la corta duración de sus efectos, que está limitada principalmente por la continua secreción acida y el vaciamiento gástrico fisiológico. Administrados junto con los alimentos o una hora después de ellos, mantienen sus efectos durante un tiempo máximo de 3 horas, pero estos se reducen a 20 – 60 min cuando se ingiere con el estómago vacío, tienen alivio sintomático. (Calatayud, 2008)

Desde el punto de vista químico: Los antiácidos son sales de cationes:    

Monovalentes (sodio) Divalentes (magnesio o calcio) Trivalentes (aluminio) o, Combinaciones de varios

Compuestos de magnesio: El hidróxido de magnesio, el óxido de magnesio y el trisilicato de magnesio son antiácidos no absorbibles, de actuación rápida y con una capacidad neutralizante de baja a moderada. El magnesio forma sales no absorbibles con diferentes aniones del tubo digestivo, que originan procesos diarreicos. La reacción del magnesio con el ácido clorhídrico da lugar al cloruro de magnesio, que presenta una biodisponibilidad del 15 – 30% y es excretado por el riñón, por lo que puede acumularse en los pacientes con insuficiencia renal grave y desencadena depresión del sistema nervioso central y arritmias cardiacas.

Compuesto de aluminio: El hidróxido de aluminio y el carbonato de aluminio inducen una acción antiácida moderada. El aluminio forma sales insolubles con los iones fosfato, cuya absorción se reduce, lo que puede causar hipofosfaturia e hipofosfatemia, caracterizada por anorexia, malestar general y debilidad muscular; así como osteoporosis debido a la resorción ósea de calcio. La reacción del aluminio con el ácido clorhídrico da lugar a cloruro de aluminio, que posee una biodisponibilidad del 17 – 30% y se excreta por riñón. En pacientes con insuficiencia renal, el aluminio puede quedar retenido en órganos como el cerebro y causar neurotoxicidad relacionada con ciertos estados de demencia.

Combinación magnesio/ aluminio: La combinación de hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio proporciona una capacidad neutralizante sin alterar la motilidad intestinal, son antiácidos no absorbibles:  El Magaldrato, un sulfato magnésico alumínico en forma de gel, tiene acción neutralizante, efecto citoprotector de la mucosa gástrica.  El Almagato, hidróxido doble magnésico y alumínico con cierto efecto laxante.

Bicarbonato sódico: Ejercen rápida acción neutralizante que genera cloruro sódico y dióxido de carbono. El exceso de bicarbonato accede de forma rápida al intestino y puede dar lugar a alcalosis metabólica con alcalinización de la orina, puede inducir distensión abdominal y flatulencia debido a la rápida producción de dióxido de carbono.

Carbonato cálcico: Elevada capacidad neutralizante que origina cloruro de calcio y dióxido de carbono. El cloruro de calcio se convierte en sales insolubles responsables del estreñimiento observado, y el dióxido de carbono induce distensión abdominal y flatulencia. De forma similar al aluminio, forma sales insolubles con iones fosfato presentes en el tubo digestivo.

Interacciones farmacológicas Se deben principalmente a tres mecanismos.

Conviene evitar la administración conjunta de antiácidos con otros fármacos, si esto no es posible, debe separarse la toma de ambos, al menos 2 horas.

Efectos adversos Los efectos adversos observados son escasos en individuos con una función renal normal, probablemente debido al hecho de que utilizan en dosis bajas y de forma esporádica. El uso de dosis altas durante tiempos prolongados se relacionó con efectos adversos de importancia clínica.  “Síndrome de leche y alcalinos” asociado a regímenes terapéuticos ya caducos, basados en la administración de grandes dosis de bicarbonato sódico o carbonato cálcico combinados con leche. Este síndrome, caracterizado por irritabilidad, dolor de cabeza y debilidad muscular entre otras manifestaciones, parece deberse a una hipercalcemia, con supresión consiguiente de hormona paratiroidea, retención de fosfato, precipitación de calcio en el riñón e insuficiencia renal.

PROTECTORES DE LA MUCOSA SUCRALFATO Se trata de una sal básica de aluminio y sacarosa que en medio acido, como el presente en el estómago, se polimeriza y origina una pasta pegajosa y viscosa que se adhiere firmemente a las células epiteliales, sobre todo a las proteínas del cráter ulceroso, y previene la actuación de irritantes tanto endógenos como exógenos. Este efecto dura 6 horas y contribuye a la curación de la úlcera, ya que se une a la bilis y a la pepsina. (Flórez, 1997)

Farmacocinética     

Administración: oral Acción: local sobre la mucosa gástrica Excreción: por heces Absorción: solo una pequeña proporción de 3 – 5% Eliminación: orina de forma inalterada

Requiere un medio acido para su activación, lo recomendable es su administración antes de las comidas y evitar el uso conjunto con antiácidos o espaciando la dosis.

Interacciones farmacológicas Conviene evitar la administración conjunta de Sucralfato con otros fármacos, la biodisponibilidad como las fluoroquinolonas, la Fenitoina, la quinidina, el propanolol, la digoxina, la teofilina y el ketoconazol, esta disminuida.

Efectos adversos Fármaco muy seguro y de baja toxicidad, genera estreñimiento en un pequeño porcentaje de casos (2%). En pacientes con insuficiencia renal se ha de controlar su empleo debido a la toxicidad del aluminio y es necesario evitar la administración conjunta de este fármaco con antiácidos que contengan aluminio.

Análogos de las prostaglandinas Las prostaglandinas sintetizadas en el aparato gastrointestinal, principalmente PGE1, PGE2 y prostaciclina PGI2, participan en el mantenimiento de la integridad mucosa frente a la acción de diversos agentes irritantes.

El Misoprotol, análogo sintético de la PGE1 con un grupo metiléster adicional en posición C1:

        

Administración: V.O Metabolismo: hepático que da lugar al misoprostol ácido, ejerce un importante efecto citoprotector que se observa a los 30 min y dura unas 3 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 80%. Semivida de eliminación: 20 – 40 min Excreción: vía renal. Administración: con comida o conjunto con antiácidos, reduce significativamente su absorción. Dosis: 100 – 200 µg, reduce la secreción ácida basal y la estimulada tras la ingesta. Uso: previene úlceras asociadas al tratamiento crónico con AINE. Reacciones adversas: Diarrea y dolor abdominal. (Pasricha, 2007)

Sales de Bismuto Subcitrato de bismuto coloidal, el subsalicilato de bismuto y la nueva ranitidina citrato de bismuto.

Todos ellos ejercen su actividad en la porción superior del tubo gastrointestinal mediante una acción local basada en la formación de una capa protectora sobre la mucosa; el bismuto posee capacidad de quelar aminoácidos y proteínas del nicho ulceroso, con los que forman un coágulo que evita la acción de los diversos irritantes y solo la ranitidina citrato de bismuto posee capacidad de inhibir la secreción ácida gástrica. El efecto citoprotector máximo lo consiguen con valores de pH de 2,5 – 3, por lo que no es adecuada su administración conjunta con antiácidos. Las sales de bismuto poseen actividad

bactericida frente a diferentes gérmenes patógenos del aparato gastrointestinal, entre ellos H.pylori, la inhibición de enzimas bacterianas (ureasa, catalasa y lipasa) y el bloqueo de la adherencia de la bacteria a las células epiteliales de la mucosa. Los compuestos de bismuto utilizados en monoterapia erradican el germen. Sin embargo, combinados con antiácidos potencian su acción y son utilizados, en la erradicación de H.pylori.

Farmacocinética     

Administración: V.O Excreción: heces 10% y principalmente por la orina Absorción: una pequeña proporción que depende de la solubilidad del producto (normalmente < 0,5% de la dosis ingerida). Se une a proteínas plasmáticas. Distribución: todos los tejidos, especialmente el hígado y el riñón.

Es importante citar que, debido a la actuación de las bacterias del colon sobre las sales de bismuto, se originan compuestos que tiñen las heces de negro.

Efectos adversos

Las sales de bismuto se consideran fármacos seguros en las dosis recomendadas y no se ha descrito ningún caso de toxicidad humana. Sólo conviene ajustar las dosis en personas con insuficiencia renal o hepática.

CONTROL FARMACOLOGICO DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL ACIDO El principal objetivo del tratamiento farmacológico de las enfermedades relacionadas con el ácido consiste en la remisión de los síntomas y la curación de las erosiones y las úlceras en el tubo digestivo. En el caso de la úlcera péptica, la inhibición de la secreción ácida gástrica y la erradicación de H.pylori. El H.pylori en la enfermedad por reflujo gastroesofágico, en las gastropatías por AINE o en la dispepsia funcional y el tratamiento en estos pacientes son todavía objeto de debate.

Úlcera gastroduodenal: En las ulceras no relacionadas con H.pylori, tanto los IBP como los antagonistas H2 han mostrado eficacia en la curación; sin embargo, los IBP consiguen una mayor rapidez y tasas superiores de cicatrización, consolidándose como fármacos de primera elección, asociadas a infección con H.pylori, los IBP son los antisecretores de elección.

H. pylori: desempeña un papel determinante en la etiopatogenia de la úlcera péptica. Más del 90% de los pacientes con úlceras duodenales y del 80% con úlcera gástrica son H. pylori – positivos. Aunque la monoterapia con antisecretores presenta índices de curación elevados, 6 meses después del cese del tratamiento aparecen recidivas en más del 80% de los pacientes. La erradicación de la infección por H.pylori evita las recidivas y conduce a la curación de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. Se obtienen tasas de erradicación del 80 – 90%. Úlceras con hemorragia digestiva alta:

La inhibición de la secreción ácida gástrica con la administración intravenosa de IBP acelera la curación de la úlcera subyacente y reduce la hemorragia.

Úlcera por estrés:

Un porcentaje elevado de pacientes hospitalizados en estado crítico por distintas causas (traumatismo, sepsis, shock, quemaduras, etc.) desarrollan úlceras por estrés. En pacientes de riesgo es conveniente prevenir el desarrollo de las úlceras. La administración parenteral de antagonistas H2 o de IBP ha mostrado eficacia profiláctica en el sangrado. No obstante, debido al incremento de pH que se consigue con estos tratamientos, existe cierto riesgo de neumonía nosocomial por el sobrecrecimiento bacteriano. El Sucralfato administrado por vía nasogástrica ha mostrado eficacia profiláctica, sin modificar el pH intragástrico.

Reflujo gastroesofágico: Se caracteriza por ser un trastorno crónico con una tasa elevada de recaídas tras el cese del tratamiento. Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que varían desde los síntomas típicos (ardor y regurgitación) hasta úlceras en la mucosa esofágica. El manejo de la enfermedad comprende desde la instauración de hábitos de vida saludables hasta la cirugía en un número pequeño de casos, pasando por el tratamiento farmacológico. El tratamiento más eficaz está basado en el uso de fármacos antisecretores debido a la importante acción lesiva del reflujo acido péptico sobre el epitelio esofágico. La administración de antiácidos o antagonistas H2 será suficiente para el control puntual de síntomas leves.

Para la esofagitis no erosiva como esofagitis con ulceración mucosa, los IBP son los fármacos de elección. Existe una correlación entre las horas diarias en las que se consigue un pH > 4 y el índice de curación y, en este sentido, el esomeprazol parece ser el IBP más eficaz en la esofagitis grave. Aunque la infección por H.pylori no influye de manera decisiva en el reflujo gastroesofágico, en tratamientos prolongados con IBP se recomienda la erradicación del germen. (Leonardo Garavento, 2013)

Gastropatía relacionada con el uso crónico de AINE:

Los síntomas gastrointestinales asociados con el uso de AINE son muy variados y comprenden desde simples cuadros difusos de malestar abdominal alto que afectan a la calidad de vida del paciente hasta hemorragias gastrointestinales, con graves consecuencias para la salud. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas constituye el principal mecanismo involucrado en la génesis de dichas alteraciones, la acidez intragástrica influye de forma significativa en la gravedad del daño.

En personas de riesgo, la prevención se realizará utilizando IBP que han mostrado eficacia tanto en las úlceras duodenales como en las gástricas. En los pacientes infectados por H.pylori, en los que el uso de AINE incrementa mucho el riesgo de aparición de úlceras gástricas. Dosis elevadas de misoprostol previenen tanto las úlceras gástricas como las duodenales, pero son tratamientos de segunda elección porque conllevan efectos secundarios.

Síndrome de Zollinger – Ellison:

Con el fin de controlar los síntomas y promover la curación de las úlceras asociadas al exceso de secreción ácida gástrica característico de este síndrome, es necesario reducir los niveles de secreción a valores inferiores a 5 – 10 mEq/hora. Los IBP son los fármacos de elección debido a su mayor eficacia antisecretora y a la mayor duración de sus efectos. Dosis altas de:   

Omeprazol (60 – 100 mg/día) Lansoprazol (60 – 100 mg/día) Rabeprazol (60 – 80 mg/día)

Durante largos periodos (>1 año) han mostrado eficacia clínica. Dispepsia funcional:

El tratamiento no está bien definido. En los pacientes con dispepsia en los que predominan los síntomas seudoulcerosos (ardor y dolor epigástricos), la inhibición de la secreción ácida gástrica con IBP y la erradicación de H.pylori en los casos positivos constituyen las principales bases de actuación.

SECRECION PANCREATICA El páncreas es una glándula mixta que produce secreción endocrina y exocrina.

Una insuficiencia en la secreción pancreática exocrina produce problemas de mala digestión y malabsorción de nutrientes, con pérdida de grasa (esteatorrea) y de proteínas por las heces. Dichos problemas constituyen una complicación típica de una pancreatitis crónica progresiva y pueden tratarse mediante terapia sustitutiva con enzimas pancreáticas. La administración exógena de lipasa es la principal manera de prevenir la malabsorción de lípidos; sin embargo, al igual que ocurre con la lipasa endógena, esta enzima es inactiva por proteasas en la luz intestinal y se requiere administrar dosis muy elevadas de enzima. Con el fin de paliar este problema se utilizan distintas alternativas: 1. La administración combinada con antisecretores (anti- H2 o IBP). 2. La administración de preparados enzimáticos en forma de microcápsulas con cubierta entérica capaz de prevenir la desnaturalización, de la actividad enzimática por el ácido. Esta es, sin duda, la terapia más eficaz para el tratamiento de la insuficiencia pancreática. Como preparados enzimáticos se utilizan, principalmente, extractos de páncreas de cerdo o de buey, que en general son bien tolerados. También hay preparaciones de lipasa de origen fúngico o bacteriano, resistentes al ácido y a la acción de proteasas.

SECRECION BILIAR La secreción de bilis es la principal función del hígado en relación con la absorción y digestión de nutrientes.

Los dos ácidos biliares humanos primarios, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicolico, se sintetizan a partir de la oxidación del colesterol en el hígado y en el hombre constituyen la principal vía de eliminación de colesterol. En el hígado se conjugan con glicina y taurina para formar las sales biliares que se secretan al intestino. Una gran proporción son absorbidas en el íleon distal, y pasan a formar parte de la circulación enterohepática, mientras que el resto es excretado por heces. Las funciones fisiológicas de los ácidos biliares son: o o o o

La capacidad de impulsar el flujo biliar. Reducir la síntesis de colesterol por mecanismos de retroalimentación. Promover la solubilización y eliminación intestinal del colesterol Facilita la dispersión y absorción de lípidos y vitaminas liposolubles.

El proceso patológico más común de las vías biliares es la formación de cálculos de colesterol (colelitiasis), principalmente debido a un incremento en la secreción de colesterol o a una disminución en la proporción de ácidos biliares. Pueden administrarse ácidos biliares por vía oral. Sin embargo, sus indicaciones son muy limitadas, ya que son candidatos a este tratamiento farmacológico sólo los pacientes con vesícula biliar funcional y con cálculos de colesterol que no excedan un tamaño de 5 – 10mm.

Administración de ácidos biliares para el tratamiento de la colelitiasis de colesterol. Administración: V.O Tanto el ácido quenodesoxicólico como el ácido ursodesoxicólico, son capaces de promover la disolución de cálculos vesiculares de colesterol.

Farmacocinética  

Administración: V.O Absorción: gastrointestinal es del 30 – 60%, en mayor medida en el intestino delgado y un pequeño porcentaje en el colon.

Es conveniente administrarlos junto con las comidas para promover la secreción de bilis a partir de la vesícula. La administración concomitante con otros fármacos, como antiácidos que contienen aluminio o colestiramina, disminuye su absorción, lo que obliga a espaciar su toma, al menos, 5 horas. Administrados en dosis de 8 – 10 mg/kg/día enriquecen en un porcentaje importante el contenido en ácidos biliares de la bilis. La flora intestinal se encarga de transformar el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico, y el ácido ursodesoxicólico en ácidos 7- cetolitocólico y litocólico. Una fracción del ácido litocólico es reabsorbida y conjugada de nuevo, dando metabolitos más hidrosolubles, que se eliminan fácilmente por las heces. El ácido 7 – cetolitocólico es reabsorbido y transformado en el hígado en ácido ursodesoxicólico o ácido quenodesoxicólico. Sólo el 5% de la dosis administrada de ácido ursodesoxicólico se eliminan por la orina.

Efectos adversos Diarrea 5% - asociada principalmente a la acción del ácido quenodesoxicólico sobre la mucosa del colon. También se ha observado un incremento en los niveles de transaminasas, principalmente con el ácido quenodesoxicólico.

Indicaciones terapéuticas Con el fin de conseguir una disolución completa de los cálculos, se establecen regímenes terapéuticos de 6 a 24 meses de duración. En general se combinan ambos ácidos, el quenodesoxicólico (7,5 mg/kg/día) y el ursodesoxicólico (5 mg/kg/día), para intentar reducir la incidencia de efectos adversos. (M., 2014)

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